Estabilidade e Consevacao de Medicamentos

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Estabilidade de Medicamentos
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Estabilidade e Conservao de Medicamentos

Prof. Luiz Carlos da Silva, MSc
Roteiro
Legislao Sanitria Definies sobre estabilidade Prazo de validade Estudos de estabilidade Tipos de estabilidade Fatores que afetam a estabilidade Estabilizantes Antioxidantes Conservantes Anlise das matrias primas
OH
OO2
O OH
+ 2H+
+ 2H2O2
+ H2O
OH
O-
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Legislao sanitria
A legislao sanitria exige o controle da estabilidade dos medicamentos para definio e acompanhamento do prazo de validade do produto a ser comercializado. Resoluo RE n.1 de 29.07.2005 Guia para a realizao de estudos de estabilidade; RDC 210 de 04.08.2003 Boas Prticas para a fabricao de medicamentos; RDC 67 de 08.10.2007 Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Magistrais e Oficinais
Estabilidade 1
Capacidade de uma dada formulao, em um recipiente ou sistema de acondicionamento especfico, manter-se dentro de suas especificaes fsicas, qumicas, microbiolgicas, teraputica e toxicolgica.
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Estabilidade 2
A capacidade de uma forma farmacutica manter, dentro de limites especificados e durante todo o seu prazo de validade, as mesmas caractersticas que apresentava no momento de sua preparao Perodo de tempo compreendido entre sua produo e a perda de 10% de sua potncia.
(Casadio Tecnologia Farmacutica)
Estabilidade 3
A estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedades dos materiais de embalagem.
(RE 1 de 29.07.2005 Guia para realizao de estudos de estabilidade)
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Estabilidade 4
A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercializao e deve ser repetidos aps quaisquer mudanas significativas nos processos de produo, equipamentos, materiais de embalagem, etc. O setor de controle de Qualidade do fabricante deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos.
(RDC 210 de 04.08.2003 Boas Prticas para a fabricao de medicamentos.)
Prazo de Validade
Data limite para a utilizao de um produto farmacutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidos.
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Prazo de Validade (Indstria)

O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil determinado por um estudo de estabilidade de longa durao de acordo com os parmetros pr-definidos. Por ocasio do registro poder ser concedido um prazo de validade provisrio de 24 meses se aprovado o relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 12 meses ou relatrio de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa durao.
Prazo de Validade (Indstria)

Para fins de prazo de validade definitivo, somente ser aprovado o relatrio de estabilidade que apresentar a variao do doseamento dos princpios ativos dentro das especificaes farmacopeicas e/ou proveniente de mtodo validado do produto de acordo com o Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos, e mantidas as demais caractersticas do produto.
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Prazo de Validade (Farmcia)

Anexo I da RDC 67 de 08.10.07 Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Magistrais e Oficinais 15.4.1. A determinao do prazo de validade deve ser baseada na avaliao fsico-qumica das drogas e consideraes sobre a sua estabilidade. Preferencialmente, o prazo de validade deve ser vinculado ao perodo do tratamento. 15.4.2. Fontes de informaes sobre a estabilidade fsicoqumica das drogas devem incluir referncias de compndios oficiais, recomendaes dos produtores das mesmas e publicaes em revistas indexadas. 15.4.3. Na interpretao das informaes sobre estabilidade das drogas devem ser consideradas todas as condies de armazenamento e conservao.
Prazo de Validade (Farmcia Hospitalar)

Anexo VI da RDC 67 de 08.10.07 Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Magistrais e Oficinais Preparo de dose unitria
3.9. O prazo de validade dos produtos submetidos preparao de dose unitria ou a unitarizao de doses varia em funo do tipo de operao realizada: a) No caso de fracionamento em servios de sade sem o rompimento da embalagem primria o prazo de validade ser o determinado pelo fabricante; b) No caso de fracionamento em servios de sade onde h o rompimento da embalagem primria, o prazo de validade ser, quando no houver recomendao especfica do fabricante, de no mximo 25% do tempo remanescente constante na embalagem original, desde que preservadas a segurana, qualidade e eficcia do medicamento; c) No caso de preparao de doses unitrias ou a unitarizao de doses por transformao/adequao ou subdiviso da forma farmacutica, quando no houver recomendao especfica do fabricante, o perodo de uso deve ser o mesmo das preparaes extemporneas. 3.10 O prazo mximo para estoque dos medicamentos j submetidos preparao de dose unitarizada de 60 dias, respeitada a forma farmacutica e o prazo de validade estabelecido no item 3.9.
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Teste de estabilidade
Conjunto de testes projetados para obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de validade e perodo de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas. O teste deve ser realizado como produto em sua embalagem primria.
Estudo de estabilidade acelerado

Estudo projetado para acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa durao, podem ser usados para avaliar efeitos qumicos e fsicos prolongados em condies no aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte. (Frequncia: 0, 3 e 6 meses).
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Estudo de estabilidade de acompanhamento

Estudo realizado para verificar que o produto farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao. (Frequncia: a cada 12 meses).
Estudo de estabilidade de longa durao

Estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. (Frequncia: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses).
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Estudo de estabilidade de longa durao

Estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento.
Tipos de Estabilidade
Qumica
Integridade qumica e potncia do frmaco Mantm-se as caractersticas fsicas como viscosidade, suspensibilidade, cor, odor, etc Resistncia ao crescimento e manuteno da atividade dos conservantes
Fsica
Microbiolgica
Teraputica Toxicolgica
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Reaes de Degradao
Ordem de reao Ordem zero
A velocidade da reao no depende da concentrao do frmaco -dC/dt = k0 ou C = C0 k0t
Fatores intrsecos
Hidrlise : Quebra de molculas sensveis pela gua. Exemplo: AAS, epinefrina, ac. Ascrbico, etc. Oxidao : Compostos sensveis podem sofrer oxidao pelo ar ou por agentes oxidantes. Exemplos : Epinefrina, cido ascrbico, hidroquinona, etc. Fotlise : Compostos fotosensveis sofrem oxidao mediada pela luz. Exemplo : furosemida, hidroquinona, nitroprussiato de sdio, etc. Racemizao : Forma-se uma mistura racmica que diminui o efeito farmacolgico. Exemplo : epinefrina.
Primeira Ordem
A velocidade da reao depende da concentrao do frmaco -dC/dt = kC ou lnC = lnC0 kt ou t = 0693 / k
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Fatores extrnsecos
Luz : Provoca reaes de oxidao e fotlise. Exemplo: atropina, menadiona, riboflavina,etc. Temperatura : O calor provoca denaturao de produtos proticos. Exemplo: vacinas, polipeptdeos, etc. Umidade : Pode gerar reaes de hidrlise. Exemplo: AAS, atropina, etc. Oxignio : Causa reao de oxidao. Dioxido de carbono : Causa alterao de pH. Material de acondicionamento: pode interagir com o frmaco.
Hidrlise
Reao na qual um frmaco reage com a gua produzindo compostos qumicos de natureza varivel
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Hidrlise do cido acetilsaliclico
Hidrlise
Espcies qumicas susceptveis a hidrlise
H O O C O O-
H O O C O OOH C CH3 OCOOH OH + CH3COOH
CH3 C
Grupamentos carboxila: R-COOH Grupamentos ster: R-CO-OR Grupamentos amida: R-CONHR Grupamentos tioster: R-CO-SR Cloridratos: R-CO-Cl Anidridos de cidos: R-CO-OOCR Grupamentos Imida: R-CO-NHOCR Grupamentos Lactama e Lactona
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Oxidao
Oxidao da hidroquinona
Processo que envolve a perda de eltrons para outra molcula ou tomo, causando a reduo da molcula receptora
OH
OO2
O OH
+ 2H+
+ 2H2O2
+ H2O
OH
O-
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Oxidao
Espcies qumicas susceptveis oxidao

Fotlise
B
B* + A
hv
B*
A* + B
Aldedos lcoois Fenis Aucares Alcalides leos vegetais Gorduras insaturadas Compostos insaturados
Espcies qumicas fotosensveis: vitaminas, furosemida, hidroquinona, nitroprussiato de sdio, etc.
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Fatores de Instabilidade 1
Valor de pH Temperatura Solvente Luz Oxignio Atmosfrico CO2 Umidade Tamanho das partculas Outros fatores
Instabilidade: pH
Valor de pH
Os ons hidroxila (OH-) e hidroxnio (H3O+) atuam como catalisadores de diversos processos; Os antioxidantes possuem intervalos de pH nos quais so mais efetivos; O ajuste correto do pH evita reaes de hidrlise cujos subprodutos podem dar incio a reaes de oxidao.
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Instabilidade: Temperatura
Instabilidade: Solvente
O calor aumenta a velocidade das reaes

k = Ae-Ea/RT ou logk= log A (Ea/2,303RT) Em geral, um aumento de 10C na temperatura reduz o prazo de validade em 3 vezes, de 20C em 9 vezes e de 30C em 27 vezes.
Influncia no valor de pH Influncia na solubilidade

Resinas em solues alcolicas podem precipitar pela adio de gua. Substncias mucilaginosas e albuminosas, em solues aquosas, podem precipitar pela adio de lcool. (Aloe vera)
Alteraes na polaridade do meio causadas pela alterao no solvente podem alterar a solubilidade de espcies carregadas e a velocidade das reaes de degradao
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Instabilidade: Luz
Instabilidade: Outros
Oxignio Atmosfrico
Prov a energia de ativao necessria para iniciar uma reao de degradao Existe uma relao entre o comprimento de onda da radiao luminosa e o frmaco Geralmente as reaes ativadas pela luz tm velocidade constante Seus efeitos podem ser evitados por
Acondicionamento correto (material opaco) Adio de antioxidantes ou outros agentes
Induz oxidao Origina carbonatos insolveis em formas slidas ou altera o pH de formas lquidas. Quanto menor a partcula, maior a reatividade. Favorece as reaes de hidrlise
CO2
Tamanho das partculas
Umidade
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Umidade
Eflorescncia
Liberam a gua de hidratao para o meio menos mido almem, cafeina, cloreto de clcio, lactato de clcio, c. ctrico, codeina, fosfato de codeina, sulfato de cobre, sulfato ferroso, bromidrato de escopolamina, acetato de sdio, carbonato de sdio, sulfato de sdio, sulfato de zinco.
Polimorfismo Espcies com energias de cristalizao diferentes Cristalizao Mudanas repetitivas na temperatura Vaporizao Evaporao do solvente
Concentrao do princpio-ativo aumenta
Higroscopia

Absorvem umidade do ar . Deliquescente: absorve gua suficiente para se dissolverem

Sais de amnio (acetato, cloreto), cloreto de clcio, sulfato de efedrina, bromidrato de hiosciamina, sulfato de hiosciamina, citrato de ferro e amnio, carbonato de ltio, pepsina, fenobarbital sdico, pilocarpina, acetato de potssio, citrato de potssio, brometo de sdio, iodeto de sdio, hidrxido de sdio, cloreto de magnsio, cloridrxido de alumnio, etc.
Sobredosagem, cristalizao, precipitao
Adsoro Material de acondicionamento, veculo ou excipiente
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Instabilidade - Outros
Estabilizantes
Substncias adicionadas a uma preparao como objetivo de aumentar sua estabilidade. Estabilizante fsico : Impede alteraes fsicas como viscosidade. Ex.: CMC, alginatos. Estabilizante qumico : Impede alteraes qumicas e microbiolgicas. Ex.: Antioxidantes, tamponantes, conservantes.
Misturas Eutticas
Mentol e Cnfora Acetanilida, Aminopirina, Antipirina, Benzocaina, Cnfora, Hidrato de Cloral, Lidocaina, Mentol, Fenacetina, Fenol, Fenilsalicilato, Prilocaina, Resorcinol, c. Saliclico, Timol Soluo Separa-se ou muda-se a ordem de adio dos componentes

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Evitando a hidrlise
Evitar o contato com a gua Controlar o pH Reduo da temperatura Modificar o solvente
Evitando a oxidao
Excluir o oxignio Controlar o pH Proteger da luz Uso de agentes antioxidantes e quelantes

Reduo de metais (Sulfitos, metabisulfito) Captura de radicais oxidados e Terminadores de reao (BHA, BHT, tocoferis, palmitato de ascorbila, carotenos) Complexao de catalisadores (EDTA, cido citrico, cido glucnico)
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Antioxidantes
Galato de Propila e cido Glico Sulfito L-tocoferol cido ascrbico BHA BHT Palmitato de ascorbila
Mistura de Antioxidantes
Homosinergismo : Dois ou mais antioxidantes que atuam pelo mesmo mecanismo de ao. Ex.: cido ascorbico + betacaroteno Heterosinergismo : Dois ou mais antioxidantes que atuam por mecanismos distintos. Ex.: Tocoferol + metabissulfito
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Conservao
Conservante cido Benzico cido Srbico lcool Benzoato de Sdio Metilparabeno Propilparabeno (%) 0,1 0,15 0,05 0,2 15 20 0,1 0,5 0,015 0,2 0,015 0,2 pH < 4,5 < 4,5 N/D
Alguns Conservantes
Benzoatos (pH > 4) Sorbatos (pH < 6) Imidazolidinil Uria Timerosal
0,05-0,3% 0,1-0,2% 0,05-0,5% 0,005-0,02% 0,05-0,2% 0,01-0,2%
25
Metilparabeno
48
Propilparabeno
48
11
45(49)
46(49)
Sinais de instabilidade - 1
Alteraes qumicas so de difcil deteco; Alteraes microbiolgicas s ficaro evidentes quando a contaminao for excessiva; Na maioria dos casos o que ns perceberemos uma alterao fsica

Melhorando a estabilidade
Proteger da umidade preparaes slidas Remover ou substituir parcialmente a gua em preparaes lquidas Armazenar sob refrigerao Corrigir o pH
A maioria dos frmacos tem pH de estabilidade entre 5 e 6
Aspecto, cor, odor pH, viscosidade, consistncia Separao, sedimentao, exsudao
Utilizar criteriosamente tampes Evitar a incorporao de ar Adicionar antioxidantes Adicionar quelantes Evitar o contato com a luz Controlar a temperatura para reduzir a formao de polimorfos
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Matrias-Primas
Anlise do Laudo
Conformidade com a farmacopia Teor Umidade Pureza Ponto de Fuso Densidade Viscosidade Outros
Controle de Qualidade Anlise do laudo e clculos aplicveis Testes analticos simples Conservao e refrigerao
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Referncias
Resoluo RE n.1 de 29.07.2005 Guia para a realizao de estudos de estabilidade; RDC 210 de 04.08.2003 Boas Prticas para a fabricao de medicamentos; RDC 67 de 08.10.2007 Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Magistrais e Oficinais ANSEL, H.C. et alli - Farmacotcnica - Formas farmacuticas e Sistemas de Liberao de Frmacos - 8 Ed., Porto Alegre, Artmed, 2007, 776 p. PRISTA, L. V. N. - Tcnica Farmacutica e Farmcia Galnica. 5a ed., Lisboa 3 vol. , Ed. Calouste Gulbekian, 1995.
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Prazo de Validade (Indstria)

Prazo de Validade (Indstria)

Prazo de Validade (Farmcia)

Prazo de Validade (Farmcia Hospitalar)

Estudo de estabilidade acelerado

Estudo de estabilidade de acompanhamento

Estudo de estabilidade de longa durao

(RE 1 de 29.07.2005 Guia para realizao de estudos de estabilidade)

Estudo de estabilidade de longa durao

Hidrlise do cido acetilsaliclico

H O O C O OOH C CH3 OCOOH OH + CH3COOH

Espcies qumicas fotosensveis: vitaminas, furosemida, hidroquinona, nitroprussiato de sdio, etc.

O calor aumenta a velocidade das reaes

Influncia no valor de pH Influncia na solubilidade

Tamanho das partculas

Absorvem umidade do ar . Deliquescente: absorve gua suficiente para se dissolverem

Sobredosagem, cristalizao, precipitao

Adsoro Material de acondicionamento, veculo ou excipiente

Benzoatos (pH > 4) Sorbatos (pH < 6) Imidazolidinil Uria Timerosal

0,05-0,3% 0,1-0,2% 0,05-0,5% 0,005-0,02% 0,05-0,2% 0,01-0,2%

A maioria dos frmacos tem pH de estabilidade entre 5 e 6

Aspecto, cor, odor pH, viscosidade, consistncia Separao, sedimentao, exsudao

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