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L'insulino-rsistance

Par le terme insulino-rsistance, on dsigne une rponse biologique l'insuline diminue ou dfectueuse in vivo. Elle est caractristique du diabte non insulinodpendant et concerne la majorit des tissus cibles tel que le foie, qui va augmenter sa production de glucose, les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Linsulino rsistance constitue, avec les perturbations de linsulinoscrtion, un des deux piliers du diabte NID. Il est cependant malais de savoir lequel de ces deux phnomne cause lautre, car ils sont extrmement imbriqus. Il semble bien que la diminution de la sensibilit linsuline soit aussi, dans une modeste proportion chez les individus sains, physiologiquement li lge. Les mcanismes responsables de la perte progressive de la sensibilit linsuline peuvent se situer diffrents niveaux du mtabolisme insulinique, y compris au niveau du rcepteur l'insuline des cellules cibles. Lactivit de ces derniers est extrmement sensible aux taux circulant dinsuline, de glucose mais galement de lipides. Outre les modulations de lexpression gntique, Il existe quatre phnomnes provoquant une dpltion du nombre de rcepteurs actifs la surface dune cellule: - une endocytose destructrice: la densit des rcepteurs insuliniques peut fortement diminuer suite une insulinmie trop leve. La demi-vie de ces rcepteurs est voisine de 9 h sur un hpatocyte. Chacun transporte environ 200 molcules dinsuline au cours de sa vie. Le complexe insuline-rcepteur pntre dans la cellule par endocytose et, dans les vsicules ainsi formes, l'insuline est dgrade ainsi quenviron 10% des rcepteurs (les 90% restant rejoignant la membrane plasmique). Si la stimulation insulinique est continue et intense, 10% des rcepteurs insuliniques sont donc perdus chaque cycle du rcepteur: leur nombre total en est rduit de faon importante. Cette rgulation ngative lie lhyperinsulinmie explique pour une part linstallation de linsulino-rsistance. Ainsi, des adipocytes incubs dans un milieu riche en insuline perdent leur sensibilit cette hormone qui des lors nexerce plus ni deffets stimulant la lipogense ou bien la synthse de glycogne - une endocytose conservatrice o les rcepteurs sont squestrs dans des vsicules intracytoplasmiques - une modification molculaire des rcepteurs les rend inaptes fixer leur ligand: des mutations de la squence du rcepteur insulinique ont pu tre mises en vidence pour quelques formes rares mais svres dinsulino-rsistance. Ces mutations affectent le site de liaison linsuline ou le domaine de fixation lATP de la sous unit , ce qui diminue son activit tyrosine kinase. Des mutations de la sous unit peuvent galement contrarier linsertion et la mobilit du rcepteur dans la membrane plasmique - le ligand se fixe sur un rcepteur mais cet ensemble ne produit pas deffet au niveau intracellulaire. La rgulation de l'activit tyrosine kinase lie au rcepteur insulinique est une des voies pouvant conduire l'inefficacit de la liaison hormonercepteur. C'est le cas par exemple chez Psammomys obesus, une des gerbilles qui dveloppent facilement un diabte NID quant elles sont trop bien nourries: l'activit tyrosine kinase des rares rcepteurs insuliniques de cet animal est fortement diminue,

des protines kinase provoquant des phosphorylations multiples au niveau des srine et thronine de la sous unit du rcepteur qui voit alors son efficacit chuter fortement, les cellules ne pouvant plus ragir alors l'insuline. Une phosphorylation de mme type, au niveau du substrat IRS1, a pu tre impliqu dans linsulino-rsistance musculaire. On a pu mettre en vidence sur des adipocytes quune stimulation insulinique de longue dure induit un clivage de la sous unit du rcepteur insuline. Le fragment de 61 kDa libr, not , inhibe lautophosphorylation de la sous unit du rcepteur insulinique, bloquant ainsi le dbut de la cascade biochimique de signalisation de la liaison insuline-rcepteur. Ce clivage, mis en vidence lorigine dans des fibroblastes, puis confirms sur une ligne dadipocytes in vitro, se produit exprimentalement en quelques heures. Le fragment pourrait avoir une activit tyrosine kinase et, libr dans le cytoplasme, gnrerait des phosphorylations malvenues brouillant ainsi fortement la voie intracellulaire de signalisation de linsuline. La diminution de la formation de par un inhibiteur des thiol protase (E64) a montr in vivo des effets positifs sur la rduction de linsulino-rsistance du tissu adipeux. Dans ce tissu, lactivit de la tyrosine phosphatase 1B (TP1B) soppose laction de linsuline en dphosphorylant son rcepteur ainsi que dautres molcules de sa voie de signalisation comme lIRS1 ou la phosphoinositol 3 kinase (Pi3K). Lactivit de la TP1B est augmente en cas dobsit, mais il nest pas tabli que cela ait une influence sur linsulino-rsistance: 45 % seulement de lactivit de phosphorylation des rsidus tyrosil mdie par le rcepteur insuline suffisent assurer la stimulation du transport du glucose.
ORIGINE DE LINSULINO-RESISTANCE

L'insulino rsistance possde une gense complexe. Elle est provoque par linsuline elle mme ainsi que par un taux circulant lev de glucose et semble lie, chez des modles animaux comme le Psammomys tout comme chez lHomme, une leptino-rsistance implique dans lobsit. Son origine peut ainsi mettre en jeu diffrents dysfonctionnements prenant leur source dans plusieurs catgories cellulaires, et qui peuvent diffrer selon ces catgories. Ainsi, au niveau des adipocytes, il a t suggr que l inefficacit du stockage des acides gras en raison d'un dfaut dans la voie de la Protine Stimulant lActylation (ASP) puisse conduire la rsistance l'insuline et au diabte NID, lASP jouant un rle critique dans le mtabolisme et la mise en rserve des acides gras. Linsulino-rsistance peut tre renforce par lobsit, probablement par la production de TNF . Cette molcule induit une phosphorylation des rsidus srines de lIRS1 mais sans intervention de la protine kinase C. Cette phosphorylation soppose celle des rsidus tyrosine obtenus par le rcepteur insulinique et interfre donc avec sa voie de signalisation. Le TNF agit galement en activant plusieurs protases qui modifient dautres protines prsent dans le cytoplasme. Au niveau musculaire et adipeux, un dysfonctionnement de la protine-tyrosine phosphatase (PTPase) a pu tre observ. Cette molcule dphosphoryle la sous unit du rcepteur insulinique ainsi que nombre de ses substrats. Elle agit selon sa localisation, et une diminution de son action pourrait contrarier la transmission du message insulinique en ralisant une surstimulation inadapte. Exprimentalement, une aggravation brusque de linsulino-

rsistance peut aussi tre provoque par linjection dinterfron . Des modifications des mcanismes de transmission intracellulaire de linformation fixation de linsuline sont impliques dans linsulino-rsistance. Lactivation des isoformes et de la protine kinase C (PKC) est ainsi responsable de la phosphorylation inhibitrice dun ou de plusieurs substrats impliqus dans le transport du glucose. Le rcepteur 3 adrnergique joue galement un rle, son blocage par des agonistes entranant une amlioration de la sensibilit linsuline du tissu adipeux.
IMPORTANCE DES SUBTRATS DU RECEPTEUR A LINSULINE

Les protines IRS1 et IRS2 sont normalement, du moins dans les adipocytes, associes aux fibres du cytosquelette. Cette localisation leur permet de se lier facilement avec la partie intracytoplasmique du rcepteur insulinique. Plusieurs facteurs induisant une perte de sensibilit linsuline, comme par exemple une exposition chronique leve cette hormone, le PDGF ou lacide okadaique, provoquent une libration des IRS en dehors de leur support, dans le cytoplasme. Cette fraction IRS libre est alors moins efficace pour la transmission insulinique: les IRS libres sont dgrads ou ne peuvent que difficilement tre phosphoryls sur leur rsidus tyrosine par le rcepteur insulinique. IRS1 et 2 agissent galement par le biais de leur site de phosphorylation au niveau: - des rsidus tyrosine, phosphorylation ralise par le rcepteur insulinique au niveau de sa rgion juxtamembranaire interne et qui fait partie de la cascade de ractions mdiant laction de linsuline. La cellule est alors insulinocomptente. - des rsidus srine ou/et thronine, phosphorylation ralise par des facteurs promouvant linsulinorsistance comme le TNF qui soppose lappariement des IRS au rcepteur insulinique, inhibant la phosphorylation des rsidus tyrosine et donc laction de linsuline. Il y a alors renforcement de linsulino-rsistance, dautant plus que les IRS modifis ne peuvent plus recruter dautres effecteurs de la voie de signalisation de linsuline, comme la phosphatidyl inositol 3 kinase. Cette balance de phosphorylation se retrouve au niveau du rcepteur insuline dont lactivit est ainsi inhibe physiologiquement, par exemple par le glucagon. Linsuline elle mme, en activant des srine et thronine kinases, rgule de faon ngative lefficacit de son rcepteur. De la mme faon, la phosphorylation des rsidus srine et thronine de la msos conduit la dissociation du complexe sos-Grb2, ce qui inhibe la deuxime voie de signalisation de linsuline, celle de la MAPkinase.
LHYPERGLYCEMIE ENTRAINE ET AGGRAVE LINSULINO-RESISTANCE

Une situation hyperglycmique augmente linsulinorsistance musculaire et adipeuse. Cet effet est du une diminution de la translocation des transporteurs du glucose GLUT4 et GLUT1 entre les microsomes de faible densit du compartiment intracellulaire et la membrane. Ceci est la consquence dune suractivation du mtabolisme du glucose, et en particulier de la voie conduisant la synthse des hexosamines, qui ne concerne pourtant que 2 3% du glucose entrant dans les cellules. Cette voie permet de former de lUDP-N-actylglucosamine utilis comme substrat pour la synthse de protoglycannes, de glycoprotines

et de glycolipides. Des expriences in vitro et in vivo ont permis dtablir que lenzyme limitante de la voie de biosynthse des hexosamines, la GFAT (Glutamine Fructose 6-phosphate Amino Transfrase) est surexprime, ce qui diminue la sensibilit linsuline de la glycogne synthase. Cependant, le moyen daction principal de lhyperglycmie est une diminution de la quantit dATP intracellulaire localement disponible qui induit une rduction de lautophosphorylation du rcepteur insuline, de la phosphorylation de lIRS1 et de lactivit PI3 kinase. Lactivation insulino-dpendante de la protine kinase B est galement diminue. On doit noter que la dpltion en ATP reste modre (moins de 20%) mais exerce des effets amplifis par les diffrentes tapes de la voie de signalisation de linsuline, qui comprend une suite de phosphorylations. Ainsi, une diminution de 50% de la phosphorylation dIRS1 provoque une inhibition totale de la translocation de GLUT4. Une faible diminution de lATP disponible induit donc, dans les adipocytes, une forte diminution de la sensibilit linsuline. Les applications in vivo et la gnralisation de cette dcouverte dautres types cellulaires, comme les cellules musculaires et surtout hpatiques, donnerait une nouvelle voie mtabolique explicitant linsulino-rsistance.

LINSULINO

RESISTANCE

SINSERE

DANS

LE

CADRE

DU

SYNDROME

DE

SURCHARGE METABOLIQUE

Linsulino-rsistance sintgre dans un ensemble plus vaste daffections, dont le DNID, caractrisant un tat de surcharge mtabolique appel syndrome X dont les particularits sont les suivantes: - des troubles du mtabolisme des glucides allant de l'intolrance jusqu'au DNID - une Insulino-rsistance priphrique. Les sujets atteints ont encore une glycmie normale car bien que l'insulino-rsistance devrait entraner une hyperglycmie, une scrtion accrue d'insuline maintient leuglycmie. Ceci conduit donc une situation hyperinsulinmique transitoire (un sujet est hyperinsulinique si son sang contient plus de 20 U dinsuline/ml) qui exacerbe les effets dltres de cette hormone sur lensemble de lorganisme. En particulier, elle est lorigine de dyslipidmie, dune hyper-agrgation plaquettaire et dune inhibition de la fibrinolyse qui conduit au dveloppement de conditions pro-thrombiques, faisant le lit des complications vasculaires accompagnant ltat diabtique. Linsuline en excs perturbe galement la thermogense (dficiente chez le diabtique) et est lorigine dune formation de radicaux libres oxygns trs ractifs impliqus dans la dgradation des protines, entre autres celles de la membrane basale. Linsulino-rsistance se trouve donc ici associe lhyperinsulinisme, aux maladies coronariennes et lhypertension. - une obsit de type androde lie une hyperleptinmie - une hypertriglycridmie associ a une diminution des HDL - une baisse de la sex-binding protine - une composante gntique rvle par exemple par ltude de descendants de diabtiques NID chez lesquels linfluence de linsuline sur la lipolyse et le management du glucose est diminue in vivo alors mme que les sujets sont jeunes et en bonne sant. Cette insulino-rsistance modre ntant pas mise en vidence in vitro, on doit en conclure quelle tire son origine de phnomnes de communication hormonale, neuro-hormonale ou nerveuse et sinstalle extrmement tt . Cet ensemble reprsente un risque majeur de diabte NID et de ses complications cardiovasculaires, voire chez la femme de cancers hormonaux dpendants. Linsulinorsistance hpatique et musculaire est en effet associe au syndrome policystique ovarien, o elle se trouve renforce par lobsit et provoque une hyperinsulinmie compensatrice.

Linsulino-rsistance se rvle donc tre un phnomne extrmement commun, li dans une certaine mesure lge et qui est utilis physiologiquement pour rguler lefficacit des rcepteurs insuliniques. Ce mcanisme exacerb chez le diabtique NID sexprime au niveau molculaire par des phosphorylations activant ou inhibant les voies de signalisation de linsuline qui sont lies la disponibilit locale intracellulaire de lATP. Les diffrents indices recueillis indiquent que linsulino-rsistance se dveloppe bien en aval de ltat diabtique dont il constitue un excellent prdicteur. Il semble ainsi prcder les dfaillances des cellules B, bien que les dysfonctionnements scrtoires de celles ci, lis une perte de sensibilit linsuline et au glucose, puissent galement sinterprter dans le cadre dune complmentation de linsulino-rsistance par une gluco-rsistance pancratique qui lui est associe et diminue son tour linsulinocomptence des tissus priphriques.

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