REVISO REVIEW

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Tcnicas de anlise de sobrevida Survival analysis techniques

Maria Teresa Bustamante-Teixeira Eduardo Faerstein 2 Maria do Rosrio Latorre 3

1 Ncleo de Assessoria Treinamento e Estudos em Sade, Universidade Federal de Juiz de Fora. Rua Antnio Carlos Pereira 328, Juiz de Fora, MG 36071-110, Brasil. teita@nates.ufjf.br 2 Departamento de Epidemiologia, Instituto de Medicina Social, Universidade Estadual do Rio de Janeiro. Rua So Francisco Xavier 524, Bloco E, Rio de Janeiro, RJ 20559-900, Brasil. eduardof@uerj.br 3 Departamento de Epidemiologia, Faculdade de Sade Pblica, Universidade de So Paulo. Av. Dr. Arnaldo 715, So Paulo, SP 01246-904, Brasil. mdrddola@usp.br

Abstract Statistical methods known as survival analyses are useful for analyzing time-related events, in which time from a benchmark event to an endpoint is the focus of interest. Survival analysis describes not only patient survival statistics (as suggested by the name), but also other dichotomous outcomes such as time of remission, time of breastfeeding, etc. This paper discusses survival analysis techniques, commenting and comparing their utilization, especially in the field of oncology. It also presents and discusses types of epidemiological studies and data sources to which this type of analysis is applied. The authors take into account the difference between hospital-based or clinical series and population-based approaches. Interpretation of results is also discussed. Key words Survivors; Survival Analysis; Epidemiologic Studies Resumo As tcnicas estatsticas conhecidas como anlise de sobrevida so utilizadas quando se pretende analisar um fenmeno em relao a um perodo de tempo, isto , ao tempo transcorrido entre um evento inicial, no qual um sujeito ou um objeto entra em um estado particular e um evento final, que modifica este estado. Assim, descrevem no s, como sugerido por seu nome, se os pacientes vivem ou morrem, mas tambm outros desfechos dicotmicos tais como recada da doena, desmame do lactente etc. Neste trabalho so abordadas tcnicas de anlise de sobrevida, comparando-as e comentando sua utilizao, especialmente na rea oncolgica. So ainda apresentados e discutidos os tipos de estudos epidemiolgicos e de fontes de dados sujeitos a este tipo de anlise. Faz-se a diferena entre estudos com base hospitalar ou de sries clnicas e estudos de base populacional, alm de se discutir a interpretao dos resultados obtidos. Palavras-chave Sobreviventes; Anlise de Sobrevivncia; Estudos Epidemiolgicos

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Anlise de sobrevida
Qualquer que seja o tipo de estudo epidemiolgico, geralmente h uma varivel de interesse, tambm chamada de varivel dependente ou resposta. Essa varivel pode ser o nmero de casos de determinada doena, ou a sua incidncia, ou a sua probabilidade de ocorrncia, ou outra medida que vise descrever a freqncia com que a doena ocorre. s vezes, a varivel dependente de interesse o tempo decorrido at o aparecimento de algum evento, e a se incluem os estudos de anlise de sobrevida. H, ainda, uma ou mais variveis, denominadas independentes, preditoras ou covariveis, cujo relacionamento com a varivel dependente o objetivo do estudo epidemiolgico. E, nesse contexto, a anlise quantitativa imprescindvel, pois os modelos estatsticos expressam a varivel dependente como uma funo matemtica conhecida das variveis independentes. H, ento, o interesse em se verificar o efeito de fatores de risco ou de fatores prognsticos (sejam eles quantitativos ou qualitativos) no tempo de sobrevida de um indivduo ou de um grupo, bem como definir as probabilidades de sobrevida em diversos momentos no seguimento do grupo. Considera-se sobrevida, no presente trabalho, o tempo desde a entrada do indivduo no estudo (data do diagnstico) at a ocorrncia do evento de interesse (falha) ou at a censura (perda por tempo de observao incompleto) na observao (Kleinbaum, 1995). Cabe ressaltar que, se neste texto enfocada a anlise de sobrevida em oncologia, as tcnicas de anlise propostas, evidentemente, no se restringem a esta rea. Podem e devem ser utilizadas e aplicadas a outros grupos de patologias como doenas cardiovasculares, diabetes, AIDS (Fonseca et al., 1999; Mocroft et al., 1999) etc.; de condutas tais como aleitamento materno (Howard et al., 2000), transplantes (Sudan et al., 2000), aderncia a programas (Bishop et al., 1998; Zibners et al., 1999) etc.; ou mesmo em outras reas de conhecimento. Alis, os campos de aplicao deste tipo de anlise so vastos, podendo ser utilizada na indstria, onde comeou a ser desenvolvida, e ainda no comrcio, na sociologia, na demografia etc. (Lee, 1992). Em estudos de sobrevida, as pessoas so acompanhadas por meio da ocorrncia de um evento. Esse evento pode ser, por exemplo, o diagnstico da doena, ou a realizao de cirurgia, ou o nascimento. Geralmente, as pessoas so includas no estudo em diferentes tempos do ano calendrio; porm, na anlise, todos os indivduos tm seu tempo de sobrevi-

vncia contado a partir da entrada no estudo (que considerado como tempo zero). Os incios so, portanto, truncados esquerda, ou seja, a observao de cada indivduo comea a partir de determinado momento, sem levar em conta o que aconteceu no passado (Cox & Oakes, 1984). O evento final corresponde geralmente ao bito, ou variao de um parmetro biolgico, ou ainda a um determinado evento que indique a modificao do estado inicial (cura, recorrncia, retorno ao trabalho etc.). O evento final denominado falha (failure), por referir-se mais freqentemente a eventos indesejveis como o aparecimento de doena ou morte (Kleinbaum, 1995). Em estudos em que h seguimento, pode ocorrer que alguns indivduos no sejam observados at a ocorrncia da falha, ou seja, tenham seu tempo de observao incompleto. Esse tipo de perda no tempo de observao denominado censura. Isso pode ocorrer quando os indivduos permanecem sem mudana de estado ao trmino do estudo, ou falecem por causas no relacionadas com a doena de interesse, ou abandonam o estudo, ou fogem observao. Por vezes, a cura e/ou recuperao tambm podem ser consideradas como censura na observao. Os estudos em que existe censura so denominados com observaes incompletas. Uma suposio importante a de que os indivduos censurados em determinado tempo t so representativos de todos os indivduos que estavam sujeitos ao risco de ter falha em t (Szklo & Nieto, 2000).

Tipos de estudos em oncologia que utilizam anlise de sobrevida

H dois tipos de estudos que podem utilizar o tempo como varivel de interesse. Um deles o estudo experimental (ensaios clnicos controlados aleatorizados), indicado para avaliar formas de tratamento. Outro tipo so os estudos de coorte observacionais, cujos dados podem ser obtidos pela coleta direta em pronturios mdicos ou em bases de dados j existentes (dados secundrios). Essas fontes de dados secundrios podem ser de base hospitalar (registros hospitalares de cncer) ou populacional (registros de cncer de base populacional). Registros de base hospitalar so aqueles que se referem a todos os casos tratados e acompanhados em uma instituio. Fornecem informaes tanto para a administrao do hospital quanto para pesquisadores interessados em informaes sobre os resultados do tratamento nos diferentes grupos e fatores de risco ou fa-

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tores prognsticos. Contribuem ainda na ateno ao paciente individualmente, uma vez que asseguram o seguimento destes pacientes (Young, 1991). J os registros de base populacional (Jensen et al., 1991) coletam dados que se referem a todos os casos de cncer verificados em uma populao de uma rea geogrfica definida, tendo como principal objetivo produzir indicadores como a incidncia, a prevalncia e a sobrevida para sua rea de abrangncia. Nas anlises de sobrevida de base populacional o perodo de tempo analisado , via de regra, aquele decorrido entre o diagnstico da doena e o bito. Nesses casos, a sobrevida exprime a probabilidade de que um paciente esteja vivo aps um perodo determinado (por exemplo, aps 1, 3, 5 anos do diagnstico) (Micheli et al., 1992) e refletem, alm da histria natural da doena, as atividades de controle do cncer, incluindo rastreamento (screening) e organizao e qualidade dos servios de sade (Black et al., 1998). Embora utilizem os mesmos mtodos, as taxas de sobrevida calculadas com base em casos incidentes na populao devem ser distinguidas daquela calculada ao se valer de uma srie de pacientes hospitalares ou de um ensaio clnico. Os pacientes avaliados em ensaios clnicos e sries hospitalares so submetidos a numerosos critrios de seleo (reconhecidos ou no) e raramente representam a diversidade presente na populao de casos (Stiller, 1994). De um modo geral, sries hospitalares apresentam resultados de sobrevida mais otimistas (Sue-Ling et al., 1993). Por outro lado, a sobrevida com base populacional no permite, quase sempre, a avaliao de variveis como o estadiamento dos tumores e o tratamento, que so importantes para o clnico.

pela qual foram coletados e categorizados os dados. A estimativa da probabilidade de sobrevida , com certeza, mais vlida e mais precisa para o perodo inicial do seguimento, no qual esto disponveis informaes sobre a maioria dos pacientes. Nos perodos posteriores, as informaes podem ficar limitadas devido s perdas de seguimento e ao pequeno nmero de eventos (Fletcher et al., 1996). Somente nas dcadas de 1950 e de 1960 apareceram as primeiras propostas de estimadores das probabilidades de sobrevida que incorporavam a censura, vale dizer, modelos para observaes incompletas. As principais tcnicas so o mtodo atuarial e o mtodo do produto-limite de Kaplan-Meier. Mtodo atuarial ou tbua de vida O mtodo atuarial para dados incompletos (Lee, 1992; Selvin, 1996) calcula as probabilidades de sobrevida em intervalos fixados previamente, e o nmero dos expostos a risco corresponde aos pacientes vivos ao incio de cada intervalo x. O nmero de expostos (lx) ajustado de acordo com o nmero de censuras que ocorreram neste perodo, na suposio de que as censuras ocorreram uniformemente durante o perodo x e que a experincia subseqente dos casos censurados a mesma daqueles que permanecem em observao (Kahn & Sempos, 1989). Assim, na presena de censura, feito um ajuste no nmero de pessoas expostas ao risco no incio do perodo x, subtraindo-se metade das censuras do total de expostos ao risco no incio do perodo, supondo-se que estes indivduos estiveram, em mdia, expostos ao risco apenas metade do intervalo de seguimento (Szklo & Nieto, 2000). Nessa tbua de vida, o tempo tambm dividido em intervalos fixos e a probabilidade de bito (qx) e a de sobrevida (p j) so calculadas para cada um dos intervalos. Tem-se ento: w (qx = dx/l*), (px = 1 - qx) e l* = lx - x , onde: x 2 qx = probabilidade condicional de morte no intervalo x px = probabilidade condicional de sobrevida no intervalo x l* x = o nmero de expostos ao risco, no intervalo x, corrigidos de acordo com a censura lx = nmero de pessoas expostas ao risco no incio do perodo wx = nmero de pessoas perdidas de observao no intervalo x

Mtodos estatsticos para anlise de sobrevida

Na anlise de sobrevida, os parmetros mais importantes so a probabilidade de sobrevivncia no curso de cada um dos intervalos considerados e a probabilidade de sobrevida acumulada (tratada correntemente como taxa de sobrevida), isto , a probabilidade de sobreviver do tempo zero at o tempo final considerado. Esta ltima equivale probabilidade de sobreviver em todos os intervalos anteriores ao momento considerado e, usualmente, denominada S(t). A escolha do modelo estatstico mais apropriado depender do tipo do delineamento do estudo epidemiolgico, de seus objetivos, das variveis estudadas e da maneira

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Uma das frmulas das funes de sobrevida a da probabilidade de sobrevida acumulada at o tempo x, ou S(t) dada por: S(t) = p* = x
x=0 t-1 t-1 x=0

(1 - q*)

H ainda a frmula da funo de riscos (hazard function), ou h(t), tambm conhecida como fora instantnea de mortalidade ou taxa instantnea de bito em um perodo curto de tempo, dado que um indivduo estava vivo at o instante t-1: h(t) = dx 1* x dx 2 , dado que T > tx-1

Um esquema diferente aquele em que o desfecho de interesse pode ser classificado em diversas categorias, geralmente diferentes causas de bito. Para esse tipo de anlise introduzida a metodologia de riscos competitivos e so modelos que envolvem a teoria de cadeias markovianas (Andersen et al., 1993; Becker, 1989). Essa tbua de vida conhecida como tbua de vida com mltiplos decrementos. Quando se trabalha com os riscos competitivos os tempos de sobrevivncia para cada uma das causas formam um sistema em que cada um deles uma varivel aleatria Mtodo de Kaplan-Meier Na anlise de sobrevida pelo mtodo de Kaplan-Meier (Kaplan & Meier, 1958; Lee, 1992; Kleinbaum, 1995) os intervalos de tempo no so fixos, mas determinados pelo aparecimento de uma falha (por exemplo, o bito). Nessa situao, o nmero de bitos em cada intervalo deve ser um. Esse um mtodo no paramtrico, ou seja, que independe da distribuio de probabilidade (Colton, 1979), e para calcular os estimadores, primeiramente, deve-se ordenar os tempos de sobrevida em ordem crescente (t 1 t 2 ... t n ). Os sobreviventes ao tempo t (lt) so ajustados pela censura, ou seja, os pacientes censurados entram no clculo da funo de probabilidade de sobrevida acumulada at o momento de serem considerados como perda. Isto propicia o uso mais eficiente das informaes disponveis (Szklo & Nieto, 2000). Define-se a funo S(t) por um estimador conhecido como estimador produto limite de

Uma demonstrao do mtodo atuarial de clculo dos elementos da sobrevida pode ser acompanhada na Tabela 1, em que se observa que, no intervalo entre 1 e 2 anos aps o diagnstico (segunda linha), havia 98 pacientes vivos no incio do intervalo, ocorreram 46 bitos e quatro pacientes foram perdidos do seguimento. Assim, 96 (98 (4/2)) estavam expostos ao risco de morrer, resultando na probabilidade de morte de 0,47927 (46/96) e, conseqentemente, na probabilidade de sobreviver de 0,52083 (1 0,47927). A sobrevida acumulada a dois anos do diagnstico de 0,16676, resultado da multiplicao da sobrevida nos intervalos do primeiro (0,32018) e do segundo ano (0,52083). Desta forma, tem-se que a probabilidade de um paciente com cncer de estmago estar vivo aps o segundo ano do diagnstico de 16,7%. Esses resultados podem ainda ser visualizados no Figura 1.

Tabela 1 Clculo da probabilidade de sobrevida observada pelo mtodo atuarial (casos incidentes de cncer de estmago em Campinas, So Paulo, entre 1991 e 1994). Intervalo (anos) (i) Vivo ao incio do intervalo (l i) Nmero de bitos no intervalo (di) Nmero de Efetivo exposto pessoas ao risco de perdidas de morrer (l* i) observao no intervalo (wi) 15 4 0 2 2 329,5 96 48 34 26 Probabilidade condicional de morte (qi) Probabilidade condicional de sobrevida (p*x) Probabilidade acumulada de sobrevida ao final do intervalo S(tx)

0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 Onde: (l* = lx x

337 98 48 35 27

224 46 13 6 4

0,67982 0,47927 0,27083 0,17647 0,15385

0,32018 0,52083 0,72917 0,82353 0,84615

0,32018 0,16676 0,12160 0,10014 0,08473

wx ), (qi = di/l*) e (pj = 1 - qi) 2

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Kaplan-Meier, pois o limite do produto dos termos at o tempo t: S(t) =

j

Figura 1 Probabilidade de sobrevida acumulada para cncer de estmago, em Campinas,

lj - i lj

t=0

, onde

= 1, se for falha { ii = 0, se for censura

So Paulo, diagnosticados entre 1991-1994 (mtodo atuarial).

e lj = nmero de expostos ao risco no incio do perodo. No caso de haver empate, utiliza-se na frmula o maior valor de i. Por exemplo: se t2 = t3 = t4 p(t2) = p(t3) = p(t4) = l2 - 4 l2
sobrevida acumulada

1.0

0.8

0.6

0.4

Uma demonstrao do clculo da taxa de sobrevida observada pelo mtodo de KaplanMeir pode ser vista na Tabela 2. Observando a linha referente a 11 meses aps o diagnstico (oitava linha), verifica-se a ocorrncia de 1 bito entre os 12 pacientes vivos no incio do ms. Assim, a probabilidade condicional de morte foi de 0,08333 (1/12) e a probabilidade condicional de sobrevida de 0,91667 (1 0,08333) naquele ms, resultando numa sobrevida acumulada aos 11 meses de 0,42780, resultado da multiplicao das probabilidades de sobrevida dos perodos anteriores. Desta forma, deduz-se que, para os pacientes com cncer de estmago do sexo masculino e com idade entre 45 e 54 anos, diagnosticados em Campinas, So Paulo, entre 1991 e 1994, a probabilidade de sobrevida aps 11 meses foi de 42,8%. A Figura 2 apresenta esta curva. A distino essencial entre o mtodo atuarial e o mtodo de Kaplan-Meier que este ltimo elimina a necessidade de assumir que as censuras das observaes ocorram uniformemente durante este intervalo. Assume-se apenas que as observaes censuradas teriam a mesma experincia futura do que aquelas que continuam sendo observadas (Kahn & Sempos, 1989). O mtodo de Kaplan-Meier pode ser utilizado para qualquer tamanho de estudo, mas especialmente til naqueles estudos com um nmero pequeno de observaes, enquanto o mtodo atuarial mais apropriado para grandes amostras (Lee, 1992). Os dois mtodos referidos assumem como premissa que as observaes censuradas tm a mesma probabilidade de sofrerem o evento que aquelas que permanecem em observao, isto , as censuras devem ser independentes da sobrevida. Nos estudos que contemplam perodos extensos de observao necessrio assegurar que no tenham existido mudanas importantes nas caractersticas destes indivduos e no diagnstico, exposio ou tratamento da doena em estudo ao longo deste perodo. Tais mudanas poderiam introduzir vis nas esti-

0.2

0.0 0 12 24 36 48 60 72 meses aps o diagnstico

mativas de sobrevida, cuja direo depende das caractersticas da coorte e do perodo estudado (Kahn & Sempos, 1989; Szklo & Nieto, 2000). A aplicao desses modelos permite comparar o conjunto de curvas de sobrevida das diversas categorias de uma nica varivel independente. Para comparar as curvas de sobrevida acumulada entre diferentes categorias de uma mesma varivel, recomenda-se utilizar o teste log-rank (Cox & Oakes, 1984; Kleinbaum, 1995), que se baseia no confronto entre os bitos observados nos dois grupos e aqueles esperados. A diferena entre bitos observados e esperados avaliada por meio do teste do quiquadrado. Mtodos de clculo para estimar a varincia e os intervalos de confiana da probabilidade de sobrevivncia esto disponveis e so bem descritos por Kleinbaum (1995), Lee (1992), Parkin & Hakulinen (1991), Selvin (1996), e Szklo & Nieto (2000). Esta estimativa enfatiza o tamanho do efeito, indica a faixa de valores plausveis para a sobrevida e fornece informaes sobre poder estatstico. H controvrsias sobre como tratar os bitos por outra causa que no a doena de interesse ou os bitos por causa desconhecida. H autores que analisam estes pacientes como falha e, neste caso, a taxa de sobrevida reflete a mortalidade geral para este grupo de pacientes (sobrevida global). A Agncia Internacional de Pesquisa em Cncer (International Agency for

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Tabela 2 Clculo da probabilidade de sobrevida observada pelo mtodo de Kaplan-Meier (casos incidentes de cncer de estmago em homens com idade entre 45 e 54 anos, Campinas, So Paulo, entre 1991 e 1994). Meses aps o diagnstico (i) Nmero de vivos no incio do ms (li) bitos (di) Censuras (wi) Probabilidade condicional de morte (qi = di/li) 0,17241 0,08333 0,09091 0,10526 0,05882 0,06250 0,14286 0,08333 0,27273 0,12500 0,14286 0,16667 0,20000 0,25000 0,33333 Probabilidade condicional de sobrevida (pi = 1 - qi) 0,82759 0,91667 0,90909 0,89474 0,94118 0,93750 0,85714 0,91667 0,72727 0,87500 0,85714 0,83333 0,80000 0,75000 0,66667 Probabilidade acumulada de sobrevida S(ti)

0 1 2 3 5 6 10 11 13 14 18 19 38 48 53

29 24 22 19 17 16 14 12 11 8 7 6 5 4 3

5 2 2 2 1 1 2 1 3 1 1 1 1 1 1

0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0,82759 0,75863 0,68966 0,61707 0,58077 0,54447 0,46669 0,42780 0,31113 0,27224 0,23335 0,19446 0,15557 0,11668 0,07779

Figura 2 Probabilidade de sobrevida acumulada para cncer de estmago em Campinas, So Paulo, diagnosticados no perodo 1991-1994 (mtodo de Kaplan-Meier).

1.0

0.8

0.6

sobrevida acumulada

0.4

0.2

0.0 0 20 40 60 80 100 120 meses aps o diagnstico

Research on Cancer IARC), em suas publicaes (Berrino et al., 1995; Black & Swaminathan, 1998; Estev et al., 1994; Parkin & Hakulinen, 1991), utiliza esta ltima opo, sugerindo que, quando as informaes sobre a causa de bito so confiveis, se podem tambm obter probabilidades de sobrevida corrigidas, estas sim, considerando como falha apenas os bitos pela doena em questo. Vale lembrar que o objetivo maior o de descrever a mortalidade atribuda doena em estudo e com esta finalidade podemos utilizar as taxas de sobrevida corrigidas, que so calculadas da mesma maneira (mtodo atuarial ou Kaplan-Meier); contudo, consideram como bito apenas aqueles atribudos doena em estudo. Neste caso os pacientes que morreram por outra causa ou por causa desconhecida devem ser tratados como pacientes com tempo de observao incompleto (censura). Sobrevida relativa Nos registros de base populacional, o objetivo maior do seguimento definir o estado vital (status) do paciente e no a causa do bito. Assim, as taxas de sobrevida observadas com base populacional podem no refletir a real fora de mortalidade pela doena em questo, j que

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a fora da mortalidade por outras causas a que esto submetidos os pacientes com cncer tendem a reduzir a taxa de sobrevida em relao quela que ocorreria se a doena do paciente fosse a nica causa de morte considerada. A doena pode ter o mesmo efeito biolgico sobre a mortalidade dos pacientes em todos os grupos de idade, mas a mortalidade devida a outras causas mais alta nos grupos de faixa etria mais alta. Assim, por razes no necessariamente ligadas doena dos pacientes, as taxas de sobrevida observadas nos pacientes mais velhos e mais jovens no so comparveis. Alm disto, a informao sobre a causa de morte dos pacientes muitas vezes vaga, no disponvel ou pouco confivel. A distino entre morte pela doena, morte devida toxicidade do tratamento e morte devida causa independente muitas vezes difcil, particularmente em doenas crnicas como as neoplasias. Em vista destes dois problemas prefervel considerar na anlise as mortes por todas as causas e corrigi-las, utilizando a sobrevida relativa (relative survival rate RSR) (Berkson & Cage, 1950; Estev et al., 1994; Verdecchia et al., 1995), que definida como a razo entre a sobrevida observada no grupo de pacientes (S(t), baseada em tbuas de vida para dados incompletos) e aquela esperada na populao a que estes pacientes pertencem, que so, na realidade, as estimadas tomando-se por base a tbua de vida atuarial para dados completos (que estima a esperana de vida) (Ederer et al., 1961; Hakulinen, 1982). A frmula, a seguir, define a RSR:
taxa de sobrevida observada taxa de sobrevida esperada S(t, grupo em estudo) S(t, tbua de vida atuarial para dados completos)

As variveis usualmente levadas em considerao so as demogrficas, como sexo, idade e ano de calendrio para uma rea geogrfica definida. A sobrevida relativa , portanto, uma estimativa de como seria a sobrevida dos pacientes com cncer na ausncia de outras causas de morte que no o cncer. Para o clculo da taxa de RSR, fundamental que as tbuas de vida da populao sejam fidedignas e sincronizadas com o perodo da anlise (Verdecchia et al., 1995). Uma demonstrao do mtodo para o clculo da taxa de sobrevida relativa se encontra na Tabela 3. Observa-se que, ao final do primeiro ano, a sobrevida relativa dos pacientes com cncer de estmago em Campinas, So Paulo, foi de 33,4% (0,32018/0,95800). Sobrevida relativa padronizada por idade Assim como a maioria dos fenmenos biolgicos, as taxas de sobrevida so afetadas pela idade. A sobrevida relativa, como leva em considerao a idade e a probabilidade de morrer por todas as causas, ajusta por idade somente em parte. Desta maneira, quando se comparassem populaes com diferentes estruturas etrias, seria recomendado restringir-se s comparaes dentro dos mesmos grupos etrios. Entretanto, na prtica, o que se recomenda utilizar a sobrevida padronizada por idade. H duas populaes-padro propostas, ambas baseadas na localizao do tumor. Uma a apresentada pelo estudo European Cancer Registrybased Study Cancer Patients Survival and Care (EUROCARE), que representa os dados dos registros europeus de cncer (Berrino et al., 1995), e a outra prope uma populao mundial padro de pacientes com cncer construda com

RSR =

x 100

Tabela 3 Taxas de sobrevida observada, esperada e relativa de cncer de estmago em Campinas, So Paulo (casos incidentes entre 1991 e 1994). Tempo aps o diagnstico (em anos) Nmero de pessoas vivas no incio do perodo 337 98 48 35 27 Sobrevida observadaa Sobrevida esperadab Sobrevida relativa

0-1 1-2 2-3 3-4 4-5

a b

0,32018 0,16676 0,12160 0,10014 0,08473

0,95800 0,95060 0,94222 0,94222 0,93057

0,33422 0,17543 0,12906 0,10628 0,09105

Probabilidade de sobrevida atuarial por cncer de estmago em Campinas, So Paulo. Tbua de vida de Campinas, So Paulo.

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base nas estimativas das taxas de incidncia mundiais (Black & Bashir, 1998) (Tabela 4 e 5). A padronizao de taxas feita multiplicando-se as taxas encontradas em cada faixa etria, pela populao-padro (relativa ou absoluta) daquela mesma faixa etria e, ao final, a taxa padronizada corresponde soma dos valores encontrados para cada grupo de idade (dividido por cem ou pelo total da populao-padro). Pode-se observar na Tabela 6, que tomando as taxas de sobrevida relativa por cncer de estmago em Campinas aps um ano do diagnstico (2a coluna), e multiplicando-se pela populao-padro europia (3a coluna), obtm-se os valores especificados na 4 a coluna, que somados (92,4 + 391,8 + 646,4 + 1172,3 + 867,2 = 3170,1) e posteriormente divididos por 100, resultam em 31,7% que o valor da taxa de sobrevida relativa padronizada por idade aps um ano do diagnstico, dos pacientes com cncer de estmago do Municpio de Campinas. Modelo de Cox A anlise de regresso mltipla tambm pode ser feita na anlise de sobrevida, quando se deseja avaliar o efeito conjunto de algumas variveis independentes, sejam as observaes incompletas ou no. Os primeiros modelos de regresso para anlise de sobrevida foram desenvolvidos na dcada de 1960 (Harris & Albert, 1991) e eram totalmente paramtricos, ou seja, baseados nas premissas de validade da estatstica tradicional. Em 1972, Cox desenvolveu um modelo de regresso semi-paramtrico, tambm conhecido como modelo de riscos proporcionais de Cox, modelo de Cox, ou regresso de Cox (Cox, 1972). Essa tcnica indicada quando se deseja estudar sobrevivncia sob o prisma de causalidade ou da predio, pois fornece as estimativas das razes de risco dos fatores estudados, podendo-se avaliar o impacto que alguns fatores de risco ou fatores prognsticos tm no tempo at a ocorrncia do evento de interesse. A funo de riscos (hazard function h(t)), no modelo de Cox (Andersen et al., 1993; Cox, 1972; Cox & Oakes, 1984; Crowley & Breslow, 1994; Harris & Albert, 1991; Lee, 1992; Miller Jr., 1981), considerada como varivel dependente, e os riscos de morte por uma determinada causa so o produto de uma funo no especificada de tempo (que comum a todos os indivduos) e uma funo conhecida (que a combinao linear das covariveis Xi, sendo i = 1, 2, ..., k). Nele, a funo de riscos h(t) escrita em termos das covariveis: h(t / X1, X2, ..., Xk) = h0(t). exp(1X1 + 2X2 +...+ kXk)

onde h0(t) a parte no paramtrica do modelo, e, em estudos em que o objetivo estimar fatores prognsticos, no h interesse em definila (pois comum a todos os indivduos). Os coeficientes de regresso (i) so estimados pelo mtodo da mxima verossimilhana parcial. Ao se fazer a diviso dos dois lados da equao por h0(t), obtm-se: h(t / X1, X2, ..., Xk) h0(t) = exp(1X1 + 2X2 +...+ kXk )

O quociente h(t / X1, X2, ..., Xk) h0(t) chamado de funo das razes de riscos (Andersen, 1991; Cox & Oakes, 1984) HR(i) (relative hazard function) ou de ndice prognstico prognostic index (Altman & Andersen, 1989). HR(i) = HRi = exp(1Xi1 + 2Xi2 +...+ kXik ) Esta frmula tambm til para estimar a razo entre as funes de riscos (HR) para cada uma das variveis independentes (Xi), supondo todas as outras Xji como constantes. HR(Xi) = exp(i) As suposies feitas so as de que diferentes indivduos tm funes de riscos proporcionais entre si, e que a razo entre essas funes de risco no varia no tempo. Quando, durante o perodo de seguimento, a probabilidade de sobrevida de um grupo de indivduos expostos a determinado fator no for proporcional dos no expostos, isto , os riscos no so constantes e proporcionais durante o perodo, deve-se fazer modificao no modelo que Cox props inicialmente. Esse ltimo modelo conhecido como modelo de Cox com varivel tempo-dependente (Cox & Oakes, 1984). A descrio detalhada dos modelos de Cox (convencional e com varivel tempo-dependente) pode ser visto em Andersen et al. (1993), Cox (1972), Cox & Oakes (1984), Crowley & Breslow (1994), Harris & Albert (1991), Kleinbaum (1995), Latorre (1996), Lee (1992) e Miller Jr. (1981). Na Tabela 5, so apresentados os resultados da anlise mltipla, utilizando o modelo de Cox, tambm com os dados do Registro de Cncer de Base Populacional (RCBP) de Campinas. Em relao varivel estdio, por exemplo, verifica-se que os estdios metastticos apresentaram um risco de morrer (HRbr) 20,26 vezes maior do que os tumores localizados, com um intervalo de confiana de 2,67-153,68. Quando

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Tabela 4 Populao-padro europia de pacientes de cncer (percentuais)*. Localizao 15-44 Casos de cncer em adultos (%) Lngua Cavidade oral Orofaringe Nasofaringe Hipofaringe Cabea e pescoo Esfago Estmago Clon Reto Pncreas Laringe Pulmo Osso Mama Colo uterino Corpo uterino Ovrio Vagina Testculo Pnis Rim Crebro Doena de Hodgkin Leucemia linftica aguda Leucemia linftica crnica Leucemia mielide aguda Leucemia mielide crnica Leucemia 7,4 6,0 6,4 17,6 4,6 7,1 2,2 3,1 3,5 3,0 2,2 4,1 1,9 31,8 13,1 28,8 3,4 10,3 4,5 78,3 8,2 5,9 24,3 54,9 48,4 1,8 17,4 16,3 12,7 16,3 15,5 21,0 17,5 16,4 17,0 8,8 7,8 7,7 8,5 7,2 16,2 9,2 11,9 19,5 17,3 16,2 18,2 7,1 10,8 11,1 13,7 18,4 11,0 6,9 7,1 11,2 12,5 9,2 26,4 26,7 29,7 26,7 30,1 27,7 22,8 18,5 18,4 20,9 20,3 33,1 27,3 17,1 23,0 23,5 32,9 26,5 15,3 5,8 20,8 27,1 26,7 12,6 12,8 18,9 17,6 17,6 17,3 26,6 27,5 26,7 24,2 28,6 27,1 32,9 34,5 32,4 34,3 35,1 31,1 38,7 21,3 23,8 19,5 28,4 26,0 30,3 3,2 33,2 32,2 23,5 13,1 16,9 34,8 27,9 26,4 29,4 23,3 24,3 16,2 13,9 20,4 21,1 33,3 36,1 38,0 33,3 35,3 15,4 23,0 17,9 20,6 10,8 19,1 19,0 42,8 2,0 26,7 21,1 7,1 8,4 15,0 37,4 26,0 27,2 31,4 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 45-54 Idade 55-64 Total 65-74 75-99

Localizao 0-1 Casos de cncer em crianas (%) Crebro Leucemia * adaptado de Verdecchia et al. (1995). 10,8 11,6 22,2 36,8 2-4

Idade 5-9 10-14

Total

34,2 27,9

32,8 23,7

100 100

ajustado para as outras variveis, o risco (HRaj) foi 16,81 com um intervalo de confiana de 2,16-131,09. No foi observada diferena significativa do risco entre os sexos, faixas etrias, nem entre os anos de diagnstico.

rar a sobrevida entre diferentes estudos, sendo estes provenientes de sries clnicas ou de populaes definidas geograficamente, se torna uma tarefa ainda mais difcil. Problemas metodolgicos que afetam as estimativas de sobrevida

Interpretao dos dados de sobrevida

A interpretao dos dados de sobrevida e de sua tendncia no uma tarefa fcil, e compaSegundo Berrino et al. (1997), os problemas metodolgicos que afetam as estimativas de sobrevida podem ser classificados em dois grupos:

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Tabela 5 Populao-padro mundial de pacientes de cncer (percentuais)*. Localizao CID-9 140-208 140-149 150 151 153-154 155 157 161 162 172 174 180 182 183 185 186 188 189 200-203 204-208 Idade 15-44 45-54 14,6 18,0 10,6 12,0 8,6 18,6 10,3 11,3 7,6 25,3 22,2 28,3 11,1 23,4 0,6 79,8 6,9 10,7 23,4 26,0 14,3 19,1 16,6 15,5 10,8 18,3 13,7 18,4 13,6 17,7 20,5 24,1 18,9 19,2 2,4 10,2 10,2 13,0 13,2 10,0 Total 55-64 20,2 23,1 22,7 19,4 17,0 22,7 17,4 26,1 23,0 18,0 19,9 20,7 27,2 21,3 9,5 4,7 17,9 21,5 16,2 11,8 65-74 20,8 18,9 22,8 21,9 22,3 19,2 21,8 21,6 24,2 17,0 17,2 14,5 21,6 17,2 20,8 2,4 23,3 20,7 16,6 13,0 75+ 28,3 20,2 27,4 31,2 41,2 20,4 36,8 22,5 31,6 21,5 20,1 12,3 21,1 17,6 66,7 2,1 41,6 26,2 22,4 19,5 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

0-4 0,5 0,1 0,0 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,2 0,0 0,6 0,0 4,5 2,8 8,1

5-9 0,6 0,2 0,0 0,0 0,0 0,3 0,0 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,4 0,0 0,1 0,0 2,1 2,7 6,3

10-14 0,7 0,4 0,0 0,0 0,1 0,4 0,0 0,1 0,0 0,4 0,1 0,1 0,1 0,7 0,0 0,1 0,1 1,3 2,7 5,3

* adaptado de Black & Bashir (1998). CID-9 = Classificao Internacional de Doenas 9 a reviso.

Tabela 6 Padronizao por idade das taxas de sobrevida relativa (RSR) a 1 e 5 anos do diagnstico por cncer de estmago em Campinas, So Paulo, 1991 a 1994, utilizando as populaes-padro europia (Peuro) e mundial (Pmundial). RSR 1 ano 15-44 45-54 55-64 65-74 75 e + Todos ASRS* 30 50 35 34 24 32 RSR 5 anos 10 13 12 9 5 9 31,7 8,5 32,8 9,0 Peuro % 3,08 7,84 18,47 34,48 36,13 Pmundial % 12 15,5 19,4 21,9 30,2

1 ano 92,4 391,8 646,4 1172,3 867,2

5 anos 30,8 101,9 221,6 310,3 180,7

1 ano 360 775 679 744,6 724,8

5 anos 120 201,5 232,8 197,1 151

* ASRS = taxas de sobrevida relativa padronizadas por idade.

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Tabela 7 Modelo de Cox para casos incidentes de cncer de estmago no Municpio de Campinas, So Paulo, entre 1991 e 1994. Varivel Faixa etria 15-44 45-54 55-64 65-74 >75 Sexo Masculino Feminino Ano 1994 1993 1992 1991 Estdio Localizado Regional Metasttico 1,00 9,77 20,26 referncia 1,31-73,02 2,67-153,68 0,0264 0,0036 1,00 7,99 16,81 referncia 1,02-63,00 2,16-131,09 0,0483 0,0071 1,00 1,12 1,13 1,03 referncia 0,76-1,66 0,78-1,63 0,71-1,48 0,5646 0,5083 0,8918 1,00 1,33 1,16 1,22 referncia 0,68-2,60 0,63-2,14 0,53-2,85 0,6384 0,4062 0,9979 0,6399 1,00 0,97 referncia 0,74-1,25 0,7897 1,00 1,16 referncia 0,73-1,85 0,5410 1,00 0,73 0,90 1,01 1,35 referncia 0,40-1,32 0,54-1,52 0,61-1,68 0,81-2,23 0,2926 0,7059 0,9568 0,2520 1,00 0,90 1,06 1,40 1,41 referncia 0,35-2,28 0,43-2,63 0,63-3,15 0,58-3,42 0,8195 0,8935 0,4119 0,4424 HRbr IC 95% (HR b) p (HRb) HRaj IC 95% (HRaj) p (HRaj)

(1) fatores que podem ser controlados na anlise (ao menos parcialmente) e (2) fatores que dependem da validade dos dados. Alguns fatores que podem ser controlados na anlise Mortalidade por outras causas: pode ser controlada utilizando-se a sobrevida corrigida e/ou a sobrevida relativa. Fatores demogrficos, como idade ao diagnstico, sexo dos pacientes e caractersticas scio-econmicas: recomenda-se utilizar a sobrevida padronizada para idade ou incorporar estas variveis na anlise da regresso mltipla de Cox. poca do diagnstico, centro de tratamento, recursos diagnsticos e outras variveis relacionadas aos cuidados de sade: se disponveis, devem ser incorporadas ao modelo de regresso mltipla de Cox ou realizar a anlise estratificada (Kaplan-Meier ou sobrevida relativa). Estadiamento, morfologia e outras variveis relativas doena: se disponveis, devem ser incorporados ao modelo de regresso mltipla de Cox ou realizar a anlise estratificada (Kaplan-Meier ou sobrevida relativa).

Diferentes metodologias estatsticas: devese comparar taxas de sobrevida estimadas pelo mesmo mtodo. Fatores que dependem da validade dos dados Dentre os fatores que dependem da validade dos dados e que devem ser levados em conta na sua interpretao, destacam-se: Definio da doena e sua evoluo no tempo

Quando as probabilidades de sobrevida so comparadas entre diferentes populaes ou em perodos de tempo sucessivos, fundamental que a definio da doena seja a mesma em todos os grupos. Assim, quando se estudam as neoplasias malignas (Cdigos 140 a 208 da Classificao Internacional de Doenas 9a reviso (OMS, 1985) e cdigos C 00 a C 97 da CID 10a reviso; OMS, 1995), devem ser cuidadosamente excludos os tumores classificados como benignos, incertos se benignos ou malignos e aqueles in situ. Para alguns tipos de tumor esta diferenciao difcil e pode impossibili-

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tar as comparaes da sobrevida. Os mielomas mltiplos e os cnceres de bexiga e prstata so um exemplo bastante ilustrativo, e para estudos de sobrevida nestes tipos tumorais fundamental o estabelecimento de critrios padronizados para a incluso dos pacientes nas sries a serem comparadas (Berrino et al., 1995). Um outro fator que pode influenciar e distorcer as comparaes de sobrevida a definio da sede do tumor. Analisar, por exemplo, o cncer de faringe, tomando em conjunto orofaringe (CID-9 146), nasofaringe (CID-9 147), hipofaringe (CID-9 148) e ainda faringe e localizaes mal definidas do lbio, da boca e da faringe (CID-9 149), mistura diferentes entidades clnicas com etiologias e prognsticos diferentes. Desta forma, diferenas de sobrevida observada entre populaes diversas podem, na realidade, refletir apenas diferentes incidncias destas localizaes. Isto ocorre ainda dentro de uma mesma localizao, tornando importante que a localizao da sede tumoral seja bem definida e que especifique a sub-localizao do tumor, utilizando o quarto dgito proposto pela CID. A morfologia do tumor tambm um fator muito importante, pois sabe-se que entre os vrios tipos histolgicos observam-se comportamentos muito variveis tanto nas neoplasias diagnosticadas em um mesmo estadiamento, quanto naquelas que afetam um mesmo rgo. O estadiamento da doena ao diagnstico geralmente o principal fator determinante da sobrevida dos pacientes. Isto ocorre porque certos tratamentos so disponveis apenas para estgios iniciais da doena e porque os tratamentos disponveis so mais eficazes se iniciados antes que as metstases tenham ocorrido. No entanto, estes dados de estadiamento nem sempre esto disponveis, especialmente quando se analisam os dados de registros de base populacional; alm disto, utilizam vrias classificaes, o que pode comprometer a comparabilidade (MacLennan, 1991). Mesmo quando estes dados esto disponveis, variaes na disponibilidade de tecnologias diagnsticas podem gerar erros nesta classificao. Sensibilidade (cobertura) e especificidade (qualidade) do registro

incidentes naquela regio geogrfica. Estes estudos constituem-se, portanto, nos mais indicados para comparaes internacionais de sobrevida. Neste sentido, a cobertura destes registros fundamental, pois se a captao de casos incidentes no completa pode tambm gerar vis de seleo. Algumas vezes so registrados casos somente mediante a declarao de bito e so chamados de DCO (death certificate only). Eles so includos como casos incidentes, mas no entram nas anlises de sobrevida, pois a data do diagnstico da doena desconhecida. Se a proporo de casos de DCO relativamente baixa, ou seja, menor do que 10%, esta excluso no altera muito os resultados finais da estimativa de sobrevida. Porm, quando h um percentual alto de casos de DCO, sua excluso retira das estimativas, talvez, aqueles de pior prognstico, o que pode levar a uma sobrestimativa da sobrevida, em virtude deste vis de seleo. Alguns casos podem ser identificados no registro de bitos; todavia, outros dados referentes ao caso podem ser obtidos em outras fontes como os pronturios mdicos, por exemplo. Estes casos, tratados como DCI (death certificate initiated), isto , identificados com base na declarao de bito, entram nas estatsticas de incidncia e de sobrevida. A incluso de muitos destes casos, ditos DCI, subestimaro os resultados da anlise de sobrevida, visto que estes casos podem representar aqueles com pior prognstico. A avaliao destes percentuais de casos registrados nas declaraes de bito constituem-se num bom indicador da qualidade do registro, e quanto menores os valores encontrados, melhor a qualidade. Qualidade do seguimento

A qualidade dos dados utilizados um fator determinante na validade das comparaes de probabilidades de sobrevida. Comparados aos estudos baseados em dados hospitalares, a maior vantagem dos estudos com base populacional o de evitar vis de seleo dos pacientes, uma vez que contemplaria todos os casos

Para permitirem estimar taxas de sobrevida, os casos includos no estudo ou registrados devem ser seguidos para avaliar se os pacientes esto vivos ou mortos. Nos ensaios clnicos, o seguimento destes pacientes ao longo do estudo est implcito no desenho, e, em geral, o tempo de acompanhamento relativamente curto, gerando perdas de seguimento mnimas e possibilitando, portanto, resultados bastante confiveis. Nos registros de cncer, o mtodo adotado para o seguimento dos pacientes pode ser classificado como ativo ou passivo. O seguimento ativo implica uma comparao sistemtica dos casos registrados com outros bancos de dados da populao e contato direto com os hospitais, mdicos ou parentes dos pacientes. O seguimento passivo baseia-se em grande parte na notificao dos bitos pelas autorida-

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des administrativas ou sistemas de mortalidade (Parkin & Hakulinen, 1991). No estudo EUROCARE (Berrino et al., 1995), que envolveu trinta registros de vrios pases europeus, 19 realizavam seguimento ativo, seis passivo, e cinco adotavam uma forma mista de seguimento, a saber, faziam o seguimento passivo complementado por uma investigao ativa do estado vital do paciente, caso a declarao de bito no chegasse depois de um dado perodo. Swaminathan et al. (1998), analisando a sobrevida com base nos registros de cncer de dez pases em desenvolvimento, referem que em seis deles o seguimento era predominantemente ativo e nos quatro outros predominantemente passivo. Os registros com seguimento passivo assumem que um indivduo esteja vivo at que uma notificao de morte seja encontrada. Logo, perdas no seguimento podem levar a superestimar as taxas reais de sobrevida porque os casos considerados perdidos no seguimento podem estar mortos. Estas perdas poderiam tambm ser devido emigrao destes casos e, nestas condies, no h como avaliar a direo deste erro. Quando se adota o seguimento ativo, sempre h um nmero de pacientes no localizados. Para estes pacientes, considerados como perdidos de seguimento (censuras), o tempo de sobrevida ser considerado at a data de seu ltimo contato. Entretanto, provvel que a maioria deles esteja viva, pois se tivessem ido a bito seu atestado de bito teria chegado ao registro. Assim. as taxas de sobrevida encontradas tenderiam a subestimar as taxas verdadeiras. Vale lembrar que nas estimativas das probabilidades de sobrevida est implcito assumir que os casos censurados tm a mesma probabilidade de morte do que aqueles que permanecem em observao. Assim, necessrio que as censuras sejam independentes da sobrevida, caso contrrio teramos um vis em razo das perdas diferenciais no seguimento (Szklo & Nieto, 2000). Definio da data de diagnstico

O intervalo de tempo entre estas datas pode variar de poucos dias a poucos meses, mas improvvel que ele possa afetar as estimativas e comparaes de sobrevida de longa durao. Relacionados ao cuidado de sade

A data de diagnstico a data inicial a partir da qual calculada a sobrevida. Nos registros de base populacional, esta data da incidncia pode ser a do primeiro diagnstico clnico, a da primeira consulta ou admisso no hospital, ou a da primeira confirmao histolgica (MacLennan, 1991). Para os registros hospitalares, a data de admisso no hospital a que deve ser usada. Nos ensaios clnicos, em que os resultados do tratamento so comparados, deve-se usar a data de incio no protocolo (Peto et al., 1976, 1977).

A sobrevida influenciada pela disponibilidade de servios de sade de vrias maneiras. O acesso aos servios, os programas de rastreamento (screening), a disponibilidade de meios diagnsticos e de tratamento interferem na histria natural da doena, resultando em variaes da sobrevida, que pode aumentar ou diminuir de acordo com a eficcia destas intervenes. A interpretao destes achados deve ser cuidadosa, pois podem refletir mudanas que, na realidade, no contribuem para o aumento real do tempo de vida destes pacientes. O diagnstico precoce pode ser fruto de uma identificao clnica propiciada pela maior ateno dada a estes sintomas pelo mdico e mesmo pelo paciente, ou a um diagnstico prclnico feito com programas de rastreamento ou mesmo com a descoberta ocasional no curso de uma avaliao clnica com outras finalidades. Esta antecipao diagnstica pode ou no significar um aumento real da sobrevida, dependendo dos recursos teraputicos disponveis e de seus melhores resultados nos tumores em estgios iniciais. importante ter isto em mente, pois diagnsticos precoces em doenas que no dispem de tratamentos efetivos podem trazer desvantagens para o paciente. Os programas de rastreamento (screening) objetivam identificar os tumores em estgios iniciais ou mesmo pr-malignos propiciando o tratamento da doena ainda em sua fase inicial, o que o torna, em diversas situaes, mais efetivo. No entanto, interpretar as estatsticas de sobrevida em termos de benefcios para o paciente diagnosticado no rastreamento problemtico, uma vez que o rastreamento antecipa o diagnstico, podendo ou no reduzir o risco de morte pela doena em questo. A simples antecipao do diagnstico, considerando igual a eficcia da interveno teraputica, alonga apenas aparentemente a sobrevida: a morte do paciente no adiada, mas o perodo de observao de sua doena mais longo. Esta antecipao do diagnstico gera o que chamado de vis de tempo de avano (lead-time bias). Tabr et al. (1992), analisando os dados da Sucia relativos ao programa de rastreamento de cncer de mama, afirmam encontrar uma reduo substancial na taxa de mortalidade das mulheres diagnosticadas pelo rastreamento, e atribuem este aumento da sobrevida a dois fato-

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res: aumento do tempo de seguimento pela antecipao diagnstica e adiamento da morte. H, porm, outras anlises em que o efeito do rastreamento mostra um aumento da sobrevida atribudo apenas a um aumento do tempo de seguimento, sem efeito na durao da vida, como mostrado nos resultados do estudo canadense de rastreamento de cncer de mama (Miller et al., 1992). Ressalte-se que parte dos pacientes diagnosticados e tratados em fases precoces de qualquer tipo de tumor poderiam no desenvolver sintomatologia por muitos anos e at durante toda a sua vida, embora sem tratamento. Desta forma, precisa-se adotar uma viso crtica em relao aos ditos sucessos teraputicos e ao crescimento da sobrevida a mdio e a longo prazo observada, atualmente, em muitos trabalhos com pacientes oncolgicos. Os avanos nas tcnicas de diagnstico e a disponibilidade de meios diagnsticos podem afetar as estimativas de sobrevida, pois o mesmo cncer pode ser diagnosticado como metasttico em um hospital e localizado em outro, dependendo do equipamento diagnstico disponvel para identificar metstases no observadas clinicamente. Este fenmeno, tratado como fenmeno de migrao entre estgios (stage-migration phenomenon) (Feinstein et al., 1985), no qual casos submetidos anlise de sobrevida migram de um estgio localizado para o avanado graas a meios diagnsticos mais potentes, e aparentemente melhoram o prognstico dos casos nas duas categorias. Este fenmeno pode ocorrer em relao a grupos populacionais diversos e tambm em relao a variaes temporais, uma vez que a incorporao de avanos tecnolgicos podem ocorrer rapidamente no decorrer dos anos. Portanto, comparaes de sobrevida considerando o estgio da doena ao diagnstico, entre populaes com diferentes disponibilidades de meios diagnsticos, podem ser prejudicadas. Para proceder a anlises ajustadas por estgio ou anlises especficas para cada estgio, necessrio garantir que as categorias utilizadas sejam comparveis e, ainda, que tenham sido definidas com base nos mesmos procedimentos diagnsticos. Anlises que comparam probabilidades de sobrevida entre diferentes grupos, incluindo pacientes com tumor de todos os estgios, no esto sujeitos a este problema. Vrios estudos mostram uma sobrevida maior nos pacientes participantes de ensaios clnicos ou tratados em hospitais especializados em cncer em relao a pacientes tratados em servios no especializados (Gillis & Hole, 1996; Selby et al., 1996; Stiller, 1994). Estas diferenas podem ser por causa da melhor capacitao dos

centros especializados na definio do diagnstico e na indicao da terapia mais adequada, ou ser em virtude do vis de seleo, considerando que os pacientes em estgios mais avanados da doena ou que esto sujeitos a maiores fatores de co-morbidade podem no ser referenciados para servios especializados e tendem a ser excludos dos ensaios clnicos (Berrino et al., 1997). Desta forma necessrio muita cautela ao se compararem estatsticas de sobrevida provenientes de instituies especializadas ou gerais.

Consideraes finais
Cabe uma reflexo sobre as medidas de ocorrncia das doenas utilizadas em epidemiologia, tais como a incidncia, a mortalidade e a probabilidade de sobrevida. A anlise da tendncia dos coeficientes padronizados de mortalidade por todos os cnceres, segundo Bailar III & Smith (1986), constitui-se no melhor indicador para avaliar os resultados dos programas de controle de cncer. A incidncia reflete com mais acurcia o risco de doena e permite maior controle do impacto das intervenes e de seus efeitos no controle dos fatores de risco. As anlises de tendncia da incidncia e as comparaes geogrficas permitem mapear riscos e estabelecer hipteses etiolgicas. Auxiliam ainda no planejamento de programas de preveno e tratamento. As probabilidades de sobrevida, por sua vez, refletem e avaliam os avanos diagnsticos e teraputicos e, quando desenvolvida com base populacional, contribuem na descrio do comportamento da doena e dos fatores prognsticos a ela relacionados. As taxas de sobrevida podem ainda ser utilizadas para estimar a eficincia global do sistema de sade, que depende no s da qualidade do cuidado prestado, mas tambm da acessibilidade ao sistema de sade e, conseqentemente, probabilidade de um diagnstico e tratamento precoces (Estve et al., 1994). Cabe ainda refletir sobre a utilidade destes indicadores no mbito da ateno ao indivduo. Os estudos etiolgicos identificam fatores de risco e so teis para esclarecer e incentivar hbitos saudveis que contribuam para a queda da incidncia do cncer. Os estudos teraputicos, prognsticos e de sobrevida permitem ao profissional de sade e ao paciente oncolgico conhecer o comportamento desta doena e obter respostas para as dvidas que os mobilizam, possibilitando uma abordagem realista e que proporcione maior qualidade de vida aos indivduos acometidos por esta doena.

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TCNICAS DE ANLISE DE SOBREVIDA

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Agradecimentos
Os autores agradecem a Gulnar A. S. Mendona, a Jos Maria P. Souza, a Maria Lcia Penna as valiosas sugestes. A Dra. Bustamante-Teixeira agradece a A. Verdecchia, R. Capocaccia, A. Mariotto, G. de Angelis e D. Grecco, a calorosa acolhida e assistncia no perodo em que permaneceu no Istituto Superiore di Sanit Roma. A Dra. Latorre agradece ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico a bolsa de pesquisador (processo no 30.0318-97/9).

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