Anticoagulacin y Stroke Dr. Marcos Pouso, Dr. Germn Gallero, Dra. Ethel Torres, Dr.

Gerardo Prez Introduccin El stroke es una de las patologas ms frecuentes en la prctica clnica (incidencia 125/100.000 habitantes / ao en Uruguay), constituyendo una importante causa de morbimortalidad (3500 muertes por ao en Uruguay)1 con una elevado impacto socioeconmico pues es la enfermedad que origina ms discapacidad fsica 2. El 80% son de naturaleza isqumica (60% por aterotromboembolia, 20% por cardioaortoembolia)y el resto hemorrgicos 2. La ateromatosis de las grandes arterias que irrigan el encfalo causa el 20%3 y dentro de ellas la estenosis de la Arteria Cerebral Media el 8% del total. Los infartos lacunares constituyen un 25% del total3, la mayora de ellos son originados por lipohialinosis y otras enfermedades de las pequeas arterias penetrantes , aunque segn Fisher y otros autores un porcentaje es de causa emblica 4,5 En un 20% de los casos la causa es una embolia de origen cardaco3. La ateromatosis de la aorta proximal es otra causa de embolias. Es de destacar que en un 30-40% de los casos no puede demostrarse el mecanismo causal3 y en un 5% hay otras causas como disecciones arteriales y estados protrombticos3. Finalmente se deben tener en cuenta los infartos venosos, para los que se conocen ms de 100 causas3. Es justamente en el grupo de stroke isqumico que cobran relevancia los tratamientos fibrinolticos y antitrombticos destinados fundamentalmente a reducir el rea de necrosis, el reinfarto y las complicaciones trombticas derivadas de la inmovilidad. La seleccin del tratamiento debe basarse en el mecanismo, las caractersticas clnicas, y una valoracin de la relacin riesgo-beneficio aplicada a cada caso particular. Nos referiremos a continuacin a los dos grandes grupos de frmacos que actan sobre la hemostasis (fibrinolticos, antitrombticos) y la evidencia que soporta su utilizacin en un escenario clnico, enfocando nuestra atencin en los anticoagulantes. La evidencia Fibrinolticos Tiempo es cerebro El fundamento fisiopatolgico para el uso de fibrinolticos es que la mayora de los stroke isqumicos se deben a oclusin arterial trombtica o tromboemblica, hecho demostrado por estudios angiogrficos y antomo-patolgicos3. El objetivo de la terapia es lograr una rpida reperfusin del rea afectada y rescatar neuronas isqumicas. Estudios experimentales en animales demostraron que ello se poda conseguir sin un excesivo riesgo de sangrado. Desde 1996 la Food and Drug Administration (FDA) aprob el activador tisular del plasmingeno (t-PA) para su uso en el stroke isqumico constituyendo el avance teraputico ms importante. En el estudio del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS 1995) los pacientes tratados con t-PA en stroke isqumico de menos de 3 hs de evolucin tuvieron por lo menos un 30% ms de probabilidad de tener incapacidad

mnima o inexistente a los 3 meses comparado con placebo3. Sin diferencia significativa en mortalidad a 3 meses (17% tPA vs. 21% placebo p= 0.30) y con una mayor tasa de hemorragia cerebral sintomtica (6% tPA vs. 0.6% placebo p<0.001)3. Las dos variables que se asociaron con aumento de riesgo de sangrado fueron: 1) severidad del dficit neurolgico (score NIHSS National Institute of Health Stroke Score) y 2) edema o efecto de masa en tomografa pre tratamiento3. El estudio European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) I apoy estos resultados, pero concluy que la ventana teraputica podra extenderse a 6 horas si no hay signos tomogrficos de infarto mayor a 33% del territorio comprometido3. Con respecto a la estreptoquinasa (STK) se iniciaron los ensayos clnicos Multicenter Acute Stroke Trial (MAST-Italy), MAST-Europe y el Australian Streptokinase Trial (AST) los cuales fueron detenidos prematuramente por los comits de seguridad debido a la tasa elevada de mortalidad temprana y hemorragia3. El AST encontr que el principal factor de riesgo para sangrado intracraneano era la hipertensin arterial con presin arterial sistlica (PAS) mayor a 165 mmHg6. Recomendaciones de American College of Chest Physicians (ACCP) para el uso de tPA * * * * Pacientes mayores de 18 aos Diagnstico clnico de stroke con dficit neurolgico significativo Tiempo de evolucin < 180 min TAC crneo sin hemorragia intra craneana

Se excluyen pacientes con: * * * * * * * * * * * Infarto Lacunar Infarto de gran tamao clnico o tomogrfico Historia previa de sangrado intra craneano Convulsiones en el momento del stroke Stroke en 3 meses previos PAS > 185 mmHg y presin arterial diastlica > 110 mmHg Sangrado digestivo o urinario en las ltimas 3 semanas Glicemia < 50 mg/dl o >400 mg/dl Plaquetopenia < 100.000/uL Embarazo Uso de Anticoagulantes orales

Se administra tPA 0.9 mg/kg (mximo 90 mg) 10% del total como bolo inicial y el resto en infusin de 60 min3. En los estudios arriba mencionados los pacientes eran valorados por el neurlogo quien adems interpretaba las imgenes junto con el neurorradilogo en el tomgrafo y no a partir de las placas, siguiendo estrictamente los criterios de exclusin. Estas condiciones ideales no son reproducibles en el quehacer diario lo que pone en duda su utilidad prctica. Se realizaron otros estudios para comprobar si era posible que la decisin fuera tomada por el mdico de guardia, con resultados favorables en cuanto al pronstico del paciente, comparables con NINDS7. En estos casos la decisin era tomada por el mdico de guardia quien consultaba telefnicamente con el neurlogo o el neurorradilogo7. Las principales desviaciones en el protocolo consistieron en: 1)administracin previa o posterior de heparina, 2)errores en la dosis de tPA, 3)inadecuado control de presin arterial. Otro ensayo8 con 63 pacientes mostr mayor tasa de mortalidad hospitalaria (31% vs. 13% NINDS p= 0.029) y mayores hemorragias serias del SNC (17% vs 2%

p=0.001). Estos resultados coincidieron con desviaciones mayores al protocolo (ditesis hemorrgica conocida, sangrado interno activo, errores en dosis de tPA, inicio ms all de las 3 horas)8, esto sugiere que si se sigue el protocolo los resultados deberan equipararse (Grfico 1)

Grfico 1 . Pronstico funcional 3 meses despus del tratamiento tromboltico en pacientes con stroke. Los resultados a 3 meses se muestran usando la escala de Rankin modificada. NINDS: National Institute of Neurologic Disorders and Stroke tPA trial. Mercy: resultados de 5 hospitales. Dres Emergencia: resultados de tratamientos llevados a cabo por mdicos de guardia en consulta telefnica con neurlogos y radilogos. Neurlogos: subgrupo de pacientes tratados por el neurlogo tras su observacin directa en la emergencia. Antitrombticos Los frmacos antitrombticos deben entrar en escena una vez que el paciente ha sido descartado como candidato para fibrinlisis. En esta situacin lo ms importante es prevenir las recurrencias tempranas, es decir aquellas que ocurren entre el establecimiento del infarto y los 15 das siguientes y procurar reducir la morbilidad y la mortalidad. La probabilidad de recurrencia temprana oscila entre 2.2% para las atero tromboembolias y un 4-8% para las cardio embolias, correspondiendo el ms alto riesgo a alguna de estas situaciones: IAM reciente, trombo intracavitario, estenosis mitral y trombo arco artico. Adems existen factores que aumentan el riesgo como la coexistencia de diabetes, FEVI <30%, e HTA (nico factor de riesgo independiente) Tabla 2.

Antiagregantes
Stroke agudo Evitando recurrencias, reduciendo mortalidad y morbilidad Recurrencias tempranas Reduce el riesgo de stroke isqumico recurrente temprano (2.1% a 1.6% en CAST y 3.9% a 2.8% en IST), aumentando el riesgo de stroke hemorrgico9. A diferencia de lo que sucede con los anticoagulantes el riesgo de sangrado no supera los beneficios. Este efecto aparentemente no sera influenciado por el subtipo de stroke (CAST) Morbilidad y Mortalidad El aas en dosis de 160 a 325 mg/da dentro de las primeras 48 horas del establecimiento del stroke es el nico frmaco antitrombtico que ha demostrado reducir la morbilidad y mortalidad en forma modesta pero estadsticamente significativa (9 +/- 3 menos muertes por cada 1000 pacientes tratados, anlisis combinado de estudios CAST e IST)9 No hay ensayos que prueben eficacia de clopidogrel o ticlopidina en stroke agudo3.

Tabla 1 (Tomado de Coull et al) Antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes dentro de las 48 horas del stroke

Prevencin secundaria Con respecto a clopidogrel y ticlopidina estn indicados en caso de alergia o en recurrencias bajo AAS, aunque no hay ensayos controlados que demuestren su eficacia en stroke agudo. Clopidogrel demostr ser ms eficaz que AAS en el estudio Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE), con un riesgo anual de muerte vascular, IAM o stroke de 5.32 % vs. 5.82% de AAS, reduccin de riesgo relativo de 8.7% a favor de ste (IC95% 0.3 a 16.5 p=0.043)3. La combinacin de 25 mg/da de AAS ms dipiridamol 200 mg c/12 horas es ms eficaz para prevenir recurrencias que AAS solo3.

Anticoagulantes
Stroke agudo Tratando de evitar recurrencias y reducir mortalidad y morbilidad Heparinas no fraccionadas

Recurrencia temprana

No hay evidencia confiable de que la heparina i/v ajustada por KPTT reduzca las recurrencias tempranas, el nico ensayo doble ciego mostr fracaso en reducir progresin del infarto a los 7 das de iniciado el tratamiento comparado con placebo9. En IST heparina subcutnea redujo la tasa de stroke isqumico recurrente de 3.8% a 2.9% sin embargo esto se contrabalance con un aumento de la transformacin hemorrgica (debe destacarse que a estos pacientes no se les realiz una TAC de crneo previa por lo que el infarto podra ser desde su inicio hemorrgico)9 Otro aspecto a tener en cuenta es que el tratamiento no se ajust segn KPTT. Tampoco se ha demostrado eficacia en detener stroke en progresin3,9,10. De todos modos en el subgrupo de pacientes con cardioembolia y alto riesgo de recurrencia se recomienda la administracin de heparinas no fraccionadas i/v o s/c ajustando con KPTT (1.5 a 2 veces valor basal) a partir de las 48 horas3,10. Un problema frecuente es la transformacin hemorrgica espontnea (THS) del infarto cardioemblico subdividido en 2 grupos: 1)infarto hemorrgico (IH) y 2) hematoma parenquimatoso (HP). La frecuencia es de un 6 a 30%, aunque en RNM la incidencia llega a ser de 5060%10. Sin embargo de acuerdo con series prospectivas abiertas los IH generalmente no tienen relevancia clnica10. La aparicin de un IH no se correlaciona con la intensidad de la anticoagulacin sino con: 1)historia previa de AIT, 2)evidencia radiolgica de infartos silentes previos10. Los HP se correlacionan con: 1)grandes infartos de la circulacin anterior, 2)HTA severa, 3)strokes recurrentes. Estos factores constituyen contraindicaciones relativas a sopesar conjuntamente con los riesgos de sangrados extracraneanos. Por lo tanto la aparicin de una transformacin hemorrgica durante el curso de la anticoagulacin no implica que se deba suspender el tratamiento si no tiene traduccin clnica y el riesgo de recurrencia es muy elevado10 (Tabla 2) Actualmente se encuentra en marcha un estudio europeo de heparina intravenosa no fraccionada randomizando 1400 pacientes a recibirla en las 12 horas del stroke cardio emblico cuyos resultados estaran en este ao, se trata del Rapid Anticoagulation to Prevent Ischemic Damage (RAPID), a diferencia de los anteriores en este se controla estrechamente el KPTT. Morbilidad y mortalidad Ningn ensayo demostr que reduzcan mortalidad o morbilidad al iniciarlas dentro de las 48 horas del stroke. En el IST los pacientes recibieron heparina subcutnea pero no se ajust segn KPTT. Hay un solo ensayo sobre heparina i/v ajustada segn KPTT (1986, prospectivo doble ciego) que no mostr diferencias en mortalidad a 7 das y 6 meses comparado con placebo. Tampoco hubieron diferencias en actividad funcional. En ninguno de estos estudios se discrimin el subtipo de infarto y recibieron aas o heparina indistintamente del mecanismo causal. El primer estudio que utiliza heparina para tratar stroke cardioemblico es un ensayo no ciego y no controlado de Chamorro et al 11. Trataron 231 pacientes con stroke y fibrilacin auricular no valvular mediante heparina sdica i/v o clcica s/c ajustando con KPTT (1.5 a 2 veces el basal) iniciando el tratamiento dentro de las 48 horas iniciales (una vez descartada la hemorragia con la TAC de crneo) Setenta y dos por ciento de los pacientes tuvieron algn grado de deterioro funcional al alta (incluyendo 9% de muertes), mientras que el 28% restante retomaron vida independiente. Los factores que se correlacionaron con mejor pronstico fueron: 1) score de Mathew inicial mayor a 74 (normal=100), 2) TAC basal sin signos de infarto isqumico,3) retraso en la administracin de heparina menor a 6 horas. Este lapso

de 6 horas se correlacionara con los efectos antiinflamatorios de la heparina que tendran accin beneficiosa reduciendo el dao celular en la zona isqumica. En relacin a la trombosis venosa cerebral un ensayo randomizado doble ciego se llev a cabo de 1982-1984, compar heparina no fraccionada vs placebo en pacientes con infarto venoso, siendo el mismo suspendido por alcanzar diferencia estadstica significativa 12. Se estudiaron 10 pacientes en el grupo heparina y 10 pacientes en el grupo placebo. A los 3 meses de seguimiento 80% del grupo de heparina tuvo recuperacin neurolgica completa mientras que solo un 10% la obtuvo en el grupo placebo. No hubo muertes en el grupo de heparina y en el grupo placebo la mortalidad fue de 30%. En el grupo de heparina no hubo lesiones hemorrgicas intracraneales adicionales en cambio en el grupo placebo hubo 2 nuevas hemorragias intracraneales. Heparinas bajo peso molecular (HBPM) Recurrencia temprana No han demostrado reducir recurrencias en forma significativa en TOAST. En un estudio sobre 449 pacientes con fibrilacin auricular Heparin in Acute Embolic Stroke Trial (HAEST) dalteparina no previno recurrencia temprana del stroke comparada con aas en pacientes (dalteparina 8.5% vs 7.5% aas p= 0.26)10 Los estudios prospectivos doble ciego mostraron que la tasa de recurrencia con HBPM y con placebo es la misma ;TOAST(danaparoide), Therapy of Patients with Acute Stroke (TOPAS) (certoparina), HAEST (dalteparina), Tinzaparin in Acute Stroke Trial (TAIST) (tinzaparina) Morbilidad y Mortalidad Un ensayo doble ciego con 308 pacientes de 4 hospitales de Hong Kong, Fraxiparine in Ischemic Stroke Study (FISS) mostr beneficio significativo dosis dependiente a los 6 meses (55% buen resultado vs 45% placebo)10. Sin embargo esto no pudo ser confirmado en un estudio europeo posterior (FISS-bis). Tampoco los estudios HAEST (dalteparina) y TOPAS (certoparina). El anlisis secundario del estudio TOAST sugiri que los pacientes con ateroesclerosis de grandes vasos tuvieron mejores resultados si fueron tratados con heparinoides i/v, esto abre la puerta a estudios futuros9. Con respecto al infarto venoso, otro trabajo randomizado llevado a cabo entre 1992-1996 compar nadroparina s/c (90UI/kg c/12 hs) vs. placebo en un total de 60 pacientes 13. Luego de 3 semanas con HBPM se continuaba con anticoagulacin oral por 10 semanas ms. A los 3 meses 13% de los pacientes con nadroparina vs. 21% grupo placebo tenan pobre resultado, aunque las diferencia no son significativas (beneficio absoluto 7% y reduccin de riesgo relativo de 38%). Fallecieron 2 pacientes en el grupo de heparina y 4 pacientes en el grupo placebo. No se observaron hemorragias intracerebrales nuevas sintomticas aunque un total de 29 pacientes presentaba lesiones hemorrgicas en la TAC basal. A las 12 semanas se observ en el grupo de heparina 90% de pacientes sin limitaciones en las actividades diarias y en el grupo placebo 79%. Dicho trabajo demostrado la seguridad del uso de la nadroparina incluso en lesiones inicialmente hemorrgicas y el beneficio aunque no sea estadsticamente significativo es clnicamente relevante. En Chest 2001 se recomienda continuar el tratamiento con warfarina por 3-6 meses. Warfarina El papel fundamental de la warfarina est en la prevencin primaria y secundaria. Ha demostrado reducir el riesgo de stroke en pacientes con fibrilacin auricular de un 4.5% anual a 1.4% (reduccin de 68%) con un riesgo de sangrado de 0.5% anual que se correlaciona con INR > 4 3.

Para pacientes mayores de 79 aos el riesgo de sangrado es de un 2% estrechando el margen de beneficios, sobre todo para pacientes con flutter auricular en quienes el riesgo de embolia anual es de 1.9% 14. En pacientes con IAM el riesgo de stroke siguiendo la fase aguda es de 1-2%, esto aumenta en pacientes con FEVI< 28%, ellos se benefician con una reduccin del 1% anual mediante warfarina. Dos estudios mostraron beneficios de warfarina sobre aspirina en prevencin primaria para casos de ateromatosis de arco artico con trombo mvil pero fueron retrospectivos y no randomizados3. En 1995 se publicaron los resultados del Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracraneal Disease Study, comparada con la aspirina, warfarina pareci tener una relacin riesgo beneficio ms favorable para la prevencin de eventos vasculares mayores en pacientes con estenosis intracraneal sintomtica de grandes arterias. Tabla 2. Riesgo de embolia cardaca y artica (HART modificado) Riesgo Mayor Fibrilacin auricular Flutter auricular Estenosis mitral Vlvulas mecnicas IAM reciente Trombo intracavitario Mixoma auricular Endocarditis infecciosa Miocardiopata dilatada Endocarditis marasmtica Ateromatosis de arco artico 4mm Riesgo menor o incierto Prolapso mitral Calcificacin anillo mitral Foramen oval permeable Aneurisma septum auricular Estenosis artica calcificada Aneurisma ventrculo izquierdo Ecocontraste auricular espontneo Strands en vlvulas mitral o artica

Arenillas et al15 compararon warfarina vs. Aas en 40 pacientes con estenosis sintomtica documentada de Arteria Cerebral Media (ACM). Warfarina reduce progresin de lesiones sintomticas de ACM, reduce frecuencia de nuevos eventos isqumicos homolaterales. Riesgo de recurrencia de 9% por ao, 2.25% contralateral y 6.75 % homolateral. La progresin de la estenosis es principal marcador de riesgo de recurrencia. El nico factor independiente asociado a menor tasa de progresin fue la anticoagulacin. De todos modos el nmero de pacientes es muy pequeo para sacar conclusiones definitivas. El riesgo aumenta ms del 50% si se detecta un trombo mvil o protruyente. Cuando la anticoagulacin se inicia luego de descubierto el trombo el riesgo de embolia sigue siendo de un 33%, lo cual enfatiza la necesidad de iniciar el tratamiento antes de que se forme el trombo10. Finalmente estableceremos las recomendaciones basadas en la evidencia y la labor del Grupo de Trabajo en Patologa Cerebrovascular del Instituto de Neurologa17 (Tabla 3)

** hay un estudio 11 ya nombrado que ha demostrado buenos resultados con el uso de heparina i/v dentro de las primeras 48 horas. En relacin al estudio europeo RAPID no se tienen todava los resultados. * Nota: en todos los casos debera iniciarse Antiagregantes plaquetarios an cuando tenga indicacin de anticoagulacin y suspenderlos una vez que el paciente est anticoagulado.

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