FARMACOS HIPOLIPEMIANTES

I. INTRODUCCIN El colesterol forma parte de las membranas celulares y es el punto de partida para la sntesis de cidos biliares y de hormonas esteroideas en las glndulas suprarrenales y en las gnadas, mientras que los triglicridos son una de las principales fuentes de energa parar el organismo. Sin embargo, el colesterol y los triglicridos son sustancias insolubles en medio acuoso que se transportan en un plasma unidos a fosfolpidos y protenas especificas o apolipoproteinas, formando macrocomplejos hidrosolubles denominados lipoprotenas. Las lipoprotenas estn formadas por un ncleo central de lpidos hidrfobos (triglicridos, esteres de colesterol) revestidos por una cubierta de molculas ms hidrosolubles (fosfolpidos, colesterol no esterificado, apolipoproteinas). De acuerdo con su estructura, densidad, Movilidad electrofortica y accin biolgica se diferencian cinco tipos de lipoprotenas: los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad(VLDL), las lipoprotenas de baja densidad(LDL), lipoprotenas de densidad intermedia(IDL) y lipoprotenas de alta densidad(HDL). FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERLIPOPROTEINAS Quilomicrones: se forman en el intestino, y portan triglicridos provenientes de la dieta, colesterol no esterificado y esteres de colesterol. Se conducen atreves del conducto torcico hacia el torrente sanguneo. Los triglicridos son retirados de los quilomicrones en los tejidos extrahepaticos a travs de una va compartida con VLDL q implican la hidrolisis a travs del sistema de la lipasa de lipoprotenas (LPL). Se presenta una disminucin progresiva en el dimetro de las partculas a la par de la deplecin de los triglicridos en el centro de las partculas. Los lpidos de la superficie de las apoprotenas pequeas se transforman en HDL. Los remanentes de quilomicrones que se originan son captados por un fenmeno de endocitosis mediada por los receptores en los hepatocitos. lipoprotena de muy baja densidad: se secretan en el hgado y exportan triglicridos a los tejidos perifricos, estos son hidrolizados por LPL, dando origen a los cidos grasos libres que se depositan en el tejido adiposo. La deplecin de triglicridos producen remanentes (IDL), algunas son endocitadas directamente por el hgado. El resto son convertidas a LDL por remocin adicional de triglicridos mediado por la lipasa heptica. Lipoprotena de baja densidad: la produccin de esta enzima y de los receptores de LDL est regulada por transcripcin a travs del contenido de colesterol en la clula. Normalmente, cerca del 70% de LDH se retira del plasma a travs de los hepatocitos. An ms el colesterol se libera al hgado a travs de los remanentes de IDL y de los quilomicrones. A diferencia de otras clulas, los hepatocitos pueden eliminar colesterol mediante secrecin de colesterol en la bilis y a travs de conversin de colesterol a asidos biliares. Lipoprotenas de densidad intermedia: se forma a partir de LDL y de protenas unidas a travs de un puente di sulfuro. La protena (Lp) es altamente homologa con el plasminogeno. Se encuentra en varias isoformas de diferentes pesos moleculares.

Lipoprotenas de alta densidad: se secretan en el hgado e intestino. Muchos de los lpidos provienen de la superficie de la monocapa de los quilomicrones y VLDL durante la lipolisis. Tambin adquieren colesterol de los tejidos perifricos en una va que protege la homeostasia del colesterol en las clulas. En este proceso, el colesterol libre se transporta desde la membrana celular a travs de un transportador protenico, ABCA1, adquirido por una pequea partcula denominada prebete-1 HDL, y posteriormente es esterificado por la aciltransferasa de lecitina. Los trastornos metablicos que incluyen las elevaciones de cualquier especie de lipoprotenas se denominan hiperlipoproteinemias. El termino hiperlipemia denota aumento de las concentraciones de triglicridos. Las dos secuelas clnicas principales de las hiperlipoproteinemias son la pancreatitis aguda y la ateroesclerosis. La primera ocurre en pacientes con hiperlipemia marcada. El control de los triglicridos puede prevenir la aparicin de ataques recurrentes de esta enfermedad peligrosa para la vida. Los componentes celulares caractersticos de las placas aterosclerosas son las clulas espumosas, que son macrfagos transformados y clulas de musculo liso llenas con esteres de colesterol. Estas alteraciones celulares se deben a endocitosis de lipoprotenas modificadas a travs de al menos cuatro especies de receptores limpiadores. La modificacin qumica de las lipoprotenas a travs de radicales libres crea ligando para los receptores de limpiadores. El ateroma crece con la acumulacin de clulas espumosas, colgena, fibrina y frecuentemente calcio. Mientras que las lesiones pueden obstruir lentamente los vasos coronarios, los sntomas clnicos son precipitados ms frecuentemente por ruptura de placas aterosclerosas inestables, ocasionando la activacin plaquetaria y la formacin de tombosoclusivos.

II. TRATAMIENTO CON DIETA Los estudios epidemiolgicos han demostrado la relacin entre el consumo excesivo de las grasas saturadas y el aumento en los niveles plasmticos de LDLC. Por lo tanto, el primer paso en el tratamiento de las hiperlipoproteinemias es reducir la ingesta de grasas con una dieta hipocalrica y elevar el gasto energtico mediante el incremento del ejercicio fsico. Hasta el 20% del paciente puede controlar su hiperlipoproteinemia con una dieta adecuada, por lo que esta debe ser el primer paso en el tratamiento del paciente. Los pacientes sin factor de riesgo han de tratarse con medidas dietticas y cambios el estilo de vida durante 3 6 meses antes de iniciar el tratamiento farmacolgico Las medias dietticas se inician primero y se debe evitar la necesidad de medicamentos. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar o hiperlipidemia combinada familiar siempre requieren tratamientos con medicamentos. El colesterol, las grasas saturadas y las grasas trans son los factores principales que influyen en los incrementos de las concentraciones de LDL, mientras que las grasas totales, al alcohol y el exceso calrico aumentan los TG. Las recomendaciones generales incluyen limitar la cantidad toral de caloras de grasa de 20 a 25% de la ingestin diaria, grasas saturadas a menos de 8 % y colesterol a menos de 200 mg/da. Los rangos de reduccin de colesterol varan entre 10 a 20 % con este esquema de

tratamiento. Se recomienda el uso de carbohidratos complejos y de fibra, debe haber predominio de grasas cis, mono insaturadas dentro del margen permitido de estas. La reduccin del peso, la restriccin calrica y evitar el consumo de alcohol son especialmente importantes para paciente con incremento de VLDL y IDL. Los paciente quilomicronemia primaria y algunos con lipemia mixta deben consumir una dieta severamente restringida con una cantidad total de grasa de 10 a 15 g/da, de los cuales 5 gramos debe ser aceites de origen vegetal ricos en cidos grasos esenciales. Debe proporcionarse complemento con vitaminas liposolubles

III. TRATAMIENTO CON FRMACOS A. INHIBIDORES DE HMG-COA REDUCTASA Estos compuestos son analogos estructurales de la HMG- CoA ( 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A. Las Estatinas como Lovastina, artostatina, fluvastina, provastina, simvastatina y rosuvastina pertenecen a esta clase. Son mas eficaces para reducir las LDL. son los frmacos de eleccin en los casos de hipercolesterolemia familiar heterocigota(nohomocigota). Otros efectos incluyen reduccin del estrs oxidativo y de la inflamacin vascular con incremento de la estabilidad de las lesiones ateroesclerticas. Ha sido una practica estndar iniciar el tratamiento con un inhibidor de la reductasa inmediatamente despus del infarto de miocardio. MECANISMO DE ACCION La HMG- CoA reductasa es el mediador del primer paso de la biosntesis de esteroles. Las formas activas de los inhibidores de reductasa son anlogos estructurales de la HMG-CoA intermedia que se forma por la HMG-CoA reductasa en la sntesis de mevalonato. Estos anlogos causan inhibicin parcial de la enzima y de esta forma pueden desacoplar la sntesis de isoprenoides como ubiquinona y dolicol y la prenilacion de protenas. Los inhibidores de la reductasa inducen claramente un incremento en los receptores LDL de alta afinidad. Este efecto incrementa el ndice de fraccin catablica de LDL (remanentes de VLDL), reduciendo de esta forma la concentracin de LDL plasmtica. Debida a la marcada extraccin heptica de primer paso, el efecto mayor se da en el hgado. La actividad preferencial en el hgado de algunos congneres parece ser atribuible a diferencias especficas de tejido en la captacin. Tambin puede haber descensos moderados de los triglicridos en el plasma y pequeos incrementos en las cifras de HDL. Las estatinas restauran rpidamente la funcin endotelial y aumentan la perfusin de los segmentos isqumicos coronarios debido a que: 1.- aumentan la expresin de la eNOS y la liberacin de oxido ntrico por las clulas endoteliales. Este efecto se debe a que las estatinas inhiben la sntesis de geranilpirofosfato y la prenilacion y translocacion de la Rho-GTPasa a la membrana, donde regulan negativamente la actividad de la eNOS. 2.- Disminuyen la formacin de LDLox, la actividad de la NADPH-oxidasa y la formacin de radical superoxidado, lo que incrementa la disponibilidad de oxido ntrico

QUIMICA Y FARMACINETICA La lovastatina y simvastatina son prodrogas inactivas tipo lactona que son hidrolizadas en el aparato gastrointestinal a los derivados hidroxilo activos, mientras que la pravastatina tiene un anillo activo de lactona abierto. La atorvastatina, fluvastatina y rosusvastatina son congneres que contiene fluor y que son activos al momento de su administracin. La absorcin de las dosis ingeridad de los inhibidores de reductasa varia de 40 a 75%, con excepcin de la fluvastatina, que se absorbe casi completamente. Todos tienen una alta extraccin de primer paso heptico: la mayora de la dosis que se absorbe se excreta en la orina. Las vidas medias en plasma de estos medicamentos varian de 1 a 3h, excepto la atorvastatina, que tiene vida media de 14h, y la rosuvastatina de 19h.

USOS TERAPEUTICOS Y DOSIS

Los inhibidores de la reductasa son tiles solos o con resinas, niacina o ezetimibe en reducir los valores de LDL. Las mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o con posibilidad de quedar embarazadas, no deben tratarse con estos medicamentos. El uso, en nios esta restringido con hipercolesterolemia familiar homocigota, y en pacientes seleccionados con hipercolesterolemia familiar heterocigota. Debido a que la biosntesis de colesterol se lleva a cabo por las noches, los inhibidores de la reductasa excepto atorvastatina y rosuvastatina se deben administrar por la tarde si se emplea una dosis nica. La absorcin ( con la excepcin de la pravastina), por lo general, es aumentada por la comida. Las dosis diarias de lovastina varian entre 10 a 80 mg. La pravastina es casi tan potente sobre la basa de su masa como la lovastatina hasta la dosis mxima recomendada, 80 mg. La simpavastina es dos veces tan potente y se da en dosis de 5 a 80 mg/dia. La atorvastina se da en dosis de ea 40 mg/dia. Las curvas de dosis-respuesta de pravastina y especialmente de fluvastatina, tienden a nivelarse en la parte superior del rango de dosis en pacientes con hipercolesterolemia moderada a severa. Las curvas de lovastatina, simvastatina y atorvastatina son ms cercanas a lo lineal.

Lovastatina

Nombre comercial: Mecavor, tabletas de 10, 20 y 40 mg. Via de administracin, indicaciones y dosis: Oral. Reduccin de LDL, y colesterol total en hipercolesterolemia primaria ( tipos IIa y IIb), cuando ha sido insuficiente la respuesta a la dieta. Ateroesclerosis. Dislipidemia diabtica. Hiperlipidemia familiar. Efectos adversos: SNC: cefalea, mareos, neuropata perifrica, insomnio. CV: dolor precordial. OS: visin borrosa GI: nausea, vomito, diarrea, dolor abdominal, estreimiento, flatulencia, dispepsia. Hepaticos: pruebas de funcin heptica anormales, aumento de transamniasas. ME: calambre, miositis, mialgis, rabdomiolisis. Piel: exantema, pruruito, alopecia. Otros: fotosensibilidad. Interacciones:

Colestiramina, colestirol: aumentan los efectos hipolipemiantes pero disminuyen la biodisponibilidad de la lovastatina. Adminstrense con una separacin de por lo menos 4 horas. Ciclosporina, eritromicina, genfibrocilo, niacina: aumentan el riesgo de miopata grave y rabdomiolisis. Evitese su uso simultaneo. Isradapina: aumenta la depuracin de lovastatina y sus metabolitos. Vigilese al paciente. Warfarina: aumenta el efecto anticoagulante de esta. Alcohol: aumenta el riesgo de hepatoxicidad.

Simvastatina Es un frmaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre. Su importancia es grande, dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular. Tanto la simvastatina como su metabolito -hidroxicido se unen intensamente a las protenas plasmticas (aproximadamente el 95%). Cruza la barrera hematoenceflica, as como la placentaria, desconocindose si aparece en la leche de madres lactantes que tomen el frmaco. La simvastatina sufre un intenso efecto de primer paso heptico, por lo que la biodisponibilidad es baja (<5%). Los principales metabolitos activos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el -hidroxicido de simvastatina y su 6'-hidroxi, 6'-hidroximetil, y 6'-exometileno derivados. La simvastatina es un sustrato de CYP3A4, aunque parece que no acta como inhibidor del mismo. As pues, sus niveles plasmticos pueden verse modificados por otros frmacos sustrato del CYP3A4, mientras que el efecto no va en sentido inverso. Esto es muy interesante a la hora de comprender algunas de sus interacciones. La administracin conjunta con gemfibrozilo aumenta los niveles mximos plasmticos de simvastatina hasta en un 185%, mientras que la administracin conjunta con fenofibrato no produjo modificaciones en los mismos. Mecanismo de accin El -hidroxicido de simvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversin de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosntesis de colesterol. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas as como de otras sustancias en la biosntesis del colesterol. La reaccin concreta sera

En la que una molcula de HMG-CoA se reduce mediante la actuacin de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibicin de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.

El bloqueo de la sntesis heptica del colesterol produce una activacin de las protenas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripcin de protenas y, por tanto, producen una mayor expresin del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito. Contraindicaciones Sern contraindicaciones absolutas: Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes. Hepatopata activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas sricas. Embarazo y lactancia. Administracin concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona). Sern contraindicaciones relativas (se puede tomar pero ser necesario un especial control mdico): Ancianos (edad > 70 aos). Insuficiencia renal. Hipotiroidismo. Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios. Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato. Alcoholismo. Administracin concomitante de inhibidores dbiles de la CYP3A4.

Atorvastatina

Es un frmaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre y en la prevencin de enfermedades cardiovasculares. Tambin estabiliza las plaqueteas y previene la embolia mediante el mecanismo antiinflamatorio. Su importancia es grande, dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular. Como todas las estatinas, la Atorvastatina inhibe HMG-CoA reductasa, una enzima encontrada en el tejido del hgado que juega un rol importante en la produccin de colesterol en el cuerpo, pero a diferencia de otras estatinas como la simvastatina y

pravastatina, la atorvastatina es un compuesto completamente sinttico, fue sintetizada por primera vez en 1985 por Bruce Roth . El mecanismo primario propuesto del metabolisto de la Atorvastatina es mediante Citocromo P450 3A4 hidroxilacin para formar los metabolitos activos orto y parahidroxilados. Los metabolitos orto y parahidroxilados son responsables del 70% de la actividad sistmica HMG-CoA reductasa. El metabolito Orto hidroxi lleva a cabo el siguiente metabolismo mediante glucoronidacin. Como sustrato para la isozima CYP3A4, ha mostrado suseptibilidad a inibidores e inductores de CYP3A4 para incrementar o deprimir la concentracin plsmica respectivamente. Esta interaccin fue probada in vitro con la administracin de eritromicina, una isozima CPY3A4 inhibidora, lo cual resulto en incrementos de la concentracin plsmica de Atorvastatina. la Atorvastatina es tambin un inhibidor de citocromo 3A4. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan de forma preferente a travs de la bilis, aunque no parece estar afectada por mecanismos de recirculacin enteroheptica. Un mnimo 2% puede encontrarse en orina. La vida media de eliminacin es de unas 14 horas, aunque la semivida de la actividad se mantiene hasta casi 30 horas, probablemente debido a la actividad de los metabolitos

Pravastatina La pravastatina se combina con cambios en el estilo de vida (dieta, adelgazamiento, ejercicio) para reducir la cantidad de colesterol (una sustancia grasa) y otras grasas presentes en la sangre. La pravastatina pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA). Acta al disminuir la produccin de colesterol en el organismo.

La acumulacin de colesterol y otras grasas en las paredes de los vasos sanguneos (un proceso denominado aterosclerosis) disminuye el flujo sanguneo y, por lo tanto, la oxigenacin del corazn, del cerebro y de otras partes del cuerpo. La disminucin de los niveles de colesterol y otras grasas en la sangre podra reducir sus probabilidades de padecer enfermedad cardaca, angina (dolor en el pecho), accidentes cerebrovasculares y ataques al corazn. Adems de tomar un medicamento para reducir el colesterol, hacer ciertos cambios en sus hbitos cotidianos tambin puede disminuir los niveles de colesterol en la sangre. Debe seguir una dieta baja en grasas

saturadas y colesterol, hacer a diario o casi todos los das 30 minutos de ejercicio y adelgazar si tiene sobrepeso. Heptico, con efecto de primer paso metablico. No est clara su relacin con el citocromo P450, pero s que parece claro que es independiente del CYP3A4. Los procesos enzimticos que sufre incluyen: Isomerizacin a 6-epi pravastatina y a la 3-hidroxiisomerasa de la pravastatina. Hidroxilacin del anillo bencnico. -1 oxidacin de la cadena lateral ster. -oxidacin de la cadena lateral carboxi. Aromatization del anillo de oxidacin. La oxidacin de un grupo hidroxilo a un grupo ceto, y Conjugacin. El principal producto de degradacin es el ismero 3-hidroxi, que tiene una mnima actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa.2 Al parecer, el metabolismo heptico es ms intenso durante la noche, por lo que se aconseja la toma matutina en ayunas. Igualmente, existen diferencias en la metabolizacin respecto al sexo y la edad, pero no las suficientes como para modificar las dosis en ausencia de otras patologas. Excrecin La semivida media de eliminacin es de 77 horas, aunque no se ha observado acmulo de la sustancia o sus metabolitos en dosis mltiples. Se elimina en un 70% en heces y un 20% por orina. Mecanismo de accin La pravastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversin de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la en la biosntesis de colesterol. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas as como de otras sustancias en la biosntesis del colesterol. La inhibicin de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible. El bloqueo de la sntesis heptica del colesterol produce una activacin de las protenas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripcin de protenas y, por tanto, producen una mayor expresin del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Enfermedad heptica activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas sricas cuando su lmite se encuentre tres veces por encima del lmite superior de la normalidad. Embarazo y lactancia. TOXICIDAD

Se presentan elevaciones de la actividad de la aminotranferasa serica ( hasta tres veces su nivel normal ) en algunos pacientes. Esto tal vez tengan alguna enfermedad heptica subyacente o historia de abusi de alcohol, las cifras de aminotranferasas ,indican dao heptico mas severo . Estos pacientes pueden presentar malestar general, anorexia y disminucin abrupta de LDL. Los medicamentos deben suspenderse inmediatamente en estos pacientes y en los que las concentraciones de la actividad de aminotransferasa se mantiene persistentemente elevada por ms de tres veces del valor superior de lo normal. Estos medicamentos deben usarse con cuidado y en dosis reducidas en pacientes con enfermedades del parnquima heptico, de origen asitico y ancianos. En general, la actividad de aminotransferasa debe medirse al inicio del tratamiento, en el mes 1 a 2 y luego cada 6 a 12 meses. Se observan incrementos menores de la actividad de creatina cinas (CK) en algunos pacientes que reciben inhibidores de reductasa, con frecuencia asociados con la realizacin de gran actividad fsica. En raras ocasiones los pacientes pueden tener elevaciones marcadas de la actividad de CK, a menudo acompaadas de dolor generalizado o debilidad en los msculos esquelticos. Si no se suspende de la administracin del medicamento, la rabdomiolisis puede causar mioglobinuria e insuficinecia renal. La miopata se puede presentar con la monoterapia, pero existe incremento de la incidencia en los pacientes tratados con ciertos medicamentos. El catabolismo de la lovastatina, simvastatina y atorvastatina se lleva a cabo principalmente a travs del citocromo CYP3A4, mientras que el de la fluvastatina y rosuvastatina es mediado por CYP2C9. La provastatina se cataboliza a travs de otras vas, incluyendo sulfacion. El uso conjunto de inhibidores de reductasa con amiodarona o veapamil tambin incrementa el riesgo de aparicon de miopata. Por el contrario, medicamentos como fenitoina, grisefulvina, barbitricos, rifampicina y las tiazolidimedionas, incrementan la expresin de CYP3A4 y pueden reducir las concentraciones plasmticas de los enhibidores CYP2C9 como ketoconazol y sus congneres, metronidazol, sulfinpirazona, amiodarona y cimetidina, pueden incrementar los valores plasmticos de fluvastatina y rosuvastatina. Parece ser que pravastatina es el medicamento de eleccin para usarse con el verapamil, el grupo de antimicticos de ketoconazol, macrolidos y ciclosporina. Las cifras plasmticas de lovastatina, simvastatina y atorvastatina pueden estar incrementadas en pacientes que ingieren mas de 1L de jugo de toronja al dia. En caso de aparicin de dolor muscular significativo o debilidad, deben realizarse de inmediato determinaciones de niveles de CK y suspender elmedicamento si esta se encuentra por arriba de su nivel basal. B. ACIDO NICOTNICO

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El acido nicotnico (acido piridin-3 carboxlico) es una vitamina que en dosis fisiolgicas, se biotransforma en nicotinamida y que, en dosis superiores a las necesidades nutricionales diarias, tiene efectos antihiperlipidemicos. Mecanismo De Accin: El mecanismo de accin hipolipemiante del acido nicotnico no es bien conocido. En el tejido adiposo disminuye los niveles de , la liplisis de los triglicridos y el transporte de estos hacia el hgado, en el hgado, reduce la sntesis de triglicridos (25-35%), por inhibir tanto la sntesis de cidos grasos como su esterificacin. Adems, estimula la LPL, aumentando el aclaramiento de los triglicridos de los quilomicrones y de las VLDL, y reduce la incorporacin de aminocidos en las apolipoproteinas de la VLDL .Como consecuencia, disminuye los niveles plasmticos de VLDL (25-40%), LDL (15-30%) y Lp (a)( 40%). Por otro lado, el descenso de las VLDL disminuye el intercambio de colesterol entre la HDL y las VLDL, lo que, unido a que disminuye el catabolismo heptico de la apo-AI, incrementa los niveles plasmticos de HDL-C (1530%) y el transporte inverso del colesterol. La reduccin de los niveles de triglicridos es casi inmediata, mientras que las de las LDL tarda unas 3-6 se manas en aparecer. Usos Teraputicos y Dosis: En combinacin con una resina o con un inhibidor de reductasa, la niacina normaliza las concentraciones de LDL, en la mayora de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterecigota y en otras formas de hipercolesterolemia. Estas combinaciones tambin, estn indicadas en algunos casos de nefrosis. En casos de lipemia mixta severa que no responde a la dieta, la niacina a menudo produce reducciones marcadas de los triglicridos, un efecto que se incrementa por los cidos grasos omega 3 de origen marino. Es til en pacientes con hiperlipoproteinemia combinada y en aquellos con disbetalipoproteinemia. La niacina reduce los valores de Lp en muchos pacientes, es el agente ms eficaz para incrementar las cifras de HDL. Para el tratamiento de la hipocolesterolemia familiar heterocigota, la mayora de los pacientes requiere de dos a seis gramos por da de niacina; no se debe dar ms de esta dosis. Para el tratamiento de otros tipos de hipercolesterolemia y para la hipertrigliceridemia, la dosis de 1,5 a 3,5 gramos por da es suficiente. La niacina cristalizada debe darse en dosis divididas con los alimentos, iniciando con 100 mg 2 o 3 veces al da y con incrementos graduales. C. FIBRATOS Este grupo comprende diversos derivados del acido clorfenoxibutirico. El primer frmaco fue el clofibrato, un ster etlico del cido p-clorofenoxibutirico, que presenta una alta incidencia de efectos adversos, por lo que en la actualidad ha sido desplazado por el gemfibrocilo, que es el mejor tolerado, y por varios derivados del cido fibrico: fenofibrato,binifibrato, bezafibrato, ciclofibrato y etofibrato.

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Mecanismo De Accin: Los fibratos son agonistas de los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Los PPAR, miembros de la superfamilia de receptores nucleares, son factores de transcripcin activados por ligandos que se unen a regiones especficas del ADN, conocidas como elementos de respuesta al proliferador de peroxisomas que estn localizados en las regiones promotoras de determinados genes. Los fibratos son ligandos selectivos de la isoforma (PPAR ). El receptor PPAR activado forma heterodmeros con el receptor del cido 9-cis-retinoico (PPAR/RXR), que se une a los elementos de respuesta al proliferador de peroxisomas modulando la expresin de diversos genes involucrados en el metabolismo lipdico. La unin de los fibratos a los PPAR aumentan la actividad de las enzimas implicadas en la -oxidacin mitocondrial de los cidos grasos en el hgado y en el msculo esqueltico, disminuyendo la sntesis de triglicridos y la secrecin heptica de VLDL. Adems, los fibratos aumentan la expresin de la LPL en el endotelio vascular y de la apo-AI, a la vez que disminuyen la de la apo-CIII. Todos estos cambios aumentan el catabolismo de los triglicridos, disminuyen el contenido en triglicridos de los quilomicrones y VLDL y facilitan que las VLDL se transformen en LDL, cuyos niveles plasmticos pueden aumentar. El gemfibrocilo podra, adems, inhibir la liplisis de los triglicridos en el tejido adiposo y disminuir la captacin de cidos grasos por el hgado, lo que tambin contribuira a reducir las VLDL.

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Los fibratos tambin aumentan los niveles de HDL-C por un doble mecanismo. En condiciones normales, los esteres de colesterol de las HDL se transfieren a las VLDL, pero este intercambio disminuye cuando los fibratos reducen las VLDL, por lo que el contenido en colesterol de las HDL aumenta. Por otro lado, los fibratos aumentan la expresin de las lipoprotenas apo-AI y apo-AII y activan la LPL, lo que aumenta la produccin de HDL nacientes. As pues, los fibratos reducen los niveles plasmticos de VLDL y triglicridos (de 20 a 50%) y aumenta los de HDL-C (de 10 a 20%). El efecto hipolipemiante mximo el gemfibrosilo se alcanza al cabo de 2-4 semanas. Sin embargo, los niveles de LDL-C pueden aumentar, no modificarse o disminuir (10%). La disminucin se asocia a un aumento de la produccin heptica de SREBP y de la expresin de los receptores hepticos para las LDL. El clofibrato aumenta la discrecin biliar de colesterol, lo que explicara el aumento en la incidencia de litiasis biliar que aparece en tratamientos crnicos de este frmaco. El fenofibrato, presenta, adems, acciones uricosricas, que pueden ser importantes en pacientes con hiperlipidemia e hiperuricemia. Efectos adversos: El clofibrato, produce numerosos efectos adversos que limitan su utilizacin clnica. Los restantes fibratos son, en general, mejor tolerados, aunque durante el tratamiento pueden aparecer reacciones adversas digestivas (nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, flatulencia y colelitiasis), cutneas (prurito, exantemas, urticaria, alopecia), hematolgicas (anemia, leucopenia) y neurolgicas (cefaleas, inestabilidad, visin

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borrosa y fatiga), aumento del apetito, impotencia y disminucin de la libido en el varn. Tambin pueden elevar las transaminasas y, al aumentar la excrecin biliar de colesterol, incrementar la incidencia de colelitiasis, particularmente en mujeres y en pacientes obesos, diabticos o con enfermedad de la vescula biliar. En ocasiones provoca miopatas, que cursan con mialgias, rigidez, debilidad muscular y aumento de CK; su incidencia y l riesgo de aparicin de rabdomilisis aumentan si se asocian a estatinas, en particular en pacientes con nefropatas, en los que la hipoalbuminemia aumenta la fraccin libre de frmaco. Los fibratos pueden desplazar a otros frmacos de su unin a la albumina (tiroxina, anticoagulantes, hipoglucemiantes orales, difenilhidantoina) y, por consiguiente potenciar sus efectos. Los fibratos estn contraindicados en enfermos con insuficiencia heptica o renal, alcoholismo crnico o hipoalbuminemia, en nios y en mujeres durante el embarazo y la lactancia.

D. RESINA DE INTERCAMBIO IONICA Las resinas no se absorben ni son degradadas por las enzimas digestivas y estn cargadas positivamente. En el intestino delgado se unen a los cidos biliares cargados negativamente, formndose complejos resinas cidos biliares que no se absorben. Como consecuencia, inhiben la circulacin entero heptica de los cidos biliares y la absorcin digestiva de colesterol, cuya eliminacin por va fecal aumenta unas 15 veces. Los cidos biliares inhiben la hidroxilasa mitocondrial heptica, que convierte el colesterol en cidos biliares. Las resinas disminuyen los cidos biliares y estimulan la conversin del colesterol endgeno en cidos biliares que se eliminan por va biliar, un efecto que disminuye el contenido heptico de colesterol. A su vez, esta reduccin: a) aumenta el nmero de receptores celulares para el LDLC y su captacin heptica, por lo que disminuyen sus niveles plasmticos (20-40%); esta es la razn de que las resinas sean poco efectivas en pacientes con hipercolesterinemia familiar homocigota, y b) aumenta la actividad de la HMG-CoA Reductasa, lo que constituye la base para asociar resinas y estatinas en pacientes con hipocolesterolemia. Ambos mecanismos aumentan el aporte de colesterol al hgado, donde se convierte en cidos biliares, disminuyendo as los niveles plasmticos y tisulares de colesterol. Las resinas reducen los niveles plasmticos de LDL-C (20-40%), y su efecto es mximo al cabo de 2 semanas se tratamiento; sin embargo, apenas modifican los de HDL-C.(1)

E. INHIBIDORES DE ABSORCIN ESTEROIDE

EZETIMIBE:

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Qumica y farmacocintica: El ezetimibe se absorbe y conjuga en el intestino en un glucornido activo, alcanza concentraciones mximas de 12 a 14 horas; tiene circulacin enteroheptica; su vida media es de 22 horas. Aproximadamente el 80% del este se excreta en las heces. Las concentraciones plasmticas del ezetimibe se incrementan de modo sustancial cuando se administra con fibratos y se reducen cuando se administran con colestiramina.

figura 1: Ezetimibe Mecanismo de accin: El ezetimibe es un inhibidor selectivo de la absorcin intestinal de colesterol y fitoesteroles. Una protena trasportadora, NPC1L1, parece ser el blanco del medicamento, es eficaz aun en ausencia de colesterol proveniente de la dieta debido a que inhibe la reabsorcin de colesterol excretado en la bilis.

Cuando se inhibe la absorcin llega menos colesterol exgeno al hgado, baja su concentracin intracelular y aumenta la expresin de receptores de LDL. A su vez la reduccin de LDL se atempera por el aumento compensatorio de la sntesis heptica b) la administracin concominante de estatinas y ezetimibe bloquea este aumento.

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Usos teraputicos y dosis: Su principal efecto clnico es la reduccin de las concentraciones de LDL. Este efecto se mantiene constante en el rango de dosis de 5 a 20 mg/da. La reduccin promedio del colesterol LDL con ezetimibe como monoterapia en pacientes con hipercolesterolemia primaria es cercana a 18%, con incrementos mnimos del colesterol HDL. Toxicidad: La experiencia a la fecha revela una baja incidencia de disfuncin heptica reversible con un pequeo incremento en la incidencia cuando se administra con un inhibidor de reductasa. F. COMBINACIONES DE FRMACOS El tratamiento combinado es til cuando: Las concentraciones de VLDL se incrementan significativamente durante el tratamiento de la hipercolesterolemia con una resina. Desde el inicio se encuentran elevados los valores de LDL y VLDL. Las cifras de LDL y de VLDL no se normalizan con el tratamiento con un solo medicamento o Los valores elevados de Lp (a) o los casos de deficiencia de HDL coexisten con otras hiperlipidemias.

DERIVADOS DEL ACIDO FBRICO Y RESINAS QUE CAPTAN CIDOS BILIARES A veces esta combinacin es til para el tratamiento de pacientes con hiperlipemia combinada familiar que son intolerantes a la niacina o a las estatinas. Pero puede incrementarse el riesgo de coletiliasis.

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INHIBIDORES DE HMG-CoA REDUCTASA Y RESINAS QUE CAPTAN CIDOS BILIARES Es til para la hipercolesterolemia familiar, pero puede no controlar las concentraciones de VLDL en algunos pacientes con hiperlipoproteinemia combinada familiar. Las estatinas se deben administran al menos 1 hora antes o 4 horas despus de la resina para asegurar su absorcin. NIACINA Y RESINAS FIJADORAS DE CIDOS BILIARES Esta combinacin controla eficazmente los valores de VLDL durante el cursos del tratamiento con resinas para la hiperlipoproteinemia combinada familiar u otros trastornos que impliquen incrementos tanto de VLDL como de LDL. Cuando las concentraciones de VLDL y de LDL estn incrementadas desde el inicio, dosis tan bajas de niacina como 1 a 3 g/da pueden ser suficientes combinaciones con una resina. La combinacin es efectiva para la hipercolesterolemia familiar heterocigoto, que generalmente requieren de dosis de 6 g de niacina con 24 a 30 g de resina. NIACINA E INHIBIDORES DE REDUCTASA La experiencia indica que constituye la combinacin ms eficaz y practica para el tratamiento de hiperlipoproteinemia combinada familiar. INHIBIDORES DE LA REDUCTASA Y EZETIMIBE Tiene poco empleo en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que tiene un poco de funcin de receptor. INHIBIDORES DE REDUCTASA Y FIBRATOS El fenofibrato con rosuvastatina o pravastatina parecen ser complementarios en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia combinada familiar y otras condiciones que incluyen elevaciones de LDL y VLDL. COMBINACIONES TERNARIAS DE RESINAS, EZEIMIBE, NIACINA E INHIBIDORES DE REDUCTASA Es til para pacientes con trastornos severos que comprenden elevaciones de LDL. Las dosis efectivas de los frmacos individuales puede ser menor que cuando se utilizan cada uno por separado.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. KATZUNG, BERTRAM. (2007). farmacologica bsica y clnica: (10, ed) Mexico: Manual moderno. Pp 2. Velazquez. (2005) Farmacologia bsica y clinics(17, ed) Espaa: Edd. M. Panamericana. Pp: 3. INHIBIDORES DE LA ABSORCIN INTESTINAL DEL COLESTEROL. http://www.fmed.uba.ar/depto/farmaco1/Ezetimibe.pdf

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