Tese Pjmendes

UNIVERSIDADE TCNICA DE LISBOA
INSTITUTO SUPERIOR TCNICO
Estudo da disperso e deposio de aerossoles medicamentosos gerados por inaladores de p seco
Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Licenciado em Engenharia Mecnica
Dissertao para obteno do Grau de Doutor em Engenharia Mecnica
Orientadores:
Professor Doutor Joo Manuel Melo de Sousa Professor Doutor Joo Fernandes de Abreu Pinto
Documento Provisrio Setembro 2007
Resumo
A terapia por inalao de aerossoles uma forma de tratamento cada vez mais comum, principalmente no tratamento de doenas pulmonares, tendo sido possvel observar nos ltimos anos um grande desenvolvimento destes medicamentos, bem como da tecnologia com eles relacionada. Os inaladores de p seco apresentam igualmente um papel cada vez mais importante, por apresentarem diversas vantagens quando comparados com os inaladores pressurizados. Contudo, apenas uma pequena percentagem da dose inalada atinge a zona pretendida e o desenvolvimento destes medicamentos maioritariamente emprico, obrigando realizao de um conjunto elevado de testes que so demorados e caros. O objectivo deste trabalho compreender melhor a disperso e deposio in vitro de aerossoles de p seco para inalao. Foi realizada uma srie de ensaios que permitiram caracterizar propriedades da substncia activa de medicamentos em p seco para inalao, bem como dos inaladores usados na sua administrao. As caractersticas analisadas foram o dimetro aerodinmico das partculas, a densidade das partculas dos ps, a perda de carga nos inaladores e a intensidade de turbulncia do escoamento do ar na sua sada. Estas caractersticas, juntamente com o caudal de inalao, a resistncia viscosa e a sedimentao gravitacional, foram relacionadas com a fraco de partculas finas que se obteve num impactador em cascata de vidro. Recorreu-se anlise dimensional, tendo sido identificado o dimetro das partculas como a caracterstica mais importante, seguida pela perda de carga nos inaladores. Com o mesmo objectivo, foi caracterizado o escoamento dentro do primeiro estgio do impactador em cascata de vidro atravs de anemometria laser Doppler. Os resultados obtidos foram usados na elaborao de um modelo computacional (tracejamento Lagrangiano estocstico) para prever a deposio das partculas de aerossoles nesta regio do impactador. As previses deste modelo foram comparadas com a deposio in vitro de um medicamento para inalao, sendo os resultados comparveis. Adicionalmente, o modelo respondeu da forma prevista a variaes do caudal dentro do impactador bem como a variaes das distribuies de dimetro das partculas.
Abstract
The therapy by inhalation of aerosols is becoming more common on therapeutics, particularly in the treatment of pulmonary illnesses. In the last years, it has been possible to observe a great development of these medicines, as well as the related technology. Dry powder inhalers also present an increasingly important role because they present several advantages comparatively to pressurized inhalers. However, only a small percentage of the dose reaches the target zone and the development of these medicines is mainly empirical, requiring the accomplishment of a large set of time-consuming and expensive tests. The objective of this work is to provide a better understanding of the dispersion and in-vitro deposition of dry powder aerosols for inhalation. A series of tests has been carried out, which allowed to characterize properties of both the active substance in dry powder medicines and the inhaler devices used in the delivery. The analyzed characteristics were the aerodynamic diameter and the density of particles in the powders, the pressure drop in the inhalers and the turbulence intensity of the air flow at the inhalers exit. These characteristics, together with the inhalation flow rate, the aerodynamic drag and the gravitational sedimentation, have been related with the fine particle fraction obtained in a glass Twin Impinger. Resorting to dimensionless analysis, the diameter of the particles has been identified as the most important characteristic, followed by the pressure drop in the inhalers. With the same objective, the flow inside the first stage of the Twin Impinger was characterized, through laser Doppler anemometry. The corresponding results have been used in the development of a computational model (stochastic Lagrangian tracking) to predict the deposition of the aerosol particles in this region of the Twin Impinger. The predictions of this model have been compared with in-vitro deposition of a medicine for inhalation with comparable results. Additionally, the model provided the correct response to variations of the flow rate in the Twin Impinger, as well as to variations in the distributions of particle diameter.
II
Palavras chave
Aerossoles Inalador de p seco Impactador em cascata de vidro Anemometria laser Doppler Anlise dimensional Modelo Lagrangiano estocstico
Key words
Aerosols Dry powder inhaler Twin Impinger Laser Doppler anemometry Dimensional analysis Stochastic Lagrangian model
III
IV
Agradecimentos
Ao Professor Doutor Joo M. Melo de Sousa e ao Professor Doutor Joo F. Pinto, desejo agradecer a ajuda, o apoio e a disponibilidade sempre existente. Professora Doutora Fernanda Patrcio pela ajuda na reviso de questes matemticas e resoluo de alguns problemas. A todos os colegas que me acompanharam no LASEF do Departamento de Engenharia Mecnica do Instituto Superior Tcnico e no Departamento de Tecnologia Farmacutica da Faculdade de Farmcia de Lisboa, em especial ao Antnio Raposo, que me acompanhou e ajudou no incio deste trabalho. Fundao para a Cincia e a Tecnologia a bolsa de doutoramento
SFRH/BD/12124/2003. Por fim dedico este trabalho aos meus pais, irm e Susana por toda a compreenso e apoio.
VI
ndice
RESUMO .................................................................................................. I ABSTRACT ..............................................................................................II PALAVRAS CHAVE................................................................................. III KEY WORDS.......................................................................................... III AGRADECIMENTOS ..................................................................................V NDICE .................................................................................................VII NDICE DE FIGURAS.............................................................................. XI NDICE DE TABELAS ...........................................................................XVII NOMENCLATURA.................................................................................. XIX ABREVIATURAS ..................................................................................XXII 1 INTRODUO ....................................................................................... 1
1.1. Motivao .................................................................................................... 1 1.2. Enquadramento ........................................................................................... 2 1.2.1. Perspectiva geral sobre aerossoles............................................................. 2 1.2.2. Vias respiratrias e aerossoles para inalao ............................................... 5 1.2.2.1 Preparaes lquidas para inalao e sua formulao................................ 9 1.2.2.2 Ps secos para inalao e sua formulao............................................. 10 1.2.3. Dispositivos para inalao ...................................................................... 13 1.2.3.1 Constituio bsica dos inaladores de p seco ....................................... 17 1.2.3.2 Tipos de inaladores de p seco ........................................................... 18 1.2.4. Caracterizao de aerossoles .................................................................. 23 1.2.4.1 Equipamentos da Farmacopeia............................................................ 24 1.2.4.2 Outros Equipamentos e Tcnicas ......................................................... 26
VII
1.2.5. Modelao computacional de aerossoles ................................................... 34 1.2.5.1 Transporte de partculas .................................................................... 36 1.2.5.2 Deposio de partculas ..................................................................... 42 1.3. Objectivos e Presente Contribuio ........................................................... 44 1.4. Organizao da Tese.................................................................................. 46
2 MATERIAIS E EQUIPAMENTOS............................................................ 47
2.1. Materiais.................................................................................................... 47 2.2. Equipamentos............................................................................................ 49 2.2.1. Analisador do tempo de voo ................................................................... 49 2.2.2. Impactador em cascata de vidro.............................................................. 52 2.2.3. Anemmetro laser Doppler ..................................................................... 55 2.2.4. Anemmetro de fase Doppler.................................................................. 64 2.2.5. Micromanmetros ................................................................................. 67 2.2.6. Picnmetro........................................................................................... 68
3 MTODOS EXPERIMENTAIS ................................................................ 71

3.1. Estudo do analisador do tempo de voo ...................................................... 71 3.2. Dimetro aerodinmico das partculas....................................................... 72 3.2.1. Analisador do tempo de voo ................................................................... 72 3.2.2. Anemmetro de fase Doppler.................................................................. 75 3.3. Densidade dos ps..................................................................................... 77 3.4. Deposio de partculas............................................................................. 77 3.5. Perda de carga nos inaladores................................................................... 79 3.6. Caudal de ar efectivo no impactador em cascata de vidro ......................... 81 3.7. Intensidade de turbulncia na sada dos inaladores .................................. 82 3.8. Visualizao do escoamento no interior do impactador em cascata de vidro ................................................................................................................. 83 3.9. Quantificao dos campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro ............................................................................................... 85
VIII
3.10. Modelao dos mecanismos de deposio de partculas in vitro........... 91
4 MTODOS COMPUTACIONAIS ............................................................. 95

4.1. Descrio geral do modelo de tracejamento e deposio de partculas...... 95 4.2. Descrio da trajectria das partculas ...................................................... 98 4.2.1. Modelao numrica do problema.......................................................... 100 4.2.2. Modelao da turbulncia ..................................................................... 102 4.2.3. Validao do modelo............................................................................ 104 4.3. Interaco entre as partculas e as superfcies........................................ 107 4.3.1. Superfcies slidas............................................................................... 107 4.3.2. Superfcies lquidas.............................................................................. 109 4.4. Localizao da partcula no conjunto de volumes de controlo Eulerianos 111 4.5. Escoamento da fase contnua prximo das superfcies slidas ................ 114 4.6. Sumrio ................................................................................................... 117
5 RESULTADOS .................................................................................... 119

5.1. Escoamento da fase contnua no interior do impactador em cascata de vidro ............................................................................................................... 119 5.1.1. Visualizao do escoamento.................................................................. 119 5.1.2. Medio dos campos de velocidade ........................................................ 122 5.1.3. Campo tridimensional de velocidade ...................................................... 130 5.2. Caracterizao dos inaladores ................................................................. 133 5.2.1. Perda de carga nos inaladores............................................................... 133 5.2.2. Turbulncia na sada dos inaladores ....................................................... 135 5.3. Caracterizao dos ps para inalao ...................................................... 137 5.3.1. Morfologia das partculas...................................................................... 137 5.3.2. Dimetro das partculas ....................................................................... 139 5.3.2.1 Estudo prvio do analisador do tempo de voo ..................................... 139 5.3.2.2 Usando o analisador do tempo de voo................................................ 152 5.3.2.3 Usando o anemmetro de fase Doppler .............................................. 154 5.3.3. Densidade dos ps .............................................................................. 159
IX
5.4. Disperso e deposio de partculas ........................................................ 160 5.4.1. No impactador em cascata de vidro ....................................................... 160 5.4.2. No modelo computacional..................................................................... 166 5.4.2.1 Validao do modelo de disperso das partculas ................................. 166 5.4.2.2 Deposio das partculas.................................................................. 170 5.5. Sumrio ................................................................................................... 180
6 NOTAS FINAIS.................................................................................. 183

6.1. Concluses .............................................................................................. 183 6.2. Sugestes para trabalho futuro ............................................................... 186
BIBLIOGRAFIA .................................................................................... 189 APNDICES ......................................................................................... 203

A. Tcnica de Montgomery ........................................................................... 205 A.1. A.2. B. Factorial 2k ......................................................................................... 205 Mais de 2 nveis por factor.................................................................... 206
Anlise de Varincia (ANOVA) ................................................................. 209
ndice de Figuras
Figura 1.1 Representao esquemtica das vias areas humanas (West, 1985). ......... 6 Figura 1.2 Aglomerados de partculas para um melhor transporte: a) mistura de partculas de substncia activa e de transportador com dimenses distintas; b) aglomerado de partculas com dimenses idnticas. ......................................... 11 Figura 1.3 Exemplos dos diferentes tipos de dispositivos usados para a inalao de aerossoles farmacuticos: a) nebulizador, b) inalador pressurizado, c) inaladores de p seco. ..................................................................................................... 14 Figura 1.4 Formao e administrao de gotculas por um nebulizador pneumtico (Hickey, 2002) ............................................................................................ 15 Figura 1.5 Dispositivo unidose a) inalador [Aerolizer (Novartis Farma)] e cpsula b) sistema de abertura da cpsula. .................................................................... 19 Figura 1.6 Esquema representativo de um dispositivo multidose [Turbohaler (AstraZeneca)]............................................................................................ 19 Figura 1.7 Interior de um dispositivo multi-unidose [Diskus (GlaxoSmithKline)]. ..... 20 Figura 1.8 Orifcios calibrados de um dispositivo multidose, usados para dosear o medicamento [Turbohaler (AstraZeneca)]. .................................................... 21 Figura 1.9 Sistemas de desaglomerao de partculas: a) grelha; b) gerador de rotao (de Koning, 2001). ...................................................................................... 22 Figura 1.10 Curva da eficincia de deposio generalizada..................................... 25 Figura 1.11 - Esquema de operao de um analisador do tempo de voo (Mitchell e Nagel, 2004). ....................................................................................................... 27 Figura 1.12 Representao do funcionamento de um anemmetro de fase Doppler (Mitchell e Nagel, 2004). .............................................................................. 28 Figura 1.13 Esquema de funcionamento de um equipamento de difraco laser (Mitchell e Nagel, 2004). ........................................................................................... 30 Figura 1.14 Esquema de um sistema de velocimetria por imagem de partculas em funcionamento. ........................................................................................... 33 Figura 1.15 Sonda de anemometria de fio quente (Neu et al., 2007). ...................... 34 Figura 1.16 Diferentes tipos de malhas computacionais: a) estruturada; b) noestruturada; c) estruturada por blocos............................................................ 37 Figura 2.1 Aerosizer com Aerodisperser........................................................... 50 Figura 2.2 Velocidade de duas partculas com dimenses diferentes ao atravessarem a regio de medida do Aerosizer (Amherst Process Instruments). ........................ 51
XI
Figura 2.3 Dimenses e geometria do impactador em cascata de vidro (FP8, 2006). . 53 Figura 2.4 - Zonas em que foi dividido o impactador em cascata de vidro. .................. 55 Figura 2.5 Princpio de funcionamento de um sistema LDA (Dantec, 2007)............... 56 Figura 2.6 Sistema de LDA com separador de feixes independente da clula de Bragg. ....................................................................................................... 56 Figura 2.7 Volume de medio no anemmetro laser Doppler (Dantec, 2007). ......... 57 Figura 2.8 Dimenses de um volume de medio de acordo com os eixos x, y e z (Dantec, 2007)............................................................................................ 58 Figura 2.9 Intensidade da luz dispersa de acordo com diferentes modos de disperso e polarizao da luz (Dantec, 2007). ................................................................. 59 Figura 2.10 Disperso de luz de acordo com o ngulo em relao emisso e de acordo com a razo entre a dimenso da partcula e o comprimento de onda (Dantec, 2007)............................................................................................ 60 Figura 2.11 Efeito do desfasamento em frequncia. .............................................. 61 Figura 2.12 Representao esquemtica do anemmetro laser Doppler de duas componentes usado. .................................................................................... 62 Figura 2.13 Diferenas de fase obtidas para trs partculas diferentes em que se observa a forma de determinar o dimetro das partculas pela diferena entre os dois detectores (Detect. 1 e Detect. 2) e ambiguidade na determinao do dimetro da partcula maior (Dantec, 2007).................................................................. 65 Figura 2.14 Principais parmetros geomtricos a considerar num anemmetro de fase Doppler (Dantec, 2007). ............................................................................... 65 Figura 2.15 Diferenas de fase obtidas entre dois pares de detectores (Dantec, 2007). ....................................................................................................... 66 Figura 2.16 Imagem de um dos micromanmetros digitais usados.......................... 68 Figura 2.17 Imagem do picnmetro usado. ......................................................... 69 Figura 3.1 Instalao usada para medir dimetros de partculas atravs de anemometria de fase Doppler. ....................................................................... 76 Figura 3.2 Parte posterior do dispositivo Rotahaler, em que possvel observar a alterao introduzida num dos dispositivos. ..................................................... 79 Figura 3.3 Representao esquemtica da instalao usada para medir a perda de carga e a intensidade de turbulncia do ar na sada dos dispositivos de inalao (o sistema de LDA foi usado apenas nos ensaios de medio da intensidade de turbulncia). ............................................................................................... 80 Figura 3.4 Equipamento usado na medio da presso dinmica na sada da bomba de vcuo do impactador em cascata de vidro: a) tubo de presso total; b) graminho com o tubo de presso total instalado............................................................. 82
XII
Figura 3.5 Esquema da instalao usada para visualizar o escoamento e quantificar os campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro.................. 84 Figura 3.6 Pontos crticos considerados na avaliao dos erros cometidos no posicionamento do volume de medio. .......................................................... 86 Figura 3.7 Esquema para determinar a verdadeira posio do volume de medio: a) componente axial; b) componente radial da velocidade; (n1, n2 e n3 ndices de refraco)................................................................................................... 86 Figura 3.8 Seces em que foram divididas as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro para efeitos de simulao. ................................................................ 88 Figura 3.9 Representao da malha usada para simular o impactador em cascata de vidro: a) e b) primeira cmara, c) e d) segunda cmara; a) e c) evoluo segundo as direces i e j, b) e d) evoluo segundo a direco k. .................................. 89 Figura 4.1 Fluxograma geral do modelo computacional desenvolvido....................... 96 Figura 4.2 Definio do ngulo de impacto () da partcula na parede. .................. 108 Figura 4.3 Cavidades na superfcie lquida provocadas pelo impacto de partculas slidas: a) partcula com baixa energia cintica; b) partcula com elevada energia cintica (as setas mostram o sentido do movimento da gua) (de Li et al., 2006). ..................................................................................................... 110 Figura 4.4 Esquema mostrando de que lado do plano k a partcula se encontra, pelo clculo do produto interno dos dois vectores representados: A, n da malha mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior; P, actual posio da partcula; B, ponto que est na direco normal ao plano em A. ....................... 112 Figura 4.5 Esquema mostrando o procedimento para limitar a regio de pesquisa, pela razo entre a distncia de A (n da malha mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior) a P (actual posio da partcula) e a distncia entre dois ns consecutivos da malha. .................................................................. 113 Figura 4.6 Pormenor de uma parte da zona 1, em que se observa existir um ponto P no exterior da pea que est mais prximo de A do que de B ou B ....................... 113 Figura 4.7 Representao esquemtica da determinao do segundo ponto para aplicao da lei de parede, para o clculo da velocidade: P, posio da partcula; A, ponto mais prximo da partcula (primeira aproximao); B, ponto mais prximo da partcula (segunda aproximao); d e e, superfcies de fronteira; as linhas carregadas so os limites dos volumes de controlo. ........................................ 116 Figura 5.1 Visualizao do escoamento dentro da primeira cmara do impactador em cascata de vidro: a) vista de frente; b) vista de topo. ..................................... 120 Figura 5.2 Visualizao do escoamento na primeira cmara em que se observa progressivamente um dos vrtices a ocupar toda a cmara: de a) para c). ........ 120
XIII
Figura 5.3 Visualizao do escoamento dentro da segunda cmara do impactador em cascata de vidro: a) vista de frente; b) vista de lado....................................... 121 Figura 5.4 Resultados de LDA dos campos mdio e turbulento, normalizados, para os dois caudais testados: a) e b) Re=1,6x103; c) e d) Re=2,8x103; a) e c) primeira cmara; b) e d) segunda cmara. Os contornos indicam a posio aproximada das superfcies exteriores. ................................................................................ 123 Figura 5.5 Espectro de potncia medido dentro da primeira cmara, identificando a oscilao de baixa frequncia. ..................................................................... 124 Figura 5.6 Perfis de velocidade obtidos usando um ajustamento perfeito do ndice de refraco, mas com um nmero de Reynolds na entrada de apenas 48: a) perfil no tudo de entrada; b) perfil no tubo de sada.................................................... 126 Figura 5.7 Velocidade mdia do escoamento usando um ajustamento perfeito do ndice de refraco, mas com um nmero de Reynolds de apenas 48: a) topo da 1 cmara; b) parte posterior da 1 cmara. ..................................................... 127 Figura 5.8 Localizao dos perfis analisados com um ajustamento perfeito do ndice de refraco, mas com um nmero de Reynolds na entrada de apenas 48.............. 127 Figura 5.9 Resultados de LDA da primeira cmara do impactador em cascata de vidro, aps processamento para obteno da 3 componente da velocidade, com Re=1,98x103, baseado no dimetro de entrada: a) vista de frente; b) vista de topo. ....................................................................................................... 131 Figura 5.10 - Resultados de LDA da segunda cmara do impactador em cascata de vidro, aps processamento para obteno da 3 componente da velocidade, com Re=1,98x103, baseado no dimetro de entrada: a) vista de frente; b) vista de lado. ........................................................................................................ 132 Figura 5.11 Escoamento secundrio ao longo do tubo que liga as duas cmaras. .... 132 Figura 5.12 Perda de carga nos dispositivos de inalao em funo do caudal. ....... 134 Figura 5.13 Perfis de presso dinmica do escoamento de ar na sada da bomba de vcuo do impactador em cascata de vidro, funcionado sem nenhum inalador e com o Turbohaler antigo (dispositivo que apresentou a maior perda de carga). .......... 135 Figura 5.14 Intensidade de turbulncia, k e , no escoamento de ar na sada dos dispositivos de inalao em funo da perda de carga a 60 l/min. ..................... 136 Figura 5.15 Imagens de partculas de aerossoles farmacuticos obtidas por microscopia electrnica de varrimento. .......................................................................... 138 Figura 5.16 Distribuio dos dimetros geomtricos das esferas de calibrao. ....... 139 Figura 5.17 Relao entre o tempo da experincia e o nmero de partculas detectadas para as diferentes taxas de alimentao........................................................ 141 Figura 5.18 Dependncia do valor medido do dimetro das partculas com o nmero de partculas medidas. .................................................................................... 142
XIV
Figura 5.19 Distribuio de tamanho de partculas de celulose microcristalina: a) 850 V; b) 1100................................................................................................ 142 Figura 5.20 Relao entre o dimetro medido por nmero e por volume. ............... 143 Figura 5.21 Efeito da voltagem ao fotomultiplicador no tamanho das partculas medido. ................................................................................................... 146 Figura 5.22 - Dimetro aerodinmico das partculas em funo dos nveis dos parmetros: a) tenso do detector alta; b) tenso do detector baixa................. 149 Figura 5.23 Valores dos dimetros das partculas de substncia activa obtidos com o analisador do tempo de voo (as barras associadas ao valor da mdia indicam o desvio padro geomtrico).......................................................................... 153 Figura 5.24 - Distribuio dos dimetros das esferas de calibrao de nylon obtida com o PDA. ........................................................................................................ 157 Figura 5.25 Distribuio de tamanho de partculas de sulfato de salbutamol. .......... 158 Figura 5.26 Percentagem de substncia activa retida em cada uma das zonas de recolha..................................................................................................... 161 Figura 5.27 Relao entre o caudal de calibrao do impactador em cascata de vidro e a fraco de partculas finas. ....................................................................... 162 Figura 5.28 Relao entre a moda das distribuies de dimetro dos ps e a fraco de partculas finas. ......................................................................................... 162 Figura 5.29 Relao entre a perda de carga nos inaladores e a fraco de partculas finas. ....................................................................................................... 163 Figura 5.30 Relao entre a intensidade de turbulncia ( k e ) e a fraco de partculas finas a 60 l/min. ........................................................................................ 164 Figura 5.31 Relao entre a fraco de partculas finas e os restantes parmetros adimensionais: considerando todos os pontos experimentais; - - - sem os pontos experimentais correspondentes ao fumarato de formoterol (O) e ao dipropionato de beclometasona (). ............................................................. 165 Figura 5.32 Comparao entre os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) com os obtidos pelo modelo (5.000 partculas) usado para simular o transporte das partculas: a) disperso das partculas ao longo do tempo; b) decaimento da varincia da velocidade das partculas segundo a direco transversal............... 168 Figura 5.33 Comparao entre os resultados obtidos por Wells e Stock (1983) com os obtidos pelo modelo (5000 partculas) usado para simular o transporte das partculas: a) disperso das partculas ao longo do tempo; b) decaimento da varincia da velocidade das partculas segundo a direco transversal............... 169 Figura 5.34 Deposio de partculas na primeira cmara do impactador em cascata de vidro usando uma determinao simples da velocidade do fluido prximo da parede: a) vista de frente; b) vista de topo; c) vista de lado........................................ 172
XV
Figura 5.35 Deposio de partculas na primeira cmara do impactador em cascata de vidro usando uma determinao da velocidade do fluido prximo da parede mais precisa: a) vista de frente; b) vista de topo; c) vista de lado............................ 172 Figura 5.36 Exemplos de trajectrias de partculas prximo da parede. ................. 173 Figura 5.37 Exemplo de trajectrias de partculas na primeira cmara: a) vista de frente; b) vista de topo. ............................................................................. 174 Figura 5.38 Distribuies de densidades na seco de sada da primeira cmara: a) mssica; b) de partculas. ........................................................................... 176 Figura 5.39 Distribuies de densidades na seco de entrada da segunda cmara: a) mssica; b) de partculas. ........................................................................... 176 Figura 5.40 Comparao entre os resultados de deposio num impactador em cascata de vidro obtidos experimentalmente e por simulao, com caudais de ar de 30 e 60 l/min e considerando partculas de sulfato de salbutamol administradas via Rotahaler................................................................................................ 177 Figura 5.41 Distribuio de tamanhos de partculas usadas para avaliar o comportamento do modelo computacional desenvolvido (GSD=1,5).................. 178 Figura 5.42 Deposio de partculas de 3, 5, 7 e 50 m no modelo virtual do impactador em cascata de vidro, com um caudal de 60 l/min. .......................... 179 Figura 5.43 Distribuio de tamanhos das partculas da fraco de partculas finas resultante da deposio de partculas com um dimetro mdio geomtrico de 7 m, com um caudal de 60 l/min. A linha preta assinala o dimetro de corte de 6,4 m. .................................................................................................... 180
XVI
ndice de Tabelas
Tabela 1.1 Resultados obtidos por Corcoran et al. (2000) usando diferentes tcnicas de anlise. ...................................................................................................... 30 Tabela 1.2 Foras envolvidas no transporte aerodinmico de partculas e sua importncia relativa (Chen, 1994). ................................................................. 40 Tabela 2.1 Medicamentos considerados neste trabalho.......................................... 48 Tabela 2.2 - Dimenses e descrio do impactador em cascata de vidro (FP8, 2006).... 54 Tabela 2.3 Caractersticas principais do anemmetro laser-Doppler usado. .............. 63 Tabela 2.4 Caractersticas principais dos dois micromanmetros digitais usados. ...... 68 Tabela 3.1 Parmetros e respectivos nveis considerados na anlise do analisador do tempo de voo.............................................................................................. 72 Tabela 3.2 Comprimento de onda () usado na deteco e solventes usados no impactador em cascata de vidro para cada substncia activa. ............................ 78 Tabela 3.3 Valores das variveis relevantes em cada um dos quatro pontos considerados para estimar os erros na localizao do volume de medio. ........... 86 Tabela 3.4 Nmero de ns das malhas estruturadas que representam cada uma das seces em que se dividiu as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro, segundo cada uma das direces i, j e k. ........................................................ 89 Tabela 4.1 Caractersticas das partculas usadas por Snyder e Lumley (1971), tambm usadas na validao do modelo.................................................................... 104 Tabela 4.2 Acelerao gravtica equivalente e respectiva velocidade terminal usadas por Wells e Stock (1983) ............................................................................ 105 Tabela 4.3 Constantes para a determinao da componente da flutuao mdia nas experincias de Snyder e Lumley (1971) e Wells e Stock (1983) ...................... 106 Tabela 5.1 Erros na posio do volume de medio da componente radial, para os pontos caractersticos................................................................................. 128 Tabela 5.2 Erros na posio do volume de controlo da componente axial dos dois pontos localizados nas regies cilndricas. ..................................................... 128 Tabela 5.3 Valores do dimetro da seco da esfera e variveis associadas, e os erros cometidos na posio do volume de medio que mede a componente axial da velocidade nos dois pontos localizados em regies esfricas............................. 129
XVII
Tabela 5.4 Perda de carga nos dispositivos de inalao em funo do caudal e coeficientes da curva aproximada na forma p=aqb. ....................................... 134 Tabela 5.5 Taxa de passagem de partculas pelo detector em funo da parameterizao do equipamento................................................................. 141 Tabela 5.6 Resultados dos efeitos principais e interaces dos resultados experimentais, realizados de acordo com a tcnica de Montgomery................... 147 Tabela 5.7 Resultados da Anlise de Varincia (ANOVA) para os diferentes ensaios experimentais. .......................................................................................... 150 Tabela 5.8 Dimetros mdios das substncias analisadas pelo anemmetro de fase Doppler em funo da distncia parede na instalao de teste e comparao com os resultados obtidos com o analisador do tempo de voo. ................................ 156 Tabela 5.9 Valores da massa volmica dos frmacos. ......................................... 159 Tabela A.1 - Tabela para factorial 23 ................................................................... 205 Tabela A.2 - Converso de um factor de trs nveis em factores de dois nveis .......... 207 Tabela A.3 - Converso de um factor de quatro nveis em factores de dois nveis....... 207 Tabela B.1 Exemplo de um problema com trs factores de trs nveis cada para aplicao de uma anlise de varincia........................................................... 209 Tabela B.2 Resultados da anlise de varincia aplicada ao exemplo apresentado. ... 211
XVIII
Nomenclatura
A lista apresentada mostra os diferentes smbolos usados nesta tese, as suas unidades e designao. Podem ocorrer algumas excepes tanto em termos de unidades (casos em que no so usadas as unidades do so devidamente indicadas quando ocorrem. Smbolo
A CC CD CN CT C C D d Da de df Dg DL Dp e E EC Eg E F fb fdesv fneg
Sistema
Internacional) como em termos da grandeza a que o smbolo se refere, mas que
Unidades
J m m m m m m m m J J J J N m Hz Hz Constante de Hamaker Factor de Cunningham
Designao
Coeficiente de resistncia aerodinmica Coeficientes de restituio normal Coeficientes de restituio tangencial Constante do modelo de turbulncia Constante do modelo de turbulncia Escala de comprimentos caracterstica Distncia entre pontos (Cap. 4) Dimetro aerodinmico das partculas Desvio do volume de controlo em relao linha central Distncia entre franjas no volume de medio Dimetro geomtrico das partculas Dimetro do feixe laser antes de atravessar a lente de focagem da sonda emissora Dimetro da partcula Energia cintica do escoamento na sada dos inaladores Constante da lei da parede = 8,4 Energia cintica das partculas Energia potencial gravtica Energia associada tenso superficial do lquido na zona que se deforma devido ao impacto das partculas Foras Distncia focal das lentes das sondas pticas Frequncia de desfasamento para distinguir o sentido de deslocao das partculas numa medio de LDA Frequncia associada a Uneg num ensaio de LDA
XIX
Smbolo
fpos g k Le
Unidades
Hz m/s m m kg m kg kg Pa m3s-1 m m m m m
2
Designao
Frequncia associada a Upos num ensaio de LDA Acelerao gravtica Energia cintica turbulenta Comprimento caracterstico dos turbilhes Escala de comprimentos que caracteriza a dissipao turbulenta Massa Dimenso da malha da grelha usada por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983) Massa de substncia activa depositada impactador em cascata de vidro na zona 3 do
m2/s2
l
m M m3 mt n Nf p P q Q R0 Ra Re Rep Rf Ri Rm Rp Ry St Stk t T Te
Massa total de substncia activa presente numa dose para inalao ndice de refraco Nmero de franjas num volume de medio Presso Parmetro adimensional; razo entre foras de resistncia viscosa associadas ao caudal de ar no inalador e foras de sedimentao gravitacional Caudal volumtrico Parmetro adimensional; razo entre foras de inrcia e foras de arrastamento viscoso Raio externo do cilindro Distncia entre o centro do cilindro e o ponto de entrada dos raios, medido perpendicularmente a estes Nmero de Reynolds Nmero de Reynolds da partcula Distncia entre o centro da cmara e a posio do volume de medio Raio interno do cilindro Raio da cavidade numa superfcie lquida, provocada pelo impacto de uma partcula Distncia pretendida entre o centro da cmara e a posio do volume de medio Nmero de Reynolds local Nmero de Strouhal Nmero de Stokes Tempo Intensidade de turbulncia (Cap. 3 e 5) Temperatura (Cap. 4) Tempo de vida caracterstico dos turbilhes
s K s
XX
Smbolo r U
uf, vf, wf Uneg up, vp, wp Upos U
Unidades
ms-1 ms-1 ms-1 ms-1 ms-1 ms-1 ms-1 ms-1 m/s m m m m
Designao
Velocidade do fluido, vectorial Velocidade do fluido segundo cada um dos eixos ortogonais Velocidade das partculas no sentido negativo do eixo, nos ensaios de LDA Velocidade da partcula segundo cada um dos eixos ortogonais Velocidade das partculas no sentido positivo do eixo, nos ensaios de LDA Velocidade de frico Velocidade das partculas, vectorial Velocidade da partcula aps restituio pela parede Velocidade terminal Posio das partculas, vectorial Coordenadas espaciais Coeficiente de interpolao Altura manomtrica Distncia da partcula parede
r V r V*
Vd
r X
x, y, z Y Z Z0
Smbolos gregos
Smbolo
x, y, z p f b
Unidades
rad m Pa m2s-3 rad rad JK-1 m m kgm s m s Pa
2 -1 -1 -1
Designao
ngulo de impacto das partculas na parede Dimenses do volume de medio Perda de carga Taxa de dissipao da energia cintica turbulenta Diferena de fase nos detectores do PDA ngulo da linha de desvio Valor aleatrio Constante de von Krmn = 0,42 Constante de Boltzmann Comprimento de onda da luz Distncia mdia entre as molculas do gs Viscosidade dinmica do fluido Viscosidade cinemtica do fluido Massa especfica ou volmica Tenso superficial
kgm-3
XXI
Smbolo

Unidades
Pa rad rad rad Tenso de corte
Designao
ngulo entre os feixes laser ngulo entre o plano que contem o volume de medio e a linha que une o volume de medio a cada detector do PDA ngulo de recepo dos detectores do PDA; ngulo entre os detectores e a direco de emisso dos feixes laser
ndices
1 Um nvel (Aerosizer) 2 Dois nveis (Aerosizer) c Cintica (energia) f Fluido g Potencial gravtica (energia) i Instante temporal min Mnima N Normal p Partcula(s) s Tenso superficial (energia) T Tangencial Total Do nvel mais baixo para o mais alto (Aerosizer)
Abreviaturas
CFC Clorofluorocarboneto D Desaglomeraco (Aerosizer) DPI (Dry Powder Inhaler) Inalador de p seco EIM (Eddy Interaction Model) Modelo de interaco de turbilhes FPF Fraco de Partculas Finas FR - (Feed Rate) Taxa de alimentao (Aerosizer) GMD - (Geometric Mean Diameter) Dimetro mdio geomtrico GSD - (Geometric Standard Deviation) Desvio padro geomtrico HFA Hidrofluoroalcano HFC - Hidrofluorcarboneto LDA (Laser Doppler Anemometry) Anemometria Laser por efeito Doppler
XXII
PDA (Phase Doppler Anemometry) Anemometria Laser por fase Doppler pMDI (pressurized Meter Dose Inhaler) Inalador pressurizado PMV (Photo Multiplier Voltage) Tenso ao fotomultiplicador (Aerosizer) PV (Pin Vibration) Vibrao da agulha (Aerosizer) SF - (Shear Force) Tenso de corte (Aerosizer) TOF (Time Of Flight) Analisador do tempo de voo
XXIII
XXIV
1 Introduo
1.1. Motivao
Nos ltimos anos tem sido possvel observar um grande desenvolvimento dos aerossoles para inalao, bem como na tecnologia com eles relacionada. Estes aerossoles tm sido usados na administrao de frmacos para o tratamento de vrias patologias que afectam principalmente o tracto respiratrio. As principais vantagens desta via de administrao, quando comparada com a via oral, so a menor dose de frmaco requerida para o mesmo efeito teraputico e a obteno de um efeito mais rpido (Wierlik et al., 2002), administrando o frmaco directamente no local a tratar ou no local em que se pretende a sua absoro. Trata-se tambm de uma forma teraputica bem aceite por pacientes e profissionais da rea da sade. Os aerossoles tm sido tradicionalmente usados no tratamento de asma e outras doenas pulmonares, mas recentemente a via pulmonar tem-se apresentado como uma escolha interessante para a administrao de protenas, como por exemplo a insulina (Goodall et al., 2002). Comparando os inaladores pressurizados com os inaladores de p seco, os segundos apresentam vrias vantagens, apresentando por isso um papel cada vez mais importante neste tipo de terapia. Contudo, apenas uma pequena fraco da dose inalada atinge a zona visada, habitualmente os alvolos pulmonares. O desenvolvimento de novas formulaes e dispositivos de inalao requer a realizao de diversos testes in vitro, de modo a assegurar a qualidade do conjunto. Estes testes obrigam produo de amostras dos novos medicamentos
Foi preferida a grafia aerossole em detrimento de aerossol por ser a primeira aquela
que utilizada na rea Farmacutica.
e/ou de prottipos dos inaladores. So caros, demorados, consumidores de recursos, e todo este desenvolvimento maioritariamente feito de forma emprica (Telko e Hickey, 2005). Assim, uma melhor compreenso dos processos de transporte e de deposio in vitro das partculas provenientes de aerossoles de p seco para inalao, bem como dos mecanismos associados, ter grande utilidade no incremento da eficincia de deposio e contribuir para tornar o desenvolvimento deste tipo de medicamentos menos emprica.
1.2. Enquadramento
1.2.1.
Perspectiva geral sobre aerossoles
frequente ouvir-se falar em aerossoles, sendo estes muitas vezes associados a
sprays
que
afectam
negativamente
ambiente,
mais
concretamente a camada de ozono. Contudo, embora um spray seja um aerossole, a sua definio no se esgota por aqui. Um aerossole uma suspenso de partculas slidas ou lquidas de pequenas dimenses em meio gasoso. Por outras palavras uma mistura bifsica, de um slido ou de um lquido (fase dispersa) com um gs (fase contnua). Com base nesta definio de aerossole, uma nuvem de chuva, p disperso no ar ou o fumo de um cigarro so exemplos de aerossoles com os quais todos lidamos frequentemente. Os referidos sprays, pressurizados ou no, que so usados para insecticidas, perfumes e produtos de limpeza, entre outros, so tambm exemplos de aerossoles. igualmente sob a forma de um aerossole que alguns pulverizadores, usados por exemplo na agricultura, espalham diversas substncias (herbicidas, pesticidas, adubos, ). A fuligem emanada pelas chamins de diversas indstrias e pelos tubos de escape de alguns automveis podem ser igualmente exemplos de aerossoles. Um problema grave em muitas cidades o da existncia de partculas no ar, que podem ser assumidas como um
aerossole de partculas slidas e lquidas de poluentes. Representa uma mistura complexa de substncias orgnicas e inorgnicas, tendo um largo espectro de dimenso de partculas, algumas das quais capazes de serem inaladas e atingirem os alvolos de pela pulmonares. doenas, destas Esta matria est associada com o aparecimento responsveis diversas presena principalmente partculas. As doenas partculas pulmonares com esta
(Mazzarela et al., 2007). As emisses dos motores Diesel so um dos grandes provenincia apresentam dimenses muito pequenas (~0,1 m) (Virtanen et al., 2004; Zielinska et al., 2004) tendo uma baixa contribuio mssica, mas uma elevada contribuio numrica, sendo para mais muito facilmente absorvidas (Mazzarela et al., 2007). Os aerossoles so tambm responsveis pela transmisso de outras doenas (Rothman et al., 2006). Por exemplo, num espirro so libertadas pequenas gotculas de saliva ou expectorao portadoras dos agentes patognicos que se dispersam num meio gasoso (ar). Estas so frequentemente transmitidas em meio hospitalar ou escolar e outros locais frequentados por um elevado nmero de pessoas. O contgio pode ocorrer pela via respiratria, mas tambm pela ocular (Chow, 2004) ou pela via cutnea (Andersson et al., 2006). Existem profissionais sujeitos aco diria nefasta de aerossoles, muitas vezes inalando-os inadvertidamente. Estes aerossoles so resultado de processos industriais e naturalmente no deveriam ser inalados. A inalao profissional de aerossoles inclusivamente um problema grave de sade pblica. Entre estes profissionais assumem particular destaque os mineiros, trabalhadores de tneis ou operrios da construo civil. Estes aerossoles so de diversos tipos (Attonoos e Gibbs, 2004) e tm em comum um tamanho e uma forma propcia sua inalao, transporte e deposio nas vias areas (Kaegi, 2004), causando doenas pulmonares graves. Recentemente os aerossoles passaram a constituir uma nova fonte de preocupao, aparecendo ligados aos perigos do terrorismo, ou mais concretamente do bioterrorismo (Venkatesh e Memish, 2003; Donaghy, 2006). Este tipo de aerossoles pode ser um p (antraz), ou um lquido contendo um microrganismo que se pode depositar no local em que libertado, ou ser ainda transportado pelo vento e actuar num outro local (Venkatesh e Memish, 2003). Com base no que foi referido facilmente se percebe que um aerossole, por si s, no afecta o meio ambiente e ainda menos a camada de ozono. Esta ideia 3
vem de, no passado, os aerossoles pressurizados usarem como elemento pressurizante clorofluorocarbonetos (CFCs) que, esses sim, so prejudiciais para a camada de ozono que envolve o planeta que habitamos (Leach, 2005). Os problemas associados degradao da camada de ozono comearam a ser motivo de preocupao real em 1985 quando, pela primeira vez, foi observado o buraco existente nesta camada, localizado sobre a Antrtida (Kerr, 1986), apesar de alguns anos antes j existirem motivos de preocupao (Molina e Rowland, 1974). Em Setembro de 1987, 31 pases assinaram o "Protocolo de Montreal", sob o programa das Naes Unidas para proteco do meio ambiente, em que se comprometiam a reduzir para metade a produo mundial de CFCs at ao ano 2000. Este protocolo entrou em vigor a 1 de Janeiro de 1989, contando j com a adeso de 81 pases. A partir de 1990 a utilizao de CFCs para pressurizar aerossoles passou a ser proibida, com excepo dos aerossoles para administrao de frmacos (Leach, 2005), nos casos em que essas substncias no pudessem ser substitudas por nenhuma outra que garantisse idnticos resultados teraputicos. Para colmatar o problema da impossibilidade de utilizar os CFCs surgiram outros compostos, como por exemplo os hidrofluoroalcanos (HFAs), ou novas formas de administrao dos frmacos. Uma alternativa utilizao de elementos pressurizantes foi a utilizao de ar comprimido no interior dos reservatrios. Todavia, esta soluo apresenta alteraes do funcionamento ao longo do tempo, uma vez que, medida que a substncia activa a aerossolizar libertada, a presso no interior do reservatrio diminui. Este problema no se coloca no caso dos sistemas tradicionais, onde a substncia pressurizante se encontra em duas fases distintas, lquida e gasosa, existindo um equilbrio entre as duas e havendo poucas alteraes na presso de funcionamento. Noutros casos a matria deixou de estar na fase lquida passando a apresentar-se como um p, ou seja na fase slida, fazendo-se passar uma corrente de gs, no interior do dispositivo que contm o p, para formar o aerossole.
1.2.2.
Vias respiratrias e aerossoles para inalao
As vias respiratrias humanas so um sistema ramificado de canais para passagem de ar, com mais de 23 bifurcaes, desde a boca at aos alvolos pulmonares, apresentando o aspecto de uma rvore invertida. Este sistema pode ser dividido em trs regies, que se distinguem pela estrutura, padro do escoamento de ar, funo e sensibilidade deposio de partculas. A primeira regio compreende as vias areas superiores, inclui a boca e nariz, faringe e laringe. As principais funes desta regio consistem em aquecer, humidificar e filtrar o ar inspirado. A segunda regio, a regio de conduo, inclui a traqueia, os brnquios e os bronquolos, e estende-se at 16 bifurcao. Nestas duas primeiras regies ainda no existem trocas gasosas. A terceira regio estende-se da 17 at ltima bifurcao e a zona respiratria. Inclui os bronquolos respiratrios, os ductos alveolares, os sacos alveolares e os alvolos pulmonares. Nos bronquolos respiratrios j ocorrem trocas gasosas, embora limitadas, mas os alvolos pulmonares so a principal zona responsvel pelas trocas gasosas (West, 1985). Na primeira regio ficam depositadas as partculas com dimetros maiores que 7 m. Na segunda regio onde ficam maioritariamente depositadas as partculas com dimetros superiores a 2 m. Finalmente as partculas de menores dimenses ficam principalmente depositadas na ltima regio. A Figura 1.1 apresenta esquematicamente as vias areas humanas e o nvel de bifurcao dos rgos do aparelho respiratrio, segundo West (1985). Historicamente os aerossoles para inalao apareceram pela primeira vez na antiga ndia h vrios milnios atrs, onde folhas da planta Atropa
belladonna, que contm atropina, um broncodilatador, eram fumadas como

supressante de tosse (Grossman, 1994). Em termos modernos a terapia de inalao teve incio no sculo XIX com a inveno do nebulizador de esfera de vidro (glass bulb nebulizer) (Labiris e Dolovich, 2003b). A inalao de aerossoles usada para a administrao de anestsicos, de frmacos para o tratamento de doenas pulmonares (asma), ou do trato respiratrio, embora tambm possam ser usados no tratamento de outras doenas. Os medicamentos para inalao apresentam inmeras vantagens clnicas, quando comparados com outros medicamentos administrados oralmente. No que se refere aos tratamentos de doenas pulmonares, apresentam a vantagem de serem administrados
directamente na zona a tratar, reduzindo-se a dose do frmaco, expondo menos o paciente substncia activa em causa e minimizando possveis efeitos laterais. No tratamento de outras doenas existe a vantagem de no ficarem sujeitos aco dos agentes digestivos (Telko e Hickey, 2005). A via pulmonar admite uma variedade de propriedades fsico-qumicas dos frmacos maior do que a via oral (Tronde et al., 2003), sendo a via de administrao no invasiva (sem introduo de um elemento estranho para a administrao do frmaco, como por exemplo uma agulha) com maior biodisponibilidade para macromolculas (Telko e Hickey, 2005). Recentemente foi licenciado um aerossole para administrao de insulina (U.S. FDA, 2006). Estes frmacos so administrados atravs de dispositivos especialmente concebidos para esse efeito, que sero apresentados na seco 1.2.3.
Bifurcao
Traqueia Brnquios
Zona de conduo Zona de transio e respiratria
Bronquolos
Bronquolos respiratrios
Ductos alveolares Sacos alveolares
Figura 1.1 Representao esquemtica das vias areas humanas (West, 1985).
A eficcia de qualquer sistema de inalao determinada pela percentagem de substncia activa que atinge a regio visada, frequentemente os alvolos pulmonares. geralmente baixa, muito raramente indo alm dos 40%. O
restante frmaco fica depositado ao longo das vias respiratrias e no prprio dispositivo. A deposio do medicamento ao longo das vias respiratrias do paciente depende da dimenso das gotas ou das partculas (Gonda, 1992), da sua forma (nos ps para inalao), do seu comportamento aerodinmico (Kleinstreuer e Zhang, 2003), das caractersticas do dispositivo usado na inalao (Van Der Palen, 2003) e das caractersticas particulares de cada paciente (Van Der Palen, 2003), nomeadamente o padro respiratrio, o volume respirado e o caudal do escoamento de ar (Chavan e Dalby, 2002, Van Der Palen, 2003; Martin e Finlay, 2007). Existe tambm um conjunto de caractersticas do sistema respiratrio humano que se destinam a evitar a entrada das partculas que existem em suspenso na atmosfera e que condicionam a eficincia dos dispositivos de inalao (West, 1985; Labiris e Dolovich, 2003a). Existem diversos mecanismos fsicos que actuam sobre as partculas, aps serem inaladas. Estes mecanismos so responsveis pelo transporte e deposio das partculas ao longo das vias areas. Os principais mecanismos de transporte so o arrastamento por resistncia aerodinmica, nas partculas maiores, e a difuso Browniana, nas partculas mais pequenas [Dimetro da partcula (Dp) inferior a 0,5 m]. geralmente aceite que as partculas ficam depositadas no primeiro local de contacto, havendo uma grande variedade de locais do sistema respiratrio, em que a deposio pode ocorrer. Os principais mecanismos de deposio nas vias areas so (Hickey, 2002): Impactao, elevada ocorre principalmente bifurcaes) e com partculas existam de maiores alteraes dimenses (Dp>10m), nas zonas em que a velocidade do ar mais (primeiras onde significativas da geometria, com mudana de direco (Labiris e Dolovich, 2003a); Sedimentao gravitacional, ocorre com partculas de dimenso intermdia e em zonas onde a velocidade do escoamento j mais baixa, no conseguindo arrastar as partculas; Difuso (movimento Browniano), ocorre com as partculas mais pequenas (Dp<0,5 m) e em zonas onde a velocidade do ar j muito baixa;
Intercepo, ocorre quando as partculas contactam com as superfcies das vias areas respiratrias, embora no se desviem das linhas de corrente. Ocorre perto de obstrues, nas vias areas mais estreitas, onde a dimenso da partcula maior que a seco da via.
Em face do que foi exposto compreensvel que a geometria das vias respiratrias seja um factor que nico em cada indivduo e que contribui para diferentes padres de deposio (Labiris e Dolovich, 2003a; Grgic et al., 2004a). Tambm a humidade, mecanismos fisiolgicos de eliminao e at as patologias de que possa sofrer, so factores anatmicos individuais que contribuem para diferentes padres de deposio (Labiris e Dolovich, 2003a). A par do tamanho das partculas, o caudal de inspirao tem igualmente sido apresentado como relevante (Vanderbist et al., 1999; Newman et al., 2000). Em diversos trabalhos (Newman et al., 1991; Newman et al., 1994; Pitcairn et al., 1994) foi verificado que tambm o caudal mximo de inspirao, o volume inspirado, o tempo de reteno da inspirao e a posio da cabea influenciam o padro de deposio. Newman et al., (1994) observaram inclusivamente que manter a cabea direita conduz a melhores resultados do que mant-la ligeiramente inclinada para trs, o que est em contradio com o que at ento era apresentado (Agnew, 1984) e frequentemente divulgado, j que reduz o ngulo ao nvel da garganta, devendo reduzir o impacto nessa regio. Tem sido referido (Corcoran e Chigier, 2002; Grgic et al., 2004a) que a deposio de partculas na garganta um processo dependente do nmero de Stokes. possvel educar os pacientes para que utilizem os dispositivos de inalao de forma correcta, mas este um processo longo e complicado (Urek, 2005), em que muitos pacientes desistem (Yilmaz e Akkaya, 2002) e verifica-se que ao fim de algum tempo os ensinamentos obtidos so esquecidos ou ignorados e os dispositivos no so usados da forma desejada. Por outro lado, alterar a morfologia de cada paciente no possvel ou pelo menos praticvel. Torna-se assim necessrio actuar ao nvel dos dispositivos e das substncias por eles administrados para se obterem boas eficincias de deposio e aces teraputicas adequadas.
1.2.2.1 Preparaes lquidas para inalao e sua formulao

As preparaes lquidas para inalao podem ser solues, emulses ou suspenses. Fundamentalmente contm uma substncia activa, um ou mais excipientes (transportador ou solvente), lubrificantes e um elemento pressurizante (no caso dos inaladores pressurizados, ver seco 1.2.2) (Poukkula
et al., 1998).
Entre os elementos apresentados a substncia activa naturalmente a mais importante. A substncia activa pode apresentar-se na forma de um lquido, como um p dissolvido ou emulsionado, ou ainda na forma de partculas slidas em suspenso (Hickey, 2002). Os restantes constituintes so usados para auxiliar a administrao da substncia activa. Contudo, a sua escolha tem de ser cuidadosa, para evitar reaces qumicas que possam degradar a substncia activa. O excipiente serve para conferir estabilidade e transportar a substncia activa para fora do dispositivo de inalao. Suspendendo, emulsionando ou dissolvendo um p, consegue-se que este passe com facilidade os componentes do inalador. Por outro lado, o aumento do volume do aerossole a inalar, torna a sua dosagem mais fcil. Os excipientes mais usados so a gua e o etanol (Hickey, 2002). O etanol, aps a sada do dispositivo de inalao, evapora com maior facilidade, criando gotas mais pequenas e consequentemente mais fceis de inalar. Contudo a sua inalao pode sugerir nveis elevados, mas falsos, de lcool no sangue (Gomez et al., 1995), conduzindo a falsos positivos num controlo policial, e sendo particularmente de evitar em pediatria. Os lubrificantes servem para lubrificar alguns componentes mecnicos dos dispositivos de inalao, nomeadamente as vlvulas dos inaladores pressurizados (Hickey, 2002), mas podem ser causadores de irritao, principalmente ao nvel das mucosas brnquicas (Poukkula et al., 1998). Os elementos pressurizantes tradicionais so os CFCs. Contudo, devido degradao que provocam na camada de ozono, comearam a ser substitudos por outros compostos (como referido anteriormente) e, tal como os lubrificantes, tambm podem ser causadores de irritao, nomeadamente das mucosas (Poukkula et al., 1998). As preparaes lquidas podem ainda conter outros constituintes para ajudarem a sua estabilizao, nomeadamente tensioactivos. Estes constituintes,
sendo necessrios formulao, tm tambm de ser seleccionados de forma a no causarem efeitos nefastos ao paciente.
1.2.2.2 Ps secos para inalao e sua formulao

Os ps para inalao so um grupo particular, dentro dos medicamentos para inalao. Comparando os ps com as solues lquidas, os primeiros so mais fceis de formular e apresentam maior estabilidade. Para alm da substncia activa, cada dose inalada contm frequentemente um excipiente, tambm designado por transportador. Os excipientes so normalmente caracterizados por terem partculas com dimenses superiores, e correspondem maior parte da massa e do volume da dose inalada (Figura 1.2 a). Existem diversas razes para a adio do excipiente. Uma das principais razes para a sua presena no p ajudar a transportar as partculas de substncia activa para fora do inalador. As partculas de substncia activa so muito pequenas, sendo por isso difceis de arrastar do dispositivo pelo caudal de ar. O processo fica facilitado quando agregadas a partculas maiores. Em alternativa presena do transportador, as partculas podero estar aglomeradas (Figura 1.2 b). No entanto, em qualquer um dos casos, a dimenso destes conjuntos muito grande para a correcta deposio pulmonar (Suarez e Hickey, 2000). Assim, tm de existir mecanismos de desaglomerao, para que se forme um aerossole com partculas individualizadas. A fora de ligao entre partculas de excipiente e partculas de substncia activa frequentemente menor que a fora de ligao entre partculas de substncia activa, facilitando assim a desaglomerao. As principais foras de ligao entre partculas incluem foras de van der Walls, electrostticas e de tenso superficial de lquidos adsorvidos superfcie das partculas. Estas foras so influenciadas e por diversas de propriedades fsico-qumicas fundamentais: densidade distribuio
tamanhos das partculas, morfologia (forma, textura, etc.) e composio da superfcie (Hickey et al., 1990). Para alm de ajudar na formao do aerossole, existem outros motivos para a existncia de excipiente na formulao. Ao serem partculas maiores, impactam na orofaringe do paciente, ficando a depositadas, e se por um lado tal lhe
10
provoca alguma irritao, por outro d-lhe a sensao e a confiana de ter inalado o medicamento (Newman, 1991). Contudo, a simples sensao de que a dose embateu na orofaringe no garantia de que tenha sido inalada (Newman, 1991), ou pelo menos correctamente inalada. Uma ltima razo, mas tambm importante para a adio de excipiente, consiste no facto de a substncia activa encontrando-se dissolvida num volume maior facilitar o doseamento (Prime et
al., 1997) e, nos casos em que a dose muito baixa, a existncia de um

excipiente com partculas de dimenses idnticas s da substncia activa fazer aumentar o volume dos aglomerados. Contudo, Vanderbist et al. (1999) mostraram que a razo entre a massa de substncia activa e a massa da substncia do transportador tambm tem influncia na deposio das partculas, havendo redues na eficcia de deposio para razes inferiores a 1:5. Embora a presena do transportador tenha diversas vantagens, a influncia do seu material na estabilidade do medicamento a inalar tem de ser bem avaliada. Por razes toxicolgicas a gama de materiais disponveis para serem usados como excipientes reduzida, estando limitada lactose e outros acares.
Figura 1.2 Aglomerados de partculas para um melhor transporte: a) mistura de partculas de substncia activa e de transportador com dimenses distintas; b) aglomerado de partculas com dimenses idnticas.
A dimenso das partculas, caracterizada pelo seu dimetro aerodinmico [dimetro da esfera de densidade unitria que tem a mesma velocidade de sedimentao que a partcula em causa (Hickey, 2002)], tem sido apresentada
11
como o factor mais importante na sua deposio (Telko e Hickey, 2005). Mas no s o dimetro mdio importante, como tambm a distribuio ao longo de toda a gama de dimetros. Partculas grandes ficam facilmente depositadas nas vias areas superiores (Labiris e Dolovich, 2003a), no produzindo grande efeito teraputico. Partculas muito pequenas, para as quais o transporte ocorre principalmente por difuso Browniana, podem nem chegar a se depositar, sendo exaladas com o ar expirado. Estas partculas no representam uma quantidade muito significativa de substncia activa, j que uma partcula com dimetro de 0,5 m tem apenas da massa de uma partcula com dimetro de 1 m. Contudo, apresentam uma relao rea de superfcie/massa elevada. interessante referir aqui o fumo de cigarros como um aerossol de partculas muito pequenas. Quando inalado, as partculas penetram profundamente nos pulmes, mas so facilmente exaladas (Hickey, 2002). O dimetro aerodinmico de uma partcula est naturalmente dependente do seu dimetro geomtrico, mas tambm da sua massa especfica, pelo que se nota que este tambm um factor importante (Hickey, 2002). Quanto menor a densidade, menor o dimetro aerodinmico, para o mesmo dimetro geomtrico. A maior parte das partculas de substncia activa de aerossoles para inalao so produzidas por micronizao ou microcristalizao. Neste tipo de partculas, na gama de tamanhos requeridos para inalao, as foras interpartculas que influenciam o escoamento e a disperso das partculas so particularmente fortes. Foram procuradas modificaes fsicas e qumicas na substncia medicamentosa para melhorar o desempenho do medicamento. Vidgren et al. (1987) mostraram que produzindo partculas de cromoglicato disdico atravs de secagem por asperso (spray drying), estas exibem melhores caractersticas aerodinmicas. Usando o mesmo mtodo, Chawla et al. (1994) produziram partculas de sulfato de salbutamol que possuam um desempenho idntico ao de partculas da mesma substncia, obtidas por micronizao. Alternativamente, a agregao controlada, a minimizao do crescimento devido a higroscopia e a utilizao de revestimentos com materiais lipoflicos tm sido igualmente consideradas. A questo da higroscopicidade das substncias inaladas verdadeiramente importante. Sendo a humidade relativa dos pulmes de aproximadamente 95%, a absoro de gua pode afectar significativamente a dimenso das partculas, sendo mais influente nas partculas menores, isto
12
aquelas com maior rea de superfcie especfica, promovendo a sua aglomerao (Labiris e Dolovich, 2003a). A grande maioria das teorias que pretendem explicar os processos fsicos relativos aos aerossoles assumem que as partculas so esfricas. No entanto, frequentemente, tal no corresponde verdade (Figura 1.2 a). A lei de Stokes prev correctamente a resistncia viscosa em esferas, mas no se aplica formalmente a partculas no esfricas. Contudo, existem factores de forma que permitem colmatar este problema. Estes factores de forma consistem num termo que se multiplica lei de Stokes e, se correctamente calculados, permitem determinar eficazmente a fora de resistncia aerodinmica de um objecto no esfrico (Leith, 1987). Os factores de forma dependem no s da forma do objecto ou da partcula, mas, no caso de objectos ou partculas com forma irregular, dependem tambm da sua orientao (Crowder et al., 2002). Por exemplo, um cilindro que tenha uma relao comprimento/dimetro igual a dois, alinhado verticalmente com o escoamento ter um factor de forma de 1,01, enquanto se estiver alinhado horizontalmente com o escoamento o factor de forma ser de 1,14. Assim a forma das partculas tambm um factor importante no transporte e deposio destas, j que altera o seu comportamento aerodinmico, fazendo com que duas partculas com massas e volumes iguais, mas com formas diferentes, possam ficar depositadas em locais distintos.
1.2.3. Dispositivos para inalao

A administrao dos aerossoles para inalao feita atravs de dispositivos inaladores, especialmente concebidos para o efeito, e que se dividem em trs classes principais: os nebulizadores, os inaladores pressurizados (pMDIs,
pressurized Metered Dose Inhalers) e os inaladores de p seco (DPIs, Dry Powder Inhalers) (Figura 1.3).
13
Figura 1.3 Exemplos dos diferentes tipos de dispositivos usados para a inalao de aerossoles farmacuticos: a) nebulizador, b) inalador pressurizado, c) inaladores de p seco.
Estes
dispositivos
dividem-se
globalmente
em de
dois grandes
grupos:
os
nebulizadores,
tradicionalmente
equipamentos
dimenses,
dificilmente transportveis e de utilizao domstica ou mais frequentemente hospitalar, e o conjunto pMDIs - DPIs, dispositivos de pequenas dimenses e portteis. Os nebulizadores so o sistema mais antigo e o mtodo mais tradicional na terapia por inalao de aerossoles (Labiris e Dolovich, 2003b). Basicamente, estes equipamentos funcionam gerando pequenas partculas, a partir de uma soluo, emulso ou suspenso medicamentosa, que so depois transportadas numa corrente de ar. Os equipamentos mais antigos utilizam a tcnica de nebulizao pneumtica, em que um jacto de ar usado para separar um lquido contendo o frmaco em gotas discretas (Figura 1.4). Este jacto, ao passar pela tubeira do nebulizador, produz as gotas por um mecanismo baseado no efeito de Bernoulli (Venturi) (Hickey, 2002). As gotas de dimenses grandes so removidas impactando-as contra uma divisria, retornando depois ao reservatrio, enquanto as gotas pequenas acompanham o escoamento de ar. Os equipamentos mais recentes usam ondas ultrassnicas de alta frequncia para aerossolizar o sistema lquido. Quando comparados com os primeiros, estes equipamentos, permitem acelerar o processo de administrao do medicamento, sendo capazes de produzir uma maior concentrao de gotas e gotas de menor dimenso. Contudo, estes nebulizadores geram calor e por isso tm a sua utilizao limitada a frmacos cuja estabilidade no seja afectada pelo aumento
14
Aerossole
Placa de separao
Soluo
Ar comprimido
Figura 1.4 Formao e administrao de gotculas por um nebulizador pneumtico (Hickey, 2002).
de temperatura. Assim, pelas formas usadas para aerossolizar os medicamentos, percebe-se que os nebulizadores necessitam de uma fonte externa de energia, sendo esta uma das suas principais limitaes. Tipicamente, os nebulizadores operam por perodos de tempo alargados (minutos) com caudal constante, independente do padro respiratrio do paciente, apresentando uma baixa eficincia de deposio (Le Brum et al., 2000). Para um aumento da eficincia foram desenvolvidos equipamentos em que a inalao do paciente usada para aumentar o caudal de ar que passa atravs do nebulizador, existindo nebulizao apenas nesta situao. Para alm destas caractersticas importa ainda referir que estes equipamentos so caros e necessitam de manuteno. A sada de gotculas do copo do nebulizador depende da tenso superficial, densidade e viscosidade do fluido e ainda da presso do ar (Hickey, 2002). Contrariamente ao que se passa com os nebulizadores, os inaladores pressurizados no necessitam de uma fonte externa de energia, so comparativamente baratos e no requerem manuteno. Todavia obrigam a que exista coordenao entre a actuao e a inalao, podendo apresentar limitaes de utilizao por parte de certos grupos de doentes (Crompton, 1990), 15
nomeadamente em pediatria e geriatria. Os pMDIs consistem em quatro elementos funcionais bsicos: reservatrio, vlvula doseadora, actuador e bucal. Nestes sistemas, a substncia activa, de todas as doses, armazenada no reservatrio (contentor pressurizado), juntamente com um propelente. Este propelente serve como fonte de energia para expelir a formulao pela vlvula e como meio dispersor do medicamento e dos excipientes que possam existir. O propelente tradicionalmente usado era um clorofluorocarboneto (CFC), que prejudicial para a camada de ozono. Por este motivo passou a ser substitudo por hidrofluorcarbonetos (HFCs) (Noakes, 2002) e hidrofluoralcanos (HFAs) (Leach, 2005), o que contribuiu tambm para um maior desenvolvimento dos DPIs (Leach, 2005). A dose administrada precisa e constante, controlada pela vlvula medidora. O actuador faz abrir a vlvula que liberta a preparao lquida, sob a forma de pequenas gotas, ficando assim formado o aerossole. As gotas do aerossole saem do orifcio da vlvula a velocidades que podem exceder os 40 m/s, impactando na primeira superfcie com que contactam. Existem vrios tipos de espaadores, que so colocados na sada do bucal do inalador, para reduzir a velocidade das gotas e a necessidade de coordenao entre a actuao e a inalao. Estes espaadores possuem uma vlvula unidireccional, que abre durante a inalao, permitindo assim que pelo menos uma parte do aerossole atinja o local pretendido, mesmo que a actuao ocorra no momento da expirao. A sua utilizao iniciou-se h cerca de 50 anos, sendo muito provavelmente a forma de inalao de aerossoles mais conhecida do pblico em geral, principalmente para o tratamento de doenas bronco-pulmonares. Os inaladores de p seco so os dispositivos que esto na base do trabalho desta tese. Basicamente, dispersam uma determinada quantidade de p num escoamento de ar que passa pelo inalador, em consequncia da inspirao do paciente. difcil definir quando apareceram estes dispositivos. Uma patente de W.B. Stuart, registada nos Estados Unidos da Amrica, datada de 1939, descreve um dispositivo concebido para auxiliar a inalao de p de alumnio como quelante de slica inalada. No entanto, este dispositivo nunca foi comercializado (Clark, 1995). Em 1949, uma nova patente de M.R. Fields, descreve um inalador de p seco para a administrao de sulfato de isoprenalina, tendo sido o primeiro DPI disponvel comercialmente (Clark, 1995). Em 1971 surge uma nova evoluo, aparecendo o primeiro DPI unidose, no qual o p se encontrava numa
16
cpsula de gelatina dura, desenvolvido para administrar 50 mg de cromoglicato de sdio (Bell et al.,1971). Os DPIs so o meio de administrao na forma de aerossole com maior nmero de variantes, visto que uma boa disperso dos ps pode ser conseguida de diversas formas. semelhana dos pMDIs, estes dispositivos so baratos e no necessitam de uma fonte externa de energia nem de manuteno. Mas contrariamente a estes inaladores, os DPI no tm propelentes, por isso so isentos de CFCs, sendo o aerossole disperso de forma passiva. O paciente no tem de coordenar a inalao com a actuao, e assim so mais fceis de usar, pois o aerossole formado pelo ar inalado pelo paciente quando atravessa o inalador (Newman, 1991). No entanto este facto tambm uma limitao. Toda a energia necessria formao do aerossole e inalao tem de ser fornecida pelo paciente, tornando estes dispositivos inadequados para pessoas fisicamente mais debilitadas, como por exemplo crianas e idosos. Esta inclusivamente a principal limitao apontada a este tipo de inaladores. Ainda em comparao com os pMDIs, os DPIs so mais fceis de formular e mais estveis em relao a alteraes ambientais (e.g., temperatura) (Ramon et al., 2000) Nos ltimos anos tm sido desenvolvidos DPIs com um sistema activo para dispersar os ps, um pouco semelhana do funcionamento dos pMDIs. O processo de formao do aerossole fica facilitado, mas necessrio coordenar a administrao do frmaco com a inalao.
1.2.3.1 Constituio bsica dos inaladores de p seco

Qualquer dispositivo de inalao de p seco apresenta quatro elementos funcionais bsicos: recipiente contentor do p, sistema de dosagem, sistema de desaglomerao e bucal. O primeiro elemento o local onde o p fica guardado at ser preparado para ser inalado. O sistema de dosagem o sistema que define e controla a dose que vai ser usada. O terceiro elemento aquele que separa as partculas de substncia activa das do transportador (Figura 1.2 a), caso exista, ou os aglomerados de partculas (Figura 1.2 b). O bucal, como se percebe pelo seu nome, a pea que fica em contacto com a boca do paciente, sendo a sada do inalador.
17
A geometria do inalador condicionada pelas particularidades de cada um dos seus elementos constituintes. Neste aspecto, o principal elemento sem dvida o sistema de desaglomerao, j que uma boa desaglomerao dos ps pode ser obtida com geometrias diversas. A desaglomerao dos ps conseguida pela aplicao de tenses de corte aos aglomerados de partculas, pela aco de turbulncia ou simplesmente pela existncia de zonas de passagem do ar de pequenas dimenses. Por sua vez, a geometria interna do inalador condiciona o escoamento de ar inalado, introduzindo necessariamente uma perda de carga e um determinado nvel de turbulncia, existindo grandes diferenas entre inaladores (Srichana et al., 1998). A turbulncia gerada pelo inalador influencia a resistncia ao escoamento e a disperso de partculas (Srichana et al., 1998; Voss e Finlay, 2002), sendo um misto da turbulncia produzida no interior do inalador com aquela gerada no jacto de ar aps a sada deste. Pensa-se tambm que a turbulncia do ar no jacto formado na sada do inalador ajuda desaglomerao das partculas e promove a sua disperso (Terzano e Colombo, 1999). Inclusivamente, alguns fabricantes desenvolvem os dispositivos de modo a que se tenha uma intensidade de turbulncia elevada na sada, inserindo grelhas de turbulncia ou geradores de rotao (swirl), sendo, estes os elementos tambm responsveis pela desaglomerao do p. O bucal pode tambm introduzir alguns condicionalismos em termos do desenho dos inaladores, pois deve ajustar-se bem boca dos pacientes, para que o seu uso no seja muito desconfortvel e para evitar entradas de ar adicionais, indesejadas.
1.2.3.2 Tipos de inaladores de p seco

Os DPIs so apresentados em duas formas bsicas: sistemas unidose e sistemas multidose. Na primeira (Figura 1.5), cada dose do medicamento a inalar est individualizada, normalmente numa cpsula ou num alvolo externos em relao ao inalador, constituindo uma unidade independente que tem de ser aberta ou quebrada para a inalao, tendo o inalador de ser carregado momentos antes da inalao. Nos sistemas multidose existem vrias doses no
18
Grelha de desaglomerao e reteno da cpsula
Cpsulas
Sistema para abertura da cpsula
Figura 1.5 Dispositivo unidose a) inalador [Aerolizer cpsula b) sistema de abertura da cpsula.
(Novartis Farma)] e
Bucal com gerador de rotao
Entrada de ar adicional
Entrada de ar adicional
Reservatrio do p
Unidade doseadora
Entrada de ar
Entrada de ar
Accionamento
Figura 1.6 Esquema representativo de um dispositivo multidose [Turbohaler (AstraZeneca)].
19
Local de administrao do frmaco
Bucal
Alvolos vazios Local de abertura dos alvolos
Alvolos cheios
Figura 1.7 Interior (GlaxoSmithKline)].
de
um
dispositivo
multi-unidose
[Diskus
interior do inalador. Este tipo de dispositivos divide-se em dois subtipos. O primeiro, em que cada dose individual sai de um reservatrio onde se encontram reunidas todas as doses (Figura 1.6), e o segundo, em que cada dose est individualizada no interior do dispositivo de inalao, que tal como nos dispositivos unidose podem estar contidas em cpsulas ou alvolos. Os inaladores deste segundo subtipo so por vezes conhecidos por sistemas multiunidose, precisamente por terem vrias doses individualizadas no seu interior (Figura 1.7). Nos sistemas unidose ou multi-unidose os dois primeiros elementos constituintes referidos na sub-seco anterior (recipiente e sistema doseador) so de facto um nico elemento. Uma cpsula ou um alvolo no s guarda o p como individualiza a dose, auto-doseando o frmaco. Nos sistemas multidose tem de existir um elemento especfico para dosear o medicamento. Este elemento pode ser por exemplo um conjunto de orifcios calibrados (Figura 1.8), que uma vez cheios contm a quantidade de p correspondente a uma dose. A principal desvantagem apresentada por Prime et al. (1997) em relao aos dispositivos unidose o incmodo ou a dificuldade em carregar o inalador, o que pode no ser correctamente realizado durante um ataque de asma. Estes
20
autores apresentam duas vantagens deste tipo de dispositivo, que so extensveis aos dispositivos multi-unidose: A preciso das doses superior de um sistema multidose pois as doses so carregadas em unidade industrial, no momento do fabrico; As doses individualizadas e seladas em contentor prprio ficam mais protegidas das adversidades ambientais.
Figura 1.8 Orifcios calibrados de um dispositivo multidose, usados para dosear o medicamento [Turbohaler (AstraZeneca)].
A primeira destas vantagens foi demonstrada por Malton et al. (1995) ao compararem um sistema de inalao em que as doses eram previamente individualizadas, dispositivo unidose ou multi-unidose, com um sistema em que as doses eram guardadas num reservatrio comum, dispositivo multidose, tendo o primeiro sistema apresentado maior reprodutibilidade e valores mais prximos do valor indicado, variando entre 80% e 100%. Neste trabalho o sistema multidose apresentou grandes diferenas na dose libertada com valores entre 25% e 130%. Em relao segunda vantagem importante referir que Brindley
et al. (1995) verificaram que a dose de sulfato de salmeterol contida em cada

alvolo e administrada a 60 l/min pelo dispositivo Diskus (Figura 1.7) no era afectada ao ser guardada num ambiente com humidade elevada. Por outro lado, foram j mostradas algumas limitaes na utilizao de elementos secantes em dispositivos multidose (Meakin et al., 1993). Contudo, um sistema multidose 21
permite que se disponibilize um elevado nmero de doses no dispositivo apresentando uma boa relao preo/dose (Prime et al., 1997), sendo esta a principal vantagem destes dispositivos, principalmente quando comparados com os dispositivos multi-unidose. O sistema de desaglomerao talvez o elemento mais complexo e aquele que apresenta maior nmero de variantes, podendo ir desde grelhas (Figura 1.9 a), a geradores de escoamento em rotao (Figura 1.9 b). Estes elementos so tambm frequentemente usados como geradores de turbulncia. Nos sistemas unidose, uma grelha como a que apresentada na Figura 1.9 a) serve ainda para reter a cpsula.
Escoamento
Escoamento
b
Figura 1.9 Sistemas de desaglomerao de partculas: a) grelha; b) gerador de rotao (de Koning, 2001).
As caractersticas do dispositivo de inalao tm naturalmente influncia na deposio dos aerossoles no tracto respiratrio. Entre estas podem ser
22
destacadas a perda de carga passagem do ar (Srichana et al., 1998) e a turbulncia gerada (Voss e Finlay, 2002). Uma maior resistncia ao escoamento conduz a uma maior perda de carga e produz um caudal mais baixo para o mesmo esforo de inalao (de Koning et al., 2002), o que poder dar origem a uma reduo na deposio de partculas. Contudo, uma maior perda de carga no inalador poder resultar da existncia de reas de passagem do ar menores, responsveis pela aplicao de maiores tenses de corte, ou por maior produo de turbulncia interna, promovendo a desaglomerao, e tendo assim um efeito benfico na gerao de partculas finas (Labiris e Dolovich, 2003b). Por consequncia, a turbulncia gerada pelo inalador tambm considerada como sendo um parmetro importante. Nveis mais elevados de turbulncia e efeitos como a resistncia ao escoamento e a disperso das partculas encontram-se relacionados (Srichana et al., 1998; Voss e Finlay, 2002), promovendo a desaglomerao das partculas e ajudando na disperso do p (Terzano e Colombo, 1999).
1.2.4.
As
Caracterizao de aerossoles
partculas dos aerossoles possuem diversas caractersticas que
influenciam a sua deposio e que importa caracterizar (Suarez e Hickey, 2000). Entre estas propriedades, a medio do dimetro aerodinmico das partculas assume particular importncia, por ser considerada a principal caracterstica com influncia no padro de deposio das mesmas (Telko e Hickey, 2005). Para alm do tamanho pode tambm ser importante conhecer a forma como se distribuem ao longo da gama de tamanhos, a forma e a densidade das partculas. Deve notar-se ainda que, embora as partculas de substncia activa sejam o elemento principal de um medicamento para inalao, a anlise desta no deve ser dissociada do dispositivo de inalao. Existem diversos equipamentos e tcnicas de caracterizao dos aerossoles que se encontram estabelecidos nas diversas farmacopeias, das quais a Farmacopeia Portuguesa no excepo. Estes mtodos e equipamentos so
23
certificados, sendo descritos na seco 1.2.4.1. Em alternativa tm surgido outros mtodos, que embora no sejam certificados, apresentam diversas vantagens em relao aos primeiros. Estes mtodos so debatidos na seco 1.2.4.2.
1.2.4.1 Equipamentos da Farmacopeia

Existem diversos equipamentos certificados que permitem fazer a avaliao da dimenso das partculas dos aerossoles, os quais podem ser encontrados, por exemplo, na Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), na Farmacopeia Europeia (EP5, 2004) ou na Farmacopeia Americana (USP29, 2006). O princpio de funcionamento comum a todos. O conjunto, dispositivo para inalao-aerossole, as colocado para so na entrada do em do equipamento, onde se sendo de seguida Estes os atravessado por um caudal de ar predeterminado. Este escoamento de ar arrasta partculas dentro divididos equipamento, dois grandes depositam. De um equipamentos grupos. lado
impactadores em cascata e do outro os impactadores lquidos de mltiplos estgios. Distinguem-se por os segundos terem, em funcionamento, zonas com lquidos no seu interior. Um ponto comum a todos estes equipamentos o de possurem diversos estgios ou zonas, correspondendo cada um deles a uma determinada gama de dimenses de partculas depositadas. Estes equipamentos permitem assim fazer uma avaliao aerodinmica dos aerossoles, para se conhecer a dimenso das suas partculas por gamas. Pela forma de funcionamento compreende-se que as partculas so classificadas pelo dimetro aerodinmico e no pelo dimetro geomtrico. Acima de tudo, permitem definir a Fraco de Partculas Finas (FPF), que a fraco mssica das partculas de substncia activa que fica depositada no ltimo ou nos ltimos estgios de cada um destes equipamentos. A FPF corresponde correntemente a partculas com dimetro aerodinmico inferior a 5 m (Telko e Hickey, 2005), entendida como a gama de tamanhos que se deposita nos bronquolos e alvolos (ver Figura 1.1). Os equipamentos com diversos estgios tm normalmente uma melhor discretizao nos dimetros mais pequenos. Contudo o nmero de estgios
24
sempre reduzido e, como tal, a discretizao permitida algo grosseira, no sendo muito precisos. Esta pode ser uma limitao grande quando se pretende conhecer com preciso a distribuio de tamanhos de partculas. Estes equipamentos tambm sofrem de alguma falta de exactido. Por exemplo, o impactador em cascata de vidro dividido em duas zonas segundo a Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), ficando tipicamente depositadas na primeira zona as partculas cujo dimetro aerodinmico superior a 6,4 m, e na segunda aquelas cujo dimetro aerodinmico menor que este valor, quando operado com um caudal de 60 l/min. Contudo, Marques e Schmidt (2002) mostraram que existem partculas cujo dimetro maior que o valor referido que no ficam depositadas na primeira zona, sendo ento tambm previsvel que algumas partculas mais pequenas possam no chegar segunda zona. Este facto tambm j foi mencionado por outros autores (Vaughan, 1989), em relao a outros equipamentos. A Figura 1.10 mostra a eficincia de deposio de uma gama genrica de dimetros de partculas para um estgio genrico de um equipamento. Conforme se observa, apesar de para cada estgio existir um dimetro terico acima do qual todas as partculas ficam retidas e abaixo do qual no ocorre reteno, na realidade tal dimetro exacto no existe, observando-se antes uma evoluo contnua ao longo de determinada gama de dimetros.
100
Terica
Eficincia de deposio (%)
Real
0 Dimetro da partcula
Figura 1.10 Curva da eficincia de deposio generalizada.
Estes equipamentos no fazem qualquer tipo de contagem de partculas, ou medio directa sobre as mesmas, sendo quantificadas as massas depositadas em cada zona ou estgio, e apresentando por isso distribuies mssicas ou
25
volmicas. Necessitam de mtodos auxiliares de quantificao, normalmente processos fsicos e/ou qumicos e, para uma correcta avaliao da dimenso das partculas, podem ainda necessitar de calibrao, o que torna a sua utilizao bastante morosa. Contudo estes equipamentos testam os frmacos em condies prximas das de uma utilizao real, tendo em conta a influncia dos dispositivos de inalao, sabendo-se que os locais de deposio das partculas nestes equipamentos apresentam uma boa correlao com os locais correspondentes de deposio nas vias respiratrias humanas. Existe mesmo uma correlao directa entre a FPF e a fraco respirvel (fraco da massa de substncia activa que se deposita na regio da vias respiratrias onde ocorrem trocas gasosas) (Newman
et al., 2000), sendo a FPF referida como fraco respirvel em alguns trabalhos
publicados (Geuns et al., 1997; Poukkula et al., 1998; Marques e Schmidt, 2002). importante notar ainda que estes equipamentos permitem no s efectuar medies com partculas de p seco, mas tambm com gotas provenientes de inaladores pressurizados ou de nebulizadores (FP8, 2006) e que, contrariamente ao que o nome sugere, o impactador em cascata de vidro (equipamento usado neste trabalho) , na verdade, um impactador lquido de mltiplos estgios. Tambm importa avaliar a massa volmica das partculas. Para esta propriedade existem igualmente equipamentos certificados pela Farmacopeia. No caso de partculas slidas podero ser usados um picnmetro ou uma balana hidrosttica (FP8, 2006). Embora as Farmacopeias estejam bastante completas no que toca caracterizao e quantificao das substncias activas e das substncias que constituem um DPI, estas no descrevem meios ou procedimentos para caracterizar ou validar os dispositivos de inalao, confiando no resultado final, isto , na quantificao da massa de partculas depositada.
1.2.4.2 Outros Equipamentos e Tcnicas

Existem alguns mtodos e equipamentos, alternativos aos apresentados no ponto anterior, para medir a dimenso de partculas ou gotas de aerossoles
26
medicamentosos. Entre estes assumem particular destaque os analisadores do tempo de voo (TOF, Time Of Flight) (Figura 1.11). Estes equipamentos baseiam-se na medio do tempo que as partculas necessitam para percorrer uma determinada distncia. Para tal as partculas so arrastadas e aceleradas num escoamento de ar, sendo a acelerao, e consequentemente a velocidade de passagem pela zona de medio, inversamente proporcional sua dimenso. Pela forma como operam percebe-se que estes equipamentos tambm medem dimetros aerodinmicos, semelhana dos equipamentos apresentados nas Farmacopeias. Contudo tm uma preciso superior e permitem conhecer a distribuio de tamanhos de partculas de forma mais detalhada. Os analisadores do tempo de voo no tm a sua utilizao limitada a aerossoles medicamentosos, mas a sua utilizao na avaliao deste tipo de aerossoles j bastante divulgada, sendo principalmente usados para analisar ps secos (Shekunov et al., 2001) e gotas provenientes de pMDIs (Mitchell et al., 1999). A sua utilizao para avaliar gotas que provenham de nebulizadores no muito vivel (Mitchell e Nagel, 1997) porque numa utilizao normal de um nebulizador as gotas so geradas e inaladas de seguida, durante um perodo alargado e com uma taxa de produo muito inferior taxa de alimentao do TOF.
Aerossole Escoamento de ar adicional
Fotomultiplicador
Feixes de raios laser
Prisma reflector
Fotomultiplicador
Figura 1.11 - Esquema de operao de um analisador do tempo de voo (Mitchell e Nagel, 2004).
27
As principais vantagens do TOF, em relao s tcnicas descritas nas Farmacopeias, so o menor tempo necessrio para a anlise, o uso de apenas uma pequena quantidade de amostra e o facto de no necessitar de meios auxiliares de diagnstico ou calibrao. Contudo os medicamentos no so analisados em condies prximas das de uma utilizao real, no se considerando a influncia do inalador, pelo que no existe uma correlao directa com a fraco respirvel ou com a fraco de partculas finas. Existem ainda outras tcnicas, maioritariamente recorrendo a laser, que possibilitam a medio do tamanho das partculas. A anemometria de fase Doppler (PDA, Phase Doppler Anemometry) (Figura 1.12) permite medir a dimenso de partculas existentes num escoamento de ar. Ao contrrio da tcnica anterior, este equipamento mede directamente dimetros geomtricos, o que pode ser uma fonte de erros quando as partculas no so esfricas, pois esta medio feita directamente na superfcie das partculas slidas. Ainda ao contrrio do TOF, as partculas no necessitam de ser sujeitas a uma acelerao especfica e a medio da sua dimenso no depende do tempo, ou da
Volume de medio Feixe 1
Sinal Doppler
Laser Feixe 2 Unidade ptica de transmisso Unidade ptica de recepo
ngulo de recepo
Processador de sinais Detectores
Figura 1.12 Representao do funcionamento de um anemmetro de fase Doppler (Mitchell e Nagel, 2004).
28
velocidade, na zona de medio. Contudo, tem de existir um escoamento para que as partculas atravessem o volume de medio, de modo a que possam ser analisadas. O PDA opera cruzando pares de feixes monocromticos de luz laser, que formam volumes de medio. Ao atravessarem estes volumes de medio, as partculas reflectem ou refractam luz que detectada pelos detectores. A diferena de fase entre a luz capturada pelos detectores proporcional ao dimetro das partculas. Quando se trabalha com luz refractada, o que no acontece com as partculas slidas dos aerossoles por estas serem opacas, necessrio conhecer tambm propriedades pticas dos materiais das partculas em anlise. A complexidade do equipamento e a sua operacionalidade limitam bastante o respectivo uso e tambm no existe correlao directa com a fraco respirvel ou com a fraco de partculas finas. Esta tcnica permite no s medir o dimetro, mas tambm a velocidade das partculas, podendo ser muito til quando tal for pretendido. Uma outra tcnica, tambm usada para determinar a dimenso das partculas, em que se incluem os aerossoles para inalao, a difraco laser (Kippax et al., 2001; de Ber et al., 2002), a qual se baseia no trabalho desenvolvido por Swithenbank et al. (1977). Nesta tcnica as partculas a analisar passam por um feixe laser expandido. usada uma lente que aplica uma transformada de Fourier pela via ptica e simultaneamente permite focar a luz num detector. A luz que no difractada pelas partculas converge e focada num nico ponto no centro do detector. As partculas difractam luz com ngulos inversamente proporcionais sua dimenso, formando no detector anis circulares concntricos. Medindo a energia da luz associada a estes anis obtida uma medio directa do dimetro das partculas. Tal como no PDA, e ao contrrio do TOF, com esta tcnica no so medidos dimetros aerodinmicos, mas sim dimetros geomtricos das partculas. Uma das principais limitaes desta tcnica, que pode inviabilizar a sua utilizao, que na gama de tamanhos dos aerossoles para inalao, necessrio conhecer caractersticas pticas da substncia em anlise. A Figura 1.13 apresenta de forma esquemtica o funcionamento de um equipamento de difraco laser.
29
Lente
Feixe laser expandido
Zona de medio
Detector
Figura 1.13 Esquema de funcionamento de um equipamento de difraco laser (Mitchell e Nagel, 2004).
Corcoran et al. (2000) compararam as trs ltimas tcnicas apresentadas na medio de gotas de gua e propilenoglicol produzidas por nebulizadores, usando um PDA, um analisador TOF e trs aparelhos de difraco laser, estes trs ltimos provenientes do mesmo fabricante. Os resultados (Tabela 1.1) revelaram existirem diferenas entre as medies dos diferentes equipamentos, inclusivamente usando a mesma tcnica. Um facto que deve ser tido em considerao ao observar estes resultados serem os analisadores do tempo de voo equipamentos mais especficos para a anlise de aerossoles medicamentosos, tendo em conta a gama de operao destes equipamentos.
Tabela 1.1 Resultados obtidos por Corcoran et al. (2000) usando diferentes tcnicas de anlise [m].
Nebulizador 1 gua Nebulizador 2 gua 3,7 5,4 3,4 4,2 3,2 Nebulizador 1 propilenoglicol 4,7 3,3 2,5 2,1 2,5 Nebulizador 2 propilenoglicol 2,6 3,1 2,0 1,9 2,0
PDA TOF Difraco laser 1 Difraco laser 2 Difraco laser 3
4,9 6,4 5,0 4,9 4,5
30
A anlise de imagens tambm um mtodo usado na caracterizao do tamanho de partculas. Este mtodo consiste em obter uma imagem (habitualmente digital) da amostra de uma populao de partculas, determinar a escala da imagem e, a partir desta, medir as partculas. Este tratamento em geral efectuado informaticamente, obtendo-se a distribuio dos tamanhos de partculas. Como existem diversos programas informticos para realizar este tratamento fcil obter diferentes resultados (Telko e Hickey, 2005). Atravs de uma imagem bidimensional feita uma anlise tridimensional, sendo esta uma das principais limitaes desta tcnica. Outra limitao ainda o tempo que necessrio para efectuar uma anlise estatisticamente representativa. Contudo, para alm de se analisar o tamanho possvel ainda fazer uma anlise da forma das partculas. Os processos de sedimentao ou centrifugao tambm permitem determinar a dimenso e distribuio de tamanhos de partculas. A anlise por sedimentao baseia-se na lei de Stokes. Uma partcula slida a sedimentar num fluido tem uma velocidade terminal de sedimentao que proporcional ao seu dimetro. Medindo a velocidade terminal de sedimentao num fluido possvel calcular o dimetro de cada partcula. Nesta tcnica as partculas tambm so assumidas como sendo esfricas e necessrio conhecer a sua densidade, tal como as propriedades fsicas do fluido onde se encontram. Informao mais detalhada sobre tcnicas de medio de tamanho de partculas pode ser encontrada em diversos artigos de reviso sobre o assunto (Mitchell e Nagel, 2004; Telko e Hickey, 2005). Para alm de permitirem medir a dimenso de partculas, as tcnicas laser so usadas com outros fins no campo cientfico. Uma aplicao muito til a j mencionada medio da velocidade de partculas, gotas ou bolhas imersas num fluido. Para alm do PDA anteriormente referido, tm particular destaque nesta matria a velocimetria por imagens de partculas (PIV,
Particle
Image
Velocimetry) e a anemometria laser por efeito Doppler (LDA, Laser Doppler Anemometry). Destas trs tcnicas, apenas a primeira foi elaborada para
tambm medir a dimenso das partculas em simultneo com a velocidade. Se as partculas apresentarem pequenas dimenses e uma densidade prxima da densidade do fluido em que esto imersas, estas sero traadores quase perfeitos do escoamento e ento podemos ter uma medida da velocidade do fluido. Esta caracterstica til e encontra aplicao em numerosas aplicaes, 31
como o estudo da aerodinmica de veculos, do escoamento no interior de canais, ou em torno de um qualquer obstculo (Sousa, 2002). Uma das principais limitaes a qualquer destas tcnicas para medir a velocidade de um fluido a necessidade de existir acesso ptico e a presena de partculas traadoras no fluido a estudar. No entanto, tratando-se de tcnicas pticas, so no intrusivas, isto , no necessrio introduzir nenhuma sonda no fluido, no perturbando desta forma o seu comportamento, o que constitui uma vantagem. A LDA uma tcnica que permite medir a velocidade e determinar a direco e o sentido de deslocao de um fluido em uma, duas ou trs dimenses, sendo possvel distinguir o sentido de deslocamento da partcula. Resumidamente, na aplicao desta tcnica so cruzados pares de feixes monocromticos de luz laser, formando volumes de medio de dimenses muito pequenas (Doebelin, 1990), um para cada componente da velocidade, na zona de cruzamento. Estes volumes de medio so atravessados pelas partculas, que dispersam luz para um detector, com uma frequncia caracterstica que permite calcular, atravs do efeito Doppler, a velocidade da partcula. Contudo, esta grande resoluo espacial faz tambm com que seja necessrio um grande nmero de medies para caracterizar o escoamento num volume de dimenses razoveis, o que requer muito tempo. Esta tcnica muito sensvel s flutuaes da velocidade [ possvel obter frequncias de resposta na ordem do MHz (Doebelin, 1990)], permitindo medir com grande preciso no s a componente mdia da velocidade do escoamento como tambm a componente turbulenta e no necessrio calibrar o equipamento. Tal como o LDA, o PIV (Figura 1.14) tambm permite medir a velocidade e determinar o sentido de deslocao do fluido, igualmente em uma, duas ou trs dimenses. O equipamento consiste basicamente de uma cmara fotogrfica (actualmente vdeo digital) um laser e equipamento ptico para formar um plano de luz. O laser pulsado, estando sincronizado com a cmara e agindo como um
flash fotogrfico. As partculas traadoras reflectem a luz incidente que

visualizada pela cmara. Para medir a velocidade so necessrias pelo menos duas exposies, correlacionando-se a posio das partculas entre essas duas imagens. A grande vantagem deste mtodo em relao ao LDA o de permitir medir um plano inteiro, equivalente a uma seco da pea em estudo, em simultneo. Com os meios actuais, o tratamento dos resultados bastante 32
rpido, sendo que um nmero elevado de pares de imagens pode ser analisado num computador pessoal em tempo real. No entanto a tcnica apresenta uma menor sensibilidade que o LDA em relao s flutuaes da velocidade do escoamento provocadas pela turbulncia, devido a ter menores resolues espacial e temporal.
Sistema ptico de emisso (laser + lente) Plano de luz Campo de medio Escoamento
Cmara
Figura 1.14 Esquema de um sistema de velocimetria por imagem de partculas em funcionamento.
Uma outra tcnica que, no recorrendo a laser, tambm muito usada na medio da velocidade de escoamentos, a anemometria de fio/filme quente (Figura 1.15). Contrariamente s anteriores, esta no uma tcnica ptica, sendo por isso intrusiva. Nesta tcnica, um pequeno filamento que atravessado por uma corrente elctrica introduzido no escoamento a analisar, sendo medida a potncia trmica dissipada para o fluido. de notar a grande sensibilidade desta tcnica s flutuaes da velocidade, provocadas pela turbulncia. Existem alguns trabalhos em que foram usados modelos fsicos realistas de parte da rvore brnquica. Grgic et al. (2004b) estudaram o escoamento do ar na boca, faringe, laringe e traqueia, fazendo medies da velocidade do escoamento num modelo realista recorrendo a PIV. No mesmo trabalho, mostraram que a deposio de partculas nestas zonas aumenta com o aumento da dimenso das partculas e do caudal de ar inalado, dependendo dos nmeros
33
Filamento para medio
Suporte Apoios do filamento
Figura 1.15 Sonda de anemometria de fio quente (Neu et al., 2007).
de Stokes e de Reynolds. No mesmo sentido, Corcoran e Chigier (2002) observaram o escoamento e a deposio de partculas de aerossoles na traqueia. Por seu lado, Ramuzat e Riethmuller (2001) estudaram o padro do escoamento tanto na inspirao como na expirao entre a quinta e a stima bifurcao (bronquolos) para dois nmeros de Reynolds (caudais) diferentes. Embora todos estes trabalhos revelem um grande esforo para obter uma melhor compreenso do escoamento de ar e da deposio de partculas nas vias respiratrias, representam sempre modelos muito simplificados. Adicionalmente, no so consideradas nestes estudos as alteraes geomtricas causadas por caudais superiores, conforme reconhecido por Grgic et al. (2004b).
1.2.5.
Modelao computacional de aerossoles
Os modelos computacionais so uma ferramenta til em diversas reas. Embora o seu desenvolvimento possa ser longo e por vezes caro, permitem, uma vez concludos, tornar os processos mais rpidos e menos consumidores de recursos, ou ainda efectuar a anlise de mltiplos cenrios antes de implementar uma soluo. Este mtodo foi tambm j aplicado na rea dos aerossoles para inalao. As aplicaes podem ser encontradas tanto no desenvolvimento dos dispositivos de inalao (Coates et al., 2004, 2006), como na simulao da trajectria e deposio das partculas dos aerossoles.
34
Quando aplicados a aerossoles, os modelos numricos permitem fazer o estudo de dispositivos de inalao sem haver a necessidade de produzir prottipos. tambem vivel comparar diversos conjuntos dispositivo/partculas, mais uma vez sem ser necessrio produzir os prottipos dos inaladores ou as amostras dos medicamentos a inalar. Frequentemente so usados modelos numricos realistas das vias areas humanas para fazer a simulao do transporte e deposio dos aerossoles (Heenan et al., 2003; Matida et al., 2004; Asgharian et al., 2006; Xi e Longest, 2007), mas a modelao computacional foi tambm j aplicada a um dos equipamentos apresentados na seco 1.2.4.1 (Swanson et al., 1996). Se por um lado o uso de modelos realistas das vias areas humanas pode simular o transporte e a deposio das partculas para onde elas so projectadas, por outro estes modelos so apenas realistas e no reais. De facto, os modelos no reproduzem fielmente as vias respiratrias humanas, e ainda menos as variaes que existem entre indivduos, sendo difcil indicar uma geometria especfica que possa ser usada como um modelo geral (Sosnowski et al., 2007), e no sendo raro tratar-se de modelos simplificados. Inclusivamente, a maioria destes modelos no reproduz a totalidade da rvore brnquica, mas apenas algumas bifurcaes (Hofmann, 2001; Versteeg e Hargrave, 2001). Deve ser referido que Ehtezazi et al. (2004) e Pritchard e McRobbie (2004) efectuaram medies da geometria da rvore brnquica humana, usando imagens obtidas por ressonncia magntica, as quais confirmaram a sua complexidade e a variabilidade entre indivduos. Mais ainda, no fcil fazer medies directamente nas vias areas de um indivduo, para confirmar os resultados, ou simplesmente para conhecer o movimento da fase contnua do escoamento. Assim, no s o transporte das partculas simulado, como tambm tem de ser feita a simulao do movimento do ar. Os equipamentos referidos na seco 1.2.4.1 so certificados e, de alguma forma, reproduzem o que se passa no interior do corpo humano. Assim, os resultados obtidos atravs da modelao computacional daqueles equipamentos apresentam uma validade acrescida. Uma vez escolhido o equipamento, a sua forma nica. Mesmo que a geometria seja muito complexa, sempre matematicamente reprodutvel e, como tal, o modelo numrico pode ser considerado real. Estes equipamentos permitem fazer medies no seu interior,
35
principalmente para conhecer o escoamento do ar, sendo essa informao usada na construo do modelo computacional.
1.2.5.1 Transporte de partculas

O transporte de partculas tem interesse no s no estudo de aerossoles para inalao, mas tambm em diversos processos industriais, nomeadamente em sistemas de alimentao. A simulao destes processos no um procedimento simples. Para comear necessrio construir um modelo virtual do espao em que as partculas se movimentam. Os modelos tm no s que representar fisicamente esse espao, como de conter os dados relativos fase contnua do escoamento. Os dados podem ser definidos sobre domnios bidimensionais (2D), tridimensionais (3D), ou genericamente, multidimensionais. O conjunto de dados possui geralmente uma certa organizao como uma malha (ou grade) de clulas. As informaes associadas a cada ponto da malha podem ser um ou mais valores escalares (e.g., coordenadas espaciais do ponto), vectoriais (e.g., velocidade) ou tensoriais. As clulas so elementos unitrios, ou volumes de controlo, em que os dados esto normalmente posicionados nos seus vrtices, ou no seu interior. Por vezes encontram-se situaes em que se conhecem as coordenadas espaciais dos vrtices e os dados relativos aos campos de velocidade da fase contnua no centro das clulas. Os dados tambm podem constituir um conjunto de pontos esparsos ou malhas geomtricas de diversas naturezas. O volume de dados representa a zona do espao em que o objecto se localiza. Uma malha faz referncia organizao do volume de dados. Existem diferentes tipos de malhas que se dividem em dois grandes grupos (Ferziger e Peric, 2002): Malhas estruturadas, que apresentam um relacionamento inerente entre os pontos aos quais esto associados os dados. Os elementos so quadrilteros ou hexaedros, alinhados ou no com os eixos principais (Figura 1.16 a);
36
Malhas no-estruturadas, que contm polgonos ou poliedros sem qualquer padro explcito de conectividade. No caso 3D, as clulas podem ser tetraedros, hexaedros, pirmides, etc. (Figura 1.16 b).
c Figura 1.16 Diferentes tipos de malhas computacionais: a) estruturada; b) no-estruturada; c) estruturada por blocos
A principal vantagem das malhas estruturadas a maior facilidade da sua utilizao em programao computacional. As malhas no-estruturadas so mais fceis de adaptar a formas muito complexas e, principalmente, permitem um fcil refinamento local nas zonas mais sensveis do escoamento. Um caso particular das primeiras, que permite uma melhor adaptao a uma estrutura complexa, a malha estruturada por blocos. Trata-se neste caso de um conjunto
37
de malhas estruturadas agrupadas, em que um elemento representado por blocos de malhas estruturadas ligadas, mas que diferem entre si (Figura 1.16 c). Mais detalhes sobre este assunto podem ser encontrados na literatura especializada (Ferziger e Peric, 2002). Na prtica no existe uma diviso restrita, havendo alguma flexibilidade na construo ou designao de uma malha, podendo nomeadamente existir malhas hbridas, que so combinaes dos dois tipos anteriores. tambm frequente encontrarem-se malhas, estruturadas ou no, nas quais as clulas prximo das fronteiras tm uma menor dimenso (refinamento local). Para se poder simular o comportamento das partculas necessrio conhecer previamente as caractersticas da fase contnua do escoamento ao longo de todo o domnio, conforme tem sido referido. Este conhecimento pode ser originado por medies efectuadas em modelos do sistema a simular, ou igualmente por simulao. No primeiro caso, as medies podem ser feitas recorrendo a uma das tcnicas descritas anteriormente, na seco 1.2.4.2, como o PIV, LDA ou anemometria de fio/filme quente. Para tal necessrio dispor da instalao experimental e do modelo a usar. Nos casos em que possvel usar a prpria pea, possvel conhecer o comportamento exacto do escoamento, exceptuando os erros associados medio. No caso de se recorrer a simulao numrica para conhecer a fase contnua do escoamento, existem inclusivamente programas comerciais capazes de efectuar esta tarefa e que tm sido usados (Matida et al., 2004; Sosnowski et
al., 2007). Contudo os programas comerciais no so desenvolvidos para uma

utilizao especfica, particularmente para o caso em estudo, e embora os resultados produzidos se possam considerar de boa qualidade e se aproximem dos produzidos por programas especficos, so significativamente mais lentos. Para a simulao computacional de escoamentos turbulentos existem actualmente trs mtodos frequentemente usados: Modelos de fecho das equaes mdias de Reynolds (RANS, Reynolds
Averaged Navier-Stokes). um mtodo simples em que se simula

apenas a evoluo de estatsticas da turbulncia. Consequentemente o efeito das no-estacionaridades associadas a toda a gama de escalas de comprimento da turbulncia tem de ser modelado, usando desde relaes algbricas a equaes de transporte adicionais. Deste ltimo
38
caso exemplo tpico o bem sucedido modelo k- de Jones e Launder (1972); Simulao das grandes escalas (LES, Large Eddy Simulation). Neste mtodo as grandes escalas do movimento do fluido so calculadas, enquanto que as pequenas escalas so simuladas. De alguma forma um compromisso entre o mtodo descrito no ponto anterior e o mtodo da simulao numrica directa (descrito no prximo ponto); Simulao numrica directa (DNS, Direct Numerical Simulation). o mtodo mais complexo, que apresenta o maior tempo de processamento, mas tambm o mais eficaz, em que as equaes que governam o escoamento so resolvidas para todas as escalas. Comum a todos estes mtodos o facto de requererem a resoluo de equaes de conservao de massa, quantidade de movimento ou energia. Diferem na complexidade e na exactido dos resultados obtidos (Lbcke, 2001; Constantinescu, 2007), bem como no esforo computacional envolvido. Na simulao do transporte das partculas por escoamentos turbulentos, mesmo nos casos em que se usam resultados experimentais, recorre-se com frequncia modelao da turbulncia, existindo para o efeito uma grande diversidade de opes (Wilcox, 1998; Versteeg e Malalasekera, 1995; Chung, 2002). Os designados modelos de duas equaes permitem o clculo da energia cintica turbulenta e das escalas de tempo ou de comprimento (Wilcox, 1998). Entre os modelos de duas equaes, o modelo k- tem particular destaque por ser o mais usado e validado (Versteeg e Malalasekera, 1995; Chung, 2002), simples de implementar (Versteeg e Malalasekera, 1995) e apresentando um bom desempenho (Launder e Spalding, 1974; Versteeg e Malalasekera, 1995). Existem diversas foras envolvidas no transporte de partculas. Estas foras e as suas importncias relativas aprecem listadas na Tabela 1.2 (Chen, 1994). Conforme seria de esperar, a fora de resistncia aerodinmica a que mais importncia tem neste processo. Embora todas as foras apresentadas na Tabela 1.2 estejam presentes no movimento real das partculas quando estas viajam pelas vias areas de um indivduo, pelo interior de um dos equipamentos certificados j apresentados, ou ainda num qualquer outro ambiente, numa simulao computacional do seu movimento habitual considerar apenas as mais importantes. Caso contrrio, o 39
modelo computacional seria muito pesado e o processamento extremamente lento.
Tabela 1.2 Foras envolvidas no transporte aerodinmico de partculas e sua importncia relativa (Chen, 1994). Fora
Resistncia aerodinmica Impulso Massa virtual Fora de Magnus Fora de Basset Fora gravtica Fora de Saffman Fora de propulso
Contribuio relativa tpica

0,93 0,001 0,01 <0,0001 0,001 0,05 <0,0001 0,01
Nos casos em que as partculas apresentam grandes dimenses, como por exemplo em processos industriais, a difuso Browniana no tem normalmente importncia significativa e pode ser ignorada. Contudo, conforme foi referido, para as partculas que apresentam uma dimenso inferior a 0,5 m, como acontece em parte dos aerossoles farmacuticos, a difuso Browniana no pode ser desprezada (Hofmann et al., 2001; Sosnowski et al., 2007). Na descrio dos fenmenos de transporte podem ser adoptadas diferentes perspectivas (ou modelos). O conceito que est na base do modelo Euleriano a descrio espao-temporal do fenmeno fsico, em que as coordenadas espacial e temporal so tomadas como variveis independentes e as alteraes nas restantes variveis expressas com respeito a estas (Ishii, 1990), sendo a fase dispersa considerada como um outro meio contnuo (Lai e Chen, 2007). As equaes de base derivam da conservao de massa, que so resolvidas para ser conhecido o campo de concentrao de partculas. Por sua vez, o modelo Lagrangiano estuda a dinmica de uma nica partcula, acompanhando a sua trajectria (Lai e Chen, 2007). Os valores mdios Lagrangianos esto directamente relacionados com a descrio Lagrangiana da Mecnica (Ishii, 1990). Assim, se existir interesse em conhecer o comportamento de uma partcula individual, o modelo Lagrangiano ser prefervel. Pelo contrrio, se
40
houver maior interesse no comportamento colectivo de um grupo de partculas, ser mais apropriado o uso de um modelo Euleriano (Ishii, 1990). Nos processos de simulao podem ser usados modelos Eulerianos ou Lagrangianos, tanto para o escoamento da fase contnua como para o da fase dispersa. Para ser possvel aplicar um modelo Lagrangiano na fase contnua necessrio ter um conhecimento do escoamento em todo o domnio, de forma contnua. Tal s aplicvel simulando a fase contnua, j que as medies de um escoamento so sempre feitas de forma discreta. Contudo, mesmo neste ltimo caso, a simulao das duas fases do escoamento teria de ser feita em paralelo, o que torna o processo mais complicado e demorado. Em relao fase dispersa, os modelos Lagrangianos produzem menos erros numricos e um melhor significado fsico no tracejamento (tracking) e identificao da posio da partcula (Suh, 2006), sendo naturalmente mais eficazes nas situaes em que as partculas esto muito dispersas ou a fraco volmica da fase dispersa no elevada. Contudo, tm um peso computacional mais elevado por necessitarem de um sistema de coordenadas mvel (Suh, 2006). Num processo de simulao necessrio algum cuidado especial quando se abordam regies prximas de uma superfcie slida. Nestas zonas, os gradientes de velocidade da fase contnua so mais elevados do que em regies afastadas de superfcies slidas, no interior da pea simulada. Este maior gradiente de velocidade tem uma influncia determinante no comportamento da fase discreta do escoamento. O uso de uma malha mais refinada nestas regies pode ajudar a resolver o problema. Contudo, no s pode acarretar algumas dificuldades em termos de programao, como, nos casos em que se usam resultados experimentais da fase contnua, a eficcia desta medida est fortemente dependente da resoluo com que as medies prximo da parede foram efectuadas. Uma alternativa passa por utilizar uma lei de parede (Launder e Spalding, 1974) que, com base na informao conhecida, simula o escoamento da fase contnua nestas regies. Conforme foi referido a informao relativa fase contnua dos escoamentos est associada aos pontos da malha computacional. Desta forma, para serem conhecidas as condies da fase contnua que em dado momento esto a influenciar a partcula, necessrio saber em que volume de controlo da malha a partcula se encontra. Existem diversos modelos para realizar esta 41
tarefa, quer para sistemas 2D, quer para sistemas 3D (Chen, 1997; Zhou e Leschziner, 1999; Chen e Pereira, 1999; Chorda et al., 2002). Entre os mtodos mais recentes difcil definir os mais eficazes, recaindo a escolha do mtodo a usar na facilidade de implementao ou aplicabilidade para cada caso em concreto. De forma a obter resultados estatisticamente representativos na simulao Lagrangiana do transporte de partculas em escoamentos turbulentos, so habitualmente usados modelos estocsticos. Um modelo estocstico um modelo cujos resultados dependem de um valor aleatrio. A variao aleatria geralmente baseada nas flutuaes observadas em dados histricos por um perodo seleccionado usando tcnicas padro, ou em sries temporais. uma ferramenta til para estimar distribuies de probabilidade nos resultados. Estes modelos so aplicados em diversas reas, incluindo a rea social (Ct e Stein, 2007). Quando usados na simulao da trajectria de partculas em escoamentos multifsicos, permitem que os elementos da fase discreta se dispersem de acordo com os efeitos da turbulncia na fase contnua (Schmidt e Rutland, 2000; Oliveira et al., 2002; Matida et al., 2004; Constantinescu et al., 2007), tendo esta metodologia sido originalmente proposta por Hutchinson et al. (1971). Nestes casos, para a aplicao dos modelos, necessrio conhecer as flutuaes na velocidade do fluido, ou a energia cintica turbulenta, o que pode ser obtido pela via experimental ou pela simulao da fase contnua.
1.2.5.2 Deposio de partculas

O fenmeno da deposio de partculas est directamente relacionado com o transporte de partculas analisado no ponto anterior, e ainda com o impacto em superfcies. Este fenmeno no tem interesse apenas no estudo de aerossoles para inalao (Bghein et al., 2005). Tambm nas reas da impresso (Rimai e DeMejo, 1996) e da limpeza (Busnaina et al., 2002), por exemplo, o tema da deposio de partculas assume particular relevncia, existindo assim mltiplos trabalhos publicados sobre o assunto. A problemtica associada deposio de partculas no interior das vias respiratrias foi j anteriormente abordada na seco 1.2.2. Importa aqui relembrar que os principais mecanismos de deposio so, genericamente: a 42
impactao, a sedimentao gravitacional, a intercepo (quando o dimetro das partculas j maior que a dimenso da via) e a atraco electrosttica. Os dois ltimos mecanismos ocorrem geralmente em regies onde a velocidade do ar muito baixa e predomina o transporte das partculas por difuso Browniana. Ainda no interior das vias areas humanas, normalmente considerado e aceite que as partculas ficam retidas no primeiro local com que contactam, devido existncia de mucosas e regies hmidas que retm as partculas. Quando se considera um equipamento de vidro ou metal os mecanismos envolvidos na deposio so idnticos, embora o fenmeno de intercepo seja aqui relativamente raro. Contudo, nestes casos, no legtimo considerar que as partculas ficam depositadas num qualquer ponto, s porque com ele contactam. necessrio estabelecer um critrio que permita determinar se as partculas ficam ou no depositadas numa superfcie slida. Este critrio deve ser baseado em princpios fsicos e no aleatrios, embora tambm j tenham sido usados critrios estatsticos/probabilsticos (Swanson et al., 1996). A adeso entre partculas de pequenas dimenses e superfcies slidas o resultado de uma combinao de foras. A contribuio de cada fora depende de vrios factores, que incluem propriedades das superfcies (Ahfat et al. 1997; Cline e Dalby, 2002), propriedades mecnicas das partculas e do corpo com que contactam (Rimai e DeMejo, 1996), rea de contacto e condies ambientais (Price et al., 2002). Na ausncia de foras electrostticas, as principais foras que contribuem para a adeso das partculas so as foras de van der Waals e de capilaridade (Begat et al., 2004). Tm existido alguns esforos para definir modelos completos que possam ser usados para prever a deposio e adeso de partculas em superfcies slidas (Rimai e DeMejo, 1996; Cheng et al., 2002). No entanto, na aplicao destes modelos, surge invariavelmente o problema do desconhecimento de muitas das propriedades necessrias para os implementar, principalmente propriedades das partculas que se depositam. Quando as partculas impactam numa superfcie slida, mas no aderem, so restitudas (rebound). Como o choque entre as partculas e as superfcies no totalmente elstico, ocorre uma diminuio da energia cintica e da quantidade de movimento da partcula. Tambm para estas situaes existem modelos propostos que se baseiam em coeficientes de restituio para prever a
43
velocidade das partculas aps serem restitudas (Chen e Pereira, 1997; Cheng et
al. 2002).
De um modo semelhante, as partculas aderem s superfcies lquidas, ou ficam l retidas devido a um conjunto de foras que existe entre elas. Algumas destas foras so idnticas, quer se trate de superfcies slidas ou lquidas. No entanto, no caso de superfcies lquidas, o facto de as partculas serem hidrofbicas ou hidroflicas tem influncia no seu comportamento. Se a interaco entre partculas slidas e superfcies slidas se encontra relativamente bem estudada e documentada, o mesmo no pode ser dito no que respeita interaco entre partculas slidas e superfcies lquidas. Contudo existem alguns trabalhos nesta rea, mas nos quais foi essencialmente estudada a interaco com objectos de grande dimenso (Thoroddsen et al., 2004) ou em que foi estudado o impacto de gotas em superfcies lquidas (Fedorchenko e Wang, 2004; Yarin, 2006). Li et al. (2006) apresentam no seu trabalho um modelo para prever a reteno de partculas por parte de superfcies lquidas, embora estes autores trabalhassem com esferas cerca de 1000 vezes maiores que as partculas de aerossoles para inalao. Dos trabalhos apresentados ressalta a importncia da tenso superficial da superfcie lquida na reteno das partculas. Em face do exposto, torna-se evidente que as grandes dificuldades na simulao da deposio de partculas resultam do facto de as foras envolvidas na adeso dependerem das caractersticas das superfcies e das prprias partculas. Deve ainda ser referido que, tambm no que respeita aos fenmenos de deposio e adeso, nem sempre existe interesse em considerar todas as foras envolvidas, mas apenas as mais importantes, de modo a no sobrecarregar o processo de clculo computacional.
1.3. Objectivos e Presente Contribuio

De tudo o que foi referido nas seces anteriores notrio que tm existido esforos para melhorar a deposio de partculas provenientes de aerossoles para inalao. Estes esforos revelam-se, por um lado, em tentativas de melhor compreender os factores que tm influncia na deposio e, por outro lado, em
44
tentativas de desenvolver modelos computacionais que permitam simular as trajectrias descritas pelas partculas e os seus locais de deposio. A presente tese pretende acima de tudo contribuir para este esforo e ajudar a melhorar a eficincia da deposio de aerossoles em p seco para inalao. O trabalho que aqui apresentado divide-se em duas partes distintas. A primeira est relacionada com a compreenso do fenmeno de deposio de partculas in vitro (impactador em cascata de vidro), nomeadamente com as variveis de que este depende. A segunda centra-se no desenvolvimento de um modelo computacional para descrever o transporte e caracterizar a deposio de partculas de aerossoles no interior do impactador em cascata de vidro. Na primeira parte do trabalho foram estudados diversos medicamentos para inalao (diferentes dispositivos de inalao e diferentes substncias activas), com caractersticas distintas. Assim, os principais contributos desta tese no que respeita a esta parte so a clara identificao das variveis de que depende uma eficaz deposio dos ps, e o establecimento da relao que existe entre algumas das principais variveis. Para cumprir este objectivo foi ainda estudado o desempenho de um analisador do tempo de voo (Aerosizer, equipado com o Aerodisperser) na avaliao de ps secos para inalao. Na segunda parte foi reunido num nico modelo computacional um conjunto alargado de modelos tericos e numricos, com o objectivo de descrever o transporte das partculas de aerossoles e a sua interaco com superfcies slidas e lquidas, tendo aquele sido aplicado na previso da disperso e deposio de partculas de p seco no interior do primeiro estgio do impactador em cascata de vidro. No que respeita a esta parte, a principal contribuio deste trabalho consistiu no desenvolvimento e validao do referido modelo. Para cumprir este objectivo foi ainda efectuada uma completa caracterizao do escoamento turbulento tridimensional dentro do primeiro estgio do impactador, o que tambm indito.
45
1.4. Organizao da Tese

A presente tese est organizada em seis captulos, dos quais o presente constitui a introduo. No Captulo 2 so inicialmente apresentados os materiais empregues ao longo do trabalho. Na segunda parte deste captulo so descritos os principais equipamentos usados, apresentando as suas principais caractersticas e a forma de funcionamento. O Captulo 3 descreve os procedimentos experimentais aplicados, apresentando as tcnicas usadas, descrevendo as suas principais caractersticas e o modo de operao. Neste captulo dada especial ateno s limitaes apontadas a cada uma das tcnicas usadas, e discutida a forma como foram superadas. So ainda apresentadas as instalaes que foram concebidas e utilizadas para a realizao do presente trabalho. No Captulo 4 descrito o modelo computacional elaborado para simular o transporte e o local de deposio de partculas de aerossoles, no interior do impactador em cascata de vidro. Neste captulo so apresentados e discutidos os modelos adoptados para os diversos passos necessrios referida simulao. So ainda apresentadas e justificadas algumas das hipteses simplificativas que foram consideradas. Finalmente, no Captulo 5 so apresentados e discutidos os resultados obtidos. No sexto e ltimo captulo, apresentado um resumo do trabalho desenvolvido, destacando-se as principais concluses do trabalho. Neste captulo so tambm indicadas algumas sugestes para trabalho futuro.
46
2 Materiais e equipamentos
Neste captulo so apresentados os materiais e equipamentos usados para realizar os trabalhos que esto na base desta tese. Alguns dos materiais aqui apresentados foram usados ao longo de todo o trabalho e tiveram uma presena constante. Outros foram apenas usados numa fase especfica do trabalho, mas no por isso que tm uma importncia menor. De igual forma, alguns equipamentos ou instrumentos tiveram uma presena mais habitual do que outros.
2.1. Materiais
Sendo o tema desta tese o estudo da disperso e deposio de aerossoles medicamentosos gerados por inaladores de p seco, de esperar que estes tenham uma presena quase constante no trabalho. Na Tabela 2.1 apresentam-se os medicamentos para inalao usados nesta tese bem como as suas principais caractersticas. Foram usadas duas verses diferentes do inalador produzido pela AstraZeneca, o Turbohaler, sendo uma de comercializao mais antiga e a outra mais recente. Para as distinguir, a primeira verso designada ao longo do texto por Turbohaler antigo, ao passo que a verso mais recente designada por Turbohaler novo. De entre todos os medicamentos apresentados na Tabela 2.1 existe um com uma caracterstica prpria, mas que no transparece do que est assinalado na tabela. As duas substncias e activas fumarato administradas de pelo dispositivo Turbohaler novo (budesonida formoterol) encontram-se
combinadas num nico medicamento, sendo este o nico caso em que tal acontece, entre os medicamentos aqui assinalados. de referir que nos dispositivos unidose aqui presentes, o p a inalar est contido em cpsulas duras de gelatina. Conforme foi referido no captulo anterior, o dispositivo Diskus 47
um dispositivo multi-unidose, em que cada dose a inalar est individualizada no seu interior, em alvolos, reunidos numa fita (Figura 1.7). No momento da inalao um dos alvolos aberto para libertar a dose. Nos dispositivos Turbohaler as doses esto todas reunidas num reservatrio nico, existindo um elemento doseador (Figura 1.8).
Tabela 2.1 Medicamentos considerados neste trabalho. Dispositivo Substncia activa

Budesonida Fumarato de Formoterol Budesonida Turbohaler antigo (AstraZeneca)
Dose
200 g 400 g 12 g 200 g 9 g 500 g 160 g 4,5 g 100 g 200 g
Excipiente
Lactose Lactose Lactose No Lactose No Lactose Lactose Lactose Lactose
Tipo
Unidose Unidose Unidose Multidose Multidose Multidose Multidose Multidose Unidose Unidose
Aerolizer (Novartis Farma)
Fumarato de Formoterol Terbutalina Budesonida Fumarato de Formoterol Beclometasona Sulfato de Salbutamol Sulfato de Salmeterol
Turbohaler novo (AstraZeneca)
Rotahaler (GlaxoSmithKline)
Diskus (GlaxoSmithKline)
50 g
Lactose
Multi-unidose
Os medicamentos listados na Tabela 2.1 representam os principais inaladores de p seco presentes no mercado portugus, na data em que os trabalhos se iniciaram, mantendo-se esta informao actualizada, apesar do aparecimento de novos medicamentos para inalao. Para a realizao deste trabalho foi necessrio usar outros materiais para alm dos medicamentos indicados na Tabela 2.1. Nomeadamente foram usadas lactose monohidratada (Granulac 200, Meggle, Alemanha) e celulose microcristalina (Avicel PH-101, FMC Corp., EUA), sem qualquer tipo de 48
tratamento presentes
prvio. em
So
dois
excipientes,
com sendo
caractersticas a lactose
conhecidas,
diversos
medicamentos,
monohidratada
frequentemente usada como excipiente de diversos medicamentos de inalao de p seco, observando-se tambm este facto na Tabela 2.1. Foram ainda usadas esferas de calibrao de nylon (Dp=5 m 1,5 m, =1,02 g/cm3; Dantec Measurement Technology GmbH, Alemanha) e de vidro (Dp=10,0 m 1,0 m; Duke Corporation, Palo Alto, CA, USA). Estas partculas, para alm de terem caractersticas conhecidas, com um dimetro mdio e um desvio padro muito bem definidos, so ainda constitudas por materiais dificilmente solveis, sendo mesmo insolveis em gua. Foram tambm usadas partculas de um derivado de Irdio (Iriodin 100 Silberperl, Merck, Alemanha). Tal como as anteriores, estas partculas tm caractersticas comercialmente conhecidas, so insolveis em gua e, sendo metlicas, reflectem eficientemente a luz que nelas incide, tornando-se por essa razo adequadas para a visualizao de escoamentos.
2.2. Equipamentos
2.2.1.
Analisador do tempo de voo
O equipamento testado e usado foi o Aerosizer (TSI, GmbH, Aachen, Alemanha), equipado com o Aerodisperser (Figura 2.1). Este equipamento funciona suspendendo as partculas a analisar em ar, sendo o Aerodisperser usado para dispersar, desaglomerar e fluidizar as partculas do p. Devido existncia de vcuo, estas partculas so de seguida arrastadas at uma tubeira de alta velocidade (subsnica), no Aerosizer, sujeitas a uma acelerao precisa e controlada (Allen, 1990). A velocidade do ar permanece constante na regio de medida, mas a acelerao das partculas varia de forma inversamente proporcional ao dimetro aerodinmico (Barber, 1993) e, consequentemente, tambm a sua velocidade na
49
regio de medida (Figura 2.2). Dois feixes laser instalados na sada da tubeira, com distncia entre eles conhecida, permitem medir o tempo que as partculas necessitam para percorrer a distncia que os separa e assim determinar a sua velocidade mdia. Ao atravessarem os feixes, as partculas dispersam a sua luz, induzindo a emisso de um sinal elctrico pelo detector, constitudo por dodos fotomultiplicadores, arrancando ou parando o temporizador quando passam pelo primeiro ou pelo segundo feixe, respectivamente. O dimetro aerodinmico das partculas calculado a partir do tempo decorrido entre os dois sinais (Laitinen e Juppo, 2003). O tempo de voo da ordem das centenas de nanossegundo para as partculas pequenas e da ordem dos milhares de nanossegundo para as partculas de maiores dimenses.
Jacto de ar entrada (Controlo da desaglomerao) Copo da amostra
Agulha de disperso (Vibrao da agulha ligada/desligada) Abertura anelar (Controlo da tenso de corte) (Controlo da taxa de alimentao)
Tubeira
Regio de medida
Fotomultiplicadores
Ligao bomba de vcuo
Figura 2.1 Aerosizer com Aerodisperser.
As partculas aceleram devido s foras que o ar exerce sobre elas, foras de resistncia aerodinmica, sendo a velocidade de passagem na zona de deteco inversamente proporcional sua massa. Desta forma percebe-se que este equipamento mede dimetros aerodinmicos. A medio do tamanho aerodinmico das partculas permite, de certo modo, considerar implicitamente o efeito de irregularidades geomtricas (por exemplo partculas no esfricas). 50
1 m
Velocidade da partcula [m/s]
Regio de medida
5 m
Posio [mm]
Figura 2.2 Velocidade de duas partculas com dimenses diferentes ao atravessarem a regio de medida do Aerosizer (Amherst Process Instruments).
Este equipamento permite determinar o dimetro das partculas de forma simples, rpida e directa, necessitando de amostras de pequena dimenso e sem necessidade de calibrao ou qualquer meio auxiliar de diagnstico, contrariamente ao que se passa com os mtodos tradicionais in vitro, usando equipamentos como os impactadores em cascata ou os impactadores de mltiplos estgios lquidos (seco 2.2.2). Estes mtodos tradicionais requerem calibrao e meios auxiliares para determinar a dimenso das partculas. Estes equipamentos tm tambm uma menor preciso, discretizando a dimenso das partculas atravs de um nmero muito limitado de intervalos, de acordo com cada um dos estgios do equipamento. O analisador utilizado apresenta o resultado da distribuio do tamanho das partculas em distribuies por nmero, por rea da superfcie ou por volume. De 51
acordo com o tipo de distribuio pretendida apresentado o dimetro mdio geomtrico (GMD, Geometric Mean Diameter), calculado da seguinte forma, para a distribuio por nmero:
log (GMD ) =
[n log(D )]
i i i
(2.1)
em que ni o nmero de partculas com dimetro Di e N o nmero total de partculas. De forma semelhante calculado o desvio padro geomtrico (GSD,
Geometric Standard Deviation):
log (GSD ) =
n [log(D ) log(GMD)]
i i i
(2.2)
N 1
No caso dos outros tipos de distribuio, acima mencionados, ocorrem as seguintes alteraes:
Distribuio por rea de superfcie,
ni por si = ni Di2 e N por S =
Distribuio por volume,
ni por v i = ni Di3 e N por V =
2.2.2.
Impactador em cascata de vidro
O impactador em cascata de vidro (FP8, 2006) um equipamento para uso farmacutico, utilizado na avaliao aerodinmica de tamanhos de partculas de aerossoles para inalao, permitindo determinar a fraco de partculas finas (FPF) nos aerossoles produzidos a partir de preparaes para inalao e ainda prever o local de deposio no aparelho respiratrio humano (Figura 2.3 e Tabela 2.2). Este equipamento, ou outros similares, normalmente usado em controlo de qualidade, por rotina, para confirmar as caractersticas dos medicamentos,
52
sendo igualmente utilizados, com frequncia, na comparao da eficcia de deposio de frmacos para inalao. A FPF a fraco da dose inicial que fica depositada na zona 3 do impactador (Figura 2.4), que supostamente corresponde a partculas com um dimetro aerodinmico inferior a 5,7 ou a 6,4 m, quando o impactador atravessado por um caudal de ar de 30 ou 60 l/min, respectivamente (Hallworth e Westmoreland, 1987; Srichana et al. 1998). A FPF est relacionada com a fraco respirvel (fraco da massa de substncia activa que se deposita na regio da vias respiratrias onde ocorrem trocas gasosas).
Figura 2.3 Dimenses e geometria do impactador em cascata de vidro (FP8, 2006).
Existem autores que apresentam o impactador em cascata de vidro dividido em trs zonas (Figura 2.4) (Braun et al. 1996; Marques e Schmidt, 2002), apesar de segundo a Farmacopeia as zonas 1 e 2 no se encontrarem divididas,
53
correspondendo a um nico estgio. A diviso em trs zonas permite uma maior discretizao, o que, naturalmente, permite tambm uma melhor comparao de resultados. No entanto, segundo a Farmacopeia, esta diviso, e o facto de as partculas se depositarem na primeira ou na segunda zona, no assume qualquer significado particular. Apesar disso, optou-se por dividir o impactador em trs zonas, como apresentado na Figura 2.4. Este equipamento construdo em vidro DURAN, exibindo este material um ndice de refraco (n) de 1,473.
Tabela 2.2 - Dimenses e descrio do impactador em cascata de vidro (FP8, 2006). Cdigo
A B
Elemento
Adaptador da ponteira Colo
Descrio
Adaptador de borracha moldada para juno com a ponteira do inalador Balo de fundo redondo modificado Entrada: junta cnica esmerilada fmea Sada: junta cnica esmerilada macho Adaptador de vidro modificado Entrada: junto cnica esmerilada fmea
Dimenses
50 ml 29/32 24/29 24/29 24/29 14 17 100 ml 24/29 24/29 14/23 13 8 28/13 28/11 28/11 28 5 Ver fig. 2.3
Adaptador
Sada: junta cnica esmerilada macho Parte inferior: tubo de vidro calibrado Dimetro interno Tubo de vidro de parede fina dimetro interno Balo de fundo redondo modificado Entrada: Junta cnica esmerilada fmea Sada: junta cnica esmerilada macho Tubo de vidro de parede mdia Junta cnica esmerilada macho
Cmara do depsito superior
Tubo de ligao
Curva e parte direita superior dimetro externo Parte direita inferior Dimetro externo Cobertura enroscada de plstico
Adaptador com tubuladura lateral e cobertura enroscada
Junta de silicone Anilha PTFE Roscado de vidro Passo da rosca Ramo lateral (sada para a bomba e vcuo) dimetro interno mnimo Porta-filtro modificado em polipropileno ligado parte inferior do tubo de ligao por um tubo de PTFE
Injector
Disco circular de acetal com 4 injectores dispostos em crculo de 5,3 mm de dimetro e uma cavilha de afastamento central Dimetro da cavilha Altura da salincia da cavilha
10 2 2 250 ml 24/29
Cmara do depsito inferior
Balo cnico Junta cnica esmerilada fmea
* Dimenses em milmetros salvo indicao em contrrio
54
Zona 1
Zona 2
Zona 3
Figura 2.4 - Zonas em que foi dividido o impactador em cascata de vidro.
2.2.3.
Anemmetro laser Doppler
A anemometria laser Doppler (LDA, Laser Doppler Anemometry) um mtodo experimental ptico para medio dos campos de velocidades associados a um escoamento. Trata-se portanto de um mtodo em que no existe intruso de qualquer sonda no escoamento, no ocorrendo por este motivo qualquer perturbao fsica do mesmo. Estes equipamentos permitem fazer medies de uma, duas ou das trs componentes do escoamento. A configurao bsica de um sistema de LDA consiste de quatro elementos bsicos (Figura 2.5):
Uma fonte contnua de luz laser; Sistema ptico de transmisso, incluindo um separador de feixes e uma lente de focagem; Sistema ptico de recepo, que inclui lente de focagem, filtro e fotodetectores; Processador de sinais.
55
No exemplo da Figura 2.5 a separao dos feixes foi feita pela clula de Bragg, embora como acontece no equipamento usado, tambm possa ser feito por um prisma separador de feixes. Trata-se de um equipamento ptico, semi-transparente que reflecte 50% da luz a 90, deixando passar a restante (Figura 2.6). As lentes de focagem destinam-se a fazer convergir os feixes emitidos num ponto para formarem o volume de medio, ou para fazer convergir a luz dispersa pelas partculas no detector.
Clula de Bragg
Fotodetector Sonda ptica de transmisso e recepo Escoamento com partculas traadoras
Fibras pticas
Srie temporal
Anlise estatstica
Volume de medio Sinal
Processamento de sinal
Figura 2.5 Princpio de funcionamento de um sistema LDA (Dantec, 2007).
Separador de feixe
Laser
Lente
Clula de Bragg
Figura 2.6 Sistema de LDA com separador de feixes independente da clula de Bragg.
56
Esta tcnica tira partido do facto de o sinal produzido por um fotodetector que recebe luz dispersa por pequenas partculas em suspenso no fluido que se escoa se apresentar modulado a uma frequncia que se verifica ser proporcional velocidade dessas mesmas partculas. Estas, designadas por partculas traadoras, so deliberadamente inseridas no fluido, e sem elas no possvel efectuar as medies, assumindo-se que acompanham as linhas de corrente do escoamento do fluido. Para tal, as partculas devero apresentar um nmero de Stokes (Stk) (equao 2.3; Grgic, 2004a e b) inferior a 0,1 (Eaton e Fessler, 1994; Liu et al., 2007):
p = Stk = f
2 p dp 18
D U
2 p dp U = 18 D
(2.3)
onde p a constante de relaxao das partculas, f um tempo caracterstico do fluido, p a massa volmica e dp o dimetro geomtrico das partculas, U e
D so escalas de velocidade e de comprimento caractersticas do escoamento, e
a viscosidade dinmica do fluido.
Escoamento com partculas traadoras

Sinal
Processador
d (conhecido) t (medido)
Detector
Tempo
Clula Bragg
Volume de medio
Laser
Luz dispersa (Backscattering)t
Figura 2.7 Volume de medio no anemmetro laser Doppler (Dantec, 2007).
57
As partculas traadoras atravessam um volume de medio de dimenses reduzidas, formado pelo cruzamento de dois feixes laser. Este volume de medio tem a forma de um elipside (Figura 2.7, para um plano de corte e Figura 2.8). Para cada componente da velocidade a medir existe um par de feixes laser e, naturalmente, um volume de medio. A luz de cada par de feixes
laser que formam um volume de medio tem um comprimento de onda

diferente das restantes, de modo a que seja possvel efectuar a distino das vrias componentes atravs dos filtros.
Figura 2.8 Dimenses de um volume de medio de acordo com os eixos x, y e z (Dantec, 2007).
Ao passarem pelas franjas de interferncia dos feixes laser, existentes no volume de medio e representadas nas Figura 2.7 e Figura 2.8, as partculas emitem os sinais luminosos que so detectados pelo fotodetector. A distncia entre franjas conhecida e dada pela equao 2.4, e o nmero de franjas em cada volume de medio pode ser determinado atravs da equao 2.5. O intervalo de tempo entre dois sinais luminosos medido e assim pode ser calculada a velocidade da partcula. Cada volume de medio apenas mede a componente da velocidade segundo a direco perpendicular aos planos das franjas.
df =
2 sin
( 2)
(2.4)
58
8 f b tan 2 Nf = DL
(2.5)
A equao 2.4 mostra que tambm a distncia que existe entre duas franjas consecutivas sofre uma alterao com a troca de lente de focagem e diferem entre componentes, enquanto que a equao 2.5 mostra que o nmero de franjas depende tambm da lente de focagem usada, cuja distncia focal determina o valor do ngulo entre os feixes laser. O fotodetector converte os sinais luminosos das partculas num sinal elctrico (Doppler burst), que um sinal sinusoidal com pedestal e intensidade aproximadamente Gaussianos (Figura 2.7) (Adrian, 1983), devido ao perfil de intensidade dos feixes laser (tambm Gaussiano) ao longo do dimetro dos feixes. Os sinais Doppler so filtrados e amplificados no processador de sinal que determina a respectiva frequncia, frequentemente utilizando um analisador de frequncia que aplica transformadas de Fourier (alternativamente pode ser usado um contador de frequncia, counter).
Lorenz-Mie Polarizao paralela

3
Refraco de 1 ordem
Refraco de 2 ordem
-3
-2
-1 -1
Polarizao perpendicular
-2
Reflexo
-3
Figura 2.9 Intensidade da luz dispersa de acordo com diferentes modos de disperso e polarizao da luz (Dantec, 2007).
59
A luz que incide nas partculas parcialmente reflectida e refractada, quando se est a trabalhar com partculas ou gotas transparentes, ou apenas reflectida quando so opacas. A razo de intensidades dada pelos coeficientes de Fresnel e depende do ngulo de incidncia, polarizao da luz e dos ndices de refraco relativos da partcula e do meio que a envolve. O ngulo do plano de disperso dado pela lei de Snell. A fase do sinal depende do comprimento percorrido pelo raio. A maior parte da intensidade de luz est contida na reflexo e na primeira e segunda ordens de refraco (Figura 2.9). A Figura 2.10 apresenta a quantidade de luz dispersa em cada direco, de acordo com a razo entre a dimenso da partcula e o comprimento de onda da luz. Conforme se observa, a disperso de luz inconstante, variando em torno da partcula e dependendo da sua dimenso, mas a maior intensidade ocorre para um ngulo de zero graus em relao direco da luz emitida, sendo, deste ponto de vista, esta a posio ideal para se colocar a sonda receptora. Contudo, diversos factores como por exemplo dificuldades de acesso, ptico ou fsico, podem fazer com que a sonda receptora tenha uma localizao diferente.
90 120 60
120
90 60 30
90 120 150 60 30
150
30
150
180
180
180
210 240 270 300
330
210 240 270 300
330
210 240 270 300
330
dp = 0,2
dp =
dp = 10
Figura 2.10 Disperso de luz de acordo com o ngulo em relao emisso e de acordo com a razo entre a dimenso da partcula e o comprimento de onda (Dantec, 2007).
No caso de duas partculas passarem pelo volume de medio com velocidades iguais em mdulo, segundo a mesma direco, mas com sentidos opostos, iriam provocar padres de disperso da luz idnticos e sinais iguais no fotodetector, no sendo possvel ao sistema determinar qual o sentido de
60
deslocao
da
partcula.
Para
evitar
este
problema
introduzido
um
desfasamento em frequncia entre os feixes laser de cada par. A introduo deste desfasamento feito pela clula de Bragg e origina o movimento das franjas a uma velocidade proporcional quele, eliminando a ambiguidade descrita. Observando a Figura 2.11, uma partcula que no se esteja a mover ir gerar um sinal igual frequncia de desfasamento fdesv. Partculas com velocidades iguais em mdulo, mas direces opostas (velocidades Uneg e Upos) geram frequncias fneg e fpos, respectivamente. Um sistema sem desfasamento de frequncia tambm no pode medir velocidade zero, porque nesse caso as partculas no atravessariam nenhuma franja, no produzindo qualquer sinal. Uma descrio mais completa sobre esta tcnica, fundamentos e aplicao, pode ser encontrada em diversos textos especializados como por exemplo em Adrian (1983) ou Albrecht et al. (2003).
fpos
fdesv
fneg
Uneg
Upos
Figura 2.11 Efeito do desfasamento em frequncia.
Neste trabalho foi usado um equipamento comercial da Dantec. Este equipamento baseia-se num sistema em que a recepo da luz dispersa era efectuada pela mesma unidade que efectuava a emisso dos raios (funcionamento em backward scattering), logo encontrando-se localizada a 180 em relao emisso de luz (Figura 2.10). Esta configurao no s diminui o nmero de componentes, como garante que as duas sondas se encontram 61
sempre alinhadas. Existia uma unidade emissora/receptora, a sonda ptica, de quatro feixes de duas cores distintas, que permitia medir simultaneamente duas componentes da velocidade, a que se poderia ter juntado uma segunda unidade emissora/receptora de dois feixes de uma cor, para medir a terceira componente da velocidade, em simultneo com as outras duas. Este equipamento usa a tecnologia de fibras pticas para o transporte da radiao emitida e recebida, permitindo assim que uma parte significativa dos elementos pticos de transmisso e de recepo fiquem centralizados numa unidade independente, sendo apenas necessrio manobrar a sonda ptica referida para posicionar o volume de medio no local pretendido. Para esta operao a sonda ptica encontrava-se montada num sistema de posicionamento tridimensional (ISEL-automation, Alemanha) com uma preciso de deslocamento de 0,1 mm e controlado por computador. Na Figura 2.12 apresenta-se uma representao esquemtica do anemmetro laser Doppler usado. A unidade ptica de transmisso incorpora um prisma separador de feixes, que divide em dois o feixe emitido pelo laser, uma clula de Bragg que introduz o desfasamento de frequncia, permitindo distinguir o sentido de deslocamento das partculas, e um separador de cores que separa os feixes nas cores de cada uma das componentes. O funcionamento das clulas de Bragg controlado por um dos processadores de sinal. As caractersticas principais deste sistema so apresentadas na Tabela 2.3.
Sistema de posicionamento 3D Sonda ptica transmissora e receptora
Unidade ptica de transmisso Laser
Analisadores espectrais
Fotomultiplicadores Osciloscpio
Figura 2.12 Representao esquemtica do anemmetro laser Doppler de duas componentes usado.
62
Os sinais analgicos recolhidos pelo
receptor da sonda ptica
so
convertidos em sinais elctricos atravs dos fotomultiplicadores, passando de seguida por um filtro do tipo passa-banda para remoo do pedestal e rudo. Os sinais filtrados so processados por dois analisadores espectrais (DANTEC 57N20/57N35). Estes equipamentos convertem a frequncia produzida pela luz dispersa na velocidade instantnea das partculas, enviando depois estes resultados para o computador. Os sinais dos analisadores espectrais foram monitorizados num osciloscpio de quatro canais.
Tabela 2.3 Caractersticas principais do anemmetro laser-Doppler usado. Potncia mxima Potncia usada Comprimento de onda da luz (Ar-ion) Dimetro do raio incidente Distncia focal da lente Distncia entre feixes Distncia entre duas franjas consecutivas Nmero de franjas de interferncia lente 1 (gua) lente 2 (ar) lente 1 lente 2
514,5 nm 488,0 nm 400 mm 533 mm 130 mm 5W 3W (verde) (azul) (em ar) (em gua) (em ar)
1,35 mm
38 mm 7,225 m 6,853 m 1,778 m 1,687 m (verde) (azul) (verde) (azul) 36 7,269 mm (x) 0,258 mm (y) 0,258 mm (z) 6,894 mm (x) 0,245 mm (y) 0,245 mm (z) 7,269 mm (x) 0,258 mm (y) 0,258 mm (z) 6,894 mm (x) 0,245 mm (y) 0,245 mm (z) (verde)
lente 1 (gua) Dimenses do volume de medio lente 2 (ar)
(azul)
(verde)
(azul)
63
2.2.4.
Anemmetro de fase Doppler
A anemometria de fase Doppler (PDA, Phase Doppler Anemometry) uma extenso da anemometria laser Doppler, permitindo medir adicionalmente os dimetros das partculas que passam pelo volume de medio. semelhana do que se passa com a LDA, a PDA tambm uma tcnica experimental ptica, no intrusiva, que permite medir os campos de velocidade em escoamentos multifsicos, sendo o dimetro das partculas medido em simultneo. Neste sistema existem diversos receptores dos sinais luminosos que se podem encontrar reunidos numa nica sonda. A medio da velocidade das partculas processa-se da mesma forma que para o LDA, de acordo com a descrio efectuada na subseco anterior. Quando as partculas passam pelo volume de medio so emitidos sinais luminosos na direco de cada um dos detectores (Figura 2.13). Para medir o seu dimetro o processador mede a diferena de fases entre os sinais de Doppler nos diferentes detectores, que dependente do dimetro das partculas, fazendo assim uma medio directa do dimetro das partculas. Este equipamento efectua medies directamente sobre a superfcie das partculas slidas e ao contrrio do analisador do tempo de voo, mede dimetros geomtricos. O dimetro geomtrico (Dg) e o dimetro aerodinmico (Da) de uma partcula esto relacionados atravs da densidade da partcula, de acordo com a seguinte expresso:
Da = Dg
p gua
(2.6)
Os principais parmetros geomtricos que necessrio ter em ateno na montagem de sistemas de PDA, e que tm influncia na obteno de resultados, esto apresentados na Figura 2.14. Tal como referido anteriormente importa ainda conhecer o tipo de polarizao da luz usada, paralela ou perpendicular ao plano de disperso, bom como a forma e o tamanho das aberturas (filtro espacial) dos detectores.
64
intensidade
Figura 2.13 Diferenas de fase obtidas para trs partculas diferentes em que se observa a forma de determinar o dimetro das partculas pela diferena entre os dois detectores (Detect. 1 e Detect. 2) e ambiguidade na determinao do dimetro da partcula maior (Dantec, 2007).
x
Escoamento com partculas (ou gotas) Detector 1
Plano de disperso da luz Detector 2
Figura 2.14 Principais parmetros geomtricos a considerar num anemmetro de fase Doppler (Dantec, 2007).
65
A diferena de fases nos detectores aumenta com o aumento do dimetro das partculas. Tambm neste caso poder existir indefinio na determinao do dimetro das partculas se a diferena de fase for superior a 2. Na Figura 2.13, a primeira e a terceira partcula produzem sinais no detector com o mesmo espaamento temporal. Para contornar este problema montado um terceiro detector e comparadas as diferenas de fases de dois pares de detectores (Figura 2.15). Desta forma a ambiguidade ultrapassada, sendo aumentada a gama de medida, e mantendo-se uma elevada resoluo de medio. Alterando o ngulo existente entre os detectores possvel alterar a gama de medida, alterando-se tambm a resoluo de medida. A dimenso efectiva do volume de medio determinado por:
Volume de medio formado pelo cruzamento dos feixes laser, conforme explicado para o LDA; Dimenso do filtro espacial montado na ptica de recepo.
A utilizao de dois pares de feixes laser obriga a utilizar um detector adicional, mas tal permite tambm medir mais uma componente da velocidade (tal como acontece com o LDA) e, na determinao da dimenso das partculas, permite acima de tudo comparar os resultados obtidos por cada detector. Assim, quando os sinais individuais dos detectores so muito diferentes entre si (e.g., em virtude de um grande desvio em esfericidade), a medio rejeitada.
360
1-2
1-3
i-j diferena de
fase entre o detector i e o detector j
1-3 1-2
d
dmeas
dmax
Figura 2.15 Diferenas de fase obtidas entre dois pares de detectores (Dantec, 2007).
66
Informaes mais detalhadas sobre esta tcnica, fundamentos e aplicao, podem ser encontradas em diversos textos especializados, como por exemplo em Albrecht et al. (2003). Em relao ao sistema de emisso, o sistema usado era semelhante ao usado no LDA. A fonte de luz laser, a sonda emissora e os restantes elementos de transmisso foram os mesmos. Contudo, a unidade receptora do sinal era uma unidade prpria para PDA e independente da unidade emissora, existindo assim duas sondas, uma emissora e outra receptora, as quais era necessrio mover conjuntamente para posicionar o volume de medio. O posicionamento ideal Alguns da sonda de recepo, por em relao ser de emisso, nos depende manuais das dos caractersticas das gotas ou partculas a analisar e do meio em que se deslocam. exemplos podem vezes encontrados equipamentos, embora em muitas situaes reais seja necessrio procurar o posicionamento ideal, servindo aquela informao, por vezes, apenas como referncia. Ainda de referir que, em vez dos analisadores espectrais usados no LDA, foi neste caso usado um mdulo de interface para a anlise dinmica de gotas/partculas da DANTEC, modelo 58N10.
2.2.5.
Micromanmetros
Em algumas experincias deste trabalho existiu a necessidade de medir presses. Para realizar estas medies foram usados dois micromanmetros digitais (Figura 2.16), provenientes do mesmo fabricante e com a mesma designao (FC012, Furness Controls Ltd., UK), mas que se distinguiam pelas gamas de medida permitidas e pela preciso obtida. Cada um destes equipamentos permitia realizar medies com duas escalas diferentes. Na Tabela 2.4 so apresentadas as caractersticas de cada um dos micromanmetros. Houve necessidade de usar dois micromanmetros em virtude de ter sido necessrio medir presses numa gama de valores alargada, inclusivamente num nico ponto de trabalho. Ao serem usados dois equipamentos, com gamas de trabalho distintas, possvel obter uma melhor preciso e exactido nas medies.
67
Figura 2.16 Imagem de um dos micromanmetros digitais usados.
Tabela 2.4 Caractersticas principais dos dois micromanmetros digitais usados.
Micromanmetro 1
Escala completa Escala parcial Escala Preciso Escala Preciso 0 a 1960 Pa (0 a 199,9 mm H2O) 1 Pa (0,1 mm H2O) 0 a 196 Pa (0 a 19,99 mm H2O) 0.1 Pa (0,01 mm H2O)
Micromanmetro 2
0 a 19600 Pa (0 a 1999 mm H2O) 10 Pa (1 mm H2O) 0 a 1960 Pa (0 a 199,9 mm H2O) 1 Pa (0,1 mm H2O)
2.2.6.
Picnmetro
Um picnmetro um equipamento laboratorial usado para determinar a densidade de materiais e a sua utilizao foi determinada pela necessidade de quantificar a massa volmica das partculas. Foi usado um picnmetro moderno (Micromeritics AccuPyc 1330, USA) (Figura vlvula, 2.17), concebido para determinar a densidade de slidos. Este com volume total invarivel. Inicialmente estas duas cmaras equipamento basicamente constitudo por duas cmaras ligadas por uma encontram-se presso atmosfrica, sendo colocada numa delas a amostra da substncia a analisar. As cmaras, e a vlvula entre elas, so fechadas de forma estanque, e a presso da cmara que contem a amostra aumentada at um valor predeterminado, por injeco de um gs inerte, de preferncia monoatmico, como o Hlio. A abertura das vlvulas entre a cmara da amostra
68
e a cmara de referncia permite o equilbrio de presses. A presso final inversamente proporcional ao volume ocupado pela amostra. Conhecendo a massa da amostra facilmente se obtm a sua densidade.
Figura 2.17 Imagem do picnmetro usado.
69
70
3 Mtodos Experimentais
Neste captulo so apresentados os mtodos experimentais empregues no desenvolvimento desta tese, usando os materiais e os equipamentos descritos no captulo anterior. Alguns materiais ou equipamentos, que no foram referidos no captulo anterior, sero agora apresentados.
3.1. Estudo do analisador do tempo de voo

Nesta fase do trabalho pretendia-se avaliar o funcionamento do analisador do tempo de voo (Aerosizer), apresentado no Captulo 2, e quantificar os efeitos da alterao de alguns dos seus parmetros. O equipamento foi testado com o sulfato de salbutamol (200 g) e o sulfato de terbutalina (500 g) apresentados na Tabela 2.1, para alm da lactose, da celulose microcristalina e das esferas de calibrao (vidro e nylon). Inicialmente foi confirmada a calibrao e a exactido do equipamento, usando-se as esferas de calibrao, tendo sido tambm validada a sua reprodutibilidade e eficincia de contagem. Estas caractersticas foram avaliadas pelo tempo do ensaio e pela anlise dos resultados de acordo com a distribuio de tamanhos por nmero e por volume. Para verificar a eficincia de contagem do Aerosizer usaram-se lactose monohidratada e celulose microcristalina, sempre em quantidades idnticas (6 mg). Os testes em que se pretendia avaliar o efeito das alteraes na parametrizao do equipamento foram realizados de acordo com um arranjo factorial de nvel 4 e os resultados analisados pelo mtodo de Montgomery (Montgomery, 1996) (ver apndice A). Os parmetros considerados e os respectivos nveis encontram-se listados na Tabela 3.1. O primeiro parmetro apresentado diz respeito tenso aplicada aos fotomultiplicadores e os restantes
71
so relativos preparao da amostra, sendo os responsveis pelo tratamento desta (e.g., desaglomerao de aglomerados) antes e durante a passagem pelos detectores. Os nveis usados, nos parmetros que podem ser traduzidos numericamente, so os preestabelecidos pelo fabricante do equipamento. Excepto quando indicado, a distribuio das populaes foi caracterizada pela moda da distribuio de tamanhos das partculas. As diferentes magnitudes dos efeitos observados foram comparadas por uma anlise de varincia (ANOVA) do arranjo factorial com mais de dois nveis (Armstrong e James, 1996) (ver apndice B), e a significncia dos resultados avaliada por um teste de Fisher (teste f). Devido ao elevado nmero de experincias diferentes (96) no foram realizados replicados para todos os casos. Assim, foi considerado que o erro experimental corresponde aos valores mais baixos dos valores dos quadrados mdios obtidos.
Tabela 3.1 Parmetros e respectivos nveis considerados na anlise do analisador do tempo de voo. Parmetros Voltagem ao fotomultiplicador (PMV) [V] Tenso de corte (SF) [Psi] Desaglomerao (D) Taxa de alimentao x 10 (FR) [contagens/s] Vibrao da Agulha (PV)
*
Nveis 850 - 1100 0,5 - 1,5 - 3,0 - 4,0 Normal Alta

3 *
1 5 10 Desligado - Ligado
Embora no seja uma unidade do Sistema Internacional a apresentada e usada pelo equipamento e ser mantida por uma questo de coerncia, 1 psi= 6,895103 Pa
3.2. Dimetro aerodinmico das partculas
3.2.1.
Analisador do tempo de voo
Com base nos resultados obtidos nos ensaios descritos no ponto anterior, e usando o mesmo equipamento, foram medidas as dimenses das partculas
72
dos restantes aerossoles apresentados na Tabela 2.1. Para estes ensaios o equipamento foi parametrizado da seguinte forma: voltagem no fotomultiplicador de 1100 V; tenso de corte de 1,5 Psi; desaglomerao normal; taxa de alimentao de 5 x 103 e vibrao da agulha ligada. Estes resultados foram expressos atravs das modas e das mdias das distribuies de tamanho de partculas por nmero e por volume. Cada corrida s foi considerada vlida quando apresentava no mnimo 200.000 contagens. O valor dos dimetros de cada aerossole corresponde ao valor mdio de pelo menos trs corridas. As principais limitaes apresentadas por Mitchell e Nagel (1996) em relao a este equipamento so:
O equipamento no distingue partculas de populaes diferentes presentes numa amostra (por exemplo substncia activa e excipiente, ou duas substncias activas diferentes), e assim as partculas tm todas o mesmo tratamento;
O equipamento assume que todas as partculas so esfricas; As partculas so detectadas uma de cada vez, o que leva a que algumas possam no ser detectadas; O equipamento requer o conhecimento da massa volmica da amostra.
O primeiro problema referido no de fcil soluo. Contudo, se as partculas de cada uma das populaes apresentarem dimenses bastante distintas podero ser distinguidas por uma de duas formas. Se as amostras apresentarem idntico nmero de partculas ou se estas ocuparem volumes idnticos surgiro no espectro de distribuio, por nmero ou por volume respectivamente, dois picos, correspondendo cada um a uma populao. De outra forma, se uma das populaes apresentar um maior nmero de partculas, mas as partculas da outra populao ocuparem um maior volume, caso que se aplica aos medicamentos estudados que contm excipiente, com excepo dos administrados pelos Turbohaler, as duas populaes podem ser analisadas separadamente, uma por nmero (a de partculas de menores dimenses) e a outra por volume (a de partculas de maiores dimenses). Contudo usando qualquer uma destas duas formas existir sempre alguma contaminao cruzada, e como tal a anlise teve de ser feita de forma cuidada. Parte dos aerossoles administrados pelo Turbohaler apresentam apenas uma populao 73
de partculas e, por essa razo, esta dificuldade no se coloca. No caso dos medicamentos que contm excipiente, administrados por aquele dispositivo, no possvel distinguir as duas populaes, porque as partculas de ambas as populaes apresentam dimenses idnticas. Contudo, ao apresentarem dimenses muito prximas (conforme foi possvel observar) o erro cometido na avaliao dos dimetros no ser muito grande. O mesmo comentrio pode ser feito em relao ao medicamento que contem duas substncias activas. Caso as partculas no sejam esfricas e se pretenda conhecer as suas dimenses exactas, este equipamento no seria til. Contudo num aerossole farmacutico importa conhecer o dimetro aerodinmico das partculas, valor medido directamente pelo equipamento, e que compensa irregularidades de forma (Laitinen e Luppo, 2003). Assim este factor no um problema, podendo inclusivamente ser considerado vantajoso, para esta aplicao. Uma soluo para a terceira limitao apresentada poderia passar por utilizar uma taxa de alimentao baixa, fazendo com que menos partculas passassem pelo detector em cada unidade de tempo. Contudo, por razes apresentadas no Captulo 5, no houve necessidade de adoptar esta soluo. A necessidade de conhecer a massa volmica das partculas pode ser um problema relevante quando se pretende conhecer o seu dimetro geomtrico, visto que este equipamento mede o dimetro aerodinmico, calculando depois o dimetro geomtrico com base na massa volmica. Mais uma vez, no caso dos aerossoles farmacuticos, em que o valor do dimetro aerodinmico mais importante que o valor do dimetro geomtrico, este problema no se coloca. No entanto, para que este equipamento funcione necessrio introduzir um valor da massa volmica dos materiais a analisar. No caso dos aerossoles para inalao, em que no era conhecida a massa volmica das partculas de substncia activa, foi considerada a densidade do excipiente (lactose), que apresenta uma massa volmica semelhante das substncias activas. Como se nota, no foi necessrio ter precaues especiais na execuo destes ensaios, para solucionar as principais limitaes apontadas a este equipamento.
74
3.2.2.
Anemmetro de fase Doppler
A determinao do dimetro das partculas envolveu tambm a utilizao da tcnica ptica de anemometria de fase Doppler (PDA, Phase Doppler
Anemometry). Esta tcnica pouco frequente na anlise de aerossoles para

inalao, embora j tenha sido usada (Stapleton et al., 1994). Para a aplicao desta tcnica foi desenvolvida a instalao de ensaio apresentada na Figura 3.1. A zona de ensaio construda por polimetil-metacrilato (PMMA) transparente, tendo uma seco transversal quadrada com 100100 mm. Um ventilador fazia circular o ar, e consequentemente as partculas, no interior da instalao, fazendo com que estas passassem repetidamente pela zona de ensaio. Desta forma as partculas eram reutilizadas, conseguindo-se ter um nmero elevado a passar na zona de ensaio, e necessitando assim de uma quantidade de amostra relativamente pequena. As dimenses do volume de medio so muito pequenas, quando comparadas com a rea da seco transversal da zona de ensaio, e as caractersticas da instalao promovem uma grande movimentao e disperso das partculas, fazendo com que seja pouco provvel que uma partcula passe repetidamente pelo volume de medio. Os ensaios com este equipamento foram realizados com um medicamento que contm sulfato de salbutamol apresentado na Tabela 2.1, tendo sido usado o contedo de 30 cpsulas. Foram ainda usadas lactose monohidratada, celulose microcristalina e esferas calibradas de nylon. O ngulo formado entre a sonda de recepo e a sonda de emisso dependia da substncia a analisar. Para cada amostra de partculas efectuavam-se medies a 1, 3 e 5 mm da parede, com excepo da celulose microcristalina em que apenas existiram medies num nico ponto a 3 mm da parede, recolhendo-se em cada ensaio 10.000 sinais de partculas validadas. As principais limitaes apresentadas em relao a esta tcnica, para a anlise de aerossoles para inalao, so:
Estes sistemas medem directamente dimetros geomtricos e no dimetros aerodinmicos; O equipamento presume que as partculas so esfricas, medindo dimetros e no a dimenso efectiva das partculas;
75
Zona de ensaio
Ventilador para fazer circular as partculas
Figura 3.1 Instalao usada para medir dimetros de partculas atravs de anemometria de fase Doppler.
Conhecendo-se a densidade das partculas, e tratando-se de partculas esfricas, a primeira limitao facilmente superada pela relao entre dimetros geomtricos e aerodinmicos anteriormente apresentada (equao 2.6). A segunda limitao crtica quando as partculas no so esfricas e os equipamentos tm apenas um detector. Neste caso natural que surjam muitas medies erradas. Nos sistemas com mltiplos detectores este problema pode ser parcialmente superado, pois os resultados dos pares de detectores so comparados e quando diferem muito entre si, a medio da partcula rejeitada, pois neste caso a sua forma difere muito da de uma esfera, conforme referido na seco 2.2.4. Contudo podem ficar por medir muitas partculas, o que obriga a que exista uma taxa de passagem de partculas, pelo volume de medio, elevada, para garantir um nmero suficiente de amostras, de modo a obter resultados vlidos num perodo de tempo no muito alargado. A rejeio de um elevado nmero de partculas e o facto de apenas se considerarem partculas com esfericidade elevada, tambm pode conduzir a um resultado final errado.
76
Neste trabalho procurou-se chegar a um compromisso, usando um critrio de validao mais alargado do que frequente, sendo aceite um desfasamento de 20 entre os sinais dos dois pares de detectores.
3.3. Densidade dos ps

A massa volmica das partculas () que constituem os aerossoles que no contm excipientes (sulfato de terbutalina e budesonida), foi medida usando o picnmetro apresentado no Captulo 2 (Micromeritics AccuPyc 1330, USA). Nos outros casos, em que a quantidade de substncia activa pequena, quando comparada com a de excipiente, considerou-se que a massa volmica das partculas que formam o p era igual da lactose (=1,55 g/cm3). A excepo acontece para o p administrado atravs da verso mais recente do Turbohaler, visto que neste caso, a massa de budesonida no negligencivel face massa de excipiente, tendo sido considerada a mdia ponderada das densidades destas duas substncias.
3.4. Deposio de partculas

Estes ensaios foram realizados usando o impactador em cascata de vidro, seguindo os procedimentos descritos na Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), segundo a qual os dispositivos de inalao devem ser adaptados entrada do impactador, carregados com uma dose, fazendo-se passar pelo equipamento um caudal de ar de 60 l/min durante um perodo de 5 s, e devendo este procedimento ser repetido num total de 10 corridas. Este procedimento foi alterado no caso do sulfato de salbutamol, em que foram usados caudais diferentes (30, 45, 60 e 75 l/min), e o tempo durante o qual decorriam os ensaios foi adaptado para que o impactador fosse sempre atravessado pelo mesmo volume de ar. Os procedimentos foram tambm alterados no caso do fumarato de formoterol, em que foram realizadas 100 corridas devido s
77
dificuldades de deteco desta substncia (van Hoof et al., 2005). Ainda devido s dificuldades de deteco, a quantificao desta substncia foi feita por HPLC (High Pressure Liquid Chromatografy) [coluna RP-18 Merck LiChroSphere 100 (5 m), bomba L-7100 e detector L-7450A
diode-array
(Merck
Hitachi,
Alemanha)], enquanto que a quantificao das restantes substncias foi feita por espectrofotometria de ultravioleta (Hitachi, U-2000, Japo). Os comprimentos de onda usados com cada uma das substncias activas encontram-se listados na Tabela 3.2 (FP8, 2006). A tabela apresenta ainda os solventes usados, que foram escolhidos dependendo da solubilidade das substncias presentes em cada medicamento (FP8, 2006).
Tabela 3.2 Comprimento de onda () usado na deteco e solventes usados no impactador em cascata de vidro para cada substncia activa.
[nm]
Sulfato de Salbutamol Sulfato de Terbutalina Xinafoato de Salmeterol Budesonida Dipropionato de Beclometasona Fumarato de Formoterol 276 276 278 240 254 214 (por HPLC)
Solvente
gua gua gua Etanol e gua Etanol e gua Etanol e gua
Aps cada ensaio o equipamento era desmontado e cada uma das suas zonas (Figura 2.4), bem como o dispositivo de inalao, eram lavados com o solvente que inicialmente tinha sido colocado no interior do impactador. A quantidade de substncia retida na zona 3 foi considerada como correspondendo Fraco de Partculas Finas (FPF). Para uma melhor caracterizao dos inaladores, e melhor compreenso do efeito do inalador na deposio de partculas, foi feito um cruzamento entre inalador e p para inalao. Especificamente, cpsulas contendo budesonida, as quais haviam sido produzidas para serem usadas no Aerolizer (Novartis Farma), foram aerossolizadas empregando-se o Rotahaler (GlaxoSmithKline). Para alm disso, um dispositivo Rotahaler foi modificado para aumentar a perda de carga e procurar aumentar a turbulncia no seu interior, tendo sido fechada uma das entradas de ar que existem na parte posterior do inalador
78
(Figura 3.2). Este dispositivo modificado foi testado usando sulfato de salbutamol (200 g), que foi concebido para ser usado na verso original deste dispositivo.
Figura 3.2 Parte posterior do dispositivo Rotahaler, em que possvel observar a alterao introduzida num dos dispositivos.
3.5. Perda de carga nos inaladores

A perda de carga no interior dos dispositivos de inalao de aerossoles farmacuticos foi medida usando a instalao apresentada na Figura 3.3 (sem o sistema de LDA). A bomba de vcuo (Welch 2585C-02, USA) era usada para forar o ar a passar pela instalao, incluindo os inaladores, de acordo com o caudal pretendido (15-90 l/min com intervalos de 15 l/min), controlado e monitorizado atravs da vlvula e do rotmetro (Bailey-Fischer and Porter 1/227-G-70/80, Alemanha). A zona de medida consistia num tubo transparente e circular, construdo em polimetil-metacrilato (PMMA), com 20 mm de dimetro interno, no qual existiam quatro tomadas de presso esttica que eram ligadas aos micromanmetros. A temperatura do ar durante os ensaios foi mantida a 298 2 K. A presso era medida com e sem os dispositivos de inalao, mantendo o caudal de ar igual nas duas situaes. A perda de carga entre dois pontos de um circuito dada pela equao de Bernoulli generalizada (Sabersky et al., 1989):
1 1 V12 = p2 + V22 + g Z + p 2 2
p1 +
(3.1)
79
em que o ponto 1 est a montante do local de instalao do inalador e o ponto 2 a jusante, V a velocidade do ar, Z uma diferena de cotas e p a perda de carga. Aplicado a equao 3.1 s duas situaes, a perda de carga provocada pelo inalador vem dada pela equao 3.2:
p = p2 p'2
(3.2)
onde p'2 o valor da presso a jusante, medido com o inalador instalado. Os inaladores em que a dose de substncia activa armazenada usando uma cpsula foram testados usando cpsulas vazias, em condies de operao normais. Os restantes inaladores foram ainda testados sem o p para inalao, e igualmente em condies de operao normais. Como o p libertado na fase inicial da inalao, este procedimento realista, no afectando os resultados da perda de carga.
Micromanmetro
Bomba de vcuo Tubos de ligao
Rotmetro
Zona de medida Vlvula
DPI
Sonda do LDA
Figura 3.3 Representao esquemtica da instalao usada para medir a perda de carga e a intensidade de turbulncia do ar na sada dos dispositivos de inalao (o sistema de LDA foi usado apenas nos ensaios de medio da intensidade de turbulncia).
80
Deve ainda ser mencionado que foi moldada uma juno especfica para cada inalador, de forma a garantir uma transio suave entre os bucais dos inaladores e a zona de medida, e garantir uma expanso suave da seco transversal. Desta forma pretendeu-se, tanto quanto possvel, quantificar apenas a perda de carga introduzida pelo prprio dispositivo de inalao.
3.6. Caudal de ar efectivo no impactador em cascata de vidro

Uma vez que, para o mesmo esforo ou potncia, uma maior perda de carga conduz a um caudal mais reduzido, e visto que, segundo o que descrito na Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), o caudal de ar que atravessa o impactador em cascata de vidro deve ser regulado sem o dispositivo de inalao no local, de esperar que numa situao de ensaio, com o inalador no local, o caudal de ar que efectivamente atravessa o impactador seja menor que aquele para que foi calibrado. Assim, foi avaliado o caudal de ar que na realidade passa pelo impactador durante o ensaio, medindo o caudal na sada da bomba de vcuo que fora o ar a atravessar o impactador. O sistema foi calibrado para o caudal de ensaio referido na Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), 60 l/min, tendo sido medida a presso dinmica em 40 pontos de um perfil vertical no jacto sada da bomba de vcuo, com aproximadamente 10 mm de dimetro, usando um tubo de presso total em conjunto com o micromanmetro de menor amplitude de escala (seco 2.2.5). Foi considerado que o eixo do perfil medido correspondia a um eixo de simetria. Usando estas medies, e tomando em considerao a massa volmica do ar nas condies de sada ( temperatura de 332 K), foi calculada a velocidade do ar em cada ponto, tendo-se obtido o perfil de velocidades na extremidade do tubo de sada da bomba de vcuo. O caudal de ar no tubo de sada foi calculado integrando numericamente a velocidade do ar em cada ponto sobre a seco transversal deste tubo. Para uma boa exactido e preciso dos pontos de medio da presso, o tubo de presso total (Figura 3.4 a) foi instalado num graminho (Figura 3.4 b), o qual foi usado como sistema de posicionamento manual.
81
1 cm
Tubo de presso total
Figura 3.4 Equipamento usado na medio da presso dinmica na sada da bomba de vcuo do impactador em cascata de vidro: a) tubo de presso total; b) graminho com o tubo de presso total instalado.
3.7. Intensidade de turbulncia na sada dos inaladores

A intensidade de turbulncia do ar na sada dos dispositivos de inalao foi medida usando o sistema de anemometria laser Doppler (LDA) descrito no Captulo 2. Foi utilizada a instalao que tinha sido usada para medir a perda de carga nos dispositivos (Figura 3.3), apenas lhe tendo sido adicionado este equipamento, operando a um caudal de 60 l/min. Os feixes laser atravessam a zona de medida logo aps a localizao das tomadas de presso esttica (Figura 3.3). Nestes ensaios registaram-se a velocidade mdia e a energia cintica turbulenta do escoamento. Cada corrida demorava 300 segundos obtendo-se tipicamente 20.000 sinais de partculas, garantindo assim um erro estatstico inferior a 1% para um intervalo de confiana de 95% (Yanta e Smith, 1973). O ar foi contaminado com fumo de incenso, obtido atravs da combusto de pequenas barras de incenso comercial, que forneceu as partculas traadoras para estes ensaios. Estas partculas apresentam uma massa volmica de 1,06x103 kg/m3 (Jetter et al.,
82
2002) e dimenses inferiores a 1 m (Chang et al., 2007; Yang et al., 2007). Com base nestes valores e no dimetro da zona de ensaio, o nmero de Stokes (equao 2.3) calculado para estas partculas da ordem de 10-4, sendo portanto apropriadas para estes ensaios (Eaton e Fessler, 1994; Liu et al., 2007). Tendo em conta a respectiva geometria, o escoamento na zona de medida foi considerado axissimtrico. Assim, a partir de medies de duas componentes da velocidade no eixo central, foi obtido um valor caracterstico da energia cintica turbulenta na sada dos dispositivos de inalao, k, de acordo com a definio:
k =
1 2
u
i
2 i
(3.3)
em que u i2 representa a varincia da componente i do campo de velocidades.
3.8. Visualizao do escoamento no interior do impactador em cascata de vidro

Antes da realizao dos ensaios de medio dos campos de velocidade mdia e turbulenta no impactador em cascata de vidro, foram efectuados ensaios de visualizao. O objectivo destes ensaios era o de identificar as regies crticas do escoamento, que necessitariam de maior ateno na fase dos ensaios de quantificao do escoamento, e permitir uma viso preliminar, global e prolongada dos acontecimentos. Esta anlise disponibiliza uma informao predominantemente qualitativa, que permite fazer um melhor planeamento das medies a efectuar, podendo tambm ser til na avaliao de modelos analticos. Os ensaios de visualizao foram realizados nas zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro (Figura 2.4), representando o primeiro estgio segundo a Farmacopeia, e correspondendo s vias areas superiores. Procedeu-se observao do escoamento nos planos centrais, segundo uma de vista frontal, em cada uma das duas cmaras que constituem este estgio e tambm num plano equatorial da primeira cmara (vista de topo), e ainda num segundo 83
plano central da segunda cmara, numa vista lateral. Foi colocada uma lente cilndrica em frente de um feixe de luz laser (=514,5 nm), para criar uma folha de luz, com aproximadamente 2 mm de espessura, necessria s observaes. Como partculas traadoras foram usadas as partculas metlicas do derivado de irdio anteriormente descritas (seco 2.1), em suspenso no fluido de trabalho. Devido ao facto do impactador ser construdo em vidro DURAN (n=1,473), e apresentar peas com pequenos dimetros (Figura 2.3), foi necessrio submergir este equipamento num fluido com um ndice de refraco mais prximo do ndice de refraco do vidro DURAN do que o do ar. Este fluido tinha de ser bombado para obter semelhana dinmica, impondo um nmero de Reynolds prximo do que se obtm em condies normais de funcionamento, usando ar (Figura 3.5). Os fluidos com ndices de refraco prximos de 1,473 apresentam habitualmente viscosidades elevadas, sendo difceis de bombar e conduzindo a uma elevada gerao de calor devido dissipao viscosa. Por essa razo foi usada gua (n=1,337 para =500 nm) como fluido de trabalho, que apresenta uma baixa viscosidade, minimizando ento os problemas apresentados, em detrimento de um ajuste perfeito do ndice de refraco.
Rotmetro
Banho termosttico
Zona de ensaio
Figura 3.5 Esquema da instalao usada para visualizar o escoamento e quantificar os campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro.
Os ensaios foram efectuados com um caudal de gua de 1,98 l/min (que corresponde a aproximadamente 33 l/min de ar) que foi mantido constante ao 84
longo do ensaio, controlado por um rotmetro, a uma temperatura controlada de 2981 K, em banho termosttico. O nmero de Reynolds, baseado no dimetro de entrada do impactador de 1,6x103. As observaes realizadas foram registadas em fotografia e vdeo digital, sendo os equipamentos de registo colocados segundo a normal ao plano em que se efectuavam as observaes.
3.9. Quantificao dos campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro

Tal como nos ensaios de visualizao descritos no ponto anterior, tambm nestes ensaios se verificavam os mesmos problemas devido s caractersticas geomtricas e ao valor do ndice de refraco do vidro DURAN de que feito o impactador (n=1,473). Pelos motivos tambm j apresentados, o impactador em cascata de vidro permaneceu, durante a maior parte das experincias, submerso em gua. Posteriormente, um ajustamento perfeito do ndice de refraco foi obtido usando um fluido especial (weil FC 2012 W, Fauth & Co, Alemanha) em banho termosttico (temperatura de 2931 K), empregando a instalao apresentada na Figura 3.5. Foi tambm realizada uma anlise terica do erro cometido no posicionamento do volume de medio (Pereira, 1989), operando-se com gua, em quatro pontos da zona 1 (Figura 3.6). Dos quatro pontos considerados, dois esto localizados em zonas cilndricas (A e D), enquanto que os outros dois (B e C) esto localizados em zonas esfricas. Em cada um dos dois pontos pertencentes a zonas esfricas, dois dos feixes laser encontram-se alinhados com o centro da esfera, medindo a componente radial da velocidade, e respondendo apenas a uma das curvaturas da esfera, tornando assim possvel considerar o procedimento usado nas superfcies cilndricas (Figura 3.7 a, caso 1). Os feixes usados para medir a componente axial da velocidade so desviados, conduzindo a um desvio da posio do volume de medio, devido curvatura da superfcie, conforme mostrado na Figura 3.7 b). No entanto, a existncia da outra curvatura da esfera pode causar um desvio do volume de medio na direco dos raios laser (caso 2, Figura 3.7 a). Estes desvio so somados, podendo considerar-se que os feixes 85
passam por duas superfcies cilndricas perpendiculares entre si. A primeira superfcie cilndrica tem um dimetro igual ao da esfera (ver Tabela 3.3), sendo usada a metodologia para determinar o desvio do volume de medio da componente radial da velocidade. A segunda superfcie cilndrica tem o dimetro da seco da esfera atravessada pelo plano que contm os feixes. Neste caso usada a metodologia para estimar o desvio do volume de medio da componente axial da velocidade.
Figura 3.6 Pontos crticos considerados na avaliao dos erros cometidos no posicionamento do volume de medio.
Figura 3.7 Esquema para determinar a verdadeira posio do volume de medio: a) componente axial; b) componente radial da velocidade; (n1, n2 e n3 ndices de refraco).
Tabela 3.3 Valores das variveis relevantes em cada um dos quatro pontos considerados para estimar os erros na localizao do volume de medio. A
Ri [mm] R0 [mm] Ra [mm]
B
23.9 24.9 23.0
C
23.9 24.9 21.0
D
8.7 9.7 6.0
13.5 14.5 12.0
86
Nestes ensaios de quantificao dos campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro foram medidos os campos mdio e turbulento da velocidade em cinco planos a partir do plano central, com este includo. O caudal de gua era calibrado para um valor constante de 1,98 l/min ou de 3,54 l/min, a uma temperatura de 2981 K. Estes valores so equivalentes a escoamentos de ar de aproximadamente 33 l/min e 60 l/min, e a eles correspondem nmeros de Reynolds baseados no dimetro de entrada do impactador de 1,6x103 e 2,8x103 respectivamente. O valor mais baixo destes caudais est associado ao caudal de inalao de crianas e doentes asmticos numa situao de crise, enquanto o valor mais elevado corresponde ao caudal de pico de inspirao normal de um indivduo adulto saudvel. As medies com o caudal mais elevado foram tambm realizadas com o intuito de investigar a independncia do nmero de Reynolds nesta gama de operao. A comparao com os resultados obtidos a 1,98 l/min foi realizada usando valores normalizados, baseados na velocidade mdia entrada do impactador. Estes ensaios foram realizados empregando o sistema de anemometria
laser Doppler descrito no captulo anterior, tendo sido usadas as partculas de nylon em suspenso na gua, igualmente apresentadas no captulo anterior
(seco 2.1), para obter traadores. O nmero de Stokes (equao 2.3) destas partculas, vrias ordens de grandeza inferior a 0,1 (Eaton e Fessler, 1994; Liu
et al., 2007), sendo por isso indicadas para estes ensaios. O processamento
estatstico das velocidades em cada ponto medido foi realizado sobre 5103 ou 7,5x103 amostras, respectivamente para o menor e para o maior dos caudais testados. Para caracterizar a oscilao de baixa frequncia que foi observada no cimo da primeira cmara do impactador foram realizadas medies mais prolongadas, empregando o caudal de 1,98 l/min. Devido s condies de ensaio apenas foi possvel medir duas das componentes da velocidade. Usando o sistema tridimensional, ao deslocar-se a sonda numa direco que no a vertical, o volume de medio que mediria a terceira componente deixaria de estar coincidente com os volumes de medio das outras componentes, dificultando muito a realizao de um nmero elevado de medies. A terceira componente da velocidade foi ento calculada usando o princpio da continuidade, conforme explicado em Sousa (2002). Para este efeito, 87
as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro foram divididas em trs seces, conforme representado na Figura 3.8, e cada uma destas seces foi representada por uma malha estruturada. A Figura 3.9 apresenta as malhas usadas para a primeira e para a segunda cmara. As Figura 3.8 a) e c) apresentam a evoluo segundo as direces i e j, enquanto as Figura 3.8 b) e d) mostram a evoluo segundo a direco k. As estruturas apresentadas em a) e c) foram obtidas pelo mtodo proposto por Thompson et al. (1977), tendo depois sido adaptadas para representar todo o domnio pretendido. Na Tabela 3.4 apresentado o nmero de ns de cada uma das seces segundo cada uma das direces i, j e k. A velocidade mdia e a energia cintica turbulenta do escoamento em cada n das malhas foram obtidas por interpolao dos resultados das medies, usando o mtodo de kriging.
Seco 1
Seco 2
Seco 3
Figura 3.8 Seces em que foram divididas as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro para efeitos de simulao.
88
Figura 3.9 Representao da malha usada para simular o impactador em cascata de vidro: a) e b) primeira cmara, c) e d) segunda cmara; a) e c) evoluo segundo as direces i e j, b) e d) evoluo segundo a direco k.
Tabela 3.4 Nmero de ns das malhas estruturadas que representam cada uma das seces em que se dividiu as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro, segundo cada uma das direces i, j e k.
i
Seco 1 Seco 2 Seco 3 32 32 32
j
32 32 32
k
70 45 55
As principais fontes de erro nas medidas de velocidade obtidas atravs da utilizao da tcnica de LDA so:
Desvio e distoro do volume de medio devido refraco no atravessamento das paredes do impactador; Alargamento fictcio dos sinais de Doppler (Doppler broadening, na literatura inglesa);
89
Desvio tendencioso (bias, na literatura inglesa) dos resultados devido a eventuais correlaes estabelecidas entre os valores da velocidade e determinados fenmenos associados ao funcionamento do velocmetro
laser Doppler;
Erros estatsticos.
Para alm dos cuidados referidos no incio desta seco, para minimizar o primeiro dos problemas apresentados, foi tambm realizada a anlise terica do desvio sofrido na localizao do volume de medio, para que fosse quantificado e pudesse haver uma noo do erro cometido. A segunda fonte de erro descrita pode ser desprezada no clculo da mdia e no ter muito impacto no clculo do desvio padro, porque de acordo com Albrecht et al. (2003), so essencialmente afectadas as quantidades estatsticas de ordem superior. Em relao ao desvio tendencioso dos resultados, as principais origens apresentadas por Adrian (1983) so o efeito da orientao das franjas em relao ao vector velocidade das partculas e a insuficincia de medies validadas que permitam uma correcta descrio da evoluo temporal da velocidade. A primeira situao foi eliminada pela aplicao do desfasamento em frequncia. A segunda situao est associada a uma predominncia de sinais associados s partculas com maior velocidade, levando a que o valor mdio da velocidade sofra um desvio para valores superiores. Para minimizar este problema adicionaram-se partculas ao fluido de forma a se obter uma taxa de passagem de partculas pelo volume de medio elevada, quando comparada com as flutuaes do campo de velocidade do escoamento, conforme sugerido por Dimotakis (1976) e Erdmann et al. (1984). O nmero de contagem de sinais individuais utilizado permitiu concluir, de acordo com Yanta e Smith (1973), que o erro estatstico inferior a 1% na determinao estatstica das velocidades mdias e inferior a 2% no caso das varincias da velocidade, num intervalo de confiana de 95%. Deve ser notado que se pretendia conhecer o movimento das partculas dos aerossoles, e no apenas o movimento do ar. A tcnica de LDA (ou o PDA) tambm permitiria medir a velocidade destas partculas. Para tal seria necessrio efectuar uma discriminao do sinal por dimetros e, particularmente, respeitar durante todos os ensaios no apenas o valor real do nmero de Reynolds, mas 90
tambm o valor real do nmero de Stokes (equao 2.3). Assim, para que se verificasse semelhana dinmica nas condies de ensaio, usando gua e o impactador em cascata de vidro escala real, teriam de ser utilizadas partculas com dimenses idnticas s dos aerossoles medicamentosos, mas com uma massa volmica de 2x106 kg/m3, o que no exequvel.
3.10. Modelao dos mecanismos de deposio de partculas in vitro

O dimetro das partculas, a perda de carga e a intensidade de turbulncia do ar na sada dos dispositivos de inalao, juntamente com o caudal de ar que atravessa o impactador, so factores controlveis que influenciam a deposio das partculas no interior do impactador. Outras variveis tambm importantes so a densidade mdia das partculas, a acelerao gravtica e a viscosidade do fluido de transporte. Usando estas variveis foi feita uma anlise dimensional do problema de deposio das partculas dos aerossoles no interior do impactador em cascata de vidro. As variveis apresentadas foram seleccionadas com base numa anlise simplificada dos mecanismos de transporte e deposio de partculas de p seco. Naturalmente que a massa de substncia activa que fica depositada em cada zona do impactador depende tambm da massa inicial. Assim identificam-se nove variveis com grande influncia na massa de substncia activa que fica depositada na ltima zona do impactador, que a dcima varivel e a incgnita do problema. Este problema pode ser escrito de forma simblica do seguinte modo:
m3 = (mt , q , p , d , , g , , k , e )
(3.4)
em que representa uma relao funcional. As variveis presentes na equao 3.4 provm da quantificao da deposio [massa de substncia activa depositada na zona 3 do impactador em cascata de vidro (Figura 2.4), m3, e massa total de substncia activa, mt], do papel do paciente (simulao da inspirao, que gera as foras de inrcia e estabelece o caudal de ar, q), das
91
caractersticas do dispositivo de inalao (perda de carga, p, e valores caractersticos da energia cintica mdia e turbulenta, e e k, respectivamente), das caractersticas das partculas do p da substncia activa (dimetro, Dp e massa volmica, ) e outras foras que actuam nas partculas (acelerao gravtica, g, e resistncia viscosa devido viscosidade do ar, ). A equao 3.4 pode ser escrita numa forma adimensional:
f1 (m3 , mt , q , p , D p , , g , , k , e ) = 0
(3.5)
onde f1 representa a nova relao funcional, adimensional. Para se obter esta relao adimensional as variveis da equao 3.5 devem ser combinadas, de forma a formar grupos, eles prprios adimensionais. Tendo em ateno o nmero de variveis e o nmero de dimenses envolvidas, seguindo o teorema de Buckingham (Sabersky, 1989), deveriam ser considerados sete parmetros adimensionais, para uma completa caracterizao do problema. Contudo existem dois grupos adimensionais, 1 e 2, facilmente identificveis a partir das variveis em jogo. So eles a fraco de partculas finas (FPF) e a intensidade de turbulncia (T), respectivamente:
1 FPF =
m3 mt
k e
(3.6)
2 T =
(3.7)
Retirando as quatro variveis que surgem nestes dois parmetros, o mesmo teorema indica que com as restantes variveis devem definidos trs grupos adimensionais. As variveis , g e Dp foram neste caso seleccionadas como as variveis de base. As restantes variveis foram adimensionalizadas usando as anteriores. Assim foram obtidos os seguintes grupos adimensionais:
3 P =
p d 2 p = 3 dg Dp g
q
5 gD p
(3.8)
4 =
(3.9)
92
5 =
3 gDp
(3.10)
O significado fsico do terceiro grupo adimensional (equao 3.8) facilmente compreensvel: razo entre foras de resistncia viscosa ao ar que atravessa o inalador e foras de sedimentao gravitacional. O mesmo j no pode ser dito sobre os grupos adimensionais das equaes 3.9 e 3.10. Assim, e devido existncia de termos idnticos nos dois grupos, estes foram combinados num nico parmetro:
' 4
= 4 5 =
q
5 gD p
3 gDp
q Q Dp
(3.11)
Este novo parmetro mais fcil de interpretar, representando uma razo entre foras de inrcia e foras de resistncia aerodinmica das partculas. Evidenciando o parmetro (dimensional) de impacto inercial (qDp2), referido por Grgic et al. (2004b), esta relao torna-se mais evidente:
Q=
2 qDp
3 Dp
q Dp
(3.12)
Deve ser referido que existe uma correspondncia directa entre este ltimo parmetro adimensional e o nmero de Stokes (equao 2.3), tendo em ateno que um caudal uma velocidade por unidade de rea, e notando ainda que este parmetro tambm pode ser entendido como um produto de nmeros adimensionais, nomeadamente o nmero de Stokes e o cubo de uma razo de escalas de comprimento caractersticas da partcula e do fluido (a qual tomar neste caso sempre valores muitos elevados). Assim o problema da deposio de partculas in vitro fica descrito com apenas estes quatro parmetros adimensionais (FPF, T, P e Q), que se relacionam atravs de uma outra relao funcional, adimensional, f2, ainda desconhecida:
FPF = f 2 (T , P , Q )
(3.13)
93
94
4 Mtodos computacionais
Sendo um dos objectivos deste trabalho estudar a deposio de partculas slidas de aerossoles no interior do impactador em cascata de vidro, necessrio conhecer o movimento dessas partculas no seu interior. Contudo, conforme foi referido anteriormente, no foi possvel medir o movimento das partculas, e assim esse movimento teve de ser simulado. O uso de simulao, para alm de permitir conhecer o movimento das partculas de aerossoles existentes, permite tambm simular a disperso e a deposio de aerossoles em desenvolvimento com o objectivo de optimizar esta ltima.
4.1. Descrio geral do modelo de tracejamento e deposio de partculas

A Figura 4.1 apresenta um fluxograma que descreve sucintamente o modelo computacional que foi desenvolvido para simular o transporte e o local de deposio das partculas. Inicialmente necessrio conhecer a geometria e os campos de velocidade mdia e turbulenta em cada ponto da malha. igualmente necessrio conhecer as condies iniciais de cada partcula (posio e velocidade). Depois, para cada passo de tempo de cada partcula necessrio saber a sua localizao espacial e determinar o volume de controlo Euleriano em que esta se encontra para se saber a velocidade do ar que em cada momento afecta a partcula, visto que a fase contnua conhecida de forma discreta. Conhecendo a posio ocupada pelas partculas aps cada passo de tempo, obtm-se directamente a trajectria descrita. Se a partcula em causa se encontrar prximo da parede, este facto tem de ser tido em considerao devido aos elevados gradientes de velocidade que se verificam nestas zonas. igualmente necessrio verificar se a partcula embateu numa superfcie e agir em
95
L posies da malha velocidade e turbulncia em cada ponto
De 1 a n total de partculas
L dimetro e posio e velocidade inicial da partcula
De 1 a n mximo de passos de tempo
Define passo de tempo Lagrangiano
Verifica em que volume de controlo a partcula est
No
Partcula prximo da fronteira?
Sim
Clculo da distncia parede
Calcula velocidade do ar usando lei da parede Calculo da componente turbulenta da velocidade do ar
No
Bateu na superfcie?
Sim
Recalcula posio da partcula e velocidade do ar usando lei da parede
No
Aderiu?
Calculo da velocidade da partcula
Sim
No
Partcula j chegou ao fim da pea?
Sim Fim
Figura 4.1 Fluxograma geral do modelo computacional desenvolvido.
96
conformidade. No ficando as partculas retidas numa superfcie slida ou lquida, necessrio recalcular a velocidade da partcula, o que sempre efectuado usando processo. O modelo desenvolvido considera a parte do impactador em que existiram medies dos campos de velocidade da fase contnua, zonas 1 e 2, conforme descrito no Captulo 3, que foram igualmente divididas nas seces apresentadas na Figura 3.8. Este modelo baseado nos resultados dessas medies. Foram definidos planos de controlo, na sada de cada uma das zonas, que permitem compreender a forma como as partculas se movem entre elas. Nestes planos de controlo so registadas a velocidade e o ponto em que so atravessados pelas partculas. igualmente registado o dimetro de cada partcula. Como a simulao numa zona s comea quando termina a simulao na zona anterior, esta informao fundamental para que se conheam as propriedades das partculas no incio de cada zona. Para um desempenho mais rpido do cdigo desenvolvido, igualmente registado o volume de controlo em que a partcula se encontra, na zona em que entra. Esta informao guardada num ficheiro prprio, sendo um dos ficheiros de entrada do modelo computacional. Existe tambm um ficheiro com o mesmo tipo de informao na estrada da primeira cmara, para se iniciar o processo. Existe ainda um outro ficheiro de entrada que contm informao referente geometria das peas e aos campos de velocidade da fase contnua do escoamento. Este ficheiro contm a malha, com a localizao espacial de cada n, e os valores de cada uma das componentes da velocidade e da energia cintica turbulenta em cada n da malha. Os testes no modelo computacional foram realizados com partculas geradas computacionalmente, as quais procuravam simular a distribuio de tamanho de partculas do sulfato de salbutamol, presente no medicamento administrado pelo Rotahaler (GlaxoSmithKline). A distribuio de tamanhos deste medicamento foi superiormente truncada a 12,7 m, para evitar considerar as partculas maiores da lactose, mas englobando ainda 95% das partculas do medicamento. Foram ainda simuladas partculas de lactose cujas distribuies tinham dimetros mdios geomtricos de 3, 5 e 7 m e desvio padro geomtrico de 1,5. um modelo Lagrangiano estocstico (tracejamento Lagrangiano estocstico; stochastic Lagrangian tracking) aplicado fase discreta, e repetir o
97
Este modelo apresentado de forma mais detalhada nas pginas que se seguem.
4.2. Descrio da trajectria das partculas

No desenvolvimento deste cdigo foi usado um modelo Euleriano para descrever a fase contnua do escoamento enquanto que para a simulao da fase discreta foi usado um modelo Lagrangiano. Conforme referido, foi usado um modelo Lagrangiano estocstico para o tracejamento das partculas, tratando-se de facto de um modelo Lagrangiano de interaco de turbilhes (EIM, Eddy Interaction Model; Sommerfeld, 1993). As foras consideradas para o tracejamento das partculas dentro do modelo virtual foram as foras consideradas de maior importncia, designadamente foras de inrcia, de resistncia aerodinmica, gravticas, de impulso e de massa virtual (Chen, 1994). A trajectria das partculas descrita pelas seguintes equaes (Sommerfeld, 1993):
r r dX =V dt
(4.1)
r dV dt
r r r r r 1 + 1 f = FD U V U V + F 2 p
(4.2)
r e U so
r Nestas equaes, X
r o vector da posio da partcula, V
respectivamente os vectores da velocidade da partcula e do escoamento, p e f so respectivamente as massas volmicas da partcula e do fluido, FD um r coeficiente da fora de resistncia aerodinmica e F a fora por unidade de massa resultante da soma das restantes foras mssicas consideradas. Para partculas com um dimetro superior a 0,5 m, em que a difuso Browniana pode ser desprezada, tem-se:
r r F = 1 f g p
(4.3)
98
FD =
3 CD f 4 Dp p
(4.4)
r onde g a acelerao gravtica, CD o coeficiente de resistncia aerodinmica e
DP o dimetro da partcula. A equao 4.3 engloba a acelerao produzida pelo

peso e pela fora de impulso. Na equao 4.4 o coeficiente de resistncia aerodinmica dado pelo valor mximo da equao 4.5:
0 24 1 + 0 ,15 Re p ,687 CD = Re p C D = 0 ,44
)
(4.5)
onde Rep o nmero de Reynolds da partcula, dado por:
Re p =
f Dp U V
r
(4.6)
em que a viscosidade dinmica de fluido. A difuso Browniana pode ser considerada adicionando mais um termo s foras mssicas dadas pela equao 4.3 e corrigindo a equao 4.4 (Moskal e Gradon, 2002):
r 216 b T r F = 1 f g + p 5 f Dp P C C t f
(4.7)
FD =
18 f Dp p C C
(4.8)
onde representa um valor aleatrio, a viscosidade cinemtica do fluido, b a constante de Boltzmann, T a temperatura, t o tempo e CC o factor de Cunningham:
CC
2 = 1+ Dp
D 1,1 P 2 1,257 + 0 ,4e
(4.9)
em que a distncia mdia entre as molculas do gs. 99
Foras de Magnus, Saffman e Basset no foram consideradas porque, ainda segundo Chen (1994), a sua importncia relativa muito baixa quando comparada com a das outras, como se observa na Tabela 1.2.
4.2.1.
Modelao numrica do problema
A equao 4.2 uma equao diferencial ordinria do tipo:
d y (t ) = h[t , y (t )] dt
(4.10)
Pretende-se resolver a equao 4.2 para t [t0, t1], supondo conhecido y(t0)=y0. Este ento um problema de condio inicial. Existe uma grande diversidade de mtodos numricos que permitem o clculo/aproximao da soluo deste problema (Pina, 1995). Neste trabalho foi usado o mtodo de Euler regressivo, tambm conhecido por mtodo de Euler implcito, que apesar de ser um mtodo implcito, o que requer um clculo iterativo, estvel e no obriga a um esforo computacional muito elevado (Pina, 1995). Trata-se de um mtodo de passo simples, tendo tambm sido avaliados mtodos de passos mltiplos, que no conduziram a resultados de trajectrias de partculas significativamente diferentes, mas que requeriam um tempo de processamento mais elevado, e que por este motivo no foram posteriormente usados. Com a aplicao deste mtodo a equao 4.2 vem:
r r r r r r Vi + FD U Vi + 1 U Vi + 1 t + F t r Vi + 1 = 1 + 1 f 2 p
( (
)
(4.11)
Um dos mtodos iterativos subjacente ao mtodo de Euler regressivo o mtodo de ponto fixo. Este mtodo impe algumas condies para que se verifique convergncia (Pina, 1995), e a equao 4.2, fruto de depender da velocidade local do fluido, varia no espao. Estas condies podem ser difceis de
100
garantir em todo o volume do impactador e o mtodo escolhido ter de garantir a convergncia. A equao 4.11 uma equao do tipo:
y=g(y)
(4.12)
e para solucionar este problema define-se uma nova funo f(y) da seguinte forma:
f(y)=y-g(y)
(4.13)
Com esta nova funo tem de se encontrar o valor de y tal que f(y)=0. Ou seja, na prtica, aproximar f(y) o mais possvel de zero. Existe um maior nmero de mtodos que podem ser usados, e conveniente usar um mtodo que garanta convergncia independentemente da funo usada. Foi adoptado o mtodo da falsa posio modificado (Pina, 1995). Para garantir que se consegue obter convergncia, antes de aplicar o mtodo determinado um intervalo de valores de y em que a funo cncava ou convexa e em que existe um zero da equao 4.13. Na aplicao deste mtodo equao em causa, no critrio de convergncia, foi exigido que o erro mximo correspondesse a menos de 1% da velocidade mdia na entrada, estando contudo o procedimento limitado a um mximo de 15000 iteraes. Uma vez conhecida a velocidade da partcula, calculado o seu deslocamento e novo posicionamento, novamente por integrao numrica em ordem ao tempo, mas agora da equao 4.1, atravs da regra do trapzio, que tem grau de exactido igual a um (Pina, 1995) e no exige um grande esforo computacional. O passo de tempo Lagrangiano usado em cada simulao definido no incio de cada simulao, podendo ser alterado entre simulaes. No entanto, em toda as simulaes realizadas foi usado um passo de tempo mximo de 10 s, para todas as partculas, em qualquer condio. Contudo, o passo de tempo mximo, para cada partcula, depende do seu dimetro, uma vez que partculas mais pequenas tm menor tempo de resposta estocstico, estando por isso sujeitas a maiores variaes da velocidade, e requerendo assim passos de tempo mais pequenos para se garantir a convergncia do mtodo interpolativo. Em cada instante o passo de tempo est ainda limitado ao tempo de vida
101
caracterstico do turbilho onde a partcula se encontra, tal como ser descrito seguidamente. A validao deste modelo foi feita usando os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983), conforme apresentado na seco seguinte.
4.2.2.
Modelao da turbulncia
com vrios
No modelo EIM uma partcula interage sucessivamente
turbilhes. Cada turbilho tem um determinado tempo de vida, uma velocidade e um comprimento caractersticos, sendo considerado que cada interaco termina quando a partcula acaba de atravessar o turbilho, ou quando termina o tempo de vida deste, iniciando-se nessa altura uma interaco com um novo turbilho. Neste trabalho foi seguido o modelo proposto por Gosman e Ioannides (1983), em que o comprimento caracterstico, o tempo caracterstico e as escalas de velocidade de cada turbilho eram relacionados de acordo com o modelo de turbulncia k. Experimentalmente foram medidas as varincias de duas das componentes da velocidade. Assim, de acordo com uma aproximao, exacta para turbulncia isotrpica, vem para a energia cintica turbulenta:
k =
3 2 uf + v f2 4
(4.14)
Como a taxa de dissipao de energia cintica turbulenta, , no foi medida, esta ser estimada pelo modelo de Wolfshtein (1969), o qual foi desenvolvido para escoamento a baixo nmero de Reynolds na proximidade de paredes:
k 2 = C l
(4.15)
102
em que C uma constante do modelo, neste caso considerada unitria, e l uma escala de comprimentos que caracteriza a dissipao turbulenta, sendo esta expressa pela equao 4.16:
l = C
D parede 1 e 0 ,261Ry
(4.16)
onde a constante de von Krmn de valor igual a 0,42, C uma constante numrica de valor igual a 0,09 e Dparede a distncia do ponto em que a partcula se encontra at parede. Ry o nmero de Reynolds local e vem dado por:
Ry =
f Dparede k
(4.17)
O comprimento caracterstico dos turbilhes (Le) vem dado por:

3
Le = C 4
(4.18)
Substituindo sucessivamente a equao 4.17 na equao 4.16, esta na equao 4.15 e por fim as equaes 4.14 e 4.15 na equao 4.18, o comprimento caracterstico do turbilhes resulta dado por:
Le = D parede 1 e 0 ,261Ry
(4.19)
Conhecendo o comprimento caracterstico dos turbilhes, o seu tempo de vida vem dado por:
Te =
Le 2 k 3
(4.20)
Embora se possa questionar a validade de aplicao deste modelo a regies afastadas da parede, fora da camada limite, este modelo encontra-se totalmente validado para regies prximas das paredes. Sendo um dos principais objectivos deste trabalho prever a deposio das partculas, na proximidade das paredes que importa garantir maior exactido da modelao. Deve ainda referir-se que o
103
uso de funes de amortecimento do tipo exponencial, tal como a apresentada na equao 4.19, foi identificada como sendo determinante na obteno de resultados realistas na simulao da deposio de partculas num problema de natureza semelhante (Matida et al., 2004). A relao entre a escala de comprimentos e a escala de tempos considerada foi validada por comparao com os resultados apresentados por Snyder e Lumley (1971).
4.2.3.
Validao do modelo
A validao do modelo computacional usado para descrever a trajectria das partculas foi feita atravs da simulao das condies das experincias realizadas por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983), comparando depois os resultados experimentais obtidos por estes autores com os resultados obtidos computacionalmente. Em qualquer um destes trabalhos foi estudada a disperso de partculas dentro de uma conduta. Snyder e Lumley (1971) usaram uma conduta vertical, onde a direco da acelerao gravtica era contrria direco do escoamento. Neste trabalho usaram diferentes partculas com constantes de relaxao (equao 2.3) tambm distintas. Na Tabela 4.1 apresentam-se as partculas usadas por estes autores e igualmente usadas na validao do modelo.
Tabela 4.1 Caractersticas das partculas usadas por Snyder e Lumley (1971), tambm usadas na validao do modelo. Dimetro das partculas [m] Vidro oco Plen de milho Grnulos de vidro
46,5 87 87
massa volmica [g/cm]

0,26 1,0 2,5
Constante de relaxao [ms]

1,7 20 45
104
Wells e Stock (1983) estudaram um escoamento horizontal, tendo aplicado um campo elctrico para alterar o efeito da fora gravtica. Na Tabela 4.2 so apresentadas os valores da acelerao gravtica resultante e da velocidade terminal das partculas, Vd, para cada caso. Apresentam-se apenas os valores referentes s partculas de 57 m de dimetro e massa volmica de 2,42 g/cm3, que foram usadas na validao do modelo.
Tabela 4.2 Acelerao gravtica equivalente e respectiva velocidade terminal usadas por Wells e Stock (1983). Acelerao gravtica [m s-2]
0 28,4 72,4
Velocidade terminal (Vd) [m s-1]

0 0,545 1,216
Nos dois casos foi usada uma grelha no incio da conduta para criar uma intensidade de turbulncia conhecida, a qual decaa ao longo da conduta. Assim, em ambos os casos so conhecidas a energia cintica turbulenta (k) e a respectiva taxa de dissipao viscosa (). Nesta validao tambm foi tambm usado o EIM, mas, naturalmente, sem ser necessrio usar um modelo complementar para estimar a taxa de dissipao viscosa. Para ambos os casos, tem-se:
k =
1 2 u + 2v2 2
(4.21)
em que:
U2 u2
x = au + bu M
(4.22 a)
U2 v2
x = av + bv M
(4.22 b)
105
onde U a velocidade mdia do escoamento, de 6,55 m/s nos dois trabalhos, e M a dimenso da malha da grelha, que era de 25,4 mm igualmente nos dois
casos. Os coeficientes au, bu, av e bv so apresentados na Tabela 4.3 A taxa de dissipao da energia cintica turbulenta obtida a partir da equao de transporte correspondente, aps simplificao, resultando:
U dk 2 2 dx
(4.23)
Tabela 4.3 Constantes para a determinao da componente da flutuao mdia nas experincias de Snyder e Lumley (1971) e Wells e Stock (1983). au
Snyder & Lumley (1971) Wells & Stock (1983 42,4 56,55
bu
-16,0 -8,87
av
39,4 53,22
bv
-12,0 -7,05
Substituindo as equaes 4.22a) e b) na equao 4.21 e esta na equao 4.23 vem:
U3 1 2 + = 2 2 2M x x au + bu av + bv M M
(4.24)
Para calcular o tempo e o comprimento caracterstico dos turbilhes apenas necessrio substituir as equaes 4.21 e 4.24 nas equaes 4.25 e 4.26:
Te = C 1
2 k 3
(4.25)
Le = C 2 Te
(4.26)
onde as constantes tomam os valores: C1 = 0,235 (Mehrotra et al., 1998) e C2 = 1 [para Snyder e Lumley (1971)] ou C2 = 2,5 [para Wells e Stock (1983)] (Mehrotra, 1998). O valor da constante C2 difere entre os casos de teste porque
106
no primeiro caso se tem a gravidade a actuar na direco do escoamento, enquanto no segundo caso a gravidade actua perpendicularmente ao escoamento, reduzindo assim o tempo de interaco das partculas com cada turbilho (crossing trajectories effect), tal como observado por Wells e Stock (1983). Chama-se a ateno para a semelhana das equaes 4.18 e 4.20 com as equaes 4.25 e 4.26. Para o caso de Snyder e Lumley (1971) a equao 4.26 exactamente a inversa da equao 4.20. Na aplicao destes testes de disperso foram calculadas as trajectrias de 5.000 partculas, o que se verificou produzir independncia estatstica dos resultados.
4.3. Interaco entre as partculas e as superfcies

No desenvolvimento do modelo foi assumido que as partculas se encontram suficientemente dispersas, de forma a serem desprezveis as interaces entre elas. Este facto permite ainda considerar que, em boa aproximao, a sua presena no afecta o escoamento da fase contnua. No entanto as consequncias do impacto das partculas nas superfcies no so desprezveis.
4.3.1.
Superfcies slidas
A interaco das partculas com as superfcies slidas foi simulada usando um modelo que usa coeficientes de restituio, que dependem do ngulo de r impacto (Chen e Pereira, 1997). Decompondo a velocidade da partcula ( Vp ) nas
r r componentes normal ( VN ) e tangencial ( VT ) no ponto de impacto na parede,

vem:
r r r Vp = VN + VT ,
(4.27)
107
No impacto, no sendo este totalmente elstico, a energia cintica da partcula diminui. Aps o impacto, as componentes normal e tangencial da velocidade vm afectadas por coeficientes de restituio:
r* r VN = c N VN , r* r VT = cT VT
(4.28 a) (4.28 b)
Os expoentes assinalados com (*) representam as componentes normal e tangencial da velocidade da partcula aps o impacto na parede, CN e CT so os coeficientes de restituio normal e tangencial, que so definidos na equao 4.29 (Chen e Pereira, 1997):
c N = 1 2 ,12 + 3 ,0775 2 1,1 3 cT = 1 0 ,4159 + 0 ,4994 2 0 ,292 3
(4.29 a) (4.29 b)
onde o valor do ngulo de impacto da partcula na parede, tal como esquematizado na Figura 4.2.
r Vp
r* Vp
Figura 4.2 Definio do ngulo de impacto () da partcula na parede.
No modelo foi considerado que as partculas aderem s paredes quando a sua velocidade aps o impacto, a que corresponde um determinado valor de energia cintica, no suficiente para compensar as foras de van der Waals (Rimai e De Mejo, 1996). Esta velocidade mnima, que as partculas tm de possuir para que no fiquem retidas numa superfcie slida, dada pela equao 4.30:
Vmin =
2 Dp
Z0 p
(4.30)
108
Nesta expresso foi assumido que a constante de Hamaker, A, tem o valor de 1,1510-20 J e que a distncia entre a partcula e a parede para a qual actuam as foras de van der Waals, Z0, de 0,410-9 m.
4.3.2.
Superfcies lquidas
Para alm da interaco com superfcies slidas, foi igualmente necessrio considerar a interaco entre as partculas e a superfcie do solvente lquido que existe na segunda cmara. semelhana do que se passa com a interaco com as paredes slidas, ao embater no lquido as partculas podero ser capturadas, ficando retidas, ou serem restitudas ao interior da cmara. Foi considerado o modelo proposto por Li et al. (2006), em que feito um balano energtico entre a energia cintica das partculas antes do embate, EC, a energia potencial gravtica, Eg, e a energia associada tenso superficial do lquido na zona que se deforma devido ao embate, E, de acordo com a seguinte equao:
Ec = E g + E ,
em que a energia cintica da partcula dada por:
(4.31)
Ec =
p Dp
12
3 2 Vp ,
(4.32)
a energia potencial gravtica por:
Eg =
p g
4
Rm ,
(4.33)
e a energia associada tenso superficial do lquido, na cavidade formada por deformao deste aps o impacto da partcula, por:
E = Rm ,
(4.34)
109
Quando a energia cintica da partcula pequena, a cavidade gerada na superfcie lquida tambm pequena, e a maior presso est concentrada na parte inferior da cavidade (Li et al., 2006). Assim, a recuperao da cavidade inicia-se na parte inferior, o que faz com que a partcula seja devolvida, afastando-se da superfcie lquida (Figura 4.3 a). Com o aumento da energia cintica da partcula, o volume da cavidade tambm aumenta. Quando atingida a situao crtica, a cavidade torna-se quase cilndrica, e a maior presso deixa de se verificar na parte inferior desta para se passar a verificar num ponto mais acima, inclusivamente acima da prpria partcula (Li et al., 2006). Assim a cavidade colapsa, retendo a partcula no seu interior (Figura 4.3 b).
Figura 4.3 Cavidades na superfcie lquida provocadas pelo impacto de partculas slidas: a) partcula com baixa energia cintica; b) partcula com elevada energia cintica (as setas mostram o sentido do movimento da gua) (de Li et al., 2006).
Considera-se que as partculas so capturadas pelo solvente quando a sua energia cintica, antes de embaterem na superfcie lquida, maior do que a soma do valor mximo das duas energias presentes no lado direito da equao 4.31, sendo por isso suficiente para vencer a tenso superficial. O valor crtico do raio da cavidade, Rm, foi considerado de 1,7 Dp, situando-se abaixo do limite inferior do intervalo apresentado por Li et al. (2006), mas estes autores tambm indicam que os valores apresentados so ligeiramente maiores que os valores observados experimentalmente. O termo correspondente energia potencial gravtica no foi efectivamente considerado no modelo computacional por ser desprezvel para os valores em causa, quando comparado com os termos correspondentes energia cintica das partculas e energia associada tenso superficial do lquido.
110
semelhana do que acontece com o impacto nas superfcies slidas, as partculas devem apresentar uma velocidade mnima para que no fiquem retidas, que resulta da equao 4.31, sendo esta naturalmente dependente da tenso superficial do solvente simulado, e dada pela equao 4.35:
Vmin =
2 6 Rm 3 Dp p
(4.35)
Deve ainda notar-se que, neste desenvolvimento, foi considerado que as partculas no tm qualquer afinidade com o solvente, isto , no caso da gua, no so hidrfilas, mas tambm no so hidrofbicas, porque no se conhece esta propriedade das partculas.
4.4. Localizao da partcula no conjunto de volumes de controlo Eulerianos

Para encontrar o volume de controlo Euleriano em que a partcula se localiza aps cada passo de tempo Lagrangiano, o modelo computacional executa uma pesquisa circular em torno do centro do volume de controlo onde que a partcula estava no passo de tempo anterior, procurando pelo n da malha que se encontra mais prximo da partcula, numa direco preferencial. Os ns da malha caracterizados por terem o mesmo valor de k formam planos (Figura 3.9) em que aplicado o esquema de busca (Figura 4.4). De acordo com o sinal do produto interno de dois vectores possvel saber de que lado do plano a partcula se encontra. O primeiro destes dois vectores definido entre o n da malha mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior e a actual posio da partcula, e o segundo o vector normal ao plano k que continha o n mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior. Assim a pesquisa feita apenas do lado plano em que a partcula se encontra. A Figura 4.4 ilustra este procedimento. A o n da malha mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior, P a actual
111
posio da partcula e B um ponto que est na direco normal ao plano em A, permitindo definir o vector normal ao plano. Neste caso:
AP AB > 0
(4.36)
e assim P est no lado direito do plano. Se o produto interno fosse negativo, P estaria do lado esquerdo do plano. Conhecendo a relao que existe entre a distncia que separa o n da malha mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior e a actual posio da partcula e a distncia entre dois ns consecutivos da malha, possvel limitar a regio de pesquisa. Na Figura 4.5 A tambm representa o n mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior, B o prximo n da malha e P novamente a actual posio da partcula. Neste caso:
1 < AP
AB
<2
(4.37)
e assim a regio de pesquisa fica limitada a 2 ns em torno de A, isto , entre D e C.
k+1
Figura 4.4 Esquema mostrando de que lado do plano k a partcula se encontra, pelo clculo do produto interno dos dois vectores representados: A, n da malha mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior; P, actual posio da partcula; B, ponto que est na direco normal ao plano em A.
Procurar o n da malha mais prximo da partcula, em vez de procurar o centro do volume de controlo Euleriano, simplifica o processo e conduz a uma poupana de tempo. Com este procedimento, uma segunda malha
112
j+1 P j D i-2 E i-1 A i B i+1 C i+2
Figura 4.5 Esquema mostrando o procedimento para limitar a regio de pesquisa, pela razo entre a distncia de A (n da malha mais prximo da partcula no passo de tempo Lagrangiano anterior) a P (actual posio da partcula) e a distncia entre dois ns consecutivos da malha.
B'
P
Y Z
B
X
Figura 4.6 Pormenor de uma parte da zona 1, em que se observa existir um ponto P no exterior da pea que est mais prximo de A do que de B ou B.
virtualmente definida e considerada, em que os ns da malha original so os centros dos volumes de controlo da segunda malha. Nos ns da malha original encontra-se a informao relativa aos campos de velocidade, informao relevante neste processo. Apenas quando as partculas se encontram prximas da parede virtual do impactador, nos trs volumes de controlo mais prximos da parede, o modelo verifica exactamente em que volume de controlo Euleriano a partcula se localiza (Zhou e Leschziner, 1999). Esta verificao tem de ser feita a partir do terceiro conjunto de volumes de controlo, no porque os gradientes
113
da velocidade sejam elevados nesta zona, mas porque devido a alguma distoro existente na malha a partcula pode j estar fora da pea virtual, mas ter como n mais prximo um n da terceira linha de superfcies de volumes de controlo. A Figura 4.6 apresenta um detalhe da zona 1, junto da fronteira, onde este efeito observado. O ponto P est mais prximo do ponto A do que dos pontos B ou B, apesar de estar junto da fronteira, j no exterior da pea virtual. Naturalmente, na proximidade da parede tambm sempre verificado se a partcula se encontra j fora da pea virtual, para que a partcula nunca se localize no exterior do modelo como na Figura 4.6.
4.5. Escoamento da fase contnua prximo das superfcies slidas

Quando a partcula no est prxima da parede, legtimo considerar que os gradientes de velocidade no so significativos e que a velocidade aproximadamente constante no interior de cada um dos volumes de controlo Eulerianos, sendo esta a razo porque no necessrio determinar exactamente em que volume de controlo a partcula est. Contudo, nas regies prximas da parede (no volume de controlo Euleriano que contm a fronteira exterior), observam-se gradientes de velocidade elevados, e como tal no aceitvel considerar que a velocidade do fluido constante nesta zona. Por outro lado, as medies do escoamento da fase contnua apresentavam uma resoluo espacial insuficiente para caracterizar correctamente as variaes de velocidade nesta regio, e prever correctamente a deposio das partculas. Assim, para aumentar a preciso da variao da velocidade do escoamento nesta regio foram testadas duas aproximaes: a) Na primeira aproximao, quando a partcula est nesta regio, a velocidade do fluido calculada atravs de uma combinao linear, tendo em considerao a distncia entre a partcula e o ponto da parede considerado como o mais prximo da partcula, entre a partcula e os 17 ns da malha em torno do n que pertence parede e est mais prximo da partcula, usando o valor da velocidade de cada um destes 18 pontos num esquema interpolativo. Esta aproximao considera que 114
a distncia entre a partcula e a parede a distncia da partcula at ao plano que contm a superfcie da fronteira do volume de controlo Euleriano em que a partcula se encontra (Figura 4.7, fronteira d e ponto
A). O peso, Yi, de cada ponto na interpolao inversamente

proporcional ao quadrado da sua distncia at partcula, sendo calculado atravs da equao 4.38:
Yi =
1 d i2
d
j =1 k =1 l =1 l k
2 j
d l2
(4.38)
b) Na segunda e mais precisa aproximao, usada na determinao da distncia da partcula parede, o modelo considera no s o volume de controlo Euleriano em que a partcula se encontra, mas tambm os oito volumes de controlo sua volta, procurando a menor distncia e verificando se o ponto encontrado pertence fronteira do impactador virtual, podendo ser considerado um ponto da aresta ou do vrtice entre superfcies. Nesta aproximao o clculo da velocidade do ar feito de acordo com uma lei de parede. Conforme se observa na Figura 4.7, a determinao da velocidade do fluido no ponto em que a partcula se localiza usa o ponto da parede mais prximo da partcula (Figura 4.7, ponto B) e o ponto de intercepo da linha que passa pela posio da partcula e pelo ponto B com a primeira superfcie de um volume de controlo Euleriano, contando a partir da parede (ponto C). Este ponto de intercepo est localizado, naturalmente, entre os quatro ns da superfcie a que pertence e a velocidade do fluido neste ponto determinada pela interpolao do valor da velocidade dos quatro ns vizinhos, em que o peso de cada n tambm inversamente proporcional ao quadrado da sua distncia at ao ponto em que se pretende conhecer a velocidade (equao 4.38).
115
A B e P C
Figura 4.7 Representao esquemtica da determinao do segundo ponto para aplicao da lei de parede, para o clculo da velocidade: P, posio da partcula; A, ponto mais prximo da partcula (primeira aproximao); B, ponto mais prximo da partcula (segunda aproximao); d e e, superfcies de fronteira; as linhas carregadas so os limites dos volumes de controlo.
A lei logartmica e a velocidade de frico so dadas por:
U 1 E DparedeU = ln U f
(4.39 a)
U =
(4.39 b)
onde E uma constante dependente da rugosidade da parede, considerada igual a 8,4 para paredes lisas. Seguindo o modelo proposto por Launder e Spalding (1974), a tenso de corte dada pela equao 4.40:
w =
f U C 4 k
ln(E Ry )
(4.40)
e o nmero de Reynolds local, Ry, dado por:
f C 4 Dparede k Ry =
(4.41)
Para que a lei logartmica de parede seja aplicvel, o nmero de Reynolds local, dado pela equao 4.41, tem de ser superior a 11,3. Se o nmero de 116
Reynolds local for inferior a este valor, considera-se que o ponto encontra-se na subcamada linear, onde a velocidade do fluido varia linearmente com a distncia parede. No desenvolvimento do modelo computacional que se apresenta, foi ainda considerado que a energia cintica turbulenta proporcional distncia parede no volume de controlo Euleriano mais prximo da parede, variando linearmente, por forma a ser possvel calcular o nmero de Reynolds local no ponto em que se localiza a partcula. No caso de a partcula e o primeiro ponto aps a parede, em que a velocidade do escoamento conhecida, estarem localizados na regio linear imediata a determinao da velocidade no ponto em que a partcula se encontra. Igualmente, no caso em que os dois pontos j esto fora desta regio, o processo tambm no complicado, bastando substituir valores, nas expresses apresentadas (equaes 4.39 a 4.41). Contudo, no caso em que a partcula esteja na regio linear, mas o primeiro ponto da malha aps a parede no, o clculo da velocidade no ponto em que a partcula se encontra efectuado usando a equao 4.42:
U = w
Dparede
(4.42)
4.6. Sumrio
Neste captulo foi descrito um modelo computacional para simular o transporte e a deposio de partculas de um aerossole dentro do impactador em cascata de vidro. Trata-se de um modelo estocstico Lagrangiano sendo apenas simulado o comportamento da fase dispersa, uma vez que o comportamento da fase contnua foi obtido por medies experimentais (seco 3.9). Na descrio do movimento das partculas foi usado um balano de foras, tendo sido tambm utilizado um modelo de turbulncia do tipo k-. Foi considerado que as partculas se encontravam suficientemente dispersas para que no existisse interaco entre elas. Na interaco com as paredes foi considerado um modelo que usava coeficientes de restituio e um balano energtico, entre a energia cintica das partculas e a energia associada s 117
foras de van der Waals, para a adeso. Na interaco das partculas com a superfcie lquida tambm se considerou um balano energtico, neste caso entre a energia cintica das partculas e a energia associada s tenses superficiais no lquido. Foram ainda considerados dois modelos para a simulao do escoamento do fluido prximo das paredes, na regio com maiores gradientes de velocidade.
118
5 Resultados
5.1. Escoamento da fase contnua no interior do impactador em cascata de vidro
5.1.1.
As
Visualizao do escoamento
observaes realizadas durante os ensaios de visualizao do
escoamento da fase contnua, usando gua, dentro do impactador em cascata de vidro, indicaram alguma instabilidade no escoamento e a existncia de zonas de recirculao e de estagnao. A Figura 5.1 mostra imagens da visualizao do escoamento do fluido dentro da primeira cmara do impactador em cascata de vidro. Importa aqui relembrar que os resultados destes ensaios no so quantitativos, mas sim qualitativos. Assim, na Figura 5.1 a), plano central da primeira cmara, numa vista de frente, possvel identificar uma zona de recirculao no topo da cmara, enquanto na Figura 5.1 b), vista de topo do plano equatorial, se observa a existncia de duas zonas de recirculao nas regies laterais da cmara. Nas duas imagens possvel verificar que existe uma zona de estagnao na parte posterior da cmara, isto , junto da parede localizada no lado oposto quele da entrada desta cmara. Nestes ensaios observou-se que a zona de recirculao no topo da cmara no ocupa sempre o mesmo espao. Observou-se ainda que cada uma das duas zonas de recirculao que existem nas zonas laterais da cmara, por vezes ocupa todo o volume (Figura 5.2). Estes dois factos indiciam a existncia de oscilaes de baixa frequncia nesta cmara.
119
Figura 5.1 Visualizao do escoamento dentro da primeira cmara do impactador em cascata de vidro: a) vista de frente; b) vista de topo.
Figura 5.2 Visualizao do escoamento na primeira cmara em que se observa progressivamente um dos vrtices a ocupar toda a cmara: de a) para c).
120
A Figura 5.3 a) mostra uma imagem do escoamento numa vista de frente, tambm do plano central, mas agora da segunda cmara do impactador. Nesta imagem observa-se a existncia de uma zona de recirculao no lado oposto ao da sada da cmara. Na Figura 5.3 b), que mostra uma vista lateral da mesma cmara, observa-se que existe recirculao de ambos os lados do tubo que transporta o fluido da primeira para a segunda cmara. Pode depreender-se que a recirculao em torno do tubo que liga as duas cmaras assume uma forma toroidal, aberta junto da sada da cmara. Nestas imagens ainda perceptvel que, genericamente, o escoamento na segunda cmara se apresentava mais turbulento do que na primeira.
Figura 5.3 Visualizao do escoamento dentro da segunda cmara do impactador em cascata de vidro: a) vista de frente; b) vista de lado.
Estes ensaios permitiram ainda observar a existncia de um escoamento secundrio no incio do tubo que liga as cmaras das zonas 1 e 2 do impactador (resultados no apresentados). Este escoamento secundrio originado conjuntamente pela existncia dos dois vrtices que existem na primeira cmara (Figura 5.1) e pela mudana de direco do escoamento mdio. 121
A presena das zonas de recirculao e de estagnao referidas nos pargrafos anteriores muito importante na deposio das partculas. As partculas que se aproximem das paredes adjacentes s zonas de estagnao sero difceis de remover, enquanto que para as partculas capturadas nas zonas de recirculao ser mais difcil continuarem o seu percurso pelo interior do impactador at zona 3, local onde se pretende que as partculas maiores fiquem depositadas. Basicamente, este estudo permitiu ter um conhecimento global e qualitativo do escoamento no interior do impactador em cascata de vidro, permitindo perceber que este apresenta um padro de escoamento complexo. Permitiu ainda identificar os locais crticos e que necessitaram de maior ateno nos ensaios em que o escoamento foi quantificado.
5.1.2.
Medio dos campos de velocidade
Na sua grande maioria, as observaes efectuadas durante os ensaios de visualizao do escoamento foram confirmadas nos ensaios de medio dos campos mdio e turbulento da velocidade do fluido no interior do impactador. A localizao dos pontos de medio tambm teve em considerao as referidas observaes. A Figura 5.4 apresenta o campo mdio de velocidade (vectores) e o campo de energia cintica turbulenta (mapa de nveis colorido) das duas cmaras, obtidos por anemometria laser Doppler (LDA), usando gua, para os dois valores do nmero de Reynolds analisados, correspondentes a caudais de 1,98 l/min (aproximadamente equivalente a 33 l/min em ar) e de 3,54 l/min (aproximadamente equivalente a 60 l/min em ar). Os resultados apresentados nas Figura 5.4 a) e c) so relativos aos resultados dos ensaios de visualizao apresentados na Figura 5.1 a) e os resultados presentes nas Figura 5.4 b) e d) aos resultados dos ensaios de visualizao apresentados na Figura 5.3 a). A partir da Figura 5.4 possvel comparar os resultados obtidos usando os dois nmeros de Reynolds diferentes. Os dados foram normalizados com base na
122
velocidade mdia na entrada e apenas se apresenta o plano central das duas cmaras do impactador analisadas. Nas duas situaes possvel identificar a zona de recirculao existente no topo da primeira cmara e a zona de estagnao que existe na parte de trs desta cmara, que haviam sido referidas anteriormente. Na segunda cmara observa-se novamente, e nas duas situaes, a existncia de recirculao em torno do tubo que transporta o fluido da primeira cmara para esta. Ao nvel do campo mdio apenas existem diferenas muito ligeiras entre as duas situaes, que so devidas a incertezas experimentais e dificuldades de repetibilidade. O padro do campo mdio idntico nas duas situaes, com os vectores de velocidade a apresentarem magnitudes e orientaes idnticas em cada uma das localizaes.
Figura 5.4 Resultados de LDA dos campos mdio e turbulento, normalizados, para os dois caudais testados: a) e b) Re=1,6x103; c) e d) Re=2,8x103; a) e c) primeira cmara; b) e d) segunda cmara. Os contornos indicam a posio aproximada das superfcies exteriores.
123
Em relao ao campo turbulento, nas Figura 5.4 a) e c) identificam-se quatro zonas distintas, com diferentes intensidades de turbulncia. A primeira zona na entrada da cmara, a segunda coincidente com a recirculao existente no topo, a terceira zona na sada da cmara e a quarta na parte central. Observa-se que na segunda cmara os valores da intensidade de turbulncia so geralmente maiores do que na primeira e que estes se localizam na proximidade das paredes do fundo e na sada da cmara. Nota-se ainda alguma correspondncia entre os locais onde ocorrem os valores de intensidade de turbulncia mais elevados com aqueles onde se verificam os valores tambm mais elevados do gradiente de velocidade mdia. Existe novamente uma grande semelhana entre as duas condies de escoamento analisadas. As duas situaes apresentam padres e magnitudes prximos, exibindo as mesmas regies caractersticas. Nomeadamente, identificam-se em ambas as situaes as quatro zonas distintas na primeira cmara, anteriormente mencionadas. Em face dos resultados pelo apresentados escoamento legtimo uma concluir que o comportamento exibido tem dependncia quase
negligencivel em relao ao nmero de Reynolds, na gama estudada. Nestes ensaios tambm se quantificou a oscilao de baixa frequncia, observada durante os ensaios de visualizao do escoamento, apresentando esta um nmero de Strouhal de aproximadamente 0,02, como se pode observar na Figura 5.5.
PSD 1,0E-02 0,01
1,0E-01 0,1 St
1,0E+00 1
1,0E+01 10
Figura 5.5 Espectro de potncia medido dentro da primeira cmara, identificando a oscilao de baixa frequncia.
124
Nos ensaios realizados usando o fluido especial que permitiu obter o ajustamento perfeito do ndice de refraco (Figura 5.6, Figura 5.7 e Figura 5.8), no foi possvel obter semelhana dinmica com qualquer um dos dois caudais estudados, devido elevada viscosidade do fluido. O valor mximo do nmero de Reynolds na entrada do impactador que se conseguiu obter foi de apenas 48, muito longe dos valores pretendidos. Nestas condies o escoamento naturalmente laminar e como seria de esperar apresenta um padro muito diferente. Contudo com este fluido foi possvel chegar mais prximo da parede (<1 mm), conhecendo-se o erro cometido na aproximao parede. Na Figura 5.6 a) e b) apresentam-se dois perfis de velocidade medidos no tubo de entrada e no tubo de sada, respectivamente, cujas localizaes so apresentadas na Figura 5.8. Na Figura 5.6 a) observa-se que os pontos experimentais se aproximam muito do perfil parablico apresentado (representao idealizada de um escoamento laminar) resultando um coeficiente de correlao de 0,99, o que demonstrativo da elevada preciso das medies. O perfil apresentado por estes pontos experimentais muito diferente dos que observam na mesma zona do impactador na Figura 5.4, que no mesmo tipo de comparao com um perfil parablico produz um coeficiente de correlao de apenas 0,83. No caso dos resultados apresentados na Figura 5.6 b) nota-se que o perfil representado pelos pontos experimentais muito assimtrico, em contraste com o que se observa na Figura 5.6 a), apresentando valores mais elevados da velocidade do lado exterior (lado positivo do eixo Z). Esta assimetria no perfil de velocidade devida curva descrita pelo fluido quando passa do tubo de entrada para o de sada. Naturalmente os pontos mais prximos da parede acompanham melhor o perfil parablico de referncia, parecendo tambm neste caso confirmar a elevada preciso das medies na vizinhana imediata da parede. Na Figura 5.7 apresentam-se os restantes perfis assinalados na Figura 5.8. Na Figura 5.7 a) so mostrados os dois perfis assinalados no topo da cmara (perfis 3 e 4). Apesar de no existir semelhana dinmica, possvel observar nesta figura a existncia da recirculao primria no topo da cmara, tal como antes, e ainda de uma diminuta recirculao secundria, adjacente parede e caracterizada por baixssimas velocidades. Todavia, no parece provvel que esta ltima estrutura persista em regime de escoamento turbulento. Em relao ao perfil 5 (Figura 5.7 b), de realar a continuidade exibida pela evoluo dos 125
vectores na proximidade da parede, mesmo para muito baixos valores do mdulo da velocidade, o que mais uma vez indicativo da muito boa preciso dos resultados conseguida nesta regio.
0,2 0,16 0,12

Pontos experimentais
Velocidade [m/s]
0,08 0,04 0 -15 -10 -5 0 Z [mm] 5 10 15
Perfil parablico
0,40 0,35 Velocidade [m/s] 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 -15 -10 -5 0 Z [mm] 5 10 15
Pontos experimentais Perfil parablico
b Figura 5.6 Perfis de velocidade obtidos usando um ajustamento perfeito do ndice de refraco, mas com um nmero de Reynolds na entrada de apenas 48: a) perfil no tudo de entrada; b) perfil no tubo de sada.
126
r U 10
Figura 5.7 Velocidade mdia do escoamento usando um ajustamento perfeito do ndice de refraco, mas com um nmero de Reynolds de apenas 48: a) topo da 1 cmara; b) parte posterior da 1 cmara.
3 1
4 5
Figura 5.8 Localizao dos perfis analisados com um ajustamento perfeito do ndice de refraco, mas com um nmero de Reynolds na entrada de apenas 48.
Importa agora quantificar os erros cometidos na localizao do volume de medio para as medies da velocidade do escoamento do fluido no interior do impactador, nos testes realizados com gua, devido ao ajustamento imperfeito do ndice de refraco, os quais so apresentados da Tabela 5.1 Tabela 5.3. O significado dos parmetros presentes nestas tabelas apresentado na Figura 3.6 e na Figura 3.7. A primeira destas tabelas mostra o desvio sofrido pelo volume de medio, na quantificao da componente radial da velocidade. A distncia
127
entre o centro da cmara e a posio do volume de medio, Rf, idntica distncia seleccionada, e o ngulo da linha de desvio, f (ngulo definido entre a linha que une o centro do cilindro ao ponto em que se pretende ter posicionado o volume de medio e a linha que une o centro do cilindro e o ponto em que efectivamente se localiza o volume de medio), bastante pequeno.
Tabela 5.1 Erros na posio do volume de medio da componente radial, para os pontos caractersticos. A
Rf [mm] Rp [mm]
B
23.0 23.0
-02 -02
C
21.0 21.0 -1.85x10
-02
D
6.0 6.0 -1.42x10-02
12.0 12.0 -3.19x10
f [rad]
-5.04x10
Rf Distncia entre o centro da cmara e a posio do volume de medio; Rp Distncia pretendida entre o centro da cmara e a posio do volume de medio; f ngulo da linha de desvio.
A Tabela 5.2 mostra o desvio do volume de medio usado na quantificao da componente axial da velocidade, para os dois pontos considerados (A e D), localizados em regies cilndricas (ver Figura 3.6). Os desvios sofridos, de, foram tambm neste caso muito pequenos (alguns micrmetros) e as distncias entre o centro dos cilindros e a posio dos volumes de medio, Rf, so novamente idnticos aos valores esperados. Tambm neste caso o ngulo da linha de desvio pequeno, sendo inclusivamente menor que no caso anterior.
Tabela 5.2 Erros na posio do volume de controlo da componente axial dos dois pontos localizados nas regies cilndricas. A
de [mm] Rf [mm] Rp [mm]
D
2.13x10-02 6.0 6.0 3.55x10-03
-1.09x10-02 12.0 12.0 -9.07x10-04
f [rad]
de Desvio da posio do volume de medio em relao linha central;
Rf - Distncia entre o centro da cmara e a posio do volume de medio; Rp Distncia pretendida entre o centro da cmara e a posio do volume de medio; f ngulo da linha de desvio.
128
Os desvios sofridos pelo volume de medio que mede a componente axial da velocidade, nos pontos das regies esfricas, so apresentados na Tabela 5.3. Como explicado anteriormente, os desvios nestes pontos podem ser entendidos como a adio de dois desvios distintos, associados a duas paredes cilndricas distintas. Os dois feixes aproximam-se da parede com ngulos iguais, mas com direces opostas. Como o meio em que os feixes se deslocam o mesmo, dentro e fora do impactador, e a parede tem espessura constante, uma vez colocado o volume de medio no centro, no existe deslocamento axial no local pretendido. O desvio causado pela outra curvatura da esfera tambm muito pequeno, para os dois pontos considerados. Os erros no posicionamento do volume de medio nestas localizaes, foram apenas causados por este segundo factor.
Tabela 5.3 Valores do dimetro da seco da esfera e variveis associadas, e os erros cometidos na posio do volume de medio que mede a componente axial da velocidade nos dois pontos localizados em regies esfricas. B
1 Cilindro imaginrio de [mm] Rf [mm] Rp [mm]
C
-1.14x10-02 21.0 21.0 -5.45x10-04 22.8 11.4 12.4 0 0 0
-4,05x10-02 23,0 23.0 -1.76x10-03 13.0 6.5 7.5 0 0 0
f [rad]
Dimetro da seco da esfera [mm]
Ri [mm] R0 [mm] Ra [mm] Rf [mm]
2 Cilindro imaginrio
f [mm]
de Desvio do volume de medio em relao linha central; Rf Distncia entre o centro do cilindro e a posio do volume de medio; Rp Distncia pretendida entre o centro da cmara e a posio do volume de medio; f ngulo da linha de desvio; Ri Raio interno do cilindro; R0 Raio externo do cilindro; Ra Distncia entre o centro do cilindro e o ponto de entrada dos raios, medido perpendicularmente a estes.
129
Os quatro pontos analisados localizam-se na proximidade da parede, regio em que o deslocamento sofrido pelo volume de medio maior. Em qualquer um destes pontos o erro cometido na localizao do volume de medio pequeno, sendo previsvel que nos outros pontos desta cmara esta tendncia se mantenha. O dimetro da esfera que constitui a segunda cmara maior que o dimetro da esfera da primeira cmara. Assim de esperar que ocorra um pequeno aumento do erro na posio do volume de medio que mede as componentes radiais da velocidade, mas uma diminuio no erro da localizao do volume de medio que mede as componentes axiais. Contudo, em qualquer destes casos, estes valores sero sempre pequenos, no havendo necessidade de cuidados especiais na anlise dos resultados.
5.1.3.
Campo tridimensional de velocidade
A Figura 5.9 apresenta o campo mdio de velocidade (vectores) e o campo de energia cintica turbulenta (mapas de nveis colorido) da primeira cmara, aps o processamento para obter a terceira componente da velocidade. Os resultados apresentados nas Figura 5.9 a) e b) so relativos aos planos apresentados na Figura 5.1 a) e b), respectivamente. semelhana da Figura 5.4, nesta figura possvel identificar a zona de recirculao existente no topo da cmara e a zona de estagnao que existe na parte de trs da cmara e que haviam sido referidas anteriormente. Na vista de topo (Figura 5.9 b) observamse as duas zonas de recirculao que existem nas zonas laterais das cmaras e que tinham sido identificadas nos ensaios de visualizao (Figura 5.1). Na Figura 5.9 a) continuam a ser vistas as quatro zonas distintas, com diferentes intensidades de turbulncia. Na Figura 5.9 b) notrio que os centros dos vrtices coincidem com os pontos que apresentam os maiores valores de energia cintica turbulenta nesta cmara. A Figura 5.10 apresenta os resultados das medies dos campos de velocidade mdia e turbulenta da segunda cmara, igualmente aps o processamento dos resultados em que se obteve a terceira componente da
130
velocidade. Tal como anteriormente existe correspondncia entre a Figura 5.3 a) e b) e a Figura 5.10 a) e b), respectivamente.
r U
k/U2
Figura 5.9 Resultados de LDA da primeira cmara do impactador em cascata de vidro, aps processamento para obteno da 3 componente da velocidade, com Re=1,6x103, baseado no dimetro de entrada: a) vista de frente; b) vista de topo.
Olhando para a Figura 5.10 observa-se novamente a existncia de recirculao em torno do tubo que transporta o fluido da primeira cmara para esta. Continua-se a observar que os valores da intensidade de turbulncia so geralmente maiores do que na primeira cmara e que estes se localizam na proximidade das paredes do fundo e na sada da cmara e que existe alguma correspondncia entre os valores de intensidade de turbulncia mais elevados com os valores de velocidade mdia tambm mais elevados. As diferenas que existem entre a Figura 5.4 a) e a Figura 5.9 a) e entre a Figura 5.4 b) e a Figura 5.10 a) so observadas porque as Figura 5.9 e Figura 5.10 so obtidas aps interpolao para a malha usada e processamento dos resultados para obteno da terceira componente da velocidade, enquanto a Figura 5.4 mostra os resultados antes do processamento, conforme so obtidos.
131
k/U2
r U
Figura 5.10 - Resultados de LDA da segunda cmara do impactador em cascata de vidro, aps processamento para obteno da 3 componente da velocidade, com Re=1,6x103, baseado no dimetro de entrada: a) vista de frente; b) vista de lado.
Aps o processamento dos resultados das medies com LDA, de modo a construir um modelo tridimensional do escoamento da fase contnua, tambm se observou o escoamento secundrio no incio do tubo que liga as duas cmaras (Figura 5.11 a), devido aco conjunta dos dois vrtices que existem no interior da primeira cmara (Figura 5.9 b) e da mudana de direco do escoamento. medida que se avana em direco sada do tubo, e entrada da segunda cmara, os centros dos vrtices deslocam-se ligeiramente na direco Z (Figura 5.11 b). Contudo, o efeito da difuso turbulenta a caracterstica mais relevante nesta evoluo, tendendo a suprimir o escoamento secundrio. Na entrada da segunda cmara j no de todo observvel a existncia dos vrtices do escoamento secundrio, sendo o escoamento praticamente unidireccional (Figura 5.11 c).
r U
a b c Figura 5.11 Escoamento secundrio ao longo do tubo que liga as duas cmaras.
132
5.2. Caracterizao dos inaladores
5.2.1.
Perda de carga nos inaladores
A variao da perda de carga produzida pelos inaladores com o aumento do caudal apresentada na Figura 5.12 e, mais detalhadamente, na Tabela 5.4. Como esperado, observa-se que esta relao no se afasta significativamente de uma evoluo parablica. O dispositivo que apresenta um maior valor da perda de carga o Turbohaler, na sua verso mais antiga, apresentando a verso mais recente valores prximos. Os dispositivos Diskus e Aerolizer produzem valores intermdios, enquanto que o Rotahaler apresenta os valores mais baixos de perda de carga, neste conjunto. A alterao realizada no Rotahaler fez com que este dispositivo produzisse valores de perda de carga trs vezes superiores aos originais, ficando prximos dos valores apresentados pelo Diskus. Observa-se que com caudais inferiores a 45 l/min as diferenas absolutas entre os valores apresentados pelos diferentes dispositivos so reduzidas, sendo de esperar que os pacientes se sintam igualmente confortveis com qualquer um destes dispositivos. A 60 l/min e acima, as diferenas j so mais significativas, sendo possvel identificar dois grupos, o primeiro formado pelas duas verses do Turbohaler, e o segundo pelos restantes inaladores. Expectavelmente, as diferenas entre dispositivos aumentam com o aumento do caudal. Estas evolues so justificadas pela no linearidade da dependncia da perda de carga em relao ao caudal. Deve referir-se que so necessrios alguns cuidados na comparao destes resultados de perda de carga com os valores relatados por outros autores (Clark e Hollingworth, 1993; de Boer et al., 1996b; Srichana et al., 1998; Broeders et
al., 2001; de Koning et al., 2002), embora tambm se observem algumas

discrepncias entre os resultados anteriormente publicados. O procedimento descrito na seco 3.5 foi elaborado especialmente para quantificar a resistncia ao escoamento do ar devido aos efeitos viscosos, avaliando assim a perda de carga causada pelo inalador (equao 3.2). Este procedimento no coincide com
133
as metodologias mais habitualmente seguidas, nas quais so consideradas tanto a contribuio viscosa como a invscida que conduzem queda de presso atravs dos dispositivos. A escolha de considerar somente a contribuio viscosa foi feita no contexto deste estudo devido relao directa desta quantidade com as tenses de corte. Apesar das diferenas previstas nos valores absolutos, a hierarquizao relativa dos vrios inaladores no parece ser afectada por esta opo.
7 Perda de carga [kPa] 6 5 4 3 2 1 0 0 15

Turbohaler Antigo Aerolizer
30
45 Caudal [l/min]
Turbohaler Novo Rotahaler
60
Diskus
75
90
Rotahaler modificado
Figura 5.12 Perda de carga nos dispositivos de inalao em funo do caudal.
Tabela 5.4 Perda de carga nos dispositivos de inalao em funo do caudal e coeficientes da curva aproximada na forma p=aqb. Dispositivos Turbohaler (verso antiga) Turbohaler (verso nova) Diskus Aerolizer
Perda de carga (kPa) vs. caudal (l/min) 15

0,044 0,047 0,025 0,016 0,008 0,023
Coeficientes 90
6,173 5,599 2,854 1,579 0,930
30
0,197 0,185 0,095 0,061 0,032 0,107
45
0,556 0,579 0,276 0,180 0,095 0,297
60
1,476 1,344 0,701 0,442 0,226 0,719
75
3,265 3,314 1,525 0,916 0,500 1,518
a 105
1,967 2,421 1,449 1,081 0,424 1,878
b
2,763 2,703 2,656 2,606 2,686 2,579
Rotahaler Rotahaler (modificado)
134
Os resultados obtidos na medio do caudal de ar na sada da bomba de vcuo do impactador em cascata de vidro, mostraram que a presena do inalador com maior perda de carga (Turbohaler antigo, Figura 5.12) conduz a um decrscimo do caudal que efectivamente passa pelo impactador em cascata de vidro em cerca de 7%, estando o impactador calibrado para um caudal de 60 l/min. Na Figura 5.13 notria a existncia de uma velocidade mais baixa ao longo de todo o perfil de presso dinmica, devido presena do inalador. Com os restantes dispositivos, a reduo de caudal, ser naturalmente inferior.
50
40
p [mm H2O]
30
20
10
0 0 2 4
sem inalador
6 h [mm]
8
com inalador
10
12
Figura 5.13 Perfis de presso dinmica do escoamento de ar na sada da bomba de vcuo do impactador em cascata de vidro, funcionado sem nenhum inalador e com o Turbohaler antigo (dispositivo que apresentou a maior perda de carga).
5.2.2.
Turbulncia na sada dos inaladores
Tal como para outras caractersticas investigadas, dos inaladores e dos ps, tambm existem grandes diferenas na intensidade de turbulncia do ar na sada dos inaladores, conforme mostrado na Figura 5.14. Contudo, e
135
contrariamente ao que se poderia esperar, esta figura tambm indica que no existe uma correlao aparente entre esta caracterstica e a perda de carga nos inaladores. O Diskus o inalador exibindo um nvel de turbulncia mais elevado (equao 3.7), enquanto que a verso original e a verso modificada do Rotahaler apresentam os valores mais baixos. A Figura 5.14 mostra ainda que a alterao introduzida neste inalador (ver seco 3.4), aparentemente no produz alterao nesta caracterstica, apresentando estes dois dispositivos valores de intensidade de turbulncia muito prximos, o que em face das expectativas iniciais no deixa de ser algo surpreendente. Uma explicao para o que foi observado poder ser encontrada assumindo que a maior parte da turbulncia que se observa na sada de ar deste dispositivo gerada pela grelha localizada sada da cmara onde o p libertado. Todavia, devido s diferenas de geometria entre inaladores, esta observao poder no ser generalizvel.
0,25 Intensidade de turbulncia a 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0 0,4 0,8 1,2 1,6 Perda de carga a 60 l/min [kPa]
Turbohaler antigo Aerolizer Turbohaler novo Rotahaler modificado Diskus Rotahaler
Figura 5.14 Intensidade de turbulncia, k e , no escoamento de ar na sada dos dispositivos de inalao em funo da perda de carga a 60 l/min.
A existncia de geradores de rotao, grelhas e ainda tubeiras que o ar tem de atravessar antes de abandonar o dispositivo de inalao condicionam a intensidade de turbulncia que se observa na sua sada, tendo sido apenas nesta zona que a turbulncia foi quantificada neste trabalho. Os elementos referidos
136
podero tambm fazer com que inaladores com grande intensidade de turbulncia no interior no a manifestem na sada. Contudo, a simples observao dos dispositivos no permitiu tirar concluses inequvocas a este respeito.
5.3. Caracterizao dos ps para inalao
5.3.1.
Morfologia das partculas
As imagens obtidas por microscopia electrnica de varrimento (Figura 5.15) permitem observar as partculas, ver a sua forma e detectar algumas das diferenas existentes entre elas, ajudando a explicar alguns resultados obtidos. O facto de apenas se observar uma face de partculas que so tridimensionais, as irregularidades observadas nas superfcies visveis, que tambm devem existir na direco no observada, e ainda o reduzido nmero de partculas em cada imagem, impediram que se efectuassem medies sobre elas, para conhecer as suas dimenses, tendo os resultados daqui apresentados um carcter apenas qualitativo e no quantitativo. Nas imagens da Figura 5.15 referentes a aerossoles que no so administrados pelos dispositivos Turbohaler, observa-se claramente a existncia de duas populaes de partculas com dimenses distintas. As partculas mais pequenas correspondem naturalmente, na sua maioria, a partculas da substncia activa, cujo objectivo serem inaladas, correspondendo as partculas maiores a partculas do excipiente. No entanto, tambm possvel que algumas das partculas mais pequenas sejam de excipiente e algumas das maiores de substncia activa. Contudo, nas imagens correspondentes aos frmacos administrados pelo Turbohaler (Figura 5.15 e e Figura 5.15 f), existe uma grande uniformidade no tamanho das partculas, tanto nos medicamentos que no contm excipiente como naqueles em que existe. Inclusivamente, no caso do frmaco combinado, isto , no que contm duas substncias activas diferentes (Figura 5.15 f), pela observao da imagem no possvel distinguir as
137
partculas que pertencem a cada uma das substncias presentes na mistura (budesonida, fumarato de formoterol e lactose).
a) Sulfato de salbutamol (Rotahaler)
b) Sulfato de salmeterol (Diskus)
c) Budesonida (Aerolizer)
d) Fumarato de formoterol (Aerolizer)
e) Sulfato de terbutalina (Turbohaler)
f) Budesonida + fumarato de formoterol (Turbohaler)
Figura 5.15 Imagens de partculas de aerossoles farmacuticos obtidas por microscopia electrnica de varrimento.
138
5.3.2.
Dimetro das partculas
5.3.2.1 Estudo prvio do analisador do tempo de voo

O desempenho do analisador do tempo de voo, descrito nas seces 2.2.1 e 3.2.1, foi verificado usando as esferas de calibrao. Os resultados obtidos para os dimetros geomtricos mdios, medidos por nmero, foram de 4,97 m e 10,45 m para as esferas de calibrao de nylon e de vidro, respectivamente. As diferenas em relao aos valores nominais de 5.00 m e de 10.00 m foram consequentemente, 0,03 m (0,6%) e 0,45 m (4,5%), respectivamente. Estas diferenas foram consideradas aceitveis e indicativas da boa capacidade do equipamento para medir correctamente o dimetro de partculas nesta gama de tamanhos. Alm disso, as distribuies do dimetro geomtrico das partculas, mostrada na Figura 5.16, so idnticas s apresentada pelos fabricantes das esferas de calibrao. Os dimetros geomtricos destas partculas foram obtidos recorrendo equao 2.6, uma vez que so conhecidas as massas volmicas destas substncias.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 1 10 100 Dimetro Geomtrico [m]
Esferas de Vidro
Nmero partculas (normalizado)
1000
Esferas de Nylon
Figura 5.16 Distribuio dos dimetros geomtricos das esferas de calibrao.
139
Num outro conjunto de experincias observou-se, conforme esperado, que o tempo de cada corrida era proporcional ao nmero de partculas contadas e dependente da taxa de alimentao: maior taxa de alimentao, menor tempo de corrida (Tabela 5.5 e Figura 5.17). Na Tabela 5.5 apresenta-se a taxa de passagem de partculas observada de acordo com a parametrizao do equipamento. Contudo, deve ser referido que, em qualquer destes casos, a taxa mdia de passagem de partculas muito inferior referida pelo fabricante (Tabela 3.1). Ainda segundo o fabricante, a diferena entre os nveis baixo e mdio 20% menor que a diferena entre os nveis mdio e alto. Na prtica verifica-se que a diferena entre os nveis baixo e mdio aproximadamente trs vezes maior que a diferena entre os nveis mdio e alto. Observa-se ainda que, quanto maior a taxa de alimentao, maior a diferena, absoluta e relativa, entre o valor real e o seleccionado. natural que no decorrer de uma anlise a taxa de alimentao possa atingir o valor indicado pelo fabricante. No entanto, na fase inicial, enquanto no estabiliza, a taxa de alimentao pode ser um pouco menor e principalmente na fase final, em que o nmero de partculas reduzido, pode ser difcil manter a taxa de alimentao pretendida. Quanto maior for a taxa de alimentao seleccionada, maior ser o tempo necessrio at se atingir o valor pretendido, supondo igual taxa de crescimento, e mais se sentir o efeito do reduzido nmero de partculas. Consequentemente seria espectvel que, com o aumento do nmero total de partculas, a taxa de alimentao mdia tambm aumentasse. Contudo olhando para a Figura 5.17 no o que se verifica, o que mostra que estes efeitos no sero muito importantes. No entanto, nesta figura observa-se que o decaimento para zero do nmero de partculas no corresponde a um tempo de anlise de zero segundos. Este espao de tempo pode justificar parcialmente a existncia de uma taxa de alimentao mdia inferior ao esperado. Na Figura 5.17 tambm se observa que com a taxa de alimentao Baixa existe uma maior disperso de resultados do que com os outros valores. tambm interessante de observar na Figura 5.17 que quase no exista sobreposio de resultados. Este facto mostra que, apesar de menos significativa do que o previsto, existe uma efectiva diferena entre os nveis do equipamento. O efeito do nmero de partculas contadas no dimetro medido foi estudado usando o medicamento que contem sulfato de salbutamol. Com os parmetros do equipamento ajustados, observou-se que, para um nmero de partculas 140
contadas superior a 120.000, o dimetro aerodinmico das partculas (moda das distribuies) distribua-se de forma mais uniforme (Figura 5.18). Esta figura mostra os resultados de 54 corridas e apresenta-os por nmero e por volume, em funo do nmero de partculas contadas em cada corrida. Como esperado, um aumento do tamanho da amostra (reflectido pelo nmero de contagens) aumenta tambm a exactido das medidas (reflectida pela diminuio do desvio padro). Acima de 120.000 partculas, a disperso da moda dos valores era suficientemente pequena para ser considerada aceitvel. Na anlise de amostras de outros materiais era requerido um nmero diferente de contagens (resultados no apresentados) para que as leituras fossem reprodutveis. Por exemplo, usando celulose microcristalina, eram requeridas amostras com um mnimo de 8 mg e 4 mg, com a tenso do fotomultiplicador a 850 V ou 1100 V respectivamente (Figura 5.19).
Tabela 5.5 Taxa de passagem de partculas pelo detector em funo da parameterizao do equipamento. Taxa de alimentao (Feed Rate)
Alta (higher) Media (medium) Baixa (lower).
Taxa de passagem
1950 1460 590
800.000 700.000 Nmero de contagens 600.000 500.000 400.000 300.000 200.000 100.000 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900
Baixa Mdia Alta
Tempo [s]
Figura 5.17 Relao entre o tempo da experincia e o nmero de partculas detectadas para as diferentes taxas de alimentao.
141
1,8 Dimetro por nmero [m]a 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 0 Nmero de contagens
Distribuio por nmero Distribuio por volume
85,0 80,0 75,0 70,0 65,0 60,0 55,0 100.000 200.000 300.000 400.000 500.000 600.000 700.000 Dimetro por volume [m]a
Figura 5.18 Dependncia do valor medido do dimetro das partculas com o nmero de partculas medidas.
1,0
a)
Nmero de partculas (normalizado)
1,0
b)
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0,0 0,1 1 10 100 1000 Dimetro aerodinmico [m]

1 mg 4 mg 8 mg
0,0 0,1 1 10 100 1000 Dimetro aerodinmico [m]

24 mg
16 mg
Figura 5.19 Distribuio de tamanho de partculas de celulose microcristalina: a) 850 V; b) 1100 V.
142
Conforme referido anteriormente, quando se considera um DPI, deve ter-se em ateno que numa nica amostra podem estar presentes mais do que uma populao de partculas (Figura 5.15), usualmente a populao das partculas de substncia activa (partculas de menores dimenses) e uma outra populao das partculas do transportador (partculas geralmente de maiores dimenses). A proporo de cada uma das populaes tem impacto no efeito teraputico do medicamento e, consequentemente, importante caracteriz-las adequadamente. Nesta parte do estudo, realizada usando o medicamento apresentado na Tabela 2.1, que contm sulfato de salbutamol e lactose, foi possvel avaliar as duas populaes considerando a distribuio do tamanho das partculas por nmero (partculas mais pequenas da substncia activa) e por volume (partculas maiores do transportador), tornando-se assim possvel estimar os dimetros (modas) das partculas de cada uma das duas componentes da formulao devido grande diferena de tamanho entre si. A mdia das modas registadas em 54 corridas foi calculada, obtendo-se os valores de 1,48m (por nmero) e 68,9m (por volume), que foram considerados como sendo os dimetros estimados das partculas da substncia activa e do transportador, respectivamente. A validade deste procedimento suportada pelo facto de que diferentes corridas mostraram que a distribuio de dimetros por nmero e por volume no esto relacionadas, existindo na Figura 5.20 uma distribuio dispersa.
85,0 80,0 75,0 70,0 65,0 60,0 55,0 1,30 1,35 1,40 1,45 1,50 1,55 1,60 1,65 1,70
Dimetro por volume
Dimetro por Nmero
Figura 5.20 Relao entre o dimetro medido por nmero e por volume.
143
Thornburg et al. (1998) observaram que a eficincia de contagem (razo entre o nmero de partculas detectadas e o nmero de partculas que passam pelo detector) do Aerosizer no constante. Os mesmos autores (Thornburg et
al., 1998) indicam que eficincias de contagem inferiores a 100%, ou variaes

dependentes do tamanho das partculas, resultam em distribuies do tamanho das partculas incorrectas. Para alm disto, factores tais como a concentrao da amostra, o modelo do equipamento e a voltagem aplicada ao detector, a medio de partculas com dimetros inferiores a 7 m ou a existncia de taxas de contagem superiores a 20.000 partculas por segundo, foram tambm descritas como afectando a eficincia de contagem do equipamento. Estas observaes foram confirmadas neste trabalho, quando amostras de lactose com massas iguais, apresentaram nmeros de contagem diferentes. Aps alguns testes usando o medicamento apresentado na Tabela 2.1 que contm sulfato de salbutamol, observou-se que a distribuio do tamanho de partculas no era constante entre corridas realizadas sob as mesmas condies, mesmo para amostras retiradas da mesma cpsula, embora a moda das distribuies (picos) se mantivesse constante. Este facto mostra que a eficincia de contagem varia com o tamanho das partculas em diferentes corridas e amostras. Alm disso, notou-se que os valores lidos no aparelho eram descontnuos, isto , valores iguais eram registados frequentemente, enquanto que os valores entre eles nunca apareciam. Isto acontece porque o Aerosizer guarda o tempo de voo das partculas em 2048 canais linearmente espaados no tempo, que so convertidos pelo software em 500 intervalos logaritmicamente espaados (Amherst Process Instruments). Consequentemente o equipamento apresenta o valor arredondado no intervalo em vez de apresentar o valor real. Este efeito de arredondamento dos resultados difcil de avaliar, porque o
software do equipamento apresenta os resultados j em intervalos e, por este

motivo, pode existir alguma falta de consistncia nas medidas. Os resultados so apresentados de uma forma mais discreta do que as medies, e consequentemente pode ocorrer alguma falta de exactido, reprodutibilidade ou sensibilidade. Os resultados apresentados na Figura 5.18 e na Figura 5.20 confirmam estas observaes pois esto organizados em linhas horizontais e verticais, e no distribudos de forma dispersa. Este problema pode afectar a anlise das amostras, especialmente das amostras com partculas de maiores dimenses. Quando os resultados so apresentados como percentagem esta 144
diferena menos significativa, mas diferenas no dimetro aerodinmico e geomtrico podem ainda assim ser observados, mesmo que as amostras tenham sido preparadas exactamente nas mesmas condies. O desempenho do Aerosizer altera-se com a voltagem aplicada ao detector. Este facto foi observado quando a voltagem foi alterada entre medies, usando o mesmo aerossole. Quando a voltagem aumentou, foi obtida uma curva de distribuio de tamanho de partculas mais estreita (Figura 5.21) e um maior nmero de contagens de partculas, conforme j observado por Thornburg et al. (1998). Em concordncia com o trabalho apresentado por Mitchell e Nagel (1996), as diferentes sensibilidades do detector no afectaram o dimetro geomtrico mdio das esferas de calibrao (nylon) com uma distribuio muito estreita, em oposio aos resultados observados com os ps dos aerossoles (distribuio de tamanhos maiores). No caso do medicamento que contem sulfato de terbutalina, apresentado na Tabela 2.1, as distribuies tm formas idnticas para os dois valores recomendados para a voltagem do fotomultiplicador (850V e 1100V), embora se tenham observado valores das mdias geomtricas dos dimetros menores e bases dos picos mais estreitas, usando a voltagem mais elevada (Figura 5.21, linhas verde e azul). Tal como as esferas de calibrao, este medicamento apresenta apenas uma populao de partculas [Figura 5.15 e)], mas apresenta uma distribuio de tamanhos mais alargada (Figura 5.21). Em ambos os casos apenas se observou um pico. Quando se aumenta a sensibilidade do equipamento, as partculas mais pequenas so detectadas mais facilmente, e assim um desvio da curva de distribuio para tamanhos mais pequenos observada. Contudo, quando a tenso de corte (shear force) foi alterada de pico (peak) para baixo (low), o dimetro aerodinmico (moda) aumentou de 0,76m para 0,79m (aumento de 3,8%). Como este medicamento no contm nenhum excipiente, pode assumir-se que a tenso de corte promove a separao das partculas de sulfato de terbutalina, o nico componente na formulao (Figura 5.21, linhas verde e azul). Quando se considera o medicamento que contm sulfato de salbutamol, o dimetro aerodinmico, expresso por nmero de contagens, origina trs picos na distribuio [Figura 5.15 a) e Figura 5.21, linhas vermelha e cor de laranja]. Este tipo de distribuio deve-se presena de diversos grupos de partculas presentes no medicamento. Para este frmaco, uma voltagem mais alta aplicada 145
ao fotomultiplicador conduz a um desvio dos picos no sentido dos tamanhos mais pequenos (Figura 5.21). Quando os resultados so expressos por volume, tambm se observa um desvio dos resultados no sentido dos tamanhos mais pequenos, sugerindo uma maior sensibilidade do detector para partculas mais pequenas, conforme mencionado anteriormente. Para o sulfato de salbutamol as diferenas entre os resultados obtidos para o dimetro mdio das partculas observado para as voltagens alta e baixa do detector foram de 0,52m (33%) e 23,02m (33%), nas distribuies por nmero e por volume, respectivamente (Tabela 5.6).
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 1 10 100 Dimetero aerodinmico [m] 1000
Sulfato de terbutalina (1100 V) Sulfato de salbutamol (1100 V)
Sulfato de terbutalina (850 V) Sulfato de salbutamol (850 V)
Figura 5.21 Efeito da voltagem ao fotomultiplicador no tamanho das partculas medido.
Quando todos os resultados so considerados, possvel express-los em termos das modas do dimetro aerodinmico, tanto por nmero como por volume. Os resultados dos efeitos so apresentados nas Tabela 5.6 e Tabela 5.7. A Tabela 5.6 apresenta as variaes na distribuio por nmero e por volume do dimetro aerodinmico observado para as diferentes amostras dos frmacos considerados. A parte superior refere-se aos efeitos principais ou efeitos individuais quando apenas uma varivel alterada. Assim possvel conhecer o impacto de cada parmetro na distribuio de tamanhos da amostra. A Tabela
146
5.7, apresenta o resultado da anlise de varincia (ANOVA, ver apndice B) aplicada aos resultados experimentais mostrando o seu grau de significncia, reflectido pelos valores do teste de Fisher (teste F). A varivel mais significativa, que provoca maiores alteraes, a voltagem aplicada ao fotomultiplicador. A sensibilidade do detector afecta o nmero de contagens, e assim, o tamanho da amostra. Para se obter resultados consistentes e reprodutveis a seleco da voltagem do fotomultiplicador deve ser cuidadosamente escolhida.
Tabela 5.6 Resultados dos efeitos principais e interaces dos resultados experimentais, realizados de acordo com a tcnica de Montgomery.
Variveis e interaces Distribuio por nmero (m) Distribuio por volume (m)
Voltagem ao fotomultiplicador (PMV) Total (SFtotal)

Efeitos principais
-0,52 0,17 0,05 0,12 0,01 0,00 -0,02 -0,01 0,00 -0,02 0,12 -0,03 0,01 -0,01 0,03 -0,03 -0,02 -0,02 -0,01 -0,01
-23.0 -1,15 -0,49 -0,66 -0,52 -1,65 -1,92 -0,96 3,51 0,23 -0,26 0,19 -0,06 -0,05 0,58 0,90 -0,20 -1,06 0,66 -1,06
Tenso de corte
1 nvel (SF1) 2 nveis (SF2) Forma da linha de tendncia
Desaglomerao (D) Total (FRtotal) Taxa de alimentao 1 nvel (FR1) Forma da linha de tendncia
Vibrao da Agulha (PV) PMV - SFtotal PMV D

Interaces binrias
PMV - FRtotal PMV PV SFtotal D SFtotal FRtotal SFtotal PV D - FRtotal D PV FRtotal PV
Quando a tenso de corte (shear force) aplicada aumenta, de baixo (low) para pico (peak), observa-se um aumento do dimetro medido por nmero (Figura 5.22 a e b), e de facto, quando dois nveis so considerados (baixo para
147
alto e mdio para pico), o efeito significativo (SF2, Tabela 5.6 e p<0,01, Tabela 5.7). Esta tendncia de aumento afectada apenas em alguns casos no aumento de alto (high, 3 Psi) para pico (peak, 4 Psi) resultando em dimetros medidos que foram iguais ou inferiores. Os resultados da Tabela 5.6 no mostram esta tendncia linear, porque as diferenas entre os nveis baixo (low) e mdio (medium) e entre os nveis alto (high) e pico (peak) de apenas 1 Psi, enquanto que a diferena entre mdio (medium) e alto (high) de 1,5 Psi. Por outro lado, um aumento na tenso de corte tambm conduz a uma diminuio no dimetro medido para as partculas de maiores dimenses (parte superior dos grficos da Figura 5.22 a e b). Embora a observao no seja muito significativa, (Tabela 5.7, distribuio por volume) e os resultados no mostrem uma tendncia particular, possvel sugerir que incrementando a tenso de corte, se promove a separao entre as partculas, como j mencionado por Houzego (2002). Como as partculas de maiores dimenses tm maiores reas de contacto, a adeso e coeso entre elas igualmente maior. Consequentemente, o efeito da tenso de corte observado principalmente nas partculas maiores do frmaco, com um desvio do pico, observado na distribuio por nmero, para dimenses maiores. Este parmetro particularmente importante para amostras que contm mais do que uma populao, mas mesmo para amostras que contm apenas uma populao de partculas, a tenso de corte altera os valores medidos, como consequncia da maior desaglomerao produzida. Em relao ao parmetro de desaglomerao (deagglomeration), quando este parmetro ajustado para alto (high) as partculas so transportadas do copo da amostra (sample cup) para a agulha de disperso (dispersion pin) a uma velocidade maior. Daqui resulta um impacto mais forte na agulha, gerando uma maior fora de separao das partculas (Houzego, 2002). Assim, a explicao apresentada para o efeito da tenso de corte tambm se aplica a esta varivel. Para as partculas mais pequenas, uma alterao de normal (normal) para alto (high) produz uma diferena importante nos resultados (Tabela 5.6), enquanto que para as partculas maiores se observou uma reduo no dimetro medido (Figura 5.22 a e b), mas que estaticamente no significativa (Tabela 5.7).
148
72,0 2,30 71,0 2,20

Dimetro aerodinmico [m]
Baixo
72,00
71,00
70,0 2,10 69,0 2,00 68,0 1,90

1,80 1,70
Normal Baixo Desl
Med
Med
Lig Pico Alto Alto Alto
70,00
69,00
68,00
67,00
Pico
66,00
Baixo
1,60 1,50 1,40
Med
Alto
Alto Lig Alto

65,00
Desl Normal Med Baixo
64,00
63,00
Nveis dos parmetros
a
1,40 52,0 Baixo 1,35 50,0 Alto Baixo 1,30 48,0 Normal Desl 1,25 46,0 Med Alto Lig Alto Pico
46,00 48,00 50,00 52,00
Dimetro aerodinmico [mm]a
1,20 44,0 Med
44,00
1,15
42,00
1,10 Baixo
Normal Med
40,00
Alto
Pico Lig Alto

38,00
1,05
Desl Baixo
Med
Alto
36,00
1,00
Nveis dos parmetros
b
Tenso de corte Desaglomerao Taxa de alimentao Vibrao da agulha
Figura 5.22 - Dimetro aerodinmico das partculas em funo dos nveis dos parmetros: a) tenso do detector alta; b) tenso do detector baixa.
149
150
Distribuio por nmero Soma de quadrados Varincias
6,82 0,17 0,00 0,00 0,01 0,04 0,03 0,01 0,00 0,02 0,01 0,03 0,00 0,00 0,01 20,08** 5,54 31,85*** 12,00** 39,23*** 3,46 15,23** 42,92*** 59,08*** 52,15 13,39 136,1 3,95 119,8 242,8 9,87 88,41 18,62 80,80 11,08* 24,63 4,85 323,0 0,00 26,15 26,14 161,5 24,63 17,38 13,39 68,08 3,94 39,92 40,47 3,28 44,20 18,61 40,39 6,72* 2,83 6,14* 6,07 6,15 245,0*** 41,21 13,73 9443,0*** 11806,4 11806,4
Tabela 5.7 Resultados da Anlise de Varincia (ANOVA) para os diferentes ensaios experimentais. Distribuio por volume F Soma de quadrados Varincias F
1793,5*** 2,09 3,97 24,54** 3,74 2,64 2,04 10,34*
Graus de liberdade
1 3 1 2 1 3 1 2 1 3 6 3 2 1 2 0,03 0,00 0,01 0,09 0,05 0,07 0,00 0,02 0,03 0,13 0,01 0,01 0,00 0,53 6,82
Voltagem ao fotomultiplicador (PMV)
Tenso de corte (SF)
Variveis
Desaglomerao (D)
Taxa de alimentao (FR)
Vibrao da agulha (PV)
PMV-SF
PMV-D
PMV-FR
PMV-PV
SF-D
SF-FR
Espaos em branco representam os resultados associados ao erro experimental. * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001
Interaces binrias
SF-PV
D-FR
D-PV
FR-PV
A taxa de alimentao (feed rate) influencia directamente o nmero de partculas contadas por unidade de tempo (Figura 5.17). O Aerodisperser ajusta automaticamente o caudal de ar para satisfazer o valor seleccionado para este parmetro. A Tabela 5.6 e a Figura 5.22 (a e b) mostram um decrscimo no tamanho medido tanto das partculas pequenas, como das grandes, quando o valor deste parmetro incrementado. Contudo, as diferenas verificadas nas partculas de dimenses menores no muito significativa, embora esta varivel promova um decrscimo significativo (p<0.01, Tabela 5.7) no dimetro aerodinmico por volume, isto , sobre as partculas de maiores dimenses. Eventualmente poder ocorrer um efeito sinergtico a taxas de alimentao mais elevadas, devido presena de mais partculas, levando formao de aglomerados de partculas, e deteco de partculas aparentemente maiores. A vibrao da agulha (pin vibration) de desaglomerao afecta a deposio de partculas neste elemento, no seu trajecto para o detector. Os resultados mostram claramente que se observa um padro mais consistente quando se considera uma distribuio por nmero em vez de uma distribuio por volume. O estado da vibrao da agulha no tem um efeito muito importante na medio do tamanho das partculas (Figura 5.22 a e b, Tabela 5.6) e a distribuio por nmero quase no afectada (Tabela 5.7). Quando se considera a distribuio por volume, duas observaes tm de ser feitas: a) algumas das diferenas observadas no se devem ao Aerosizer, mas a variaes no contedo das cpsulas; b) o componente mais importante das cpsulas o sulfato de salbutamol que se assume como representando as partculas mais pequenas, enquanto que o excipiente associado s partculas maiores cujos tamanhos esto distribudos de uma forma menos uniforme. As interaces de variveis a dois nveis (interaces binrias) so mais relevantes para os resultados apresentados por nmero (partculas mais pequenas) do que para os resultados apresentados por volume, sugerindo que a distribuio por nmero mais sensvel a alteraes destas variveis do que a distribuio por volume. Estas interaces podem ocorrer entre 2, 3, 4 ou os 5 parmetros (resultados no apresentados). Contudo, quando o nmero de interaces aumenta, a interpretao dos efeitos torna-se mais complicada porque as variveis contribuem diferentemente para o resultado final. Os resultados que no esto presentes mostraram que, com o aumento do nvel de interaces, o mdulo do resultado tende a diminuir, mesmo que o resultado 151
seja altamente significativo. Assim, interaces com um elevado nmero de nveis (mais de 3) mostraram ser mais difceis de discutir, com base apenas nos dados disponveis. interessante observar os resultados para a interaco entre PMV e SF (p<0,001, Tabela 5.7). Um valor positivo para a distribuio por nmero (Tabela 5.6) sugere uma interaco entre as duas variveis, pelo que o decrscimo no valor da moda apenas metade do valor esperado. O aumento da SF faz aumentar o nmero de partculas com uma dimenso um pouco maior, o que faz com que a maior sensibilidade do detector, por lhe ser aplicada uma tenso maior, no seja to importante. As interaces entre PMV e D e entre PMV e FR, produzem um efeito menor do que a interaco entre PMV e SF, mas so significativas com p<0,001 e p<0,01, respectivamente (Tabela 5.7). Pode assumir-se que estas variveis alteram a amostra, na forma como apresentada ao detector. Tambm significativas so as interaces entre a tenso de corte e as outras variveis (desaglomerao, taxa de alimentao e vibrao da agulha). Pelo contrrio as interaces PMV-PV, D-FR ou D-PV no so significativas. Uma possvel explicao para estas observaes que a tenso de corte transforma aglomerados de partculas em partculas individuais que so medidas pelo detector. Como nem a vibrao da agulha nem a desaglomerao afectam directamente o processo de contagem, as suas interaces no so significativas. Devido ao facto de que as interaces mais significativas foram observadas para as distribuies por nmero, que correspondem aos valores dos dimetros da substncia activa, os resultados apresentados por volume no sero aqui discutidos em detalhe.
5.3.2.2 Usando o analisador do tempo de voo

Conforme foi referido no Captulo 3, os resultados apresentados no ponto anterior serviram de base anlise dos frmacos apresentados no Captulo 2. A Figura 5.23 mostra os valores dos dimetros obtidos por nmero, que correspondem aos dimetros das partculas de substncia activa nos aerossoles para inalao apresentados na Tabela 2.1. Esta figura mostra no s o valor da moda das distribuies, mas tambm o valor da mdia.
152
Da observao da Figura 5.23, claro que os aerossoles se dividem em dois grandes grupos: o primeiro com partculas de menores dimenses e valores do desvio padro geomtrico mais pequeno, correspondente aos aerossoles administrados atravs dos Turbohaler, e o segundo grupo em que as partculas tm maiores dimenses e tambm maiores valores do desvio padro geomtrico. igualmente claro que, quando se considera a moda das distribuies, os valores medidos so mais uniformes. Este facto pode ser explicado tendo em ateno que as partculas do excipiente tm maior impacto no valor da mdia da distribuio do que no valor da moda, no sendo estas to importantes no medicamento como as partculas da substncia activa.
7,0 Dimetro das partculas [m] 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Beclometasona 100 Budesonida 200 Budesonida 200 Budesonida 160 + Formoterol 4.5 Salmeterol 50 Formoterol 9 Formoterol 12 Budesonida 400 Terbutalina 500 Salbutamol 200
Turbohaler (antigo)
Turbohaler Diskus (novo)
Aerolizer
Rotahaler
Moda da distribuio
Mdia da distribuio
Figura 5.23 Valores dos dimetros das partculas de substncia activa obtidos com o analisador do tempo de voo (as barras associadas ao valor da mdia indicam o desvio padro geomtrico).
As diferenas que possam existir entre o valor do dimetro das partculas de sulfato de salbutamol apresentado na Figura 5.23 e os valores presentes nas figuras anteriores, ou anteriormente referidos, devido ao facto de nesta figura 153
apenas serem considerados valores obtidos com a tenso do fotomultiplicador mais elevada, enquanto que nas restantes todos os valores so considerados, ou inclusivamente apenas os valores obtidos com a tenso mais baixa. Da Figura 5.23 possvel ainda observar que as diferenas entre os valores das mdias e das modas das distribuies dos aerossoles administrados pelos Turbohaler bastante menor do que as diferenas observadas para os restantes aerossoles. Estas observaes so explicadas pelo facto de os aerossoles administrados fazendo uso dos Turbohaler no possurem excipiente, ou as partculas do excipiente (quando presente) terem nestes casos dimenses idnticas s da substncia activa.
5.3.2.3 Usando o anemmetro de fase Doppler

Uma das primeiras observaes registadas na utilizao deste equipamento foi a elevada rejeio de partculas, por no serem esfricas, o que j poderia ser esperado tendo em ateno a Figura 5.15. Para se obterem as 10.000 amostras vlidas, o sistema verificava frequentemente valores superiores a 150.000 partculas. Este facto, por si s, mostra a pouca eficincia do anemmetro de fase Doppler (PDA) na anlise de aerossoles de ps secos. Esta elevada taxa de rejeio pode tambm provocar desvios significativos nos resultados. de realar que o equipamento usado dispunha de vrios detectores, permitindo estabelecer os critrios de rejeio. Caso se tratasse de um equipamento mais simples certamente que muitas mais partculas teriam sido registadas, mas porventura com valores de dimetro errados. Este equipamento efectua algum tratamento dos resultados, apresentando dimetros mdios, igualmente por nmero, rea de superfcie ou volume, bem como outros resultados estatsticos, e ainda os valores da velocidade das partculas, os quais no foram considerados nesta anlise. Contudo, para comparar estes resultados com os resultados obtidos com o analisador do tempo de voo, necessrio usar a mesma base de comparao, isto , o tratamento dos resultados tem de ser feito da mesma forma. Assim, foi necessrio efectuar algumas operaes sobre os resultados base obtidos com o PDA. Primeiramente necessrio ter em ateno que, enquanto o analisador do tempo de voo mede
154
dimetros aerodinmicos, o PDA mede dimetros geomtricos. Assim, os dimetros das partculas medidos com o PDA foram convertidos em dimetros aerodinmicos, com excepo das esfera calibradas de nylon, recorrendo equao 2.6, e o dimetro mdio (mdia geomtrica) das partculas medidas por este equipamento foi determinado pela equao 2.1, que usada pelo analisador do tempo de voo. O dimetro das esferas de nylon no foi convertido em dimetro aerodinmico porque o dimetro geomtrico previamente indicado pelo fabricante e, por esta razo, faz mais sentido converter o dimetro medido pelo analisador do tempo de voo para dimetro geomtrico. Como se pode observar na Tabela 5.8, o tamanho medido das partculas diferia entre os locais onde a medio era realizada na instalao de teste (seco 3.2.2), apresentando o ponto mais prximo da parede um valor superior. A diferena entre medies maior entre os dois primeiros pontos, a partir da parede, do que entre o segundo e o terceiro. Naturalmente, estes resultados traduzem a ocorrncia de estratificao das partculas, sendo que as partculas maiores passavam mais prximo da parede. Este facto explica-se pela existncia de curvas na instalao, pois as partculas com maior inrcia viajam pela parte exterior, onde o dimetro maior. As diferenas apresentadas na Tabela 5.8 so significativas, no podendo ser ignoradas. Assim, para um correcta caracterizao dos ps usando o PDA, seria com certeza necessrio um nmero de pontos de medio bastante mais elevado. Todavia, nesse caso, a utilizao desta tcnica tornar-se-ia bastante morosa. Consequentemente notrio que este sistema, pelo menos quando conjugado com a instalao usada, no adequado para a anlise deste tipo de partculas. A excepo a este caso acontece de uma forma algo natural para as partculas calibradas de nylon (duas ltimas linhas da Tabela 5.8), em que as diferenas so menores que para os ps farmacuticos. Inclusivamente, neste caso, o ponto mais afastado da parede no aquele em que a medio produziu um valor menor, cabendo essa posio ao ponto intermdio, mas continuando o valor mais elevado a ser obtido no ponto de medio mais prximo da parede. A primeira das duas linhas acima referidas mostra os resultados obtidos com o PDA, mas tratados usando a equao 2.1, do TOF. A segunda linha mostra os resultados dos dimetros destas partculas conforme apresentados pelo PDA.
155
Tabela 5.8 Dimetros mdios das substncias analisadas pelo anemmetro de fase Doppler em funo da distncia parede na instalao de teste e comparao com os resultados obtidos com o analisador do tempo de voo. Distncia parede 1 mm
Lactose Celulose microcristalina Sulfato de salbutamol Esferas calibradas de nylon Esferas calibradas de nylon* 4,25 m 6,02 m 6,09 m 5,84 m
3 mm
5,58 m 13,26 m 3,86 m 5,79 m 5,80 m
5 mm
5,49 m
TOF
7,37 m 6,67 m
3,63 m 6,00 m 5,97 m
2,48 m 4,97 m **
* Valores da mdia aritmtica do dimetro geomtrico apresentado pelo PDA. ** Valor da mdia geomtrica do dimetro geomtrico apresentado pelo TOF.
Comparando os resultados obtidos com o PDA e com o TOF, presentes na Tabela 5.8, notrio que existem grandes diferenas. A diferena mais significativa ocorre para a celulose microcristalina, sendo o valor apresentado pelo PDA prximo do dobro do valor apresentado pelo TOF. A justificao para a diferena encontrada poder ser devida ao facto de as partculas desta substncia apresentarem formas muito irregulares e, por isso, muito afastadas da forma esfrica. Para as restantes substncias farmacuticas as diferenas entre os resultados apresentados pelos dois equipamentos no to grande, mas continua a ser superior diferena observada para as esferas de calibrao de nylon. A diferena entre as medies observadas resulta certamente de medies erradas do PDA, essencialmente devidas reduzida esfericidade das partculas dos ps secos. Se no caso dos medicamentos pode ser questionado qual o equipamento mais exacto, no caso das esferas calibradas no se passa o mesmo. Com estas esferas, antes de efectuar o ensaio, o valor esperado conhecido, e o analisador do tempo de voo mostrou uma grande exactido a medir estas partculas. Como se observa nas ltimas duas linhas da Tabela 5.8, mais uma vez os valores medidos pelos dois equipamentos diferem e o PDA afasta-se mais do valor indicado de 5 m, em qualquer um dos pontos medidos, principalmente considerando os valores apresentados pelo prprio equipamento e no os resultados processados de acordo com o mtodo do TOF. Apesar de, analisando apenas os valores dos dimetros mdios obtidos, o TOF se apresentar mais adequado medio do dimetro dos aerossoles para
156
inalao, e de o PDA revelar grandes limitaes, importa tambm comparar as distribuies do tamanho das partculas, obtidas com cada um destes equipamentos. Na Figura 5.24 observa-se a distribuio do tamanho das partculas de
nylon obtida com o PDA. As irregularidades observadas na linha de distribuio

podem ser devidas a um nmero no muito elevado de determinaes (10.000), podendo ser eliminadas com o aumento do nmero de amostras recolhidas, mas aumentando tambm o tempo de ensaio. Comparando estes resultados com os resultados apresentados na Figura 5.16 para o TOF (reproduzidos pela linha tracejada na Figura 5.24), verifica-se que os resultados apresentados pelo PDA exibem um espectro mais largo, principalmente no sentido dos dimetros mais pequenos, apresentando o pico mais elevado, moda da distribuio, um valor de dimetro superior.
1,0 Nmero de partculas (normalizado) 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 1 10 100 1000 Dimetro geomtrico [m]
Distribuio obtida com o PDA Distribuio obtida com o TOF
Figura 5.24 - Distribuio dos dimetros das esferas de calibrao de nylon obtida com o PDA.
Os comentrios feitos sobre as irregularidades observadas na distribuio de tamanhos das esferas de calibrao de nylon podem ser repetidos para a distribuio dos dimetros do medicamento que contm sulfato de salbutamol (Figura 5.25). Comparando esta figura com os resultados da Figura 5.21 para o
157
TOF, a qual reproduzida a tracejado na Figura 5.25, so observadas ainda maiores diferenas entre as distribuies apresentadas pelos dois equipamentos. Mais uma vez a moda da distribuio apresentada pelo PDA superior, mostrando um pico mais alargado, principalmente no sentido dos dimetros inferiores. Contudo tambm se verificam diferenas importantes na gama de partculas maiores. Com o PDA apenas se observa a presena de uma nica populao (um pico na distribuio), praticamente no se observando partculas com dimetro superior a cerca de 20 m, enquanto que com o TOF se observam trs picos, apesar de o segundo e o terceiro serem bastante menores que o primeiro. A esta observao no certamente alheia ao facto de o arranjo ptico ento usado no PDA limitar as medies a dimetros inferiores a 56 m, mas que por si s no justifica estes resultados. A rejeio de partculas de maiores dimenses por apresentarem grandes desvios de esfericidade, os erros cometidos na determinao devido hiptese de as partcula serem esfricas e a estratificao observada nesta gama de dimetros, constituem razes de monta. O uso de um filtro espacial (seco 2.2.4) no detector do PDA que desviasse a gama de medio para dimetros maiores poderia solucionar o problema da truncatura a 56 m, mas impediria a anlise dos ps da substncia activa. Por outro lado, o uso de um filtro espacial que permitisse uma gama mais alargada
1,0 Nmero de partculas (normalizado) 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 1 10 100 1000 Dimetro aerodinmico [m]
Distribuio obtida com o PDA Distribuio obtida com o TOF
Figura 5.25 Distribuio de tamanho de partculas de sulfato de salbutamol.
158
de dimetros permitiria analisar todas as partculas do p, mas custa de uma diminuio da sensibilidade do equipamento. Todavia, as principais limitaes do PDA no seriam efectivamente solucionadas. Em face do que foi observado legtimo concluir que a capacidade do anemmetro de fase Doppler para analisar estes materiais limitada, sendo o analisador do tempo de voo como uma melhor alternativa. Assim, nos estudos subsequentes, foram considerados os valores dos dimetros das partculas obtidos com o analisador do tempo de voo, no tendo sido prosseguido o trabalho com o anemmetro de fase Doppler.
5.3.3.
Densidade dos ps
Conforme foi referido no Captulo 3, para os frmacos que contm excipiente, e em que a massa de substncia activa muito inferior massa do excipiente (duas ordens de grandeza inferior), foi considerado que a massa volmica das amostras era igual massa volmica do excipiente que o medicamento contm (lactose), que de 1,55103 kg/m3. Contudo, existem trs medicamentos para os quais esta suposio no legtima. Dois por no conterem excipiente (sulfato de terbutalina e budesonida), e o terceiro, por a massa de uma das substncias activas (budesonida) no ser desprezvel face massa de excipiente (budesonida+ fumarato de formoterol + lactose). A Tabela 5.9 apresenta os valores da massa volmica determinados para estes frmacos.
Tabela 5.9 Valores da massa volmica dos frmacos. Frmaco

Sulfato de terbutalina Budesonida Budesonida + fumarato de formoterol + lactose
Massa volmica [kg/m3]

1,34 103 1,24 103 1,50 103
159
5.4. Disperso e deposio de partculas
5.4.1.
No impactador em cascata de vidro
A Figura 5.26 apresenta a percentagem de substncia activa que ficou retida em cada zona de recolha do impactador em cascata de vidro. Observam-se diferenas entre substncias administradas pelo mesmo dispositivo, mas especialmente entre substncias administradas por dispositivos diferentes. As colunas a e b so ambas referentes a budesonida (200 g), quando libertado pelo Aerolizer e pelo Rotahaler, respectivamente. As colunas c e d so referentes a sulfato de salbutamol, quando libertado pelo Rotahaler e pelo Rotahaler modificado (identificado como Rot2 na figura), tambm respectivamente. Comparando estes dois pares de colunas conclui-se que as caractersticas do dispositivo de inalao so muito importantes, afectando significativamente a deposio das partculas. Os valores da Fraco de Partculas Finas (FPF, fraco da massa total que se deposita na zona 3 do impactador em cascata de vidro) referentes deposio de Budesonida diferem em mais de 15%, considerando os dois dispositivos, enquanto que no caso do sulfato de salbutamol esta diferena ainda mais dramtica, atingindo um valor de 50%. Olhando para as diferenas existentes na Figura 5.26 entre frmacos diferentes administrados pelo mesmo inalador facilmente nos apercebemos que no so s as caractersticas dos inaladores que so importantes na deposio das partculas e que as caractersticas das substncias a inalar tm tambm um papel importante no padro de deposio das partculas. Importa relacionar os resultados apresentados na Figura 5.26 para a deposio de partculas na zona 3 do impactador com as variveis de que depende este processo, as quais foram anteriormente apresentados (seco 3.10), para uma melhor compreenso deste fenmeno (Figura 5.27 a Figura 5.30). A Figura 5.27 mostra a dependncia da FPF em relao ao caudal de ar que estava calibrado para atravessar o impactador, no caso do Rotahaler. notrio
160
que o aumento do caudal conduz a um aumento da FPF, a uma taxa de crescimento quase constante. No entanto, comparando estes resultados com os apresentados por outros autores (Srichana et al., 1998), nota-se que para outros dispositivos de inalao a FPF tambm aumenta com o incremento do caudal de ar, apesar de a taxa de crescimento ter tendncia a reduzir-se medida que o caudal aumenta, para a generalidade dos dispositivos de inalao.
100% 80%
Fraco [%]
60% 40% 20% 0% Terbutalina 500 Budesonida 200 Budesonida 160 Budesonida 200 Budesonida 400 Budesonida 200 Salbutamol 200 Beclometasona 100 Salbutamol 200 Aeroliser Rotahaler Rot2 Formoterol 9 Formoterol 4.5 Salmeterol 50 Formoterol 12
Dispositivo Zona 1 Zona 2 Zona 3
Turbohaler (antigo)
TurbolhalerDiskus (novo)
Figura 5.26 Percentagem de substncia activa retida em cada uma das zonas de recolha.
Na Figura
5.28
mostrada a relao existente entre o dimetro
aerodinmico das partculas (modas das distribuies) e a FPF. Tal como se esperava, pelo que foi referido na introduo, existe uma forte dependncia da segunda varivel em relao primeira, sendo que, de um modo geral, um menor dimetro das partculas se traduz num aumento da percentagem de substncia activa que se deposita na zona 3 do impactador em cascata de vidro. Contudo, pela disperso dos pontos experimentais observada nesta figura, e apesar da inegvel importncia da dimenso das partculas, tambm fica claro
161
no ser este o nico factor de que depende a FPF, em concordncia com o que tinha sido anteriormente mencionado sobre a Figura 5.26.
30 Fraco Particulas Finas [%] 25 20 15 10 5 0 30 45 60 75 Caudal de ar [l/min]
Figura 5.27 Relao entre o caudal de calibrao do impactador em cascata de vidro e a fraco de partculas finas.
Fraco Partculas Finas [%]
50 40 30 20 10 0 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60 Dimetro das partculas [m]
Figura 5.28 Relao entre a moda das distribuies de dimetro dos ps e a fraco de partculas finas.
162
Em regra, com o impactador calibrado para um caudal fixo (60 l/min), os dispositivos que exibem as perdas de carga mais elevadas produziram tambm os maiores valores da fraco de partculas finas (Figura 5.29), mesmo que operando a um caudal efectivo ligeiramente inferior (Figura 5.13). A perda de carga pode ser compreendida como uma medida da obstruo ao escoamento do ar dentro do dispositivo. Assim, uma perda de carga maior est provavelmente associada com a presena de seces transversais de passagem de ar menores, conduzindo velocidades locais do ar mais elevadas. Finalmente, este efeito causa o desenvolvimento de tenses de corte mais intensas e, possivelmente, nveis de turbulncia local mais elevados. Complementarmente, estes factores promovem a desaglomerao das partculas e a disperso do p, de que resultam partculas de menores dimenses e um aumento da fraco de partculas finas (Labiris e Dolovich, 2003b).
50 Fraco Parculas Finas [%] 40 30 20 10 0 0 0,4 0,8 1,2 Perda de Carga [kPa] 1,6
Turbohaler antigo Diskus Budenosida 200 via Aerolizer Budenosida 200 via Rotahaler Salbutamol 200 via Rotahaler modificado
Turbohaler novo Aerolizer Rotahaler Salbutamol 200 via Rotahaler or
Figura 5.29 Relao entre a perda de carga nos inaladores e a fraco de partculas finas.
Em funo dos resultados apresentados na Figura 5.14 e na Figura 5.29 no expectvel que exista uma forte correlao entre a intensidade de turbulncia
163
na sada dos inaladores e a fraco de partculas finas (Figura 5.30). Contudo, verifica-se uma ligeira tendncia no aumento da FPF quando a intensidade de turbulncia tambm aumenta, o que pode indicar que a turbulncia gerada pelo inalador na sua sada ajuda de facto no processo de desaglomerao das partculas, apesar de no ser um mecanismo muito importante neste mbito.
50
Fraco partculas fina [%]
40 30 20 10 0
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 Intensidade de turbulncia
Figura 5.30 Relao entre a intensidade de turbulncia ( k e ) e a fraco de partculas finas a 60 l/min.
Os resultados da deposio na zona 3 do impactador, obtidos para os diferentes casos considerados, e os resultados das medies dos dimetros das partculas, da perda de carga nos dispositivos e da intensidade de turbulncia sada destes, foram analisados com o auxlio da equao 3.13, conforme discutido no Captulo 3. Os valores dos quatro parmetros adimensionais definidos pelas equaes 3.6, 3.7, 3.8 e 3.11 foram calculados para os pares dispositivo de inalao/substncia activa analisados, e combinados para se obter experimentalmente a relao funcional adimensional. possvel identificar uma dependncia clara entre a FPF e os restantes parmetros. Esta relao dada pela equao 5.1 e mostrada na Figura 5.31.
FPF = f 3 P 1 2 Q 1 4 T 1 10
(5.1)
164
Os expoentes de P, Q e T da equao anterior foram obtidos procurando a melhor aproximao (por mnimos quadrados) aos resultados experimentais, usando apenas nmeros racionais. As duas curvas que se observam na Figura 5.31, e que expressam a relao funcional da equao 5.1, so funes quadrticas. O coeficiente do termo linear positivo, enquanto que o termo parablico negativo, explicando assim a concavidade das curvas. As barras associadas aos resultados expressam o erro experimental na determinao da FPF. O coeficiente de correlao, considerando todos os pontos experimentais (linha contnua), de 0,91, o que constitui um indicador inegvel da validade desta formulao. Os pontos experimentais representados na Figura 5.31 que no seguem a linha de tendncia de uma forma to prxima como a maioria dos pontos experimentais correspondem a fumarato de formoterol (O) e ao dipropionato de beclometasona (). Em relao primeira destas duas substncias activas, deve realar-se o facto de terem existido diferenas nos procedimentos experimentais
50 Fraco de Partculas Finas [%]
40
30
20
10
0 0 30.000 60.000 90.000 120.000 150.000 180.000
P1/2 Q1/4 T1/10
Figura 5.31 Relao entre a fraco de partculas finas e os restantes parmetros adimensionais: considerando todos os pontos experimentais; - - - sem os pontos experimentais correspondentes ao fumarato de formoterol (O) e ao dipropionato de beclometasona ().
165
e na metodologia usada quantificar a deposio desta substncia, conforme discutido no Captulo 3. Estes factos constituem uma diferena em relao s restantes substncia activas que pode, pelo menos parcialmente, explicar as discrepncias observadas. Em relao ao dipropionato de beclometasona, deve ser mencionado que Geuns et al. (1997) j haviam observado uma inexplicvel diferena entre experincias produzindo dois valores da FPF completamente distintos, nomeadamente 8,2% a 15,9%. O menor destes valores est prximo do presente resultado (8,4%) mas, se fosse considerado o valor mais elevado, o ponto corresponde a esta substncia localizar-se-ia na Figura 5.31 praticamente sobre a curva de tendncia. Assim, removendo da anlise os quatro pontos experimentais correspondentes quelas substncias activas, o factor de correlao da curva correspondente (linha descontnua) sobe para 0,97. Em ambos os casos a adaptao aos pontos experimentais boa. Deste modo, razovel notar que as variveis mais importantes a considerar na caracterizao da deposio in vitro de DPIs foram identificadas. Apesar de no se tratar de um modelo para determinar a FPF, a partir das outras variveis, convm ainda assim referir que so necessrios alguns cuidados na aplicao destes resultados fora da gama estudada nesta investigao. Apesar disso, esta anlise permitiu demonstrar que o dimetro das partculas a varivel mais relevante no processo, de acordo com o que tinha sido j notado na introduo desta tese (Captulo 1). A perda de carga no inalador e a densidade dos ps mostraram ser tambm duas variveis muito importantes.
5.4.2.
No modelo computacional
5.4.2.1 Validao do modelo de disperso das partculas

Conforme foi referido no captulo anterior o modelo estocstico Lagrangiano usado para simular o transporte das partculas foi validado usando os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983).
166
Os resultados obtidos experimentalmente pelos primeiros destes autores so comparados com os resultados obtidos computacionalmente para 5.000 partculas na Figura 5.32. A disperso das partculas (Figura 5.32 a) produzida pelo modelo computacional aproxima-se bastante dos resultados experimentais, para todos os exemplos analisados. O decaimento da varincia da velocidade das partculas, segundo a direco transversal ao escoamento (Figura 5.32 b), obtida computacionalmente, est bastante prxima dos resultados experimentais para o caso das partculas de plen de milho (linha e pontos vermelhos), e principalmente das partculas de vidro oco (linha e pontos verdes), que so inclusivamente as que tm caractersticas mais prximas dos ps farmacuticos. Contudo, para os grnulos de vidro a diferencia registada grande, mas idntico resultado foi j anteriormente observado (Sommerfeld et al., 1993; Mehrotra et
al. 1998).
Na Figura 5.33 so comparados os resultados experimentais de Wells e Stock (1983) com os resultados computacionais, mais uma vez obtidos com 5.000 partculas. No caso deste teste no se conhecia o ponto de referncia para comparao. Assim foi seguido o procedimento usado tambm por Sommerfeld
et al. (1993), e os resultados computacionais foram deslocados para que na

posio X/M=30 fossem coincidentes com os resultados experimentais, tomandose este local como ponto de referncia para comparao. Tal como nas evolues apresentadas na Figura 5.32 a), os resultados computacionais da disperso das partculas encontram-se razoavelmente prximos dos resultados obtidos por Wells e Stock (1983), para todos os casos analisados. Contudo, no que diz respeito que evoluo das varincias da velocidade das partculas no se passa o mesmo. Nesta comparao os resultados diferem significativamente, tal como observado por Sommerfeld et al. (1993) ao aplicarem tambm o EIM apresentado na seco 4.2.2. Com base nos resultados apresentados nesta seco legtimo concluir que o modelo desenvolvido vlido e produz resultados correctos para a disperso das partculas.
167
a)
Disperso - 2 (cm2)
0 0 100 200 t (ms) 300 400 500
35 30 25 U2/v'2 20 15 10 5 0 0
b)
100
200 t (ms)
300
400
500
Grnulos de vidro (Snyder e Lumley) Plen de milho (Snyler e Lumley) Vidro oco (Snyder e Lumley)
Grnulos de vidro (modelo) Plen de milho (modelo) Vidro oco (modelo)
Figura 5.32 Comparao entre os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) com os obtidos pelo modelo (5.000 partculas) usado para simular o transporte das partculas: a) disperso das partculas ao longo do tempo; b) decaimento da varincia da velocidade das partculas segundo a direco transversal.
168
5 4 y2 [cm2] 3 2 1 0
a)
20
30
40
50 X/M
60
70
80
20
b)
15 U2/u2
10
0 20 30 40 50 X/M
Vd=0 m/s (Wells e Stock) Vd=0,545 m/s (Wells e Stock) Vd=1,216 m/s (Wells e Stock) Vd=0 m/s (modelo) Vd=0,545 m/s (modelo) Vd=1,216 m/s (modelo)
60
70
80
Figura 5.33 Comparao entre os resultados obtidos por Wells e Stock (1983) com os obtidos pelo modelo (5000 partculas) usado para simular o transporte das partculas: a) disperso das partculas ao longo do tempo; b) decaimento da varincia da velocidade das partculas segundo a direco transversal.
169
5.4.2.2 Deposio das partculas

Na primeira fase do trabalho importava avaliar os efeitos, na deposio das partculas, das diferenas entre as duas aproximaes usadas para simular a velocidade na proximidade de uma superfcie slida (seco 4.5). A Figura 5.34 mostra o padro de deposio na primeira cmara usando a forma mais simples, enquanto a Figura 5.35 apresenta o padro de deposio na mesma cmara, mas fazendo uso do modelo mais complexo, tendo sido usada nas duas situaes a mesma amostra, com 15.000 partculas de 51,5 m segundo uma distribuio normal. Tanto na Figura 5.34 como na Figura 5.35, a maior concentrao de partculas observada nas zonas laterais no final do tubo de entrada (A), na parede que est localizada no lado oposto ao da entrada (B) e no incio do tubo de sada (C). Ainda nas duas figuras (a e c) observvel o padro definido pelas partculas no tubo de sada, em consequncia do escoamento secundrio que existe neste tubo. Todavia deve ser referido que, na representao grfica das partculas, no foi considerada a sua dimenso relativa. Na regio (B) da Figura 5.34, as partculas encontram-se preferencialmente alinhadas paralelamente malha, mas na Figura 5.35 este comportamento anormal das partculas j no observado, existindo um padro mais uniforme e disperso. Os aglomerados de partculas que se observam na regio (C) tm uma dimenso bastante maior na Figura 5.34 do que na Figura 5.35, onde estes apresentam uma distribuio mais contnua. A transio da regio (C) para a deposio ao logo do tubo de sada mais abrupta na primeira destas duas figuras do que na segunda. Em consequncia do que foi observado, a segunda, e mais precisa, metodologia considerada para calcular a distncia da partcula parede e determinar a velocidade do fluido no ponto em que a partcula se encontra produziu resultados fisicamente mais realistas. Apesar do aumento verificado na uniformidade da distribuio das partculas depositadas nas principais zonas, (A), (B) e (C), estas regies permaneceram as mesmas em ambos os casos. Contudo, ocorreu um aumento de 8,6% no nmero de partculas depositadas, usando a determinao mais precisa e o tempo de clculo aumentou cerca de quatro vezes.
170
Usando a primeira aproximao para determinar a velocidade do fluido prximo da parede, quando a partcula viaja paralelamente a uma parede plana, a sua distncia em relao a este elemento constante, independentemente da distncia a um n. Assim, quanto mais prximo a partcula estiver do seu n mais prximo, mais importante se torna o primeiro n a partir da parede, na direco do n mais prximo da partcula, para a determinao da velocidade da fase contnua do escoamento na localizao da partcula. A importncia dos dezasseis ns vizinhos no varia muito, visto que a distncia em relao a estes pontos tambm no varia muito. Desta forma, a importncia do ponto da parede mais prximo da partcula tambm varia, de forma inversa da importncia do primeiro n da malha, a partir da parede, na direco do n mais prximo da partcula. Assim, a velocidade do escoamento calculada na posio da partcula apresenta o valor mais baixo quando a partcula est no ponto mdio entre dois ns. Por esta razo, este tambm o ponto onde a velocidade da partcula ser menor e onde as partculas apresentam uma maior tendncia para se depositarem. A Figura 5.36 mostra as trajectrias de duas partculas prximo da parede. As trajectrias apresentadas nesta figura so circulares e localmente paralelas a uma superfcie tambm circular semelhante quelas do impactador em cascata de vidro. Enquanto a trajectria da partcula 1 est localizada no interior da circunferncia, a partcula 2 desloca-se pelo exterior. O ponto A na superfcie o ponto mais prximo da partcula 1, quando esta partcula est na posio A1, e tambm o ponto mais prximo da partcula 2, quando esta est na posio A2. No entanto, enquanto o ponto mais prximo da trajectria da partcula 1 em relao parede simulada o ponto A1, o ponto A2 o ponto da trajectria da partcula 2 mais afastado da parede. Quando a partcula 1 est na posio B1, o ponto da parede mais prximo tanto o ponto B como o ponto B. Os pontos da parede entre B e C e entre C e B nunca so os pontos da parede mais prximos da partcula 1. Pelo contrrio, os pontos entre B e C so os pontos mais prximos da trajectria da partcula 2 entre B2 e C2 e os pontos entre C e B so os pontos mais prximos da trajectria da mesma partcula entre C2 e B2. Pode ainda ser notado que o ponto C o ponto da parede mais prximo da partcula 2, quando esta se encontra entre C2 e C2.
171
Figura 5.34 Deposio de partculas na primeira cmara do impactador em cascata de vidro usando uma determinao simples da velocidade do fluido prximo da parede: a) vista de frente; b) vista de topo; c) vista de lado.
Figura 5.35 Deposio de partculas na primeira cmara do impactador em cascata de vidro usando uma determinao da velocidade do fluido prximo da parede mais precisa: a) vista de frente; b) vista de topo; c) vista de lado.
a)
b)
c)
Usando a primeira metodologia para determinar a velocidade do fluido prximo da parede ao longo de uma superfcie cncava (partcula 1, Figura 5.36), os dois efeitos anteriormente descritos manifestam-se em conjunto e as partculas ficam depositadas entre os ns (Figura 5.34). Numa superfcie convexa possvel que ocorra um equilbrio entre efeitos. Predominncia do primeiro 172
efeito ocorre com distncias mais pequenas entre um n da parede com o seu n mais prximo fora da parede, ou maiores das superfcies (dos volumes de controlo Eulerianos) que pertencem fronteira da pea virtual. Predominncia do segundo efeito ocorre com maiores ngulos entre duas superfcies da fronteira (ngulo medido pelo interior). Nesta situao no ocorre equilbrio, e as partculas aderem s paredes, preferencialmente entre os ns, mesmo quando o ngulo entre as superficies maior do que radianos, conduzindo formao de aglomerados sem significado fsico na regio (C) da Figura 5.34. Ao longo de uma superfcie plana o segundo efeito no se verifica e a adeso das partculas ocorre preferencialmente entre os ns da malha.
Partcula 2
Partcula 1
Figura 5.36 Exemplos de trajectrias de partculas prximo da parede.
Usando a segunda aproximao, a partcula 1 (Figura 5.36) afectada por um escoamento do fluido mais lento no ponto A1. Este facto ocorre para a partcula 2 entre os pontos C2 e C2, e por um perodo mais longo, deslocando-se esta a idntica velocidade. A partcula 1 afectada por uma maior velocidade do fluido no ponto B1, e a partcula 2 no ponto A2. Como resultado, a velocidade das partculas ser maior ou menor, respectivamente, em cada um destes pontos. Desta forma, ao longo de uma superfcie cncava, a partcula apresentar a mesma tendncia, no se depositando preferencialmente prximo dos ns ou das linhas que separam os volumes de controlo Eulerianos. Numa superfcie convexa, as partculas tm tendncia para formar aglomerados nestes
173
pontos ou prximo deles. Estes efeitos so incrementados com o aumento do ngulo entre as superfcies. Ao longo de uma superfcie plana estes efeitos no ocorrem e uma partcula que de desloca paralelamente a uma superfcie no apresenta a dependncia em relao malha acima descrita, para a deposio. Conforme observado nos resultados da deposio mostrados na Figura 5.35, a segunda aproximao conduz a uma deposio mais realista das partculas nas paredes do impactador virtual. Na regio (B) as partculas distribuem-se de uma forma mais aleatria e, na regio (C), os aglomerados so menos notrios, de modo que a transio desta regio para outras regies mais suave.
Figura 5.37 Exemplo de trajectrias de partculas na primeira cmara: a) vista de frente; b) vista de topo.
A Figura 5.37 mostra exemplos de trajectrias calculadas de algumas partculas dentro da primeira cmara do impactador. Embora esta amostra seja pequena (contm apenas as trajectrias descritas por 256 partculas) e, como tal, no seja estatisticamente relevante, observa-se que um nmero elevado de partculas impactam nas paredes do dispositivo, o que ajuda a explicar o elevado nmero de partculas que ficam retidas nesta cmara. naturalmente possvel encontrar alguma correlao entre as zonas de impacto e as zonas em que as partculas ficam predominantemente retidas (Figura 5.34 e Figura 5.35), principalmente no que respeita regio B. Nos restantes resultados foi sempre
174
usado um nmero de partculas muito superior, conforme oportunamente referido. Na Figura 5.38 so apresentadas as distribuies de densidade mssica e de densidade de partculas simuladas de sulfato de salbutamol, na passagem da primeira cmara para o tubo que liga as duas cmaras do impactador virtual, quando este operado a 60 l/min. As reas a vermelho reflectem as zonas em que as densidades so mais elevadas, em contraste com as reas a azul escuro, que correspondem s zonas de menor densidade. Nesta figura observa-se que a maior densidade de partculas se encontra prximo da regio central do tubo, ocorrendo picos localizados de elevada densidade mssica junto parede. Esta situao resulta do facto de as partculas de maior dimenso passarem nesta zona junto da parede, enquanto que as partculas menores, que so em maior nmero, seguem melhor o escoamento da fase contnua e esto na gama com aco teraputica, passam no centro. oportuno notar que a massa de uma partcula de 10 m 103 vezes maior que a massa de uma partcula de 1 m. A Figura 5.39 mostra o mesmo tipo de resultados que a Figura 5.38, mas agora na seco de entrada da segunda cmara, tendo sido obtida nas mesmas condies. Nestas imagens de destacar algum alinhamento que existe segundo o eixo Z, que devido aco do escoamento secundrio presente neste tubo (Figura 5.11). Mais uma vez, a maior densidade de partculas observada no centro do tubo. Em relao densidade mssica observa-se que, embora junto da parede continuem a surgir densidades elevadas, os valores no centro do tubo so agora comparveis. Nestas figuras observvel a existncia de alguma assimetria em relao ao eixo Z. No entanto, os desvios observados no so acentuados e seriam minimizados aumentando a dimenso da amostra. Os resultados da deposio das partculas obtidos atravs do modelo computacional foram comparados com os valores experimentais de deposio no impactador em cascata de vidro (seco 5.4.1). O modelo computacional no quantifica de forma alguma as partculas que ficam depositadas no inalador ou nas cpsulas, considerando apenas as partculas que entram no impactador. Assim, a comparao dos resultados deve ter este aspecto em considerao, no sendo por isso legtimo comparar directamente com os resultados apresentados na Figura 5.26. A estes resultados deve ser retirada massa que no entra no
175
Kg m-2/kg
N m-2/N
Figura 5.38 Distribuies de densidades na seco de sada da primeira cmara: a) mssica; b) de partculas.
Kg m-2/kg
N m-2/N
Figura 5.39 Distribuies de densidades na seco de entrada da segunda cmara: a) mssica; b) de partculas.
impactador, considerando como 100% a que efectivamente l entra. Na Figura 5.40 so comparados os resultados obtidos experimentalmente com os obtidos por simulao, a dois caudais diferentes. Os resultados experimentais so referentes a partculas de sulfato de salbutamol administradas via Rotahaler, tendo sido simulada uma distribuio de partculas deste medicamento com dimetro mdio de 2,7 m e desvio padro geomtrico igual a 2,1. Contudo, o dimetro mximo foi limitado a 12,7 m, tal como referido na seco 4.1, para evitar considerar as partculas maiores de lactose, mas englobando ainda 95% das partculas do medicamento. Em ambos os caudais o padro de deposio
176
similar para os dois casos. natural que as diferenas observadas entre os resultados experimentais e os simulados, nas trs zonas de deposio consideradas, no evoluam da mesma forma quando o caudal aumenta porque o modelo computacional no considera o efeito do inalador, o qual j se demonstrou influenciar, em certa medida, o comportamento das partculas. Conforme foi observado, a perda de carga no inalador tem grande importncia na FPF. Sendo esta perda de carga causada por agentes desaglomerantes, e dependendo do caudal que atravessa o inalador, para um maior caudal de esperar que exista uma maior e mais eficaz desaglomerao. Este efeito no considerado no modelo, assumindo-se implicitamente que a distribuio de partculas entrada no se altera.
100% 80%
Fraco [%]
60% 40% 20% 0% Experimental 30 l/min Simulao Experimental 60 l/min Simulao
Zona 1 Zona 2 FPF
Figura 5.40 Comparao entre os resultados de deposio num impactador em cascata de vidro obtidos experimentalmente e por simulao, com caudais de ar de 30 e 60 l/min e considerando partculas de sulfato de salbutamol administradas via Rotahaler.
Foram ainda efectuados testes de sensibilidade ao modelo, relativamente ao efeito de variaes na distribuio de dimetros das partculas entrada. A Figura 5.41 mostra a distribuio de tamanhos de quatro distribuies de partculas com 3, 5, 7 e 50 m de dimetro mdio geomtrico e desvio padro geomtrico igual a 1,5, que foram usadas para avaliar o comportamento do modelo, com um caudal de 60 l/min. 177
1 Nmero de partculas (normalizado)
0,8
0,6
0,4
0,2
0 0,1 3 m m 1 5 m m 10 7 m m 100 50 m m 1000
Figura 5.41 Distribuio de tamanhos de partculas usadas para avaliar o comportamento do modelo computacional desenvolvido (GSD=1,5).
A Figura 5.42 mostra a deposio das partculas apresentadas na Figura 5.41. Considerando apenas as distribuies das partculas com 3, 5 e 7 m verifica-se que o aumento do dimetro conduz a um aumento da deposio das partculas na primeira cmara. Mas, para as partculas de 50 m, a deposio na primeira cmara muito baixa. As partculas com maior inrcia impactam com maior facilidade nas paredes da cmara. Por outro lado, estas encontram-se geralmente animadas de uma energia cintica superior (e so mais pesadas), tendo por isso maior facilidade em retornar ao interior da cmara. Do balano entre estes dois fenmenos resulta uma maior ou menor deposio das partculas na primeira cmara. Inclusivamente, observando a deposio das partculas de 5 e 7 m de dimetro nesta cmara, a diferena j muito pequena, motivada por este equilbrio. As trs distribuies com menores dimetros mdios, principalmente a de 3 m, no contm muitas partculas com dimenso suficiente para ficarem retidas na superfcie lquida. O mesmo no se passa com a distribuio de 50 m, observando-se uma grande deposio de partculas na zona 2 do impactador. A Figura 5.42 confirma que um aumento do tamanho das partculas leva a uma diminuio da FPF. Seria talvez de esperar que a FPF fosse ainda menor para as partculas de 50 m. Contudo, sabe-se que existem sempre algumas partculas de maior dimenso que no ficam
178
depositadas nas primeiras cmaras, sendo capazes de passar para a zona 3 do impactador. Deve ainda notar-se que necessrio algum cuidado ao comparar os resultados apresentados na Figura 5.40 com os resultados apresentados na Figura 5.42. Mesmo para a distribuio correspondente a 3 m, que apresenta um dimetro mdio geomtrico prximo do da distribuio usada para obter os resultados apresentados na Figura 5.40, as distribuies diferem nas estatsticas de ordem superior, justificando as diferenas observadas.
100%
80%
60%
Zona 1 Zona 2 FPF
40%
20%
0% 3 5 7 50
Figura 5.42 Deposio de partculas de 3, 5, 7 e 50 m no modelo virtual do impactador em cascata de vidro, com um caudal de 60 l/min.
A Figura 5.43 mostra a distribuio do tamanho de partculas que saem da segunda cmara do impactador virtual. A distribuio apresentada na Figura 5.43 foi obtida com a distribuio de partculas que apresentava um dimetro mdio de 7 m (Figura 5.41). Nesta distribuio, no s o valor da mdia era superior ao dimetro de corte (cut-off) terico do equipamento (6,4 m; seco 2.2.2), como muitas das partculas desta distribuio se encontram tambm acima deste valor. Na distribuio apresentada na Figura 5.43 o valor mximo prximo de 6,4 m, assinalado pela linha preta, diminuindo o nmero de partculas de forma acentuada a partir deste valor, principalmente quando se compara com a distribuio de partida (simtrica). Ao dimetro de 10 m existe j um nmero 179
bastante reduzido de partculas que passam para a zona da FPF, caindo este valor a zero pouco depois dos 12 m, enquanto que na distribuio original tal s acontecia acima dos 20 m. Tambm esta anlise demonstrativa das capacidades do modelo em prever correctamente a deposio de partculas no impactador.
1,0
0,8 0,6
0,4 0,2
0,0 1 10 Dimetro aerodinmico [m] 100
Figura 5.43 Distribuio de tamanhos das partculas da fraco de partculas finas resultante da deposio de partculas com um dimetro mdio geomtrico de 7 m, com um caudal de 60 l/min. A linha preta assinala o dimetro de corte de 6,4 m.
5.5. Sumrio
Neste captulo comeou-se por visualizar o escoamento do fluido dentro do impactador em cascata de vidro. um escoamento complexo, com zonas de recirculao e estagnao, diferentes intensidades de turbulncia locais, existindo ainda uma oscilao de baixa frequncia dentro da primeira cmara. A geometria do impactador em cascata de vidro originou a formao de um escoamento secundrio na sada da primeira cmara, mas que se dissipa, j no estando presente na entrada da segunda cmara. Foi ainda observado que o comportamento do escoamento praticamente independente do nmero de
180
Reynolds na gama estudada. Da anlise dos erros cometidos na localizao do volume de medio devido a um imperfeito ajustamento do ndice de refraco, quando o fluido de trabalho era gua, foi possvel concluir que estes no so muito significativos. Na caracterizao dos dispositivos de inalao foi mostrado que o dispositivo que apresenta maior perda de carga o Turbohaler novo, seguido pelo Turbohaler antigo, Diskus, Aerolizer e Rotahaler. Um dispositivo Rotahaler modificado apresentou uma perda de carga prxima da do dispositivo Diskus. At um caudal de 45 l/min no existem grandes diferenas na perda de carga dos diferentes dispositivos. Contudo, a partir deste valor, as diferenas so j notrias, identificando-se dois grupos, em que o primeiro engloba os dois Turbohaler e o segundo os restantes. A intensidade de turbulncia na sada dos inaladores no dependente da perda de carga, tendo sido o dispositivo Diskus aquele que apresentou o valor de perda de carga mais elevado e os dois dispositivos Rotahaler (original e modificado) os que apresentaram a intensidade de turbulncia mais baixa, no existindo grande diferena entre eles. Pela anlise das imagens obtidas por microscopia electrnica de varrimento foi possvel observar que a forma das partculas difere significativamente entre amostras, que os medicamentos que contm excipiente apresentam normalmente uma grande heterogeneidade de dimenses de partculas e, principalmente, que as partculas no so esfricas. Na anlise da dimenso das partculas voltou a ser observado a existncia de dois grupos, o primeiro incluindo os ps administrados pelos Turbohaler e o segundo formado pelos ps administrados pelos restantes inaladores, semelhana do que se passou com a perda de carga nos dispositivos de inalao. Da anlise e comparao dos dois equipamentos usados para determinar a dimenso das partculas dos aerossoles concluiu-se que o analisador do tempo de voo (Aerosizer) mais eficaz e conduz a resultados mais fiveis do que o anemmetro de fase Doppler. Na anlise do primeiro equipamento observou-se tambm a influncia das diferentes parametrizaes do equipamento, tendo ficado demonstrado que a tenso ao fotomultiplicador o parmetro mais importante, seguido pela tenso de corte aplicada s partculas. Na deposio dos aerossoles no impactador em cascata de vidro verificou-se que existem grandes diferenas entre medicamentos administrados por diferentes inaladores, mas tambm entre medicamentos administrados pelo 181
mesmo inalador. A importncia do inalador ficou demonstrada quando se fez o cruzamento entre inaladores e ps e quando se usou o dispositivo Rotahaler modificado. Foi ainda verificado que a fraco de partculas finas aumenta com a diminuio do tamanho das partculas, com o aumento da perda de carga do inalador e com o aumento do caudal que atravessa o impactador em cascata de vidro. Em relao deposio virtual de partculas de aerossoles, ficou inicialmente demonstrado que o modelo usado prev correctamente a disperso das partculas. Para alm disso quando se altera o caudal que atravessa o impactador em cascata de vidro, ou a dimenso do tamanho mdio das partculas, a evoluo da deposio das partculas foi a esperada, aumentando com o aumento do caudal e diminuindo com o aumento do tamanho mdio das partculas. Foram ainda testados dois modelos de clculo da distncia das partculas parede e do escoamento da fase contnua junto das paredes. O mtodo mais complexo e mais exacto revelou ser tambm o mais eficaz, produzindo um padro de deposio fisicamente mais realista, mas requerendo um tempo de clculo quatro vezes superior.
182
6 Notas finais
Este captulo encontra-se dividido em duas seces, sendo que na primeira seco so apresentadas e sintetizadas as principais concluses deste trabalho, as quais foram entretanto sendo referidas durante a apresentao dos resultados. Na segunda seco descreve algumas sugestes e recomendaes para trabalhos futuros.
6.1. Concluses
O escoamento do ar no interior das zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro revelou ser complexo com diferentes zonas de recirculao e estagnao. Apresenta ainda valores de intensidade de turbulncia locais significativamente diferentes, uma oscilao de baixa frequncia no interior da primeira cmara e existe escoamento secundrio no tubo que liga as duas cmaras, provocado pela geometria da primeira cmara. Na gama de caudais mais importantes revelou padres, tanto do campo mdio como do campo turbulento, independentes do nmero de Reynolds. O escoamento na segunda cmara apresenta intensidades de turbulncia maiores, bem como velocidades mdias locais igualmente superiores. O procedimento experimental usado foi eficaz e adequado para caracterizar este escoamento. Foram encontradas grandes diferenas entre os medicamentos para inalao disponveis comercialmente e considerados neste trabalho. Nos dispositivos de inalao foram observadas diferenas importantes tanto na perda de carga como na intensidade de turbulncia do ar na sada dos inaladores, entre os vrios aparelhos analisados, embora no exista uma relao clara entre estas duas caractersticas. A dimenso das partculas tambm difere bastante entre os diferentes medicamentos analisados, sendo que as partculas dos ps secos apresentam igualmente formas irregulares.
183
Em consequncia das diferenas existentes entre os vrios inaladores e ps para inalao, observaram-se diferentes padres de deposio de partculas in
vitro. Acima de tudo, foi observado que a fraco de partculas finas aumenta
com a diminuio do tamanho das partculas e com o aumento da perda de carga do inalador, mesmo tendo em ateno que, para o mesmo esforo de inalao, o caudal efectivo que passa pelo inalador um pouco inferior, para os dispositivos com maior perda de carga. Contudo tambm foi mostrado que, para o mesmo dispositivo e para a mesma substncia activa, maiores caudais de inalao tambm produzem maiores valores da fraco de partculas finas. Usando anlise dimensional e modelao fsica, foi possvel estabelecer uma formulao para o problema da deposio in vitro de partculas provenientes de inaladores de p seco. Foi estabelecida uma relao entre a fraco de partculas finas e trs outros parmetros adimensionais. Em consequncia deste estudo a dimenso das partculas foi identificada como a varivel mais importante, seguida pela perda de carga dos dispositivos e a densidade das partculas. No plo oposto est a turbulncia na sada dos dispositivos que se revelou como a varivel menos importante de entre as estudadas. A Fraco de Partculas Finas (FPF) est relacionada com as restantes variveis pela expresso:
1 1 1 2 4 10 p q k FPF = f 3 Dp g Dp e
(6.1)
onde p a perda de carga nos inaladores, Dp o dimetro das partculas, a massa volmica, g a acelerao gravtica, q o caudal de ar que passa pelos dispositivos, e a viscosidade dinmica do ar; k e e so, respectivamente, a energia cintica mdia e a energia cintica turbulenta do ar na sada dos dispositivos de inalao. Esta informao til no desenvolvimento de novos medicamentos para inalao de ps secos, contribuindo para tornar o processo menos emprico. Na caracterizao do tamanho das partculas o analisador do tempo de voo (Aerosizer) revelou ser mais eficaz que o anemmetro de fase Doppler. Contudo, a forma como o analisador do tempo de voo parametrizado influencia o desempenho do equipamento e tem consequncias no tamanho medido das partculas. igualmente necessrio ter ateno que existe uma quantidade
184
mnima de matria a analisar e um nmero mnimo de contagens para que a medio seja correcta e reprodutvel. Entre os parmetros analisados, o mais importante e que maiores variaes produz, a tenso ao fotomultiplicador, seguido pela tenso de corte. Embora o analisador do tempo de voo estudado no faa qualquer distino entre partculas de populaes diferentes, se estas populaes apresentarem dimenses bastante distintas possvel analisar as dimenses das partculas das duas populaes: a populao das partculas menores analisada atravs de uma distribuio por nmero e a das partculas maiores analisada atravs de uma distribuio por volume, no esquecendo porm que no se evita alguma contaminao cruzada. Numa situao destas no existe correlao entre os valores apresentados para cada uma das distribuies. O modelo computacional desenvolvido identificou as superfcies de impacto e quantificou a adeso das partculas. Permitiu ainda identificar o trajecto preferencial do movimento das partculas entre as diferentes zonas do impactador em cascata de vidro. Os resultados obtidos com o modelo computacional mostraram que uma determinao mais precisa da distncia das partculas s paredes e uma melhor simulao numrica do escoamento do ar nas regies prximas das paredes permitem diminuir a dependncia da malha no padro de deposio das partculas, obtendo-se um padro de deposio fisicamente mais realista. Contudo, esta melhoria dos resultados conduz a um aumento do tempo de processamento, que neste caso foi de aproximadamente de quatro vezes. Na aplicao destes modelos necessrio ponderar as vantagens obtidas, face obteno de resultados mais rpida. A comparao dos resultados produzidos pelo modelo com os resultados experimentais demonstrou as capacidades do modelo proposto na simulao da deposio de partculas provenientes de aerossoles de p seco para inalao. Na simulao da utilizao de um aerossole real, o modelo conseguiu reproduzir de forma correcta a deposio das partculas simulando dois caudais de ar de funcionamento diferentes, tendo apresentado a resposta esperada variao do caudal. O modelo respondeu tambm da forma esperada variao do tamanho das partculas: um aumento do tamanho mdio conduziu a uma diminuio da fraco de partculas finas.
185
Apesar das referidas capacidades, o modelo desenvolvido no considera o inalador, embora a forma do bucal possa ser tida em considerao quando se define a rea de entrada das partculas. Assim, no considerando o inalador, este modelo uma ferramenta para o desenvolvimento de partculas, permitido o estudo comparativo de partculas com propriedades diferentes, e no de medicamentos para inalao. Todavia, este modelo computacional permite no s o estudo comparativo de diferentes distribuies de partculas, como ainda poder ser uma base til no desenvolvimento de outros modelos que permitam auxiliar o projecto de novos impactadores.
6.2. Sugestes para trabalho futuro

Embora na anlise efectuada tenham sido identificados os principais factores que influenciam a deposio de partculas de aerossoles in vitro, seria til conhecer a intensidade de turbulncia e o movimento do ar dentro dos dispositivos de inalao. Assim, a criao e utilizao de modelos transparentes dos inaladores poderia ser de grande utilidade. Conforme foi observado as partculas dos aerossoles existentes muito diferente da forma esfrica. Existem algumas formas de partculas que potenciam a sua deposio podendo no futuro haver interesse em as produzir. Assim, seria de grande utilidade introduzir no cdigo desenvolvido modelos que permitam considerar os efeitos associados a partculas no-esfricas. Quanto maior for o nmero de partculas simuladas melhores sero tambm os resultados, do ponto de vista estatstico. Em consequncia da simulao de um elevado nmero de partculas, o tempo de processamento ser tambm elevado. A paralelizao do cdigo poder minimizar este problema, podendo ser implementada em clusters ou tirando partido dos modernos computadores com mltiplos ncleos de processamento. A forma como o cdigo foi desenhado, em que o clculo do movimento de partculas individuais independente, facilita a implementao deste mtodo.
186
Um tema que se observou estar ainda pouco estudado, mas que importante no estudo do escoamento de partculas de aerossoles, o estudo do impacto de partculas slidas de pequenas dimenses em superfcies lquidas. Em face das evolues actuais, do surgimento de novos impactadores e da consequente desactualizao do impactador em cascata de vidro seria interessante repetir as medies do escoamento da fase contnua num aparelho mais recente e proceder adaptao do cdigo a este novo equipamento.
187
188
Bibliografia
1 2 Adrian, R.J. (1983) Laser velocimetry. In Goldstein, R.J. (Ed) Fluid Mechanics
Measurements, Hemisphere, Washington D.C., USA, pp.155-244.

Agnew, J.E. (1984) Phisical properties and mechanisms of deposition of aerosols. In Clarke, S.W. e Pavia, D. (Eds.) Aerosols and the lung, Butterworths, London, UK, pp.49-70. 3 Ahfat, N. M.; Buckton, G.; Burrows, R. e Ticehurst, M.D. (1997) Predicting mixing performance using surface energy measurements, Int. J. Pharm. 156, 8995. 4 5 6 7 Albrecht, H.E.; Borys, M.; Damaschke, N. e Tropea, C. (2003) Laser Doppler and phase Doppler measurement techniques, Springer, Berlin, Alemanha. Allen, T. (1990) Sampling and sizing from the atmosphere in particle size measurement, 4th edition, Chapman & Hall, New York, USA, pp.112-115. Amherst process instruments, API Aeroziser LD, User Manual (V7.02), Hadley, MA, USA. Andersson, K.G.; Roed, J.; Byrne, M.A. e Hession, H. (2006) Deposition of contaminant aerosol on human skin, J. Environmental Radioactivity 85, 182-195. 8 9 Armstrong, N. A. e James, K. C. (1996) Pharmaceutical experimental design
and interpretation, Taylor & Francis, London, UK, pp. 131-167.

Asgharian, B.; Price, O.T. e Hofmann, W. (2006) Prediction of particle deposition in the human lung using realistic models of lung ventilation, J.
Aerosol Sci. 37, 1209-1221.

10 11 Attanoos, R.L. e Gibbs, A.R. (2004) Analytical techniques in diagnostic pulmonary pathology, Current Diagnostic Pathology 10, 252-258. Barber, T.A. (1993) Particle population analysis. In Pharmaceutical particulate
matter, analysis and control, Interpharm Press, Buffalo Grove, USA, pp. 281298.
189
12
Begat, P.; Morton, D.A.V.; Staniforth, J.N. e Price, R. (2004) The cohesiveadhesive balances in dry powder inhaler formulations I: Direct quantification by atomic force microscopy, Pharm. Research 21, 1591-1597.
13 14 15
Bghein, C.; Jiang, Y. e Chen, Q. (2005) Using large eddy simulation to study particle motions in a room, Indoor Air 15, 281-290. Bell, J.H.; Hartlay, P.S. e Cox , J.S.G. (1971) Dry powder aerosols I: a new powder inhalation device, J. Pharm Sci. 10, 1559-1564. Braun, M.A.; Oschmann, R. e Schmidt, C. (1996) Influence of excipients and storage humidity on the deposition of disodium cromoglycate (DSCG) in the Twin Impinger, Int. J. Pharm. 135, 53-62.
16
Brindley, A.; Sumby, B.S.; Smith, I.J.; Prime, D.; Haywood, P.A. e Grant, A.C. (1995) Design, manufacture and dose consistency of the Serevent Diskus inhaler, Pharm. Tech. Eur. 7, 14-22.
17 18
Broeders, M.E.A.C., Molema, J. e Folgering, H.T.M. (2001) Resistivities of placebo and active Diskus inhalers compared, Int. J. Pharm. 228, 219-222. Busnaina, A.A.; Lin, H.; Moumen, N.; Feng, J. e Taylor, J. (2002) Particle adhesion and removal mechanisms in post-CMP cleaning processes, IEEE
Transactions on Semiconductor Manufacturing 15, 374-382.

19 20 Chang, Y.C.; Lee, H.W. e Tseng, H.H. (2007) The formation of incense smoke,
J. Aerosol Sci. 38, 39-51.

Chavan, V. e Dalby, R. (2002) Novel system to investigate the effects of inhaled volume and rates of rise in simulated inspiratory air flow on fine particle output from a dry powder inhaler, AAPS Pharm. Sci 4, article 6. 21 Chawla, A.; Taylor, K.M.G., Newton, J.M. e Johnson, M.C.R. (1994) Production of spray-dried salbutamol sulfate for use in dry powder aerosol formulation,
Int. J. Pharm. 108, 233-240.

22 23 Chen, X.-Q. (1994) Numerical simulation of steady and unsteady two-phase
spray flows, Ph.D. Thesis, Universidade Tcnica de Lisboa, pp.29-32.

Chen, X.-Q. (1997) An efficient particle-tracking algorithm for two-phase flows in geometries using curvilinear coordinates, Numer. Heat Transfer 31, 387-405. 24 Chen, X.-Q. e Pereira, J.C.F. (1997) Computational modelling of dilute gasparticle flows in an ultrasonic gas flowmeter, Flow Meas. Instrum. 8, 167182.
190
25
Chen, X.-Q. e Pereira, J.C.F. (1999) A new particle-locating method accounting for source distribution and particle-fields interpolation for hybrid modeling of strongly coupled two-phase flows in arbitrary coordinates,
Numer. Heat Transfer Part-B 35, 41-63.

26 Cheng, W.; Brach, R. M. e Dunn, P.F. (2002) Three-dimensional modeling of microsphere contact/impact with smooth, flat surfaces, Aerosol Sci. Tech.
36, 10451060.
27
Chorda, R.; Blasco, J.A. e Fueyo, N. (2002) An efficient particle-locating algorithm for application in arbitrary 2D and 3D grids, Int. J. Multiphase Flow
28, 1565-1580.
28 29 30 31
Chow, C.B. (2004) Post-SARS infection control in the hospitaland clinic,
Pediatric Resp. Reviews 5, 289-295.

Chung, T.J. (2002) Computational fluid Dynamics, Cambridge University Press, Cambridge, UK, pp.683-693. Clark, A.R. (1995) Medical aerosol inhalers: past, present and future. Aerosol
Sci. Tech. 22, 374-391.

Clark, A.R. e Hollingworth, A.M. (1993) The relationship between powder inhaler resistance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers Implications for in vitro testing. J. Aerosol Med. 6, 99-110. 32 33 Cline, D. e Dalby, R. (2002) Predicting the Quality of Powders for Inhalation from Surface Energy and Area, Pharm. Research 19, 1274-1277. Coates, M.S.; Chan, H.K.; Fletcher, D.F. e Raper, J.A. (2006) Effect of design on the performance of a dry powder inhaler using computational fluid dynamics. Part 2: air inlet size, J. Pharm. Sci. 95, 1382-1392. 34 Coates, M.S.; Fletcher, D.F.; Chan, H.K. e Raper, J.A. (2004) Effect of design on the performance of a dry powder inhaler using computational fluid dynamics. Part 1: grid structure and mouthpiece length, J. Pharm. Sci. 93, 2863-2876. 35 Constantinescu, G.S.; Krajewski, W.F.; Ozdemir, C.E. e Tokyay, T. (2007) Simulation of airflow around rain gauges: comparison of LES with RANS models, Advances in Water Resources 30, 43-58. 36 Corcoran, T.E. e Chigier, N. (2002) Inertial deposition effects: A study of aerosol mechanics in the trachea using laser Doppler velocimetry and fluorescent dye, J. Biomechanical Eng. 124, 629-637.
191
37
Corcoran, T.E., Hitron, R., Humphrey, W. e Chigier, N. (2000) Optical measurement of nebulizer sprays: A quantitative comparison of diffraction, phase Doppler interferometry, and time-of-flight techniques. J. Aerosol Sci.,
31, 35-50.
38 39 40
Ct, M.J. e Stein, W.E. (2007) A stochastic model for a visit to the doctors office. Math. Comp. Modelling 45, 209-323 Crompton, G.K. (1990) The adult patients difficulties with the inhalers, Lung
168 (Suppl.), 658-662.
Crowder, T.M.; Rosati, J.A.; Schroeter, J.D.; Hickey, A.J. e Martonen, T.B. (2002) Fundamental effects of particle morphology on lung delivery: predictions of Stokes law and the particular relevance to dry powder inhaler formulation and development, Pharm. Research 19, 239-245.
41 42
Dantec (2007); em: http://www.dantecdynamics.com/, 19 de Setembro. de Boer, A.H., Winter, H.M.I. and Lerk, C.F. (1996) Inhalation characteristics and their effects on in vitro drug delivery from dry powder inhalers. Part 1. Inhalation characteristics, work of breathing and volunteers preference in dependence of the inhaler resistance, Int. J. Pharm. 130, 231-244.
43
de Boer, A.H.; Gjaltema, D.; Hagedoorn, P e Frijlink, H.W. (2002) Characterization of inhalation aerosols: a critical evaluation of cascade impactor analysis and laser diffraction technique, Int. J. Pharm., 249, 219231.
44
de Koning, J.P. (2001) Dry powder inhalation, technical and physiological aspects, prescribing and use, Ph.D. Thesis, Universidade de Groeningen, pp. 1-28.
45
de Koning, J.P., van der Mark, T.W., Coenegracht, P.M.J., Tromp, T.F.J. e Frijlink, H.W. (2002) Effect of an external resistance to airflow on the inspiratory flow curve, Int. J. Pharm. 234, 257-266.
46
Dimotakis, P.E. (1976) Single scattering particle laser Doppler measurements of turbulence. Proc. Symposium on Non-Intrusive Instrumentation in Flow Research, Saint-Louis, 10.1-10.14.
47 48
Doebelin, E.O. (1990) Measurement systems application and design, 4th edition, McGraw-Hill, Singapore, pp. 556-560. Donaghy, M. (2006) Neurologists and the threat of bioterrorism,
J.
Neurological Sci., 249 pp. 55-62.
192
49 50
Eaton, J.K. e Fessler, J.R. (1994) Preferential concentration of particles by turbulence, Int. J. Multiphase Flow 20, 169-209. Ehtezazi T.; Horsfield M.A.; Barry P.W. e O'Callaghan C. (2004), Dynamic change of the upper airway during inhalation via aerosol delivery devices, J.
Aerosol Med., 17, 325-334.

51 52 EP5 (2004) European Pharmacopoeia, 5th edition - Council of Europe, Strasbourg, pp. 244-253. Erdmann, R.V.; Lehmann, B. e Tropea, C. (1984) The statistical bias of laser anemometry applied in sinusoidal flowfields. Proc. 2nd Int. Symposium on Applications of Laser Anemometry to Fluid Mechanics, Lisboa, 2.4.1-2.4.7. 53 54 55 56 Fedorchenko, A.I. e Wang, A. (2004) On some common features of drop impact on liquid surfaces, Physics of Fluids 16, 1349-1365. Ferziger, J.H. e Peric, M. (1997) Computational methods for fluid dynamics, Springer, Berlin, Alemanha, pp. 26-29. FP8 (2006) Farmacopeia Portuguesa, 8 edio Comisso da Farmacopeia Portuguesa, Lisboa, pp. 252-262 Geuns, E.R.M., Toren, J.S., Barends, D.M. e Bult, A. (1997) Decrease of stage-2 deposition in the twin impinger during storage of beclomethasone dipropionate dry powder inhalers in controlled and uncontrolled humidities,
European J. Pharm. Biopharm. 44, 187-194.

57 Gomez, H.F.; Moore, L.; Mckinney, P.; Guven, H. e Brent, J. (1995) Elevation of breath ethanol measurements by meter-dose inhaler, Annals of Emergency
Med. 25, 608-611.

58 Gonda, I. (1992) Targeting by deposition, In Hickey, A. J. (Ed.)
Pharmaceutical inhalation aerosol technology, Marcel Dekker Inc, New York,

USA, pp. 61-82. 59 Goodall, S.; Chew, N.; Chan, K.; Auriac, D. e Waters, M.J. (2002) Aerosolization of protein solutions using thermal inkjet technology, J. Aerosol
Med. 15, 351-357.

60 61 Gosman, A. D. e Ioannides, E. (1983) Aspects of computer simulation of liquid-fueled combustors, J. Energy 7, 482-490. Grgic, B.; Finlay, W.H. e Heenan, A.F. (2004b) Regional aerosol deposition and flow measurements in an idealized mouth and throat, J. Aerosol Sci., 35, 21-32.
193
62
Grgic, B.; Finlay, W.H.; Burnell, P.K.P. e Heenan, A.F. (2004a) In vitro intersubject and intrasubject depotion measurements in realistic mouththroat geometries; J. Aerosol Sci. 35, 1025-1040.
63 64
Grossman, J. (1994) The evolution of inhaler technology. J. of Asthma 31, 55-64. Hallworth, G.W. e Westmoreland, D.G. (1987) The Twin Impinger - A simple device for assessing the delivery of drugs from metered-dose pressurized inhalers, J. Pharm. Pharm. 39, 966-972.
65
Heenan, A.F.; Matida, E.; Pollard, A. e Finlay, W.H. (2003) Experimental measurements and computational modelling of the flow field in an idealized human oropharynx, Experiments in Fluids 35, 7084.
66
Hickey, A. J. (2002) Delivery of drugs by the pulmonary route. In Banker, G. S. e Rhodes, C. T. (Eds) Modern Pharmaceutics, Business Horizons, New York, USA, pp. 484-490.
67 68
Hickey, A.J.; Gonda, I.; Irwin, W.J. e Fildes, F.J.T. (1990) Factors influencing the dispersion of dry powder as aerosol, J. Pharm. Sci. 79, 1009-1014. Hofmann, W.; Balshzy, I. e Heistracher, T. (2001) The relationship between secondary flows and particle deposition patterns in airway bifurcation,
Aerosol Sci. Tech. 35, 958-968.

69 70 Houzego, P. (2002) Deaggregation mechanisms in dry powder inhaler. Drug
Delivery Systems Sci. 2, 81-85.

Hutchinson, P.; Hewitt, G.F. e Dukler, A.E. (1971) Deposition of liquid or solid dispersionsrom turbulent gas streams: a stochastic model, Chem. Eng. Sci.
26, 419-439.
71
Ishii, M. (1990) Two fluid model for two-phase flow, In Hewitti, G.F., Delhaye, J.M. e Zuber, N. (Eds.) Multifase science and technology, vol.5 Hemisphere Publishing Coorporation, USA, pp.13-17.
72 73
Jetter, J.J.; Guo, Z.S.; McBrian, J.A. e Flynn, M.R. (2002) Characterization of emissions from burning incense; Sci. Total Env. 295, 51-67. Jones, W.P. e Launder, B.E. (1972) The prediction of laminarization with a two-equation model of turbulence; Int. J. Heat and Mass Transfer 15, 301314.
74 75
Kaegi, R. (2004) Chemical and morphological analysis of airborne particles at a tunnel construction site, J. Aerosol Sci, 35, 621-632. Kerr, A.R. (1986) Antarctic ozone hole is still deepening, Science, 232, 1602.
194
76
Kippax, P.; Jones, L. Shekunov, B.Y.; Rehman, M. e York, P. (2001) Analysis of dry powders aerosols using laser diffraction, British Pharmaceutical
Conference I, Abstract Book: 121.

77 78 Kleinstreuer, C. e Zhang, Z. (2003) Laminar-to-turbulent fluid-particle flows in a human airway model, Int. J. of Multiphase Flow, 29, 217-289. Labiris, N.R. e Dolovich, M.B. (2003a) Pulmonary drug delivery. Part I: Physiological 79 factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications, British J. Clinical Pharm. 56, 588-599. Labiris, N.R. e Dolovich, M.B. (2003b) Pulmonary drug delivery. Part II: the role of inhalant delivery devices and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications, British J. Clinical Pharm. 56, 600612. 80 Lai, A.C.K. e Chen, F.Z. (2007) Comparation of a new Eulerian model with a modified Lagrangian approach for particle distribution an deposition indoors,
Atmospheric Environment 41, 5249-5256.

81 82 83 Laitinen, N. e Juppo, A.M. (2003) Measurement of pharmaceutical particles using a time-of-flight particle sizer, Eur. J. Pharm. Biopharm. 55, 93-98. Launder, B.E. e Spalding, D.B. (1974) The numerical computation of turbulent flows, Comp. Methods in Applied Mechanics and Eng. 3, 269-289. Le Brum, P.P.; de Boer, A.H.; Heijerman, H.G.M. e Frijlink, H.W. (2000) A review of the technical aspects of drug nebulisation, Pharm. World Sci. 22, 75-81. 84 85 86 Leach, C.L. (2005) The CFC to HFA Transition and its impact on pulmonary drug development, Resp. Care 50, 1201-1209. Leith, D. (1987) Drag on nonspherical objects, Aerosol Sci. Tech. 6, 153-161. Li, X., Wang; T.-J. e Jin, Y. (2006) Granulation process for producing spherical particles of a rubber antioxidant in a water cooling tower, Chem.
Eng. Tech. 29, 12731280.

87 Liu, Z.; Zheng, Y.; Lufei, J. e Zhang, Q. (2007) An experimental method of examining three-dimensional swirling flows in gas cyclones by 2D-PIV,
Chemical Eng. J. 133, 247-256.

88 Lbcke, H.; Schmidt, S.; Rung, T. e Thiele, F. (2001) Comparison of LES and RANS in bluff-body flows, J. Wind Eng. Industrial Aerodynamics, 89, 14711485.
195
89
Malton, A.; Sumby, B.S. e Smith, I.J. (1995) A comparison of in vitro drug delivery from two multidose powder inhalation devices, Eur. J. Clin. Res. 7, 177-193.
90
Marques, H.M.C. e Schmidt, P.C. (2002) In vitro deposition of the respirable fraction of dry powder inhalations determined by laser diffractometry and inertial impaction, Pharmazie 57, 546-551.
91
Martin, A.R. e Finlay, W.H. (2007) A general, algebraic equation for predicting total respiratory tract deposition of micrometer-sized aerosol particles in humans, J. Aerosol Sci. 38, 246-253.
92
Matida, E.A.; Finlay, W.H.; Lange, C.F. e Grgic, B. (2004) Improved numerical simulation of aerosol deposition in an idealized mouththroat, J. Aerosol Sci.
35, 1-19.
93
Mazzarellaa, G.; Ferraracciob, F.; Pratic, M.V.; Annunziataa, S.; Biancod, A.; Mezzogiornoe, A.; Liguorif, G.; Angelilloe, I.F. e Cazzolag, M (2007) Effects of diesel exhaust particles on human lung epithelial cells: An in vitro study;
Resp. Med. 101, 1155-1162.

94 Meakin, B.J.; Cainey, J.M. e Woodcock, P.M. (1993) Effect of exposure to humidity on terbutaline delivery from Turbohaler dry powder inhalation device, Eur. Resp. J. 6, 760-763. 95 Mehrotra, V.; Silcox, D. e Smith, P.J. (1998) Numerical simulation of turbulent particle dispersion using a Monte Carlo approach, Proc. of FEDSM 98 ASME Fluids Engineering Division Summer Meeting, Washington DC, EUA, June 21-25. 96 Mitchell, J.P. e Nagel, M.W. (1996) An assessment of the API Aerosizer for the real-time measurement of medical aerosols from pressurized MeteredDose Inhaler (pMDI) systems, Aerosol Sci. Tech. 25, 411-423. 97 98 99 Mitchell, J.P. e Nagel, M.W. (1997) Medical aerosols: techniques for particle size evaluation, Particulate Sci. Tech. 15, 217-241 Mitchell, J.P. e Nagel, M.W. (2004) Particle size analysis of aerosols from medical inhalers, KONA 22, 32-65. Mitchell, J.P.; Nagel, M.W. e Cheng, Y.S. (1999) Use of the Aerosizer aerodynamic particle size analyzer to characterize aerosols from pressurized metered-dose inhalers (pMDIs) for medical delivery, J. Aerossol Sci. 30, 467477.
196
100
Molina,
M.J.
Rowland,
F.S.
(1974)
Stratospheric
sink
for
chlorofluoromethanes-chlorine atomic-catalysed destruction of ozone, Nature

249, 810-812.
101 102
Montgomery, D.C. (1996) Factorials with mixed levels. In Design and analysis
of experiments, 4th edition, John Wiley & Son, New York, USA, pp 461-465.
Moskal, A. e Gradon, L. (2002) Temporary and spatial deposition of aerosol particles in the upper human airways during breathing cycle, J. Aerosol Sci.
33, 1525-1539.
103
Neu, W.; Patil, M.; Schetz, J.; Simpson, R. e Woolsey, C. (2007) Hot-wire and hot-film amemometry,
Aerospace
and
Ocean
Engineering,
em:
http://www.aoe.vt.edu/~simpson/aoe4154/hotwirelab.pdf, 19 de Setembro. 104 105 Newman, S.P. (1991) Aerosol generators and delivery systems, Resp. Care
36, 939-951.
Newman, S.P., Wilding, I.R. e Hirst, P.H. (2000) Human lung deposition data: the bridge between in vitro and clinical evaluations for inhaled drug products.
Int. J. Pharm. 208, 49-60.

106 Newman, S.P.; Hollingworth, A. e Clark, A.R. (1994) Effect of different modes of inhalation on drug delivery from a dry powder inhaler, Int. J. Pharm. 102, 127-132. 107 Newman, S.P.; Morn, F.; Trofast, E. Talaee, N. e Clarke, S.W. (1991) Terbutaline sulphate Turbohaler: effect of inhaled flow rate on drug deposition and efficacy, Int. J. Pharm. 74, 209-213. 108 109 Noakes, T. (2002) Review: medical aerosol propellants, J. Fluorine Chem.
118, 35-45.
Oliveira, L.A.; Costa, V.A.F. e Baliga, B.R. (2002) A Lagrangian-Eulerian model of particle dispersion in a turbulent plane mixing layer, Int. J. Num.
Methods Fluids 40, 639-653.

110 Pereira, J.C.F. (1989) Refractive index matching for LDV measurements near wall and in complex geometries. In Duro D.F.G. et al. (Eds.)
Instrumentation for combustion and flow in engines, NATO ASI Series E:

Applied Sciences 154, Kluwer Academic Publishers, pp. 267-284. 111 112 Pina, H. (1995) Mtodos Numricos; McGraw Hill, Lisboa. Pitcairn, G.; Lunghetti, G.; Ventura, P. e Newman, S. (1994) A comparation of the lung deposition of salbutamol inhaled from a new dry powder inhaler, at 2 inhaled flow rates, Int. J. Pharm. 102, 11-18. 197
113
Poukkula, A.; Alanko, K.; Kilpio, K.; Knuuttila, A.; Koskinen, S.; Laitinen, J.; Lehtonen, K.; Liippo, K.; Lindqvist, A.; Lahelma, S.; Paananen, M.; Ruotsalainen, E.M.; Salomaa, E.R.; Silvasti, M.; Suuronen, U.; Toivanen, P.; e Vilkka, V. (1998) Comparison of a multidose powder inhaler containing beclomethasone dipropionate (BDP) with a BDP metered dose inhaler with spacer in the treatment of asthmatic patients, Clinical Drug invest. 16, 101110.
114
Price, R.; Young, P.M.; Edge, S. e Staniforth, J.N. (2002) The influence of relative humidity on particulate interactions in carrierbased dry powder inhaler formulations, Int. J. Pharm. 246, 4759.
115 116
Prime, D.; Atkins, P.J.; Slater, A. e Sumby, B. (1997) Review of dry powder inhalers, Advanced Drug Delivery Reviews 26, 51-58. Pritchard, S.E. e McRobbie, D.W. (2004) Studies of the human oropharyngeal airspaces using magnetic resonance imaging. II. The use of threedimensional gated MRI to determine the influence of mouthpiece diameter and resistance of inhalation devices on the oropharyngeal airspace geometry,
J. Aerosol Med. 17, 310-324.

117 Ramon, M.; Juan, G.; Ciscar, M. A.; Amrti-Bonmati, E.; Morcillo, E. J. e Main, J. (2000) Influence of low temperature on bronchodilatation induced by terbutaline administered by metered dose or dry powder inhalers in asthmatics, Fund. of Clinical Pharm. 14, 133138. 118 Ramuzat, A. e Riethmuller, M.L. (2001) Steady and unsteady PIV invertigations of flows within a 3D lung bifurcation model, Proc. 4th Int. Symposium on Particle Image Velocimetry, paper 1137, Gttingen, Germany, September 17-19. 119 120 Rimai, D.S. e DeMejo, L.P. (1996) Physical interactions affecting the adhesion of dry particles, Annu. Rev. Fluid Mech. 26, 2141. Rothman, R.E.; Irvin, C.B.; Moran, G.J.; Sauer, L.; Bradshaw, Y.S.; Fry, R.B.; Josephson, E.B.; Ledyard, H.K. e Hirshon, J.M. (2006) Respiratory hygiene in the emergency department, Annals of Emergency Med. 48, 570-582. 121 Sabersky, R.H.; Acosta, A.J. e Hauptmann, E.G. (1989) Fluid flow A first
course in fluid mechanics, 3rd edition, Macmillan Publishing Company, New

York, USA. 122 Schmidt, D.P. e Rutland, C.J. (2000) A new droplet collision algorithm, J.
Comp. Physics 164, 62-80.

198
123
Shekunov, B.Y.; Feeley, J.C.; Chow, A.H. Walker, S.E. e York, P. (2001) Physical properties and aerosol behaviour of salmeterol xinafoate, British Pharmaceutical Conference, Abstract Book: 141.
124 125
Snyder, W.H. e Lumley, J.L. (1971) Some measurements of particle velocity auto-correlation functions in a turbulent flow, J. Fluid Mech. 48, 41-71. Sommerfeld, M., Kohnen, G. e Rger, M. (1993) Some open questions and inconsistencies of Lagrangian particle dispersion models, Proc. 9th Symp. on Turbulent Shear Flows, Kyoto, Japan, August 16-18.
126
Sosnowski, T.R.; Moskal, A. e Gradon, L. (2007) Mechanims of aerosol particle deposition in the oro-pharynx under non-steady airflow, Ann. Occup.
Hyg. 51, 1925.

127 128 Sousa, J.M.M. (2002) Turbulent flow around a surface-mounted obstacle using 2D-3C DPIV, Exp. Fluids 33, 854-862. Srichana, T., Martin, G.P. e Marriot, C. (1998) Dry powder inhalers: the influence of device resistance and powder formulation on drug and lactose deposition in vitro, Eur. J. Pharm. Sci. 7, 73-80. 129 Stapleton, K.W.; Finlay, W.H. e Zuberbuhler, P. (1994) An in-vitro method for detecting regional dosages delivered by jet nebulisers, J. Aerosol Med. 7, 325-344. 130 131 Suarez, S. e Hickey, A.J. (2000) Drug properties affecting aerosol behaviour,
Resp. Care 45, 652-666.

Suh, S.W. (2006) A hybrid approach to particle tracking and EulerianLagrangian models in the simulation of coastal dispersion, Environmental
Modelling & Software 21, 234-242.

132 Swanson, P.D.; Muzzio, F.J.; Annapragada, A. e Adjei A. (1996) Numerical analysis of motion and deposition of particles in cascade impactors, Int. J. of
Pharm. 142, 33-51.

133 Swithenbank, J., Beer, J.M., Taylor, D.S., Abbot, D. e McCreath, C.G. (1977) A laser diagnostic technique for the measurement of droplet and particle size distribution, Prog. Astronaut. Aeronaut. 53, 421-447. 134 135 Telko, M.J. e Hickey, A.J. (2005) Dry powder inhaler formulation, Resp. Care
50, 1209-1227.
Terzano, C. e Colombo, P. (1999) State of the art and new perspectives on dry powder inhalers, Eur. Review Med. Pharm. Sci. 3, 247-254.
199
136
Thompson, J.F.; Thames, F.C. e Mastin, C.W. (1977) TOMCAT - A code for numerical generation of boundary-fitted curvilinear coordinate systems on fields containing any number of arbitrary two-dimensional bodies, J. Comp.
Physics 24, 274-302.

137 138 139 Thornburg, J.; Cooper, S.J. e Leith, D. (1998) Counting efficiency of the API Aerosizer, J. Aerosol Sci. 30, 479-488. Thoroddsen, S.T.; Etoh, T.G. Takehara, K. e Takano, Y. (2004) Impact jetting by a solid sphere, J. Fluid Mech. 499, 139-148. Tronde, A.; Norden, B.; Marchner, H.; Wendel, A.K.; Lennernas, H. e Bengtsson, U.H. (2003) Pulmonary absorption rate and bioavailability of drugs in vivo in rats: structure-absorption relationships and physicochemical profiling of inhaled drugs, J. Pharm. Sci. 92, 1216-1233. 140 Urek, M.C.; Tudoric, N.; Plavec, D.; Urek,R.; Koprivc-Milenovic, T. e Stojic, T. (2005) Effect of educational programs on asthma control and quality of life in adult asthma patients, Patient Education and Counseling 58, 47-54. 141 142 143 US FDA (2006) FDA approves first ever inhaled insulin combination product for treatment of diabetes, Press release P06-13, January 27. USP29 (2006) United States Pharmacopoea, 29th edition, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, USA, pp. 2622-2636. van der Palen, J. (2003) Peak inspiratory flow through Diskus and Turbohaler, measured by means of a peak inspiratory flow meter (In-check DIAL), Resp. Med. 97, 285-289. 144 van Hoof, N.; Schilt, R.; van der Vlis, E.; Boshuis, P.; van Baak, M.; Draaijer, A.; ve Wasch, K.; van de Wiele, M.; van Hende, J.; Courtheyn, D. e de Brabander (2005) Detection of zilpaterol (Zilmax) in calf urine and faeces with liquid chromatography-tandem mass spectrometry, Analytica Chimica
Acta 529, 189-197.

145 Vanderbist, F.; Wery, B.; Moyano-Pavon, I. e Mos, A.J. (1999) Optimization of a dry powder inhaler formulation of nacystelyn, a new mucoactive agent,
J. Pharm. and Pharmacol. 51, 1229-1234.

146 147 Vaughan, N.P. (1989) The Andersen impactor: calibration, wall losses and numerical simulation, J. Aerosol Sci. 20, 67-90. Venkatesh, S. e Memish, Z.A. (2003) Bioterrorism-a new challenge for public health, Int. J. Antimicrobial Agents 21, 200-206.
200
148
Versteeg, H.K. e Hargrave, G.K. (2001) Inhaled air and aerosol particle flow characteristics in a model of the human upper airway, Proc. 4th Int. Symposium on Particle Image Velocimetry, PIV01 Paper 1141.
149
Versteeg, H.K. e Malalasekera, W. (1995) An introdution to computational
fluid dynamics. The finite volume method, Longman Scientific & Technical,
Harlow, UK, pp.61-83 150 Vidgrn, M.T., Vidgrn, P.A. e Paronen, T.P. (1987) Comparison of physical and inhalation properties of spray dried and mechanically micronized disodium cromoglycate, Int. J. Pharm. 35, 139-144. 151 Virtanen, A.K.K.; Ristimaki, J.M.; Vaaraslahti, K.M. e Keskinen J. (2004) Effect of engine load on Diesel soot particles, Environ. Sci. Tech. 38, 25512556. 152 153 154 155 156 157 Voss, A. e Finlay, W.H. (2002) Deagglomeration of dry powder pharmaceutical aerosols, Int. J. Pharm. 248, 39-50. Wells, M.R. e Stock, D.E. (1983) The effect of crossing trajectories on the dispersion of particles in a turbulent flow, J. Fluid Mech. 136, 31-62. West, J.B. (1985) Respiratory physiology - The essentials, 3rd edition, Willians & Wilkins Los Angeles, pp.1-10. Wierlik, H.; Diepenmaat, P. e Damhuis, R. (2002) Formulation of lactose for inhaled delivery systems, Pharm. Tech. Eur. 14 pp. 47-52. Wilcox, D.C. (1998) Turbulence modeling for CFD, 2nd edition, DCW Industries, pp.103-218, La Caada, USA. Wolfshtein, M. (1969) Velocity and temperature distribution in onedimensional flow with turbulence augmentation and pressure gradient, Int. J.
Heat Mass Trans. 12, 301-318.

158 Xi, J.X. e Longest, P.W. (2007) Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway, Annals of Biomed. Eng. 35, 560-581. 159 Yang, C.R.; Lin, T.C.; Chang, F.H. (2007) Particle size distribution and PAH concentration of incense smoke in a combustion chamber, Envir. Pollution
145, 606-615.
160
Yanta, W.J. e Smith, R.A. (1973) Measurements of turbulence-transport properties with a laser Doppler velocimeter, 11th AIAA Aerospace Science Meeting, Washington, paper 73-169.
201
161 162 163
Yarin, A.L. (2006) Drop impact dynamics: splashing, spreading, receding, bouncing, Annual Review of Fluid Mech. 38,159-192. Yilmaz, A. e Akkaya, E. (2002) Evaluation of long-term efficacy of an asthma education programme in an out-patient clinic, Resp. Med. 96 pp. 519-524. Zhou, Q. e Leschziner, M.A. (1999) An improved particle-locating algorithm for Eulerian-Lagrangian computations of two-phase flows in general coordinates, Int. J. Multiphase Flow 25, 813-825.
164
Zielinska, B.; Sagebiel, J.; Arnott, W.P.; Rogers, C.F.; Kelly, K.E.; Wagnar, D.A.; Lighty, J.S.; Sarofim; A.F. e Palmer, G. (2004) Phase and size distribution of polycyclic aromatic hydrocarbons in Diesel and gasoline vehicle
emissions, Environ. Sci. Tech. 38, 2557-2567.
202
Apndices
203
204
A. Tcnica de Montgomery
A.1. Factorial 2k
Frequentemente, nos processos cientficos, necessrio utilizar concepo factoriais, mas muitas vezes cada factor tem apenas dois nveis, sendo designados por concepo factorial 2k (k factores com dois nveis cada). Num dos mtodos para resolver factoriais do tipo 2k o processo inicia-se com uma tabela com k colunas e 2k linhas. Cada coluna corresponde ao efeito principal do factor e cada linha a cada uma das experincias, ou combinao de factores a tratar. Existem diversas notaes para o preenchimento desta tabela. A notao geomtrica usa os smbolos (-) e (+). Quando na linha da experincia que est a ser considerada o factor a que a coluna corresponde est no nvel mais baixo, usado o smbolo (-) e quando o factor est no nvel mais alto, o smbolo (+). Esta tabela depois estendida para uma tabela com 2k-1 colunas, para analisar a interaco de factores. Em cada coluna multiplica-se linha a linha os valores dos coeficientes presentes nas primeiras k colunas, a que essa coluna se refere.
Tabela A.1 - Tabela para factorial 23 A (-1) a b c ab ac bc abc

+ + + +
B
+ + + +
C
+ + + +
AB
+ + + +
AC
+ + + +
BC
+ + + +
ABC
+ + + +
205
A Tabela A.1mostra um exemplo de tabela, para um factorial 23. O smbolo (-1), na primeira linha, indica que todos os factores estavam no nvel baixo. As etiquetas com as letras minsculas indicam os factores que estavam no nvel alto na experincia a que se refere a linha, enquanto que as letras maisculas o factor ou interaco de factores em estudo nessa coluna. Para conhecer o efeito principal ou a interaco de efeitos, multiplicam-se os sinais na coluna apropriada da tabela pelo resultado da combinao correspondente, somam-se e divide-se por 2k-1. Por exemplo para o efeito de A:
A=
1 2
3 1
[(a + ab + ac + abc) (( 1) + b + c + bc )]
(A.1)
E para a interaco ABC: 1 [(abc + a + b + c) (( 1) + ab + ac + bc )] 231
ABC =
(A.2)
A.2. Mais de 2 nveis por factor

Embora os factoriais de dois nveis sejam usados em muitos casos, por vezes no suficiente, sendo necessrio considerar mais nveis em cada factor. O mtodo descrito na seco anterior no directamente aplicvel a factoriais com mais de dois nveis por factor. Mas Montgomery desenvolveu uma tcnica que permite analisar factoriais com trs ou quatro nveis em cada factor. Em cada um desses casos um factor X com trs ou quatro nveis dividido em dois factores com dois nveis cada um. Se X um factor de trs nveis (x1, x2, x3) a decomposio nos factores A e B feita de acordo com o que se apresenta na Tabela A.2 . Para um factor Y de quatro nveis (y1, y2, y3, y4) a decomposio em factores C e D de dois nveis cada apresentada na Tabela A.3. Na anlise dos resultados o efeito de A tem de ser adicionado ao de B e o de C ao de D para conhecer os efeitos de X e de Y respectivamente. Assim, para uma varivel com dois nveis esta tcnica indica o efeito da varivel quando varia do nvel mais baixo para o mais alto. Para uma varivel com trs nveis, indica o
206
efeito mdio de quando varia um nvel (do nvel 1 para o 2 ou do nvel 2 para o 3) e quando a varivel alterada do nvel mais baixo para o mais alto a variao ser o dobro. Para uma varivel com quatro nveis a tcnica de Montgomery produz trs resultados: o primeiro correspondente ao efeito mdio de alterar do nvel 1 para o 2 ou do 3 para o 4, o segundo a passar do nvel 1 para o 3 ou do 2 para o 4 e o terceiro valor produzido a tendncia da linha de alterao. O efeito total, de passar do nvel 1 para o 4, a soma do primeiro e segundo valores produzidos.
Tabela A.2 - Converso de um factor de trs nveis em factores de dois nveis 3 nveis X x1 x2 x2 x3 A + + 2 nveis B + +
Tabela A.3 - Converso de um factor de quatro nveis em factores de dois nveis 4 nveis Y y1 y2 y3 y4 C + + 2 nveis D + +
207
208
B. Anlise de Varincia (ANOVA)

Uma anlise de varincia compara a magnitude numrica das variaes provocadas pelos vrios factores avaliando a sua importncia relativa e decidir se so ou no significativamente diferentes, atravs de um teste de Fisher (teste F). aqui apresentada uma aplicao para um factorial de vrios factores com mais de dois nveis por factor. Factoriais com menos factores ou apenas dois nveis por factor so casos particulares deste. Para facilitar, a explicao ser acompanhada por um exemplo de um factorial de trs factores com trs nveis cada um, cujos resultados se apresentam na Tabela B.1
Tabela B.1 Exemplo de um problema com trs factores de trs nveis cada para aplicao de uma anlise de varincia. Factor A 0 Factor C 0 1 2 Total 1 Factor B 0
52,5 46,2 40,3 139,0
1
53,2 53,8 38,6 145,6
2
56,3 33,5 29,4 119,2
0
50,0 52,9 39,7 142,6
1
47,9 43,4 34,2 125,5
2
41,3 19,1 21,9 82,3
0
39,1 47,0 40,2 126,3
1
33,1 32,7 30,5 96,3
2
24,1 18,5 15,0 57,6
Total
397,5 347,1 289,8 1034,4
Na aplicao desta tcnica necessrio comear por definir os graus de liberdade de cada factor e das interaces. O nmero de graus de liberdade de um factor igual ao nmero de nveis desse factor menos 1, e o nmero de graus de liberdade de uma interaco de factores dado pela multiplicao dos graus de liberdade dos factores que nela intervm. Neste caso cada factor tem 2 graus de liberdade, uma interaco de dois nveis 4 e a interaco dos trs nveis 8.
209
Seguidamente calcula-se o designado termo de correco (TC). O TC dado pelo quadrado da soma de todas as experincias a dividir pelo nmero total de experincias: TC=1034,4 2/27=39.629,0 De seguida calcula-se a soma de quadrados para cada um dos factores. Para esta soma de quadrados calcula-se primeiro o quadrado da soma dos valores obtidos para cada nvel, que se divide pelo nmero de experincias com esse nvel. Soma-se depois o resultado obtido para todos os nveis a que se subtrai o termo de correco. Desta forma ignoram-se as variaes dos outros factores. Para o factor A (ignora-se as variaes dos factores B e C): Nvel 0: (52,5+53,2+56,3+46,2+53,8+33,5+40,3+38,6+29,4)2/9=18.117,2 Nvel 1: (50,0+47,9+41,3+52,9+43,4+19,1+39,7+34,2+21,9) 2/9=13.642,2 Nvel 2: (39,1+33,1+24,1+47,0+32,7+18,5+40,2+30,5+15,0) 2/9=8.723,6 A soma de quadrados para este factor dada por: (Nvel 0 + Nvel 1 + Nvel 2)-TC = 40.483,0-39.629,0=854,0 Para os factores B e C o procedimento seria idntico, e os resultados encontram-se na Tabela B.2. Para calcular as interaces de dois nveis, para cada par de nveis de dos dois factores somam-se todos os resultados obtidos, eleva-se ao quadrado e divide-se pelo nmero de experincias realizadas com esses pares de nveis. Somam-se os valores obtidos e subtrai-se o termo de correco e a soma de quadrados dos factores intervenientes, obtendo-se ento a soma de quadrados. Assim para a interaco entre o factor A e o factor B vem: (52,5+46,2+40,3) 2/3 + (53,2+53,8+38,6) 2/3 + + (24,1+18,5+15,0) 2/3 39.629,0 854,0 1.315,2 = 245,3
210
O mesmo procedimento seria aplicado s restantes interaces e os resultados so apresentados na Tabela B.2. Para interaces superiores o procedimento anlogo. Somam-se todos os resultados obtidos, eleva-se ao quadrado e divide-se pelo nmero de experincias realizadas com esses pares de nveis. Somam-se os valores obtidos e subtrai-se o termo de correco, a soma de quadrados dos factores intervenientes, e as suas interaces. Obtm-se ento a soma de quadrados. Para o exemplo aqui apresentado, a soma de quadrados para a interaco de trs nveis: (52,52 + 46,22 + + 15,02) -39.629,0 -(854,0 + 1.315,2 + 645,4) -(245,3 + 180,9 + 297,1) =88,1 Os quadrados mdios so obtidos dividindo a soma de quadrados pelos graus de liberdade, aplicando-se depois o teste de Fisher, obtendo-se o valor de (Termo de correco) (Factores independentes) (Interaces de dois nveis)
F.
Tabela B.2 Resultados da anlise de varincia aplicada ao exemplo apresentado. Factores e interaces A B C AB AC BC ABC Graus de Liberdade
2 2 2 4 4 4 8
Soma de quadrados
854,0 1.315,2 645,4 245,3 180,9 297,1 88,1
Quadrados mdios
427,0 657,6 322,7 61,3 45,2 74,3 11,0
F
38,8 59,8 29,3 5,6 4,1 6,8
211

Tese Pjmendes

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Tese Pjmendes

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

UNIVERSIDADE TCNICA DE LISBOA

INSTITUTO SUPERIOR TCNICO

Estudo da disperso e deposio de aerossoles medicamentosos gerados por inaladores de p seco

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Dissertao para obteno do Grau de Doutor em Engenharia Mecnica

Documento Provisrio Setembro 2007

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

3 MTODOS EXPERIMENTAIS ................................................................ 71

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

3.10. Modelao dos mecanismos de deposio de partculas in vitro........... 91

4 MTODOS COMPUTACIONAIS ............................................................. 95

5 RESULTADOS .................................................................................... 119

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

6 NOTAS FINAIS.................................................................................. 183

BIBLIOGRAFIA .................................................................................... 189 APNDICES ......................................................................................... 203

Anlise de Varincia (ANOVA) ................................................................. 209

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Internacional) como em termos da grandeza a que o smbolo se refere, mas que

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

que utilizada na rea Farmacutica.

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Perspectiva geral sobre aerossoles

frequente ouvir-se falar em aerossoles, sendo estes muitas vezes associados a

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Vias respiratrias e aerossoles para inalao

belladonna, que contm atropina, um broncodilatador, eram fumadas como

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Zona de conduo Zona de transio e respiratria

Ductos alveolares Sacos alveolares

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

1.2.2.1 Preparaes lquidas para inalao e sua formulao

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

1.2.2.2 Ps secos para inalao e sua formulao

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

al., 1997) e, nos casos em que a dose muito baixa, a existncia de um

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

1.2.3. Dispositivos para inalao

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes