REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS, FARMACOVIGILANCIA Y FACTORES FISIOLOGICOS Y FISIOPATOLOGICOS QUE CONDICIONAN LA RESPUESTA A FARMACOS INTRODUCCION En la actualidad se emplean en el mundo

ms de 10.000 entidades qumico farmacuticas con finalidades teraputicas. El consumo de medicamentos a nivel mundial ha crecido vertiginosamente y en los ltimos 10 aos se ha triplicado. La Segunda Guerra Mundial ha permitido grandes avances en el tratamiento de enfermedades que antes conducan rpida e inexorablemente a la muerte o a una grave incapacidad. Este progreso se ha acompaado de accidentes como la epidemia de focomelia atribuida a la talidomida que se registr en Europa y en otras Regiones a principios de los sesenta. Hasta hace poco tiempo los conocimientos sobre reacciones adversas a medicamentos se han basado en gran parte en descripciones anecdticas de experiencias prcticas publicadas en revistas. Sin embargo los medicamentos nuevos solo se deberan introducir en teraputica en una poblacin donde existen sistemas adecuados de seguimiento de su seguridad, como son los sistemas nacionales de notificacin espontnea de reacciones adversas. El valor de los efectos adversos se puede establecer definitivamente cuando el medicamento es utilizado por un gran nmero de pacientes en la poblacin general y en la prctica clnica habitual. Con el objeto de investigar el comportamiento del medicamento luego de que su uso es aprobado por la autoridad sanitaria, muchos pases han creado Sistemas de Farmacovigilancia destinados a recoger, analizar y distribuir informacin acerca de las reacciones adversas, recomendando las medidas que deben adoptarse. Reaccin adversa a un medicamento (RAM) es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administracin de un frmaco a las dosis normales utilizadas en la especie humana , para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una enfermedad o para la modificacin de alguna funcin fisiolgica (OMS).

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS 1) DEFINICION.- Se define reaccin adversa medicamentosa (RAM) como aquella que modifica desfavorablemente el curso clnico del sntoma o de la enfermedad tratada o causa incomodidad o agravamiento general del paciente, y que aparece despus de la administracin de dosis teraputicas habituales, los trminos efecto indeseado, reaccin adversa y efecto adverso son sinnimos. La OMS define como RAM cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administracin de un frmaco normalmente utilizado para la profilaxis, diagnstico o tratamiento. Aqu se engloba efecto distinto al teraputico. 2) FASE DE INVESTIGACION DE LOS FARMACOS 2.1. Fase pre clnica: la sustancia se administra a animales de experimentacin, por un periodo largo, se revisan posibles danos histopatolgicos, fisiolgicos bioqumicas, entre otros. 2.2. Fase clnica: se ejecuta en humanos, comprende cuatro fases, las tres primeras fases tienen lugar antes de la comercializacin y la cuarta se inicia cuando el frmaco haya sido aprobado. Fase I: el frmaco se estudia en voluntarios sanos. Objetivo, conocer datos de farmacocintica y farmacodinamia. Fase II: se aplica a un nmero pequeo. Se valora la accin teraputica y dosis ptima y efectos indeseables. Fase III: o ensayo clnico controlado. Se estudian pocos pacientes. Se excluyen mujeres embarazadas nios, ancianos. Fase IV: pos comercializacin, constituyen un conjunto de mtodos

observacionales y registros obtenidos durante el uso extendido de un medicamento en la etapa de su comercializacin, para detectar reacciones adversas a medicamentos y ocasionalmente efectos frmaco teraputicos beneficiosos no previstos en las etapas previas de control y evaluacin del medicamento.

3) CLASIFICACION DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Las sospechas de R.A.M se pueden clasificar atendiendo a diferentes aspectos:

A. Segn la relacin con la dosis: RAM tipo A- (Augmented) Dosis Dependiente: son efectos farmacolgicos aumentados o exagerados de un frmaco administrado a las dosis habituales. Pueden ser debidas a un efecto colateral, a una interaccin medicamentosa, a un efecto citotoxico o simplemente extensin de un efecto farmacolgico por una sobredosis relativa, debidos a cambios farmacuticos, alteraciones farmacocinticas o alteraciones farmacodinamias. El 75% de las reacciones adversas a medicamentos son dosis dependientes.5 RAM tipo B- (Bizarre) Dosis Independiente: son reacciones anmalas que no son de esperar a partir de las propiedades farmacolgicas de un medicamento, administrado a las dosis habituales. Estas reacciones representan menos del 25% de los casos y se deben a un incremento de la susceptibilidad del paciente. Son efectos independientes de la dosis como la idiosincrasia, la intolerancia, o las alergias. Casi siempre son impredecibles, y difciles de evitar. Las RAM de tipo B, pueden ser: inmunolgicos, o no inmunolgicos y manifestarse solo en algunos pacientes con factores predisponentes, a menudo desconocidos. Las reacciones de tipo inmunolgico pueden variar desde erupciones (rash), anafilaxia, vasculitis, lesin orgnica inflamatoria, hasta sndromes auto inmunes muy especficos. Tambin se presentan efectos de Tipo B no inmunolgicos en una minora de pacientes predispuestos, intolerantes, por ejemplo, debido a un defecto congnito del metabolismo o a una deficiencia adquirida respecto a una enzima determinada, con el resultado de una va metablica alterada o a una acumulacin de un metabolito toxico. Como ejemplos, existen los casos de anemia aplasica por cloranfenicol y las hepatitis por isoniazida

RAM Tipo C- (Chronic) se refieren a situaciones en las que la utilizacin del medicamento, a menudo por razones desconocidas, aumenta la frecuencia de una enfermedad "espontanea". Los efectos de Tipo C pueden ser graves y frecuentes (incluyen tumores malignos) y pueden ocasionar efectos acusados en la salud pblica. Los efectos de Tipo C pueden ser coincidentes, y a menudo estar relacionados, con efectos prolongados; frecuentemente no hay secuencia temporal sugerente y puede ser difcil de probar la asociacin con el frmaco RAM tipo D- (Delayed): son poco frecuentes y aparecen un tiempo despus de la administracin del medicamento. Las mas importantes son la carcinognesis y la teratognesis pudiendo aparecer por mecanismos genotxicos e inmunotoxicos.6 RAM tipo E- (End of treatment): Son consecuencia de la supresin brusca de la administracin prolongada de un medicamento (efecto rebote).6 RAM tipo F- (Foreing): Son efectos causados por agentes distintos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes).

B. Segn la gravedad de la reaccin adversa, estos pueden clasificarse en: Leves: son reacciones menores, no requieren hospitalizacin, cambio de teraputica ni antdoto terapia. Moderadas: aquellas que provocan hospitalizacin o atencin en servicio de urgencias. Requieren un cambio en el tratamiento farmacolgico. Graves: aquellas que causan o prolongan la hospitalizacin del paciente por amenazar directamente su vida. Letales: son las que conducen directa o indirectamente a la muerte del paciente. Ejemplo: La talidomina como sedante tuvo un gran xito popular ya que no causaba casi ningn efecto secundario y en caso de ingestin masiva no era letal. Este medicamento, producido por Chemie Grnenthal, de Alemania, provoc miles de nacimientos de bebs afectados de focomelia, anomala congnita caracterizada por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades. Cuando se comprobaron los efectos teratognicos (que provoca malformaciones congnitas), del medicamento, ste fue retirado con ms o

menos prisa en los pases donde haba sido comercializado bajo diferentes nombres

C. Segn el mecanismo de produccin las reacciones adversas a medicamentos se clasifican en: Sobredosis relativa: el frmaco se administra a las dosis requeridas pero a pesar de ello sus concentraciones plasmticas son superiores a las habituales. Efectos colaterales: forman parte de la propia accin farmacolgica del medicamento, pero su aparicin resulta indeseable en un momento determinado de su aplicacin. Efectos secundarios: surgen como consecuencia de la accin fundamental, pero no forman parte inherente de ella. Ej.: las tetraciclinas inhiben la sntesis bacteriana de protenas. Idiosincrasia: respuesta atpica que ciertos individuos tienen frente a un frmaco en su primera administracin. Hipersensibilidad: reaccin de naturaleza inmunolgica, ya que el frmaco o sus metabolitos adquieren carcter antignico.

LA FARMACOVIGILANCIA 1) DEFINICION.- La Farmacovigilancia es el conjunto de procedimientos y actividades destinadas a la deteccin, evaluacin, registro, difusin y prevencin de las reacciones adversas a los medicamentos. Para que un medicamento pueda ser comercializado debe pasar por los estudios preclnicos y clnicos correspondientes, con el fin de minimizar sus riesgos una vez que ste ingrese al mercado. La Farmacovigilancia es una disciplina que permite supervisar, evaluar, monitorizar o hacer un seguimiento a los pacientes expuestos al consumo de medicamentos, basndose en tcnicas o herramientas metodolgicas de diferente grado de complejidad.

2) EL SISTEMA PERUANO DE FARMACOVIGILANCIA El Sistema Peruano de Farmacovigilancia (SPFV) tiene como objetivo general Contribuir al uso seguro y racional de los medicamentos en el pas; su estructura considera a los profesionales del rea de la salud, establecimientos farmacuticos y de salud, instituciones y empresas del sector pblico y privado que se relacionan con el uso de medicamentos, en una red de comunicacin que permite la consolidacin y diseminacin de toda la informacin generada en el marco de este sistema a nivel nacional.

Sistema

de

notificacin

espontnea.-Es

el

sistema

ms

extendido

internacionalmente para la deteccin y cuantificacin de RAM.

-Hoja Amarilla (profesionales/empresas) -Base de Datos Sistemas de vigilancia intensiva.- Son programas basados en una recogida de
datos sistemtica y detallada de todas las posibles reacciones adversas a los medicamentos que puedan presentarse en grupos muy bien definidos de poblacin.

Estudios epidemiolgicos: Reporte de casos.- Son los antecedentes de los reportes espontneos de
sospechas de RAM.

Estudio de cohortes.- Son estudios observacionales en los que se pueden

identificar una poblacin de individuos expuestos al frmaco, identificando a otra poblacin de individuos no expuestos por un periodo de tiempo.

Estudio de casos y controles.- Son estudios observacionales que

identifican una enfermedad o el efecto indeseable de inters casos, y simultneamente identifican otra poblacin sin el efecto adverso controles.

Ensayo Clnico Controlado Aleatorio.- Es un estudio prospectivo que

intenta comparar el efecto y el valor de una o ms intervenciones en seres humanos con una condicin medica.

3) CENTRO

NACIONAL

DE FARMACOVIGILANCIA E INFORMACIN DE

MEDICAMENTOS (CENAFIM) La coordinacin del Sistema Peruano de Farmacovigilancia estar a cargo del Centro Nacional de Farmacovigilancia e Informacin de Medicamentos

(CENAFIM), rgano de asesora tcnico-cientfico de la Direccin General de Medicamentos, Insumos y Drogas, organismo Oficial de Regulacin de Medicamentos del Ministerio de Salud. El Centro Nacional de Farmacovigilancia debe tener como objetivo central la integracin, en un sistema nacional nico, todas las actividades que se desarrollen en esta disciplina. 4) SISTEMAS DE VIGILANCIA HOSPITALARIA Son programas basados en la recoleccin detallada y sistemtica de datos, de todos los efectos que puedan concebirse como inducidos por los medicamentos, en grupos bien definidos de poblacin en el mbito hospitalario. Se basan en la recogida de datos de pacientes hospitalizados, mediante entrevistas y protocolos estructurados. Estos se consideran observatorios ideales de los problemas clnicos ms graves de la atencin primaria, lo que permite imaginar que las reacciones adversas ms graves producidas por los medicamentos prescritos o consumidos pueden concentrarse en estos servicios. 5) POLITICAS DE FARMACOVIGILANCIA Velar por el suministro de medicamentos seguros, eficaces y de calidad y por su correcta utilizacin es competencia de los gobiernos nacionales, que para cumplir adecuadamente esas funciones deben crear un organismo nacional de reglamentacin farmacutica y designar un centro oficial para el estudio de las reacciones adversas. La colaboracin pluridisciplinar reviste gran importancia, y en este sentido es especialmente necesario crear vnculos entre los diversos departamentos del ministerio de salud y tambin con otros sectores interesados, por ejemplo la industria farmacutica, las universidades, las organizaciones no gubernamentales (ONG) o los colegios profesionales que intervengan en labores de formacin sobre el uso racional de los medicamentos y el control de las farmacoterapias.

FACTORES FISIOLOGICOS Y FISIOPATOLOGICOS QUE CONDICIONAN LA RESPUESTA A LOS FRMACOS

Existe una gran diversidad de factores que matizan e incluso determinan la respuesta a los medicamentos. Entre ellos, unos dependen del individuo propiamente dicho y otros de condicionantes que pueden afectarlo y que pueden considerarse como variables normales. Entre los primeros, los de mayor importancia clnica seran la edad, el sexo, el estado gestacional y la lactancia.

Edad: las RAM son ms frecuentes en ancianos, porque en ellos se modifica la farmacocintica de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. En los recin nacidos, no ha madurado los sistemas enzimticos hepticos, Adems en ellos hay mayor permeabilidad en la barrera hematoencefalica, lo que hace que los medicamentos alcancen rpidamente el Sistema Nervioso Central. Sexo: aunque no es un factor de riesgo que predisponga a la aparicin de reacciones adversas a medicamentos, existen estadsticas que indican una tasa mayor en el sexo femenino. Patologa asociada: la existencia de una patologa previa a la enfermedad actual puede modificar la respuesta a los medicamentos. Polimedicacin: El uso simultneo de varios frmacos aumenta significativamente el riesgo de aparicin de reacciones adversas a medicamentos.

VARIACIONES FISIOLOGICAS Medicamentos y embarazo.- La administracin de medicamentos a la mujer embarazada constituye una situacin nica y problemtica ya que no slo deben tomarse en consideracin los cambios farmacocinticos que se producen, sino que para ciertos medicamentos tambin son importantes las modificaciones en la intensidad de la respuesta y los efectos potenciales, beneficiosos o negativos como: sobre el embrin distribucin, o el unin feto. Cambios farmacocineticos absorcin, a protenas,

metabolismo y eliminacin. Medicamentos y lactancia.- En la mayora de los casos existen tratamientos alternativos siempre que se considere que la excrecin del medicamento por la leche materna, a las concentraciones que se alcanzan,

no tiene que implicar necesariamente un efecto en el lactante. Para que esto ocurra, el medicamento debe ser absorbible por va oral, alcanzar concentraciones significativas en la leche materna en el momento de la tetada y, por supuesto, ser farmacolgicamente activo en el lactante. Variabilidad dependiente de la ritmicidad biolgica y medicamentos.Numerosas variables fisiolgicas presentan fluctuaciones, distribuidas de manera nada aleatoria, a lo largo de 24 horas, cuyo perfil indica que responden a una organizacin dependiente del tiempo. Este hecho probablemente expresa una integracin del individuo a los cambios cclicos del entorno, y su consideracin resulta imprescindible para una total y correcta interpretacin de los efectos de los medicamentos. Numerosas actividades celulares (subcelulares y moleculares) presentan una ritmicidad coordinada, por lo que la expresin del efecto de un frmaco puede depender, en gran medida, del estadio funcional en el cual se halle su clula diana.

Variabilidad

farmacogentica.-

La

respuesta

farmacolgica

el

comportamiento de cualquier medicamento, cuando se analiza en la poblacin general, adopta una distribucin de frecuencias continuas, unimodal o gaussiana, o bien polimodal, discontinua o discreta. La distribucin unimodal sugiere mltiples influencias genticas (determinismo polignico), de forma que mltiples genes definen el carcter fenotpico en cuestin.

Variaciones patolgicas.- Son condiciones patolgicas que hacen variar el efecto del frmaco.

Enfermedad o deficiencia heptica (aguda o crnica) cambia el metabolismo de los frmacos, ya que el hgado es un inactivador de frmacos. (Cirrosis, hepatitis).

 Insuficiencia renal el rin presenta problemas en los excretos frmacos. Insuficiencia cardaca o cualquier condicin que lleve a disminuir el flujo sanguneo del cuerpo. Cambios en el equilibrio hidro-salino como personas deshidratadas.