ETHIQUE

MEDICALE

Placebo et effet placebo (premire partie) : dfinition, aspects cliniques, mcanismes

Placebo and placebo effects (first part) : definition, clinical aspects, mechanisms
P. Kinnaert
Chef de Service honoraire, Hpital Erasme

RESUME Il existe une abondante littrature consacre au placebo et leffet placebo. Le prsent article essaie de fournir une dfinition prcise de ces concepts et de faire le point de nos connaissances sur ce sujet. Considrant que la plupart des travaux tudiant ce phnomne manquent de rigueur, certains auteurs nient son existence. Toutefois, les progrs rcents en neuroscience permettent de lobjectiver et den expliquer les mcanismes. Rev Med Brux 2006 ; 27 : 499-504

ABSTRACT There are many papers devoted to placebo and placebo effects. The present article tries to provide a precise definition of these concepts and to take stock of our knowledge on this topic. Considering that most of the publications dealing with this phenomon are of poor scientific quality, some authors deny its existence. However recent findings in neuroscience show that it is a reality and explain its mechanisms. Rev Med Brux 2006 ; 27 : 499-504 Key words : placebo, placebo effect, nocebo, suggestion, neuroscience

INTRODUCTION La premire partie de cet article est une revue de la littrature concernant la dfinition, les proprits et les modes daction du placebo. Ces connaissances serviront de base une deuxime partie qui sera consacre aux aspects thiques de lutilisation du placebo en clinique et en recherche mdicale. PLACEBO, EFFET PLACEBO, NOCEBO Ceux qui furent tudiants en mdecine, il y a une cinquantaine dannes, se souviennent que pendant leur stage en chirurgie, on leur enseignait quil fallait utiliser les morphiniques avec parcimonie et ne pas dpasser certaines doses journalires qui seraient actuellement juges insuffisantes pour contrler la douleur postopratoire. Si le patient continuait se plaindre, on pouvait lui prescrire un placebo : une injection de srum physiologique qui le soulageait parfois. Le placebo (du latin placere : plaire) tait donc pour nous, une substance sans activit phar macologique ordonne pour satisfaire une demande du patient : le plus souvent obtenir un calmant de la douleur. Les consquences favorables de ce

traitement observes dans certains cas constituaient leffet placebo. Cette dfinition incomplte est encore trs rpandue de nos jours. On peut ainsi lire dans le Garnier Delamare , le dictionnaire des termes de mdecine, que le placebo est une prparation pharmaceutique (pilule, cachet, potion, etc.) dpourvue de tout principe actif et ne contenant que des produits inertes 1. Wolf dmontrait pourtant, il y a plus dun demi sicle, quon peut obtenir dans cer taines conditions avec des produits actifs, des rsultats totalement indpendants de leurs proprits pharmacologiques. Il rapportait deux observations de patientes (une femme enceinte et une malade dpressive) souffrant de nauses et de vomissements chroniques qui avaient t guries pendant 24 heures et dont lenregistrement du pristaltisme gastrique stait normalis aprs administration dun vomitif, le sirop dipca qui leur tait prsent comme un antimtique puissant2. Quelques annes plus tard, il dcrivait dans une cour te srie de patients des ractions toxiques , que nous appellerions actuellement des effets indsirables, aprs ingestion de comprims de lactose que les malades prenaient pour une mdication anxiolytique. Il sagissait le plus souvent de plaintes mineures telles quune
Rev Med Brux - 2006

499

impression de tte vide, de la somnolence ou un manque dapptit mais il y eut trois cas plus srieux prsentant une association de troubles digestifs (nauses, douleurs pigastriques, diarrhe) et de palpitations avec en plus, une ruption cutane dans deux cas3. A peu prs la mme poque, Beecher et son quipe faisaient les mmes constatations dans le domaine du traitement de la douleur postopratoire4,5. Ils utilisaient un protocole exprimental o le malade et lobservateur ignoraient si le produit inject tait de la morphine ou du srum physiologique. Ils enregistrrent avec celui-ci un effet bnfique dans certains cas mais aussi diverses manifestations dsagrables (bouche sche, cphales, bouffes de chaleur, troubles digestifs divers, fatigue, somnolence). Ils attriburent en outre une partie de laction antalgique de la morphine leffet placebo qui sobserve donc aussi bien avec des substances actives quavec des produits inertes. De plus, on se rendit rapidement compte que le phnomne nest pas limit aux prparations pharmaceutiques, il se voit aussi avec les autres formes de traitement. Dans un article paru en 1961, Beecher valuait les publications concernant la ligature des artres mammaires internes, une opration alors pratique pour soulager les douleurs angoreuses. Deux tudes o elle tait compare un simulacre chirurgical (incisions cutanes sans ligature des artres) venaient den dmontrer linutilit. Beecher concluait que lamlioration subjective temporaire signale par 30 % des patients quelle que soit lintervention ralise tait lexpression dun effet placebo6. Les rpercussions fcheuses du placebo sont aussi appeles effet nocebo (du latin nocere : nuire) par certains auteurs (exemple : nause aprs ingestion dune pilule de lactose que le sujet prend pour un somnifre)7,8 mais il existe une certaine confusion dans la littrature au sujet de ce terme. Hahn prtend quil faut le rserver aux symptmes constats lorsque lexprimentateur suggre que la substance inerte (le nocebo) pourrait provoquer des consquences dsagrables (exemple : dclenchement dune crise dasthme aprs administration dun arosol de srum physiologique prsent comme un bronchoconstricteur) 9 . Nous nentrerons pas dans ces distinctions subtiles. Dans cet article, leffet placebo englobera la fois les effets bnfiques et indsirables. Nous le dfinirons comme lensemble des consquences positives et/ou ngatives dun traitement indpendantes de son action spcifique. Il sobserve aussi bien aprs administration dune substance active ou inerte quaprs une intervention physique (exemple : chirurgie) ou psychique (entretien non dirig). En recherche clinique, le groupe placebo est un groupe tmoin qui permet par comparaison avec les patients soumis une thrapie exprimentale de prciser laction relle de celle-ci. Le placebo na, dans ce cas, aucune vise thrapeutique, cest un leurre utilis dans les essais double insu pour liminer les biais dinter prtation qui pourraient rsulter de la connaissance du traitement subi par le sujet. 500
Rev Med Brux - 2006

PROPRIETES DU PLACEBO On a coutume dattribuer au placebo et leffet placebo, des caractristiques qui ont t le plus souvent tablies dans des travaux anciens datant dune poque o la recherche clinique navait pas la rigueur quelle a acquise de nos jours. Les sries taient courtes, sans randomisation, les observateurs connaissaient le traitement subi par les sujets et lanalyse statistique des rsultats manquait ou tait incorrecte selon nos critres actuels. Il faut donc garder lesprit que la plupart des proprits attribues au placebo, bien que trs vraisemblables nont pas t for mellement dmontres. Leffet placebo peut tre favorable ou dfavorable. Il est imprvisible ; ladministration de srum physiologique propos comme mdicament antalgique soulage des pourcentages variables de malades dans les diverses publications et le rsultat dune premire injection ne permet pas de prdire celui dune deuxime. Certaines personnes ragissent toujours un produit inerte, les rpondeurs, dautres sont toujours rfractaires, les non-rpondeurs, et une troisime catgorie rpond de faon irrgulire4,5. Les proportions relatives de ces trois groupes varient en fonction de la pathologie et de la population tudies. Les essais randomiss investiguant laction de la cimtidine et de la ranitidine sur lvolution de lulcre gastro-duodnal montrent un taux de cicatrisation sous placebo de 7 % au Brsil et de 59 % en Allemagne. A loppos, le placebo ne modifie pas lhypertension artrielle en Allemagne alors quil induit une modeste rduction de la pression diastolique dans dautres pays. Il y a en outre une corrlation statistiquement significative entre les taux de gurison de lulcre gastro-duodnal sous placebo et sous drogue active 10. Certains auteurs affirment quil ny a pas de personnalit particulire ou de trait de caractre que lon puisse mettre en relation avec une rponse positive ou ngative au placebo11. Mais dautres ont remarqu que les malades qui observent les prescriptions du mdecin sont plus susceptibles dprouver des effets favorables que ceux qui les suivent moins scrupuleusement 12 . Les chercheurs valuant lefficacit du propranolol chez les patients ayant prsent un infarctus du myocarde constatrent un fait curieux. La mortalit un an qui tait de 1,4 % pour les patients disciplins passait 4,2 % pour ceux qui prenaient le mdicament irrgulirement, ce qui semble logique, mais elle tait aussi plus leve pour ceux qui avaient consomm moins de 75 % des comprims de placebo (7 %) que pour les malades suivant rigoureusement les instructions (3 %). Leffet placebo nest pas permanent dans les affections chroniques. Lamlioration signale par un tiers des individus souffrant dangor soumis une ligature dartre mammaire interne ou un simulacre dopration durait une dizaine de jours quelques semaines6. Un placebo administr linsu du patient na aucun effet. Une injection intraveineuse de srum physiologique prsent comme un puissant antalgique calme la douleur provoque par un garrot chez des volontaires rpondeurs alors quelle est

inefficace quand elle est pratique sans quils en soient conscients13. Laction du placebo peut tre influence par son conditionnement, sa couleur, la dose ou le nombre de prises. Blackwell et coll. recrutrent 56 tudiants en mdecine acceptant de se soumettre une exprimentation sur les effets physiologiques et psychologiques dune prise unique dune drogue stimulante ou sdative. Ils les rpartirent en quatre groupes o chaque individu recevait une ou deux capsules vides de couleur rose ou bleue. Les capsules bleues produisirent une sdation chez un plus grand nombre de jeunes gens que les capsules roses. Prs dun tiers des sujets se plaignirent deffets secondaires (principalement des cphales, un manque de concentration ou des vertiges) qui taient plus svres chez ceux qui avaient reu deux capsules14. Dautres auteurs ont aussi constat que laugmentation de la dose de placebo saccompagne dune frquence plus leve deffets indsirables (surtout des troubles digestifs, de la somnolence et des vertiges) lorsque ladministration se poursuit pendant plusieurs jours15,16. Plus rcemment, de Craen et coll. examinrent les pourcentages de gurison chez des patients souffrant dulcre duodnal traits par placebo dans 79 tudes ralises entre 1977 et 1994. Le taux de cicatrisation tait de 44,2 % pour les patients qui prenaient 4 doses par jour dans 51 essais cliniques, il tombait 36,2 % pour les 26 essais o le protocole ne prvoyait que deux prises par 24 heures. Ce travail suggre une relation entre la frquence dadministration dun placebo et son action mais les auteurs nont pas pu garantir que les deux populations (2 prises vs 4 prises) taient comparables17. Une autre revue de la littrature semble indiquer que la couleur joue un rle dans la perception de lactivit des mdicaments par les patients. Le rouge, lorange et le jaune seraient le plus souvent considrs comme stimulants alors que le bleu et le vert seraient plutt perus comme tranquillisants. Le manque de cohrence des rsultats empche cependant de tirer des conclusions indiscutables de lensemble de ces publications. Une des tudes slectionnes montrait que les capsules sont plus efficaces que les comprims18. Certains auteurs affirment que les actes techniques (injection, kinsithrapie, ultrasons, etc.) ont un effet placebo plus marqu que lingestion dune substance inerte mais les arguments quils invoquent sont assez faibles 19,20. Une mta-analyse rcente regroupant 22 essais cliniques testant lefficacit du sumatriptan dans le traitement de la crise migraineuse montre que, parmi les tmoins, 26 % taient soulags par un placebo oral et 32 % par une injection souscutane de srum physiologique. Toutefois les deux groupes provenaient dtudes ralises sur des populations diffrentes et, nouveau, il nest pas possible de certifier quils sont tout fait comparables21. Un article plus convaincant a t publi en 1992 par des physiothrapeutes hollandais et des membres du dpartement dpidmiologie et de biostatistique de lUniversit du Limbourg. Il sagit cette fois dune tude prospective randomise double insu qui recrutait des individus se plaignant depuis au moins 6 semaines de douleurs dorsales et cervicales non spcifiques pour tester lefficacit de diverses modalits thrapeutiques.

Elle montre que les patients des groupes tmoins soumis un simulacre de traitement par diathermie ou par ultrasons (les appareils utiliss ne fonctionnaient pas) avaient en moyenne limpression daller un peu mieux que ceux suivis rgulirement par un gnraliste prescrivant des anti-inflammatoires alors que lamlioration fonctionnelle, trs modeste dailleurs, tait la mme dans toutes les sries22. Enfin, une publication rcente compare leffet dun simulacre dacupuncture celui dune pilule inerte sur des douleurs du bras (tendinites, picondylites, nvralgies, etc.) secondaires des mouvements rptitifs. Aprs deux semaines, il ny avait aucune diffrence entre les deux groupes. Toutefois, la poursuite du traitement pendant 4 6 semaines supplmentaires sest solde par un trs lger avantage en ce qui concer ne lvaluation subjective de la douleur (1,8 mm/semaine sur une chelle de 100 mm) pour les patients soumis au simulacre dacupuncture alors que le bilan fonctionnel tait identique pour les deux types de placebo23. Le rituel accompagnant la thrapie impressionnerait favorablement certaines personnes en leur donnant la sensation quon les soigne plus efficacement. Le mdecin peut tre lui-mme un facteur de leffet placebo ; on parle parfois diatroplacebogense. Des patients dune clinique dentaire reurent, comme prmdication, une capsule verte ne contenant aucun produit actif, avant de subir une anesthsie locorgionale de la mchoire. Au moment de linfiltration, ceux qui la capsule avait t administre par un praticien enthousiaste vantant ses vertus calmantes taient moins anxieux et ressentaient une douleur de plus faible intensit que les sujets qui on lavait donne sans commentaire24. Thomas K.B. a suivi dans une consultation de mdecine gnrale 200 individus se plaignant de troubles varis pour lesquels la mise au point clinique ne dcelait aucune anomalie. Il les a rpartis en 4 groupes. Les deux premiers bnficiaient dune consultation positive , cest--dire quun diagnostic prcis tait communiqu au patient, accompagn dans la premire srie par la prescription dun placebo dont lefficacit tait garantie par le praticien et dans la seconde par laffirmation quaucun traitement ntait ncessaire puisque la gurison spontane tait assure. Les deux derniers groupes subissaient une consultation ngative o le mdecin dclarait ne pas connatre la cause des symptmes mineurs du patient pour lesquels il ne lui donnait par consquent aucun traitement ou encore quil prescrivait un mdicament (en ralit un placebo) dont il ne pouvait certifier lutilit. Au bout de deux semaines, 64 % des bnficiaires dune consultation positive allaient mieux contre 39 % des personnes soumises une consultation ngative . Il ny avait pas de diffrence entre celles qui avaient reu un placebo et celles qui navaient pas t traites25. Cette observation met en lumire limportance de la qualit de la relation entre le malade et son thrapeute. En fait, le rle majeur de la suggestion a t dmontr dans une exprience spectaculaire ralise il y a de nombreuses annes par Luparello et coll. Ces chercheurs administrrent un arosol de srum physiologique
Rev Med Brux - 2006

501

40 asthmatiques en leur disant quil sagissait dune substance bronchoconstrictrice. Ils dclenchrent ainsi 12 crises dasthme quils gurirent par un nouvel arosol de srum physiologique quils firent passer cette fois pour un bronchodilatateur 26. On voit que la nature de linformation et son caractre plus ou moins convaincant influencent les rsultats. Cest sans doute ce qui explique la diffrence observe entre leffet du placebo thrapeutique et laction souvent moins favorable du placebo dans les essais cliniques. Dans le premier cas, on dupe le patient en lui affirmant quil bnficiera dun traitement efficace. Dans le deuxime, au contraire, les malades doivent tre informs correctement lors de la procdure du consentement clair et savent quils ont une chance sur deux de recevoir un produit inactif ce qui rduit leurs esprances27. En outre, on les met au courant des effets indsirables du mdicament test que lon voit ds lors apparatre dans le groupe tmoin sous placebo28. EFFET PLACEBO : MYTHE OU REALITE ? Quelques philosophes et anthropologues critiquent la terminologie actuelle et soulignent quil est paradoxal de parler de leffet dune substance inactive ou dune intervention simule. Il vaudrait mieux selon eux considrer quil sagit dune rponse une action qui a une signification et qui fait sens pour le malade29,30. Nous nentrerons pas dans cette discussion malgr son intrt philosophique, psychologique et smantique. Nous respecterons lusage courant. Plus interpellant, notre avis, est larticle de Kienle et Kiene paru il y a quelques annes dans le Journal of Clinical Epidemiology31. Aprs avoir analys 800 publications en langues anglaise et allemande, ces auteurs affirment quil ny a aucune preuve scientifique formelle dun effet placebo. Selon eux, les tudes consacres ce sujet sont toutes de qualit mdiocre, prsentent des dfauts de mthodologie, des biais dans lenregistrement des symptmes, des erreurs dinterprtation et leurs rsultats peuvent sexpliquer par dautres facteurs. Il est vident quil faut tenir compte de lvolution naturelle de laffection. Un rhume gurit sans mdicament, un ulcre duodnal peut cicatriser spontanment, les douleurs articulaires ou musculaires samliorent souvent sans aucun traitement. Certaines maladies chroniques ont une volution fluctuante et il est dans ce cas difficile dattribuer un effet bnfique ou nfaste la prise dune substance quelle soit active ou inerte. McDonald et coll. considrent que leffet placebo est attribuable la rgression statistique32. Ce phnomne bien connu est la tendance quont les donnes exprimentales extrmes se rapprocher de la moyenne lorsquon rpte les mesures. Il est alatoire donc imprvisible pour un patient donn tout comme leffet placebo. La rgression statistique est proportionnelle au degr danormalit de lobservation initiale. Plus la pression artrielle dun hypertendu est leve lors dun premier examen, plus grandes sont les chances de constater une rduction spontane des valeurs tensionnelles lors des examens suivants, avec ou sans traitement 502
Rev Med Brux - 2006

dailleurs. Enfin, la rgression statistique est dautant plus marque que la mesure est imprcise or le placebo est particulirement efficace sur certains symptmes tels que la douleur ou lanxit dont lvaluation est subjective. Dautres facteurs, ignors de lexprimentateur, peuvent expliquer les amliorations attribues au placebo. Le malade hypertendu sera moins inquiet une fois quil est pris en charge. Plus calme, sa tension artrielle aura tendance baisser. Dautre part, il peut aussi, linsu de son mdecin, modifier son alimentation, restreindre ses apports en sel, cesser de fumer, changer son mode de vie en vitant les situations de stress19. Une enqute ralise auprs de 414 individus bien portants, ne prenant aucun mdicament, a rvl que 81 % dentre eux avaient prsent dans les 72 heures prcdentes un ou plusieurs symptmes frquemment rencontrs dans les listes des ractions indsirables aux mdicaments. Ces manifestations ne devraient donc pas tre attribues au placebo puisquelles se rencontrent frquemment dans la population normale33. Enfin, lorsque les patients ont t pralablement traits par un produit actif pour la mme affection, leffet dune substance inerte est en ralit un rflexe conditionn. Ainsi, une pilule de lactose a une action soporifique plus marque chez des personnes insomniaques ayant dj ragi favorablement la prise dune benzodiazpine que chez celles qui nont jamais pris de somnifres34. On peut constater le mme phnomne pour les effets indsirables. Certains patients ayant prsent des vomissements secondaires une chimiothrapie intraveineuse dveloppent les mmes malaises aprs chaque injection ultrieure quelle que soit la substance prescrite. Ces symptmes dsagrables peuvent parfois se produire sans intervention mdicale. Une de nos patientes ayant subi une chimiothrapie en 1980 linstitut Bordet, nous racontait quinze ans plus tard quelle devenait nauseuse chaque fois quelle passait proximit de cette institution. Ernst et Resch pensent quil faut distinguer leffet placebo rel de leffet placebo peru qui est daprs eux, laddition des manifestations attribuables uniquement ladministration du produit inerte (effet placebo rel) aux consquences de tous les facteurs qui viennent dtre dcrits19. Il faudrait par consquent comparer dans chaque exprimentation deux groupes de patients lun recevant un placebo et lautre laiss sans traitement pour dfinir leffet rel. Ce genre de protocole se heurte immdiatement deux difficults qui agissent en sens inverse sans ncessairement sannuler. La premire est leffet Hawthorne, ainsi appel parce quil fut dcouver t au dbut du 20 me sicle la Western Electric Company de Hawthorne dont les dirigeants dsiraient vrifier si lclairage du plan de travail des ouvriers augmentait leur rendement. A la surprise gnrale, on constata que la productivit des sujets du groupe tmoin travaillant la lumire naturelle tait galement augmente du simple fait de leur participation ltude. Depuis lors, ce phnomne a galement t observ

dans plusieurs essais cliniques en mdecine. Lautre difficult est limpossibilit de comparer le placebo labsence de traitement linsu des malades. Celui qui reoit un placebo croit quil absorbe une drogue efficace alors que lindividu tmoin sait quil nest pas trait. Cette situation influence leur valuation du niveau de douleur, du degr danxit, de la qualit du sommeil ou dautres critres subjectifs frquemment utiliss en recherche. Une publication rcente collationnant 114 essais cliniques comportant un groupe placebo pharmacologique (pilule inactive), physique (simulacre de physiothrapie) ou psycho-logique (entretien banal) et un groupe non trait (il y avait le plus souvent un troisime groupe recevant un traitement actif) suggre fortement un tel biais. Le placebo y a une action favorable modeste sur la douleur et quelques autres symptmes subjectifs alors quil est sans effet lorsque les conclusions sont bases sur des donnes objectives (examens sanguins)35. Toutefois, ce travail regroupe des tudes disparates o les malades ont t recruts par des quipes distinctes usant de critres de slection et de mthodes dvaluation diffrents pour des pathologies varies. De laveu des auteurs, cest une faiblesse de leur article. Malgr une analyse statistique trs fouille, ils ne peuvent exclure avec certitude la possibilit dun effet de certaines formes de placebo pour lune ou lautre affection ou sous-population de patients. Curieusement, ceux qui nient lexistence dun effet placebo, ne discutent jamais les faits rapports par Levine, Gordon et Fields en 1978 mme sils incluent parfois ces donnes dans leurs mta-analyses. Ces chercheurs constatrent que la naloxone, un antagoniste de la morphine, bloquait leffet antalgique dune injection de srum physiologique chez des patients soulags par ce placebo aprs extraction dune dent de sagesse. Les endorphines taient donc vraisemblablement responsables de cette analgsie36. A lappui de cette hypothse, on peut maintenant citer plusieurs travaux, notamment les lgantes expriences ralises Turin par Fabrizzio Benedetti. En utilisant un modle de douleur de la main cause par un garrot, il a pu confirmer chez des volontaires sains rpondeurs (soulags par une injection de srum physiologique) que la naloxone inhibait leffet placebo. De plus, celui-ci tait potentialis par une injection de proglumide, un antagoniste de la cholcystokinine13. Donc, leffet placebo ne sexplique pas uniquement par une libration dendorphines et une activation des rcepteurs opiodes crbraux. La cholcystokinine module cette action favorable et intervient galement dans leffet nocebo (leffet placebo ngatif). Des patients consentants reurent aprs une thoracoscopie, une injection intraveineuse dune solution saline prsente comme une substance augmentant temporairement la douleur dont lintensit moyenne fut calcule pour des sries de 18 malades. Celle-ci saccrut effectivement aprs ladministration du srum physiologique mais resta inchange dans un groupe recevant 5 mg de proglumide par voie veineuse37.

Limagerie fonctionnelle crbrale permet maintenant de visualiser les modifications dactivit du systme nerveux central provoques par un placebo38,39. Rcemment, Zubieta et coll. ont utilis le PET-scan dans un modle de douleur provoque par linjection dune solution hypertonique de chlorure de sodium dans le masster de volontaires sains. Ils ont montr un accroissement de lactivation des rcepteurs opiodes dans diverses rgions du cerveau aprs administration dun placebo prsent comme une substance antalgique exprimentale. Ils ont aussi demand ces personnes destimer, avant ladministration du produit test, le soulagement quelles en espraient sur une chelle gradue allant de 0 (aucun effet) 100 (disparition de la douleur). Il existait une relation entre cette valeur et lactivation des rcepteurs opiodes dans le cortex prfrontal dorsolatral40. Le placebo na pas dactivit pharmacologique mais la suggestion dun effet favorable suscite chez certaines personnes une attente, une esprance qui modifie la rponse de leur systme nerveux la douleur en augmentant la libration dendorphines qui activent les rcepteurs opiodes. Les circuits neuronaux de la douleur ne sont pas les seuls rseaux de neurotransmission impliqus dans leffet placebo. On a pu dmontrer chez certains malades atteints de maladie de Parkinson, laide du PET-scan, quune injection sous-cutane de srum physiologique provoque une libration de dopamine dans le striatum, du mme ordre de grandeur que celle provoque par des doses thrapeutiques de levedopa ou dapomorphine. Ce phnomne est plus marqu chez les sujets qui prouvent une amlioration clinique que chez ceux qui ne signalent aucune modification de leurs symptmes. Comme le systme dopaminergique rgule plusieurs fonctions du systme nerveux central, notamment, les interactions neuronales dclenches par lespoir dune rcompense, de la Fuente-Fernndez et coll. concluent que la libration de dopamine dans le striatum de certains parkinsoniens est lie au fait que le patient anticipe une rcompense cest--dire un effet bnfique41,42. Il ne fait donc aucun doute que divers mdiateurs chimiques jouent un rle dans leffet placebo dont on ne peut nier la ralit. Comment, ds lors, expliquer que cer tains auteurs, le plus souvent des pidmiologistes ne peuvent le mettre en vidence dans leurs mta-analyses dessais cliniques ? Outre le fait dj mentionn plus haut que les personnes recrutes dans ce genre dexprience ne sattendent pas ncessairement une action bnfique (puisquelles savent quelles peuvent recevoir une substance inactive), il faut remarquer que ces protocoles tudient des populations composes de sujets rpondeurs et non-rpondeurs. Leffet placebo peut tre dilu dans lanalyse globale des rsultats. A loppos, les neurophysiologistes slectionnent habituellement des individus rpondeurs et ceux-ci sont convaincus quils reoivent un produit actif. Le contexte exprimental est diffrent et souligne limportance du pouvoir de suggestion exerc par le thrapeute sur
Rev Med Brux - 2006

503

certains patients. Leffet placebo peut ainsi sajouter laction pharmacologique dun mdicament mais il ne faut toutefois pas sattendre des miracles. Herv Allain dclarait rcemment dans une interview : Plus on sachemine vers des donnes objectives, mesurables, o le cerveau de la personne a peu de place, moins leffet placebo est observ 43. Remerciements Je remercie Mme F. Mohamed dactylographie de cet article. BIBLIOGRAPHIE
1. Garnier M, Delamare V, Delamare J, Delamare T : Dictionnaire des termes de mdecine, 27 me dition. Paris, Maloine, 2002 2. Wolf S : Effects of suggestion and conditioning on the action of chemical agents in human subjects the pharmacology of placebos. J Clin Invest 1950 ; 29 : 100-9 3. Wolf S : Effects of placebo administration and occurrence of toxic reactions. JAMA 1954 ; 155 : 339-41 4. Lasagna L, Mosteller F, von Felsinger JM, Beecher H : A study of the placebo response. Am J Med 1954 ; 16 : 770-9 5. Beecher HK : The powerful placebo. JAMA 1955 ; 159 : 1602-6 6. Beecher HK : Surgery as placebo. A quantitative study of bias. JAMA 1961 ; 176 : 1102-7 7. Barsky AJ, Sainfort R, Rogers MP, Borus JF : Non specific medication side effects and the placebo phenomenon. JAMA 2002 ; 287 : 622-7 8. Kissel P, Barrucand D : Placebos et effet placebo en mdecine. Paris, Masson, 1974 9. Hahn RH : The nocebo phenomenon : concept, evidence, and implications for public health. Preventive Med 1997 ; 26 : 607-11 10. Moerman DE : Cultural variations in the placebo effect : ulcers, anxiety and blood pressure. Med Anthropol Quarterly 2000 ; 14 : 51-72 11. Gryll SL, Katahn M : Situational factors contributing to the placebo effect. Psychopharmacol 1978 ; 57 : 253-61 12. Horwitz RJ, Horwitz SM : Adherence to treatment and health outcomes. Arch Int Med 1993 ; 153 : 1863-8 13. Benedetti F : The opposite effects of the opiate antagonist naloxane and the cholecystokinin antagonist proglumide on placebo analgesia. Pain 1996 ; 64 : 535-43 14. Blackwell B, Bloomfield SS, Buncher CR : Demonstration to medical students of placebo responses and no drug factors. Lancet 1972 ; 1 : 1279-82 15. Green DM : Preexisting conditions, placebo reactions, and side effect . Ann Int Med 1964 ; 60 : 255-65 16. Gruber CM : Interpreting medical data. Arch Int Med 1956 ; 98 : 767-73 17. de Craen AJM, Moerman DE, Heisterkamp SH, Tytgat GNJ, Tijssen JGP, Kleijnen J : Placebo effect in the treatment of duodenal ulcer. Br J Clin Pharmacol 1999 ; 48 : 853-60 18. de Craen AJM, Roos PJ, de Vries L, Kleijnen J : Effect of colours of drugs : systematic review of perceived effect of drugs and their effectiveness. BMJ 1996 ; 313 : 1624-6 19. Ernst E, Resch KL : Concept of true and perceived placebo effects. BMJ 1995 ; 311 : 551-3 20. Kaptchuk TJ, Goldman P, Stone DA, Stason WB : Do medical devices have enhanced placebo effect ? J Clin Epidemiol 2000 ; 53 : 786-92 21. de Craen AJM, Tijssen JGP, de Gans J, Kleijnen J : Placebo effect in the acute treatment of migraine : subcutaneous placebos are better than oral placebos. J Neurol 2000 ; 247 : 183-8 22. Koes BW, Bouter LM, van Mameren et al : The effectiveness of manual therapy, physiotherapy and treatment by general

23. 24. 25. 26. 27.

pour

la

28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42.

43.

practitioner for non specific back and neck complaints. A randomized clinical trial. Spine 1992 ; 17 : 28-35 Kaptchuk TJ, Stason WB, Davis RB et al : Sham device vs inert pill : randomized controlled trial of placebo treatments. BMJ 2006 ; 332 : 391-4 Gryll SL, Katahn M : Situational factors contributing to the placebo effect. Psychopharmacol 1978 ; 57 : 253-61 Thomas KB : General practice consultation : is there any point in being positive ? BMJ 1987 ; 294 : 1200-2 Luparello T, Lyons HA, Bleecker ER, Mc Fadden ER Jr : Influences of suggestion on airway reactivity in asthmatic subjects. Psychosom Med 1968 ; 30 : 819-25 Dahan R, Caulin C, Figea L, Kanis JA, Caulin F, Segrestaa JM : Does informed consent influence therapeutic outcome ? A clinical trial of the hypnotic activity. BMJ 1986 ; 293 : 363-4 Myers MG, Cairns JA, Singer J : The consent form as a possible cause of side effets. Clin Pharmacol Ther 1987 ; 42 : 250-3 Gtzsche PC : Is there logic in the placebo ? Lancet 1994 ; 344 : 925-6 Moerman DE, Jonas WB : Deconstructing the placebo effect and finding the meaning response. Ann Intern Med 2002 ; 136 : 471-6 Kienle GS, Kiene H : The powerful placebo effect : fact or fiction ? J Clin Epidemiol 1997 ; 50 : 1311-8 Mc Donald CJ, Mazzuca SA, Mc Cabe GP Jr : How much of the placebo effect is really statistical regression ? Stat Med 1983 ; 2 : 417-27 Reidenberg MM, Lowenthal DT : Adverse non drug reactions. N Engl J Med 1968 ; 279 : 678-9 Gtzsche PC : Is there logic in the placebo ? Lancet 1994 ; 344 : 925-6 Hrobjartsson A, Gtzsche P : Is the placebo powerless ? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1594-602 Levine JD, Gordon NC, Fields HL : The mechanism of placebo analgesia. Lancet 1978 ; 2 : 654-7 Benedetti F, Amanzio M, Casadio C, Oliaro A, Maggi G : Blockade of nocebo hyperalgia by cholecystokinin antagonist proglumide. Pain 1997 ; 71 : 135-40 Petrovic P, Kalso E, Peterson KM, Ingvar M : Placebo and opioid analgesia imaging, a shared neuronal network. Science 2002 ; 295 : 1737-40 Wagner TD, Rilling JK, Smith EE et al : Placebo induced changes in f.M.R.I. in the anticipation and experience of pain. Science 2004 ; 303 : 1162-7 Zubieta J-K, Bueller JA, Jackson LR et al : Placebo effects mediated by endogenous opioid activity on mu-opioid receptors. J Neurosci 2005 ; 25 : 7754-62 Schultz W : Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol 1998 ; 80 : 1-27 de la Fuente-Fernndez R, Ruth TJ, Sossi V, Schulzer M, Calne DB, Stoessl AJ : Expectation and dopamine release : mechanism of the placebo effect in Parkinsons disease. Science 2001 ; 293 : 1164-6 Allain H : Effet placebo : le cerveau pris sur le fait. Le concours mdical 2005 ; 127-29 : 1602-4

Correspondance et tirs part : P. KINNAERT Route du Rteu 14 4960 Mont-Malmdy

Travail reu le 14 juillet 2006 ; accept dans sa version dfinitive le 19 octobre 2006.

504

Rev Med Brux - 2006