Amanita muscaria

Foto av Jens H. Petersen 2009, anvnd med tillstnd.

Adala Hailu Farmakognosi 5p A5, VT-2009 Handledare: Anders Backlund Avd.f.farmakognosi Institutionen fr lkemedelskemi Uppsala Universitet

Namn Amanita muscaria (rd flugsvamp), r vrldens mest vlknda och avbildade svamp. Namnet Amanita hrstammar frn en bergskedja i Syrien, Amanus-bergen, dr flugsvampen vxte i stora mngder. Manitia r det allmnna grekiska ordet fr svamp, det var nmligen den grekiske lkaren Galenos som gav oss namnet. Linn dpte svampen till Agaricus musarius L. men senare gav Persoon den sin nuvarande vetenskapliga beteckning, Amanita muscaria P. (Hgberg, 2003). Artepitelet muscaria (musca betyder fluga p latin) har troligen frekommit efter dess flugddandeeffekt nr den blandas med mjlk. Pstenden om att rd flugsvamp ddar flugor fick kritik av den franske svampexperten Buillard vid slutet av 1700-talet. Han konstaterade att varken r eller kokt rd flugsvamp hade denna effekt. Vid Oslos universitet har man gjort en studie som stdjer Buillards antaganden om att flugsvamp inte ddar flugor, emellertid har de funnit att ibotensyra som finns i rd flugsvamp kan bedva flugorna (Broch och Johnsen, 1988). Svampen har samma namn p flera olika sprk, Fly-agric (engelska), Muchomor (ryska), Fliegenpilz (tyska), Tue-mouche (franska), Moscario(italienska), Hongo matamoscas (spanska) och haetorimodashi (japanska) (Melendez-Howell och Michelot, 2003). Moderorganism Amanita muscaria vxer mest i ektomykorrhizal (ECM) association med tall, gran och srskild med bjrktrd. En ny studie visar att rd flugsvamp som har introducerats frn Europa till Nya Zeeland vxer i ECM symbios med Nothofagus, Kunzea, och Leptospermum arter (Bagley och Orlovich, 2004). Den har stor geografisk spridning och frekommer bl.a. i Europa, Asien, Afrika, New Zealand, Centrala och Sdra Amerika. En del frskare tror att A. muscaria hrstammar frn Eurasia och senare migrerades till Nord Amerika via landsbygden (Geml, et al. 2006). Det vackra frgglada utseendet har gjort rd flugsvamp till en av vrldens mest populra svampar. Den karaktriseras av en rd eller rd-orange frg, konvex hatt som r 10-12 cm bred i diameter med vita flckar p toppen. Foten som r stadig och vit blir ihlig nr svampen frldras, och kan vara upp till 25 cm hg. Foten smalnar av vid toppen och r 1-2,5 cm tjock. Den r vit och har flockigt och lklikt utvidgad basalknl med fjllkransar. Inuti foten finns en kanal fylld med pors ntvvnad. Sporerna r vita och 9-12 7-10 m breda (Cooper och Johnson, 1998; Ryman och Holmsen, 1992).
Fig. 1. Bilden visar Amanita muscarias utseende. Foto av Jens H. Petersen 2009, anvnd med tillstnd.

Historisk anvndning Amanita muscaria har en lng historisk anvndning bl.a. som mat, hallucinogen i religisa sammanhang, insektsmedel och alkohol. Dessutom har svampen tecknats och anvnds som symbol i olika kulturer (Hgberg, 2003). Den utgr en illustration i barnbcker och filmer fr att ge eftertryck t den trolska naturen. Von Stahlenburg publicerade fr frsta gngen effekten av Amanita muscaria, 1730. Han beskrev i sin publikation att koryakarna i Siberien kokade muchumur (rd flugsvamp) i vatten som de sedan drack och blev berusade av. Fattiga mnniskor vntade utanfr festlokaler och samlade urin frn gsterna och drack, p s stt blev de ocks berusade (Crundwell, 1987). 2

Indianer beredde Soma, en hallucinogen drog frn rd flugsvamp till deras religisa ceremonier. Gordon Wasson pvisade 1968 att den hallucinogenena drogen, Soma, kommer frn A. muscaria (Schultes et al., 2001). Dessutom har pulver frn en torkad hatt av A. muscaria och tinktur gjort av frsk A. muscaria anvnts av homeopatiska allmnlkare med syftet att bota gr starr, solsting, kylskada, danssjuka och X-fot (Rumack och Spoerke, 1994). Drogen Svampen anvnds som mat i bde Europa och Nordamerika. Den hackas i bitar, kokas i 5 minuter och sedan hlls vattnet ut. Processen upprepas en andra gng och leder till att svampen detoxicifieras och kan anvndas i olika matrtter. D har svampen detoxifierats och kan anvndas i olika matrtter (Rubel och Arora, 2008). Soma bereddes genom att svampdelarna pressades och filtrerades genom frull och sedan blandades den pressade saften med mjlk (Hgberg, 2003). Fr att extrahera de mest aktiva substanserna har Strmer och hans kollegor (2004) samlat A. muscaria frn olika platser i Norge. De har tagit bort foten och placerat hatten p en glasplatta fr att bara insamla sporer. Dessa sporer har sedan behandlats med myrsyra i vatten och filtrerats. Det erhllna filtratet torkades och terupplstes i vatten och analyserades sedan med hjlp av HPLC. Resultatet visande att varken hatten eller sporerna innehller muscimol utan bara ibotensyra (Strmer et al., 2004). Kemi Alla delar av svampen anvnds och de innehller mer eller mindre av de aktiva substanserna. Amanita muscaria innehller en rad olika toxiner. Tidigare har man misstnkt att svampen innehller mngder av signifikanta antikolinerga toxiner men nu vet man i detalj vilka substanser som ansvarar fr den kliniska effekten. Ibotensyra, muscimol och gamma-aminobutyriksyra (GABA) -agonister r de mest aktiva substanserna som anses ha toxiska effekter. Ibotensyra, -amino-3-hydroxy-5isoxazoloacetysyra, bestr av frglsa vita kristaller som r lttlsliga i kallt vatten och har en molekylvikt p 176,15g/mol (Rumack och Spoerke, 1994).

Fig. 2. Ibotensyra, C5H6 N2O4

Muscimol, 3-hydroxy-5-amino methylisoxazo, r en dekarboxylerad produkt av ibotensyra och har en strukturell likhet med GABA och efterliknar GABAs verkningsmekanism. Den fungerar som neurotransmittorhmmare i centrala nervsystemet (CSN) i djur och mnniskor (Strmer et al., 2004)

Fig. 3. Muscimol, C4H6 N2O2

Svampen innehller sm mngder muskarin och isolerades fr frsta gngen 1896. Man har lnge trott att muskarin r den aktiva substansen i A. muscaria, som orsakade frgiftningar, men senare visade sig att det inte var muskarin som stod bakom frgiftningssymptomen. En rad andra substanser har ocks isolerats frn A. muscaria bl.a. muscazon ( -amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-oxazoleottiksyra), trikolemiksyra, stizolebiksyra, stilizobiniksyra, tetrahydro-4-hydroxy-N,N,N-5-tetramethyl-2 furanmethanaminium, ( - )-(2S,3R,5R )allo-muskarin (Melendez-Howell och Michelot, 2003). Farmakologi Ibotensyra, men frmst muscimol r de tv substanser som str bakom psykoseffekten av A. muscaria. De tillhr en speciell klass av alkaloider som r exitatoriska aminosyror. Bda r strukturanaloger till glutamatsyra respektive gamma-aminobutynsyra (GABA). Ibotensyra verkar p glutamatsyrareceptorer och orsakar excitation medan muscimol verkar p GABA-receptorer och orsakar depression. Ibotensyra och muscimol passerar till skillnad frn glutamatsyra och GABA blod-hjrnbarriren (troligtvis genom aktiv transport) och orsakar hjrnskador (Melendez-Howell och Michelot, 2003).
Fig. 5. Glutamatsyra

Fig. 4. GABA

Muscimol r en mer potent GABA agonist och verkar som diazepam i centrala nervsystemet. Den minskar fristtningen av cGMP genom att aktivera yABu-receptorer. I sm doser minskar muscimol motoraktiviteten och i stora doser orsakar den ataxi. Till skillnad frn diazepam reagerar muscimol oberoende av mngden yABu-receptorer som finns fr signalverfring. Djurexperiment visar att muscimol minskar motoraktivitet och orsakar muskelkontraktion (Rumack och Spoerke, 1994). Klinisk erfarenhet I en studie som gjordes av Hikosaka och Wurtz (1985) p en apa fr att frbttra gonrrelse har muscimol visat en god effekt. Som nmnts tidigare r muscimol en GABA-agonist och den hmmar substantia nigra pars reticulata (SNr) celler som i sin tur minskar hmningen av vre colliculus (SC), som hindrar saccadisk gonrrelse (Hikosaka och Wurtz, 1985). I en annan studie administrerades muscimol till sex individer, som alla var diagnostiserade med kronisk schizofreni i en dubbelblind placebo-kontrollerad design. Studien har inte visat ngot effekt. Individerna fick somnolens, mardrmmar, yrsel och frvirring (Tammanga et al. 1978). Fr att frbttra snabbryckiga gonrrelser har ibotensyra injicerats i Rhesus apor (Macaca mulatta). Ibotensyra verkar p Rafe krnor i interpositus (rip), som innehller neuroner som kontrollerar gonrrelser. Resultatet visade att gonen rrde sig lnge men lngsamt (Kaneko, 1996). Lea och Asherwood konstaterade i en studie att ibotensyra, som r strukturell analog till glutamatsyra kar konduktansen av muskelfibrer i grshoppa (Lea och Asherwood, 1973). Biverkningar och toxikologi ven om intaget av mnga av de Amanita arter som finns kan orsaka ddliga frgiftningar, s hnder inte detta med A. muscaria. De primra effekterna som 4

hrstammar frn ibotensyra och dess metabolit, muscerol, tros vara GABA-medierad. Effekterna inkluderar bl.a. mycoatropiskt syndrom, dvs. pupillutvidgning, torr hud, delirium, takykardi, hypertermi, gastrointestinalrrelse och spasmer av blsans ringmuskel (Davis och Williams, 1999). Fem unga personer (fyra mn och en kvinna) intog torkad A. muscaria tillsammans med alkohol fr att berusa sig p en fest. Kvinnan tappade medvetandet medan de andra fyra blev berusad. Symtomen uppkom 20 minuter efter intaget och efter ngra timmar var de fyra mnnen helt terstllda utan vidare symtom. Kvinnan dremot fick ligga p kliniken och skrevs ut efter fyra dagar utan ngon skada i inre organ eller andra komplikationer (Satora et al., 2005). Frivilliga individer som har intagit 7.5 mg muscemol eller 50 till 90 mg ibotensyra upplevde symtom som avklingade efter 3 till 4 timmar, medan ngra symtom drjde kvar i cirka 10 timmar, dessutom fick individerna huvudvrk dagen efter intaget av substanserna. Symtomen som individerna upplevde var bl.a. smnighet, trtthet, illamende, krkning, muskelspasm och berusning (HSDB, 2009) Medicinsk anvndning Muscimol verkar frmst p GABA-receptorer som potent GABAA agonist. Den anvnds mest p laboratorier fr forskningssyfte p GABA-receptorn. Muscimol r en primr hmmande neorotransmittor. Den har visat sig vara aktiv p olika delar av hjrnan bl.a. hjrnbarken, hippocampus, och cerebellum. Muscimol r mer potent n GABA och den kan ltt passera blod-hjrnbarriren. Detta gr muscimol till ett intressant mne fr att studera den biologiska funktionen av GABA i hjrnan och den terapeutiska effekten av GABA-agonister (Olpe och Koella, 1978). Ibotensyra passerar blod-hjrnbarriren utan att omvandlas till muscimol, men en del metaboliseras delvis till muscimol och resten utsndras ur kroppen ofrndrad. I djurfrsk, visade sig ibotensyra vara ett potent neurotoxin vid injicering direkt i hjrnan p mus och rttor. Ibotensyra har ocks anvnts som potent hjrn-lesion fr att frbttra inlrningsfrmgan hos rttor men studien bekrftade att frsksrttornas inlrningsfrmga inte frbttrades jmfrt kontrollgruppen (Tait och Brown, 2007). Muskarin r en toxisk alkaloid som frst isolerades frn Amanita muscaria. Den aktiverar parasympatiska nervsystemet och orsakar kraftiga konvulsioner. Nufrtiden har muskarin inte ngon klinisk anvndning (Rang et al., 2008).

Referens Bagley, S.J., och Orlovich, D. A. (2004). Genet size and distribution of Amanita muscaria in a suburban park, Dunedin, New Zealand. New Zealand Journal of Botany, 42, 939-947. Broch, I., och Johnsen, B. (1988). Svamp: som gift, drog och medicin i magi, sex och religion, Rabn och Sjgren, Stockholm. Cooper, R. M., och Johnson, A. W. (1998) Poisonous Plants and Fungi in Britain, Animal and Human Poisoning, 2nd ed. Stationery Office, London; pp 241. Crundwell, E. (1987). The Unnatural History of The Fly Agaric. The Mycologist, 21, 178-181. Davis, D. P., och William, S. R. (1999). Visual Diagnosis in Emergency Medicine: Amanita muscaria. The Journal of Emergency Medicine, 17:4, 739. Geml, J., Laursen, G. A., Neill, K. O., Nusbaum, H. C., och Taylor, D. L. (2006). Beringian origins and cryptic speciation events in the Fly agaric (Amanita muscaria). Molecular Ecology, 15, 225-239. HSDB (Hazardous Substances Data Bank) http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search 2009-03-12 Hikosaka, O., och Wurtz, R. H. (1985). Modification of Saccadic Eye Movements by GABA-Related Substances. II. Effects of Muscimol in Monkey Substantia Nigra Pm Reticulata. Journal of Neurophysiology. 53:1, 292-308. Hgberg, O. (2003) Flugsvampen och Mnniskan, Carlsson, Stockholm, Sweden. Kaneko, C. R. S. (1996). Effect of Ibotenic Acid Lesions of the Omnipause Neurons on Saccadic Eye Movements in Rhesus Macaques. Journal of Neurophysiology, 75:6, 22292242. Lea, T. J., och Usherwood P. N. R. (1973). Effect of Ibotenic acid on Chloride Permeability of Insect muscle-fibres. Comp. gen. Pharmac., 973: 4, 351-363. Melendez-Howell, L. D., och Michelot, D. (2003). Amanita muscaria: chemistry, biology toxicology and ethnomycology. Mycol Res. 107:3, 131-146. Olpe, H.R., och Koella, W. P. (1978). The action of muscimol on neurones of the substantia nigra of the rat. Experientia, 34, 235. Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., och Flower, R. J. (2008) Rang and Dales Pharmacology, 6th ed. Churchill Livingstone, Edinburgh; pp 144. Rubel, W., och Arora, D. (2008). A Study of Cultural Bias in Field Guide Determinations of Mushroom Edibility Using the Iconic Mushroom, Amanita muscaria, as an Example. Economic Botany, 62:3, 223-243. Rumack, B. H., och Spoerke, D. G. (1994) Handbook of Mushroom Poisoning: Diagnosis and Treatment 6

http://books.google.com/books?hl=sv&lr=&id=WPWsZNvOqVAC&oi=fnd&pg=P A265&dq=monoamines+in+the+brain+under+the+influence+of+muscimol+and+ibo tenic+acid&ots=8JxLDo14uE&sig=6Blk41zR89JJJXM_r1Ck9RZ2M2I#PPA266,M1 2009-03-14 Ryman, S., och Holmsen, I. (1992) Svampar, Amanita muscaria: en flthandbok, 3rd ed., Interpublishing, Stockholm; pp 397. Satora, L., Pach, D., Butryn, B., Hydzik, Piotr., och Balicka-Slusarczyk, B. (2005). Fly Agaric (Amanita muscaria) poisoning, case report and review. Toxicon, 45, 941-943. Schultes, R. E., Hoffman, A., och Rtsch, C. (2001) Plants of the Gods: their sacred, healing, and hallucinogenic powers, 2nd ed., Healing Arts Press, Rochester; pp 82-85. Strmer, F. C., Koller, G. E. B., och Janak, K. (2004). Ibotenic acid in Amanita muscaria spores and caps. Mycologist, 18, 114-117. Tait, D. S., och Brown, V. J. (2007). Difficulty Overcoming Learned Non-reward during Reversal Learning in Rats with Ibotenic Acid Lesions of Orbital Prefrontal Cortex. New York Academy of Sciences, 1121, 407420. Tammanga, C. A., Crayton, J. W., och Chase, N. T. (1978). Muscimol: GABA Agonist Therapy in Schizophrenia. Am J Psychiatry, 135:6, 746-747.