BAB I PENDAHULUAN

Kanker payudara masih merupakan masalah kesehatan utama sampai saat ini. Hal ini berkaitan dengan masih tingginya angka morbiditas dan mortalitas penyakit ini. WHO melaporkan bahwa kanker payudara merupakan penyakit keganasan yang paling sering ditemukan pada wanita di seluruh dunia, yaitu 16 persen dari seluruh penyakit keganasan pada wanita. (1) Di Amerika Serikat, menurut American Cancer Institute, pada tahun 2009 diperkirakan terdapat 192.370 kasus baru kanker payudara invasive, sedangkan kasus insitu adalah 62.280 orang. (2) Angka kematian karena kanker payudara di Amerika Serikat untuk semua umur adalah 24 dalam 100.000 perempuan/tahun. Kesintasan 5 tahun (five year survival) kanker payudara secara umum di Amerika serikat adalah 89%, namun apabila dihitung berdasarkan staging maka kesintasan 5 tahun menurun dengan semakin beratnya penyakit. Kesintasan 5 tahun kanker payudara yang terlokalisir, metastase regional dan metastase jauh secara berurutan adalah 98%, 83,6% dan 23,4%. (3) Meskipun prevalensi kanker payudara lebih tinggi di negara-negara barat, namun akibat usaha deteksi dini dan tindakan preventif yang gencar menyebabkan menurunnya angka
(4)

kematian. Hal ini berbeda dengan di negara-negara sedang berkembang, yang memiliki prevalensi lebih rendah namun tingkat kematian lebih tinggi. . Pada tahun 2004 terdapat

519.000 perempuan meninggal karena penyakit ini dan 69% kematian karena kanker payudara terdapat di negara-negara sedang berkembang. (1) Angka kematian akibat kanker payudara paling banyak pada kanker payudara yang sudah lanjut atau metastase. Usaha-usaha untuk menekan kematian pada penderita kanker payudara telah dilakukan, diantaranya tindakan pencegahan dan deteksi dini.
(4)

Namun demikian usaha pencegahan dan

pengobatan kanker ini sangat disokong oleh semakin meningkatnya pemahaman mengenai apa yang dikenal dengan multistep karsinogenesis. Kemajuan dalam teknologi DNA microarray dan metode lain dalam analisis ekpresi gen berskala besar telah diadaptasi untuk karakteristik
1

biologik kanker dan pengambilan keputusan dalam pengobatan. Sebagai contoh, penemuan peranan fisiologis dari reseptor estrogen (RE) pada kanker payudara oleh pemenang anugrah Nobel Charles Huggins, telah memuluskan jalan bagi terapi antiestrogen. Hal yang sama juga terjadi dengan penemuan onkogen reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia (HER2) yang terbukti sebagai penentu utama sensitivitas terhadap pengobatan anti-HER2. (5) Penatalaksanaan kanker payudara bersifat multi disiplin. Di dalamnya terdapat keterlibatan bedah, radioterapi dan onkologi medik. Keterlibatan divisi Onkologi Medik dalam penatalaksanaan kanker adalah dalam terapi suportif dan terapi sistemik. Salah satu yang penting dalam pengobatan kanker payudara adalah dalam hal terapi ajuvan yang bertujuan untuk mencegah kekambuhan. Sekali kanker menyebar ke kelenjar limfe regional maka hal ini hampir selalu fatal. Sebelum tahun 1990-an terdapat beberapa obat kanker yang menjadi andalan

sebagai terapi ajuvan seperti golongan antraciclin, taxane dan alkilating agent. Namun saat ini, setelah penemuan onkogen HER2, terapi target baik pada kanker primer maupun metastasis sudah direkomendasikan. (6) Berbagai penelitian telah membuktikan bahwa pemberian terapi anti HER-2 telah memberikan hasil yang lebih baik, baik sebagai neoajuvan, adjuvant ataupun tanpa pembedahan misalnya pada kanker payudara yang metastasis. (7) Oleh karena itulah maka penulis berkeinginan untuk menulis suatu tinjauan kepustakaan untuk lebih memahami penatalaksanaan kanker payudara di sisi Onkologi Medik dalam hal ini adalah Penggunaan terapi target anti HER-2 pada kanker payudara. Hal ini sesuai dengan panduan pengobatan kanker terbaru yang diterbitkan oleh NCCN, ASCO maupun ESMO yang merekomendasikan pemeriksaan HER2 pada setiap pasien kanker payudara. Dalam tinjauan kepustakaan ini akan dibahas tentang etiopatogenesis, diagnosis, reseptor HER-2, dan penggunaan anti HER-2 pada kanker payudara.

BAB II ETIOPATOGENESIS KANKER PAYUDARA

2.1 Definisi Kanker payudara adalah kanker yang membentuk jaringan pada payudara, biasanya duktus dan lobules. Kanker ini dapat terjadi pada laki-laki maupun wanita meskipun pada lakilaki lebih jarang. (8) 2.2 Epidemiologi Kanker payudara merupakan kanker yang paling sering didiagnosis dan menjadi penyebab kematian utama pasien kanker pada wanita di seluruh dunia. Penyakit ini meliputi 23% (1,38 juta) dari seluruh kasus kanker baru dan 14% (458,400) dari keseluruhan kematian kanker pada tahun 2008. Sekitar setengah dari kasus kanker payudara dan 60 kematian diperkirakan terjadi di negara sedang berkembang. (4) Di Amerika Serikat, pada tahun 2009 diperkirakan 2,5 juta wanita yang memiliki

riwayat kanker payudara. Risiko menderita kanker payudara meningkat seiring dengan peningkatan umur, insiden tertinggi didapatkan pada wanita dengan rentang umur 75-79 tahun sedangkan 97% kematian akibat kanker payudara adalah pada wanita usia lebih dari 40 tahun. Salah satu faktor risiko adalah penundaan kehamilan dan memiliki sedikit anak. Sementara itu dari data statistik juga didapatkan kecendrungan peningkatan insiden kanker payudara invasive.
(2)

. Perkembangan ilmu biologi molekuler telah memberikan kontribusi penting dalam terapi

kanker payudara. Salah satu penemuan tersebut adalah diidentifikasi protein HER-2, yaitu suatu protein reseptor yang analog dengan epidermal growth factor receptor (EGFR). Berdasarkan data statistic didapatkan bahwa 25% kanker payudara memiliki ekspresi berlebihan dari reseptor ini. Sementara itu prevalensi ER dan PR diperkirakan 43%. Ekspresi berlebihan HER-2 berkaitan dengan fenotipe yang lebih agresif dan survival yang lebih rendah. Penemuan terapi target terhadap reseptor ini telah memberikan keberhasilan pengobatan yang lebih baik. (9)
3

2.3 Faktor genetik pada kanker payudara Sampai saat ini etiologi pasti dari penyakit kanker payudara belum diketahui. Kanker payudara merupakan penyakit yang sangat heterogen yang dipengaruhi oleh faktor keturunan dan lingkungan yang menyebabkan akumulasi genetic dan perubahan epigenetic pada sel kanker payudara. Meskipun bukti epidemiologis menyokong adanya faktor risiko tertentu (misalnya: umur, obesitas, intake alcohol, paparan estrogen seumur hidup, dan densitas mamografi), riwayat keluarga dengan kanker payudara tetap merupakan faktor risiko yang terkuat untuk penyakit ini. Bentuk-bentuk familial meliputi 20% dari semua kanker payudara dan tampaknya memilki patologi yang berbeda tergantung dari gen yang terlibat. (5) Meskipun gen-gen yang bertanggungjawab untuk terjadinya kanker payudara familial telah teridentifikasi, kira-kira setengah dari kanker familial disebabkan oleh mutasi pada gen-gen penekan tumor/tumor suppressor genes (TSG), namun hampir seluruhnya memiliki fungsi-fungsi yang berimplikasi terhadap pemeliharaan ketepatan genom/genome fidelity. Gen-gen ini meliputi (1) BRCA1 dan BRCA2, (2) gen-gen TSG yang berkaitan dengan sindroma-sindroma familial yang jarang seperti p53, PTEN, dan ATM dan (3) gen-gen tambahan yang berisiko rendah sampai sedang yaitu CHEK2, BRIP1, PALB2, NBS1, RAD50, dan gen-gen untuk perbaikan ketidakcocokan MSH2 dan MLH. (5) Gen BRCA 1 dan BRCA 2 BRCA 1 dan BRCA 2 secara berurutan terletak di kromosom 17q12-21 dan 13g12-13 dan dianggap sebagai gen-gen penekan tumor klasik karena satu cacat salinan gen yang didapat sudah cukup sebagai predisposisi kanker, namun tidak adanya alel wild type sudah mencukupi tumorigenesis.
(10)

BRCA1 dan BRCA2 mengkode protein multifungsional besar dengan

berbagai tempat pengikatan dari interaksi-interaksi protein. Faktanya, hal ini masih belum jelas yang mana berbagai fungsi berperan terhadap peran spesifiknya sebagai gen rentan utama terhadap kanker payudara dan kanker ovarium. Gen BRCA-1 ini secara bersama-sama dengan protein lain berkontribusi dalam berbagai proses seluler meliputi rekombinasi homolog, respon terhadap kerusakan DNA, kontrol checkpoint siklus sel, ubikuitiniasi, regulasi transkripsi, modifikasi kromatin, duplikasi sentrosom dan inaktifasi kromosom x. (11) (12) (13)
4

Sementara itu gen BRCA2 berfungsi dalam rekombinasi DNA dan perbaikan homolog, transkripsi, remodeling, duplikasi sentrosom, sitokinesis. Kedua BRCA ini dikelompokkan ke dalam gen pemelihara yang mana melalui berbagai fungsi seperti yang telah diutarakan menggunakan berbagai jalur untuk memastikan kestabilan genomic. Konsekuensinya adalah apabila terjadi mutasi pada kedua gen ini, maka akan terjadi ketidakstabilan genomic yang menyebabkan terjadi mutasi lebih lanjut dari gen penghambat tumor, onkogen dll sehingga akan memicu terjadinya karsinogenesis. (10) (11) (12) 2.4 Peranan HER-2 pada kanker payudara Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), juga dikenal sebagai ErbB2, c-erbB2 atau HER2/neu, merupakan protein dengan berat 185 kilo Dalton dengan domain tirosin kinase di dalam sel dan domain pengikat ligand pada ekstrasel. Pada manusia kelompok HER ini memiliki 4 jenis yang berhubungan secara struktur yaitu HER1 (ErbB1, juga dikenal sebagai EGFR), HER2 (erb-B2), HER3 (erbB3 dan HER4 (erbB4). Meskipun HER2 merupakan satusatunya reseptor yang ligannya belum dikenali, namun reseptor ini memiliki kecendrungan untuk berikatan dengan reseptor lain untuk membentuk heterodimer dengan HER yang lain. HER2 yang telah mengalami heterodimerisasi merupakan jalur transduksi sinyal yang paling poten dibandingkan dengan dimer yang dibentuk oleh HER lain. (14) HER 2 memiliki peranan yang penting pada pertumbuhan sel, survival dan diferensiasi sel dalam mekanisme yang sangat kompleks. Jalur sinyal utama yang diperantarai oleh HER2 melibatkan jalur mitogen activated protein kinase (MAPK) dan phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K). Sebagai gen penentu dalam survival sel, perbanyakan dan ekspresi yang berlebihan gen HER2 ini akan menyebabkan terjadinya transformasi ganas.
(15)

Hal ini berhubungan secara

langsung dengan buruknya outcome klinik dari berbagai kanker seperti kanker payudara, ovarium, gaster, prostat dan lain-lain. Keberhasilan dalam pengembangan obat transtuzumab (HerceptinTM), yang merupakan antibodi anti-HER2, telah menyebabkan dampak besar dalam penanganan kanker payudara. Sejak saat itu maka berbagai antibody spesifik dan senyawa inhibitor berukuran kecil telah dilakukan penilaian dalam uji-uji klinik. Baik reseptor HER 2 maupun jalur sinyal HER2 telah dipelajari secara mendalam sebagai target pengobatan kanker. Baik bagian hulu (upstream) maupun hilir (downstream) merupakan target yang menjanjikan untuk menghambat pertumbuhan tumor. Sebagai tambahan, ekspresi berlebihan protein
5

membran sel HER2 merupakan suatu marker yang menarik untuk pemberian obat-obat target pada sel tumor. (16) Struktur HER2 Seperti halnya semua reseptor HER2, HER2 merupakan suatu glikoprotein transmembran tipe 1 yang terdiri dari 3 buah regio: Suatu domain ekstrasel (DE) terminal N, sebuah domain transmembran (TM) alfa helik tunggal dan domain tirosin kinase intraseluler. Sebagai bagian HER2 yang paling besar, DE dengan terminal N disusun oleh kira-kira 600 residu asam amino yang dapat dibagi menjadi 4 subdomain yaitu (subdomain I-IV)(gambar 1). Subdomain I dan III dapat membentuk situs pengikatan untuk ligan-ligan yang potensial. Sementara itu subdomain II dan IV terlibat dalam homodimerisasi dan heterodimerisasi. Subdomain II yang memiliki sebuah lengan dimerisasi, diyakini pemeran utama dalam dimerisasi. Pertuzumab, suatu obat penghambat dimerisasi HER, berikatan dengan lengan dimerisasi HER2 dan mencegah dimerisasi HER2 dengan kelompok HER yang lain, sehingga menyebabkan penghambatan sinyal. Sedangkan subdomain IV yang lebih dekat dengan domain TM merupakan tempat pengikatan obat transtuzumab. (16)

Gambar 1. Struktur domain ekstrasel HER2 (16) Domain TM HER2 merupakan suatu alfa helik tunggal yang terdiri atas 23 asam amino. Berbagai penjajaran urutan (asam amino) kelompok HER menunjukkan bahwa terdapat 2 motif dengan mempertahankan residu asam amino 5 pada domain intrasel. Motif Sternberg-Gullick ditemukan pada semua HER (gambar2). Suatu mutasi titik (Val-664 Glu) motif ini pada

onkogen tikus telah diketahui dapat menyebabkan induksi transformasi onkogenik. Motif G***G ditemukan pada domain TM pada HER1, HER2 dan HER4, namun tidak ada HER3. Dua motif dimerisasi ini pada domain TM merupakan kekuatan pendorong untuk dimerisasi reseptor.
(18) (17)

Gambar 2. Struktur domain transmemberan HER Domain intraseluler dibentuk oleh sekitar 500 residu asam amino dan memiliki satu penghubung sitoplasmik jukstak membran (JM) domain tirosin kinase (TyK) dan satu ujung dengan terminal karboksil. Penghubung JM merupakan suatu penghubung pendek yang fleksibel yang menggabungkan domain transmembran dan domain TyK. Domain TyK memiliki beberapa lengkungan penting yang membentuk tempat pengikatan enzim. Terminal karboksil ekor

memiliki 6 residu tirosin yang siap untuk reaksi transfosforilasi dan berperan sebagai tempat

ikatan bagi molekul sinyal yang mengandung domain Src homology 2 (SH2) atau pengikat fosfotirosin.
(19)

Jalur sinyal HER2 Setelah mengalami dimerisasi HER2 dapat melakukan transduksi sinyal melalui sekurangnya 3 jalur yang meliputi jalur PI3K, MAPK dan Fosfolipase C- . Pola dimerisasi secara signifikan berpengaruh terhadap jalur pensinyalan hilir. Kombinasi dimerik yang berbeda diyakini akan menyebabkan kaskade sinyal intrasel yang berbeda.
(14)

Sebagai contoh, induksi

aktivitas PI3K lipid kinase dirangsang oleh dimerisasi HER2/3, yang merupakan kombinasi sinyal yang sangat kuat mentransformasi sel dan sangat mitogenik. Hal ini mungkin disebabkan HER3 yang mengalami fosforilasi secara langsung berikatan dengan PI3 karena HER3 memiliki sejumlah situs pengikatan yang dapat berinteraksi dengan subunit pengatur p85 dari PI3K . Berbeda dengan jalur PI3K, semua HER yang terlibat dalam dimerisasi (HER1/HER2, HER2/HER3 dan HER2/HER4) dapat mengaktifkan jalur MAPK. PI3K dan MAPK merupakan jalur sinyal kunci untuk meningkatkan laju proliferasi sel dan mencegah apoptosis. skematik jalur transduksi sinyal dapat dilihat pada gambar 3.
(20)

Secara

Gambar 3. Jalur transduksi sinyal yang diaktivasi oleh reseptor HER2. Apabila terjadi ikatan HER2 dengan ligannya selanjutnya akan terbentuk dimerisasi. Setelah terjadi dimerisasi akan berlanjut dengan aktifnya enzim tirosin kinase. Proses selanjutnya adalah pengaktifan kaskade sinyal yaitu melalui jalur PI3K dan jalur MAPK (16)

Aspek penting lain dari jalur sinyal HER2 adalah dapat menempati inti sel. Reseptor ini dapat pindah ke dalam inti sel dalam bentuk reseptor utuh, terputus atau sekaligus dengan ligannya. Reseptor yang menempati inti sel mungkin bekerja sebagai faktor transkripsi untuk gen-gen seperti Cyclin D1, COX2 dan p53. Suatu hal yang sudah diketahui bahwa HER2 inti dapat mengaktifkan promoter gen COX2 dan meningkatkan ekpresi COX2 pada sel tumor. Seperti halnya HER2 sitoplasma, HER2 nuklear juga berperan sebagai marker prognostic pada kanker payudara. (16)

BAB III DIAGNOSIS KANKER PAYUDARA 3.1 Anamnesis Terdapat beberapa gejala yang menyebabkan pasien datang berobat dirujuk ke klinik kanker payudara yaitu: (21) 1. Bengkak pada payudara . Lebih dari 90% pasien yang dirujuk ke klinik tersebut dan lebih dari 80% pasien yang datang berobat karena adanya bengkak pada payudara ternyata tidak menderita kanker. 2. Nyeri muskuloskletal dan nyeri payudara yang bersifat siklik. 3. Adanya discharge payudara merupakan suatu gejala yang juga dilaporkan, namun hal ini harus ditelusuri apakah disebabkan oleh provokasi atau tidak, kemudian apakah discharge ini disebabkan oleh obat-obat yang diminum oleh pasien. 4. Retraksi putting susu 5. Perubahan ukuran payudara 6. Perubahan pada kulit, dapat berupa perubahan warna kulit, 3.2 Pemeriksaan Fisik Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan kelainan yang dikeluhkan oleh pasien. Karena payudara merupakan tempat utama keganasan yang fatal pada wanita maka ia dapat sering memberikan bukti untuk adanya penyakit sistemik pada laki-laki maupun perempuan, pemeriksaan payudara merupakan bagian penting dalam pemeriksaan fisik. Sayangnya, para dokter penyakit dalam tidak secara rutin memeriksa payudara laki-laki atau perempuan, ada anggapan bahwa pemeriksan ini lebih baik dilakukan oleh ginekologis atau ahli bedah. Oleh karena adanya hubungan yang erat antara deteksi dini dan peningkatan outcome, maka hal ini menjadi tugas dokter untuk menelusuri kelainan payudara pada tahap yang sedini mungkin dan untuk melakukan tindakan lanjutan. Para wanita juga dilatih untuk memeriksa payudara sendiri (SADARI). Meskipun kanker payudara tidak umum pada pria, namun bila ditemukan lesi unilateral maka harus diperlakukan seperti pada wanita. Secara nyata diagnose kanker payudara dapat dilakukan dengan biopsi dari nodul yang ditemukan melalui mammogram atau
10

pemeriksaan fisik. Saat in sudah dikembangkan algoritma untuk meningkatkan diagnosis dan menurunkan seringnya biopsi yang tidak diperlukan. (gambar 4) (22)

Gambar 4. Algoritma pemeriksaan massa di payudara (22) 3.3 Pemeriksaan Penunjang Terdapat beberapa pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis kanker payudara. Tindakan diagnostik untuk pasien dengan keganasan ditujukan untuk staging dan grading. Pemeriksaan pencitraan Mammografi

11

Mammografi adalah pemeriksaan radiologi dimana dalam pelaksanaanya membutuhkan kompresi payudara diantara 2 lempeng dan terasa tidak nyaman. Pada pemeriksaan ini diambil 2 pengambilan foto (obliq dan craniocaudal) untuk masing-masing payudara. Mammografi memungkinkan untuk deteksi lesi masa, area dari distorsi parenkim, dan mikrokalsifikasi. Payudara merupakan jaringan yang relative radiodens pada wanita muda sehingga mammografi tidak rutin pada pasien wanita < 35 tahun. Semua pasien kanker payudara, tanpa memandang usia harus menjalani mamografi sebelum pembedahan karena hal ini berguna untuk menilai luasnya penyakit. (21) Ultrasonografi Pada pemeriksaan ultrasonografi, gelombang suara berfrekuensi tinggi dilewatkan melalui payudara dan pantulan gelombang dideteksi untuk kemudian diubah menjadi gambar. Ultrasonografi payudara sangat bergantung kepada skill operator dan kualitas alat namun pemeriksaan ini aman, tanpa sakit dan cocok digunakan pada semua umur. Pemeriksaan ini merupakan metode yang bernilai untuk memeriksa daerah spesifik pada payudara, meskipun bukan alat yang ideal untuk skrining keseluruhan payudara. Pemeriksaan ini direkomendasikan pada pasien dengan adanya masa atau ketidaknormalan pada mamografi. (21) Magnetic Resonance Imaging (MRI) MRI menggunakan gelombang magnet yang kuat untuk mempengaruhi pola atom hydrogen dan software pencitraan yang memungkinkan untuk dihasilkannya gambar. Alat ini mahal dan alat-alat khusus dibutuhkan untuk pencitraan payudara. Proses pemeriksaan dapat menyebabkan kebisingan dan claustrophobic untuk pasien. Pemeriksaan ini tampaknya merupakan suatu teknik yang sensitive untuk mendeteksi lesi payudara maligna invasif, namun tidak sensitive untuk penyakit yang noninvasive. Spesifitas MRI kurang dan alat ini dapat meningkatkan pemeriksaan lanjut yang tidak perlu, biopsi dan ansietas. (21) Pemeriksaan patologi Sitologi aspirasi jarum halus (SAJH) Pemeriksaan ini menggunakan jarum berukuran 21-23 gauge dan syringe untuk mendapatkan sel dari suatu daerah yang diinginkan. Sel disebar diatas kaca slide dan disiapkan
12

berdasarkan keinginan patologis. Prosedur ini cepat namun dapat menyebabkan nyeri dan hasil bisa didapatkan dalam hasil kurang dari 45 menit. Kelemahan teknik ini adalah tidak dapat membedakan antara invasive dan keganasan insitu. Untuk itu core biopsy direkomendasikan sebelum pembedahan aksila, mastektomi atau kemoterapi neoadjuvan. Core/Vacuum-assisted biopsy Suatu biopsi jarum inti yang diisi pegas berukuran 14 gauge dapat dilakukan dengan mudah dalam anestesi local pada pasien rawat jalan. Beberapa pengambilan sampel dilakuan pada area yang dicurigai. Biopsi yang dibantu vakum (vacuum assisted biopsy) yang

menggunakan jarum bor yang lebih besar tersedia sehingga memungkinkan dapat mengambil beberapa sedian biopsi tanpa memindahkan jarum. Teknik ini memberikan ahli patologi lebih banyak materi pemeriksaan sehingga dapat membedakan apakah ini suatu tumor invasive atau noninvasive dan memungkinkan untuk penilaian yang lebih akurat mengenai jenis tumor, grading, dan status reseptor hormone. (21) 3.4 Staging Staging yang tepat pada pasien kanker merupakan hal yang sangat penting. Tidak hanya memberikan prognosis yang akurat, namun pada banyak kasus keputusan terapi didasarkan sepenuhnya kepada klasifikasi TNM (tumor primer, nodus regional dan metastasis). Pada tabel 1 diberikan staging kanker payudara berdasarkan American Joint Committee on Cancer (AJCC), tahun 2002. 3.5 Grading National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2011 merekomendasikan grading berdasarkan Notingham Combine Histologic. Yaitu: (23) y y y y GX G1 G2 G3 : grade tidak dapat dinilai : Low combine histologic grade (favorable) : Intermediete combine histologic grade (moderately favorable) : High combine histologic grade (unfavorable)

13

Tabel 1. Staging kanker payudara berdasarkan AJCC 2002 (22) Stage Grouping Stage 0 Stage I Stage IIA TIS T1 T0 T1 T2 Stage IIB Stage IIIA T2 T3 T0 T1 T2 T3 Stage IIIB Stage IIIC Stage IV T4 Any T Any T Any T N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1, N2 Any N N3 N3 Any N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

3.6 Tipe histology Insitu: y y y Tidak spesifik Intraduktal Paget disease dan intraduktal

Invasif: y y y y y Tidak spesifik Duktal Imflamatorik Medulari, tidak spesifik Medulari dengan stroma limfoid
14

y y y y y y y

Papillary Tubular Penyakit Paget dan infiltrative Tidak berdiferensiasi Sel skuamosa Kistik adenoid Cribriform

15

BAB IV PENALATALAKSANAAN KANKER PAYUDARA Penatalaksanaan pada stadium dini akan memberikan harapan kesembuhan dan harapan hidup yang baik. Secara umum, penatalaksanaan pada penderita kanker meliputi 2 tujuan, yaitu : a. Terapi kuratif Terapi kuratif adalah tujuan utama terapi pada pasien kanker untuk menghilangkan kanker tersebut. Dalam pelaksanaannya, terapi pada pasien kanker tidak dapat mempertahankan asas primum non nocere karena dalam pemberian terapi kuratif, akan diberikan sejumlah tertentu zat kemoterapi atau radiasi yang bersifat toksik terhadap bagian tubuh lain yang tidak terkena kanker. Terapi kuratif dapat berupa bedah radikal, kemoterapi, radiasi, imunoterapi atau kombinasi dari keempat modalitas tersebut. (22) b. Terapi paliatif Terapi paliatif diberikan jika tujuan utama terapi kuratif tidak tercapai, Tujuan terapi paliatif adalah untuk mengurangi gejala, dan meningkatkan kualitas hidup pasien dengan kanker pada pasien yang tidak mungkin sembuh. Ketika tujuan terapi adalah sebagai paliatif, maka efek toksisitas kemoterapi atau radiasi harus diminimalisir. (22) Penatalaksanaan kanker payudara merupakan hal yang memerlukan pendekatan

multidisiplin. Terdapat bidang-bidang yang banyak terlibat dalam penatalaksanaan ini diantaranya adalah bidang bedah, radiologi/radioterapi dan onkologi medik. Di sisi onkologi medik penatalaksanaan lebih dititik beratkan kepada pemberian terapi suportif dan sistemik. IV.1 Pembedahan (24) Pada stadium I, II dan III, terapi bersifat kuratif. Semakin dini terapi dimulai, semakin tinggi akurasinya. Pengobatan pada stadium I, II, dan III adalah operasi primer, sedangkan terapi lain bersifat adjuvant. Untuk stadium I dan II, pengobatan adalah radikal mastektomi atau radikal mastektomi modifikasi dengan atau tanpa radiasi dan sitostatika adjuvant. Terapi radiasi dan sitostatika adjuvant diberikan jika kelenjar getah bening aksila mengandung metastasis. a. Mastektomi radikal Mastektomi radikal adalah pengangkatan puting dan areola, serta kulit diatas tumor dan 2 cm di sekitarnya, glandula mammae (seluruh payudara), fasia M. pectoralis
16

mayor, M. pectoralis mayor, M. pectoralis minor disertai dengan diseksi aksila. Diseksi aksila adalah pengangkatan semua isi rongga aksila kecuali arteri, vena dan saraf yang bermakna. Teknik operasi ini dapat pula di modifikasi menjadi mastektomi radikal modifikasi Madden, dimana M. pektoralis mayor tidak diangkat. Operasi ini bersifat kuratif dan dilakukan untuk tumor yang berada pada stadium operable yaitu stadium I, II dan III awal. Mastektomi radikal dapat diikuti dengan atau tanpa radiasi dan sitostatika adjuvant tergantung dari keadaan KGB aksila ( berdasarkan protokol di RSCM/FKUI.) b. Mastektomi sederhana / simple mastectomy Mastektomi sederhana pengangkatan puting dan areola, serta kulit di atas tumor dan 2 cm di sekitarnya, dan glandula mammae. Pada stadium IIIa, operasi berupa mastektomi sederhana. Teknik operasi ini hampir sama dengan teknik pada operasi mastektomi radikal, namun pada teknik ini tidak dilakukan diseksi aksila. Setiap mastektomi sederhana harus diikuti oleh radiasi (radioterapi) untuk mengatasi mikrometastasis atau metastasis ke kelenjar getah bening. Kombinasi mastektomi sederhana dengan radiasi mempunyai efektivitas yang sama dengan mastektomi radikal.

Breast Conservating Treatment (BCT) BCT adalah pengangkatan tumor dengan batas sayatan bebas (tumorektomi,

segmentektomi, atau kwadrantektomi) dan diseksi aksila diikuti dengan radiasi kuratif. Operasi ini dilakukan untuk tumor stadium dini yaitu stadium I dan II dengan ukuran tumor 3 cm; untuk yang lebih besar belum dikerjakan dan mempunyai prognosis lebih buruk dari terapi radikal. 4.2 Kemoterapi (6) Terapi ini bersifat sistemik dan bekerja pada tingkat sel. Terutama diberikan pada kanker payudara yang sudah lanjut, bersifat paliatif, tapi dapat pula diberikan pada kanker payudara yang sudah dilakukan operasi mastektomi, yang bersifat adjuvant. Kanker payudara stadium IV, pengobatan yang primer adalah bersifat sistemik. Terapi ini berupa kemoterapi dan terapi hormonal. Radiasi kadang diperlukan untuk paliatif pada daerah daerah tulang yang mengandung metastasis.
17

Pilihan terapi sistemik dipengaruhi pula oleh terapi lokal yang dapat dilakukan, keadaan umum pasien, reseptor hormon dan penilaian klinis. Karena terapi sistemik bersifat paliatif, maka harus dipikirkan toksisitas yang potensial terjadi. Kanker payudara dapat berespons terhadap agen kemoterapi, antara lain anthrasikin, agen alkilasi, taxane, dan antimetabolit. Kombinasi dari agen tersebut dapat memperbaiki respon namun hanya memilki efek yang sedikit untuk meningkatkan survival rate. Pemilihan kombinasi agen kemoterapi tergantung pada kemoterapi adjuvant yang telah diberikan dan jenisnya. Jika pasien telah mendapat kemoterapi adjuvant dengan agen Cyclophosphamide, Methotrexat dan 5-Fluorouracil (CMF), maka pasien ini tidak mendapat agen yang sama dengan yang didapat sebelumnya. 4.3 Radiasi (24) Merupakan terapi utama untuk kanker payudara stadium IIIb (locally advanced),dan dapat diikuti oleh modalitas lain yaitu terapi hormonal dan kemoterapi. Radiasi terkadang diperlukan untuk paliasi di daerah tulang weight bearing yang mengandung metastase atau pada tumor bed yang berdarah difus dan berbau yang mengganggu sekitarnya. Prinsip dasar radiasi adalah memberikan stress fisik pada sel kanker yang berada pada keadaan membelah sehingga terjadi kerusakan DNA dan menyebabkan terbentuknya radikal bebas dari air yang dapat merusak membran, protein, dan organel sel. Tingkat keparahan radiasi tergantung pada oksigen. Sel yang hipoksia akan lebih resisten terhadap radiasi dibandingkan dengan sel yang tidak hipoksia. Hal ini terjadi karena radikal bebas yang dapat menyebabkan kerusakan sel berasal dari oksigen. Oleh karena itu, pemberian oksigen dapat meningkatkan sensitivitas radiasi. Radioterapi dapat diberikan dengan tiga cara, yaitu : a) Teleteraphy Teknik ini berupa pemberian sinar radiasi yang memiliki jarak yang cukup jauh dari tumor. Teknik ini dapat digunakan sendirian atau kombinasi dengan kemoterapi untuk memberikan kesembuhan terhadap tumor atau kanker yang lokal dan mengkontrol tumor primer. Teleterapi paling sering digunakan dalam radioterapi. b) Bachytherapy Teknik ini berupa implantasi sumber radiasi ke dalam jaringan kanker atau jaringan disekitarnya.
18

c) Systemic therapy Teknik ini berupa pemberian radionuklida ke dalam masa tumor atau kanker.

4.3 Terapi hormonal Terapi hormonal diberikan pada kanker payudara stadium IV. Prinsip terapi ini berdasarkan adanya reseptor hormon yang menjadi target dari agen terapi kanker. Ketika berikatan dengan ligand, reseptor ini mengurangi transkripsi gen dan menginduksi apoptosis. Jaringan payudara mengandung reseptor estrogen. Kanker payudara primer atau metastasis juga mengandung reseptor tersebut. Tumor dengan reseptor estrogen tanpa ada reseptor progesteron memiliki respon sebesar 30%, sedangkan jika memiliki reseptor estrogen dan progesteron, respon terapi dapat mencapai 70%. Pemilihan terapi endokrin atau hormonal berdasarkan toksisitas dan ketersediaan. Pada banyak pasien, terapi endokrin inisial berupa inhibitor aromatase. Untuk wanita dengan reseptor estrogen yang positif, respon terhadap inhibitor aromatase lebih besar dibandingkan dengan tamoxifen. Tamoxifen paling sering digunakan sebagai terapi adjuvant pada perempuan dengan kanker payudara yang telah di reseksi. Penggunaan tamoxifen harus diteruskan selama 5 tahun. Pada pasien dengan kanker payudara yang telah metastasis, lebih sering digunakan inhibitor aromatase. Namun, bagi pasien yang yang memburuk setelah mendapat inhibitor aromatase, tamoxifen dapat memberikan manfaat. Selain itu, tamoxifen juga bermanfaat sebagai kemopreventif kanker payudara. Dosis standard tamoxifen adalah 20 mg, dengan pemberian 1 kali sehari karena waktu paruh yang panjang. Efek samping yang dapat ditimbulkan antara lain hot flushes, kelainan sekresi cairan vagina dan toksisitas retina, walaupun tidak mengancam penglihatan. Efek samping yang harus diperhatikan adalah bahwa tamoxifen dapat menyebabkan penurunan densitas tulang pada wanita premenopause dan kanker endometrium. Pemberian terapi hormonal dibedakan tiga golongan penderita menurut status menstruasi: o Premenopause Terapi hormonal yang diberikan berupa ablasi yaitu bilateral oopharektomi. o Postmenopause
19

Terapi hormonal yang diberikan berupa pemberian obat anti estrogen. o 1-5 tahun menopause Jenis terapi hormonal tergantung dari aktifitas efek estrogen. Efek estrogen positif dilakukan terapi ablasi, jika efek estrogen negatif maka dilakukan pemberian obat-obatan anti estrogen. 4.5 Terapi Anti HER2 4.5.1 Perbedaan antara monoclonal antibody dengan tirosin kinase inhibitor. Terapi target terhadap HER2 terdiri atas 2 jenis yaitu antibody monoclonal dan

inhibitor tirosin kinase. Antibody monoklonal diberikan secara intravena dan beraksi hanya pada reseptor yang mengekspresikannya pada permukaan sel atau reseptor yang disekresikan. Sementara itu inhibitor tirosin kinase adalah obat-obat yang diberikan secara oral dan molekulnya berukuran lebih kecil, suatu sintetis yang permeable terhadap membrane yang dapat menghambat atau berkompetesi dengan pengikatan ATP. Sehingga menghambat kaskade transduksi sinyal di dalam sel yang dirangsang oleh satu reseptor atau beberapa reseptor. Waktu paruh berbagai inhibitor tirosin kinase, contohnya lapatinib dan gefitinib diperkirakan 24-48 jam, sementara waktu paruh antibody monoclonal, contohnya trastuzumab dan bevacizumab adalah sekitar 3-4 minggu. Perbedaan lain antara antibody monoclonal (AM) dan inhitor tirosis kinase adalah karena molekul AM yang besar maka ia tidak dapat melewati sawar otak. Ukuran molekul yang kecil menyebabkan inhibitor tirosin kinase kurang spesifik. Ketidak spesifikan ini kadang-kadang memberikan manfaat namun hal ini juga dapat meningkatkan toksisitas. (25) 4.5.1 Antibodi monoclonal inhibitor HER2 Transtumab Trastuzumab (Herceptin, Genentech Inc, San Francisco, CA, USA) adalah suatu antibody monoclonal human rekombinan terhadap domain ekstrasel protein HER2. Mekanisme pasti kerja seluler antibody ini telah banyak dibicarakan. Beberapa efek molekuler dan seluler telah diteliti pada model eksperimental meliputi penghambatan proteolisis ekstrasel HER2, gangguan terhadap jalur seluler hilir, penghentian siklus sel, penghambatan perbaikan DNA, Penekanan terhadap angiogenesis dan induksi sitotoksisitas yang antibody. (26)
20

Gen HER2 diekspresikan atau diperbanyak secara berlebihan pada 18-25% dari semua kanker payudara invasive primer (disebut kanker payudara HER2 positif). Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa ekspresi berlebihan berhubungan dengan buruknya disease free survival (DFS). Ekspresi berlebihan juga berkorelasi dengan berbagai gambaran prognostic yang buruk seperti ukuran tumor yang besar, grade nuclear yang tinggi, fraksi fase-S yang tinggi, aneupleudi dan penurunan ekspresi reseptor hormone steroid. (27) Trastuzumab pada kanker payudara HER2 positif Uji klinis fase II menunjukkan bahwa trastuzumab, sebagai agen tunggal, aktif terhadap MBC positif HER2. Namun demikian respon rate (RR) objektif monoterapi trastuzumab rendah (15-26%) untuk durasi median 9 bulan dan clinical benefit (CB) rate, didefinisikan sebagai respon klinik atau penyakit stabil lebih dari 6 bulan pada 36-48% pasien. Sementara itu RR dan laju CB trastuzumab mengalami peningkatan bila dikombinasikan dengan kemoterapi. Pada tabel 2 dapat dilihat beberapa hasil uji klinis fase II dan III yang membandingkan antara terapi kombinasi transtuzumab plus kemoterapi dengan kemoterapi saja. Pada penelitian fase III yang dilakukan oleh Slamon dkk, melibatkan 469 subyek dengan MBC didapatkan bahwa kombinasi trastuzumab dengan paclitaxel/doksorubisin dan

siklofosfamid lebih unggul baik dalam ORR (objective response rate), TTP (time to progression) ataupun OS overall survival. Begitu juga penelitian yang dilakukan oleh Marty dan Gasparini dkk. (7) Tabel 2. Uji klinis fase III dan II yang membandingkan kombinasi transtuzumab dengan kemoterapi dibandingkan dengan kemoterapi saja pada kanker payudara metastasis (7)

Kombinasi Trastuzumab dengan kemoterapi lini pertama pada MBC dengan HER2 positif

21

Penelitian lain yang menilai manfaat kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi lini pertama untuk kanker payudara metastase HER2 positif. Kemoterapi lini pertama untuk MBC (metastatic breast cancer) adalah trastuzumab dikombinasi dengan: paclitaxel + carboplatin, atau dengan salah satu dari docetaxel, vinorelbine dan capecitabine. (23) Nielsen dkk melaporkan dalam suatu systemic review terhadap beberapa penelitian mendapatkan bahwa kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi lini pertama memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan kemoterapi saja (tabel 3) dimana didapatkan peningkatan ORR sekitar 30%. Pada uji klinis ini umumnya dosis trastuzumab yang dipakai adalah awal 4 mg/kg loading dose dilanjutkan 2 mg/kg/minggu. Satu uji klinis menggunakan dosis dosis awal 8 mg/kgBB loading dose yang dilanjutkan dengan 6 mg/kg/3 minggu. (7) Tabel 3. Hasil uji klinis fase II trastuzumab dikombinasikan dengan kemoterapi lini pertama pada MBC dengan HER2 positif.

Suatu metaanalisis lain yang dilakukan Madarnas dkk yang dilaporkan pada tahun 2008 bahwa semua dari 6 uji klinis yang menguji kombinasi trastuzumab sebagai adjuvan kemoterapi Tabel 4. Uji klinis Fase II kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi pada kanker payudara primer.

22

mengalami peningkatan disease free survival (DFS) dan 4 dari 6 didapatkan peningkatan ORR pada pasien yang diobati dengan trastuzumab. Sementara itu pada 2 uji klinis yang lain yang meneliti efek trastuzumab sebagai neoadjuvan kemoterapi mendapatkan pathological complete respon (PCR) yang lebih baik pada pasien yang mendapatkan trastuzumab. (28) Hal yang sama juga didapatkan oleh Nielsen dkk, dimana pada uji klinis fase II dan III didapatkan peningkatan PCR dan RR pada pasien dengan kanker payudara primer yang mendapatkan kombinasi trastuzumab dan kemoterapi lain sebelum operasi (7; 29) (tabel 4). Trastuzumab pada kanker payudara dini Metaanalisis terhadap 6 uji klinis membuktikan bahwa trastuzumab dapat meningkatkan desease free survival (DFS) dan survival pada pasien kanker payudara dini yang mendapatkan kemoterapi ajuvan (29; 7) Hasil ringkasan uji klinis tersebut dapat dilihat pada tabel 5. Tabel 5. Penelitian uji klinis fase III kombinasi trastuzumab sebagai ajuvan dengan kemoterapi lain pada kanker payudara dini

23

Tolerabilitas trastuzumab Efek samping utama pada pemakaian trastuzumab adalah kardiotoksisitas. (30) Kejadian kardiotoksisitas pada pasien yang mendapatkan transtuzumab adalah sekitar 3 % dan kejadian ini meningkat menjadi 4,5% bila sebelumnya pasien mendapatkan antrasiklin. Penjelasan yang pasti mengenai mekanisme ini belum jelas namun diduga terkait dengan perkembangan sel jantung dan perlindungan terhadap stress oksidatif. (7) Pertuzumab Pertuzumab adalah monoclonal antibody yang bekerja terhadap HER2, mencegah dimerisasi HER1 dan HER3. Obat ini menempati HER pada situs yang berbeda dengan transtuzumab. Obat ini dapat ditoleransi baik dan secara klinis aktif namun sampai saat ini masih dalam uji klinis fase I. (7)
24

Ertumaxomab Obat ini adalah obat yang secara teori sangat aktif karena merupakan obat yang trifungsional dan merupakan antibody bispesifik. Obat ini dapat berikatan dengan HER2 dan CD3 sehingga membentuk kompleks dari 3 sel yaitu sel tumor, sel T dan sel dendiritik. Pada uji klinis fase I terbukti bahwa obat ini dapat merangsang respon imun yang kuat sehingga meningkatkan aktivitas anti tumor. Obat ini masih membutuhkan penelitian lebih lanjut. (7)

Tirosin kinase inhibitor sebagai anti HER2 Lapatinib Lapatinib adalah inhibitor tirosin kinase ganda yaitu terhadap HER1 dan HER2 dan terhadap Akt. Selain itu dilaporkan juga bahwa lapatinib dapat menghambat MAPK. Penelitian preklinis telah mengungkapkan bahwa obat ini dapat menghambat pertumbuhan dan dapat memicu apoptosis. Selain itu juga didapatkan bahwa obat ini dapat meningkatkan sensitivitas terhadap tamoksifen. Hasil penelitian fase I dan II menemukan bahwa senyawa ini memiliki aktivitas terhadap beberapa jenis tumor. Pada kanker payudara metastasis terbukti bahwa lapatinib dapat meningkatkan respon pengobatan dibandingkan dengan kemoterapi saja. Beberapa studi penggunaan lapatinib pada MBC dapat dilihat pada tabel 6. Tabel 6. Beberapa studi penggunaan lapatinib baik sebagai monoterapi maupun sebagai kombinasi terhadap MBC

25

4.5.2 Posisi Anti HER-2 di dalam panduan terapi kanker payudara yang diterbitkan oleh organisasi yang bergerak di bidang onkologi Pada panduan pengobatan kanker payudara berdasarkan NCCN 2011, pengobatan kanker payudara didasarkan atas stadium staging dan grading dan didasarkan kepada status reseptor estrogen dan progesterone serta status HER2. (23) Demikian juga American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologis juga telah menganjurkan hal yang sama untuk setiap kanker payudara. (31). Pada gambar 5 dan 6 dapat dilihat rekomendasi anti-HER2 pada kanker payudara.

26

Gambar 5. Penatalaksanaan Kanker payudara berdasarkan HER2

Gambar 6. Algoritma penatalaksanaan kanker payudara berdasarkan pada pasien dengan HER2 positif

27

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan 1. Kanker payudara merupakan penyakit keganasan yang tersering pada wanita 2. Penyebab pasti kanker payudara masih belum diketahui namun terdapat pengaruh faktor lingkungan dan faktor genetic dalam patogenesisnya. 3. Penatalaksanaan kanker payudara bersifat multidisiplin yang melibatkan bidang bedah, radioterapi dan onkologi medik 4. Terdapat beberapa modalitas terapi pada kanker payudara yaitu: pembedahan, radiasi, kemoterapi, hormonal dan terapi target 5. HER-2 merupakan suatu penanda kanker yang berhubungan dengan prognostic yang buruk pada kanker payudara 6. Di bidang Onkologi medik saat ini sudah dikembangkan terapi target terhadap HER2 yaitu monoclonal antibody dan inhibitor tirosin kinase yang memberikan respon yang baik terhadap pengobatan

5.2 Saran 1. Untuk mendapatkan hasil pengobatan lebih baik direkomendasikan pemeriksaan HER2 2. Perlu diperhatikan indikasi dan kontraindikasi dalam terapi target

28

Daftar Pustaka
1. WHO. Breast cancer: prevention and control. World health organization . [Online] WHO, April 2011. [Cited: April 6 , 2011.] http://www.who.int/cancer/detection/breastcancer/en/index.html. 2. American Cancer Institute. Breast cancer fact and figure 2009-2010. Atlanta, USA : American Cancer Institute , 2011. 3. National Cancer Institute. Surveilance epidemiology and end result . National cancer institute . [Online] National cancer institute , 2010. [Cited: April 6, 2011.] http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. 4. Jemal A, Bray F, Mellisa M, et al. Global cancer statistic : Ca Cancer J Clin , 2011, Vols. 61: 69-90. 5.Conzen SD. The molecular biology of breast cancer. [book auth.] DeVita VT, Lawrence ST and Rosenberg SA. Cancer principle and practice of oncology. Philadelphia : Lipincot & William, 2008. 6. Sugarman SM Chemotherapy treatment paradigms in metastatic breast cancer. [book auth.] Dang CT and Hudis CA. New Treatment Paradigms in breast cancer. New York : CMP medika, 2007, pp. 1-22. 7. HER2-targeted therapy in breast cancer. Monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. DL, Nielsen, M, Anderson and C, Kamby. 2009, Cancer Treatment Reviews, Vol. 35, pp. 121 36. 8. Institute, National Cancer. Breast Cancer . [Online] US National Institute of Health , February 15, 2011. [Cited: April 25, 2011.] http://www.cancer.gov/cancertopics/types/breast. 9. Colomb WD, Estefa FJ. Her2-positive breast cancer: Herceptin and beyond. 2008, EJC, Vol. 44, pp. 2 8 0 6 2 8 1 2. 10. Couch FJ, Weber BL.. Breast cancer. [book auth.] editor Kinzler KW. The genetic basis of human breast cancer. New York : McGraw Hill , 2002, p. 581. 11. Deng CX. BRCA1: cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage response and cancer evolution., 2006, Nucleic Acids Res , Vol. 34, p. 1416. 12. Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability.. 43, 2006, Oncogene, Vol. 25, p. 5864.

29

13. Mullan PB, Quinn JE, Harkin, DP. The role of BRCA1 in transcriptional regulation and cell cycle control. 43, 2006, Oncogene, Vol. 25, p. 5854. 14. Rubin L, Yarden Y. The basic biology of HER2. 2001, Ann Oncol , Vol. Supp1, pp. S3-8. 15.Neve RM, Lane HA, Hynes HE. The role of overexpressed HER2 in breast cancer. suppl 1, 2001, Ann Oncol , Vol. 12, pp. s9-13. 16. Tai W, Mahato R, Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery. 2010, Journal of Controlled Release, Vol. 146, pp. 264 275. 17. Mendrola JM. The single transmembrane domains of ErbB receptors selfassociate. 2002, J Biol Chem., Vol. 277, pp. 4704 4712. 18. Bazley LA and Gullick WJ. The epidermal growth factor receptor family. Suppl 1, 2005, Endocrinol. Relat. Cancer, Vol. 12, pp. S17-27. 19. Schulze WX, Deng L, Mann M.Phosphotyrosine interactome of the ErbB-receptor kinase activity. 2005, Mol. Syst. Biol., Vol. 1, pp. 2005-8. 20. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network.. 2, 2001, Nat. Rev.Mol. Cell Biol., Vol. 2, pp. 127-137. 21. Barber MD, Thomas JSJ, Dixon, JM. An Atlas of Investigation and Management breast cancer. Abingdon : Atlas Medical Publishing, 2008. 22. Fauci, A, et al. Harison's Principle of internal medicine 17ed . San francisco, Mgraw Hill. 2008 23. NCCN. NCCN clinical practice guideline in oncology breast cancer. s.l. : National Comprehensive Cancer Network, Inc , 2011. 24. PERABOI. Protokol penanganan kanker payudara. Jakarta : PERABOI, 2003. 25. Imai K, Takaoka A. Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer. 9, 2006, Nat Rev Cancer, Vol. 6, pp. 714-27. 26. Nahta, R and Esteva, FJ Herceptin: mechanisms of action and resistance.. 5, 2006, Cancer Lett, Vol. 232, pp. 23 38. 27. Menard, S, et al. HER2 as a prognostic factor in breast cancer. 2001, Oncology, Vol. 61, pp. 67-72. 28. Madarnas, Y, Trudeau, M and Franeck, JA. Adjuvant/neoadjuvant trastuzumab therapy in women with HER-2/neu-overexpressing breast cancer: A systematic review. 2008, Cancer Treatment Reviews , Vol. 34, pp. 539 57.

30

29. Ward, S, Pilgrim, H and Hind, D. Trastuzumab for the treatment of primary breast cancer in HER2positive women: a single technology appraisal. suppl 1, 2009, Health Technology Assessment, Vol. 13, pp. S1-9. 30. Chen, T, Xu, T and li, Y. Risk of cardiac dysfunction with trastuzumab in breast cancer patients: a metaanalysis. 2011, Cancer Treatment Reviews , Vol. 37, pp. 312-21. 31. Shah, SS, Ketterling, RP and Goetz, MP.Impact of American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations on HER2 interpretation in breast cancer. 2010, Human Pathology, Vol. 41, pp. 103-06. 32. Lakhani, SR, MJ, Van De Vijver and J, Jacquemier.The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesteron receptor, HER-2, and p53 pada pasien dengan mutasi pada BRCA1 dan BRCA 2. 9, 2002, J Clin Oncol , Vol. 20, p. 2310.

31