Monitoria de Farmacologia Mdica Luiz Felipe Silveira Sales Antiparkinsonianos A Doena de Parkinson (DP), descrita por James Parkinson

em 1817, uma das doenas neurolgicas mais comuns e intrigantes dos dias de hoje, sendo a forma mais comum de parkinsonismo. Tem distribuio universal e atinge todos os grupos tnicos e classes socioeconmicas. Estima-se uma prevalncia de 100 a 200 casos por 100.000 habitantes. Sua incidncia e prevalncia aumentam com a idade. Do ponto de vista patolgico, DP uma doena degenerativa cujas alteraes motoras decorrem principalmente da morte de neurnios dopaminrgicos da substncia negra que apresentam incluses intracitoplasmticas conhecidas com corpsculos de Lewy. Suas principais manifestaes motoras incluem tremor de repouso, bradicinesia, rigidez com roda denteada e anormalidades posturais. No entanto, as alteraes no so restritas substncia negra e podem estar presentes em outros ncleos do tronco cerebral (por exemplo, ncleo motor dorsal do vago), crtex cerebral e mesmo neurnios perifricos, como os do plexo mioentrico. A presena de processo degenerativo alm do sistema nigroestriatal pode explicar uma srie de sintomas e sinais no motores, tais como alteraes do olfato, distrbios do sono, hipotenso postural, constipao, mudanas emocionais, depresso, ansiedade, sintomas psicticos, prejuzos cognitivos e demncia, dentre outros. As manifestaes motoras da DP podem ser explicadas de maneira simplificada pelo modelo no qual o estriado possui um papel-chave dentro das vias motoras cerebrais. O processo de degenerao de neurnios dopaminrgicos nigroestriatais leva a uma reduo da modulao da dopamina estriatal e, consequentemente, aumento da atividade colinrgica, o que leva a alteraes motoras. Este modelo prediz que, aumentando-se a estimulao dopaminrgica ou reduzindo-se a estimulao colinrgica ou glutamatrgica, os sintomas melhoram. Existem atualmente vrios modos de interveno farmacolgica sintomtica: Levodopa em associao com inibidor da levodopa descarboxilase; A levodopa convertida em dopamina, principal neurotransmissor depletado. Os inibidores da levodopa descarboxilase impedem sua transformao perifrica em dopamina. Agonistas dopaminrgicos; Estmulo direto aos receptores de dopamina Inibidores da monoamino oxidase B (MAO-B); Inativao irreversvel da enzima responsvel pelo metabolismo da dopamina, aumentando, portanto, a neurotransmisso dopaminrgica. Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT); Inibio do metabolismo central e perifrico da levodopa, aumentando sua oferta para o estriado. Anticolinrgicos; Antiglutamatrgicos; Antagonismo de receptores NMDA, aumento da liberao de dopamina nos terminais intactos e inibio de sua receptao. O objetivo inicial do tratamento deve ser a reduo da progresso dos sintomas. Uma vez que o tratamento sintomtico seja requerido, os medicamentos devem produzir melhora funcional com um mnimo de efeitos adversos e sem induo do aparecimento de complicaes futuras. A natureza progressiva da DP e suas manifestaes clnicas (motoras e no motoras), associadas a efeitos colaterais precoces e tardios da interveno teraputica, tornam o tratamento da doena bastante complexo. Estima-se que a taxa de morte dos neurnios dopaminrgicos da substncia negra situa-se ao redor de 10% ao ano13. Consequentemente, com o tempo, a sintomatologia

parkinsoniana piora e a necessidade de medicamentos sintomticos aumenta. O grau de resposta aos medicamentos vai decrescendo com a progresso da doena e novos sintomas vo surgindo. Um objetivo desejado seria reduzir ou interromper esta progresso. Preveno primria no possvel devido ausncia de marcadores biolgicos ou fatores de risco identificveis, parte o envelhecimento ou transmisso gentica em raras famlias. Preveno secundria, uma vez que a DP tenha sido diagnosticada, busca reduzir a progresso, parar ou mesmo reverter a morte neuronal. Em resumo, o tratamento da DP deve visar reduo da progresso da doena (neuroproteo) e o controle dos sintomas (tratamento sintomtico). Frmacos y Levodopa em associao com inibidor da levodopa decarboxilase; o Levodopa/Carbidopa o Levodopa/Benserazida Agonistas dopaminrgicos; o Ergolnicos: bromocriptina, pergolida, lisurida e cabergolina o No ergolnicos: ropirinol, pramipexol, apomorfina e piribedil Inibidores da monoamino oxidase B (MAO-B); o Selegilina o Rasagilina Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT); o Tolcapona o Entacapona Anticolinrgicos; o Triexifenidil o Biperideno Antiglutamatrgicos. o Amantadina

Indicaes farmacolgicas Preveno da progresso da DP Neuroproteo a meta desejada, mas ainda no conclusivamente evidenciada com nenhum antiparkinsoniano de uso corrente ou outros frmacos testados. Abordagem medicamentosa de pacientes com DP sem tratamento prvio Sintomas leves sem prejuzo funcional: Selegilina, rasagilina e amantadina so escolhas preferenciais no tratamento inicial de pacientes com sintomas leves e sem prejuzo funcional. Com prejuzo funcional: O tratamento inicial com agonistas dopaminrgicos em pacientes mais jovens com prejuzo funcional justifica-se por menos induo de flutuaes motoras em comparao a levodopa. Em pacientes com mais de 70 anos ou com prejuzo funcional grave ou cognitivo (independentes da idade), a levodopa a melhor escolha para tratamento inicial.

Tratamento de pacientes com DP j em uso de levodopa A adio de agonistas dopaminrgicos a levodopa aumenta o controle de sintomas por ela induzidos em pacientes em fases avanadas da doena. Tratamento das complicaes motoras Agonistas dopaminrgicos e inibidores da COMT, sendo que no caso de discinesias, a amantadina o nico frmaco comprovadamente eficaz em seu controle. Situaes especiais Concomitncia de manifestaes neuropsiquitricas: para o controla das alucinaes, deve-se utilizar quetiapina ou clozapina, por serem os nicos antipsicticos a no exacerbarem o parkinsonismo. Disfunes autonmicas: tratamento sintomtico e, dependendo da dificuldade de manejo, contar com a participao de especialistas. Quedas: na avaliao do paciente com quedas, deve-se levar em conta a parcela de cada uma das causas potenciais e agir sobre as que forem tratveis. Efeitos Adversos Levodopa e agonistas dopaminrgicos: Flutuaes motoras, encurtamento da durao do efeito (wearing of) ou interrupo sbita da ao. Efeitos gastrintestinais, como nuseas, vmitos e anorexia, e hipotenso postural, ocorrendo principalmente no incio do tratamento, sendo minimizados pela escalada lenta da dose. Efeitos adversos neuropsiquitricos, principalmente em idosos, como alucinaes, psicose, confuso, pesadelos, insnia ou sonolncia excessiva e depresso Amantadina: Poucos efeitos adversos, sendo geralmente bem tolerada. O uso crnico pode levar a insuficincia cardaca e hipotenso ortosttica. Anticolinrgicos: Alteraes de memria, confuso mental, alucinaes, sedao, boca seca, viso borrada, constipao, nuseas, reteno urinria e taquicardia. Selegilina: Em monoterapia pode causar insnia, cefaleia, nusea, vertigem, boca seca e sintomas gastrintestinais. Associada levodopa, pode induzir alucinaes e discinesias pos reduo no metabolismo de levodopa. Inibidores da COMT: Discinesias, nuseas, alucinaes, insnia, anorexia e diarreia.

Referncias Bibliogrficas - FUCHS, F. D. & Wannmacher, L. Farmacologia Clnica: fundamentos da teraputica racional. Editora Guanabara Koogan, 4 edio, 2010. - Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas: Doena de Parkinson