Artigo

Cistatina C: um Novo Marcador de Funo Renal

Felipe Pletsch1, Liane Nanci Rotta2 1 - Acadmico, Curso de Farmcia, Universidade Luterana do Brasil, Canoas/RS 2 - Professora, Cursos de Farmcia e de Biomedicina, Universidade Luterana do Brasil, Canoas/RS

Resumo
Cistatina C: um novo marcador de funo renal A Cistatina C um inibidor fisiolgico da cistena protease - as proteinases ou proteases so enzimas cuja atividade regulada por seus inibidores. uma protena bsica no-glicosilada e removida pela circulao atravs da filtrao glomerular e quase completamente reabsorvida e catabolisada pelas clulas do tbulo proximal. A Cistatina C formada de uma nica cadeia polipeptdica com 120 resduos de aminocidos, com 13 kDa e pode ser usada como um teste laboratorial de marcador para filtrao glomerular. A Cistatina C produzida em uma taxa constante por clulas nucleares e tem sido identificada em uma ampla quantidade de rgos e tipos celulares. A avaliao da funo renal um dos mais antigos desafios da medicina laboratorial. Muitos avanos foram feitos nesse campo desde a primeira dosagem de creatinina feita por Jaff, em 1886, porm, ainda h espao para o desenvolvimento de marcadores laboratoriais da funo renal. A preocupao com a avaliao da taxa de filtrao glomerular (TFG) antiga, mas o interesse por essa discusso ressurgiu diante do crescimento exponencial da populao portadora de doena renal crnica em todo o mundo. A concentrao de Cistatina C srica correlaciona bem com depurao de creatinina, um mtodo que est sujeito s incertezas na coleta de urina durante 24 horas e interferncias analticas diversas, que precipitou a concluso de vrios estudos nos ltimos anos, avaliando este novo marcador renal. A literatura aponta a quantificao srica da Cistatina C como um bom marcador da funo de filtrao glomerular e um ensaio potencial para ser includo na rotina do laboratrio.

Summary
Cystatin C: a new marker of renal function Cystatin C is a physiological inhibitor of cysteine protease - the proteinases or proteases are enzymes whose activity is regulated by their inhibitors. Is a basic protein non-glycosylated and is removed from the circulation by glomerular filtration and almost completely reabsorbed and catabolized by proximal tubule cells. Cystatin C is composed of a single polypeptide chain with 120 amino acid residues, with 13 kDa and can be used as a test laboratory marker for glomerular filtration. Cystatin C is produced at a constant rate by the nucleated cells and has been identified in a numerous organs and cell types. The evaluation of renal function is one of the oldest challenges in laboratory medicine. Considerable progress has been made in this field since the first serum creatinine made by Jaffe in 1886, however, there is still room for the development of laboratory markers of renal function. The concern with the assessment of glomerular filtration rate (GFR) is old, but interest in this discussion emerged on the exponential growth of the population with chronic kidney disease around the world. The concentration of serum Cystatin C correlated well with creatinine clearance, a method that is subject to uncertainties in the collection of urine for 24 hours and several analytical interference, which precipitated the conclusion of several studies in recent years, this new marker assessing impairment. The literature shows the quantification of serum Cystatin C as a good marker of glomerular filtration function and a test potential to be included in the routine laboratory. Keywords: Cistatyn C, marker of renal function, glomerular

Palavras-chave: Cistatina C, marcador de funo renal, taxa de filtrao glomerular

filtration rate

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Introduo

cias e ons filtrados nos glomrulos e excreo de outras substncias (1). A deficincia da funo renal est fortemente relacionada com a morbidade e a mortalidade. O laboratrio fornece informaes essenciais para a caracterizao das enfermidades renais, atravs de investigaes bioqumicas rotineiras e especializadas, sendo um importante aliado do clnico no campo da nefrologia (4). Para mdicos em geral, patologistas clnicos e, sobretudo, nefrologistas, grande a preocupao com a determinao da real funo renal, visto que com certa frequncia eles precisam definir se um dado indivduo tem ou no filtrao glomerular normal diante do achado casual de um sedimento urinrio anormal, de proteinria isolada ou de uma alterao anatmica em exame de imagem (3). A preocupao com a avaliao da TFG antiga, mas o interesse por essa discusso ressurgiu diante do crescimento exponencial da populao portadora de DRC em todo o mundo (3). preciso fazer um trabalho de diagnstico populacional dessas doenas; h a necessidade de definir os melhores testes de triagem e a forma adequada de interpret-los, assim como de estabelecer sua populaoalvo (3). A determinao da TFG um importante parmetro para a avaliao da funo renal em pacientes com DRC e transplante renal. A funo renal ao final do primeiro ano aps o transplante em receptores de transplante renal demonstrou ser um preditor de sobrevida tardia do enxerto (5).

sendo tambm, no mesmo ano, descoberta na urina. Recebeu o atual nome em 1984: Cistatina C inibidor da cistena protease (2). O primeiro imunoensaio para sua determinao aconteceu em 1979 e foi o radioimunoensaio (RIA), que tinha como limite de deteco a concentrao de 30 g, nvel este suficiente para detectar a Cistatina C no soro em indivduos saudveis (5). Em 1985, demonstrou-se pela primeira vez a forte correlao inversa da Cistatina C com a TFG. Desde ento, tem havido um interesse crescente na Cistatina C como marcador de TFG, sendo um forte concorrente da creatinina (2). Caractersticas da Cistatina C A Cistatina C um inibidor fisiolgico da cistena protease - as proteinases ou proteases so enzimas cuja atividade regulada por seus inibidores (5). um membro da superfamlia de cistena humana, que tem uma funo como gene conservado, com uma produo estvel pela maioria das clulas nucleadas (6). Acredita-se que seu papel seja inibir tais proteases secretadas ou que vazaram dos lisossomos das clulas doentes ou rompidas, protegendo o tecido conjuntivo (2) e estando envolvida no catabolismo intracelular de protenas (7), alm de desempenhar um papel importante na regulao de danos proteolticos nas cistenas proteases (8). Ela inibe a famlia catepsina de protease lisossomal (catepsina B, H, L, e S) (9). O gene da Cistatina C humana est localizado no cromossomo 20p 11.2 (4). At o momento foram descritas pelo menos trs famlias de cistatinas: famlia 1, com cistatinas A e B; famlia 2, com cistatinas C, D, E/M, F, S, SN e AS; e famlia 3, com os cininognios

t ualmente a doena renal um grande problema de sade pblica que acomete

milhares de pessoas no Brasil e no mundo. O estudo da funo e dos diversos processos patolgicos renais tem despertado o interesse de muitos pesquisadores, principalmente no campo do desenvolvimento de testes que auxiliem os mdicos a estabelecer um diagnstico precoce e a classificar a doena de base. A avaliao da funo renal um dos mais antigos desafios da medicina laboratorial. Muitos avanos foram feitos nesse campo desde a primeira dosagem de creatinina feita por Jaff, em 1886. Porm, ainda h espao para o desenvolvimento de marcadores laboratoriais da funo renal (1). A doena renal crnica (DRC) de-

finida como dano renal ou funo renal diminuda por trs ou mais meses (recomendao de nvel A), sendo um problema de sade mundial. A medida da taxa de filtrao glomerular (TFG) o mtodo de escolha para classificar o estgio da gravidade da DRC (2). Medir adequadamente a funo renal importante no s para fazer o diagnstico e proceder ao tratamento de doenas renais, mas, entre outras aplicaes, para administrar doses adequadas de medicaes, definir prognstico, interpretar possveis sintomas urmicos e tomar deciso no que se refere a iniciar teraputica renal substitutiva (3). Os rins exercem mltiplas funes que podem ser didaticamente caracterizadas como filtrao, reabsoro, homeostasia, funes endocrinolgica e metablica. A funo primordial dos rins a manuteno da homeostasia, regulando o meio interno predominantemente pela reabsoro de substn-

Discusso
Histrico A protena Cistatina C foi descoberta em 1961, como trao numa banda eletrofortica de fluido cerebrospinal,

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de alto e baixo peso molecular (3). Alm disso, a Cistatina C uma protena bsica no-glicosilada (6) e removida da circulao atravs da filtrao glomerular e quase completamente reabsorvida e catabolisada pelas clulas do tbulo proximal (10). A partir dos 60 anos de idade ocorre aumento significativo da Cistatina C por causa da queda da filtrao glomerular causada pelo envelhecimento (11). A Cistatina C formada de uma nica cadeia polipeptdica com 120 resduos de aminocidos, com 13 kDa e pode ser usada como um teste laboratorial de marcador para filtrao glomerular (12), que menos afetada pela idade, sexo ou pela massa muscular e o indicador mais sensvel do incio de disfuno renal (13). Apresenta um ponto isoeltrico de 9,3 e uma carga positiva no pH fisiolgico, o que facilita a filtrao glomerular (14). A concentrao srica de Cistatina C uma nova medida da funo renal (13). Ela no sofre interferncia de outras protenas de baixo peso molecular, tais como a protena ligada ao retinol (PRL) e a -2-microglobulina, que tambm so utilizadas para a avaliao da capacidade de filtrao glomerular em vigncia dos processos de desnutrio grave, inflamatrios e infecciosos (15). Apenas poucas condies e drogas parecem afetar a produo e a excreo de cistatina C (7). A literatura aponta que apenas a metilprednisolona aumenta os nveis da Cistatina C, enquanto que a ciclosporina causa sua diminuio (15). A Cistatina C , desse modo, um bom candidato para marcador srico ideal da medida de TFG (10). Avaliao da Taxa de Filtrao Glomerular versus Cistatina C Em geral, os exames laboratoriais que avaliam a funo renal tentam

estimar a TFG, definida como o volume plasmtico de uma substncia que pode ser completamente filtrada pelos rins em uma determinada unidade de tempo. A TFG uma das mais importantes ferramentas na anlise da funo renal, sendo tambm um indicador do nmero de nfrons funcionais. Como medida fisiolgica, ela j provou ser o marcador mais sensvel e especfico de mudanas na funo renal (1). A TFG difcil de ser medida na prtica clnica. O marcador ideal para o laboratrio deveria ser de sntese endgena, com uma taxa de produo regular, eliminado apenas por filtrao glomerular e, sem secreo ou reabsoro tubular (16). A maneira mais fidedigna de se avaliar a TFG por meio da medida da depurao renal de marcadores exgenos, como a inulina, ou por componentes radioativos, como o cromo-EDTA ou iotalamato. No entanto, esses mtodos so utilizados apenas em situaes especiais, pois consomem tempo, requerem equipamentos sofisticados e so radioativos. Dessa forma, para estimar a TFG, a opo rotineira medir a concentrao de creatinina srica. A Fundao Nacional Renal (em ingls: Nacional Kidney Foundation NKF, Inglaterra) estipula que a creatinina srica no deva ser usada de maneira isolada para avaliar a funo renal, visto que alterada por outros fatores que no a TFG, como massa muscular e ingesto de protenas, alm de sofrer secreo tubular e excreo extrarrenal (11). A medida da depurao de inulina, um polmero da frutose com peso molecular de 5.200 dltons e inerte ao tbulo, considerada como mtodo padro-ouro para avaliao da TFG. Entretanto, seu uso clnico apresenta

limitaes, em funo da necessidade de infuso venosa contnua do marcador (5). insolvel e difcil para analisar, especialmente em diabticos, devido interferncia com glicose (7). A dosagem da ureia, por sua vez, usada tradicionalmente para verificao da funo renal e um teste facilmente disponvel; todavia, preciso ter em mente que sua preciso baixa quando se destina avaliao da TFG, uma vez que no tem taxa de produo estvel, sofre reabsoro tubular e seu nvel srico altamente dependente da alimentao do indivduo e do catabolismo protico (3). A ureia foi um dos primeiros indicadores da era moderna da avaliao da medida de funo renal para determinar a TFG, tendo sido isolada em 1773, mas somente introduzida no diagnstico em 1903 e filtrada livremente no glomrulo, pelo seu pequeno peso molecular (2). No entanto, apresenta poucos dos atributos de um marcador ideal (17). Apesar de superestimar a TFG e depender da massa muscular, a depurao de creatinina (DCE) continua sendo um dos marcadores mais usados na avaliao da funo renal. Ele pode ser dosado diretamente com uma amostra de sangue e outra de urina em 24 horas consecutivas, aplicando-se a frmula TFG = (concentrao urinria X volume)/concentrao plasmtica (1). As frmulas so sujeitas a erros de medio produzida pela variabilidade da creatinina intraensaio e intraindividual, a falta de padronizao nas calibraes entre laboratrios diferentes, e erros de medio das restantes variveis nas equaes (18). Existem duas frmulas para estimar a TFG, uma derivada do estudo Modificao da Dieta na Doena Renal

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(MDRD) e a outra a equao de Cockcroft-Gault. A equao do estudo MDRD inclui muitas variveis, entre elas creatinina srica, ureia srica, albumina, idade, gnero e raa. Essa equao, pela complexidade dos clculos, requer relativo conhecimento de matemtica ou um programa de computao capaz de realizar o clculo. Apesar dos estudos conduzidos, principalmente nos Estados Unidos da Amrica (EUA), demonstrarem que essa equao mais eficaz em detectar alteraes em pacientes na fase inicial da doena renal a dificuldade de categorizar indivduos brasileiros quanto raa tem dificultado seu uso na populao nacional (1). Abaixo mostra como se calcula atravs das equaes de MDRD e Cockcroft-Gault. * Cockroft-Gault: - Equao de Cockcroft-Gault = [(140-Idade) x peso]/ (72 x SCr) - Idade = Anos - Peso = Kg - SCr = Concentrao de Creatinina no soro em mg/dL Se sexo feminino, multiplicar pelo fator de correo 0,85 (5) * MDRD: - Equao de MDRD abreviada: TFG (ml/min) = 186 x (SCr) (Idade)
-0.203 -1.154

A primeira frmula do MDRD uma verso simplificada, que possibilita o seu uso na prtica, j que a segunda frmula, que a completa, h necessidade de utilizar trs analitos ao mesmo tempo (dosagens sricas de creatinina, nitrognio urico e albumina), o que implica em planejamento prvio para que todos estejam disponveis e tambm em maior custo. A frmula de CockcroftGault estima a DCE; preciso corrigir o resultado obtido com ela para uma superfcie corporal de 1,73m (3).
2

a cistatina C como marcador indireto de filtrao glomerular, que vem ganhando grande aceitao mundial (3). A concentrao de Cistatina C srica correlaciona bem com a DCE, um mtodo que est sujeito s incertezas na coleta de urina durante 24 horas e interferncias analticas diversas, que precipitou a concluso de vrios estudos nos ltimos anos, avaliando este novo marcador renal (20). Uma vantagem adicional da cistatina C se deve possibilidade de usar uma nica faixa de referncia, desconsiderando sexo, idade e massa corporal. Porm, um estudo transversal avaliou 8.058 indivduos e observou que idade mais elevada, sexo masculino, maior peso, maior altura, hbito de fumar e altos nveis de protena C reativa (PCR) estavam positivamente associados com nveis mais altos de Cistatina C, aps o ajuste para a DCE (17). A Cistatina C no uma protena de fase aguda, mas em um estudo com infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV) tem sido correlacionada com as concentraes sricas elevadas de cistatina C. No presente estudo os pacientes continuaram com tratamentos mdicos, incluindo vrios anti-hipertensivos e insulina, o que naturalmente pode ter influenciado os nveis de Cistatina C no soro. Para nosso conhecimento, nenhuma droga, foi notificada na influncia da concentrao de cistatina C srica na prtica clnica (7). Conforme Bilzer e colaboradores (21), pacientes com cirrose, especialmente os pacientes do Child-Pugh de classe C que uma classificao da gravidade da cirrose com cinco parmetros distintos: encefalopatia heptica, ascite, bilirrubina total,

No se pode esquecer que a utilizao de equaes baseadas no nvel srico da creatinina, ou de qualquer outra substncia, pressupe que o mtodo utilizado para a determinao desta seja equivalente ao utilizado no servio que desenvolveu a equao. Caso contrrio, as correes necessitam ser introduzidas (3). Existe outra frmula para obteno da TFG estimada que pode ser utilizada: TFG (mL/min-1) = 69.3 x cistatina C (mg/L-1) (19). A introduo de um marcador mais sensvel poderia favorecer o diagnstico precoce da injria renal, possibilitando condutas teraputicas mais eficientes que possam aumentar a sobrevida do rgo com disfuno (5). So caractersticas de um marcador ideal para a medida da Filtrao Glomerular (FG): produo constante, com pronta difuso no espao extracelular, ser livremente filtrado, sem ligao a protenas, sem reabsoro nem secreo tubular, sem eliminao extrarrenal ou degradao, dispondo de ensaio acurado e reprodutvel, sem interferncia de outros componentes, de baixo custo, sendo o mais prximo possvel dos valores reais de FG (17). Cabem alguns comentrios sobre

x (0.742 se sexo

feminino) x (1.21 se raa negra) - SCr = Concentrao de creatinina no soro em mg/dL (5) - Equao de MDRD completa: TFG (mL/min-1) = 170 x creatinina srica -0,999 x idade -0,176 x BUN -0,170 x albumina srica 0,318 x 0,762 (se mulher) x 1,18 (se afro-americano) (3). - BUN = uria/ nitrognio urico

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albumina, e tempo de pr-trombina, e so atribudos em escores de 1 a 3, sendo que o 3 o mais grave a determinao dos nveis de cistatina C uma valiosa ferramenta para o diagnstico precoce do prejuzo da funo renal moderada. Uma clara vantagem da Cistatina C sobre a determinao de creatinina ou ureia foi encontrada para pacientes do Child-Pugh C. Para este subgrupo, as curvas ROC (em ingls: Receiver-operator characteristics) - uma ferramenta poderosa para medir e especificar problemas no desempenho do diagnstico mostraram uma superioridade mais acentuada do marcador de Cistatina C do que para o total da populao. Isto reflete uma tendncia para o aumento da sensibilidade diagnstica de cistatina C em pacientes do Child-Pugh C e ao mesmo nvel a especificidade alcanada pelos outros dois parmetros. Portanto, em pacientes do Child-Pugh C, a determinao de cistatina C parece ser de benefcio clnico e deve ser mais investigada (21). A associao entre idade e nveis sricos de Cistatina C contrasta com alguns relatos, embora outros estudos tenham mostrado que nveis sricos de Cistatina C so maiores em indivduos mais velhos. As associaes observadas entre o gnero masculino, maior peso e tabagismo e elevados nveis sricos de cistatina C so consistentes com as observaes de um estudo, mas o estudo no foi ajustado para o nvel de funo renal (22). Em uma amostra da populao geral, fatores relacionados produo e/ou catabolismo da Cistatina C srica podem ter mais influncia nos nveis sricos da Cistatina C do que a TFG. Portanto, importante notar

que no s idade avanada, sexo masculino e maior peso e altura, mas tambm usos atuais do cigarro e nveis de protena C reativa (PCR) mais elevados foram associados independentemente com maiores nveis sricos de Cistatina C aps o ajuste para a DCE (22). De acordo com estudo recente, a Cistatina C srica aumentou com a diminuio da TFG. No grupo de pacientes com diversas doenas nos rins e uma variao da funo renal, encontramos quase a mesma correlao entre a depurao de 99mTc-DTPA e 1/cistatina C srica, 1/creatinina srica e DCE (7). A previso da preciso de TFG crucial na populao com idade peditrica para evitar os efeitos em longo prazo sobre o rim, causados pelo tratamento tardio. Nessa populao, a medida da TFG muito difcil devido a riscos de exposio radiao e coleta de urina de 24 horas que difcil e imprecisa (23). Mostrou-se que a Cistatina C no foi somente um melhor indicador de TFG do que a creatinina, mas tambm foi o parmetro que apresentou a melhor correlao (r = 0,66) com mudanas na TFG at dois anos, tornando-se um instrumento til para analisar o acompanhamento dos pacientes com diabetes. A Cistatina C tambm foi encontrada sendo capaz de predizer a progresso pra os estgios de pr-diabetes em indivduos normoglicmicos (23). Chew e colaboradores (23) investigaram os efeitos da quimioterapia com cisplatina sobre os nveis de Cistatina C e observaram que mudanas nas concentraes sricas de Cistatina C correlacionam com a TFG, bem como medida pela diminuio da depurao da inulina. Um estudo observou a relao

entre a Cistatina C e a TFG em diversas populaes, inclusive em pacientes receptores de transplante renal e apontou a Cistatina C como melhor marcador da funo renal ou, ao menos, igual creatinina srica, inclusive quando se avalia pacientes receptores de rins transplantados (5). A Cistatina C um marcador que vem ganhando grande aceitao mundial, apesar de ainda no se mostrar adequado para uso nas avaliaes rotineiras da funo renal, devendo ser tambm respeitadas as suas limitaes; deve ser solicitada apenas nas situaes em que de fato sua utilidade foi testada, em que as pesquisas mostraram sua real contribuio (3). O custo do exame e a no-insero do procedimento laboratorial nas principais tabelas dos planos de assistncia suplementar de sade inviabilizam o seu uso clnico. Contudo, acreditamos que em breve ser impossvel incluir esse procedimento nas tabelas e viabilizar esse avano para seu completo uso mdico (1). Cistatina C versus Creatinina A principal vantagem da Cistatina C sobre a creatinina a sua maior preciso para detectar pequenos a moderados decrscimos da funo renal, especialmente em pacientes com reduo da massa muscular (24). A Cistatina C parece ser um ndice superior creatinina para avaliar a TFG em diversas situaes como: diabetes melito, transplante renal, cncer, sndrome hepatorenal, hipertenso essencial, alm de ser um marcador de risco precoce para doenas cardiovasculares. Entretanto, mais estudos so necessrios para estabelecer em que situao clnica a Cistatina C pode sofrer interferncias (2).

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A Cistatina C um marcador endgeno mais sensvel que a creatinina srica para detectar leso renal precoce. tambm um teste confivel para estimar a TFG em indivduos sintomticos que apresentam valores normais de creatinina srica e TFG diminuda, de modo que pode ser usado como um teste de rotina em pacientes com fatores de risco para desenvolver insuficincia renal (25). A Cistatina C tem se mostrado superior creatinina srica ou taxa de filtrao glomerular estimada, na predio da falncia cardaca (FC) incidente em adultos idosos (13). Tambm usada como um indicador precoce de avaliao possivelmente superior creatinina do prejuzo da funo renal (21). A creatinina foi descoberta em 1926, tendo sido usada inicialmente por Rehberg para medir a depurao renal como estimativa da TFG. No entanto, apresenta algumas desvantagens na avaliao da funo renal: sofre secreo tubular levando a uma superestimativa de TFG em pacientes com funo renal diminuda; quando avaliada atravs da DCE considerada pouco sensvel, pois no possibilita a deteco de quedas de 50% e nem alteraes rpidas na funo renal (2). Nas ltimas quatro dcadas a creatinina srica tem sido utilizada como marcador de preferncia para avaliar a funo renal. A creatinina um produto metablico da creatina presente no tecido muscular e a sua concentrao srica afetada pela idade, sexo e massa muscular. A creatinina srica livremente filtrada pelos glomrulos, no reabsorvida no tbulo proximal, porm secretada em pequena quantidade neste (4). A quantidade secretada no

constante e depende do indivduo e da concentrao plasmtica desse analito, dificultando sobremaneira a determinao de uma constante de secreo. Em termos gerais, 7-10% da creatinina presente na urina secretada (1). Devido a muitos problemas com as medies da creatinina (por causa da idade, sexo, massa muscular, coleta de amostra urinria) e sua utilizao como uma estimativa de TFG, a Cistatina C tem sido proposta como um marcador alternativo para avaliar a funo renal. A utilidade potencial da medida da cistatina C srica reside na sua capacidade de deteco precoce da insuficincia renal, ou seja, na fase 2 da DRC (nvel da TFG entre 60 a 90 mL/ min /1,73 m2). Por isso revisaram-se evidncias para cistatina C e sua potencial utilidade clnica como um marcador da funo renal (23). Cistatina C associada a outras patologias H relatos que demonstram que a funo tireoidiana tem um impacto tanto nos nveis de Cistatina C, quanto nos de creatinina. Os valores de creatinina srica tm se mostrado mais elevados no hipotireoidismo e mais baixos no hipertireoidismo, quando comparados ao estado eutireideo. Para os nveis de Cistatina C, o contrrio foi reportado neste grupo de pacientes. Estas alteraes na cistatina C so provavelmente devido a mudanas na sntese de Cistatina C, mas tambm podem ser devido a mudanas na depurao, como sugerido para a creatinina. No h estudos sobre correlao, entre alteraes na Cistatina C em pacientes hipertireoideos, com medidas da TFG utilizando um marcador exgeno (26).

Em pacientes com doena cardiovascular, a DRC concomitante uma condio comum e aumenta substancialmente a morbidade e a mortalidade como um fator de risco independente. Recentemente, para acessar a avaliao da funo renal, as frmulas baseadas na creatinina tm sido alteradas pelas medidas da Cistatina C, as quais mostram a Cistatina C sendo potencialmente superior para medir a funo renal. (27). A aterosclerose e o aneurisma da aorta abdominal (AAA) so doenas inflamatrias que envolvem extensa degradao da matriz extracelular e remodelao da parede vascular. Eventos cardiovasculares correlacionam com a presena de inflamao e o ateroma tende a romper-se nos stios de remodelamento de matriz. As proteases exatas que envolvem nesses eventos patolgicos so atualmente desconhecidas. Estudos prvios tm implicado em ambas as matrizes metaloproteases e proteases sricas (28). Como indicador de funo renal, a Cistatina C avalia risco de eventos cardiovasculares e mortalidade em indivduos ambulatoriais com doena arterial coronariana (DAC), melhor que as medidas de funo renal. Achados similares foram reportados em pacientes com sndrome coronria aguda com elevao no-ST com os riscos mais altos observados em pacientes com concentraes de cistatina C de 1.25 mg/L. Em adio, a determinao de Cistatina C parece ser mais sensvel a pequenas alteraes na TFG e pode ser um indicador superior em sujeitos com dano renal brando, o qual no detectado pela medida da creatinina (27). A Cistatina C tambm revelada como preditora de risco cardiovascular e de desenvolvimento de diabetes.

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Em um estudo caso-controle, foram acompanhados 1.466 pacientes nodiabticos com doena cardiovascular basal e evidenciou-se aumento de trs vezes o risco de desenvolver diabetes naqueles pacientes que apresentavam concentraes elevadas de Cistatina C no incio do estudo (11). A Cistatina C tambm mostrou ser um bom marcador na avaliao da funo renal em pacientes que apresentavam artrite reumatoide por um perodo superior a 50 meses. Em 56 pacientes (62,1 13,8 anos) usurios de medicao com potencial nefrotxico, foram realizadas as determinaes de Cistatina C, creatinina srica e DCE. Destes pacientes, 60% exibiram nveis elevados de Cistatina C, enquanto apenas trs pacientes mostraram aumento nos nveis de creatinina srica, sendo

que a DCE mostrou-se reduzida em 57% dos pacientes, evidenciando uma correlao superior da Cistatina C com a DCE quando comparada a creatinina srica (4). Uma forma mutante de Cistatina C constitui a protena amiloide cerebral na hemorragia cerebral hereditria com amiloidose, tipo irlands, devido a uma substituio de leucina por glutamina na posio 68. No entanto, a Cistatina C encontrada em apenas um subconjunto de depsitos de amilide cerebral, em casos espordicos de angiopatia amilide cerebral. Nestes casos, o amiloide principalmente composta de peptdeo A com 4-kd, os depsitos de amiloide tambm so encontrados no parnquima cerebral de pacientes com doena de Alzheimer (DA) (9). A Cistatina C localizada no c-

rebro com -amilide dos pacientes com DA. Alm disso, vrios estudos tm relatado uma associao entre um polimorfismo comum do gene cistatina C e risco de DA (30). Os processos metastticos constituem um dos principais motivos para o fracasso do tratamento em pacientes com cncer. A invaso tecidual uma marca caracterstica da metstase e requer alteraes na adeso de clulas tumorais, na migrao celular e na degradao proteoltica da matriz dos tecidos. Em geral, uma diminuio dos nveis de inibidor de cistena proteases tambm encontrada em tumores metastticos, contribuindo para maiores nveis de cistena proteases (29). Caractersticas Laboratoriais Nas ltimas dcadas numerosos

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avanos foram feitos no desenvolvimento de marcadores laboratoriais de funo e de leso renal. Muitos deles j foram validados e esto sendo empregados amplamente no auxlio ao diagnstico, no monitoramento teraputico, na anlise de progresso das doenas renais e no prognstico destas e de outras patologias. Outros se encontram em fase inicial de desenvolvimento e, ao longo dos prximos anos, certamente estaro disponveis como novas ferramentas clnicas e propeduticas. Apesar de tudo, muito h de ser feito ainda nesse campo (1). No que diz respeito avaliao de filtrao glomerular propriamente dita, o uso de frmulas com o objetivo de sensibilizar o resultado da creatinina srica, a dosagem da Cistatina C srica e a medida da depurao de marcadores iodados e/ou radiativos so todos recursos com que podemos contar, cada um com maior ou menor indicao em situaes especficas (3). A Cistatina C produzida numa taxa constante por clulas nucleares (8) e tem sido identificada em uma ampla quantidade de rgos e tipos celulares (10). A anlise de seus nveis realizada em diversos fluidos biolgicos (lquido cefalorraquidiano, smen, saliva, leite, urina, lquidos amniticos e sinovial, soro e lgrima) (10). Amostras de soro e plasma podem ser armazenadas em geladeira (4C) ou congeladas por semanas ou meses, sem qualquer degradao. Curiosamente, essa estabilidade no observada em amostras de lquor ou de urina (3). No lquor esta protena pode ser degradada rapidamente, possivelmente pela ao das serinas proteases produzidas por microrganismos contaminantes, ou liberao

das enzimas dos granulcitos durante o processo inflamatrio (5). Seu nvel srico no difere de forma expressiva entre crianas, mulheres e homens adultos; por isso, tem sido indicada como um possvel substituto para a creatinina como marcador da TFG (3). A dosagem em plasma heparinizado tambm adequada, embora a turbidez decorrente de lipemia ou material particulado presente na amostra sejam fatores interferentes para os ensaios nefelomtricos e turbidimtricos (4). Sua concentrao srica independente da massa muscular e do gnero do indivduo, mas seus nveis se elevam em caso de doenas inflamatrias e linfoproliferativas, o que limitou a sua aplicao nesse contexto (3). De acordo com o fabricante, a estabilidade temperatura ambiente de sete dias; a -20C, de um a dois meses; e -80C, seis meses. Alm disso, resiste a um mnimo de sete ciclos congelamento/descongelamento. Pode ser mantida sem separao do sangue total por at 24 horas sem alterao da quantidade de Cistatina C presente na amostra (17). A dosagem na urina no fornece informaes teis devido baixa concentrao urinria. Tal fato decorre do processo de reabsoro pelas clulas do tbulo proximal e de provvel degradao por enzimas urinrias (5). A razo entre a variabilidade biolgica intraindividual (CVI) e interindividual (CVG), definida como ndice de individualidade (I.I.=CVI/CVG), fornece informaes relevantes na escolha de um ensaio laboratorial (4). O elevado ndice de individualidade da Cistatina C, incomum em ensaios laboratoriais, sugere que a determinao de Cistatina C pode

ser mais til no diagnstico da leso renal, enquanto a creatinina srica, que apresenta baixo ndice de individualidade, pode ser melhor no monitoramento da enfermidade renal (4). Os mtodos de medida para a Cistatina C devem ser automatizados e livres de interferncias conhecidas. Aps diversas tentativas de padronizao, foram desenvolvidos, em 1994, dois mtodos de imunoturbidimetria. Aps, desenvolveu-se o mtodo nefelomtrico (17). Mais recentemente, mtodos imunolgicos baseados na turbidimetria e na nefelometria, mais simples, acurados e rpidos, vm ganhando espao no laboratrio clnico para quantificar a Cistatina C. As tcnicas turbidimtricas e nefelomtricas requerem pequenas quantidades de amostra, so mtodos rpidos, precisos e apresentam a com possibilidade de automao (4). Totalmente automatizados, imunoensaios imunonefelomtrico com partcula reforada (PENIA em ingls: particle enhanced nephelometric immunoassay) para cistatina C esto agora disponveis utilizando as mesmas metodologias que so utilizadas para analisar os nveis de creatinina (31). O mtodo de PENIA necessita de 80 L de amostra de plasma, o tempo de durao do ensaio de 6 minutos e tem coeficientes de variao (CV) intra e interensaio de 1,8 e 1,1% respectivamente (17). Estes imunoensaios devem ser isentos de bilirrubinas, cetonas e de hemoglobina, devido a problemas de ictercia neonatal e a hemlise in vitro que ocorre com a coleta de pequenas amostras peditrica, e utiliza apenas alguns microlitros de soro ou plasma (31).

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As vantagens de utilizar o PETIA (ensaio imunoturbidimtrico com partcula reforada em ingls: particle enhanced turbidimetric imunoassay) e PENIA incluem a rapidez, a ausncia de interferncia por outras substncias e a maior preciso (23). A maioria dos estudos mostra uma pequena diferena entre concentraes de Cistatina C srica em homens e mulheres, sugerindo intervalos de referncia especficos para os gneros no so precisos. No entanto, a Cistatina C apresenta nveis mais elevados no primeiro ano de vida e aps comea a diminuir. Em crianas maiores de um ano o intervalo de referncia do adulto pode ser utilizado (23). Os valores de referncia (VR) de Cistatina C foram obtidos usando o PENIA e os resultados normais de cistatina C srica esto na faixa de 0,6 a 1 mg/L (8) Conforme Betensky e colaboradores (32), a Cistatina C urinria foi medida conforme relatado anteriormente com o kit Cistatina C N ltex (Dade Behring, Marburg, Alemanha), utilizando um nefelmetro BN II. Os valores de referncia do PENIA so pouco menores (entre 0,60 a 1,45 mg/L) que o PETIA e uma vantagem do PETIA, da Dako, que

ele pode ser utilizado em qualquer espectrofotmetro automatizado, ou analisador clnico, enquanto que o PENIA somente foi desenvolvido para os seus analisadores do mesmo fabricante (2). Verificou-se que os valores da cistatina srica distribuem- se de acordo com uma curva de Gauss e sofrem apenas pequenas alteraes de acordo com o sexo e a faixa etria, o mesmo ocorrendo em adolescentes do sexo masculino ou feminino, ou em mulheres que usam mtodos contraceptivos, reposio hormonal, ou ainda que estejam em menopausa. No final da gestao a Cistatina C srica fetal varia de 0,64 a 2,30 mg/l. Ao nascimento, os valores vo de 1,17 a 3,06 mg/l, valores estes que diminuem entre o terceiro e o quinto dias de vida, no existindo correlao com os nveis maternos (15). Portanto, a dosagem de Cistatina C um teste totalmente automatizado, rpido e no-invasivo, caractersticas que o tornam uma ferramenta til na prtica clnica. O custo da medio da Cistatina C superior ao da creatinina, mas o seu valor diagnstico muito maior (25). A literatura aponta a quantificao srica da Cistatina C como

um bom marcador da funo de filtrao glomerular e um ensaio potencial para ser includo na rotina do laboratrio. Vrios estudos apontam a quantificao srica da Cistatina C como superior s determinaes de creatinina srica e depurao da creatinina quanto sensibilidade e especificidade (4). Conclumos que a utilidade da determinao de Cistatina C srica como marcador de filtrao glomerular est bem documentada, tendo, para a maioria dos estudos, vantagens sobre outros parmetros. Portanto, a Cistatina C apresentada como uma alternativa para avaliar a funo renal, especialmente no que diz respeito creatinina. Em casos de pacientes criticamente doentes, pessoas idosas ou sob certas condies em que a sntese de creatinina comprometida, a determinao da Cistatina C seria interessante e justificaria os seus custos mais elevados em comparao com a determinao de creatinina (20). Correspondncia para: Profa. Liane Nanci Rotta lianerotta@hotmail.com

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