DE LA BIOLOGA A LA CLNICA

Enfermedades pulmonares intersticiales difusas

Antoni Xaubeta, Maria Molina-Molinaa y Marcelo Snchezb
a b

Servicio de Neumologa. IDIBAPS. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. Servicio de Radiodiagnstico. IDIBAPS. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas constituyen un grupo heterogneo de entidades clinicopatolgicas que tienen manifestaciones clnicas similares y afectan de forma difusa al parnquima pulmonar. En este artculo se revisa la repercusin en la prctica clnica de los aspectos biolgicos de estas enfermedades. El estudio de los mecanismos celulares y moleculares implicados en su patogenia ha permitido identificar molculas para el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas. Los modelos animales de fibrosis pulmonar se han utilizado ampliamente para conocer su patogenia y evaluar la eficacia de molculas antifibrticas. La identificacin de alteraciones genticas implicadas en su etiologa abre expectativas para establecer un mejor enfoque en su prevencin y diagnstico precoz, y en la identificacin de dianas moleculares para futuras genoterapias. La investigacin de marcadores sricos ha sido el objetivo de varios estudios, con el fin de optimizar el diagnstico y valorar el pronstico y la respuesta al tratamiento mediante mtodos no invasivos.

Diffuse interstitial lung diseases

Diffuse interstitial lung diseases are a heterogeneous group of clinicopathological entities with similar clinical manifestations and diffusely affect the lung parenchyma. The present article reviews the repercussions of the biological features of these diseases in clinical practice. Study of the cellular and molecular mechanisms involved in their pathogenesis has allowed molecules to be identified for the development of new therapeutic strategies. Animal models of lung fibrosis have been widely used to determine its pathogenesis and to evaluate the efficacy of anti-fibrotic molecules. Identification of the genetic alterations involved in the etiology of these diseases provides the possibility of establishing a more effective approach to their prevention and early diagnosis and to identifying molecular targets for future gene therapy. Several studies have investigated serum markers with the aim of optimizing diagnosis and evaluating prognosis and treatment response through noninvasive methods.
Key words: Diffuse interstitial lung diseases. Serum markers. Gene therapy.

Palabras clave: Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Marcadores sricos. Genoterapia.

Introduccin Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo heterogneo de entidades clinicopatolgicas que presentan manifestaciones clnicas similares y afectan de forma difusa al parnquima pulmonar. Se conocen ms de 150 causas de EPID, aunque la etiologa slo se conoce en el 30% de ellas. Aparte de conocer su etiologa, los problemas ms relevantes que se plantean en la prctica clnica son el diagnstico precoz, el tratamiento y la identificacin de factores predictivos para valorar su evolucin. En este artculo se revisan las investigaciones biolgicas que se han realizado in vitro, in vivo y en animales de experimentacin, y su repercusin clnica.

Mecanismos celulares y desregulacin molecular Las EPID comprenden un amplio grupo de entidades clinicopatolgicas que tienen en comn la afectacin del intersticio pulmonar, pero que difieren en los mecanismos celulares y moleculares en su patogenia. Hay EPID en las que la alteracin predominante es inflamatoria, como la sarcoidosis y la neumonitis por hipersensibilidad, mientras que en el otro extremo existen enfermedades en las que predomina la fibrogenia, cuyo principal ejemplo es la fibrosis pulmonar idioptica (FPI). El trmino inflamacin abarca mltiples tipos de reacciones celulares y alteraciones moleculares, algunas especficas para cada tipo de enfermedad, otras comunes en muchas de ellas1. La fibrosis pulmonar se define como un proceso anmalo de la remodelacin epiteliomesenquimal que se caracteriza por una reparacin epitelial anmala, aumento del depsito de matriz extracelular, proliferacin fibroblstica excesiva y aparicin de miofibroblastos2 (fig. 1). Dada su mayor prevalencia, la mayora de estudios se han centrado en la FPI y la sarcoidosis. El objetivo principal en la investigacin de los mecanismos fibrognicos que intervienen en la FPI es

Correspondencia: Dr. A. Xaubet. Servicio de Neumologa. Hospital Clnic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Espaa. Correo electrnico: axaubet@clinic.ub.es

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Lesin epitelial alveolar

MMP-TIMP Proteasas MCP-1, TNF- E-, P-selectinas

TGF-, ANG-II, PDGF, FGF-2, IGF, EGF

PGE2 HGF IL-4, IL-5, IL-10-IL-13

Radicales libres de oxgeno Alteracin de la reparacion epitelio-mesenquimal

INF-, IL-2, IL-12

ig. 1. Fisiopatologa de la fibrosis pulmonar idioptica. Tras la lesin del epitelio alveolar se desencadena una alteracin en el proceso reparativo, que incluye un aumento de la apoptosis epitelial, sntesis y secrecin de mediadores que amplifican el dao epitelial, destruyen la membrana basal, activan la proliferacin de fibroblastos, su diferencacin en miofibroblastos y el depsito excesivo de colgeno. Los mediadores ms relevantes son factores de crecimiento factor transformador del crecimiento-beta (TGF-), angiotensina-II (ANG-II), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblstico-2 (FGF-2), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y factor de crecimiento epitelial (EGF), T helper 2 (Th2), interleucinas (IL) IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, radicales libres de oxgeno y nitrgeno, y otras molculas implicadas en la quimiotaxis y reclutamiento celular selectinas y diversas IL como la protena quimiotctica de los monocitos-1 (MCP-1). HFG: factor de crecimiento hepatoctico; IFN-: interfern gamma; MMP: metaloproteinasas de matriz; PGE: prostaglandina E2; TIMP: inhibidores tisulares de las metaloproteinasas; TNF: factor de necrosis tumoral.

identificar opciones teraputicas que interfieran en el curso natural de la enfermedad. Al considerar las alteraciones celulares y moleculares implicadas en la fibrogenia se han identificado posibles vas antifibrticas que podran ser abordadas: inhibir la apoptosis epitelial, favorecer la correcta reparacin epitelio-mesenquimal y evitar tanto el fenmeno fibroblasto/miofibroblasto como el depsito excesivo de colgeno3. En estos mecanismos patognicos intervienen factores de crecimiento celular, citocinas, estrs oxidativo, actividad procoagulante y angiogenia. Los estudios in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar han aportado resultados esperanzadores al identificar molculas que inhiben la sntesis de factores de crecimiento profibrticos, interleucinas T helper-2 (Th2) y el depsito de fibrina, o que incrementan la actividad de mediadores que favorecen la correcta reparacin tisular, como la prostaglandina E24,5. Los hallazgos de estos estudios han dado origen a ensayos clnicos iniciados recientemente en pacientes con FPI6-9. En la sarcoidosis, los estudios han permitido utilizar en su tratamiento inhibidores de molculas implicadas en la progresin de la enfermedad a fibrosis10. Alteracin epitelio-mesenquimal y reparacin tisular Fisiolgicamente, tras la lesin del epitelio alveolar pulmonar las clulas tipo II se activan y se producen clulas epiteliales tipo I que revisten de nuevo el alvolo. Durante este proceso intervienen diversas clulas y mediadores que mantienen la homeostasis del proceso reparativo: se fagocitan las clulas lesionadas y los productos de cicatrizacin como fibrina, y se recupera de nuevo el fenotipo inicial del alvolo. En la FPI, aunque sigue sin conocerse la causa de la lesin inicial, se ha

demostrado como factor determinante la reepitelizacin anmala del epitelio alveolar, con aumento de la apoptosis epitelial y de la sntesis de mediadores profibrticos, y rotura de la membrana basal. Asimismo, los fibroblastos proliferan, cambian su fenotipo a miofibroblasto y se depositan excesivas protenas de la matriz extracelular2. Se ha postulado que la clula epitelial alterada tiene adems capacidad para transformarse en miofibroblasto, lo que se denomina transicin epiteliomesenquimal11. El papel relevante de las clulas epiteliales en la patogenia de la FPI ha promovido la investigacin de la posible eficacia teraputica de las clulas madre. Se sabe que las clulas pluripotenciales de la mdula sea emigran a los tejidos del organismo lesionados y se diferencian en clulas propias del tejido daado para proceder a su reparacin. En modelos de fibrosis pulmonar en ratas, se ha demostrado que las clulas pluripotenciales de la mdula sea de animales sanos trasplantadas a animales con fibrosis se implantaban en el parnquima pulmonar fibrtico y se diferenciaban en clulas epiteliales12. Sin embargo, en el mismo modelo tambin se ha observado que las clulas pluripotenciales pueden diferenciarse en fibrocitos que emigran al pulmn, donde se diferencian en fibroblastos, con el consiguiente aumento de las lesiones fibrticas13. Estos hallazgos indican que existan incgnitas sobre la eficacia de las clulas pluripotenciales en el tratamiento de la FPI. Las metaloproteinasas tienen como funcin principal mantener una correcta homeostasis en la formacin de la matriz extracelular, pero tambin intervienen en la activacin de otros mediadores profibrticos y proinflamatorios. El desequilibrio entre las metaloproteinasas y
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sus inhibidores tiene implicaciones en la remodelacin de la matriz extracelular y en diversos fenmenos asociados, como la apoptosis epitelial, la migracin celular y angiogenia14. En la FPI se ha observado un incremento de la expresin de diversas metaloproteinasas, aunque no se conocen con certeza sus acciones biolgicas y no hay evidencia de que su inhibicin sea eficaz para el tratamiento de la enfermedad15. Los factores de crecimiento ms relevantes en la patogenia de la FPI son el factor transformador de crecimiento-beta (TGF-), el factor de crecimiento para hepatocitos, la angiotensina-II, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento epitelial y los factores de crecimiento similares a la insulina. Estas molculas modulan la sntesis de protenas de la matriz extracelular, la formacin de miofibroblastos y la apoptosis de las clulas epiteliales5,16-19. En la actulidad se estn desarrollando ensayos clnicos en fases I y II con molculas que modulan la accion de estos mediadores20. Otro aspecto de la fisiopatologa de la FPI es el desequilibrio en la respuesta Th1/Th2, con un predominio de las interleucinas Th2, que favoren la fibrosis pulmonar. En camibio, las interleucinas Th1 reducen la respuesta fibrtica21. La posible eficacia del interfern gamma y la interleucina Th1 en el tratamiento de la FPI se basa en incrementar su concentracin en el parnquima pulmonar6. Respuesta celular La respuesta celular pulmonar ante un estmulo es variable dependiendo del tipo de agente inductor, del tejido lesionado y de los mediadores implicados. En la sarcoidosis y la neumonitis por hipersensibilidad tanto los macrfagos como los linfocitos T tienen un papel principal en el inicio y la progresin de la enfermedad y en la formacin de granulomas21. Estas enfermedades representan el prototipo de EPID inflamatorias, lo que conlleva la buena respuesta teraputica a frmacos antiinflamatorios21. En la FPI la respuesta celular inflamatoria no es relevante en su patogenia2. Actualmente varios estudios tienen como objetivo determinar las funciones que desempean las clulas inflamatorias en la progresin de la enfermedad. No obstante, es poco probable que frmacos que inhiban la respuesta inflamatoria tengan cabida en futuras estrategias teraputicas20. El equilibrio en el sistema de oxidantes y antioxidantes es crucial en la respuesta celular, dado que los radicales de oxgeno y nitrgeno pueden inducir apoptosis epitelial y sntesis de factores de crecimiento y citocinas que amplifican la respuesta inflamatoria y fibrtica. El equilibrio entre factores oxidantes y antioxidantes se encuentra alterado en varias EPID22. La relevancia del estrs oxidativo en la FPI se ha demostrado en la posible eficacia teraputica de la N-acetilcistena. En un ensayo clnico se ha demostrado que el tratamiento con azatioprina, glucocorticoides y Nacetilcistena a dosis altas puede estabilizar la progresin de la enfermedad7.
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Modelos animales Los modelos animales utilizados para investigar la enfermedad pulmonar intersticial han permitido evaluar la apoptosis epitelial y fibroblstica, la regulacin de mediadores fibrognicos/antifibrognicos y el efecto de frmacos antifibrticos. Los animales de experimentacin ms utilizados son el ratn y la rata. Los mtodos para inducir alteraciones pulmonares intersticiales histolgicamente similares a las observadas en la FPI, silicosis, colagenopatas o neumonitis por hipersensibilidad comprenden la instilacin directa de agentes fibrognicos y la exposicin a irradiacin torcica23. Entre los agentes fibrognicos, el ms utilizado es la bleomicina; la cual provoca una lesin pulmonar de rpida instauracin y duracin determinada, por lo que los tiempos de estudio del tejido pulmonar difieren dependiendo del objetivo a evaluar. La induccin de fibrosis con amiodarona es otro modelo bien estandarizado24. La inhalacin de partculas como asbesto o slice induce una reaccin inflamatoria granulomatosa junto con fibrosis progresiva, especialmente til para el estudio de macrfagos y otros fagocitos23. Otros agentes pueden provocar fibrosis en animales, como la inhalacin de cobalto y cloruro de cadmio, paraquat, isocianatos y nitrosoureas. La irradiacin induce fibrosis, a dosis y duracin variables, y el efecto puede persistir varios meses23. Sin embargo, hay que tener en cuenta que an no se ha conseguido ningn modelo animal en el que persistan las lesiones fibrosas de forma crnica. La mutagenia ha permitido generar cepas de ratones que carecen de molculas determinadas que previenen o empeoran la fibrogenia pulmonar para investigar la determinacin gentica en su fisiopatologa25. Se han cruzado ratones transgnicos para obtener patrones genticos combinados, lo que permite un mayor ajuste a la realidad26. El estudio con animales transgnicos en modelos de induccin de fibrosis que consiguieran una alteracin crnica imitara con mayor exactitud el proceso patolgico en humanos. Gentica La mayor expectativa que ha generado la secuenciacin del genoma humano es la posibilidad de investigar el papel que desempean los factores genticos en las enfermedades, con el fin de establecer un mejor enfoque en su prevencin y diagnstico precoz. La identificacin de las alteraciones genticas implicadas en la patogenia de las EPID puede permitir la identificacin de dianas moleculares para instaurar nuevas estrategias teraputicas27. La etiologa de las EPID consiste en la accin de factores ambientales, conocidos o no, en sujetos genticamente predispuestos. Estas enfermedades presentan diferencias en su curso clnico, caractersticas anatomopatolgicas, pronstico y respuesta al tratamiento. Por tanto, es probable que la expresin de las alteraciones genticas difiera entre las distintas entidades clinicopatolgicas. Las mutaciones genticas se han investigado primordialmente en las enfermedades de etiologa desconocida, sobre todo la sarcoidosis y la FPI28.

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Los mtodos que se utilizan son el estudio de los polimorfismos genticos y el anlisis mediante micromatrices de ADN complementario. El primero, consiste en estudios de casos y controles en los que se analiza la asociacin de un gen determinado con la predisposicin y evolucin de la enfermedad, y el segundo, en la investigacin de los perfiles de expresin de miles de genes simultneamente. Fibrosis pulmonar idioptica La relevancia de los factores genticos en la etiologa de la FPI est fundamentada en la existencia de formas familiares de la enfermedad. Se ha estimado que entre el 2,2 y el 3,7% de las FPI son familiares29. En un estudio reciente sobre 111 familias con FPI familiar se ha observado que miembros de una misma familia tenan formas diferentes de neumonas intersticiales idiopticas30. De los 309 pacientes afectados, el 80% tena FPI, el 6% neumona intersticial no especfica y, con menos frecuencia, neumona organizada y bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial. En 45 familias se asociaban 2 o ms tipos de neumona intersticial idioptica. Estos hallazgos indican que las mismas mutaciones genticas podran predisponer al desarrollo de diferentes enfermedades intersticiales. Se han identificado mutaciones del gen de la protena del surfactante C en el tejido pulmonar de miembros de familias afectados de diferentes tipos de neumona intersticial idioptica31. Las alteraciones del surfactante ocasionan lesiones en las clulas epiteliales alveolares, fenmeno que se considera crucial en la patogenia de la FPI. El anlisis de muestras de biopsias pulmonares mediante micromatrices ha demostrado que el perfil de genes distingue los pulmones normales de los fibrticos, y que la mayora de los genes que estn sobreexpresados en los pulmones fibrticos son los que codifican las protenas de la matriz extracelular32. Yang et al33 han observado que la expresin gentica en tejido pulmonar es diferente en las neumonas intersticiales idiopticas espordicas y familiares, y que existen pocas diferencias en la expresin gnica entre la FPI y la neumona intersticial no especfica. Estos hallazgos concuerdan con el hecho de que la evolucin y la respuesta al tratamiento de la forma fibrtica de la neumona intersticial no especfica y la FPI son similares. Selman et al34 han identificado la expresin de genes que distinguen la FPI de la neumonitis por hipersensibilidad. En esta ltima, los genes expresados son los que codifican mediadores de la inflamacin, mientras que los que se expresan en la FPI estn relacionados con mediadores implicados en la respuesta fibrtica. En la neumona intersticial no especfica, los autores observaron que en algunos casos la expresin gnica era similar a la FPI y en otros, similar a la neumonitis por hipersensibilidad. Los resultados de este estudio indican que el anlisis de la expresin gnica en el tejido pulmonar podra utilizarse para instaurar la estrategia teraputica adecuada para cada enfermedad intersticial.

TABLA I Polimorfismos genticos investigados en la fibrosis pulmonar idioptica

Protenas Aa, Ba y C del surfactante Antagonista del receptor de la IL-1 IL-1a IL-1b TNFa Linfotoxina alfa IL-10 Citocinas Th1/Th2 IL-8 IL-12 Interfern gamma TGF-b Receptor del complemento 1a Enzima conversiva de la angiotensina IL-6 Receptor tipo II del TNFb

IL: interleucina; TGF: factor transformador del crecimiento; TNF: factor de necrosis tumoral; Th: T helper. a Asociados a la predisposicin; basociados a la progresin de la enfermedad.

El anlisis del perfil gentico en las clulas parenquimatosas pulmonares, fundamentalmente clulas epiteliales alveolares y fibroblastos, ha permitido identificar la sobreexpresin de las metaloproteinasas-1 y 2 en los focos fibroblsticos, y de las metaloproteinasas-7 y 9 y osteoponina en el epitelio alveolar y los neumocitos tipo II hiperplsicos35. Esto indicara que la estrategia teraputica ms adecuada en la FPI consistira en revertir la inhibicin de la degradacin del colgeno, ms que en prevenir su sntesis. Diversos estudios han investigado el papel que podran desempear en la predisposicin y evolucin de la FPI los polimorfismos genticos de los mediadores implicados en su patogenia. Se han investigado los polimorfismos de varios genes, aunque la mayora de estudios no se han reproducido en poblaciones diferentes (tabla I). Los polimorfismos genticos de las protenas A y B del surfactante, del factor de necrosis tumoral (TNF) y del receptor 1 del complemento se han asociado con la predisposicin a presentar la enfermedad. Los polimorfismos del TGF-, de la interleucina-6 y del receptor tipo II del TNF se han asociado con la progresin de la enfermedad28,36,37. La complejidad de la patogenia de la FPI y el hecho de que se hayan identificado mltiples mutaciones y alteraciones polimrficas de los mediadores involucrados en su patogenia indican que es una enfermedad polignica, lo que dificulta la identificacin de los genes diana para futuros tratamientos gnicos. Neumonitis por hipersensibilidad En la neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad caracterizada por la alveolitis linfoctica, se ha demostrado la expresin aumentada de CCL18, mediador atrayente de los linfocitos T, lo que indicara que su bloqueo teraputico podra disminuir la infiltracin de linfocitos que caracteriza a esta enfermedad38. Enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistmica La enfermedad pulmonar intersticial es una de las principales manifestaciones de la esclerosis sistmica,
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habitualmente en forma de neumona intersticial no especfica. Se ha descrito que los polimorfismos genticos del TNF y de protenas de la matriz extracelular (fibrilina) podran asociarse a la predisposicin para la afeccin intersticial28. Sarcoidosis Existen grandes diferencias en la presentacin clnica, progresin y gravedad de la sarcoidosis. Se han descrito formas familiares de sarcoidosis y hay evidencia de que el fenotipo de la enfermedad vara entre diferentes poblaciones y grupos tnicos. Las mutaciones ms investigadas han sido las de los complejos principales de histocompatibilidad, ya que la patogenia de la enfermedad se inicia por la interaccin entre un antgeno desconocido y las clulas dendrticas y los macrfagos. Las alteraciones genticas identificadas varan segn la poblacin y etnia estudiadas, y las formas clnicas de la enfermedad. No obstante, no estn totalmente identificados los perfiles genticos que expliquen las diversas manifestaciones de la sarcoidosis39. Recientemente se ha descrito la asociacin de polimorfismos del TGF- con la evolucin de la enfermedad a fibrosis, y de los polimorfismos de la ciclooxigenasa-2 con el desarrollo y la mala evolucin de la enfermedad40,41. Linfangioleiomiomatosis La linfangioleiomiomatosis es una enfermedad que se caracteriza por la proliferacin anmala de clulas musculares lisas en el pulmn y que puede asociarse a la esclerosis tuberosa. La enfermedad podra estar relacionada con mutaciones en el gen TSC2, que ha sido implicado en la patogenia de la esclerosis tuberosa42. Marcadores sricos La investigacin de marcadores sricos en las EPID ha sido el objetivo de numerosos estudios con el fin de optimizar el diagnstico y valorar tanto el pronstico como la respuesta al tratamiento mediante mtodos no invasivos. Los marcadores analizados son mediadores proinflamatorios y profibrticos con relevancia en su patogenia. Su concentracin est elevada en el suero debido a las alteraciones en la integridad de la membrana alveolointersticial. La mayora de marcadores no son especficos de una enfermedad intersticial determinada, y pueden estar elevados en enfermedades de otra etiologa. No hay evidencia de que su determinacin sea superior a las exploraciones funcionales respiratorias y la tomografa axial computarizada de alta resolucin para valorar la progresin de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Adems, es difcil que la determinacin de un solo mediador sea til para valorar la evolucin de las enfermedades intersticiales, si se tiene en cuenta que son mltiples los mediadores implicados en su patogenia.
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Neumonas intersticiales idiopticas y neumopatas intersticiales asociadas a enfermedades del colgeno Protenas del surfactante Las protenas del surfactante, sintetizadas por los neumocitos tipo II, regulan la sntesis de citocinas y la expresin de colgeno en los fibroblastos. Las protenas A y D estn elevadas en el suero de pacientes con FPI, neumona intersticial no especfica y neumopatas intersticiales asociadas a la esclerosis sistmica. La concentracin de la protena A suele estar ms elevada en la FPI que en la neumona intersticial no especfica, por lo que se ha planteado que podra ser un parmetro para distinguir ambas enfermedades. En la FPI la elevacin de las protenas A y D se ha relacionado con la extensin de la alveolitis en la tomografa axial computarizada y con la supervivencia, y la concentracin de la protena D con el deterioro de la funcin pulmonar43. No obstante, no se han realizado estudios en los que se determinen estas protenas de forma seriada para valorar su variabilidad. KL-6 La KL-6 es una glucoprotena, conocida tambin como mucina MUC1, y es un marcador de las alteraciones de las clulas alveolares epiteliales. Su concentracin srica est elevada en varios tipos de enfermedades intersticiales: FPI, sarcoidosis, neumonitis por frmacos, neumonitis por hipersensibilidad y neumopatas intersticiales asociadas a enfermedades del colgeno. En un estudio en el que se compar la utilidad de la KL-6 y las protenas del surfactante A y D como marcadores para detectar la presencia de enfermedad intersticial, la sensibilidad (93,9%) y la especificidad (96,3%) de la KL-6 fueron superiores respecto a las de los otros mediadores44. En la agudizacin grave de la FPI los ttulos de KL-6 podran constituir un factor pronstico, ya que permanecen elevados en los pacientes que no responden al tratamiento45. En la fibrosis pulmonar asociada a esclerosis sistmica los valores de KL-6 se han relacionado con la actividad de la enfermedad. Otros mediadores La ST-2 es una protena sintetizada por los linfocitos Th2 y podra ser un marcador de la inflamacin pulmonar en la FPI. Mientras que no hay diferencias en su concentracin srica entre controles sanos y pacientes con FPI en fase estable, sus valores estn elevados en la agudizacin grave. Por tanto, podra ser un parmetro para optimizar el diagnstico y la evolucin en los casos de agudizacin de la enfermedad. Las concentraciones de ST-2 no estn aumentadas en las infecciones pulmonares en pacientes con FPI. Este hecho es de relevancia clnica, ya que el diagnstico diferencial entre agudizacin de la enfermedad e infeccin pulmonar es difcil46. Las citocinas interleucina-8, endotelina-1 y factor de crecimiento del endotelio vascular poseen propiedades angiognicas y tienen un papel relevante en la patogenia de las neumonas intersticiales. Se ha descrito que su concentracin srica est elevada en diversos tipos de

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neumonas intersticiales idiopticas y que se relaciona significativamente con la extensin de la fibrosis en la tomografa axial computarizada y con el deterioro funcional respiratorio. Otros mediadores, como la lactatodeshidrogenasa, las protenas quimiotcticas para los monocitos, el TGF-, las molculas de adhesin y la osteoponina, estn elevados en pacientes con neumonas intersticiales idiopticas, aunque no se ha demostrado su utilidad para optimizar la evolucin de estas enfermedades47. Sarcoidosis Los mediadores ms estudiados en la sarcoidosis son el receptor soluble de la interleucina-2 (sIL-2R), que refleja la activacin de linfocitos T, y la enzima conversiva de la angiotensina (ECA), que es indicativa de la formacin de granulomas. El sIL-2R est incrementado en el suero de los pacientes con sarcoidosis y podra ser predictivo de la gravedad de las alteraciones de las pruebas funcionales respiratorias y de la extensin extrapulmonar de la enfermedad, aunque no es til para predecir la evolucin y la respuesta al tratamiento. La concentracin srica de la ECA suele estar aumentada en la sarcoidosis. Su determinacin se ha utilizado para valorar la actividad de la enfermedad, con resultados discordantes. Esto, y el hecho de que la ECA puede estar elevada en otras enfermedades intersticiales, indica que su utilidad debe valorarse con cautela48. Hipertensin pulmonar secundaria a las enfermedades intersticiales La hipertensin pulmonar es una complicacin frecuente y grave de las EPID. El pptido natriurtico cerebral se sintetiza en los ventrculos cardacos y se ha mostrado til en la valoracin de la gravedad de la insuficiencia cardaca. Su determinacin plasmtica podra ser un marcador de la presencia de hipertensin pulmonar en pacientes con enfermedades intersticiales. Su sensibilidad para detectar la hipertensin pulmonar de intensidad moderada a grave es del 100%, y la especificidad, del 89%49. Protemica La protemica permite identificar la composicin proteica en lquidos biolgicos. Es un mtodo de reciente aparicin, y en las enfermedades intersticiales se ha utilizado para el anlisis del lavado broncoalveolar y tejido pulmonar. No obstante, no se han determinado los perfiles proteicos que permitan optimizar su diagnstico50.

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