PARTE I

ANTIMICROBIANOS, BACTRIAS E SUA RESISTNCIA

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PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS: CONCEITOS E PROPRIEDADES
ADO MACHADO ELVINO BARROS

CONCEITO E CONSIDERAES GERAIS

Os antimicrobianos so substncias que provocam morte ou inibio do crescimento de microrganismos. Podem ser produzidos por bactrias ou por fungos, ou serem total ou parcialmente sintetizados. Esto entre os frmacos mais utilizados em teraputica, tanto em ambulatrios como em hospitais. Seu emprego indiscriminado ou no-criterioso em pacientes e tambm na criao de animais, plantas e peixes tem acelerado o processo de desenvolvimento de resistncia microbiana. Para preservar os pacientes, as instituies e a utilidade dos prprios antimicrobianos, so essenciais a racionalizao do seu emprego e o conhecimento dos princpios que regem sua correta utilizao. O principal objetivo do uso de um antimicrobiano o de prevenir ou tratar uma infeco, diminuindo ou eliminando os organismos patognicos e, se possvel, preservando os germes da microbiota normal. Para que isso ocorra, necessrio conhecimento sobre os germes responsveis pelo tipo de infeco a ser tratada, sua epidemiologia local, as condies do paciente e, preferentemente, o resultado de culturas apropriadas ao caso. Alm disso, a escolha racional dos antimicrobianos deve levar em conta a efetividade, a toxicidade e tambm os custos para os indivduos e para as instituies de sade (ver Captulo 2, Princpios bsicos do uso de antimicrobianos).

CLASSIFICAO DOS ANTIMICROBIANOS

H diversas maneiras de classificar os antimicrobianos; todas apresentam mritos e dificuldades. Sua maior utilidade permitir uma melhor compreenso das caractersticas das drogas. As principais classificaes so as que seguem.

POR MICRORGANISMOS SUSCETVEIS

w w w w w

antibacterianos; antifngicos; antivirais; antiparasitrios; antiprotozorios.

POR ORIGEM DO ANTIMICROBIANO

w antibiticos: produzidos por microrganismos; w quimioterpicos: sintetizados em laboratrio.

POR EFEITO NOS MICRORGANISMOS

w bactericidas: matam os microrganismos; w bacteriostticos: inibem o crescimento dos microrganismos, sendo neces-

sria a atuao do sistema imunitrio para eliminao do germe. O mesmo tipo de terminologia pode ser empregado com outros grupos de antimicrobianos, por exemplo, fungicidas e fungistticos, virucidas e virustticos. Cabe salientar que esses efeitos no so absolutos, pois drogas primariamente bacteriostticas podem ser bactericidas para alguns tipos de germes (por exemplo, o cloranfenicol pode ser bactericida para cepas de Haemophilus e Neisseriae meningitidis plenamente sensveis), e alguns antibiticos predominantemente bactericidas podem ser apenas bacteriostticos (por exemplo, o cefaclor agindo sobre cepas de Haemophilus resistentes penicilina ou vancomicina atuando sobre cepas de Enterococcus). A obteno do efeito bactericida, na maioria dos casos, s ocorre quando os germes esto em fase exponencial de crescimento; isso especialmente importante para os antibiticos que agem na parede celular, com destaque para os agentes -lactmicos. A fase exponencial de crescimento ocorre em condies de boa disponibilidade de nutrientes e de baixa interferncia com o metabolismo microbiano. Como exemplo, utilizaremos a formao de um abscesso: no incio do processo, h boa disponibilidade de nutrientes (incluindo oxignio), baixa concentrao de germes, pH quase normal e resposta imunolgica deficiente; os microrganismos esto em fase de crescimento exponencial, e o emprego de antimicrobianos nessa fase pode ser suficiente para resolver o quadro. medida que a infeco evolui, a concentrao de germes aumenta, tornando os nutrientes menos abundantes; o pH cai, por acmulo de metablitos; a imunidade interfere por meio de fagcitos que matam bactrias e, tambm, consomem oxignio. A formao do abscesso dificulta a chegada do antimicrobiano ao local e reduz ainda mais o metabolismo bacteriano devido diminuio da perfuso local. Mesmo drogas que atingem grandes concentraes no interior dos abscessos podem no ter efeito teraputico, pois no conseguem atuar contra germes em fase lenta ou estacionria de crescimento. Da a necessidade da drenagem para resoluo do quadro. Algo semelhante ocorre na otite mdia aguda: quando h grande concentrao de hemfilos, o cefaclor deixa de apresentar efeito bacte-

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ricida. Esse efeito da concentrao dos germes sobre a atividade dos antimicrobianos chama-se efeito inculo. A presena de corpos estranhos tambm pode modificar o metabolismo bacteriano e influenciar no tratamento. Por exemplo, os Staphylococcus sp coagulasenegativos, quando protegidos pela camada de revestimento que produzem ao colonizar cateteres intravasculares, prteses articulares e valvulares, apresentam reduo do metabolismo e menor sensibilidade s drogas. Alm disso, essa camada dificulta o acesso das clulas de defesa.

POR MECANISMO DE AO
Os antimicrobianos podem atuar de diversas maneiras, interferindo em processos metablicos ou em estruturas do microrganismo: w Parede celular: penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos, bacitracina, vancomicina, teicoplanina, fosfomicina, aztreonam, daptomicina.
w Membrana citoplasmtica: polimixina B, colistina, daptomicina, tirotricina,

anfotericina B, nistatina, miconazol, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol.

w Replicao cromossmica: metronidazol, quinolonas, novobiocina, griseo-

w Inibio da sntese protica: tetraciclinas, cloranfenicol, tianfenicol, clinda-

micina, lincomicina, eritromicina, espiramicina, miocamicina, claritromicina, diritromicina, azitromicina, roxitromicina, telitromicina, estreptograminas, estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina, tobramicina, neomicina, netilmicina, arbecacina, espectinomicina, rifampicina, rifamicinas, oxazolidinonas.
w Inibio metablica: sulfonamidas, sulfonas, trimetoprim, pirimetamina, pri-

maquina, inibidores da protease do HIV (indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir e outros).

ANTIBITICOS
PENICILINAS
As penicilinas so as drogas de escolha para infeces causadas por estreptococos, pneumococos e todos os cocos gram-positivos sensveis in vitro, incluindo S. aureus e enterococos. Os bacilos gram-negativos, em geral, so resistentes penicilina G, mas alguns podem ser sensveis ampicilina e amoxicilina. Muitos gram-negativos, incluindo P aeruginosa, so inibidos por penicilinas de espectro . ampliado, como ticarcilina e piperacilina. A associao de penicilinas com inibidores de -lactamases amplia o espectro desse grupo, atingindo a maioria dos anaerbios, os estafilococos sensveis oxacilina e muitos gram-negativos.

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fulvina, 5-flucitosina, ribavirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, cidofovir, fanciclovir, valaciclovir, penciclovir, zidovudina (AZT), didanosina (DDI), zalcitabina (DDC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), abacavir, tenofovir, efavirenz, nevirapina.

Particularidades das penicilinas Penicilina G. extremamente ativa contra estreptococos em geral, mas a resistncia est aumentando entre estreptococos do grupo B, pneumococos e estreptococos do grupo viridans. Exige administrao parenteral e precisa ser aplicada a intervalos curtos. Quando se identifica um coco gram-positivo comprovadamente sensvel, a penicilina G a droga de escolha, com exceo de enterococos (para os quais a ampicilina e a amoxicilina so mais ativas). Ampicilina e amoxicilina. So ativas contra a maioria dos Haemophilus influenzae identificados no Brasil, podendo ser utilizadas no manejo emprico das infeces por esse germe. So as drogas de escolha contra enterococos, mas recomendase sua associao com aminoglicosdeos no caso de infeces graves por esses microrganismos. Tambm so as drogas de escolha para tratamento emprico das infeces de vias areas superiores, j que ambas so superiores s alternativas (cefalosporinas, macroldeos, cotrimoxazol) contra pneumococos. Oxacilina. Trata-se de penicilina semi-sinttica capaz de resistir inativao pelas -lactamases estafiloccicas. Por sua atividade superior dos glicopeptdeos in vitro e in vivo, o antibitico de escolha em infeces graves por estafilococos sensveis. Resistncia oxacilina em estafilococos confere resistncia a todos os -lactmicos disponveis no momento. Esto em desenvolvimento cefalosporinas e carbapenmicos com atividade contra estafilococos oxacilino-resistentes, mas sua chegada ao mercado deve demorar alguns anos. Ampicilina/sulbactam, amoxicilina/sulbactam e amoxicilina/clavulanato. Os inibidores de -lactamases sulbactam e cido clavulnico tornam a ampicilina e a amoxicilina extremamente ativas contra anaerbios em geral e contra H. influenzae, alm de tornar sensveis muitas E. coli, Klebsiella sp e outras bactrias gram-negativas produtoras de -lactamases inibveis. Alm disso, tornam essas drogas muito eficazes contra estafilococos resistentes penicilina, com atividade in vitro superior da oxacilina. So adequadas para tratamento de infeces respiratrias altas e baixas, infeces intra-abdominais e infeces da pele e dos tecidos moles. O sulbactam menos indutor de resistncia que o clavulanato e deve ser preferido a esse para uso geral. Outro diferencial que o sulbactam tem atividade contra Acinetobacter, sendo uma alternativa equivalente aos carbapenmicos nas infeces por cepas multirresistentes desse germe. Piperacilina/tazobactam e ticarcilina/clavulanato. A piperacilina e a ticarcilina so penicilinas com atividade aumentada contra gram-negativos, incluindo P . aeruginosa. A piperacilina tem maior atividade que a ticarcilina, com exceo de Acinetobacter e de Stenotrophomonas maltophilia, contra os quais a ticarcilina/ clavulanato tem melhor ao. Alm disso, a piperacilina comparvel ampicilina contra enterococos, enquanto a ticarcilina no confivel contra esse germe. Ambas tm excelente ao contra anaerbios. Assim como em relao ao sulbactam, o clavulanato tambm maior indutor de resistncia que o tazobactam. Ambas apresentam grande quantidade de sdio e so capazes de espoliar potssio e magnsio.

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CEFALOSPORINAS
o grupo de antimicrobianos mais utilizado e mal usado, principalmente para tratamento emprico e para profilaxia cirrgica. Sua capacidade de induzir resistncia oxacilina em estafilococos e de selecionar gram-negativos produtores de diversas -lactamases tem levado vrios autores a atribuir s cefalosporinas o papel de principais responsveis pela acelerao do processo de resistncia bacteriana aos antibiticos observado nos ltimos anos. Didaticamente, podem ser divididas, de acordo com a atividade antibacteriana, em quatro geraes, que so descritas a seguir. Todas as geraes tm em comum a ausncia de atividade contra enterococos e estafilococos resistentes oxacilina, alm de fraca atividade contra anaerbios (com exceo da cefoxitina). Cefalosporinas de primeira gerao. Incluem cefalexina, cefadroxil, cefalotina e cefazolina e so bastante ativas contra estafilococos sensveis oxacilina e contra estreptococos. Sua atividade contra pneumococos inferior da amoxicilina e da ampicilina, mesmo contra cepas com reduzida sensibilidade penicilina. Muitos gram-negativos que eram sensveis no passado, como E. coli e Klebsiella, esto se tornando resistentes. No tm ao significativa contra H. influenzae. Seus principais usos se limitam, hoje, ao tratamento oral de infeces urinrias e de infeces da pele e dos tecidos moles (cefalexina e cefadroxil) e antibioticoprofilaxia cirrgica (cefalotina e cefazolina). Cefalosporinas de segunda gerao. Incluem cefaclor e cefprozil (orais), cefuroxima (oral e parenteral) e cefoxitina (parenteral). Caracterizam-se, em relao s de primeira gerao, por um aumento de atividade contra gram-negativos, especialmente H. influenzae. A cefoxitina tem fraca atividade contra cocos gram-positivos, mas a nica cefalosporina com boa atividade contra anaerbios (no entanto, inferior a outros anaerobicidas, como metronidazol, clindamicina e penicilinas associadas a inibidores de -lactamases). Alm disso, a molcula da cefoxitina mais estvel que as das demais cefalosporinas frente s -lactamases de espectro ampliado produzidas por Klebsiella e por E. coli. Entretanto, por sua potente capacidade de induo de outras -lactamases, a cefoxitina deve ter seu uso restrito profilaxia antimicrobiana de curta durao, em cirurgias de intestino. O ceflacor, o cefprozil e a cefuroxima mostram boa atividade contra cocos grampositivos (semelhante das cefalosporinas de primeira gerao) e fraca ao contra anaerbios. Assim, seus principais usos so em infeces respiratrias, por agirem contra pneumococos, estafilococos, estreptococos e H. influenzae. A cefuroxima a mais potente das trs, mas a que apresenta menor tolerabilidade no uso oral. Penetra bem no liquor, sendo excelente opo para antibioticoprofilaxia em cirurgias do sistema nervoso central. Cefalosporinas de terceira gerao. Incluem ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima. Caracterizam-se por aumento de atividade contra gram-negativos em geral e contra estreptococos, especialmente contra pneumococos. A atividade antiestafiloccica inferior das cefalosporinas de outras geraes. Somente a ceftazidima ativa contra Pseudomonas aeruginosa, sendo, entre todos os -lactmicos, a droga mais confivel contra esse patgeno. A ceftriaxona e a cefotaxima apresen17
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tam espectro de ao muito semelhante, agindo contra a maioria dos gramnegativos. As principais excees so P aeruginosa, Acinetobacter (algumas cepas . so sensveis), S. malthophilia e Burkholderia sp. As bactrias do chamado grupo CESPP (Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus e Providencia) so capazes de desenvolver resistncia durante o tratamento com essas e outras cefalosporinas, e infeces graves por esses germes no devem ser tratadas com cefalosporinas em monoterapia. Os aminoglicosdeos, as quinolonas, os carbapenmicos e as penicilinas associadas a inibidores de -lactamases so mais confiveis contra esses germes. O cotrimoxazol, quando mostra atividade in vitro, tambm excelente opo, mesmo em infeces graves. Alm de agir contra P aeruginosa, a . ceftazidima tambm tem ao contra Burkholderia cepacia, freqentemente encontrada em pacientes com fibrose cstica e muitas vezes resistente a mltiplos antimicrobianos. Entre as cefalosporinas de terceira gerao parenterais, a ceftazidima a menos ativa contra cocos gram-positivos, incluindo pneumococos; em infeces nas quais esses germes possam estar presentes, ela no deve ser utilizada em monoterapia. Estudos recentes tm sugerido que a ceftazidima o antimicrobiano mais associado induo de resistncia entre bacilos gram-negativos e que seu uso deve ser restrito. Cefalosporinas de quarta gerao. Atualmente, somente a cefepima est disponvel no mercado. Tem boa atividade contra P aeruginosa (mas inferior ceftazidima) . e apresenta muito boa ao contra cocos gram-positivos. Alm disso, a molcula dessa cefalosporina resiste mais hidrlise por -lactamases que as das demais cefalosporinas, tornando-a ativa contra germes resistentes. No entanto, o risco de falha em infeces graves por germes do grupo CESPP continua existindo, embora seja de menor magnitude. Um aspecto favorvel ao uso das cefalosporinas de quarta gerao o fato de que elas so menos indutoras de resistncia que as demais, de modo que existe uma tendncia ao aumento de seu uso em detrimento das outras, especialmente das de terceira gerao. Seus principais usos so nas infeces por germes hospitalares e no manejo, em monoterapia, dos pacientes neutropnicos febris. Assim como as de terceira gerao, passam muito bem a barreira hematoenceflica, podendo ser utilizadas no tratamento de meningites.

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MONOBACTMICOS
O nico monobactmico atualmente disponvel o aztreonam, uma droga lactmica sem atividade contra anaerbios e gram-positivos. Tem atividade muito boa contra gram-negativos, incluindo P aeruginosa, mas destrudo por -lacta. mases de espectro estendido e -lactamases cromossomais (presentes no grupo CESPP). Passa bem a barreira hematoenceflica e se carateriza pela excelente tolerabilidade; alm disso, apresenta baixo potencial de induo de -lactamases. Seus usos principais so em substituio a aminoglicosdeos em pacientes com nefrotoxicidade e em associao a drogas com atividade contra gram-positivos no tratamento de infeces hospitalares. Outra caracterstica do aztreonam exibir sinergismo com outros -lactmicos contra alguns germes multirresistentes, como P aeruginosa e Stenotrophomonas . maltophilia. Isso ocorre devido a dois mecanismos: primeiro, porque a maioria
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dos -lactmicos atua unindo-se s protenas ligadoras de penicilina (penicillinbinding proteins, PBPs) 1 e 2, enquanto o aztreonam se une somente PBP 3; segundo, porque o aztreonam pode inibir -lactamases cromossomais produzidas por essas bactrias, protegendo outros -lactmicos da hidrlise por essas enzimas. O aztreonam pouco alergnico e no apresenta hipersensibilidade cruzada com as penicilinas, os carbapenmicos e as cefalosporinas (com exceo da ceftazidima, com quem compartilha uma cadeia lateral, favorecendo a ocorrncia de hipersensibilidade). A maior limitao ao seu uso o elevado custo.

CARBAPENMICOS
Imipenem e meropenem. So os -lactmicos com maior espectro de atividade antimicrobiana: mostram-se to ativos quanto a ampicilina contra estreptococos em geral e quanto a oxacilina contra estafilococos; alm disso, so superiores s cefalosporinas contra gram-negativos em geral, sendo inferiores somente ceftazidima contra P aeruginosa; so extremamente ativos contra anaerbios. So . estveis frente maioria das -lactamases, com exceo das produzidas por S. malthophilia e algumas cepas de Pseudomonas e Burkholderia. Seu uso deve ser reservado para tratamento de infeces graves por germes multirresistentes, pois, alm de serem drogas de reserva, so muito dispendiosas e indutoras de produo de -lactamases. Alm disso, o amplo espectro desses antibiticos pode suprimir a microbiota normal e predispor a infeces por germes resistentes, como Stenotrophomonas maltophilia e fungos. O imipenem mais ativo que o meropenem contra gram-positivos, mas nenhum dos dois confivel contra enterococos. Por outro lado, o meropenem mais ativo do que o imipenem contra gram-negativos em geral, com exceo de Acinetobacter. Ambos passam bem a barreira hematoenceflica, mas o imipenem apresenta neurotoxicidade capaz de causar convulses em pacientes com aumento da permeabilidade da barreira. A neurotoxicidade tambm pode manifestar-se de outras formas, de modo que o meropenem, por ser menos neurotxico, deve ser preferido em pacientes com meningite ou em outras causas de diminuio da integridade da barreira hematoenceflica. Ertapenem. Tem o mesmo espectro dos anteriores, com exceo de Acinetobacter e de Pseudomonas. Seu principal papel seria no manejo de infeces por enterobactrias sensveis somente a carbapenmicos, mas, at o momento, a droga no foi testada nesse contexto especfico. Suas vantagens em relao ao imipenem e ao meropenem so a longa meia-vida (permitindo dose nica diria) e a possibilidade de administrao intramuscular.

AMINOGLICOSDEOS
Apesar do extenso uso h muitos anos, os aminoglicosdeos continuam muito ativos contra germes gram-negativos e, por apresentarem freqente sinergismo com -lactmicos, so utilizados muitas vezes em teraputicas combinadas. Um aspecto recente e importante em relao ao uso desse grupo de medicamentos a constatao de que sua atividade aumenta e sua toxicidade diminui quando a dose total diria de uma vez ao dia e de que os esquemas de doses fracionadas
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so mais txicos e potencialmente menos eficazes. A recomendao de uso em dose nica diria vale para todas as infeces, embora no tenha sido adequadamente testada em meningites e em endocardites. Em pacientes com farmacocintica alterada (amputados, grande terceiro espao, gestantes), recomenda-se usar doses fracionadas. Gentamicina. o aminoglicosdeo mais ativo contra Serratia sp. superior amicacina em atividade intrnseca contra estafilococos e a droga de escolha para associao com ampicilina ou com vancomicina nas infeces graves por enterococos. Sempre que um germe for sensvel gentamicina, essa deve ser a droga preferida, reservando-se outros aminoglicosdeos para situaes especficas de resistncia. Tobramicina. o aminoglicosdeo mais ativo contra Pseudomonas aeruginosa e algumas vezes age contra germes resistentes a outros antibiticos do grupo. Seu custo mais elevado que o da gentamicina e da amicacina. Amicacina. o aminoglicosdeo mais resistente s enzimas inativadoras produzidas por gram-negativos, sendo preferida para casos de infeces hospitalares por germes resistentes gentamicina. Sua atividade intrnseca semelhante ou inferior dos outros aminoglicosdeos. Tem atividade contra Mycobacterium tuberculosis, podendo ser empregada em regimes especiais de tratamento da tuberculose.
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Netilmicina. o aminoglicosdeo mais consistentemente ativo contra S. aureus, podendo atuar contra muitas cepas resistentes a outras drogas do grupo. Devido a essas caractersticas, a netilmicina deve ser reservada para casos confirmados de infeco estafiloccica resistente aos demais aminoglicosdeos, evitando-se seu uso emprico. Cabe lembrar que os aminoglicosdeos isoladamente no so efetivos contra estafilococos, recomendando-se a associao com outro antimicrobiano ativo. Estreptomicina. Alm de ser usada no tratamento da tuberculose, pode ser utilizada em infeces por enterococos resistentes gentamicina.

QUINOLONAS
As quinolonas so o grupo de antimicrobianos que apresenta maior nmero de representantes atualmente. Alm disso, a facilidade para criao de novas molculas ativas permite prever aumento significativo do nmero de quinolonas nos prximos anos, com novas propriedades e caractersticas. Infelizmente, as quinolonas como grupo tm sido associadas induo de resistncia bacteriana contra mltiplas drogas, inclusive aquelas no-assemelhadas quimicamente, como carbapenmicos, aminoglicosdeos e cefalosporinas; isso ocorre principalmente por meio da induo da expresso de bombas de efluxo capazes de expulsar da clula bacteriana diversos tipos de antibiticos. Devido ocorrncia de leses nas cartilagens de crescimento em filhotes de animais de laboratrio expostos s primeiras fluoroquinolonas, os antimicrobianos desse grupo foram considerados potencialmente txicos para crianas. No entanto, ao longo de vrios anos de acompanhamento de crianas em que essas drogas
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tiveram de ser utilizadas, nunca foram encontradas leses semelhantes; artralgias e artrite reversveis foram descritas. Assim, o consenso atual de que as quinolonas podem ser empregadas em pediatria, desde que alternativas mais seguras no estejam disponveis ou no possam ser utilizadas. Sendo os antimicrobianos orais de melhor atividade contra gram-negativos e os nicos com atividade contra Pseudomonas aeruginosa, as quinolonas podem ser medicamentos muito teis. A partir da sua terceira gerao, todas apresentam excelente absoro enteral e, quando administradas em doses corretas, atingem nveis sricos e teciduais semelhantes ou superiores aos obtidos por via intravenosa. Atingem elevadas concentraes em praticamente todos os tecidos, incluindo ossos e sistema nervoso central, e sua atividade no afetada significativamente pelo pH e pela disponibilidade de oxignio no local da infeco. Assim como as cefalosporinas, as quinolonas podem ser divididas em geraes, mas, diferentemente do que ocorre com aquelas, no existe consenso sobre o nmero de geraes e sobre a classificao das drogas em cada grupo. A seguir, apresentada uma classificao baseada em atividade microbiolgica e em propriedades farmacocinticas. Primeira gerao. Inclui as quinolonas no-fluoradas, como os cidos nalidxico, pipemdico e piromdico. Essas quinolonas apresentam boas concentraes apenas na urina e nas fezes e no tm atividade significativa contra Pseudomonas e estafilococos. Seu principal uso no tratamento de infeces urinrias e intestinais, incluindo a shigelose. O uso do cido nalidxico para profilaxia de infeces urinrias deve ser desaconselhado, pois a resistncia bacteriana surge rapidamente. Segunda gerao. Composta apenas pela norfloxacina. A presena de um tomo de flor intensifica a atividade contra gram-negativos, passando a incluir P aerugi. nosa, e contra cocos gram-positivos. A farmacocintica limitante do uso, pois a droga, como as da primeira gerao, s atinge concentraes teraputicas nas fezes e na urina. a quinolona de escolha para o tratamento das infeces urinrias, incluindo a maioria das pielonefrites no-complicadas, exatamente por no atingir a microbiota protetora presente fora do intestino e do trato geniturinrio. Terceira gerao. Composta por ciprofloxacina, pefloxacina, ofloxacina e lomefloxacina. Atinge elevadas concentraes intra e extracelulares na maioria dos tecidos, e seu espectro de atividade superior ao da norfloxacina, agindo contra alguns gram-positivos e gram-negativos no-cobertos por aquela. A ciprofloxacina a droga de referncia nesse grupo, pois sua atividade contra gram-negativos no foi superada at o momento, mesmo quando comparada s novas quinolonas de quarta e quinta geraes. No entanto, a atividade contra gram-positivos limitada: mesmo a mais ativa do grupo contra esses germes, a ofloxacina, no pode ser considerada confivel em infeces por pneumococos, e a maioria dos estreptococos resistente. Tambm no so adequadas para o tratamento de infeces estafiloccicas moderadas ou graves, pois pode ocorrer resistncia durante o tratamento. A ofloxacina apresenta atividade contra Chlamydia e Mycoplasma, podendo ser utilizada em infeces por esses germes. Todas as quinolonas, a partir dessa gerao, apresentam excelente ao contra Legionella sp, sendo
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provavelmente superiores aos macroldeos em infeces por germes desse gnero. A ciprofloxacina e a ofloxacina apresentam boa atividade contra micobactrias tpicas e atpicas, sendo utilizadas em esquemas de terceira linha para tratamento da tuberculose e em esquemas de primeira e segunda linhas contra micobacterioses atpicas. Mostram-se tambm ativas contra algumas cepas de Stenotrophomonas malthophilia e Burkholderia cepacia. A atividade contra anaerbios muito baixa. O abuso no emprego dessas drogas, incluindo seu uso em profilaxias, levou a um aumento progressivo nas taxas de resistncia. A farmacocintica privilegiada dessas drogas faz com que sejam especialmente teis em infeces sseas e em infeces complicadas de tecidos moles e do sistema nervoso central, incluindo abscessos e infeces associadas a derivaes liquricas. Muitas vezes so usadas, tambm, em substituio a aminoglicosdeos em pacientes com problemas de funo renal. Quarta gerao. Composta por levofloxacina (ismero ativo da ofloxacina) e por gatifloxacina. Essas drogas se caracterizam por uma ampliao do espectro das anteriores, passando a ser muito ativas contra pneumococos, estreptococos, Mycoplasma, Chlamydia e Ureaplasma; a atividade contra anaerbios tambm aumenta, mas no a ponto de incluir essas quinolonas no grupo de drogas anaerobicidas. Dados preliminares indicam que o risco de surgimento de resistncia em gram-positivos menor com as quinolonas de quarta e quinta geraes do que com as demais, o que, se for confirmado, poder levar ao uso preferencial das quinolonas mais recentes. Muitos estafilococos resistentes oxacilina e ciprofloxacina so sensveis levofloxacina e, principalmente, gatifloxacina, criando potencial alternativa de tratamento em infeces leves por esses germes. Apresentam meias-vidas longas, permitindo administrao em dose nica diria. A levofloxacina muito bem tolerada, e a gatifloxacina provavelmente seja to segura quanto ela. Pelo excelente espectro contra germes causadores de pneumonias (pneumococos, hemfilos, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), seu principal uso tem sido no manejo das pneumonias comunitrias graves em adultos. Ambas so muito ativas contra micobactrias e apresentam boa penetrao no sistema nervoso central. Quinta gerao. Acrescentam potente atividade anaerobicida ao espectro das fluoroquinolonas de quarta gerao. O grupo composto por moxifloxacina e por gemifloxacina. A moxifloxacina apresenta como limitao a atividade baixa contra Pseudomonas aeruginosa, mas, por outro lado, tem grande potncia contra cocos gram-positivos. A gemifloxacina, recentemente aprovada nos Estados Unidos, tem boa atividade contra P aeruginosa, cocos gram-positivos e anaerbios. . Se atentarmos para seu espectro de atividade, veremos que essas fluoroquinolonas so os antimicrobianos de maior espectro na atualidade, pois agem contra germes gram-positivos e gram-negativos aerbios e anaerbios, micobactrias, Mycoplasma, Chlamydia, Ureaplasma e Legionella.
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POLIMIXINAS
As polimixinas B e E (colistina) so drogas antigas e bastante txicas, cujo uso havia sido praticamente abandonado desde a dcada de 70 com o desenvolvimento de alternativas mais seguras de tratamento de infeces por germes gramnegativos. No entanto, com o surgimento e a disseminao de cepas de Pseudomonas aeruginosa e de Acinetobacter resistentes a todas as alternativas, seu uso foi retomado na dcada de 90 e vem aumentando progressivamente. So ativas contra Enterobacter, Klebsiella, Escherichia, Salmonella, Shigella, Pasteurella, Vibrio, H. influenzae, Pseudomonas e Acinetobacter. No atuam contra Proteus, Serratia, Neisseria e Brucella. A toxicidade principalmente renal e neurolgica, sendo menor com a colistina do que com a polimixina B. Esto disponveis apenas para uso parenteral.

MACROLDEOS
um grupo de antimicrobianos bastante seguro, extremamente til devido atividade contra Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Bordetella, pneumococos, estreptococos e outros patgenos importantes. Atualmente, esto disponveis no Brasil eritromicina, espiramicina, roxitromicina, azitromicina e claritromicina; somente as duas ltimas tm apresentaes para uso intravenoso. No apresentam atividade contra enterococos, e somente azitromicina e claritromicina inibem Haemophilus influenzae e micobactrias atpicas. A atividade contra estafilococos varivel. A claritromicina efetiva contra Helicobacter pylori. A azitromicina pode ser usada em tratamento de shigelose e salmoneloses, em doena inflamatria plvica (associada ceftriaxona) e na doena da arranhadura do gato. Os cocos gram-positivos resistentes a um macroldeo apresentam resistncia cruzada aos demais. As apresentaes intravenosas so dispendiosas, e o uso de claritromicina pode causar dor durante a infuso e flebite. Em infeces bactermicas, podem ocorrer falhas com a azitromicina devido s suas baixas concentraes extracelulares. Os macroldeos em geral, mas principalmente a azitromicina, apresentam efeito antiinflamatrio em processos crnicos, como na colonizao pulmonar por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrose cstica; alm disso, podem reduzir a virulncia dessa bactria por meio da inibio da sntese de toxinas.

CETOLDEOS
So derivados dos macroldeos, modificados para aumentar sua atividade contra germes resistentes a esses, principalmente pneumococos e H. influenzae. Alm disso, apresentam baixa capacidade de induzir resistncia, sendo tima alternativa para o tratamento das infeces respiratrias. S h um representante atualmente no mercado, a telitromicina. Est disponvel apenas em comprimidos e ainda no foi testada em crianas abaixo dos 12 anos de idade.

LINCOSAMINAS
A lincosamina mais importante disponvel no mercado a clindamicina. Seu espectro de ao inclui cocos gram-positivos (exceto enterococos), anaerbios (princi23

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palmente anaerbios da boca) e toxoplasma. Tem excelente penetrao tecidual (exceto liquor) e geralmente bem tolerada. Seus usos principais so em infeces da pele, dos tecidos moles e dos ossos, em pneumonias aspirativas (associada a agentes com atividade contra gram-negativos) e em infeces da boca, inclusive odontognicas. inferior ao metronidazol contra anaerbios abdominais. Uma propriedade importante da clindamicina sua capacidade de reduzir a produo de toxinas por estreptococos do grupo A, o que importante nas fascites necrosantes e na sndrome do choque txico estreptoccico; considera-se que o uso de clindamicina obrigatrio no tratamento dessas condies. A outra lincosamina disponvel no mercado a lincomicina, que apresenta menor atividade e maior toxicidade que a clindamicina. Sua vantagem a meiavida maior, permitindo administrao a intervalos de 8, 12 ou at 24 horas.

RIFAMICINAS
H duas rifamicinas disponveis comercialmente no Brasil hoje: rifampicina e rifamicina SV. A rifampicina tem amplo espectro de ao, incluindo clamdias, Legionella pneumophila, E. coli, Proteus, Klebsiella, hemfilos, Chryseobacterium (Flavobacterium) meningosepticum, Brucella e Acinetobacter sp. Tem excelente atividade contra estafilococos, mas S. aureus desenvolve resistncia rapidamente se a rifampicina for utilizada em monoterapia. Tambm age contra outros cocos gram-positivos, neisserias, Moraxella e Corynebacterium diphteriae. muito ativa contra Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium leprae, fazendo parte de esquemas de primeira linha no tratamento de infeces por esses germes. Sua atividade contra micobactrias atpicas varivel. Apresenta, ainda, atividade contra alguns fungos patognicos para o homem, como Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus e Candida, especialmente quando associada anfotericina B. S est disponvel no Brasil em cpsulas e em soluo oral, tendo excelente absoro por via oral ou enteral. Sua tolerabilidade boa. A rifamicina tem espectro mais estreito que a rifampicina, atuando contra pneumococos, estreptococos, estafilococos (mesmos riscos de resistncia durante o tratamento apresentados pela rifampicina) e Mycobacterium tuberculosis. uma alternativa interessante para o tratamento da tuberculose quando a via oral/enteral no est disponvel. Diferentemente da rifampicina, a rifamicina apresenta m penetrao nas meninges e no lquido cefalorraquidiano. No Brasil, est disponvel para uso intravenoso e tpico, mas essa ltima via no recomendada devido a riscos de hipersensibilizao e de desenvolvimento de resistncia.

PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS PARTE I

GLICOPEPTDEOS
A vancomicina e a teicoplanina so os glicopeptdeos atualmente disponveis para uso humano. So drogas com atividade essencialmente contra cocos grampositivos, Clostridium difficile e Chryseobacterium (Flavobacterium) meningosepticum. Agem na parede celular e so lentamente bactericidas. Contra estafilococos sensveis oxacilina, so nitidamente inferiores a ela, matando bactrias em um ritmo quatro vezes inferior ao do -lactmico. O mesmo vale para os enterococos sensveis ampicilina, que respondem melhor a ela que aos glicopeptdeos.

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Estudos in vitro e com animais de experimentao mostram inferioridade da vancomicina em relao oxacilina contra estafilococos oxacilino-sensveis; isso foi confirmado em estudos clnicos, que mostram mortalidade significativamente maior em bacteremias e em pneumonias estafiloccicas por germes oxacilinosensveis nos pacientes tratados com vancomicina em relao aos tratados com oxacilina. Alm disso, a vancomicina e a teicoplanina so molculas grandes, que penetram mal nas clulas e em muitos tecidos, incluindo o pulmo e o sistema nervoso central. Recentemente, surgiram os primeiros relatos de estafilococos intermedirios e resistentes vancomicina, sendo que S. aureus resistentes teicoplanina em infeces humanas j foram descritos h mais de 10 anos. Alm disso, o fenmeno da resistncia de enterococos aos glicopeptdeos vem se expandindo rapidamente, atingindo nveis alarmantes no exterior e j tendo chegado ao Brasil, onde causou diversos surtos. Assim, a vancomicina e a teicoplanina devem ser reservadas para casos de infeces causadas por cocos resistentes a outras alternativas, no somente porque existe o risco de resistncia, mas principalmente porque os -lactmicos so drogas mais ativas. No caso das colites pseudomembranosas, a vancomicina foi substituda pelo metronidazol como frmaco de escolha, devendo ser usada somente em casos muito graves ou no-responsivos a esse. A teicoplanina menos txica que a vancomicina, tanto em relao s reaes imediatas quanto nefrotoxicidade. Alm disso, pode ser administrada por via intramuscular, o que no pode ser feito com a vancomicina (pode ocorrer necrose muscular). As preparaes atuais de vancomicina so mais purificadas, reduzindo muito o risco de reaes. Outra vantagem da vancomicina a disponibilidade da dosagem de nveis sricos para orientar a teraputica. A teicoplanina no penetra no sistema nervoso central, nem com as meninges inflamadas, e seu custo bastante superior ao da vancomicina. Assim, a teicoplanina tem sido reservada para casos de intolerncia grave e no-controlvel vancomicina, de pacientes sem acesso venoso e de tratamentos ambulatoriais ou home care, em que a longa meia-vida permite que a droga seja administrada a cada 24 horas. Existem enterococos resistentes vancomicina e sensveis teicoplanina, sendo outra rea de uso potencial dessa. As reaes infuso de vancomicina podem ser contornadas pelo uso de anti-histamnicos, 30 a 40 minutos antes da infuso, e pela administrao muito lenta (2 a 4 horas, ou mais). Ambas as drogas so potenciais causadoras de febre, muitas vezes elevada e sem relao direta com a infuso da medicao.

OXAZOLIDINONAS
So antimicrobianos totalmente sintticos, que exercem ao bacteriosttica por meio da inibio da sntese protica. A nica oxazolidinona disponvel atualmente a linezolida, droga com espectro de ao limitado essencialmente a cocos grampositivos incluindo estafilococos e enterococos resistentes a glicopeptdeos e a micobactrias. Penetra bem na maioria dos tecidos, incluindo o sistema nervoso central; os dados sobre penetrao ssea so controversos. Em estudos clnicos,

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PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS

foi equivalente vancomicina na maioria das situaes testadas, mas foi superior no caso de pneumonias causadas por estafilococos resistentes oxacilina, inclusive em pacientes em ventilao mecnica; a melhor penetrao pulmonar da linezolida em relao vancomicina, principalmente as elevadas concentraes obtidas no fluido epitelial alveolar, podem explicar esse achado. Tem excelente absoro enteral, permitindo transio parenteral-oral. Sua principal limitao o custo elevado.

CLORANFENICOL E TIANFENICOL
So antibiticos de amplo espectro de ao, baixo custo e excelente biodisponibilidade oral. Penetram bem na maioria dos tecidos, inclusive no sistema nervoso central, e atuam contra pneumococos, enterococos, estreptococos em geral, muitos estafilococos, Shigella, Salmonella, hemfilos, neisserias, micoplasmas, clamdias e Legionella. Tambm agem contra Listeria, leptospiras, riqutsias, bacilo diftrico, Bartonella, treponemas e Campylobacter. Enterobactrias como E. coli, Proteus, Citrobacter e Klebsiella freqentemente so sensveis, mas Serratia geralmente resistente. Apresentam excelente atividade anaerobicida. Pseudomonas em geral so resistentes. Tanto o cloranfenicol como o tianfenicol podem causar anemia, trombocitopenia e leucopenia relacionadas dose e durao do tratamento. Aplasia medular pode ocorrer em 1 de cada 25 mil a 45 mil pacientes tratados com cloranfenicol, no tendo relao com dose e tempo de tratamento. O risco varia com a via de administrao, sendo maior com a via oral do que com a parenteral; o menor risco ocorre com a administrao em gotas oculares. O tianfenicol no foi relacionado ocorrncia de aplasia medular. Em recm-nascidos, especialmente prematuros, o cloranfenicol pode causar um quadro chamado de sndrome do beb cinzento, caracterizado por colapso cardiovascular, acidose, hipotermia, vmitos, distenso abdominal e morte devido baixa capacidade de metabolizar e excretar a droga; se o cloranfenicol for absolutamente necessrio nesse tipo de paciente, a dose deve ser reduzida.

PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS PARTE I

TETRACICLINAS
Grupo de antibiticos de amplo espectro de ao, composto por tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina e limeciclina. Age contra estreptococos, hemfilos, micoplasmas, clamdias, Ureaplasma, Moraxella, Legionella, Brucella, Bartonella, Yersinia, Campylobacter, vibries, espiroquetas, riqutsias, Nocardia, Actinomyces, Helicobacter pylori, Ehrlichia, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum e Plasmodium falciparum. A minociclina muito ativa contra estafilococos, incluindo cepas resistentes oxacilina, e a doxiciclina especialmente ativa contra pneumococos. As tetraciclinas podem depositar-se nos ossos e dentes em desenvolvimento, causando hipoplasia do esmalte e manchas marrons nos dentes; esto contra-indicadas para pacientes com at oito anos de idade. Podem ocorrer reaes de fotossensibilidade, de modo que os pacientes devem evitar exposio ao sol ou devem usar filtros solares com fator de proteo 15 ou mais.

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NITROIMIDAZLICOS
Grupo de antimicrobianos com atividade antiparasitria e antibacteriana, composto por metronidazol, nimorazol, ornidazol, secnidazol e tinidazol. O benzonidazol tambm faz parte desse grupo, mas tem diferenas moleculares, e seu uso restrito ao tratamento da doena de Chagas. Os demais nitroimidazlicos so muito semelhantes em espectro e em potncia antimicrobiana, agindo contra a maioria dos germes anaerbios (excees: Eubacterium, Propionebacterium, Actinomyces e lactobacilos) e tambm contra protozorios, como Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis e Balantidium coli. A atividade contra Helicobacter pylori boa, mas as taxas de resistncia tm aumentado significativamente. O metronidazol a droga de primeira escolha para o tratamento da colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile. Todos os componentes do grupo apresentam excelente biodisponibilidade oral e penetram muito bem em tecidos e em fluidos corporais. Os esquemas posolgicos, no entanto, so diferentes e devem ser consultados nos captulos dedicados s drogas individuais. Os pacientes no devem consumir bebidas alcolicas quando em uso de nitroimidazlicos, pois essas drogas inibem um dos passos do metabolismo do lcool, levando ao acmulo de metablitos txicos e a efeitos adversos significativos (efeito tipo Antabuse).
PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS

FOSFOMICINA
Antibitico bactericida, ativo contra cocos gram-positivos (incluindo estafilococos oxacilino-resistentes e enterococos resistentes vancomicina) e com atividade moderada contra gram-negativos, incluindo E. coli e Pseudomonas aeruginosa. No Brasil, s est disponvel como fosfomicina trometamol, sal desenvolvido para tratamento de infeces urinrias no-complicadas.

NITROFURANTONA
Anti-sptico urinrio com excelente atividade contra E. coli, Enterobacter, Klebsiella, enterococos e estafilococos. Pseudomonas e Proteus geralmente so resistentes. Atinge concentraes teraputicas somente na urina e no seleciona resistncia cruzada com agentes de uso sistmico. bem tolerada por crianas acima de um ms de idade, mas contra-indicada para recm-nascidos, nos quais pode ocorrer hemlise. Sua principal desvantagem o esquema posolgico, que exige administrao a cada seis horas. Somente est disponvel para uso oral.

METENAMINA
Anti-sptico urinrio sem atividade intrnseca, excretado na urina, onde, sob pH cido, transforma-se em formaldedo e em amnia. O formaldedo desnatura protenas bacterianas, sendo bacteriosttico em baixas concentraes e bactericida em altas concentraes. A eficcia depende do pH urinrio (idealmente abaixo de 6) e do tempo de reteno da urina (pelo menos duas a trs horas so necessrias para atingir concentraes adequadas de formaldedo). Seu uso principal

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na teraputica crnica supressiva em pacientes no-cateterizados. Em crianas, recomendado somente a partir dos seis anos de idade.

ANTIFNGICOS
Os fungos so microrganismos muito diferenciados, com estrutura mais complexa que a das bactrias, comportando DNA circundado por envoltrio nuclear. A segregao cromossmica produz-se no curso da diviso celular, da mesma forma que a das clulas eucariticas, inclusive a humana. Diferentemente das bactrias, os fungos tm mitocndrias e retculo endoplasmtico no citoplasma e esteris na membrana celular, o que os assemelha, novamente, s clulas dos animais superiores. Suas paredes celulares so constitudas de um polmero que resiste aos antibiticos e at mesmo ao dos lcalis aquecidos. A semelhana estrutural das clulas fngicas com as dos mamferos e a resistncia de suas paredes explicam por que so poucos os antifngicos atualmente disponveis e por que muitos so consideravelmente mais txicos que os agentes antibacterianos.

ANFOTERICINA B
Antifngico polinico de amplo espectro, a anfotericina B a droga de referncia para o tratamento das micoses invasivas. Liga-se aos esteris (primariamente o ergosterol) da membrana celular dos fungos sensveis, levando a alteraes de permeabilidade (com perda de eletrlitos e de macromolculas) e morte celular. Tem como principal limitao de uso a ocorrncia de efeitos adversos, como nefrotoxicidade, hipopotassemia, hipomagnesemia e reaes infusionais, com tremores, mal-estar e cianose. Na dcada de 90, surgiram as chamadas formulaes lipdicas de anfotericina B (FLABs), cujo desenvolvimento objetivou reduzir efeitos adversos e aumentar seu potencial teraputico. H trs FLABs disponveis no momento: anfotericina B em complexo lipdico (ABCL) e em disperso coloidal (ABDC) e anfotericina B lipossomal (ABLS). Na primeira, a anfotericina ligada a longas cadeias duplas de lipdeos, que so responsveis pela reduo de toxicidade; na segunda, a ligao feita com colesteril sulfato e, na terceira, a molcula de anfotericina fica totalmente envolta pela camada lipdica de lipossomos. A tecnologia envolvida na produo dessas FLABs cara, tornando muito dispendiosas essas preparaes. Todas so menos nefrotxicas que a ABC, sendo que a ABCL e principalmente a ABLS tambm apresentam reduo de outros efeitos adversos. A anfotericina B em disperso coloidal causa mais reaes durante a infuso do que a convencional. Existem diferenas significativas de farmacocintica entre essas preparaes, e tambm difcil avaliar o significado de concentraes teciduais, pela dificuldade de separar substncia ativa e carreador. Com os mtodos atuais, muito difcil tentar estabelecer doses equipotentes. Em geral, admite-se que a biodisponibilidade das anfotericinas lipdicas inferior da anfotericina convencional, recomendando-se o uso de doses maiores (3 a 6 vezes) para garantir efeito teraputico. Quase todos os estudos comparativos mostraram eficcia equivalente entre a anfotericina convencional e as formulaes lipdicas, embora alguns tenham suge-

PARTE I

PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS

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rido superioridade da lipossomal em relao convencional no tratamento emprico de neutropnicos febris e na histoplasmose em pacientes com SIDA. O perfil de toxicidade favorvel e a eficcia demonstrada das preparaes lipdicas, especialmente da lipossomal, tornam seu uso muito atraente. No entanto, os custos extremamente elevados do tratamento impedem seu uso amplo e exigem critrios muito claros para seu emprego. O uso em situaes freqentes, como na neutropenia febril persistente, seria intolervel para o sistema de sade. Mais estudos so necessrios para estabelecer populaes especficas de pacientes que possam beneficiar-se dessas apresentaes.

IMIDAZLICOS
Esse grupo de medicamentos atua inibindo a sntese do ergosterol, componente essencial da membrana celular fngica. O miconazol usado topicamente, e seu emprego sistmico foi praticamente abandonado devido toxicidade. ativo contra todos os fungos patognicos e oportunistas, exceto Aspergillus e Phycomycetes. Raramente se desenvolve resistncia adquirida. O cetoconazol apresenta caractersticas favorveis, agindo sistemicamente aps absoro oral e apresentando menos efeitos indesejveis. Tem atividade in vitro contra a maioria dos dermatfitos, Candida sp, B. dermatitidis, C. immitis, H. capsulatum, P brasiliensis e C. neoformans, mas as concentraes inibitrias . mnimas variam muito para P boydii, Aspergillus, Sporothrix e algumas espcies . de Candida. C. krusei, Aspergillus e Phycomycetes so resistentes. O cetoconazol tem sido til no tratamento ambulatorial de diversas micoses (criptococose nomenngea, candidase superficial resistente ao tratamento tpico, incluindo esofagite, blastomicose, paracoccidioidomicose, histoplasmose localizada e cromomicose, entre outras), mas o itraconazol e o fluconazol o tm substitudo na maioria dos casos, por serem mais eficazes e menos txicos. O fluconazol apresenta espectro de ao similar ao do cetoconazol, mas pode ser ativo em infeces que no respondem a esse. Est disponvel para uso intravenoso e tem boa absoro oral, excelente penetrao liqurica e cerebral, meiavida longa e excreo renal. to efetivo quanto anfotericina B em casos leves de meningite criptoccica em pacientes com HIV e de candidase sistmica em pacientes no-neutropnicos, incluindo recm-nascidos. Tambm eficaz em dermatomicoses, candidase vaginal e mucosa (inclusive em esofagites no-responsivas a cetoconazol) e meningite por Coccidioides immitis (onde a droga de primeira opo). O frmaco a escolha para o tratamento de manuteno de meningites criptoccicas por ser eficaz, mais prtico e menos txico que a anfotericina B; tambm considerado o frmaco de escolha para tratamento das infeces urinrias por Candida sp. Tem sido empregado com sucesso na profilaxia de infeces fngicas em pacientes submetidos a transplante de medula ssea. O benefcio profiltico em outras situaes de neutropenia no est claro. O fluconazol efetivo para reduzir episdios de candidase oral em pacientes com HIV, podendo ainda ser eficaz na profilaxia primria da criptococose nessa populao de pacientes; no entanto, o risco de desenvolvimento de resistncia

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PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS

faz com que esses usos no sejam recomendados como rotina. A profilaxia com fluconazol em pacientes transplantados de fgado pode ser benfica para pacientes de alto risco, como nos casos de retransplante. O itraconazol apresenta maior espectro de ao que o cetoconazol e o fluconazol, incluindo Aspergillus e Sporothrix. Pode ser ativo contra cepas de Candida resistentes a esses azlicos. Tem meia-vida longa e boa biodisponibilidade oral, mas s na presena de cido ocorre absoro completa. Na histoplasmose, o itraconazol eficaz no tratamento e na preveno de recorrncia em pacientes imunocomprometidos, sendo alternativa mais prtica e menos txica do que a anfotericina B. Na histoplasmose disseminada grave, a tendncia iniciar o tratamento com anfotericina B, passando para itraconazol aps melhora das condies do paciente. Na blastomicose norte-americana, eficaz e bem-tolerado, sendo considerado a droga de escolha. ativo contra Aspergillus, mostrando-se to eficaz quanto a anfotericina B em aspergiloses localizada e invasiva e tambm combatendo fungos refratrios a essa. A maioria dos autores prefere iniciar o tratamento com anfotericina B nos casos graves. Na paracoccidioidomicose, o itraconazol a droga de escolha, pois produz em seis meses resultados equivalentes aos de 12 a 18 meses de uso de cetoconazol. eficaz em todas as formas de esporotricose, sendo a primeira escolha na doena linfocutnea e extracutnea. Outras indicaes incluem cromomicose, coccidioidomicose no-menngea, feohifomicose e pseudalesquerase. O voriconazol um triazlico com excelente atividade in vitro contra diversas espcies de fungos clinicamente significantes, incluindo algumas resistentes anfotericina B (Fusarium, Scedosporium) e ao fluconazol (Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Candida kruseii e outras espcies de Candida). Seu espectro inclui tambm Histoplasma capsulatum, Sporothrix sp, Trichosporon sp, Blastomyces dermatitidis, os agentes das feo-hifomicoses e diversos outros fungos, mas sua atividade contra zigomicetos (entre os quais esto os agentes da mucormicose) baixa. Uma das suas caractersticas mais interessantes a de ter apresentaes para uso intravenoso e oral, a ltima com excelente biodisponibilidade. O voriconazol foi equivalente ao fluconazol no tratamento de candidase esofgica em pacientes imunodeprimidos, mas apresentou maior toxicidade. Em crianas com aspergilose, scedosporiose e outras micoses invasivas que haviam apresentado falha ou intolerncia com outros tratamentos, a taxa de resposta parcial ou completa com o voriconazol foi de 43%, um resultado considerado bom. Em neutropnicos com febre persistente, o voriconazol foi comparado anfotericina lipossomal em um estudo randomizado e aberto; os resultados foram melhores com a anfotericina em termos de resoluo da febre, mas, no grupo do voriconazol, ocorreram menos superinfeces fngicas e menos efeitos adversos. Em um estudo comparativo aberto, o voriconazol foi superior anfotericina B convencional em doses mximas no tratamento da aspergilose invasiva em pacientes imunodeprimidos.

PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS PARTE I

EQUINOCANDINAS
As equinocandinas so antifngicos que atuam inibindo a sntese do glucano, componente essencial da parede celular. O primeiro representante disponvel

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comercialmente a caspofungina, sendo que a micafungina e a anidulafungina, principalmente a primeira, esto em fase avanada de desenvolvimento. So fungicidas, mas seu espectro relativamente estreito, incluindo Candida sp (com exceo de C. guillermondii) e Aspergillus sp. Sua atividade contra fungos filamentosos baixa e irregular, e o Cryptococcus neoformans resistente. Embora exera atividade inibitria in vitro contra Histoplasma capsulatum, a caspofungina foi inferior anfotericina B em modelos experimentais de infeco por esse patgeno. A caspofungina muito bem-tolerada, e seus principais usos so no tratamento da candidemia e como alternativa nas aspergiloses invasivas. Uma caracterstica interessante o sinergismo ou a somao de efeito quando se associa caspofungina e outros antifngicos, como anfotericina B, voriconazol e terbinafina.

TERBINAFINA
A terbinafina uma alilamina fungicida que atua inibindo a epoxidao do esqualeno, com acmulo desse e bloqueio da sntese do ergosterol. Tem amplo espectro de atividade, incluindo fungos filamentosos, dimrficos, dematiceos, dermatfitos e algumas leveduras. Inicialmente desenvolvida para o tratamento de micoses superficiais, a terbinafina vem sendo empregada no tratamento de infeces profundas, em monoterapia ou, mais freqentemente, em associao com outros antifngicos. H relatos mostrando bons resultados em fusariose e aspergilose pulmonar refratrias, paracoccidioidomicose, cromoblastomicose, histoplasmose, pneumocistose, micetomas e leishmaniose cutnea, assim como em esporotricose, feo-hifomicoses, maduromicose e mucormicose. In vitro, a terbinafina mostrou sinergismo com azlicos contra patgenos de difcil tratamento, como Scedosporium apiospermum (Pseudoalescheria boydii), Scedosporium prolificans e Scopulariopsis brevicaulis, assim como contra Aspergillus sp. Com anfotericina B, a terbinafina pode exibir sinergismo, indiferena, efeito aditivo ou mesmo antagonismo, dependendo do modelo e da espcie de fungo. A terbinafina est disponvel para uso tpico ou oral, sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais e de unhas. Segundo a British Society for Medical Mycology, a droga oral de escolha para o tratamento das onicomicoses por dermatfitos, determinando 80 a 95% de cura. A terbinafina tem baixa atividade contra Candida albicans, no sendo adequada para o tratamento de infeces por esse fungo.

GRISEOFULVINA
A griseofulvina tem emprego limitado, pois seu espectro se limita aos dermatfitos Microsporum, Epidermophyton e Tricophyton. produzida por fungos da espcie Penicillum, e sua ao essencialmente fungisttica por inibio da mitose. A resistncia in vitro no comum in vivo. efetiva para o tratamento de onicomicoses, mas tem sido substituda por fluconazol, itraconazol e terbinafina, que apresentam esquemas de administrao mais cmodos e maior eficcia. Sua principal indicao no tratamento da Tinea capitis, em que a droga de escolha.

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PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS

ANTIVIRAIS
Os antivirais apresentam particularidades em relao a outros antimicrobianos: os vrus se reproduzem intracelularmente e com freqncia empregam enzimas, macromolculas e organelas do hospedeiro no seu ciclo reprodutivo. Isso faz com que as drogas antivirais tenham de distinguir, de uma forma muito precisa, entre processos virais e processos do hospedeiro, a fim de evitar toxicidade celular. Alm disso, os testes de sensibilidade viral aos medicamentos ainda esto restritos a laboratrios de pesquisa, no tendo aplicabilidade na prtica clnica.

AMANTADINA E RIMANTADINA
Atuam somente contra o vrus influenza A, sendo efetivas na profilaxia e no tratamento das infeces por esse vrus. A rimantadina , em geral, mais bem tolerada do que a amantadina, mas no est atualmente disponvel no Brasil. Os dados sobre eficcia, efetividade e segurana em crianas so mais limitados que os de adultos, mas a amantadina est aprovada tanto para profilaxia quanto para o tratamento de influenza A em ambas as faixas etrias.

ZANAMIVIR E OSELTAMIVIR
PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS PARTE I

So inibidores da neuraminidase, enzima essencial para a replicao dos vrus influenza A e B. Mostram-se efetivos na profilaxia e no tratamento da influenza, inclusive no caso de vrus resistentes amantadina e rimantadina. H poucos dados sobre o uso em crianas, estando aprovados apenas para pacientes a partir dos sete anos de idade. Apenas o oseltamivir est disponvel no Brasil atualmente.

RIBAVIRINA
A ribavirina um anlogo nucleosdico sinttico que, in vitro, inibe diversos vrus RNA e DNA. Seu mecanismo de ao no est claramente definido e pode ser diferente para diferentes vrus. ativa contra vrus sincicial respiratrio (VSR), sendo efetiva quando administrada por via inalatria em lactentes com bronquiolite por esse vrus. H relatos de sucesso no tratamento de pacientes imunocomprometidos com infeco respiratria por VSR. Em pacientes com infeco crnica pelo vrus da hepatite C, a ribavirina utilizada por via oral, em associao com interferon . Outros usos incluem o tratamento de hantaviroses, febre de Lassa, febre hemorrgica argentina e febre hemorrgica do Congo-Crimia.

PLECONARIL
um frmaco ativo in vitro contra mais de 90% dos enterovrus conhecidos e cerca de 80% dos rinovrus. Tem sido utilizado com sucesso no tratamento de meningites por enterovrus e mostrou-se eficaz em resfriados por rinovrus; nenhum desses usos foi aprovado at o momento. Os dados sobre o uso em crianas so muito limitados.

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ACICLOVIR E VALACICLOVIR
O aciclovir inibe a replicao dos vrus herpes simples (VHS) 1 e 2 e do vrus da varicela-zoster. Exibe mnima atividade contra o citomegalovrus (CMV); estudos sugerem que o aciclovir pode agir na profilaxia de infeces por CMV em pacientes imunocomprometidos. O aciclovir tem tambm pequena atividade contra o vrus Epstein-Barr, mas inefetivo no manejo das infeces por esse agente. O valaciclovir um ster (pr-droga) do aciclovir, com diversas vantagens farmacocinticas: melhor absorvido, atinge maiores nveis sricos e pode ser administrado duas ou trs vezes ao dia (contra cinco vezes ao dia do aciclovir). O aciclovir est disponvel para uso oral, parenteral e tpico; o valaciclovir, apenas oral. So utilizados principalmente para tratamento e profilaxia das infeces genitais por vrus herpes simples, encefalites herpticas e infeces graves por varicela-zoster.

GANCICLOVIR E VALGANCICLOVIR
O ganciclovir um anlogo do aciclovir, embora com atividade muito superior contra o CMV. Tambm exibe atividade contra os vrus herpes simples e da varicelazoster, mas, nesses casos, prefere-se o aciclovir, que menos txico. Tem pequena atividade, in vitro, contra o vrus Epstein-Barr. Seus principais usos so a preveno e o tratamento de infeces por CMV em imunocomprometidos. Est disponvel para uso parenteral e oral, mas a ltima formulao tem sido substituda pelo valganciclovir. O principal efeito adverso a supresso da medula ssea, principalmente neutropenia, que pode ser profunda e prolongada. O valganciclovir uma pr-droga do ganciclovir, com boa biodisponibildade oral.

FANCICLOVIR E PENCICLOVIR
O fanciclovir uma pr-droga do penciclovir. O espectro semelhante ao do aciclovir, mas inclui tambm o vrus da hepatite B. O fanciclovir muito bemabsorvido por via oral, e seus usos principais so no tratamento e na preveno das infeces genitais por VHS, no tratamento do herpes zoster em pacientes imunocompetentes e imunocomprometidos e nas infeces mucocutneas por VHS em pacientes com HIV. O penciclovir na forma de creme a 1% reduz a durao dos sinais e dos sintomas de herpes labial em pacientes imunocompetentes.

CIDOFOVIR
um nucleotdeo anlogo da citosina, ativo contra diversos vrus DNA: VHS, herpesvrus humanos 6 e 8, poliomavrus, papilomavrus e poxvrus, incluindo varola e vacnia. ativo contra HSV resistentes a aciclovir e contra CMV resistentes a ganciclovir. Tem pouca biodisponibilidade oral, sendo administrado por via intravenosa. Seu principal uso no tratamento de infeces por CMV, especialmente retinite no-responsiva a outros antivirais. A meia-vida muito longa, permitindo administrao semanal (primeiras duas semanas de tratamento) ou a cada duas semanas (manuteno). A aplicao intravitreal de cidofovir tem sido usada para o tratamento de retinite, mas apresenta considervel toxicidade.
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PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS

O cidofovir intravenoso est sendo estudado no tratamento de encefalopatia multifocal progressiva e de sarcoma de Kaposi. Topicamente, o cidofovir tem mostrado eficcia no manejo de leses anogenitais por papilomavrus, e uma formulao oftlmica est sendo desenvolvida para o tratamento de conjuntivite por adenovrus. H relatos de eficcia do cidofovir, intravenoso ou tpico, no manejo de leses mucocutneas por VHS resistente ao aciclovir. O cidofovir bastante txico, podendo causar leso tubular renal, neutropenia e erupes cutneas. A aplicao tpica pode causar irritao local.

FOMIVIRSEN
um oligonucleotdeo anti-senso que inibe a replicao do CMV, inclusive de cepas resistentes a ganciclovir, a foscarnet e a cidofovir. Est aprovado para uso intra-ocular no tratamento das retinites por CMV refratrias s alternativas. A maior toxicidade inflamao ocular, incluindo vitrite e irite, que em geral respondem aplicao tpica de corticosterides.

FOSCARNET
O foscarnet um potente inibidor da replicao de herpesvrus, inclusive cepas resistentes ao aciclovir e ao ganciclovir. S disponvel para uso intravenoso, tem como principal uso o tratamento de retinite por CMV em pacientes com HIV e das infeces mucocutneas por HSV resistentes a aciclovir. Pode ser empregado tambm em infeces graves por varicela-zoster no-responsivas ao aciclovir. Seus principais efeitos adversos so nefrotoxicidade e distrbios eletrolticos. O foscarnet exibe boa atividade anti-HIV in vitro, mas esse uso no foi desenvolvido.

PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS PARTE I

LAMIVUDINA
Anlogo nucleosdico utilizado principalmente para o tratamento da infeco pelo HIV, a lamivudina tambm apresenta atividade contra o vrus B da hepatite (HBV), sendo aprovada para o manejo de pacientes com infeco crnica por esse vrus. Como ocorre resistncia em cerca de 24% dos casos de monoterapia, a lamivudina est sendo testada em esquemas de combinaes de antivirais para o tratamento da hepatite B crnica. A lamivudina tambm tem sido usada com sucesso na preveno ou supresso do HBV aps transplante heptico.

TENOFOVIR
Anlogo nucleotdico com atividade contra retrovrus e contra HBV. No momento, est aprovado apenas para o tratamento da infeco pelo HIV, mas seu uso deve ser considerado fortemente em casos de co-infeco HBV-HIV. H relatos de eficcia do tenofovir em casos de pacientes com falha prvia tanto de lamivudina quanto de adefovir. Da mesma forma, dados limitados sugerem que a combinao de lamivudina com tenofovir altamente efetiva no manejo da infeco pelo HBV em pacientes com HIV.

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ADEFOVIR
Adefovir dipivoxil um anlogo nucleosdico acclico que tem atividade contra HIV, HBV, HSV e CMV. Administrado por via oral, o adefovir efetivo no tratamento da hepatite B crnica, mesmo em pacientes com vrus resistente lamivudina. Seu principal efeito adverso a nefrotoxicidade, que no costuma ser significativa nas doses utilizadas para o tratamento da hepatite B, mas que limita seu uso no manejo de pacientes com HIV, que precisam de doses 3 a 12 vezes mais altas.

ENTRICITABINA
um derivado fluorado da lamivudina, com atividade antiviral semelhante. No ativa contra vrus resistentes lamivudina. No momento, aprovada apenas para o tratamento da infeco pelo HIV.

INTERFERONS
Interferons so citoquinas com atividade antiviral, imunomoduladora e antiproliferativa. So empregados no tratamento das hepatites B e C crnicas (no ltimo caso, em associao com ribavirina) e no manejo de verrugas genitais por papilomavrus humano (uso sistmico ou intralesional). Em todos esses casos, a resposta muito reduzida em pacientes imunossuprimidos. Disponveis apenas na forma injetvel, os interferons tm uma taxa elevada de efeitos adversos, que incluem febre, calafrios, dores musculares, fadiga, leucopenia e neurotoxicidade (manifestada primariamente por sonolncia e confuso).

ANTI-RETROVIRAIS
Por conveno, o termo anti-retrovirais (ARVs) indica o grupo de frmacos com atividade especfica contra o vrus da imunodeficincia humana (HIV). uma famlia de medicamentos relativamente nova, sendo a zidovudina (ZDV) a mais antiga representante da classe (uso clnico desde 1987). Como esperado, pelo pouco tempo de uso, esses medicamentos podem estar associados a eventos adversos ainda no descritos e que s aparecero com uma experincia clnica mais prolongada. A monoterapia contra o HIV contra-indicada; as drogas devem ser utilizadas de forma combinada, pois apresentam sinergismo de ao e dificultam o aparecimento de resistncia do HIV, o que aumenta a eficcia do tratamento. As drogas anti-retrovirais (ARVs) so divididas de acordo com seu mecanismo de ao contra o HIV. A terapia anti-retroviral complexa, exigindo minuciosa avaliao de cada paciente e cuidadoso planejamento antes do incio do tratamento. A resistncia um problema significativo, e as opes de tratamento devem levar em conta a capacidade de determinados regimes limitarem, ou no, escolhas futuras. Neste captulo, apenas citaremos os frmacos disponveis e seus mecanismos de ao. Para detalhes, consultar o Guia de Tratamento Clnico da Infeco pelo HIV, distribudo pelo Ministrio da Sade e atualizado regularmente.

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PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS

INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANLOGOS DE NUCLEOSDEOS (ITRN)

Foram os primeiros frmacos disponveis para o tratamento do HIV. Sua atividade antiviral depende de uma srie de fosforilaes intracelulares. Os ITRNs so potentes inibidores da enzima transcriptase reversa, que responsvel pela transcrio do RNA viral do HIV no DNA da clula. Esto disponveis zidovudina, estavudina, lamivudina, didanosina, abacavir, zalcitabina e entricitabina.

INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANLOGOS DE NUCLEOTDEOS

Agem de forma semelhante aos ITRNs, e somente o tenofovir est aprovado at o momento.

INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA NO-ANLOGOS DE NUCLEOSDEOS (ITRNNS)

Essa classe de frmacos inibe a transcriptase reversa agindo no stio cataltico dessa enzima. Esto disponveis nevirapina, efavirenz e delavirdina, mas o uso dessa ltima tem sido reduzido por apresentar caractersticas desfavorveis.

INIBIDORES DA PROTEASE
PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS PARTE I

Os inibidores da protease so potentes anti-retrovirais, atingindo o HIV tanto em clulas infectadas crnica quanto agudamente, agindo na clivagem da protease. Esto disponveis amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir e lopinavir/ritonavir.

INIBIDORES DA FUSO
Interferem com a fuso do envelope viral s clulas do hospedeiro. Enfuvirtide, o nico membro disponvel dessa classe, um peptdeo sinttico com 36 aminocidos, disponvel somente para uso parenteral.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Baden L, Dolin R. Antiviral chemotherapy, excluding antirretroviral drugs. In: Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Jameson J, editors. Harrisons principles of internal medicine. 16th. ed. New York: McGraw-Hill; 2005. Cap. 162, p. 1027-35. Barros EG, Machado ARL, Bittencourt H, Caramori MLA, organizadores. Antimicrobianos: consulta rpida. 3. ed. Porto Alegre: Artmed; 2001. Brasil. Ministrio da Sade. Guia de tratamento clnico da infeco pelo HIV em crianas. Braslia; 2004. De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J Clin Virol 2004; 30: 115-33. Fauci A, Lane HC. Human immunodeficiency virus disease: AIDS and related disorders. In: Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Jameson J, editors. Harrisons principles of internal medicine. 16th. ed. New York: McGraw-Hill; 2005. Cap. 173, p. 1071-139.

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Machado ARL. Aminoglicosdeos. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, editores. Farmacologia clnica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. Cap. 31, p. 377-81. Machado ARL. Antifngicos. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, editores. Farmacologia clnica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. Cap. 38, p. 431-49. Machado ARL. Fluoroquinolonas. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, editores. Farmacologia clnica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. Cap. 32, p. 382-91. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Principles and practice of infectious diseases. 6th. ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. Cap. 16-39, p. 242-562. Reese RE, Betts R. Antibiotic use. In: Betts R, Chapman S, Penn R, editors. Reese and Betts: a practical approach to infectious diseases. 5th. ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003. Cap. 27, p. 969-1153. Silva CLO, Silva MMG, Lerner M. Infeco pelo HIV em crianas. In: Duncan BB, Schmidt MI, Giugliani ERJ, organizadores. Medicina ambulatorial: condutas de ateno primria baseadas em evidncias. 3. ed. Porto Alegre: Artmed; 2004. Cap. 158, p. 1440-7.

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PRINCIPAIS GRUPOS FARMACOLGICOS