nfac I

Sumario
ANTIPSICTICOS ATPICOS: PRESENTAN VENTAJAS?
s INTRODUCCIN s EFICACIA DE LOS FRMACOS ANTIPSICTICOS a) Esquizofrenia y otros trastornos psicticos. b) Episodios manacos asociados al trastorno bipolar. c) Sntomas psicticos y trastornos de la conducta en la demencia. d) Otras patologas en estudio. s EFECTOS ADVERSOS s INTERACCIONES s CONCLUSIONES s BIBLIOGRAFA

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ANTIPSICTICOS ATPICOS: PRESENTAN VENTAJAS?

1. INTRODUCCIN
En la clasificacin de la cuarta edicin del Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales (DSM-IV) se define "Esquizofrenia y otros trastornos psicticos" como trastornos mentales que presentan como caracterstica definitoria la presencia de sntomas psicticos, considerando como tales las ideas delirantes y las alucinaciones manifiestas, debiendo presentarse estas ltimas en ausencia de conciencia de su naturaleza (1). La evolucin de la esquizofrenia es generalmente crnica, cursando con episodios caracterizados por alteraciones graves del pensamiento, la percepcin y el lenguaje, afectando la relacin social y la afectividad de los enfermos (2). Las estimaciones de su prevalencia segn los diversos estudios, varan desde el 0,2 al 2% (1). La esquizofrenia cursa con "sntomas positivos" como alucinaciones y delirios y con "sntomas negativos" como apata, prdida de emociones, empobrecimiento del lenguaje y aislamiento social (3). Los sntomas negativos predominan en un tercio de los pacientes con esquizofrenia, y se asocian con peor pronstico a largo plazo, as como a una mayor resistencia al tratamiento farmacolgico (2). El objetivo del tratamiento es mltiple: reducir la sintomatologa, facilitar la reintegracin social, prevenir las recidivas y minimizar los efectos adversos; y desde un punto de vista farmacolgico se basa en la utilizacin de antipsicticos. En la dcada de los aos 50 se desarrollaron los antipsicticos "clsicos o convencionales", frmacos con eficacia demostrada especialmente en el control de los sntomas positivos, pero cuya utilidad se ve limitada por una elevada incidencia de efectos secundarios, eficacia insuficiente frente a los sntomas negativos y falta de respuesta en determinados pacientes (2). En 1990 se comercializ la clozapina, que dio origen a un nuevo tipo de neurolpticos llamados "atpicos", del que en nuestro pas se encuentran autorizados desde hace algunos aos: clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina y ms recientemente, amisulprida y ziprasidona.

2. EFICACIA DE LOS FRMACOS ANTIPSICTICOS a) Esquizofrenia y otros trastornos psicticos

Los antipsicticos atpicos, como grupo, producen mejores resultados en los ensayos clnicos en las escalas de sntomas negativos en comparacin con los clsicos, pero la falta de estudios en pacientes con sintomatologa predominantemente negativa, la dificultad para diferenciar sntomas negativos primarios de secundarios, y el desconocimiento sobre si la mejora en las puntuaciones de las escalas utilizadas significa un cambio real en la vida del paciente, impiden sacar conclusiones sobre su significado en la prctica clnica diaria (4).
El boletn INFAC es una publicacin mensual que se distribuye gratuitamente a los profesionales sanitarios de la CAPV. El objetivo de este boletn es la promocin del uso racional del medicamento para obtener un mejor estado de salud de la poblacin.

En la mayora de los ensayos clnicos aleatorizados (ECA), los antipsicticos atpicos han sido comparados frente a dosis elevadas de haloperidol, lo que ha hecho surgir dudas sobre su supuesta superioridad en cuanto a su menor incidencia de efectos extrapiramidales. Sin embargo en un metaanlisis del trata-

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miento farmacolgico de la esquizofrenia (12.649 pacientes en 52 ECA) se observ que con dosis menores o iguales a 12 mg/da de haloperidol, los antipsicticos atpicos no presentaron beneficios en trminos de eficacia o de tolerabilidad en general, aunque s causaron menos efectos secundarios extrapiramidales. No obstante, no se observ menor tasa de abandono del tratamiento con los antipsicticos atpicos (5).

La eficacia de los antipsicticos atpicos parece similar a la de los convencionales.

clsicos (principalmente haloperidol) en pacientes con esquizofrenia, observando que risperidona a bajas dosis, produce menos efectos adversos extrapiramidales; adems el efecto puede ser atribuible a la utilizacin de los antipsicticos clsicos a diferentes dosis (9). En tres revisiones sistemticas no se observaron diferencias entre risperidona y otros antipsicticos atpicos (9).

QUETIAPINA
En 3 revisiones sistemticas (2.661 pacientes en 15 ECA) no se observaron diferencias significativas entre quetiapina y los antipsicticos convencionales en el tratamiento de la esquizofrenia, con respecto a la mejora del estado global y al estado mental de los pacientes, pero s una reduccin de acatisia y parkinsonismo. Las altas tasas de abandono en los estudios a corto plazo de quetiapina son un problema importante que dificulta la interpretacin de los resultados (5, 9, 10).

En otro metaanlisis (2.320 pacientes en 31 ECA) se compar la eficacia y seguridad de los antipsicticos atpicos frente a antipsicticos clsicos de baja potencia (fundamentalmente clorpromazina y tioridacina); nicamente clozapina se asoci con menos efectos extrapiramidales y mayor eficacia que los antipsicticos clsicos. Dosis menores de 600 mg/da de clorpromazina o equivalentes no presentaron mayor riesgo de efectos extrapiramidales que los antipsicticos atpicos. Como grupo, los antipsicticos atpicos resultaron moderadamente ms eficaces que los antipsicticos clsicos de baja potencia. Adems no se observaron diferencias en cuanto a abandono del tratamiento (6).

AMISULPRIDA
Comparada con antipsicticos convencionales, amisulprida es ms eficaz y mejora el estado global, el estado mental general y los sntomas negativos de la esquizofrenia. Respecto a los sntomas positivos, amisulprida es tan eficaz como los convencionales y produce menos efectos adversos extrapiramidades (aunque pueden ser debidos a las diferencias de dosis) (9, 11). Los pocos estudios publicados en los que se compara con otros antipsicticos atpicos, no han mostrado diferencias destacables entre ellos (9, 12).

CLOZAPINA
En una revisin sistemtica (2.530 pacientes aleatorizados en 30 ECA) se observ que clozapina produca superior mejora clnica y menos recadas que los antipsicticos clsicos en el tratamiento de la esquizofrenia, aunque el riesgo de discrasias sanguneas a largo plazo era hasta del 7%. La mejora se objetiv en escala de sntomas, pero no en funcionalidad, y fue ms pronunciada en enfermos resistentes al tratamiento. No se observaron diferencias en cuanto a abandono del tratamiento (7). En nuestro pas la clozapina debe utilizarse de forma restringida para la indicacin de esquizofrenia, dentro de un protocolo que exige la realizacin de controles hematolgicos peridicos con el fin de vigilar la aparicin de discrasias sanguneas (8).

ZIPRASIDONA
En una revisin de 4 ECA con una duracin menor a 6 semanas, no se encontraron diferencias significativas respecto a los antipsicticos convencionales en cuanto a mejora en el estado mental, pero s menos efectos adversos extrapiramidales. Sin embargo, puede causar ms nuseas y vmitos que los antipsicticos clsicos y no hay datos que sugieran que sea diferente a otros compuestos atpicos (9, 13).

OLANZAPINA
Cuatro revisiones sistemticas en las que se compar la eficacia y seguridad de olanzapina frente a antipsicticos clsicos encontraron evidencia limitada de que olanzapina pudiera ser ms eficaz, y buena evidencia de que olanzapina tiene menos efectos secundarios (9). Otras cuatro revisiones sistemticas no encontraron evidencia de que olanzapina sea ms eficaz que otros antipsicticos atpicos (9).

b) Episodios manacos asociados al trastorno bipolar

En 2 ECA (363 pacientes) en los que se compar la eficacia de olanzapina frente a valproato en pacientes en fase de mana aguda, se observ que olanzapina fue ms eficaz que valproato (14). La olanzapina ha demostrado tambin ser ms eficaz que el placebo, y similar al haloperidol en el control de la fase manaca (15). En varios ensayos clnicos se ha demostrado la eficacia de risperidona en el control de la fase manaca.

RISPERIDONA
Cuatro revisiones sistemticas mostraron una evidencia limitada de que risperidona sea ms eficaz que los antipsicticos

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c) Sntomas psicticos y trastornos de la conducta en la demencia

La psicosis en los pacientes con demencia tipo Alzheimer consiste tpicamente en alucinaciones y delirios. El tratamiento debera basarse en el potencial dao que pueden causar los sntomas al paciente o a su cuidador e incluye tanto tratamientos farmacolgicos como no farmacolgicos. En el caso de pacientes con conductas no agresivas debera considerarse la actuacin sobre el entorno. En los pacientes con conducta agresiva, puede requerirse tratamiento farmacolgico (16). La mayora de los estudios para evaluar la eficacia de las diferentes alternativas teraputicas son ensayos clnicos de pequeo tamao o series de casos, cuyos resultados son difciles de interpretar por la utilizacin de diferentes agentes, diferentes variables de eficacia y escalas no validadas (17). En 2 metaanlisis de ECA en los que se comparaban antipsicticos clsicos frente a placebo se concluy que, aunque limitada, la eficacia de los antipsicticos convencionales es superior a placebo. Ningn frmaco fue ms eficaz que el resto (17, 18). En un informe elaborado por la Agencia Canadiense de Evaluacin de Tecnologa Sanitaria, se compar la eficacia y seguridad de los antipsicticos atpicos en el tratamiento de la agitacin asociada a la demencia, con las siguientes conclusiones (19): s Risperidona present eficacia similar a haloperidol en un periodo de 12 semanas, aunque los pacientes que recibieron haloperidol presentaron ms efectos extrapiramidales.

d) Otras patologas en estudio

Actualmente se est investigando la eficacia de los antipsicticos en otras patologas como el trastorno obsesivo-compulsivo, la enfermedad de Alzheimer, etc.

3. EFECTOS ADVERSOS
La principal ventaja de los antipsicticos atpicos frente a los convencionales radica en su mejor perfil de seguridad, al presentar una menor incidencia de efectos extrapiramidales (acatisia y distonas especialmente) y discinesia tarda. Sin embargo, los atpicos no estn exentos de efectos adversos y su utilizacin requiere considerar el riesgo de aumento de peso (que favorece el incumplimiento) y la presencia de factores de riesgo tales como el antecedente de convulsiones (2). Ver tabla 2.

Otros efectos adversos:

El sndrome neurolptico maligno es una complicacin rara (0,5-1%), pero grave del tratamiento con antipsicticos. Se caracteriza por rigidez muscular, hipertermia, trastorno del nivel de conciencia, disfuncin autonmica, leucocitosis y aumento de CPK. Aunque hasta ahora slo se han descrito algunos casos posiblemente asociados a diversos antipsicticos atpicos, se recomienda vigilar la aparicin de cualquier sntoma sugestivo del cuadro en los pacientes tratados con estos frmacos (3). Algunos datos sugieren que los pacientes con esquizofrenia presentan una prevalencia de diabetes mellitus superior a la de la poblacin general, pero no se conoce bien la causa. Recientemente se han descrito casos de hiperglucemia y de diabetes asociados al uso de antipsicticos atpicos, sobre todo con clozapina y olanzapina. En los pacientes incluidos en los ensayos clnicos con olanzapina, su incidencia se ha situado entre un 0,1-1%, pero en estudios observacionales se ha registrado una incidencia mucho ms alta. Por todo ello, sera recomendable controlar peridicamente el peso y la glucemia en los pacientes en tratamiento con antipsicticos atpicos (25).

s La evidencia de la eficacia de olanzapina y risperidona respecto a placebo en un perodo de 6 a 12 semanas fue variable; los ECAs ms recientes mostraron beneficio mientras que los ms antiguos, no.

Risperidona es el nico antipsictico atpico aprobado en trastornos psicticos y conductuales asociados a la demencia.

Aspectos a tener en cuenta en el uso de antipsicticos en el anciano: Como regla general en el anciano, especialmente si hay demencia, deben utilizarse dosis bajas de antipsicticos e incrementarlas lentamente. Los sntomas pueden responder en una semana, pero se requiere una prueba mnima de 2-4 semanas. Debe considerase la disminucin de la dosis tras varios meses de estabilidad clnica. Si la respuesta a la dosis inicial es inadecuada, puede aumentarse sta mientras lo permitan los efectos secundarios (16). Debera evitarse el uso de antipsicticos que presentan actividad anticolinrgica, ya que podran empeorar la confusin y agitacin del anciano.

Los antipsicticos atpicos no estn exentos de efectos adversos.

Risperidona debe utilizarse con precaucin en pacientes con enfermedad cardiovascular, debido a que en 2 ECA en pacientes ancianos con demencia se ha constatado una mayor proporcin de accidentes cerebrovasculares (19, 20). Se ha descrito la aparicin de miocarditis en 0,1% de los pacientes en tratamiento con clozapina, no habindose establecido relacin con la dosis (8).

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Tabla 1. INDICACIONES AUTORIZADAS DE LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS (8, 15, 20-23)

CLOZAPINA LEPONEX OLANZAPINA ZYPREXA RISPERIDONA RISPERDAL QUETIAPINA SEROQUEL AMISULPRIDA ZIPRASIDONA SOLIAN ZELDOX

ESQUIZOFRENIA

Esquizofrenia resistente. Tratamiento de pacientes esquizofrnicos que presentan reacciones neurolgicas graves y no tratables con otros frmacos antipsicticos.

Esquizofrenia

Psicosis esquizofrnicas agudas y crnicas con sntomas positivos y/o negativos notables.

Esquizofrenia

Esquizofrenia

Esquizofrenia

EPISODIOS MANACOS ASOCIADOS A TRASTORNOS BIPOLARES

Episodio manaco moderado o severo

Indicada como medicacin concomitante de los estabilizadores del estado de nimo. Tratamiento de pacientes con demencia con marcados sntomas psicticos o alteraciones conductuales tales como agresin o trastornos de la actividad.

DEMENCIA

OTRAS

Trastornos psicticos en la enfermedad de Parkinson (cuando haya fallado el tratamiento estndar).

4. INTERACCIONES
s Interacciones farmacodinmicas: Con los frmacos psicoactivos dotados de efecto sedante (benzodiacepinas, antidepresivos, alcohol), efecto anticolinrgico (antidepresivos, antiparkinsonianos, antihistamnicos) y antidopaminrgicos (metoclopramida). La consecuencia es una potenciacin del efecto sedante y deterioro del rendimiento psicomotor y/o de los efectos anticolinrgicos (confusin, etc.) Algunos antipsicticos pueden interaccionar con los anticonvulsivantes. s Interacciones farmacocinticas: Algunos antipsicticos se metabolizan en el citocromo P-450, pudiendo producirse interacciones con frmacos que se metabolizan en el mismo sistema enzimtico como algunos antidepresivos tricclicos, beta-bloqueantes, antiarrtmicos, antitusgenos o antagonistas del calcio. Frmacos inductores del metabolismo, como carbamacepina o fenitona pueden disminuir los niveles plasmticos de antipsicticos. Por el contrario, inhibidores del metabolismo como fluoxetina, ketoconazol, macrlidos, podran producir un importante aumento de los niveles de antipsicticos (26).

s La administracin de antipsicticos que alargan el intervalo QT est especialmente contraindicada en pacientes que reciben otros frmacos que tambin lo alargan (antiarrtmicos de clase Ia y III, quinolonas, etc.) (23, 24). Se ha observado que la prolongacin del intervalo QT es mayor en pacientes tratados con ziprasidona; por ello, no debera administrarse con frmacos que prolonguen el intervalo QT, estando su administracin contraindicada en casos de infarto agudo de miocardio reciente, insuficiencia cardaca congestiva o en pacientes que estn tomando antiarrtmicos (23).

5. CONCLUSIONES
s La eficacia de los antipsicticos atpicos parece similar a la de los convencionales en el tratamiento de la esquizofrenia. s Los antipsicticos atpicos se han asociado a una menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales que los convencionales. Aunque en la mayora de los ensayos clnicos se han comparado con haloperidol a dosis rela-

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Tabla 2. EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTIPSICTICOS (Modificada de 2, 3, 4, 24, 25)

CONVENCIONALES CLOZAPINA OLANZAPINA RISPERIDONA QUETIAPINA AMISULPRIDA ZIPRASIDONA

SNC

Efectos extrapiramidales Discinesia tarda Sedacin Convulsiones

+++ +++ + a +++ 0a+ + a +++ + +/+ a +++ + a ++ +/-

0 a +/0 +++ ++ +++ + +++ +++ +++ +

+ + ++ +/+ 0a+ 0 ++ +++ +/-

++ 0 a +/+ +/+ 0a+ 0 0 ++ +/-

+/+/+++ +/+ 0a+ 0 + a ++ ++ +/-

++ ? 0a+ 0a+ + 0 0 + + a ++ +/-

+ ? ++ ++ + + 0 0 +/?

Cardiovasculares Otros

Hipotensin ortosttica Prolongacin del intervalo QTc Agranulocitosis Anticolinrgicos Aumento de peso Incremento transaminasas (GOT/GPT) Incremento niveles de prolactina

++ a +++

0a+

0 a ++

0a+

0 a ++

0 sin diferencia significativa frente a placebo; +/- mnimo; + leve; ++ moderado; +++ grave; ? datos disponibles insuficientes.

tivamente altas, no se observan diferencias en las tasas de abandono del tratamiento. Tambin hay que considerar la posible aparicin de otros efectos adversos asociados a los antipsicticos atpicos, con una frecuencia similar o superior a la de los convencionales. s No se puede recomendar un antipsictico atpico de eleccin. La eficacia de todos es prcticamente la misma, pero hay una gran variabilidad individual de la respuesta. La seleccin depende de los efectos secundarios y de la respuesta previa favorable. s Las evidencias disponibles no parecen suficientes para establecer definitivamente cul es el papel actual de los antipsicticos atpicos en el tratamiento de los trastornos psicticos; no se aconseja modificar el tratamiento en pacientes adecuadamente controlados con un antipsictico convencional, siempre que no aparezcan efectos adversos inaceptables. s Todos los antipsicticos atpicos est autorizados en la esquizofrenia. Unicamente olanzapina y risperidona tienen la indicacin autorizada en el control de la fase manaca del trastorno bipolar. Por otra parte, risperidona es el nico antipsictico atpico que tiene la indicacin autorizada en el tratamiento de pacientes con demencia con marcados sntomas psicticos o alteraciones conductuales tales como agresin o trastornos de la actividad.

Tabla 3. COSTE TRATAMIENTO/DA DE LOS ANTIPSICTICOS Las dosis que se han tomado para comparar son las DDD: Dosis Diarias Definidas (Nordic Council of Medicines - ao 2003)

Amisulprida 400 mg Clozapina 300 mg Haloperidol 8 mg Olanzapina 10 mg Quetiapina 400 mg Risperidona 5 mg (*) Ziprasidona 80 mg
0 1 2 3

3,8

1,93

0,37

4,2

4,62

3,9

4,98

(*) Las dosis de risperidona en la demencia son menores que en esquizofrenia (0,5-2 mg/da)

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AGRADECIMIENTOS
Agradecemos al Dr. Juan Medrano (mdico psiquiatra del C.S.M Gasteiz-Centro) y a la Dra. Ana Gonzalez-Pinto (jefe clnico de Psiquiatra del Hospital Santiago Apstol de Vitoria), la revisin del texto as como sus acertados comentarios y sugerencias.

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Fecha revisin bibliogrfica: Mayo 2003

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