DOENA GLOMERULAR

A doena glomerular pode ter diversos factores desencadeantes: Mutaes genticas Infeco Exposio a toxinas Aterosclerose Hipertenso Embolia Trombose Diabetes mellitus Mecanismos auto-imunes

As doenas glomerulares podem ser primrias (o rim o nico rgo envolvido ou predominante) ou secundrias. Quando a doena tem um componente inflamatrio denomina-se glomerulonefrite. As manifestaes clnicas de doena glomerular podem agrupar-se em 5 sndromes glomerulares:

Hematria Oligria HTA Urmia Proteinria < 3,5 g/24h Glomerulonefrite Nefrite aguda rpidamente Proteinria progressiva Insuficincia renal aguda Sndrome Proteinria > 3,5 g/24h nefrtico Hipoalbuminmia Edema Hiperlipidmia Lipidria Insuficincia Azotmia Urmia progredindo renal crnica durante anos Hematria ou Hematria glomerular; proteinria proteinria subnefrtica assintomticas Sndrome nefrtico agudo

MARCHA DE DIAGNSTICO
Exames iniciais: o Anamnese o Exame fsico o Parmetros hematolgicos o Ecografia renal o Urina tipo II (sedimento Exames subsequentes:

o Pesquisa de protenas (Ag HIV e hepatites B e C) o Pesquisa de anticorpos (anti-MBG, antifosfolpido, ASO, anti- DNAse, antihialuronidase, ANCA, anti-DNA, crioglobulinas, anti-HIV e anti- hepatites B e C) o Depleco dos componentes do complemento (C3 e C4) Bipsia renal orientada por ecografia: o Microscopia ptica: H&E: celularidade e arquitectura PAS: corar os carbohidratos das membranas do tufo glomerular e dos tbulos Metenamina-prata: reala estrutura das membranas basais Vermelho de Congo: amilide Colorao tricrmica de Masson: deposio de colagnio o Imunofluorescncia directa usando anticorpos conjugados contra: IgG, IgM, IgA protuberncias ou IgG, IgA lineares ligados a MBG Protenas do complemento retidas (C3, C4) Algum antignio relevante o Microscopia electrnica de alta resoluo: esclarece a localizao principal dos depsitos imunes bem como o estado da MB.

SNDROMES NEFRTICO E NEFRTICO

So os principais sndromes glomerulares.

1. Sndrome nefrtico:
Proteinria macia > 3,5 g/dia (devido a aumento da permeabilidade da membrana glomrul-capilar aumento da passagem de protenas para o filtrado glomerular, excedendo a capacidade de reabsoro do TCP) Hipoalbuminmia (devido s perdas urinrias que no so colmatadas com um aumento da produo heptica) Edema (devido sobretudo reteno de sdio pelo rim e devido hipoalbuminmia quando esta < 2 g/dL) Hiperlipidmia (devido a um aumento da sntese heptica de lipoprotenas induzida por um mecanismo desconhecido por uma diminuio da presso onctica plasmtica) Lipidria (devido a hiperlipidmia)

A ausncia de inflamao glomerular e portanto de leso aguda severa explica: O sedimento urinrio inactivo (contendo poucos cilindros e clulas) A creatinina plasmtica normal ou apenas ligeiramente aumentada na apresentao clnica O principal achado estrutural comum a todas as causas de sndrome nefrtico a leso das clulas epiteliais, com simplificao e destacamento dos pediclios,o que grosseiramente se designa por fuso destes. Sinais e sintomas: Edema o sintoma mais frequente (com concomitante aumento de peso). semelhante no sndrome nefrtico: o No postural

o o o o

Rpida generalizao Predomnio nos tecidos laxos (periorbitrio) Matinal Frio, liso e plido (alabastro)

A HTA e a reteno azotada sopouco frequentes Urina espumosa (diminuio da tenso de superfcie devido proteinria). Anorexia Diagnstico diferencial (edema macroscopico):

Insuficiencia cardiaca Insuficiencia hepatica Sobrecarga de fludo aguda: doentes com insuficiencia renal conhecida que ingeriram gua em demasia ou no realizaram dilise Neoplasia metasttica Complicaes:

Aterosclerose e doena cardiovascular relacionada Trombose da veia renal IRA IRC Infeces, nomeadamente pneumonia a pneumococcus Malnutrio Sobrecarga de fludos, insuficincia cardiaca congestiva, edema pulmonar

Terapeutica: Os objectivos do tratamento so aliviar os sintomas, impedir as complicaes e atrasar a progresso da leso renal. Tratamento da doena primria. Controlo da PA: manter 130/80 mmHg. IECAs ou ARAS so os frmacos mais usados. IECAs tambm judam a reduzir as perdas proteicas. Corticides e imunossupressores Tratamento da hipercolesterolmia para reduzir o risco de doena CV. A dieta geralmente insuficiente. Geralmente usam-se estatinas. Tratamento do edema com uma dieta hipo-salina e diurticos.

Dietas hipoproteicas Vitamina D em caso de cronicidade e ausncia de respostas terapeutica. Anti-coagulantes

2. Sndrome nefrtico:
Proteinria macia poder tambm ocorrer, porm este causado por uma leso glomerular do tipo inflamatrio. Assim, o sedimento urinrio activo, contendo eritrcitos (visveis macroscpicamente), leuccitos e cilindros celulares e granulares, que reflectem o influxo de clulas inflamatrias circulantes: neutrfilos, moncitos e eventualmente linfcitos. O tipo e severidade de inflamao glomerular determina o tipo de disfuno renal e manifestaes clnicas associadas: Hematria Proteinria < 3,5 g/24h (Inflamao glomerular altera a permeabilidade capilar glomerular) HTA Edema Oligria Urmia

(Edema/obstruo glomerular devido presena de clulas inflamatrias ou proliferao das clulas residentes levam a diminuio da TFG, aumentando a ureia e a creatinina, originando oligria e levando a reteno renal de sdio e gua, com aumento da presso hidrosttica do LEC e portanto HTA e edema). O principal achado estrutural comum a todas as causas de sndrome nefrtico leso do endotlio que resulta em inflamao activa devido a ligao de anticorpos na proximidade endotelial ou formao local de imunocomplexos ou deposio de imunocomplexos circulantes nas regies subendotelial ou mesangial. O papel da imunidade celular permanece pouco esclarecido. Depsitos imunes subepiteliais cursam com sndrome nefrtico; depsitos imunes subendoteliais ou mesangiais tipicamente originam inflamao e cursam com sndrome nefrtico.

3. Causas de sndrome nefrtico:

As causas de sindrome nefrtico podem classificar-se em primrias ou secundrias. As causas primrias so descritas pela histologia. As secundrias possuem padres histolgicos semelhantes aos das causas primrias. As glomerulonefrites proliferativas geralmente apresentam-se de forma mista (nefrtico + nefrtico). Sndrome nefrtico Leses glomerulares primrias Doena de Leso mnima Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite membranoproliferativa Glomerulosclerose focal segmentar

Leses glomerulares secundrias

Doenas metablicas: diabetes mellitus, amiloidose Doenas auto-imunes: LES, poliarterite nodosa Herona Infeces: malria, sifilis, hepatites B e C, HIV Neoplasia: carcinoma, linfoma Outros: pr-eclampsia, factores heredofamiliares Alergias: mordedura de cobra, picada de insecto, plen Doenas circulatrias: insuficiencia cardaca, trombose da veia renal, drepanocitose Nefrotoxinas: mercrio, bismuto, ouro

Doena de leso mnima ou nefrose lipide

Epidemiologia: 70 a 90% dos casos de sndrome nefrtico nas crianas, porm 10 a 15% dos casos dessa sndrome em adultos. Pode estar associada a doena de Hodgkin, alergias ou uso de AINEs (geralmente em associao com nefrite intersticial aguda). Caracteriza-se por destacamento difuso dos processos dos podcitos nos glomrulos, que surgem normais microscopia de luz. Pode seguir-se a infeco respiratria ou imunizao profiltica. Responde de forma dramtica a corticoterapia. Patognese: Ausncia de depsitos imunes no glomrulo, porm certas evidncias apontam para uma disfuno imune: associao clnica com infeces respiratrias e imunizaes profilcticas; resposta a corticides e outra terapia imunossupressora; asssociao com doenas atpicas (eczema, rinite); prevalncia aumentada em certos haplotipos; incidncia aumentada em doentes com doena de Hodgkin, em que esto bem documentados defeitos da imunidade mediada por clulas. A hiptese corrente que h uma disfuno imune, da qual resulta uma citoquina circulante que altera a carga negativa dos capilares e a integridade dos podcitos. Uma mutao no gene da nefrina causa sindrome nefrtico congnito do tipo Finlands, com morfologia glomerular de leso mnima. Patologia: Clnica: Incio sbito de sindrome nefrtica acompanhada por um sedimento urinrio acelular Menos comum: HTA, hematria microscpica, atopia e funo renal reduzida O aparecimento de IRA em adultos causado por nefrosarca (responde albumina intravenosa e a diurticos) ML: Glmomrulos normais ME: MBG normal, sem depsitos. Effacement difuso dos pediclios. Clulas do TCP repletas de lipoprotenas (nefrose lipide) MF: Ausncia de depsitos de imunoglobulinas ou de complemento

Em crianas, a proteinria selectiva (contm principalmente albumina) 30% das crianas conseguem uma remisso espontnea, porm actualmente todas so tratadas com esterides, sendo biopsadas apenas as que no respondem aos esterides. Existem doentes dependentes de esterides e doentes que no respondem aos esterides. Estes ltimos podem na verdade ter GEFS (ausncia de glomrulos mais profundos na biopsia). Recidivas ocorrem em 70 a 75% das crianas aps a primeira remisso e a recidiva precoce premite prever muitas recidivas subsequentes. A frequencia de recidivas diminui aps a puberdade. Recidivas menos comuns em adultos mas mais resistentes terapia.

Terapeutica: 1 linha: prednisona Recidivas frequentes, dependentes de esterides ou resistentes aos esterides: ciclofosfamida, clorambucil e micofenolato de mofetil

Glomerulosclerose focal segmentar

Esclerose de <50% glomrulos (focal) e de apenas uma parte de cada glomrulo afectado (segmentar). Epidemilogia: 33% dos casos de sindrome nefrtico em adultos e 50% destes em afro-americanos. Primria ou secundria a: Vrus: HIV, Hepatite B, parvovirus Nefropatia hipertensiva Nefropatia por refluxo mbolos de colesterol Analgsicos Herona Agensia renal Sndrome de Alport Drepanocitose Linfoma Nefrite actnica Podocitopatias familiares: o Mutao de NPHS1/nefrina o Mutao de NPHS2/podocina o Mutao TRPC6/canal catinico o Mutao ACTN4/actinina o Deficincia de -galctosidase/doena de Fabry

Distingue-se da doena de leso mnima nos seguintes pontos: Maior incidncia de hematria, diminuio da TFG e HTA Proteinria no-selectiva Pouca resposta corticoterapia

Progresso para glomerulosclerose crnica (50% desenvolvem doena renal terminal em 10 anos) Em MF surgem depsitos de IgM e C3 nas regies esclerosadas

Patologia: ML: Leses segmentares podero ser perdidas se o spcimen biopsado contiver apenas os glomerulos que no esto afectados. Leses afectam sobretudo os glomrulos justamedulares. Nos segmentos esclerticos observa-se: colapso das MBG, aumento de matriz, hialinose ao longo da parede capilar. ME: Effacement dos pediclios, tal como na leso mnima, e ainda detachment (reas desnudadas) MF: IgM e C3 nas reas esclerosadas e no mesangio

Patognese: Factor de permeabilidade circulante mediado pela clula T Proliferao celular e sntese de matriz mediadas por TGF- Podocitopatias associadas a mutaes genticas

A recorrncia de proteinria aps transplantao sugere a existncia de um factor circulante (Ex:citoquina) como a causa da leso epitelial. Mutaes no gene NPHS1 que codifica a protena nefrina, componente do slit diaphragm. Originam o sndrome nefrtico congnito do tipo Finlands. Mutaes no gene NPHS2 que codifica a protena podocina, componente do slit diaphragm. Originam um sndrome nefrtico resistente aos esterides nas crianas. Autossmico recessivo. Mutaes na -actinina 4 (protena de ligao actina nos podocitos) origina uma GFS de transmisso autossmica dominante que pode ser insidiosa mas tem uma alta taxa de progresso para insuficincia renal. Clnica: Pode manifestar-se com qualquer nvel de proteinria, hematria, HTA ou insuficincia renal. Proteinria nefrtica, raa afro-americana e insuficincia renal associadas a mau prognstico: 50% dos doentes evolui para insuficiencia renal em 6/8anos Raramente sofre remisso espontanea. Remete com o tratamento da proteinria, o que melhora o prognstico.

Terapeutica: GEFS primria: o Inibidores do sistema RA o Doentes com proteinria na verso nefrtica podem ser tratados com esterides, mas respondem menos do que os doentes com DLM o O uso de ciclosporina nos doentes que respondem aos esterides ajuda a garantir as remisses o Aloenxerto na fase terminal

GEFS secundria: o Terapia da causa subjacente e controle da proteinria o No existe qualquer funo para esterides e imunossupressores

Glomerulonefrite membranosa ou glomerulopatia membranosa

Epidemiologia: 30% dos casos de sndrome nefrtico em adultos. Rara em crianas. Principal causa de sndrome nefrtico no idoso. Incidncia mxima entre 30 e 50 anos, relao / de 2:1. Caracteriza-se por espessamento difuso da MBG e acumulao de depsitos electrodensos e ricos em imunoglobulina do lado subepitelial da MBG. Pode ser primria/idioptica ou secundria a: Frmacos: penicilamina e ouro (artrite reumatide), AINEs, captopril Tumores malignos: carcinoma do pulmo ou do clon e melanoma Doenas AI: LES, tiroidite auto-imune Infeces: Hepatites B e C, sfilis, Schistosomase, Malria Outras doenas sistmicas: anemia de Fanconi, drepanocitose, diabetes, doena de Crohn, sarcoidose, sndrome de Guillain-Barr

Patognese: Doena crnica mediada por imunocomplexos formados in situ (leses resultantes semelhantes s da nefrite de Heymann). Formao de C5b-C9 (complexo de ataque membrana) leva activao das clulas epiteliais e mesangiais, induziando-as a libertar proteases e oxidantes, que lesam a parede capilar permitindo a passagem de protenas. Patologia: ML: o Fase inicial: glomrulos normais o Fase avanada: espessamento difuso e uniforme da parede capilar glomerular ME: depsitos densos irregulares entre a membrana basal e as clulas epiteliais, com fuso dos pediclios. Entre estes depsitos depositada matriz. MF: depsitos constitudos por IgG e C3

O espessamento da membrana evolui para esclerose mesangial e finalmente glomerular. As clulas do TCP contm gotculas proteicas e infiltrao mononuclear. Clnica: 80% dos doentes apresenta-se com sndrome nefrtico e proteinria no selectiva. Hematria microscpica observada em at 50% dos doentes e as remisses espontaneas ocorrem em 20 a 33% 33% dos doentes tm sindrome nefrtica recorrente, mas preservam uma funo renal normal, outros 33% desenvolvem insuficincia renal ou morrem das complicaes da sndrome nefrtica Sexo masculino, idade avanada, HTA e persistencia da proteinria esto associados a um prognstico mais sombrio

Mais alta incidncia de complicaes trombticas das causas de sndrome nefrtico: trombose da veia renal, TEP e TVP

Terapeutica: Anticoagulao profiltica: recomendada para doentes com proteinria acentuada e ausncia de factores de risco para hemorragia, para prevenir as complicaes trombticas Tratamento do edema, dislipidmia e HTA Inibio do SRA Imunossupresso em doentes com GNM primria e proteinria persistente (esterides, ciclofosfamida, clorambucil ou ciclosporina).

Glomerulonefrite membranoproliferativa ou mesangiocapilar ou lobular

Epidemiologia: Rara em afro-americanos. A doena idioptica manifesta-se geralmente na infncia ou no incio da vida adulta. subdividida patolgicamente em 3 tipos: I, II e III. Tipo I (+ comum) o Idioptica o Endocardite bacteriana subaguda o LES o Hepatite C e B o Crioglobulinemia mista o Neoplasia: pulmo, mama e ovrio Tipo II (doena de depsitos densos) o Idioptica o Associada ao factor nefrtico C3 o Lipodistrofia parcial Tipo III o Idioptica o Deficiencia do receptor do complemento

Patologia: Tipo I: o mais proliferativo dos 3 tipos. Proliferao mesangial com segmentao lobular e interposio mesangial entre a membrana basal dos capilares e o endotlio, formando um duplo contorno em trilhos de bonde. Tpicos depsitos subendoteliais com baixos nveis de C3. Ocasionais depsitos intramesangiais. Tipo II: Denso espessamento da MBG, contendo fitas de depsitos densos e C3. Baixos nveis sricos de C3. Raros depsitos intramesangiais e depsitos subendoteliais ausentes. Tipo III: proliferao menos comum e de natureza focal. Interposio mesangial rara. Depsitos subepiteliais podem ocorrer em segmentos da MBG.

Patognese:

Tipo I: deposio glomerular de imunocomplexos circulantes ou sua formao in situ Tipos II e III: anticorpo circulante denominado C3NeF (C3 nephritic factor), que se liga C3 convertase da via alterna (C3bBb), estabilizando-a e protengendo-a da degradao enzimtica, o que associado a diminuio da produo de C3 pelo fgado origina hipocomplementmia.

Clnica: Proteinria, hematria e piria, sintomas de fadiga e mal estar (mais comuns em crianas com a doena do tipo I) ou sndrome nefrtico agudo com glomerulonefrite rapidamente progressiva. 50% dos doentes desenvolve doena em estadio terminal 10 anos aps diagnstico e 90% desenvolve insuficincia renal aps 20 anos. Sndrome nefrtico, HTA e insuficincia renal permitem prever um reultado sombrio. Grande risco de recidiva aps aloenxerto renal.

Terapeutica: Na presena de proteinria, prudente usar inibidores do SRA Na GNMP primria sobretudo nas crianas: esterides Na GNMP secundria: tratamento da infeco, DAI ou neoplasia.

Nefropatia diabtica
Epidemiologia: Cerca de 40% dos dos doentes com diabetes I ou II desenvolvem nefropatia, mas em virtude da prevalncia mais alta de tipo II (90%), a maioria dos doentes com nefropatia diabtica sofre de doena tipo II. As leses renais so mais comuns nas populaes afro-americanas, americanas nativas, polinsias e maori. Os factores de risco so: hiperglicmia, HTA, dislipidmia, tabagismo, histria familiar de nefropatia diabtica e polimorfismos genticos do SRAA.

Patognese: Defeito metablico (deficincia de insulina, hiperglicmia) leva a alteraes na MBG (aumento da sntese de colagnio tipo IV e fibronectina e diminuio da sntese de sulfato de heparano) Glicosilao no-enzimtica de protenas originando AGEs Alteraes hemodinmicas com hipertenso glomerular

Patologia: 1 a 2 anos aps o incio do diabetes clnico, alteraes morfolgicas aparecem no rim

Espessamento da MBG. Correlaciona-se pouco com a clnica. Perda da barreira de filtrao carregada negativamente (sulfato de haparano), o que leva a maior filtrao de protenas sricas, sobretudo albumina. Esclerose mesangial difusa. Correlaciona-se com a clnica. Glomerulosclerose nodular ou doena de Kimmelstiel-Wilson. Ndulos PAS+. Em MF observa-se com frequncia a deposio inespecfica de IgG e em ME a colorao do complemento sem depsitos imunes.

Clnica:

No incio da diabetes, observa-se hipertrofia renal e hiperfiltrao glomerular. O grau de hiperfiltrao glomerular correlaciona-se com o risco subsequente de nefropatia clnicamente significativa. A manifestao mais precoce um aumento da albuminria. Amicroalbuminria (30300 mg/24h) aparece 5 a 10 anos aps o incio de diabetes e a albuminria (>300mg) 5 a 10 anos aps a microalbuminria inicial. Muitos doentes tipo II com microalbuminria sucumbem a eventos CV antes de progredirem para proteinria ou insuficincia renal. A proteinria oscila de 500 mg a 25 g/24h e est associada com frequncia a uma sndrome nefrtica Mais de 90% dos doentes com diabetes tipo I e nefropatia sofrem de retinopatia diabtica; 60% dos doentes com diabetes tipo II e nefropatia sofrem de retinopatia diabtica. Correlao altamente significativa entre a presena de retinopatia e a presena de ndulos de K-W. Os rins surgem normais ou aumentados, em vez de reduzidos Os dados epidemiolgicos e os clnicos apresentados acima permitem o diagnstico sem necessidade de recorrer a bipsia renal. Aps incio de proteinria > 500 mg/24h, a funo renal declina rpidamente com 50% dos doentes evoluindo para insuficincia renal em 5 a 10 anos. Em geral decorrem 10 a 20 anos para alcanar a doena em estadio terminal.

Terapeutica: Controlo da glicmia (sobretudo no tipo I) Controlo da PA: nveis de PA sistmica 130/180 mmHg. Geralmente necessrios 3 ou + frmacos, nomeadamente os inibidores do SRAA (IECAs e ARAs)

Doenas de deposio glomerular

Doena por deposio de cadeias leves:

Patognese: Surge em certas neoplasias. So produzidas cadeias leves K que no formam fibrilhas amilides, mas autoagregam-se e formam depsitos granulosos na MBG, no mesngio, na membrana basal tubular e na cpsula de Bowman. Diferentes factores contribuem para a deposio: Rearranjo das cadeias leves Propriedades de auto-agregao em pH neutro Metabolismo anormal Clnica e Patologia: Produz o sndrome nefrtico com insuficincia renal. Quando a deposio predominante nos glomrulos, instala-se sndrome nefrtico e 70% dos doentes progride para dilise. O prognstico reservado. Os depsitos no so fibrilhares e no coram pelo vermelho de congo, porm so identificados pelo anticorpo anti-cadeias leves usando MF ou como depsitos granulosos usando ME

Terapeutica: Tratamento da doena primria

Amiloidose renal: A maioria dos casos deve-se deposio primria fibrilhar de cadeias leves de imunoglobulina (amilide L) ou deposio secundria fibrilhar de fragmentos sricos de amilide A (amilide A). O amilide leva a miocardiopatia restritiva, hepatomeglia, macroglossia, e proteinria macia s vezes associada a trombose da veia renal. Amiloidose primria: As cadeias leves produzidas em excesso pelas discrasias clonais de plasmcitos so fragmentadas pelos macrfagos, agregando-se em pH cido. 75% dessas cadeias leves so lambda. Clnica: 10% dos doentes sofrem de mieloma bvio com leses sseas lticas e infiltrao da medula ssea com > 30% de plasmcitos. O sndrome nefrtico comum e 20% dos doentes acaba por necessitar de dilise

Amiloidose secundria: Deposio de lminas -pregueadas da protena srica do amilide A (reagente de fase aguda). 40% dos doentes sofre de artrite reumatide, 10% de espondilite anquilosante ou artrite

psoritica, o restante deriva de causas menores: febre mediterrnea familiar, sndrome de Muckle-Wells, sndrome peridica associada a TNFR1. Os fragmentos da protena srica do amilide A aumentam e auto-agregam-se, conectando-se aos receptores para os produtos finais da glicao avanada no ambiente extracelular. Clnica: A sndrome nefrtica comum e 40-60% dos pacientes acabaro por necessitar de dilise. As fibrilhas AA e AL podem ser identificadas com vermelho de congo ou com mais detalhes em ME. Depositam-se ao longo dos vasos sanguneos e no mesngio. Terapeutica: O tratamento da amiloidose primria no particularmente eficaz: Melfalan e transplante de clulas-tronco hematopoiticas autlogas podem retardar a evoluo da doena em 30% dos doentes.

Glomerulopatia fibrilhar-imunotactide: Ainda no foi esclarecido de a fibrilhar e a imunotactide so diferentes ou se constituem uma nica unidade. difcil diferenci-las pela manifestao clnica, porm as diferenas so aparentes em ME.

Patologia: Os depsitos fibrilhares/microtubulares das imunoglobulinas oligoclonais e do complemento aparecem no mesngio e ao longo da parede dos capilares glomerulares. Na fibrilhar as fibrilhas so menores e distribuem-se de forma mais aleatria. Colorao vermelho de congo negativa em ambos os distrbios.

Patognese: Idiopticas. Associao ocasional entre a imunotactide e a LLC ou o linfoma de clulas B.

Clnica: Ambos surgem em adultos na 4 dcada de vida com proteinria moderada ou macia, hematria e ampla variedade de leses histolgicas: GNDP, GNMP, GNM ou GN mesangioproliferativa. Quase 50% dos doentes desenvolvero insuficincia renal no decorrer de poucos anos.

Terapeutica:

No h consenso.

Doena de Fabry Doena congnita ligada ao X com actividade deficiente da -galactosidase A lisossomal, levando a aramazenamento intracelular excessivo de globotriaossilceramida. Afecta endotlio, corao, crebro e rins. Clssicamente, manifesta-se na infncia em homens com acometimento de mltiplos rgos. Patologia: Clnica: Manifesta-se tipicamente na 3 dcada com uma proteinria de leve a moderada, s vezes com hematria microscpica ou sndrome nefrtico. Progresso para insuficiencia renal por volta da 4 ou 5 dcadas. O exame da urina pode revelar corpsculos adiposos ovais e glbulos de glicolpidos birrefringentes sob luz polarizada (cruz de malta). A bipsia renal indispensvel para fazer diagnstico definitivo. ML: Clulas epiteliais aumentadas de volume e aglomeradas, contendo pequenos vacolos contendo globotriaossilceramida. No final, os glomrulos desenvolvem GEFS ME: Vacolos contendo material electrodenso em fileiras paralelas (corpos em zebra)

Terapeutica: Tratamento com -galactosidase A recombinante elimina os depsitos endoteliais microvasculares de globotriaossilceramida existentes nos rins, corao e pele.

4. Causas de sndrome nefrtico:

Glomerulonefrites proliferativas endocapilares agudas

Conjunto de doenas caracterizadas por proliferao difusa das clulas glomerulares, acompanhada de influxo de leuccitos. Tpicamente causadas por imunocomplexos, podendo o antignio desencadeante ser exgeno (glomerulonefrite ps-estreptocccica e outras psinfecciosas) ou endgeno (nefrite lpica).

Glomerulonefrite ps-estreptocccica
Epidemiologia:

Afecta tpicamente crianas entre 2 e 14 anos de idade. 10% dos casos ocorrem em doentes com > 40 anos. Mais comuns no sexo masculino. Patognese: As infeces de pele por determinados tipos M (protena M) de streptococcus precedem a doena glomerular. Tipos 47, 49, 55, 2, 60 e 57 so observados aps imptigo e os tipos 1,2 4, 3, 25, 49 e 12 aps faringite. Existe um perodo de latncia entre a infeco e a nefrite que se deve ao tempo necessrio para a produo de anticorpos: 2 a 6 semanas aps imptigo e 1 a 3 semanas aps faringite. A doena deve-se deposio de imunocomplexos, no se sabendo exactamente onde se d a sua formao. Os antignios candidatos podero ser: endostreptosina, um antignio citoplasmtico; antignios catinicos incluindo uma proteinase relacionada com a streptokinase e nica s estirpes nefritognicas, a NSAP (nephritis strain- associated protein); protenas da MBG alteradas por enzimas streptocccicas. Patologia: Clnica: Manifestao clssica: quadro nefrtico agudo 50 % dos casos: cefaleias, mal-estar, anorexia, dor no flanco (tumefaco da cpsula renal) 5% das crianas e 20% dos adultos exibem proteinria na variao nefrtica Na primeira semana dos sintomas, 90% dos doentes apresentam CH50 deprimido, baixos nveis de C3 e nveis normal de C4. So relatados tambm factor reumatide positivo, crioglobulinas e imunocomplexos circulantes e ANCA anti-MOP. As culturas positivas esto presentes de forma inconsistente, porm os ttulos aumentados de ASO, anti-DNAse ou de AC anti-hialuronidase podem ajudar a confirmar o diagnstico. Assim raramente necessrio efectuar biopsia renal. Pode ocorrer doena subclnica com hematria microscpica assintomtica com baixos nveis de complemento. Bom prognstico, sendo a insuficincia renal extremamente incomum, sobretudo em crianas. Recorrncias raras Resoluo completa da hematria e da proteinria em crianas ocorre 3 a 6 semanas aps incio da nefrite. ML: Proliferao difusa do endotlio e do mesngio e infiltrao leucocitria. ME: Bossas subepiteliais electrodensas MF: IgG e C3 na MBG e no mesngio

Terapeutica: Medidas de apoio, com controlo da HTA e edema. Eventual dilise. Tratamento antibitico para doentes e seus co-habitantes. No se efectua terapia imunossupressiva

Glomerulonefrite ps-infecciosa Glomerulonefrite associada endocardite

Epidemiologia: Tipicamente uma complicao da endocardite bacteriana subaguda, sobretudo nos doentes que no so tratados por um perodo prolongado, que possuem culturas de sangue negativas ou que sofrem de endocardite do lado direito. Incomum na endocardite bacteriana aguda, pois a elaborao de imunocomplexos dura 10 a 14 dias e o doente no chega a estar sem tratamento durante o tempo suficiente. Patognese: Deposio de imunocomplexos com activao do complemento Patologia: Clnica: Hematria macroscpica ou microscpica, piria e ligeira proteinria, ou, mais raramente, GNRP com perda da funo renal. Presentes com frequncia: o o o o o o o Terapeutica: Erradicao da infeco com 4 a 6 semanas de antibiticos. Anemia normoctica Velocidade de sedimentao elevada Hipocomplementmia Altos ttulos de factor reumatide Crioglobulinas tipo III Imunocomplexos circulantes Creatininmia elevada Os rins evidenciam hemorragias subcapsulares com um aspecto de picado por pulgas. Proliferao focal em redor dos focos de necrose, associados a abundantes depsitos imunes mesangiais, subendoteliais e subepiteliais de IgG, IgM e C3. Os doentes que desenvolvem GNRP apresentam crescentes Podem estar presentes enfartes emblicos ou abcessos spticos

Nefrite Lpica
Epidemiologia:

Complicao do LES, mais grave em doentes do sexo feminino adolescentes afro-americanas. Patognese: Deposio de imunocomplexos, quer circulantes quer formados in situ. Em alguns doentes, microangiopatia trombtica devido presena de anticorpos anti-fosfolpido.

Patologia: Classe I Classe II Classe III Classe IV Classe V Classe VI Mesangial mnima Proliferao mesangial Nefrite focal Nefrite difusa Nefrite membranosa Nefrite esclertica

Clnica: A maioria dos nefrologistas no solicita biopsia at que o exame da urina seja comprovado anormal (o sinal mais comum a proteinria, podendo haver tambm hematria e sedimento urinrio activo). Porm, a biopsia a nica forma de identificar as variantes morfolgicas da nefrite lpica. Os anticorpos anti-dsDNA que fixam o complemento correlacionam-se melhor com a presena de doena renal. A hipocomplementmia comum na nefrite aguda e um declinio nos seus nveis pode prenunciar uma exacerbao. O tema da nefrite lpica apresentado no tpico das sndromes nefrticas agudas devido s leses proliferativas agressivas das classes III-V.

Glomerulonefrite rpidamente progressiva

Perda rpida e progressiva da funo renal associada com oligria severa e na ausencia de tratamento com morte por falncia renal aps semanas a meses. Independentemente da causa, caracteriza-se pela presena de crescentes na maioria dos glomrulos (glomerulonefrite crescentica), produzidos por proliferao epitelial e infiltrao leucoctica.

Doena anti-MBG
Patognese: Elaborao de AC dirigidos contra os antignios da membrana basal. Quando esto presentes glomerulonefrite e hemorragia pulmonar, denomina-se por sndrome de Goodpasture.

Os eptopos alvo residem na estrutura quaternria do domnio 3 NC1 do colagnio tipo IV. Os eptopos so expostos por infeco, tabagismo, oxidantes ou solventes. Epidemiologia: A sndrome de Goodpasture manifesta-se em 2 grupos etrios: indivduos do sexo masculino no final da 3 dcada e do sexo masculino e feminino na stima e oitava dcadas. Clnica: No grupo etrio mais jovem a doena explosiva, com hemoptises, queda brusca da Hg, febre, dispneia e hematria. A biopsia renal serve para confirmar o diagnstico e fazer prognstico Ao testar o soro para anticorpos anti-MBG importante que s o domnio 3 NC1 do colagnio tipo IV seja usado como alvo, porque anticorpos no nefrticos contra o domnio 1 NC1 so observados em sndromes paraneoplsicos Podem encontrar-se ANCA anti-MOP. Estes doentes possuem uma variante associada a vasculite com bom prognstico. O prognstico pior pela altura da apresentao se houver > 50% de crescentes na biopsia renal com fibrose em fase avanada, se creatinina srica > 5 a 6 mg/dL, se houver oligria opu se houver necessidade de recorrer dilise aguda.

Teraputica: Os doentes com pior prognostico no responde a plasmaferes e aos esteroides Os doentes com insuficincia renal avanada e hemoptise devem ser tratados para a hemorragia pulmonar, que responde a plasmaferese Na doena menos grave os doentes respondem a 8 a 10 tratamentos de plasmaferese acompanhados com prednisona oral e ciclofosfamida nas 2 primeiras semanas

Vasculite dos pequenos vasos induzida por ANCA

Um grupo de doentes com vasculite dos pequenos vasos e glomerulonefrite possui anticorpos sricos contra o citoplasma de neutrfilos (ANCA), que so de 2 tipos: anti-PR3 ou anti-MPO. So produzidos com ajuda das clulas T e activam os leuccitos e moncitos, que lesionam a parede dos pequenos vasos. So ANCA-positivas a granulomatose de Wegener (AC anti-PR3) e a poliangete microscpica e a sndrome de Churg-Strauss (AC anti-MPO). Recebem o nome de glomerulonefrite pauci-imune (poucos imunocomplexos nos pequenos vasos e nos capilares glomerulares). Teraputica: Combinao de plasmaferese (duvidoso), metilprednisona e ciclofosfamida. As doses de esterides so reduzidas aps regresso da inflamao aguda, e os doentes so mantidos com ciclofosfamida ou azatioprina durante 1 ano para minimizar o risco de recidiva.

Granulomatose de Wegener Clnica: Febre, rinorreia purulenta, lceras nasais, dor sinusal, poliartralgias/artrite, tosse, hemoptise, dispneia, hematria microscpica e 0,5 a 1 g/24h de proteinria. Ocasionalmente prpura cutnea e mononeurite mltipla. Radiografia de trax costuma revelar ndulos e infiltrados persistentes, s vezes com cavidades. Bipsia do tecido acometido mostra vasculite de pequenos vasos e granulomas adjacentes sem caseao

Patologia: Glomerulonefrite necrosante segmentar sem depsitos imunes. Patognese: Desconhecida. Risco associado exposio ao p de slica. Comum nos doentes com deficincia de 1-AT, que inibidor de PR3. Poliangete microscpica Clnica: Semelhante GW, porm raramente apresentam doena pulmonar significativa ou sinusite destrutiva. Distinguem-se na bipsia: a vasculite da poliangete microscpica isenta de granulomas. Sndrome de Churg-Strauss Clnica: Diagnosticada quando a vasculite de pequenos vasos est asscociada a: eosinofilia perifrica, prpura cutnea, mononeurite, asma e rinite alrgica. Estado alrgico ocasionalmente acompanhado por hipergamaglobulinmia, nveis sricos elevados de IgE ou presena do factor reumatide. Inflamao pulmonar (tosse passageira + infiltrados pulmonares) costuma preceder as manifestaes sistmicas Surge em muitos doentes asmticos aps tratamento com antagonistas dos receptores dos leucotrienos

Patologia: Vasculite de pequenos vasos e glomerulonefrite necrosante segmentar focal

Nefropatia por IgA ou doena de Berger

Caracteriza-se clssicamente por hematria episdica associada a deposio de IgA no mesngio. Epidemiologia:

Uma das formas mais comuns de glomerulonefrite em todo o mundo. Sobretudo no sexo masculino, incidncia mxima na 2 e 3 dcadas de vida.Prevalente ao nvel da costa asitica e do Pacfico e do sul da Europa. Patognese: IgA polimrica srica est aumentada, e encontram-se imunocomplexos contendo IgA nesses doentes. Apenas a IgA1 polimrica faz parte dos depsitos. Estes vo localizar-se difusamente no mesngio. A presena de C3 e ausncia de C1q e C4 aponta para activao da via alterna do complemento. Foram descritas anomalias: na produo de IgA pelos plasmcitos, particularmente a secretria; na O-glicosilao de IgA; na depurao de IgA, articularmente pelo fgado; na depurao mesangial e nos receptores para IgA; nos eventos relacionados com os factores de crescimento e mediados por citoquinas. IgA1 e imunocomplexos contendo IgA1 so aprisionados no mesngio, onde activam a via alterna do complemento e iniciam leso glomerular. Patologia: Clnica: Grande semelhana com a prpura de H-S. Esta ltima vai distinguir-se pelos sintomas sistmicos proeminentes, idade mais jovem (< 20 anos), infeco precedente e queixas abdominais Uma bipsia renal necessria para fazer o diagnstico (no obstante a presena de nveis sricos de IgA elevados, a deposio de IgA nas bipsias de pele, os nveis elevados de IgA secretria e dos complexos de IgA-fibronectina) As 2 manisfestaes mais comuns so os episdios recorrentes de hematria macroscpica durante ou imediatamente aps uma infeco respiratria do tracto superior em crianas (prpura de H-S) ou hematria microscpica sintomtica em adultos. Entre os episdios, o exame de urina normal Raramente os doentes podem apresentar IRA ou um quadro clnico rpidamente progressivo. ML: Glomrulos normais ou com glomerulonefrite mesangioproliferativa ou com gromerulonefrite proliferativa focal ou raramente com glomerulonefrite crescentica. ME: depsitos electrodensos no mesngio MF: Deposio mesangial de IgA e C3, eventualmente de IgM e IgG

Terapeutica: IECAsnos doentes com proteinria ou declnio da funo renal Amigdalectomia, terapia esteride e leo de peixe Quando se manisfesta como glomerulonefrite rpidamente progressiva: esterides, agentes citotxicos e plasmaferese