Antikonvulsiva

Apothekerin Anja Paulsen

berblick

Was ist ein epileptischer Anfall? Denition Epilepsie Klassikation epileptischer Anflle Folgen der unbehandelten Erkrankung Ursachen der Erkrankung Diagnose Therapie Prognose

Was ist ein epileptischer Anfall?

Abnorme elektrische Entladung im Grohirn Je nach Rindengebiet, Strung von:

Bewusstsein Motorik Sensibilitt Vegetatives Nervensystem Denkvorgnge, Erinnerung, Wahrnehmung und Emotionen

Dauer: Sekunden bis wenige Minuten (Ausnahme: Status Epilepticus)

Was ist ein epileptischer Anfall?

Epilepsie

Chronische Erkrankung (Prvalenz: 0,5-1%) Es kommt wiederholt zu Anfllen Ein einziger epileptischer Anfall im Leben bedeutet nicht, dass man an Epilepsie erkrankt ist (Hugkeit: 5% der Bevlkerung)
Es

bedarf keiner medikamentsen Behandlung

Mittlere Krankheitsdauer: 12,5 bis 25 Jahre

Klassikation epileptischer Anflle

Fokal

Primr generalisiert

Fokale epileptische Anflle I

Einfach fokale Anflle 4%

Bewusstsein erhalten Missempndungen und/oder abnorme motorische Aktionen Bewusstsein verndert oder aufgehoben Meist durch Aura eingeleitet z.B. zusammenhangloses Auf- und Zuknpfen des Hemdes, Schmatzen

Komplex fokale Anflle 16%

Fokale epileptische Anflle II

Sekundr generalisierte Anflle mit fokalem Beginn 36%

Fast immer tonisch-klonisch Bewusstsein im Generalisationsstadium aufgehoben z.B. einfach fokaler Beginn: olfaktorische Halluzinationen hieran erinnert sich der Patient Dann Initialschrei, Sturz tonisch-klonische Krampfphase Amnesie

Primr generalisierte epileptische Anflle I

Absencen 1%

Bewusstsein ist kurzfristig aufgehoben z.B. vllige geistige Abwesenheit fr 20 Sec. Mit starrem Blick und Schreibpause beim Diktat keine exakte Erinnerung Manifestation v.a. im Jugendalter (14.-17. Lebensjahr) Symmetrische klonische Zuckungen von Armen und Beinen (z.B. Fallenlassen der Zahnbrste) Bewusstseinsausfall kaum wahrnehmbar, da Anfallsdauer nur 1-5 Sec.

Myoklonische Anflle 1%

Primr generalisierte epileptische Anflle II

Generalisierte tonische und/oder klonische Anflle (Grand-mal-Anflle) 33%

Prodromalerscheinungen (Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schwche, Unruhe etc.) evtl. Aura Tonische Krampfphase mit Bewusstseinsverlust pltzlicher Sturz zu Boden bergang in die klonische Phase mit generalisierten Zuckungen Terminalschlaf, bei Erwachen Kopf- und Muskelschmerzen

Primr generalisierte epileptische Anflle III

Atonische Anflle 1%
Manifestation im Kleinkindalter mglich Bewusstseinsausfall wegen kurzer Dauer kaum wahrnehmbar Generalisierter Verlust des Muskeltonus Pltzliches zu-Boden-sinken, Strze

Sonderflle epileptischer Anflle

Status epilepticus

In schneller Folge sich wiederholende Anflle Das Bewusstsein wird zwischenzeitlich nicht wiedererlangt Letalitt: 10% meist durch Atemstillstand oder Acidose Fieberkrampf Behandlung mit ebersenkenden Medikamenten Isolierter Anfall Status epilepticus durch akute metabolische oder toxische Hirnschdigung

Gelegenheitsanflle

Folgen der unbehandelten Krankheit

Verletzungsgefahr durch Strze Psychosoziale Probleme

Verlust des Arbeitsplatzes Verlust des Fhrerscheins Soziale Isolation

2-3fach erhhte Mortalitt von Patienten mit generalisierten epileptischen Anfllen

Ursachen

Hirnorganische Vernderungen:

Frhkindliche Hirnschden, z.B. Geburtstrauma, 1014% Hirnverletzungen, z.B. Schdel-Hirn-Traumata, 515% Hirntumoren 8-22% Intoxikationen, z.B. Alkoholabhngigkeit, Medikamenten- Drogeneinnahme, Entzug Enzephalitiden Metabolisch, z.B. Hpoglykmie, Urmie, Hyponatrimie, Thyreotoxikose Ideopathisch, z.T. genetische Ursache, ca. 50%

Auslser fr epileptische Anflle

Wechselnder Schlaf-Wach-Rhythmus Alkohol Fieber Rhythmisches Flackerlicht

Strobuskob Allee

Diagnose

Eigen- und/oder Fremdanamnese Kernspintomographie zum Ausschluss von Tumoren, sklerotischen Vernderungen, posttraumatischen oder postentzndlichen Gewebevernderungen Ausschluss anderer Ursachen fr Bewusstseinsstrungen EEG (Elektroencephalogramm)

EEG I

EEG II

Gezielte Provokation eines Anfalls durch

Hyperventilation Intermittierende Lichtreize Schlafentzug Pltzliches Wecken aus dem Schlaf Anfall mit typischem EEG Elektrische Anfallsquivalente
Spitzen von 20-70ms Dauer Scharfe Wellen 70-200ms Dauer

Positiv wenn

EEG III

Unterscheidung zwischen fokal:

Und prim. generalisiert:

Wann muss eine Epilepsie behandelt werden?

Vitale Gefhrdung des Patienten durch Gelegenheitsanfllen, z.B. bei Herzerkrankungen Einem oder mehreren Spontananfllen bei epilepsietypischen Potentialen im Ruhe-EEG Mindestens zwei epileptische Anflle innerhalb von 6 Monaten

Wann muss eine Epilepsie behandelt werden?

Keine medikamentse Therapie notwendig, bei

Gelegenheitsanfllen mit vermeidbarer Ursache Patienten, bei denen sich im EEG unter Provokation Spitzenpotentiale nachweisen lassen

Empfehlung: engmaschige EEG-Kontrolle

Therapieziele
Im besten Fall: Anfallsfreiheit, wird bei etwa 20-30% der Patienten nicht erreicht Verlngerung der anfallsfreien Intervalle Vermeidung von beeintrchtigenden Nebenwirkungen der Arzneimittel

Basistherapie
Regelmiger Schlaf-Wach-Rhythmus Kein Alkohol Vermeiden mglicher Auslser

Fieber: umgehende Behandlung mit Antipyretika Flackerlicht

Arzneitherapie - berblick I

Stabilisierung der Membranpotentiale

Spannungsabhngige Na+-Kanle Spannungsabhngige Ca2+-Kannle

Wiederherstellung des Gleichgewichts zwischen Glutamat und GABA

Glutamaterges System (exzitatorisch) v.a. ber NMDA-Rezeptor GABAerges System (inhibitorisch) v.a. ber GABAARezeptor

Arzneitherapie - berblick II

Blockade spannungsabhngiger Na+-Kanle Unterdrckung der Spontanentladung von Zellen

Carbamazepin, Valproinsure, Phenytoin, Topiramat

Blockade spannungsabhngiger Ca2+-Kanle v.a. an thalamo-kortikalen Neuronen Wirkung bei Absencen

Ethosuximid, Gabapentin

Arzneitherapie - berblick III

Glutamaterges System: Antagonisten

Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Felbamat, Lamotrigin, Topiramat

GABAerges System: Aktivierung durch verminderten Abbau von GABA (Aminobuttersure)

Benzodiazepine, Barbiturate, Valproinsure, Gabapentin, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin

Prinzipien der antikonvulsiven Therapie I

Es wird in der Regel mit einer Monotherapie begonnen Die Dosis wird langsam gesteigert bis die Anflle verschwunden sind oder die Nebenwirkungen zu stark werden Ist der Versuch mit der ersten Substanz ohne Erfolg, wird eine weitere Monotherapie probiert Die Medikamente mssen auch ausschleichend wieder abgesetzt werden, um keine Anflle zu provozieren

Prinzipien der antikonvulsiven Therapie II

Fokale Anflle:
Mittel der ersten Wahl: Carbamazepin, Oxcarbazepin Mittel der zwiten Wahl: Valproinsure, Phenytoin Mittel der dritten Wahl: Primidon, Phenobarbital Add on mit Lamotrigin, Vigabatrin oder Gabapentin mglich

Prinzipien der antikonvulsiven Therapie III

Generalisierte Anflle:
Mittel der ersten Wahl: Valproinsure Mittel der zweiten Wahl: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin Mittel der dritten Wahl: Lamotrigin, Primidon, Phenobarbital Add on mit Lamotrigin, Vigabatrin oder Gabapantin mglich

UAW-allgemein

Unerwnschte Nebenwirkungen treten hug in den Bereichen

ZNS Blut und Immunsystem Haut auf

Die Hugkeit des Auftretens unterscheidet sich von Substanz zu Substanz

10

UAW-allgemein

Weiter Einteilung:

Initiale, dosisabhngige unerwnschte Wirkungen

Meist ZNS-bedingte UAW, wie Schwindel, Mdigkeit, Tremor, Nausea klingen i.d.R. nach der Einstellungsphase ab

Nichtdosisabhngige unerwnschte Wirkungen nicht vorhersehbar

z.B. Exantheme, z.T. mit Fieber, Lymphadenopathie und Hepatitis

Carbamazepin I

WM: Blockade spannungsabhngiger Na+Kanle Mittel der 1. Wahl bei fokalen Anfllen Dosierung:

Erw.: 2x tglich 150-800mg Kinder: 20-30mg/kg KG pro Tag Dosisunabhngig:

Hug Blutbildvernderungen, Exanthem

Nebenwirkungen:

Dosisabhngig dosislimitierend
belkeit, Sehen von Doppelbildern, Schwindel, Erbrechen, Leberenzymanstieg

Carbamazepin II

Wechselwirkungen:

Enzyminduktion beschleunigt den eigenen Abbau und den Abbau von:

Phenytoin, Valproat, orale Kontrazeptiva, Antikoagulantien etc.

Verringerte Plasmakonzentration z.B. durch Phenytoin Erhhte Plasmakonzentration z.B. durch Erythromycin

Fertigarzneimittel: Timonil , Tegretal

11

Oxcarbazepin

Abkmmling des Carbamazepin Dosierung:

Erw.: 600-2400mg pro Tag Kinder: 30-50mg/kg KG pro Tag

Durch die leicht vernderte Struktur verbessertes Neben- und Wechselwirkungsprol als Carbamazepin Fertigarzneimittel: Trileptal

Valproinsure I
WM: Reduktion des GABA-Abbaus, Blockade von Na+- und Ca2+-Kannlen Mittel der 1. Wahl fr generalsierte Anflle Dosierung:

Erw.: 2x tglich 300-1500mg Kinder: 20-50mg/kg KG

Valproinsure II

Nebenwirkungen:

Dosisunabhngig:
Akutes Leberversagen (v.a. bei Kleinkindern und mehrfach behinderten Kindern), Haarausfall, Gewichtszunahme, Gerinnungsstrungen, Enzephalopathie

Dosisabhngig dosislimitierend:
Tremor, Unruhe, Schwindel, Magen-Darmbeschwerden

Wechselwirkungen:

Abbau wird durch Phenytoin und Carbamazepin gefrdert Verdrngt Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital aus der Plasmaeiweibindung

Fertigarzneimittel: Orril, Ergenyl

12

Phenytoin I
WM: Stabilisierung spannungsabhngiger Na+-Kanle Mittel der 2. Wahl bei fokalen und generalisierten Anfllen Dosierung:

Erw.: 2x tglich 100-300mg Kinder: 5-7mg/kg KG

Phenytoin II

Nebenwirkungen:

Dosisunabhngig:
Exantheme, Gingivahyperplasie, Hirsutismus, Hepatitis

Dosisabhngig dosislimitierend:
Schwindel, Ataxie, selten: extrapyramidale Strungen, belkeit

Bei i.v.-Gabe: starker Blutsruckabfall mglich Enzyminduktion, siehe Carbamazepin Verminderte Plasmaspiegel durch Carbamazepin und Antazida

Wechselwirkungen:

Fertigarzneimittel: Phenhydan , Zentropil

Ethosuximid I

WM: Blockade spannungsabhngiger Ca2+Kannle Mittel der Wahl bei Absencen Dosierung:

Erw.: 1x tglich 250-2000mg Kinder: 15-40mg/kg KG pro Tag Dosisunabhngig:

Exantheme, Kopfschmerz, Blutbildvernderungen, Schlafstrungen

Nebenwirkungen:

Dosisabhngig dosislimitierend:
belkeit, Apetitlosigkeit, Mdigkeit

13

Ethosuximid II

Wechselwirkungen:

Erhht Phenytoinspiegel Ethosuximid-Spiegel wird durch Valproinsure erhht und durch Carbamazepin erniedrigt

Fertigarzneimittel: Petnidan

Phenobarbital/Primidon I

Phenobarbital ist der wirksame Metabolit von Primidon WM: verstrken die inhibitorische Wirkung von GABA durch Bindung an den GABA-Rezeptor Phenobarbital ist Mittel der Wahl bei Fieberkrmpfen von Neugeborenen Dosierung:

Erw. (Phenobarbital): 1x tglich bis zu 200mg Erw. (Primidon): 2x tglich 250-750mg Kinder (Phenobarbital): 5mg/kg KG pro Tag Kinder (Primidon): 20mg/kg KG pro Tag

Phenobarbital/Primidon

Nebenwirkungen:

Dosisunabhngig:
Kognitive Strungen, Exantheme

Dosisabhngig dosislimitierend:
Mdigkeit, Ataxie, Konzentrationsschwche, (Primidon zustzlich belkeit), CAVE: Entzugsanflle

Wechselwirkungen:

Enzyminduktion: siehe Carbamazepin

Fertigarzneimittel (Phenobarbital): Luminal Fertigarnzeimittel (Primidon): Liskantin , Mylepsinum

14

Lamotrigin I

WM: Blockade spannungsabhngiger Na+Kanle Neuere Antiepileptika: Mittel der 3. Wahl und zur add-on-Therapie, aufgrund mglicher unbekannter UAW Dosierung:

Erw.: 1x tglich 100-600mg Kinder: 1-15mg/kg KG Kontraindiziert bei Kindern unter 4 Jahren

Lamotrigin II

Nebenwirkungen:

Hautausschlge, Sehstrungen, Schwindel, Mdigkeit

Wechselwirkungen:
Beschleunigter Abbau durch Enzyminduktoren Verlangsamter Abbau durch Valproinsure

Fertigarzneimittel: LamictalTopiramat

Benzodiazepine
WM: verstrken die inhibitorische Wirkung von GABA durch Bindung an den GABA-Rezeptor Ad-on-Therapie Clonazepam: Mittel der 1. Wahl beim Status epilepticus Diazepam: Mittel der ersten Wahl bei Fieberkrmpfen

15

Levetirazetam (Keppra)
Jngstes Antiepileptikum WM ist noch nicht geklrt Gnstiges Neben- und Wechselwirkungsprol Bisher nur Einsatz bei fokalen Anfllen Dosierung:

Erw.: 2x tglich 750-1500mg Kinder: bis zu 40mg/kg KG pro Tag

Verlaufskontrolle I

Regelmige Kontrolle der Medikamentenspiegel

Erst v.a.

wchentlich, dann alle drei Monate bei Kombinationstherapie oder Einnahme zustzlicher Medikamente Ggf. bei mglichen Compliance-Problemen des Patienten

Kontrolle der Laborwerte, um Nebenwirkungen auszuschlieen

Verlaufskontrolle II

Gewhrleistung gleichmiger Plasmaspiegel:

Regelmig Einnahme Retardformulierungen Kein Herstellerwechsel bei den Prparaten

16

Status epilepticus

Anfallsgeschehen, das lnger als 30 Minuten andauert Ursachen:

hug Drogenentzug (v.a. Alkohol) Infektionen des ZNS Fehlende Compliance Cerebrale Durchblutungsstrungen oder Blutungen Hirntumore oder Hirntraumata

Status epilepticus - Therapie

In der Notfallsituation:

Clonazepam oder Diazepam hochdosiert i.v. Mglicherweise anschlieende Infusion mit Phenytoin, Phenobarbital oder Valproinsure zur Vorbereitung auf orale Therapie

Epilepsiechirurgie

Entweder Entfernung des epileptogenen Areals oder durchtrennung der erregungsausbreitenden Fasern Mglich wenn

Mindestens 3 Antikonvulsiva in der Monotherapie ohne gewnschten Effekt blieben und Mehrere Kombinationstherapien keine Anfallsfreiheit brachten

17

Prognose I

Abhngig vom Anfallstyp:

komplex fokale Anflle: ca. 70% therapieresistent Primr generalisierte Anflle, wie Absencen: sehr hug Anfallsfreiheit durch medikamentse Therapie

Abhngig davon wie viele Anflle vor Therapiebeginn aufgetreten sind, je mehr desto schlechter die Prognose

Prognose II

Absetzen der Medikamente:

Nach 2 Jahren Anfallsfreiheit Ausschleichend!!! Gnstige Faktoren im Hinblick auf bleibende Anfallsfreiheit:
Normales EEG vor Absetzen der Medikamente Alter: ber 2 Jahre und unter 12 Jahren bei Beginn der Epilepsie

Rckfallquote: Erwachsene ca. 40%, Kinder ca. 20%

Vielen dank fr Ihre Aufmerksamkeit!

18