Teofilina

Generalidades La teofilina es un alcaloide de la familia metilxantina, la misma a la que pertenecen la cafena y la teobromina. Obteniendo sus caractersticas de ser estimulantes del sistema nervioso central y broncodilatadores. Se encuentra naturalmente en el t negro y en el t verde1. La teofilina es especialmente diurtico, por lo que ayuda a la eliminacin de lquidos, a travs de la orina. Funde a 272 C. Su nombre qumico es: 1,3 dimetilxantina.E Su principal efecto es la dilatacin general de los vasos perifricos, broncodilatacin (usado para tratar el asma), estimulacin a nivel de la corteza cerebral, sensacin de calor en la piel, y pesadez de piernas y brazos. Las xantinas son dioxipurinas, relacionadas por tanto con las purinas y con el cido rico. De ah que puedan fijarse a receptores adenosnicos.2

Figura 1. Estructura qumica de la Teofilina Acciones farmacolgicas Las xantinas producen un espectro de acciones similar, pero difieren en su actividad. La teofilina es muy activa para relajar la fibra muscular lisa, en particular de los bronquios y vasos, estimular la actividad cardaca, activar el SNC y aumentar la diuresis. La cafena es la ms activa para incrementar la respuesta contrctil del msculo esqueltico; la teobromina es la menos activa de las tres.2 Efectos bronquiales La teofilina acta directamente sobre el msculo liso bronquial, sin necesidad de activar o bloquear receptores de transmisores o mediadores. Su accin es ms patente cuando previamente hay constriccin; en la actualidad, la teofilina es un frmaco importante en el tratamiento del asma bronquial y de la enfermedad
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pulmonar obstructiva crnica (EPOC).La accin broncodilatadora es proporcional a la concentracin plasmtica: se inicia con 5 g/ml y aumenta de forma prcticamente lineal hasta 20 g/ml. Hay una notable variabilidad individual en la respuesta, que depende, entre otros factores, de la gravedad del cuadro y de la existencia de factores irreversibles. Niveles de 5-10 g/ml slo son tiles en algunos pacientes con asma moderada; la mayor parte de los pacientes mejoran con niveles de 10-15 g/ml y en los casos ms graves pueden ser necesarios 1520 g/ml. Por encima de 20 g/ml, el efecto broncodilatador aumenta poco y aparecen efectos secundarios, que se vuelven ms frecuentes y graves con niveles superiores a 30 g/ml. La ampliacin del calibre de las vas respiratorias se manifiesta por la reduccin de la resistencia pulmonar. Disminuye la sintomatologa subjetiva y objetiva, y en laspruebas espiromtricas se aprecia un aumento de: a) volumen espiratorio mximo expulsado en 1 seg (VEMS); b) capacidad vital forzada (CVF), y c) flujo espiratorio forzado entre el 25 y el 75 % de la capacidad vital forzada (FEF25-75).3 La teofilina no slo no interfiere en la accin de otros broncodilatadores o antiasmticos, sino que, en algunos casos, se observa una accin sinrgica entre teofilina y b2-adrenrgicos: a) su administracin restaura la eficacia de los b2; b) con dosis bajas de teofilina y b2 pueden conseguirse efectos aditivos teraputicos con pocos efectos secundarios, y c) la asociacin de teofilina puede aumentar el efecto mximo conseguido con un b2. La teofilina aumenta tambin la accin antiasmtica de los corticoides; menos clara es su posible accin sinrgica con antimuscarnicos y cromoglicato. Con independencia de la accin broncodilatadora directa, la teofilina ejerce otros efectos que pueden repercutir directa o indirectamente en la mejora objetiva o subjetiva del paciente asmtico o con EPOC: a) protege frente al asma provocada por ejercicio a niveles plasmticos por encima de 10 g/ml; b) inhibe la liberacin de mediadores broncoconstrictores; c) aumenta el aclaramiento mucociliar, aunque esta accin est muy reducida en bronquticos crnicos y asmticos graves, en los que el aclaramiento mucociliar est deteriorado; d) estimula el centro respiratorio; e) aumenta la contractilidad del diafragma, lo que puede ser til en pacientes enfisematosos con escaso
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movimiento torcico en los que la ventilacin depende en gran medida de este msculo,f) tiene accin diurtica que puede contribuir a reducir el edema pulmonar. Adems, la propia accin broncodilatadora favorece la eficacia de la tos en la eliminacin de secreciones.2 Efectos cardiovasculares La teofilina estimula la contractilidad cardaca de forma ms rpida que la digital y ms prolongada que los b-adrenrgicos. Aunque durante aos se utiliz como agente inotrpico para ciertos casos de insuficiencia cardaca, en la ctualidad se halla superada por otros agentes inotrpicos y vasodilatadores, aunque su accin puede ser til en pacientes con cor pulmonale.3 Efectos en el sistema nervioso central Las xantinas producen una activacin generalizada del SNC. En contra de lo que se crey durante mucho tiempo,la estimulacin central de la teofilina es tan intensa o ms que la de la cafena, y las aparentes diferencias pueden deberse a que la cafena atraviesa con mayor rapidez que la teofilina la barrera hematoenceflica (BHE). Esta estimulacin es dosis-dependiente: a dosis bajas, las xantinas reducen la sensacin de cansancio, aumentan la capacidad de mantener un esfuerzo intelectual causa de la popularidad de las bebidas xnticas y tienden a producir insomnio; con dosis altas aparecen nerviosismo, temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones manacas y convulsiones En pacientes epilpticos pueden producirse convulsiones aun con dosis teraputicas; en pacientes no epilpticos, stas se observan con niveles por encima de 30 g/ml.4

Otros efectos farmacolgicos Aparato digestivo, relaja fracciones del musculo liso de las vas biliares, lo que puede ser til en el tratamiento del clico biliar, as como del cardias e intestino, si bien se prefieren otros compuestos para situaciones de espasmo intestinal pero, adems, estimula la secrecin gstrica de cido y pepsina, lo que con frecuencia origina en los pacientes intolerancia gstrica; esta accin es bloqueable con antihistamnicos H2.5 Msculo esqueltico, (en menor grado,) aumenta la respuesta contrctil al estmulo nervioso y a cualquier otro estmulo contrctil. La concentracin ha de ser elevada, si bien se ha propuesto que una pequea fraccin de la mejora de la dinmica respiratoria provocada por las xantinas en la EPOC puede deberse a un aumento de la contractilidad del diafragma. La cafena sensibiliza el msculo esqueltico para incrementar la respuesta contrctil a sustancias capaces de producir contractura (sndrome de hipertermia maligna). Mecanismo de accin El mecanismo celular por el que la teofilina ejerce sus acciones es todava impreciso. Las xantinas inhiben la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, aumentando los niveles de dichos nucletidos, y alteran la movilizacin de Ca2+ intracelular, pero estas acciones se producen con concentraciones de teofilina que superan las teraputicas. La hiptesis de accin actualmente ms aceptada se basa en la capacidad de las xantinas para bloquear receptores adenosnicos A1 y A2 ,a concentraciones equivalentes a las teraputicas.3 Caractersticas farmacocinticas Absorcin Por va oral, tanto la teofilina como sus sales (aminofilina o teofilinato de colina) se absorben de forma completa. Los preparados lquidos (soluciones y cpsulas llenas de lquido) tienen un tmx de 30-60 min, y las tabletas sin cubierta entrica (masticables o no) de 1-2 horas. Los preparados de liberacin lenta tienen un tmx de 4-6 horas. Son ms susceptibles que los de absorcin rpida a la interferencia
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por diversos factores: a) los alimentos, que con frecuencia se administran junto con la teofilina para reducir las molestias gstricas, pueden retrasar el momento en que se alcanza la concentracin mxima, de las 4 horas habituales a 12 horas b) las variaciones del pH influyen en la absorcin de preparados cuya disolucin es pH-dependiente. c) variaciones de tipo circadiano, con absorcin ms rpida por la maana que por la noche. d) el trnsito intestinal. La lenta absorcin de los preparados retard determina que las fluctuaciones de los niveles plasmticos sean inferiores a las de los preparados de absorcin rpida y que se puedan administrar menos veces al da. Por va IV slo pueden utilizarse sales, como la aminofilina, o derivados como la etamifilina, que son hidrosolubles. La va IM no est indicada ya que, adems de dolorosa, la absorcin es irregular. Por va rectal, los supositorios tampoco estn indicados ya que la absorcin es errtica y muy lenta; la absorcin de soluciones rectales es ms rpida y fiable, y puede utilizarse para conseguir efectos rpidos cuando no es posible emplear la va IV u oral, pero a la larga puede producir proctitis dolorosa. La teofilina se une en el 70 % a las protenas del plasma. Su volumen de distribucin es de 0,3-0,7 l/kg. El volumen de distribucin est aumentado en el prematuro, en la cirrosis y en la acidosis, y reducido en la obesidad. En pacientes muy obesos la dosis inicial debe ser intermedia entre la que corresponde al peso terico y al real. La distribucin de la teofilina es bicompartimental, alcanzndose el mximo efecto bronquial a los 30-45 min de su administracin, incluso cuando se administra en inyeccin IV rpida. Esta disociacin entre los niveles plasmticos y los efectos en el perodo distributivo no se observa cuando la teofilina se administra mediante una infusin corta de 20-30 min o por va oral o rectal.2

Metabolismo La teofilina se metaboliza en el 90 % en el hgado, excretndose el 10 % restante por va renal en forma inalterada. La velocidad de eliminacin de la teofilina est aumentada en el nio de 1 a 4 aos, en los fumadores de tabaco y marihuana, en los pacientes que toman dietas pobres en carbohidratos y rica en protenas y en la acidosis, as como cuando se administran simultneamente isoprenalina IV, fenitona, barbitricos, benzodiazepinas o alcohol.4 Excrecin La velocidad de eliminacin est reducida en el anciano, el obeso, los pacientes que consumen una dieta rica en metilxantinas (caf, t, chocolate, etc.), la cirrosis descompensada y, en menor proporcin, en la hepatitis, la insuficiencia cardaca, el cor pulmonale y el edema agudo de pulmn. Tambin est reducida en las infecciones vricas y cuando se administra junto a triacetiloleandomina, eritromicina, alopurinol, cimetidinao b-bloqueantes.3 Reacciones adversas La teofilina y sus derivados se prescriben a menudo en formulaciones de liberacin prolongada, lo que difiere su toxicidad. Algunos efectos secundarios, como la irritacin gastrointestinal, la agitacin y el insomnio, pueden observarse al comienzo del tratamiento, cuando ste se instaura en forma brusca con dosis estndar. Estos efectos secundarios disminuyen notablemente cuando se inicia el tratamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma gradual. Los efectos txicos pueden aparecer en ocasiones con niveles entre 15 y 20 g/ml son ms frecuentes, aunque todava moderados, entre 20 y 30 g/ml y mucho ms frecuentes y graves por encima de 40 mg/ml. Los efectos txicos moderados ms comunes son los gastrointestinales, neurolgicos y cardacos. Entre 20 y 30 g/ml pueden aparecer intolerancia gstrica con ardor, dolor, nuseas, vmitos y diarrea, intranquilidad, irritabilidad e insomnio y taquicardia. Por encima de 30 o 40 g/ml, estos efectos txicos se acentan pudiendo aparecer vmitos en poso de caf, deshidratacin (especialmente en el nio), manifestaciones manacas, alucinaciones, convulsiones, hipertermia, coma,
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arritmias y muerte. La gran popularidad de la teofilina asociada a su escaso margen teraputico, hace que la frecuencia de intoxicacin crnica por sobremedicacin sea muy elevada, siendo el riesgo particularmente importante en ancianos.5

POSOLOGA: Debido a las grandes variaciones individuales en la eliminacin de la teofilina el ajuste de la dosis debe ser individualizado. Por va oral: dosis mximas recomendadas sin control de teofilinemia (en mg/kg/da) ADULTOS: fumadores: 18; no fumadores: 13; insuficiencia cardaca, cor pulmonale, edema agudo de pulmn: 8; insuficiencia heptica: 5; insuficiencia cardaca y heptica: 2.4 Aplicaciones teraputicas La teofilina fue utilizada durante muchos aos como terapia de primera lnea en el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Sin embargo, su escaso margen teraputico, la necesidad de monitorizar los niveles plasmticos y las dudas respecto al beneficio adicional que aportan sobre los broncodilatadores b-adrenrgicos han relegado a las xantinas a terapia de tercera lnea. La principal indicacin de los derivados de liberacin lenta de teofilina es el tratamiento del asma nocturno, aunque los corticoides inhalados y los b-adrenrgicos de duracin prolongada son probablemente ms eficaces. En nios, las xantinas tampoco constituyen la mejor alternativa a los corticoides inhalados ante el temor a la inhibicin del crecimiento. El cromoglicato y el nedocromilo son igualmente eficaces y menos txicos.

Algunos autores continan utilizando la teofilina de forma rutinaria para el tratamiento de las crisis agudas de broncospasmo grave, pero no est claro que sea una ventaja respecto al uso de corticoides intravenosos asociados a badrenrgicos. en cualquier caso, y debido a la gran variabilidad individual, es ms conveniente ajustar la dosis mediante la determinacin de los niveles plasmticos en los pacientes a tratar. 2

Bibliografa
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