Sedao, Analgesia e Bloqueio Neuromuscular

Nilzete Liberato Bresolin Vera Regina Fernandes

Abstract An extensive search of the available literature was performed for supporting evidence. Relevant published studies were identified through searches of the Cochrane, MEDLINE AND LILACS databases. Recommendations and grades of recommendation were assigned according to the table 1. Resumo Uma extensa pesquisa da literatura disponvel foi realizada para dar suporte aos nveis de evidncia. Estudos relevantes publicados foram identificados atravs de pesquisas das bases de dados do Cochrane, MEDLINE e LILACS. Graus de recomendao e fora de evidncia foram realizados de acordo com a tabela I.

Palavras chaves: sedation, analgesia, neuromuscular blockade, mechanical ventilation, children, pediatric. Tabela 1: Grau de recomendao e fora de evidncia1.

A Reviso sistemtica de ensaios clnicos controlados e randomizados. Ensaio clnico controlado e randomizado com intervalo de confiana estreito. Resultados teraputicos do tipo tudo ou nada. B Reviso sistemtica de estudos de coorte. Estudo de coorte (incluindo ensaio clnico randomizado de menor qualidade). Observao de resultados teraputicos/estudos ecolgicos. Reviso sistemtica de estudos caso-controle. Estudo caso-controle.

C Relato de casos (incluindo coorte ou caso-controle de menor qualidade). D Opinio de especialistas sem avaliao crtica ou baseada em matrias bsicas (estudo fisiolgico ou estudo com animais).

Introduo Instituio e manuteno de ventilao artificial implicam em sedao, analgesia e, em alguns casos, bloqueio neuromuscular (BNM). Objetiva-se, com estes procedimentos, aliviar o desconforto associado ventilao mecnica (VM), prevenir assincronia paciente-ventilador, permitir ventilao efetiva, prevenir extubao traqueal inadvertida e deslocamento de vias venosas, alm de satisfazer as necessidades ansiolticas, hipnticas e amnsticas destes pacientes2,3. Sero apresentadas a seguir recomendaes para pacientes peditricos e neonatos em VM nas situaes mais comuns em unidades de terapia intensiva peditrica (UTIP). As causas de ansiedade e agitao nas crianas em VM so mltiplas: dor, rudo ambiental excessivo, ruptura do ciclo dormir-despertar, privao de sono, presena de pessoas e equipamentos no familiares, tubo endotraqueal, impossibilidade de comunicao, hipoxemia, hipertenso arterial e sndrome de abstinncia, entre outras. Tais causas devem ser identificadas e removidas. Presena dos pais ou de outros parentes mais ntimos e palavras de conforto podem minimizar uma parte dessa ansiedade. Mesmo quando adequada analgesia tenha sido providenciada, na grande maioria dos casos, ser necessrio o uso sinrgico de sedativos4. Recomendao: Adequada analgesia deve ser providenciada a toda criana em VM, independente da necessidade para sedao. Grau de recomendao: D. O uso de protocolos para sedao recomendado. Grau de recomendao: C. Intervenes no farmacolgicas Cuidados com fatores ambientais podem promover conforto ao paciente e reduzir a necessidade de agentes analgsicos e sedativos5. Diversos estudos tm demonstrado, em adultos criticamente enfermos, os efeitos benficos de massagens relaxantes, musicoterapia, presena

de familiares, reduo de rudos, manuteno da orientao temporal atravs do uso de calendrios e relgios e mudana na iluminao dia-noite para manter o ciclo sono-viglia4,5,6. A musicoterapia reduz a ansiedade e aumenta o grau de relaxamento de pacientes graves em qualquer faixa etria, inclusive em prematuros5,6. Por outro lado, o barulho uma das queixas mais comuns de adultos e crianas que conseguem se lembrar de detalhes de sua admisso em UTI e, tambm, um dos mais importantes fatores que contribuem para os distrbios do sono nestes pacientes7,8,9,10. H evidncias demonstrando a importncia da normalizao do padro de sono em pacientes gravemente enfermos4. Perodos de privao de sono, mesmo que modestos, podem afetar significantemente a funo pulmonar, comprometer a sntese protica, a cicatrizao e a funo do sistema imune11,12,13. Recomendao: Fatores ambientais e fsicos que provocam desconforto devem ser corrigidos paralelamente introduo de agentes farmacolgicos. Grau de recomendao: D Padro normal de sono deve ser encorajado. Cuidados com a iluminao, com o grau de rudo ambiental e com a orientao temporal do paciente so necessrios. Grau de recomendao: D Sedativos Os principais sedativos utilizados nas UTIP incluem os benzodiazepnicos, cetamina, propofol, clonidina, barbitricos, clorpromazina e hidrato de cloral. Benzodiazepnicos Os benzodiazepnicos so os sedativos mais utilizados em UTI. Agem como ansiolticos, anticonvulsivantes, hipnticos e como relaxantes musculares. No proporcionam alvio da dor. Causam amnsia antergrada, isto , impedem a aquisio e a codificao de novas informaes, o que diminui os traumas psicolgicos inerentes ao stress ao qual o paciente submetido em uma UTI. Tm pouco ou nenhum efeito sobre a reteno ou a busca de informaes previamente armazenadas, no proporcionando, portanto, amnsia retrgrada. Sua ao central faz-se atravs da facilitao inibitria do cido gama-aminobutrico (GABA) que faz parte do maior sistema inibitrio do sistema nervoso central4. Possuem pequena ao sobre o sistema cardiovascular, mas atuam de maneira importante sobre o sistema respiratrio, podendo provocar depresso respiratria. O metabolismo heptico e a excreo renal, portanto, nas

insuficincias renal ou heptica, as doses devem ser reajustadas. Tm efeitos sinrgicos quando utilizados associados aos opiides, permitindo doses menores de ambas as drogas. Os principais benzodiazepnicos utilizados em UTIP so midazolam, diazepam e lorazepam e os seus efeitos sedativos podem ser revertidos pelo flumazenil. Midazolam Agente hidrossolvel, com rpido incio de ao e meia-vida de eliminao curta. O pico de efeito ocorre em torno de 3 a 10 minutos aps administrao endovenosa com durao de ao de 30 a 120 minutos. Quando administrado por infuso contnua o tempo de ao significativamente maior e se for administrado por mais de uma semana a sedao pode continuar por at 48 horas aps a retirada. Dos benzodiazepnicos o que possui a menor meia vida de eliminao. Induz amnsia antergrada mesmo com sedao leve. Os efeitos sedativos podem ser mais duradouros em pacientes com insuficincia heptica, renal, em obesos ou nos com hipoalbuminemia. Reduo na isoenzima P450 devido resposta inflamatria, drogas ou hipxia pode responder pela falha em algumas crianas graves em metabolisarem o midazolam adequadamente4. Cimetidina e eritromicina interagem aumentando o nvel srico e teofilina diminui seu efeito sedativo4. A administrao isolada de midazolam insuficiente para prover adequada sedao durante ventilao mecnica prolongada, sendo comum a administrao concomitante de opiides14,15,16,17. Administrao concomitantemente de opiides aumenta o risco de depresso respiratria, que dose dependente. Hipotenso relativamente freqente e, nos pacientes hipovolmicos, pode ocorrer mesmo com doses baixas. Seu uso prolongado induz tolerncia e a sua retirada abrupta leva sndrome de abstinncia. A dose individual varia de 0,1 a 0,3 mg/kg EV. (mximo de 5 mg/dose). Em infuso continua so preconizadas doses variando de 0,05 a 0,6 mg/kg/hora (mximo de 15 mg/hora)4,5. Recomendao: midazolam o benzodiazepnico recomendado para a maioria das crianas em UTIP que requerem sedao endovenosa. Grau de recomendao C. Diazepam Tem sido cada vez menos utilizado, pois possui uma meia vida longa, de 20 a 50 horas e um metablito hipnoticamente ativo, o n-desmetil-diazepam, produzindo uma sedao prolongada, principalmente quando utilizado em doses repetidas. pouco hidrossolvel. A dose varia de 0,1 a 0,5 mg/kg a cada 4 a 6 horas e pode ser administrado por VO, EV ou via retal. Deve-se evitar a administrao intramuscular por apresentar uma absoro imprevisvel. O pico de ao, quando

da administrao intravenosa, ocorre em 3 a 4 minutos. A aplicao endovenosa rpida pode causar depresso respiratria e hipotenso. Lorazepam Benzodiazepnico com efeito semelhante ao do midazolam. Pico de ao em uma hora, com meia vida de 4 a 8 horas. Pode ser utilizado na retirada do midazolam em uso contnuo prolongado e tambm no tratamento da dependncia e sndrome de abstinncia aos opiides5. Hipotenso e depresso respiratria podero ocorrer, principalmente quando usado em associao com opiides. Efetivo por VO, IM ou EV, porm, no Brasil, s h a apresentao em comprimidos. A dose EV de 0,03 a 0,10 mg/kg (mximo de 2 mg/dose) e a VO de 0,05 a 0,2 mg/kg (mximo de 4 mg/dose) a cada 4 a 8 horas. Recomendao: Experincia limitada em crianas em ventilao mecnica. recomendado por via enteral para diminuir a necessidade de midazolam em infuso contnua. Usado para prevenir e/ou tratar a incidncia da sndrome de abstinncia. Grau de recomendao: D Flumazenil Antagonista puro, que atua competitivamente, inibindo o complexo receptor GABA-

benzodiazepnico no sistema nervoso central. Reverte a depresso respiratria, a amnsia, os efeitos sedativos e tambm a reao excitatria paradoxal que ocorre em algumas crianas com o uso dos benzodiazepnicos. A vida mdia geralmente mais curta que a dos benzodiazepnicos. Ser necessrio observar o paciente por um perodo prolongado para assegurar-se de que os efeitos indesejados dos sedativos no recorrero. Dose inicial 0,01 a 0,02 mg/kg. Se a resposta for inadequada pode ser repetido a cada 2 minutos at uma dose mxima de 1mg. Deve ser administrado com precauo em pacientes com histria prvia de distrbios convulsivos, pois pode desencadear convulses. Outros sedativos no benzodiazepnicos Propofol Anestsico endovenoso com rpido incio de ao e meia vida curta, levando a um rpido despertar aps suspenso de sua infuso. Est indicado para a sedao profunda durante procedimentos em associao com os opiides, ou como droga isolada. altamente lipossolvel, o que faz com que atravesse rapidamente a barreira hematoenceflica. No tem ao analgsica. Pode elevar os triglicerdeos sricos. Proporciona hipnose, sedao e leve amnsia antergrada. Tem propriedades anticonvulsivas e diminui a presso intracraniana. Pode provocar hipotenso,

bradicardia e dor no local da infuso. A depresso ventilatria pode ser profunda e, por esse motivo, s deveria ser usado em ambientes seguros e sob a superviso de anestesistas ou intensivistas18. pouco utilizado em infuso contnua em pediatria por haver relato de crianas que desenvolveram a sndrome de infuso do propofol, que inclui acidose metablica, rabdomilise, hiperlipidemia, insuficincia cardaca, bradiarritmias e morte. Mais recentemente o propofol tem sido adicionado lista de agentes usados para a sedao e analgesia de crianas durante VM por perodos de at 24 horas, como um prolongamento do estado anestsico, em casos selecionados19. A experincia clnica do seu uso em perodos prolongados ainda limitada, especialmente, em crianas18,19. Pode levar tolerncia e sndrome de abstinncia. A dose recomendada de 0,5 a 4 mg/kg seguida por infuses de 25 a 250 /kg/min. Doses menores de at 75 /kg/min minimizam a possibilidade de ocorrncia da sndrome de infuso do propofol18. Recomendao: Propofol no deveria ser usado para prover sedao contnua em crianas criticamente enfermas. Ainda no h suporte na literatura para o se uso prolongado. Grau de recomendao: C Cetamina um anestsico dissociativo que produz sedao, amnsia e analgesia. Diminui o broncoespamo e a resistncia das vias areas em asmticos, sendo considerada droga de escolha para a sedao destes pacientes. Pode produzir alucinaes, porm, este efeito menos incidente em crianas e pode ser reduzido com a administrao prvia e concomitante de benzodiazepnicos. Pode ser usada como um suplemento em esquemas de sedao com opiides e benzodiazepnicos em crianas submetidas VM. Tem metabolismo heptico. Ocasiona aumento da freqncia cardaca, da presso arterial sistmica, das secrees em vias areas e espasmo larngeo. Aumenta o consumo cerebral de oxignio, o fluxo sanguneo cerebral e a presso intracraniana, sendo contra-indicada em pacientes com hipertenso intracraniana. No deve ser utilizada em crianas menores de trs meses. A dose EV individual de 1 a 4 mg/kg. Em infuso contnua, a dose inicial para pacientes em VM de 10 a 15 /kg/min podendo ser aumentada at 60 /kg/min, de acordo com o efeito desejado. A dose broncodilatadora oscila entre 20 a 40 /kg/min. Analgesia pode ser obtida com doses to baixas quanto 5 /kg/min. O

pico de ao ocorre em um minuto, com recuperao total do paciente em 1-2 horas. O uso prolongado pode induzir tolerncia20. Pode ser utilizada para sedao e analgesia na intubao no estado de mal asmtico. Recomendao: Cetamina recomendada para a sedao e analgesia em pacientes asmticos, que necessitem de VM, isoladamente ou em associao com benzodiazepnicos ou com opiides. Grau de recomendao D. Clonidina Agonista parcial dos receptores alfa-2 adrenrgicos, resultando em diminuio dos nveis circulantes de epinefrina e norepinefrina, prevenindo muitos dos sintomas da liberao excessiva de catecolaminas durante a retirada dos opiides21. Produz sedao sem causar depresso respiratria e possui tambm propriedades analgsicas21. rapidamente absorvida por via oral e tem uma meia vida de 9 a 12 horas. Tem metabolismo heptico e renal. O uso de clonidina deve ser considerado quando o esquema padro de sedativos e analgsicos for insuficiente ou inadequado21. Outras aplicaes clnicas incluem o manejo das crises autonmicas aps dano cerebral grave ou sndrome de abstinncia secundria retirada dos opiides e sedativos20. Os efeitos adversos incluem bradicardia e hipotenso. Retirada abrupta de clonidina aps administrao por tempo prolongado pode provocar hipertenso e convulses. A dose de 1 a 5 /kg, via oral, a cada 8 horas ou 0,1 a 2 /kg/h em infuso intravenosa4,21,22. Recomendao: Clonidina em infuso contnua pode ser usada como um agente sedativo alternativo ao midazolam. Grau de recomendao: D. Clonidina em infuso contnua ou por via oral pode ser usada como adjuvante no tratamento da sndrome de abstinncia de sedativos e opiides. Grau de recomendao D. Dexmedetomidine um alfa-2 agonista de ao central. Dexmedetomidine e clonidina so compostos imidazlicos que exibem uma alta taxa de especificidade para o receptor alfa-2. Clonidina exibe uma taxa de especificidade alfa-2:alfa-1 de 200:1 enquanto a da dexmedetomidine de 1.600:12,23. Tal qual a clonidina, age tambm no centro vasomotor medular, diminuindo a frequncia cardaca e a presso sangunea. Tem leve a moderada ao analgsica23. Mnima possibilidade de causar

depresso respiratria. Dose: 0,2 a 1,2 /kg/hora, em infuso contnua. Os estudos em crianas ainda so muito limitados3,23. Recomendao: So necessrios mais estudos para que se possa recomendar o uso de dexmedetomidine em crianas. Hidrato de Cloral Sedativo e hipntico, sem efeito analgsico, de uso oral ou retal. metabolizado no fgado e excretado na urina e bile. A dose hipntica pode ser alcanada com 40 a 100 mg/kg com mnima possibilidade de depresso respiratria. Doses menores de 40 a 60 mg/kg/dia so geralmente suficientes para o efeito sedativo. Incio de ao em 15 a 60 minutos. Durao da ao de 60 a 120 minutos que pode ser mais prolongada nos pacientes em insuficincia heptica e/ou renal. Irritao gstrica o efeito adverso mais comum. O seu uso em recm-nascidos deve ser cauteloso, pela possibilidade de acmulo de metablitos ativos, podendo desenvolver acidose metablica e hiperbilirrubinemia indireta e/ou direta. Tem efeito cumulativo, portanto, quando usado em doses intermitentes freqentes, pode induzir bradicardia, sedao profunda, depresso respiratria e cardaca. Tm uso limitado nas UTIP, entretanto, pode ser til como indutor do sono noturno ou como agente sedativo suplementar nas crianas submetidas VM, especialmente quando estas desenvolvem tolerncia a outros sedativos4,24,25. Recomendao: Uso de agentes sedativos enterais recomendado.como coadjuvante em crianas em VM, com tolerncia aos sedativos em uso. Grau de recomendao: D

Tiopental Os barbituratos so agentes de segunda ou terceira escolha para uso em sedao prolongada na UTI, quando os opiides e benzodiazepnicos falham. O Tiopental um anestsico potente, com rpido incio de ao. A dose anestsica de 2 - 5 mg/kg provoca depresso respiratria exigindo medidas para manuteno de via area prvia. Depresso miocrdica e hipotenso arterial dosedependente so seus principais efeitos adversos e, por isso, os mesmos devem ser evitados em pacientes com instabilidade cardiocirculatria. Outros efeitos adversos so: depresso respiratria, tosse, laringoespasmo e anafilaxia. Em geral, os barbitricos no devem ser administrados a crianas com asma grave porque estimulam a liberao de histamina.

Dentre suas indicaes esto: estado de mal convulsivo refratrio e trauma crnio-enceflico em hipertenso intracraniana grave5. Neste caso administrado em infuso contnua de 1 a 5 mg/kg/h. O uso de infuso de tiopental pressupe o uso de vasopressores e suporte ventilatrio. Em pacientes obesos ou com comprometimento heptico e, especialmente aps uso prolongado, pode observar-se um longo perodo de sedao, mesmo aps a suspenso da droga. Uso prolongado pode resultar em tolerncia e abstinncia. Recomendao: Atualmente, pouco se utiliza no paciente crtico por produzir instabilidade hemodinmica. Grau de recomendao D

Analgesia A definio mais amplamente utilizada de dor : experincia emocional ou sensorial desagradvel associada com dano tissular potencial ou real, ou descrita em termos de tal dano4. Analgesia definida como bloqueio ou erradicao da sensao de dor ou outros estmulos nocivos4. A eliminao da dor um direito humano bsico e seu alvio uma obrigao tica. Alm disso, a presena de dor provoca conseqncias fsicas e psicolgicas adversas ligadas resposta ao stress e que incluem: taquicardia, hipercoagulabilidade, imunossupresso e um estado catablico persistente que altera a demanda cardiovascular; pode ainda desencadear ansiedade e delrio2,26,27. H tambm o risco de contribuir para complicaes pulmonares devido assincronia paciente-ventilador, extubao inadvertida e, em ps-operatrio, por reduzir os movimentos da parede torcica e do diafragma4,6. Anestsicos locais subcutneos ou tpicos so amplamente utilizados para procedimentos dolorosos de curta durao. Tcnicas regionais que podem ser utilizadas para prover bloqueio de nervos perifricos tm sido estudadas mais freqentemente em pacientes em UTI 4,28,29. Em relao ao modo de administrao dos analgsicos importante destacar que a preveno da dor , na maioria das vezes, mais efetiva que o tratamento. Assim, as prescries se necessrio devem ser evitadas porque podem resultar em atraso na administrao e sofrimento para o paciente. Administrao de analgsicos em infuso contnua ou em doses em intervalos definidos, com administrao de bolus adicionais precedendo procedimentos dolorosos prefervel3. Recomendao Toda criana criticamente enferma tem direito a alvio adequado da dor. Grau de recomendao: D

Alm da administrao parenteral e/ou oral de analgsicos, tcnicas de anestesia local e regional devem ser consideradas. Grau de recomendao: D Avaliao da dor e manuseio analgsico Uma vez que a dor uma experincia subjetiva a queixa de dor pelo paciente deve ser considerada como padro para guiar a terapia analgsica4. A ferramenta mais apropriada para a avaliao da mesma depender da gravidade, idade e da capacidade de comunicao do paciente. Em relao aos indicadores fisiolgicos e comportamentais relacionados dor, destacase que embora sejam inespecficos e pouco sensveis e, dependam da habilidade do profissional para serem interpretados adequadamente, a recomendao de que sejam rotineiramente documentados, especialmente nos pacientes incapazes de se comunicarem normalmente4,27. Em neonatos, lactentes e crianas menores de 3 anos, a abordagem da dor um desafio e importante estar atento e antecipar-se aos procedimentos e estados fisiopatolgicos que so sabidamente dolorosos. Nestes pacientes as escalas de avaliao mais utilizadas so as observacionais/comportamentais envolvendo expresso facial, respostas motoras e ndices fisiolgicos4,30,31,32. Para crianas maiores podem-se utilizar escalas de faces (fotografias ou desenhos) ou escalas de progresso numrica na qual o paciente escolhe um nmero (0 a 10) para descrever sua dor, com o nmero 10 representando a pior dor possvel4,27,33. Deve-se estabelecer um plano de analgesia para cada paciente com revises medida que suas condies clnicas se alterem4. Recomendaes: A avaliao da dor deve ser realizada regularmente. Em pacientes que no possam se comunicar recomenda-se utilizar indicadores fisiolgicos e comportamentais. Grau de recomendao D Nos pacientes maiores e que consigam se comunicar recomenda-se avaliao e documentao rotineira utilizando a escala adequada idade do paciente. Neste caso considerar o nvel de dor relatado pelo paciente como padro para a analgesia. Grau de recomendao C Deve-se estabelecer um plano de analgesia para cada paciente com revises regulares. Grau de recomendao: C Analgsicos

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A escolha do agente analgsico depende de sua farmacologia, farmacocintica e dos seus efeitos adversos potenciais5,34. Dentre os agentes analgsicos, os derivados opiceos so usualmente recomendados para aliviar dor grave, os antiinflamatrios no-hormonais (AINH) para dor moderada e o paracetamol para dor leve5,35. Opiceos Os opiceos atuam como analgsicos interagindo com receptores opiides centrais e perifricos, principalmente receptores e . A morfina e o fentanil so os dois opiceos mais comumente utilizados em UTIP. No entanto, o remifentanil tem surgido como um opiide novo e potente com propriedades nicas4,5,27. Morfina Apresenta a menor solubilidade lipdica de todos os opiides alcana seu efeito mximo no sistema nervoso central (SNC) em 15 a 20 minutos e apresenta a maior durao de ao, que de trs a seis horas4,5. O seu metabolismo heptico e a eliminao renal o que pode resultar em acmulo de metablitos em pacientes em insuficincia renal4,5. Em neonatos, especialmente os prematuros, a remoo lenta e quantitativamente diferente. Nestes pacientes, a menor quantidade de morfina ligada protena leva a menor proporo de morfina o que aumenta o risco para depresso respiratria5. A meia-vida de eliminao, com eliminao semelhante a que ocorre em adultos, pode ser observada nos primeiros meses de vida5,36. Dentre seus efeitos adversos esto liberao de quantidades significantes de histamina e inibio da resposta simptica compensatria que pode resultar em hipotenso, principalmente aps administrao em bolus. H tambm o risco de sndrome de abstinncia com a interrupo da infuso. Neste caso os sinais e sintomas incluem: dilatao pupilar, lacrimejamento, sudorese, arrepios, hipertenso, hipertermia, vmito, dor abdominal, diarria, dor muscular, artralgias e alteraes comportamentais4. Fentanil Derivado opiide sinttico com potncia analgsica 60 a 100 vezes maior do que a morfina. Possu alta lipossolubilidade e, por isso, rpido incio de ao, o que o coloca como o preferido para pacientes agudamente enfermos que necessitem analgesia imediata5,27,34. Administrao endovenosa resulta em meia vida relativamente curta, de 30 a 60 minutos, devido distribuio rpida para compartimentos perifricos. Quando administrado por tempo prolongado resulta em acmulo nos compartimentos perifricos e em tecido adiposo e a tolerncia pode se desenvolver rapidamente4,5. Seu metabolismo quase que exclusivamente heptico27. No resulta em metablitos ativos e provoca menor liberao de histamina proporcionando maior estabilidade

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hemodinmica ao paciente4. O fentanil pode ainda reduzir o dbito cardaco por reduzir a freqncia cardaca e assim representar uma vantagem em pacientes nos quais se objetive bloqueio do estresse e/ou resposta vasopressora4. Remifentanil O remifentanil um opiide sinttico de ao ultra-curta que atua como um agonista seletivo de receptor , com potencia semelhante ao fentanil4,5,34. Sua meia vida curta (3 minutos) por ser metabolizado pelo plasma e por esterases tissulares e por apresentar volume muito pequeno de distribuio4. Seu uso em infuso contnua tem sido freqente em UTIP, inclusive em RN e lactentes devido sua potncia e curta durao de ao4,5. Este perfil facilita a extubao de forma mais precoce em comparao com outros opiides e, alm disso, o coloca como de escolha para realizao de procedimentos dolorosos em UTI5,34. As desvantagens incluem rpido desenvolvimento de tolerncia com uso prolongado, maior risco de hipotenso em relao ao fentanil e o alto custo4,5. Meperidina No recomendada para uso repetitivo porque seu metablito ativo pode causar excitao neurolgica, traduzida por apreenso, tremor, delrio e convulso27,34. Tramadol O tramadol um opiide atpico, estruturalmente relacionado codena. eficaz para tratar dores de leve a moderada em crianas5. Sua potncia 10 a 15 vezes menor que a morfina e, embora apresente um metablito ativo, conhecido por causar menos efeitos adversos que os demais opiides. No deve ser administrado em pacientes que apresentem convulses, traumatismo cranioenceflico ou que recebam drogas que reduzam o limiar convulsivo5. Recomendao: Infuses endovenosas de morfina ou fentanil so recomendadas para alvio de dor grave. Grau de recomendao C. Recomendao: Em pacientes aguda e criticamente enfermos fentanil prefervel devido rpido incio de analgesia. Grau de recomendao C Recomendao: Em caso de instabilidade hemodinmica e insuficincia renal a preferncia reca sobre o fentanil. Grau de recomendao C Antiinflamatrios no hormonais e paracetamol

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Os AINH provocam analgesia por via no seletiva, a partir da inibio competitiva da cicloxigenase (COX), enzima crtica na cascata inflamatria. Embora permitam reduzir em 15 a 30% as doses de opiides em pacientes ps-cirrgicos adultos e peditricos sem causar depresso respiratria ou sedao, devem ser utilizados com cautela em pacientes criticamente enfermos pois podem provocar comprometimento renal, hemorragia digestiva e inibio plaquetria4,5,27,34. O paracetamol pode ser utilizado para tratamento de dor leve a moderada4. Quando o paracetamol utilizado em associao com opiides produz efeito analgsico maior que o efeito analgsico de altas doses isoladas de opiides4,34. Recomendao: Os AINH ou o paracetamol podem ser utilizados como adjuntos aos opiides em determinados pacientes. Grau de recomendao: D Bloqueadores neuromusculares Os bloqueadores neuromusculares (BNM) esto indicados para a intubao endotraqueal e durante a VM para eliminar o assincronismo com o respirador em crianas com insuficincia respiratria grave ou para reduzir o risco de extubao acidental em crianas com via area instvel. Para os pacientes com doena pulmonar ou cardaca graves, os maiores benefcios com o seu uso incluem: reduo no consumo de oxignio e no gasto de energia, pela eliminao da contrao muscular esqueltica37. utilizado em torno de 14 a 30% das crianas em VM. Bloqueio neuromuscular por perodo prolongado pode ser institudo no manejo da hipertenso intracraniana, hipertenso pulmonar, ttano, hipertermia maligna e em pacientes submetidos hipotermia para evitar tremores38. Algumas condies cirrgicas especficas podem necessitar de BNM no perodo ps-operatrio, tais como reconstruo traqueal e anastomoses vasculares39. As crianas em uso de BNM podem manifestar a dor por aumento da freqncia cardaca, da presso arterial, variao no dimetro pupilar e lacrimejamento4. Devido dificuldade de avaliar adequadamente a dor nestes pacientes, prefervel mant-los com nveis maiores de sedao e analgesia, do que exp-los ao desconforto e dor. A observao de movimentos dos msculos e do esforo respiratrio representa a base da monitorizao clnica39. Quando for considerada segura, a interrupo intermitente de agentes BNM permite uma avaliao mais precisa do nvel de sedao e analgesia e facilita o exame neurolgico. Monitorizao com o ndice bispectral (BIS) tem sido sugerida, no entanto, at o momento no h dados suficientes para a recomendao rotineira em crianas40. Imobilidade prolongada pode resultar em atrofia muscular, contraturas articulares, atelectasia pulmonar com pneumonia associada e ressecamento de

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crneas com risco de dano corneano permanente. Muitos BNM podem produzir bloqueio ganglionar e vagal e resultar em liberao de quantias significantes de histamina, com efeitos cardiovasculares adversos, tais como hipotenso, taquicardia ou bradicardia particularmente aps doses individuais em bolus. Fraqueza muscular aps a interrupo de infuso contnua por tempo prolongado pode ser observada com o uso de todos os agentes no despolarizantes, porm menos freqente em crianas do que em adultos. Uma das complicaes mais relatadas a polineuropatia e miopatia. O uso de BNM pode ser um fator de risco independente para o desenvolvimento destas complicaes em pacientes spticos38. A combinao de corticoesterides e BNM durante a VM parece contribuir para a ocorrncia de miopatia39. O fator predisponente seria a hipersensibilidade dos msculos paralisados aos glicorticides. Por este motivo, pacientes usando bloqueadores neuromusculares e corticoesterides simultaneamente, deveriam ser intensamente monitorados no sentido de preveno e/ou deteco precoce de miopatia39. O desenvolvimento de tolerncia seguindo-se a infuses por tempo prolongado de BNM tem sido bem descrita38. No h estudos prospectivos randomizados, controlados, demonstrando as vantagens do uso prolongado de BNM em crianas bem como demonstrando a vantagem de um BNM em particular sobre outro, para uso prolongado. A qualidade das evidncias para as recomendaes pobre. H necessidade de estudos prospectivos, randomizados, em trials controlados, nessa rea41. Recomendaes: Quando infuses contnuas so empregadas, o grau de bloqueio neuromuscular deveria ser avaliado no mnimo a cada 24 horas com monitorizao. Doses de BNM deveriam ser tituladas para prover o nvel timo de BNM Grau de recomendao: C Assegurar adequada analgesia e sedao antes de comear BNM Grau de recomendao: D. A necessidade de BNM deveria ser regularmente revisada. Os BNM deveriam ser interrompidos o mais precocemente possvel. Sempre que seja seguro, deve-se proceder interrupo de infuses contnuas de BNM, no mnimo uma vez a cada 24 horas, at que os movimentos espontneos reapaream e o nvel de analgesia e sedao possa ser avaliado. Grau de recomendao: D Succinilcolina

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 o nico agente despolarizante usado em crianas e, em UTIP, seu uso praticamente restringese a entubao endotraqueal e ao tratamento do laringoespasmo. Doses de 1,0 a 2 mg/kg EV levaro depresso muscular em torno de 60 segundos. Crianas com menos de trs anos podero necessitar doses de 3 mg/kg. Efeitos colaterais incluem arritmias, hiperpotassemia, mioglobinemia, fasciculaes, hipertermia maligna. Pancurnio Relaxante muscular no despolarizante de longa ao. Incio de ao em torno de 3 minutos. Induz taquicardia e hipertenso pelo seu efeito vagoltico e simpatomimtico38. Seus efeitos so aumentados por insuficincia renal, hipotermia, acidose, anestsicos volteis, succinilcolina, hipocalemia e aminoglicosdeos. Dose 0,05 a 0,1 mg/kg/hora EV em infuso contnua ou em doses intermitentes de uma em uma hora. Vecurnio um anlogo monoquartenrio do pancurnio, no despolarizante, ligeiramente mais potente que o pancurnio. Incio de ao em 2 minutos. A vantagem sobre o pancurnio a menor ocorrncia de efeitos cardiovasculares, tais como hipertenso e taquicardia. A durao do efeito clnico e o tempo de recuperao so mais curtos em lactentes quando comparados com outros grupos etrios devido a diferenas no volume de distribuio. primariamente metabolizado pelo fgado e excretado pela bile. Possui tambm eliminao renal. Dose 0,05 a 0,1 mg/kg/h, em infuso contnua ou em bolus de 1 em 1 hora41. Rocurnio Relaxante neuromuscular no despolarizante, com uma estrutura molecular muito similar ao vecurnio. Tem ao intermediria, com a mesma durao de ao do vecurnio, porm com incio de ao quase duas vezes mais rpido. Dose 0,3 a 0,6 mg/kg/hora em doses individuais de hora em hora ou em infuso contnua. Atracrio Dose individual de atracrio tem um incio de ao relativamente rpido oferecendo condies adequadas para entubao em aproximadamente 90 segundos. Dose 0,5 a 0,6 mg/kg. Meia vida de eliminao de 21 minutos. Em torno de 10% da droga excretada na urina, porm o efeito no est prolongado na insuficincia renal ou heptica. O clearance do atracrio tende a ser mais rpido em crianas do que em adultos38. Recomendaes:

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Atracrio ou vencurnio, em infuso contnua, so os BNM recomendados para a grande maioria das crianas que requerem bloqueio neuromuscular. Pancurnio em doses intermitentes pode ser considerado. Grau de recomendao: D Tolerncia, dependncia, adio e abstinncia Tolerncia a diminuio no efeito da droga com o passar do tempo traduzindo necessidade de aumentar a dose para obteno do mesmo efeito20. Refere-se a mudanas nos receptores ou em nvel celular. Quando ocorre a tolerncia farmacodinmica observa-se que os nveis plasmticos da droga permanecem os mesmos, porm, com um menor efeito sedativo e/ou analgsico20. Tem sido sugerido que tolerncia se desenvolve mais rapidamente com a infuso contnua do que com a intermitente42. Dependncia e adio A dependncia fsica refere-se necessidade do organismo em continuar a receber a droga para evitar os sinais de abstinncia4. Dependncia psicolgica a necessidade de receber a substncia devido aos seus efeitos eufricos4. Adio um padro complexo de comportamento caracterizado pelo uso repetitivo e compulsivo da substncia, com comportamento antisocial ou ilegal para obter a droga e uma alta reincidncia aps tratamento. Dependncia psicolgica e adio so extremamente raras aps o uso de analgsicos e sedativos para alvio da dor e ansiedade nas UTIP. Esta rara possibilidade de ocorrncia no deve limitar o uso destes agentes na preveno e tratamento da dor e ansiedade em crianas e adolescentes. Sndrome de abstinncia o aparecimento de sinais e sintomas quando a administrao de sedativos ou analgsicos descontinuada em um paciente que fisicamente tolerante. Ocorre principalmente com o uso de opiides e benzodiazepnicos27. A incidncia de sndrome de abstinncia com midazolam tem sido estimada entre 17 e 30%. A sndrome freqentemente subreconhecida e subtratada e pode

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mimetizar outras condies, principalmente neurolgicas. O mecanismo celular exato responsvel pelo seu aparecimento permanece indefinido. Tem sido sugerido que o ponto chave possa ser decorrente de alteraes na interao entre receptores, protena regulatria G e sistemas enzimticos intracelulares tais como a fosfolipase e adenilciclase. A sintomatologia varia de paciente para paciente e pode ser afetada por fatores tais como: idade, agente envolvido, estado cognitivo e condio clnica. A abstinncia est relacionada principalmente ao uso prolongado e a doses altas, cumulativas27. Os pacientes que desenvolvem tolerncia apresentam um risco aumentado para desenvolver abstinncia quando da suspenso da medicao. Pacientes expostos a altas doses de opiides ou sedativos, por perodos superiores a 5 ou 7 dias, podem desenvolver dependncia farmacolgica e sndrome de abstinncia27. A suspenso abrupta e intempestiva destes agentes pode desencadear sndrome de abstinncia. A velocidade de retirada o principal fator desencadeante 27,41. Embora menos comuns que os problemas relacionados com os opiides, tolerncia, abstinncia e adio podem ocorrer com os sedativos. Muitos dos sinais e sintomas de abstinncia so semelhantes para os sedativos e analgsicos, com algumas sutis diferenas dependendo do agente envolvido. O risco de abstinncia de 50% com o uso de fentanil por mais de cinco dias ou numa dose cumulativa maior que 1,5mg/kg. Para o midazolam esse mesmo risco ocorre com uma dose cumulativa superior a 60mg/kg43. As manifestaes podem ocorrer poucas horas aps a diminuio ou suspenso da droga, se o agente tem uma meia vida curta, como o fentanil ou o propofol ou dias aps se o agente ou seus metablitos tm uma meia vida longa como o diazepam, por exemplo. Pacientes com disfuno renal ou heptica tambm podem ter sinais e sintomas mais tardios de retirada. Os sinais e sintomas incluem: Ativao do sistema nervoso central: ansiedade, irritabilidade, cefalia, insnia, tremores, hiperatividade dos reflexos tendinosos profundos, dificuldade de

concentrao, mioclonias, espirros freqentes, delrios, hipertonicidade, convulses, alucinaes visuais e auditivas, choro forte, coreoatetose, parestesias. Distrbios gastrintestinais: vmitos, diarria, dificuldade de suco, salivao, persistncia de resduo gstrico, clicas.

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Hiperatividade simptica: hipertenso arterial, taquicardia, taquipnia, midrase, obstruo nasal, rinorria, lacrimejamento, febre, sudorese, piloereo.

A incidncia dos sintomas de retirada aumenta com o uso concomitante de BNM20. Esta situao poderia resultar da dificuldade em prescrever menores doses de sedativos e analgsicos uma vez que as escalas de avaliao no podem ser aplicadas nos pacientes com BNM. Recomendao: O potencial para sndrome de abstinncia por opiides, benzodiazepnicos, e propofol deveria ser considerado aps altas doses ou administrao contnua por perodo superior a

aproximadamente 7 dias. Doses devem ser reduzidas sistematicamente para prevenir sintomas de abstinncia. Grau de recomendao: B Tratamento da abstinncia O primeiro passo para o tratamento da abstinncia a identificao dos pacientes em risco para desenvolv-la e ento utilizar estratgias para evitar a sua ocorrncia. Esforos devem ser empregados para reduzir a dose total de benzodiazepnicos e opiides a partir do uso sistemtico de escalas de avaliao da dor e agitao, aplicao de intervenes no farmacolgicas tais como diminuio do barulho, relaxamento e promoo do sono. A base da terapia para prevenir a abstinncia permanece a diminuio lenta da infuso27,44. IA retirada pode ser obtida rapidamente, com redues na dose de10 a 15% a cada 6 a 8 horas, se o paciente estiver recebendo analgsicos e sedativos por perodo menor do que 5 dias. No entanto aps administrao prolongada, a suspenso total do medicamento poder levar de 2 a 4 semanas com redues dirias de at 10%. Se um perodo de retirada mais prolongado for necessrio, deve-se considerar a trocar por um agente oral de longa durao. Isso pode incluir a metadona para os opiides, o lorazepam para os benzodiazepnicos e o fenobarbital para os barbituratos4,20. A clonidina pode ser utilizada para controlar os sintomas de abstinncia. Devido ao seu efeito de ao prolongada, pode ser usada uma a duas vezes ao dia, com doses iniciais de 3 a 5 /kg/dia4. Como a tolerncia se desenvolve em relao ocupao de receptores, teoricamente, possvel atrasar ou evitar a sua ocorrncia com um esquema de rotatividade nos regimes de sedao, em intervalos especficos20,45. Interrupo diria da sedao e analgesia contnua, at que o paciente d sinais de que est acordando, reduz o tempo de VM, porm essa prtica ainda no totalmente aceita para os pacientes peditricos, que podem ficar agitados e inconsolveis aps a interrupo, necessitando reiniciar com doses maiores de sedativos.

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Recomendao: A retirada das doses deve ser gradativa. Grau de recomendao: B Monitorizao da sedao e analgesia A monitorizao da dor e ansiedade nas crianas em VM um desafio para os intensivistas devido s dificuldades em determinar o ponto ideal entre a agitao e o coma droga-induzido. A avaliao entre estes dois extremos freqentemente imprecisa. A farmacocintica das drogas em crianas criticamente enfermas est freqentemente alterada por ligao s protenas, distribuio da droga nos rgos e tecidos, imaturidade heptica e renal. Algumas das novas estratgias de VM tais como: hipercapnia permissiva e as altas presses expiratrias finais com volume corrente baixo podem ser desconfortveis requerendo doses maiores de sedativos. As equipes que trabalham em UTIP avaliam continuamente (de modo informal) a sedao de seus pacientes. No entanto, visando evitar complicaes potenciais, tanto de sedao excessiva quanto de sedao inadequada, recomenda-se avaliao e documentao regular do nvel de sedao. Na prtica, o uso de protocolos clnicos e escalas de avaliao, facilitam a escolha do medicamento, melhoram a eficincia, diminuem a incidncia de efeitos colaterais, alm de diminuir os custos por leito por dia nas UTIP46. Vrias escalas para avaliar o nvel de sedao tm sido desenvolvidas. Todas objetivam ajustar a dose de sedativos e analgsicos para obteno dos melhores efeitos sem excessos4. O problema inerente a todas essas escalas, porm, a natureza subjetiva das medidas que no permitem identificar se a agitao provocada pela dor ou pela ansiedade. Os sistemas de avaliao so ainda mais limitados em pacientes em uso de BNM que no apresentam movimentos espontneos ou aos estmulos. Alm disso, o nvel de sedao desejado varia de acordo com o processo fisiopatolgico subjacente, necessidades e procedimentos teraputicos ou de investigao. As principais escalas em uso atualmente so: escala de Sedao de Ramsay, escala de agitao e sedao de Richmond e a escala de COMFORT. A escala de avaliao mais usada em pediatria a COMFORT, uma ferramenta observacional desenvolvida especificamente para crianas em VM. Utiliza oito variveis: presso arterial mdia, frequncia cardaca, tnus muscular, tonus facial, nvel de conscincia, agitao/calma, movimentos respiratrios e movimento fsico. Estas variveis so numeradas aps 2 minutos de

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observao. Muitas das variveis avaliadas so relativamente subjetivas, tais como avaliao do tnus muscular e facial10. Esta escala, evidentemente, no pode ser utilizada durante BNM. O ndice biespectral (BIS bispectral index) utiliza uma tcnica neurofisiolgica oferecendo uma medida objetiva da sedao, que deriva de uma complexa anlise matemtica do eletroencefalograma (EEG), com um valor numrico que varia de zero quando a sedao muito profunda e o EEG isoeltrco a 100, quando o paciente est totalmente acordado. ndice BIS de 45 a 60 correlaciona-se com baixa probabilidade de resposta a estmulo verbal, porm possui baixa sensibilidade para diferenciar entre sedao adequada ou excessiva e pode sofrer numerosas interferncias eltricas em UTI. O possvel papel de BIS em minimizar as complicaes da sedao ainda no est totalmente delineado4. Recomendaes: O nvel de sedao deveria ser regularmente avaliado e documentado, sempre que possvell, usando uma escala validada tal como a COMFORT. Grau de recomendao: B. O nvel de sedao desejado deveria ser identificado para cada paciente e deveria ser regularmente reavaliado Grau de recomendao: D. Doses de agentes sedativos deveriam ser tateadas para produzir o nvel desejado de sedao. Grau de recomendao: D. H insuficientes evidncias para recomendar o uso de BIS rotineiramente em UTIP4. Concluses A necessidade de sedao e analgesia adequadas durante o perodo de VM tem resultado em novos desafios para os intensivistas peditricos, tais como a tolerncia, dependncia fsica e abstinncia. Estratgias so necessrias para que esses problemas no limitem a utilizao de sedao e analgesia eficientes para os pacientes em VM. Avaliao contnua da dor deve ser rotina em toda UTIP.

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Quando o paciente est sendo liberado da medicao sedativa deve-se assegurar avaliao cuidadosa de sinais e sintomas de abstinncia de opiides e benzodiazepnicos. Os cuidados ps-UTI dos pacientes submetidos VM devem envolver monitorizao cuidadosa para sinais de depresso, abuso de drogas e desordens de estresse ps-traumtico. A qualidade das evidncias disponveis na literatura para suportar as recomendaes pobre. H poucas evidncias para orientar os intensivistas em problemas clnicos comuns de tolerncia, sndrome de abstinncia, pacientes que requerem sedao prolongada ou que so difceis de serem sedados com os agentes mais comuns.

Referncias: 1. Doig GS, Simpsom F. Efficient literature searching: a core skill for the practice of evidence based medicine. Intensive Care Med 2003;29(12):2119-27. 2. Martin LD, Bratton SL, Quint P, Mayock DE. Prospective documentation of sedative, analgesic and neuromuscular blocking agent use in infants and children in intensive care unit: a multicenter perspective. Pediatr Crit Care Med 2001; 2:205-10. 3. Tobias JD, Berkenbosch JW. Sedation during mechanical ventilation in infants and children: dexmedetomidine versus midazolam. South Med J 2004; 97(5):451-5. 4. Playfor S at al. Consensus guidelines on sedation and analgesia in critically ill children. Intensive Care Med 2006; 32:1125-36. 5. Bartolom SM, Cid JLH, Freddi N. Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations. J Pediatr 2007; 83(2):S71-82. 6. Evans D. The effectiveness of music as an intervention for hospital patients: a systematic review. J Adv Nurs 2002;37:8-18. 7. Playfor SD, Thomas DA, Choonara I. Recall following paediatric intensive care. Arch Dis Chil 2000; 83:445-8. 8. Stein-Parbury J, McKinley S. Patientsexperiences of being in an intensive care unit: a select literature review. Am J Crit Care 2000; 9:20-7. 9. Meyer TJ. Eveloff SE, Bauer MS, Schwartz WA, Hill MS, Millman RP. Adverse environmental conditions in the respiratory and medical ICU settings. Chest. 1994; 105:1211-6.

21

10. Aaron JN, Carlisle CC, Carskadon MA, Meyer TJ, Hill NS, Millman RP. Environmental noise as a cause of sleep disruption in an intermediate respiratory care unit. Sleep 1996; 19: 70710. 11. Chen HI, Tang YR. Sleep loss impairs inspiratory muscle endurance. Am Rev Respir Dis 1989; 140:907-9. 12. Krachman SL, DAlonzo GE, Criner GJ. Sleep in the intensive care unit. Chest 1995; 107:1713-20. 13. Brown R, Price RJ, King MG, Husband AJ. Interleukin-1 beta and muramyl dipeptide can prevent antibody response associated with sleep deprivation. Brain Behav Immun 1989;3:320-30. 14. Gast-Bakker DH, Werff SD, Sibarani-Ponsen R, Swart EL, Plotz FB. Age is influence on midazolam requirements in a paediatric intensive care unit. Acta Paediatr 2007;96:414-7. 15. Park G, Lane M, Rogers S, Bassett P. A comparison of hypnotic and analgesic based sedation in a general intensive care unit. Br J Anaesth 2006;98:76-82. 16. Richman PS, Baram D, Varela M, Glass PS. Sedation during mechanical ventilation: a trial of benzodiazepine and opiate in combination. Crit Care Med 2006;34(5):1394-1401. 17. Rigby Jones AE, Prinston MJ, Sneyd JR, McCabe AP, Davis GI, Tooley MA, Thorne GC, Wolf AR. Remifentanil-midazolam for paediatric patients receiving mechanical ventilation after cardiac surgery. Br J Anaesth 2007;99(2):252-61. 18. Rigby-Jones AE, Nolan JA, Priston MJ et al. Pharmacokinets of propofol infusion in

critically ill neonates, infants and children in an intensive care unit. Anesthesiology 2002;97(6):1393-400 19. Cornfield DN at al. Continuous propofol infusion in 142 critically ill children. Pediatrics 2002;110(6):1177-1181. 20. Tobias JD. Tolerance, withdrawal and physical dependency after long-term sedation and analgesia of children in the pediatric intensive care unit. Crit Care Med 2000;28:2122-32. 21. Arenas-Lpez S at al. Use of oral clonidine for sedation in ventilated paediatric intensive care patients. Intensive Care Med 2004;30:1625-9. 22. Ambrose C, Sale S, Howells R, Bevan C, Jenkins I, Weir P, Murphy P and Wolf A. Intravenous clonidine infusion in critically ill children: dose-dependent sedative effects and cardiovascular stability. Br J Anaesth 2000;84(6):794-6. 23. Walker J, MacCallum M, Fischer C, Kopcha R, Saylors R, McCall J. Sedation using
dexmedetomidine in pediatric burn patients. J Burn Care Res 2007;27(2):206-10.

22

24. Buck ML. The use of chloral hydrate in infants and children. Pediatric Pharmacotherapy 2005;11:9. 25. Twite MD, Rashid A, Zuk J et al. Sedation, analgesia and neuromuscular blockade in the pediatric intensive care unit: survey of fellowship training program. Pediatr Crit Care Med 2004;5:521-32. 26. Middleton C. Understanding the physiological effects of unrelieved pain. Nurs Times 2003; 99:28-31. 27. Jacobi J, Fraser G, Coursin DB, Riker RR, Fontaine DRN, Wittbrodt ET, et al. Clinical practice guidelines for sustained use of sedatives and analgesics in critically ill adult. Crit Care Med 2002; 30:119-41. 28. Clark F, Gilbert HC. Regional analgesia in intensive care unit. Principles and practice. Crit Care Clin 2001;17:943-66. 29. Bosenberg A. Pediatric regional anesthesia update. Pediatr Anaesth 2004; 14:398:402. 30. Breau LM, Finley GA, McGrath PJ, Camfield CS. Validation of the non-communicating childrens pain checklist-posoperative version. Anesthesiology 2002; 96:528-35. 31. Grunau RV, Johnston CC, Craig KD. Neonatal facial and cry responses to invasive and non-invasive procedures. Pain 1990; 42:295-305. 32. Stevens B, Johnston C, Petryshen P, Taddio A. Premature infant pain profile: development and initial validation. Clin J Pain 1996;12:13-22. 33. Wong DL, Baker CM. Pain in children: comparison of assessment scales. Pediatr Nurs 1988; 14:9-17. 34. Vender JS, Szokol JW, Murphy GS, Nitsun M. Sedation, analgesia, and neuromuscular blockade in sepsis: an evidence-based review. Crit Care Med 2004;32(11):S554-61. 35. Fayaz MK, Abel RJ, Pugh SC, Hall JE, Djaiani G, Mecklenburgh JS. Opioid-sparing effects of diclofenac and paracetamol lead to improved outcomes after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2004;18:742-7. 36. Lynn A, Nespeca MK, Bratton SL, Struss SG, Shen DD. Clearance of morphine in postoperative infants during intravenous infusion: the influence of age and surgery. Anesth Analg 1998;86:958-63. 37. Vernon DD, Witte MK. Effect of neuromuscular blockade on oxygen consumption and energy expenditure in sedated, mechanically ventilated children. Crit Care Med 2000;28(5):1569-71.

23

38. Martin LD, Bratton SL, Quint P et al. Prospective documentation of sedative, analgesic and neuromuscular blocking agent use in infants and children in the intensive care unit: a multicenter perspective. Ped Crit Care Med 2001;2:205-210. 39. Murray MJ et al. Clinical practice guidelines for sustained neuromuscular blockade in the adult critically ill patient. Crit Care Med 2002;30(1):142-56. 40. Sadhasivam S, Ganesh A, Robison A, Kaye R, Watcha MF. Validation of the bispectral index monitor for measuring the depth of sedation in children. Anesth Analg 2006;102(2):383-8 41. Playfor S et al. Consensus guidelines for sustained neuromuscular blockade in critically ill children. Pediatric Anesthesia 2007; 17:881-887. 42. Hogarth DK, Hall J. Management of sedation in mechanically ventilated patients. Curr Opin Crit Care 2004, 10:40-46. 43. Fonsmark L, Rasmussen Y, Carl P. Ocurence of withdrawal in critically ill sedated children. Crit Care Med 1999;27:196-199. 44. Tobias JD. Subcutaneous administration of fentanyl and midazolam to prevent withdrawal after prolonged sedation in children. Crit Care Med 1999;27(10):2262-5. 45. Girard TD at al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): a randomized controlled trial. Lancet 2008;371(9607):126-34. 46. Devlin JW, Holbook AM, Fuller HD. The effect of ICU sedation guidelines and pharmacist interventions on clinical outcomes and drug cost. 1997 Ann Pharmacother 31:689-695. .

24