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ESQUEMA
1- Frmacos neurolpticos:definiciones y planteamiento general 2- Mecanismos patogenticos de la esquizofrenia 3- Clasificacin de los frmacos neurolpticos 4- Acciones Farmacolgicas de los frmacos neurolpticos 5- Mecanismo de las acciones fundamentales: A/ Frmacos neurolpticos tpicos B/ Frmacos neurolpticos atpicos 6- Propiedades diferenciales de los frmacos neurolpticos A/ Frmacos neurolpticos tpicos B/ Frmacos neurolpticos atpicos 7- Aplicaciones teraputicas
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- psicosis: estado mental con prdida de contacto con la realidad (distorsiones de la percepcin, del pensamiento y de las emociones) - Desencadenamiento de las crisis psicticas: por elementos del sistema nervioso, tanto orgnicos como funcionales
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Nota:
psicosis no fundamentalmente separada de una consciencia normal, es un continuum con consciencia normal (pueden estar teniendo simplemente experiencias particularmente intensas o angustiantes)
- frmacos "antipsicticos o antiesquizofrnicos : en el tratamiento de algunas psicosis orgnicas , txicas, y de las psicosis idiopticas de naturaleza esquizofrnica,
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Clasificacin de la psicosis:
A/ DSM IV B/ Clasificacin con criterios biolgicos y teraputico A/ DSM IV(Manual estadstico y diagnstico de los trastornos mentales, de la Asociacin Psiquitrica Estadounidense):
Esquizofrenia Tipo paranoide de esquizofrenia. Tipo desorganizado de esquizofrenia. Tipo catatnico de esquizofrenia. Tipo indiferenciado de esquizofrenia. Tipo residual de esquizofrenia. Trastorno esquizoferniforme Trastorno esquizoafectivo Trastorno delirante Trastorno psictico breve Trastorno psictico compartido Trastorno psictico debido a enfermedad mdica asociada. Trastorno psictico inducido por sustancias Trastorno psictico no especificado.
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B/ Factores ambientales (sociales, familiares, laborales) o de factores lesivos (vricos, txicos e hipxicos) Alteraciones : 1- en la estructura del SNC 2- de los neurotransmisores
1- Alteraciones en la estructura del SNC (estudios de neuroimagen, electrofisiologa y anatoma patolgica): - diversas en grado y distribucin: - sistema lmbico (hipocampo y corteza entorrinal), - corteza prefrontal y frontal (especialmente dorsolateral), - ganglios de la base - diencfalo. - concretas y circunscritas: - reduccin de la densidad celular en algunas capas de la corteza prefrontal y del hipocampo, - desorganizacin de la estructuracin por capas, - desplazamiento heterotpico de grupos neuronales - aumento del tamao de los ventrculos (probabilidad mayor con inicio temprano enfermedad) - reduccin actividad metablica corteza frontal (prefrontal dorsolateral) Nota: relacin sintomatologa con alteraciones SNC (trastornos sistema lmbico =cambios del mundo
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1- fenotiazinas (clorpromazina, tioridazina, metopimazina) 2- tioxantenos (zuclopentixol) 3- butirofenona: (haloperidol) 4- difenilbutilpiperidina (pimozida)
2- Atpicos:
1- dibenzodiazepinas (clozapina, olanzapina) 2- benzisoxazol (risperidona) 3- dibenzotiazepinas (quetiapina) 4- benzamidas (sulpirida, tiaprida, amisulprida) Diferencias: - Perfil receptorial - Incidencia de efectos extrapiramidales - Eficacia en paciente resistentes a tratamiento - Eficacia frente a la sintomatologia negativa
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1. Efecto antipsictico 2. Efecto neurolptico 3. Fenmenos de hipersensibilidad 4. Otras acciones neuropsicofarmacolgicas 5. En el tronco cerebral 6. Efectos neuroendocrinos 7. Efectos vegetativos
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2. Efecto neurolptico:
frmacos antipsicticos en personas no psicticas: producen el " sndrome neurolptico": - quietud emocional - retraso psicomotor - indiferencia afectiva - no hay sueo, pero lo aparenta - tranquila y sosegada, indiferente al mundo que la rodea, - sin iniciativa - atender ante estmulo fuerte: desaferentizacin sensorial. Aplicacin: - neuroleptoanestesia: anestesia tranquila en paciente dcil (tambin en enfermo psictico, pero predomina la accin antipsictica) - uso tambin en enfermos agresivos y agitados
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Mecanismo: bloquean sistema nervioso vegetativo (-adrenrgico y vago , nivel perifrico y central) - 2:15 PM efecto distinto a los hipnticos (si dosis alta no anestesia y coma, sino catalepsia, pero no en todos) 11
deprimen ms las respuestas condicionadas de evitacin que las de escape reaccin de atencin y de vigilia (arousal) (manifestaciones elctricas y conductuales) alivian reacciones emocionales excesivas y destructoras provocadas por acontecimientos molestos o irritantes (se sustituye por una valoracin previa y anticipada de lo que va a ocurrir gratificacin y equilibrio) ondas lentas (principalmente q) y b y a en EEG espordicamente: actividad disrtmica, paroxstica, puntas, complejos punta onda (reducen el umbral de frmacos convulsivantes y pueden activar focos de enfermos epilpticos)
5. En el tronco cerebral:
actividad antiemtica (independiente de actividad antipsictica): por depresin de zona gatillo quimiorreceptora del rea postrema y tambin a dosis algunos deprimen el centro del vmito
- pueden modificar respiracin (ms lenta y profunda): en administracin parenteral 2:15 PM el centro vasomotor (de forma directa y por respuesta refleja) segn dosis - deprimen 12
pueden bloquear receptores de localizacin perifrica: dopaminrgicos, colinrgicos, adrenrgicos, serotonrgicos e histamnicos; intensidad del bloqueo es variable segn neurolptico y tipo de receptor
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antagonizan acciones dopamina y sus agonistas directos e indirectos (apomorfina, anfetamina, bromocriptina, etc.): - de forma selectiva y especfica - respuesta: conductual y motora
- lugar de accin: - bloqueo receptores dopaminrgicos presinpticos y postsinpticos (selectivo , intensidad variable) - distintos receptores dopaminrgicos: D2, D3, D4 - efecto:
estriado e hipfisis.
- bloqueo postsinptico : en zonas de proyeccin corteza cerebral, sistema lmbico, - bloqueo presinptico: suprime su accin autoinhibidora sobre neurona
dopaminrgica frecuencia de descargas neuronales (auto-receptores del soma) y liberacin de dopamina (auto-receptores de las terminaciones) velocidad de recambio de dopamina y vertido metabolitos en espacio extracelular y posteriormente en LCR y sangre (en un intento por contrarrestar el bloqueo postsinptico)
- mxima afinidad: receptor D2: - correlacin con concentraciones eficaces y la aparicin de15 2:15 PM efectos extrapiramidales y el aumento de prolactina
- efecto del tiempo en la accin del bloqueo D2: a) corto plazo (horas): - bloqueo D2 (PET) - apaciguamiento emocional, ciertas reacciones extrapiramidales y velocidad recambio dopamina) b) largo plazo (das, semanas) - efectos antipsicticos Conclusin/hiptesis: - bloqueo dopaminrgico: reacciones en cadena que necesitan tiempo para establecer nuevo equilibrio neuroqumico - actan tambin sobre receptores de otros sistemas neuroqumicos, y necesitan la estabilizacin de las interacciones
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Ventajas sobre los neurolpticos tpicos: - menor capacidad de catalepsia - menor tendencia a reacciones extrapiramidales agudas y crnicas - menor capacidad de elevacin de prolactina.
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Notas: - todos tienen eficacia clnica similar, varan en su tolerabilidad - mxima eficacia en los sntomas positivos - se reducen las recadas aunque no en 30% pacientes y en un 50% la mejora es parcial - poca eficacia en los sntomas negativos, alteraciones cognitivas y alteraciones de humoruso de atpicos
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absorcin: va oral no muy rpida (tmx de 2-4 horas) biodisponibilidad: 30-35 % por fenmeno de primer pasovariaciones interindividuales en concentraciones plasmticas (hasta 20 veces) liposolubilidad alta: atraviesan barrera hematoenceflica; distribucin cerebral: variabilidad segn producto diferencia en acciones farmacolgicas unin a protenas : alta, plasmticas y tisulares metabolizacin: - heptica ( modificaciones en anillos y cadena lateral: 1/desmetilacin, sulfoxidacin, hidroxilacin, O-metilacin, N-oxidacin, desalquilacin de la cadena lateral; 2 los derivados fenlicos: conjugacin con cido glucurnico o sulfato).
- algunos originan metabolitos activos: clorpromazina y tioridazina - t1/2: largas 4-7 das nivel estable.
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Haloperidol
A/Acciones farmacolgicas: - neurolptico ms empleado, prototipo en medicamentos esenciales de la OMS. - elevada potencia antipsictica y antiemtica - escasa sedacin y signos de bloqueo -adrenrgico ndice teraputico muy alto (dosis altas en perodos cortos) - abundantes reacciones extrapiramidales - actividad anticolinrgica < fenotiazinas
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absorcin: va oral mejor que clorpromazina biodisponibilidad: 60-65 % - tmx: va oral de 1,5 a 3 horas y va IM de 35 min
- metabolismo: 1- N-desalquilacin microsmica (dependiente del citocromo P-450) metabolitos inactivos con rotura de un enlace C-N y formacin de dos productos inactivos, y 2- reduccin haloperidol reducido con 25 % de actividad producto original. - t1/2: 18-24 horas, gran variabilidad interindividual en los niveles, baja variabilidad intraindividual *decanoato de haloperidol: forma retard ,muy lenta absorcin t1/2 de eliminacin depende de constante de absorcin. - interacciones: metabolismo microsmico del haloperidol inducido por fenitona, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina y tabaco aclaramiento y niveles
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Grupos: 1- dibenzodiazepinas (clozapina, olanzapina) 2- benzisoxazol (risperidona) 3- dibenzotiazepinas (quetiapina) 4- benzamidas (sulpirida, tiaprida, amisulprida) Notas: - prototipo: clozapina - escasas reacciones extrapiramidales, - no efecto sobre prolactina - eficacia en pacientes sin eficacia de los clsicos, controlan los sntomas negativos
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6- Propiedades diferenciales de los frmacos neurolpticos B/ Frmacos neurolpticos atpicos (Cont. II)
- Farmacocintica: biodisponibilidad: 27- 50 % por intenso metabolismo de primer paso
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unin a protenas plasmticas (glucoprotena cida 1) : 95 % metabolismo: heptico (N-oxidacin y N-desmetilacin por el sistema de CYP450), variabilidad inter-individuo monitorizar tratamiento t1/2 de eliminacin: 9-17 horas, niveles estables: 7-10 das
- Reacciones adversas: - molestias gastrointestinales, - taquicardia (por bloqueo vagal o por la ligera hipotensin), - incontinencia/enuresis (por sobreflujo secundario a la retencin vesical) - sequedad de boca (tambin hipersalivacin y sialorrea por mecanismos desconocidos) - alteraciones en el peso - disfuncin sexual y menstrual (menor que fenotiazinas , no afecta prolactina) - sedacin - alteraciones en EEG con dosis altasriesgo de crisis convulsivas - agranulocitosis: mayor problema, con riesgo acumulado con tratamiento, principalmente en tercer mes, reversible al suspender tratamiento. Nota: dosificacin gradual para mejorar tolerabilidad
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- Estructura qumica: derivado benzisoxazol - Mecanismo de accin: - afinidad por D2 >D1, pero mayor afinidad por 5-HT2A, 5-HT7, 1 y a2 - Farmacocintica: - absorcin: oral rpida - metabolismo: heptico por CYP metabolito activo. - t1/2 de eliminacin de risperidona: 3- 22h (hay metabolizadores rpidos y lentos segn modificaciones genticas de uno de sus CYP). t1/2 de eliminacin de su metabolito: 22h - excrecin: renal de ambos - Efectos adversos: - astenia, - sedacin, - problemas de acomodacin, - mareo ortosttico, - palpitaciones, taquicardia, - aumento de peso y - disfuncin sexual en el varn - hipertermia neurolptica maligna (algn caso) - efectos extrapiramidales a dosis altas - prolactina segn dosis (por bloqueo D2) 2:15 PM insuficiencia renal y anciano: aclaramiento del metabolito activo dosis. Nota: en
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7- Aplicaciones teraputicas
1- esquizofrenia 2- psicosis txicas y sndrome post-alcohol 3- demencias y estados de agitacin 4- otras aplicaciones psiquitricas: mana y algunos cuadros depresivos 5- otras aplicaciones no psiquitricas: ciertas discinesias, coreas
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RESUMEN
1- Frmacos neurolpticos:definiciones y planteamiento general 2- Mecanismos patogenticos de la esquizofrenia 3- Clasificacin de los frmacos neurolpticos 4- Acciones Farmacolgicas de los frmacos neurolpticos 5- Mecanismo de las acciones fundamentales: A/ Frmacos neurolpticos tpicos B/ Frmacos neurolpticos atpicos 6- Propiedades diferenciales de los frmacos neurolpticos A/ Frmacos neurolpticos tpicos B/ Frmacos neurolpticos atpicos 7- Aplicaciones teraputicas
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