http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 1 SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO. GENERALIDADES Segn la localizacin el SN se divide en: S.N.

N. Central cerebro, bulbo raqudeo y mdula espinal S.N. Perifrico fibras nerviosas que conectan las distintas regiones con el SNC. Segn el lugar de conexin, se clasifica en: S.N. Somtico conecta todo el SNC con el msculo estriado/esqueltico conecta el resto de las regiones del organismo S.N. Autnomo Vegetativo con el SNC. Est muy distribuido por todo el organismo.

El SNA queda fuera del control voluntario y tiene: a) S.N. Simptico (SNS) b) S.N. Parasimptico (SNPS) c) S.N. Entrico: constitudo por los plexos nerviosos intrnsecos del tracto GI. Tiene gran capacidad para actuar con independencia del SNC. La conexin del SNP con el SNC se verifica por dos tipos de fibras: Fibras AFERENTES ascendentes = conectan la periferia con el SNC Fibras EFERENTES descendentes = conectan SNC con la periferia Ambas fibras pueden ser somticas o vegetativas: a) F. Aferentes Somticas Transmiten informacin al SNC de lo que ocurre en el msculo estriado/esqueltico. b) F. Aferentes Vegetativas Transmiten distintos tipos de informaciones Simptico transmiten aspectos sensoriales (Dolor) Parasimptico transmiten aspectos NO sensoriales

c) F. Eferentes Somticas Inervan el msculo estriado d) F. Eferentes Vegetativas Tanto el simptico como el parasimptico inervan distintos rganos: msculo liso, corazn, vsceras y glndulas

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Las fibras eferentes somticas estn constituidas por una fibra que conecta directamente el SNC con el msculo estriado, mientras que las fibras eferentes vegetativas estn formadas por dos neuronas en serie, a excepcin de las fibras que inervan la mdula adrenal. Preganglionar Hacen sinapsis en A las dos fibras se las denomina ganglios autnomos Postganglionar fuera del SNC

F. Eferente Somtica

Msculo

F. Eferente Vegetativa

rgano

Diferencias entre sistemas S.N. Simptico Las ramas eferentes salen de la mdula por las astas anteriores, por ello se le llama sistema toraco-lumbar Es un sistema mucho ms ramificado que el SNPS Las ramas aferentes somticas hacen sinapsis en tres ganglios, localizados a tres niveles: I) Ganglios de la cadena para-vertebral: prximos a la columna. Son la mayora II) Ganglios de la cadena pre-vertebral: ms alejados de la columna. Para los nervios que invernan el abdomen y la vejiga III) Ganglios viscerales: prximos al efector o en el interior del mismo. Son minoritarios Las fibras preganglionares son cortas y las postganglionares son largas

Colinrgicas (Ach)

Adrenrgicas (NA)

Hay 2 excepciones: a) F. Postganglionares simpticas, que invernan las glndulas sudorparas, y liberan Ach b) F. Postanglionares simpticas, que inervan la mayora de los vasos sanguneos que liberan Ach

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La mayora de los rganos tiene una doble inervacin, por ambos sistemas, pero hay excepciones: inervacin nica simptica en las glndulas sudorparas inervacin dominante simptica en: ventrculos cardiacos, arteriolas y vengas, rganos genitales femeninos y urteres.

Funciones del SN. Simptico: Compensador del desgaste energtico Diminuye los movimientos de las secreciones GIs Disminuye la evacuacin de la vejiga y recto Produce midriasis (dilatacin de la pupila) Induce broncodilatacin Funcionamiento contnuo

S.N. Parasimptico Tambin llamado sistema crneo-sacro Las ramas aferentes salen del encfalo, mdula y bulbo raqudeo por las aberturas sacras Es un sistema menos ramificado que el anterior Las fibras eferentes sinaptan en un ganglio prximo al rgano efector (ganglios parasimpticos prximos o en el interior del efector) Las fibras preganglionares son largas y las postganglionares cortas

Colinrgicas (Ach) La mayora de los rganos tienen una inervacin doble, a excepcin de: inervacin nica parasimptica en los bronquios inervacin dominante parasimptica en: aurculas del corazn, msculos ciliares y del iris (ojo), msculos lisos digestivos, glndulas secretoras y rganos genitales masculinos

Funciones del S.N. Parasimptico: Tareas de conservacin y restauracin Aumenta la absorcin y los movimientos intestinales y vesicales Aumenta la eliminacin urinaria y fecal Aumenta las secreciones Produce miosis (contraccin de la pupila) Est implicado en la formacin de glucgeno y ahorro de O2 Funcionamiento discontnuo y localizado.

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Neurotransmisin TODAS las fibras nerviosas tienen un funcionamiento comn que es la neurotransmisin, y que consiste como se transmite la informacin. Los nts son sustancias qumicas liberadas por las terminaciones nerviosas que actan como mensajeros y que son reconocidas por receptores especficos de cada nt. Como consecuencia de esa interaccin, se produce un estmulo que se traduce en una respuesta excitadora o inhibidora. Los dos nts principales del SNA son: Ach y NA. Nts y su utilizacin Fibras nerviosas motoras Eferentes somticas Eferentes vegetativas Ach. Acta sobre receptores nicotnicos Preganglionares simpticas y parasimpticas

Fibras postanglionares parasimpticas muscarnicos. Inervan las glndulas sudorparas Fibras postganglionares simpticas Inervan los vasos sanguneos Fases de la neurotransmisin

Ach. Acta sobre receptores

NA. Acta sobre receptores o

1.- Biosntesis del nt (en el interior de la terminacin nerviosa) 2.- Almacenamiento en vesculas especficas del nt 3.- Liberacin del nt, inducida por activacin de la fibra presinptica 4.- Interaccin del nt con su receptor 5.- Induccin de la respuesta 6.- Inactivacin o recaptacin del nt 7.- Repolarizacin de la clula efectora Frmacos que actan a nivel del SNA Los frmacos han de imitar las acciones de los nts y dar los mismos efectos o tambin pueden impedir la accin de estos nts bloqueando los receptores. Clasificacin A) Por modo de accin: o Agonistas: imitan la actividad de los nts, al activar los receptores o Antagonistas: impiden o disminuyen la actividad de los nts, al bloquear los receptores

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial o Modificadores de la actividad del nt: interfieren en la sntesis, almacenamiento, liberacin, metabolismo y/o recaptacin del nt. B) Por lugar de accin: Presinpticos: interfieren en la sntesis o almacenamiento. En las fases anteriores a la liberacin de los nts Postsinpticos: actan a nivel de los receptores.

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 2 NEUROTRANSMISIN COLINRGICA Son todas las sinapsis que tienen a la Ach como nt, se distinguen: Sinapsis de las fibras preganglionares del SNA tanto simpticas como parasimpticas, donde la Ach acta sobre receptores nicotnicos Sinapsis de las fibras postganglionares del SNPS, donde la Ach acta sobre receptores muscarnicos Sinapsis de fibras algunas postganglionares del simptico (fibras que inervan los vasos sanguneos y las glndulas sudorparas), en las que la Ach acta sobre receptores muscarnicos. Sinapsis de fibras que inervan las glndulas adrenales, en las que la Ach acta sobre receptores nicotnicos Sinapsis de fibras somticas motoras que inervan el msculo esqueltico, en las que la Ach acta sobre receptores nicotnicos. Sinapsis de neuronas colinrgicas del SNC Acciones de la Ach Se diferencian dos tipos de acciones: muscarnica y nicotnica: a) Muscarnica es llevada a cabo por todas las fibras postganglionares del parasimptico y las fibras que inervan los vasos sanguineos y las glndulas salivares (que son simpticas) La Ach produce vasodilatacin, aunque la mayora de los vasos carece de inervacin parasimptica. La Ach es liberada por las fibras simpticas que inervan los vasos que mediante una accin indirecta acta sobre las clulas endoteliales de los mismos estimulndolas para que liberen NO. La otra excepcin son las fibras que inervan las glndulas sudorparas que actan sobre receptores muscarnicos. b) Nicotnicos es llevada a cabo por:

Los ganglios autnomos del SNS y SNPS La mdula suprarrenal La placa motora terminal

Receptores de la Ach A) Nicotnicos Es un tipo de canal inico, del que se diferencian tres tipos:

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Musculares localizados en la placa motora, en la unin neuromuscular esqueltica Ganglionares en los ganglios autnomos SNC dispersos por el encfalo B) Muscarnicos Es un tipo de receptor acoplado a protena G, del que se conocen hasta cinco tipos diferentes, sin embargo son tres de ellos los ms estudiados y de importancia farmacolgica: M1, M3 y M5 son receptores acoplados a protena G estimuladora de actividad fosfolipasa C (PLC). Acta a travs de segundos mensajeros tales como: inositoles y diacilglicerol (DAG) M2 y M4 son receptores acoplados a protena G inhibitoria, que inhibe a la adenilato-ciclasa (AC) y con ello disminuye los niveles de AMPc

Los tipos mejor caracterizados son: o Receptor M1 tambin llamado cerebral o nervioso. Est localizado en el SNC, en las neuronas perifricas y en las clulas P (parietales) gstricas. o Receptor M2 tambin llamado cardiaco, debido a que se localiza en el corazn. Su activacin produce: disminucin de la frecuencia cardiaca disminuye la fuerza y velocidad de conduccin cardiaca bloqueo aurculo-ventricular

o Receptor M3 conocido tambin por glandular o de msculo liso. Su activacin desencadena: aumento de las secreciones glandulares del organismo contraccin del msculo liso visceral relajacin del msculo liso vascular (efecto indirecto mediado por la liberacin de NO)

Biosntesis y destino de Ach La Ach se sintetiza en el interior de las terminaciones nerviosas presinpticas, a partir de la colina, que se introduce en la misma terminacin nerviosa por un transportador especfico. Una vez en el interior, la colina, es acetilada por una enzima citoslica conocida como acetilcolin-transferasa, que transfiere un grupo acetilo desde el acetil-CoA hasta la colina y la transforma en Ach. El paso que determina la velocidad de sntesis del nt, es el transporte de colina al interior de la terminacin, y que a su vez depende de la velocidad con que la colina sea liberada y degradad. 7

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La Ach formada se introduce en vesculas sinpticas y se almacena. Dicha liberacin es un mecanismo acelerado y se lleva a cabo por exocitosis: Se inicia con la llegada de un potencial de accin, que despolariza la membana de la terminacin sinpatica y abre los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, haciendo que entre Ca2+ al interior de la terminacin. Entonces las vesculas, en cuyo interior se encuentra el nt, en respuesta al aumento de la [Ca2+] intracelular se fusionan con la membrana sinptica, de manera transitoria, y liberan el contenido al exterior (espacio sinptico) Posteriormente las vesculas vacas son recaptadas por la terminacin presinptica por endocitosis.

Destino de Ach Una vez que ha sido liberada ha de ser metabolizada. Este metabolismo puede llevarse a cabo en la propia hendidura sinptica por unas enzimas, conocidas como colinesterasas. Tambin puede difundir del espacio sinptico, pero tambin ser hidrolizada por las mismas enzimas, pero no en la propia hendidura. Independiemente de donde tenga lugar la hidrlisis del nt, y antes de la misma, la Ach ha de interaccionar de forma especfica con sus receptores y generar una respuesta determinada. Y ya una vez generada la respuesta se hidroliza el nt por las colinesterasas:
Colinesterasas

Ach

COLINA + Acetato

Paso determinante de la velocidad de sntesis de Ach Tipos de colinesterasas

Es transportada al interior de la terminacin nerviosa

Acetilcolinesterasas localizadas en la hendidura sinptica. Son las encargadas de hidrolizar a la Ach en el espacio sinptico. Pseudocolinesterasas tambin llamadas butilcolinesterasas colinesterasas plasmticas. Reciben este nombre por estar en grandes cantidades en el hgado y plasma. Hidrolizan Ach que escapa de la hendidura sinptica.

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Frmacos que interfieren en la transmisin colinrgica A) Frmacos que actan en receptores muscarnicos (SNPS) Se localizan en rganos inervados por el SNPS. Pueden ser de dos tipos: Agonistas parasimpticomimticos Son frmacos que mimetizan/imitan los efectos producidos por la estimulacin de la fibras postganglionares parasimpticas. Estimulan/activan receptores muscarnicos en rganos inervados por el SNPS. Segn su estructura qumica se clasifican en: Ach y metacolina Carbacol y betanecol Muscarina Pilocarpina, arecolina y aceclidina

steres de la colina

Alcaloides naturales y derivados

Efectos: a. Efectos cardiovasculares las aurculas del corazn tienen una inervacin predominantemente parasimptica, por tanto estos frmacos actan a este nivel, principalmente. Y producen una disminucin de la frecuencia y gasto cardaco. A nivel de los vasos tiene lugar una vasodilatacin indirecta, mediada por NO. El efecto combinado de ambos hace que disminuya la presin arterial b. Efectos sobre el msculo liso Ocular Bronquial Estomacal e intestinal Vesicular y de la vejiga Aparato genital masculino aumenta las secreciones: produce contraccin:

c. Efectos sobre las secreciones

Aumenta la secrecin lacrimal Aumenta la secrecin salival Aumenta las secreciones gstricas e intestinales Aumenta las secreciones pancreticas y biliares Aumenta las secreciones bronquial y nasal junto con la broncoconstriccin puede agravar los ataques de asma

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial d. Efectos sobre el ojo muy importantes:

Contraccin del msculo ciliar, responsable de la acomodacin visual Facilita el flujo de humor acuoso Miosis (contraccin pupilar) hace que disminuya la presin intraocular [se utiliza para el tratamiento del glaucoma]

e. Efectos centrales algunos pueden atravesar la BHE y ejercer efectos a nivel del SNC, por activacin de receptores muscarnicos cerebrales, tipo M1, ocasionando: Temblores Hipotermia Aumento de la actividad locomotora Mejora de la capacidad cognitiva

Aplicaciones teraputicas: Tratamiento del glaucoma: esencialmente la PILOCARPINA, aunque su uso est limitndose. Es un alcaloide natural que se encuentra en la hoja de Jaborandi. Tambin se ha utilizado por sus propiedades silagogas (estimulante de las secreciones) Para facilitar el vaciamiento vesical o para estimular la motilidad GI: BETANECOL

Reacciones adversas: Nauseas y vmitos Disnea (dificultad respiratoria) Broncoconstriccin Dolor epigstrico Bloqueo de la conduccin intracardiaca Salivacin

Contraindicaciones: En pacientes asmticos En el hipertiroidismo, al tender a desarrollar con ellos fibrilacin auricular En la insuficiencia coronaria, pues crea hipotensin y disminuye el flujo coronario En la enfermedad ulcerosa pptica Antagonistas parasimpaticolticos

10

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Bloquean selectivamente la activacin nerviosa parasimptica. Bloquean los receptores muscarnicos presentes en el rgano inervado por el SNPS. Se pueden clasificar atendiendo a varios criterios: Origen: Alcaloides naturales Atropina y Escopolamina (en las solanceas midriticas) Derivados semisintticos Homatropina, Tropicamida, Ipratropio y Tiotropio (con diferente metabolismo y duracin de la accin) Derivados sintticos Pirenzepina y Tolterodina

Estructura qumica (importante en la farmacocintica) Estructura 3ria buena absorcin por V.O. y pueden atravesar la BHE, por lo que ejercen efectos centrales (SNC). Tipos: Atropina, Escopolamina, Homatropian, Tropicamida, Tolterodina y Pirenzepina Estructura 4ria tienen peor absorcin por V.O. y no atraviesan la BHE, por tanto no ejercen efectos centrales. Tipos: Ipratropio y Tiotropio

Selectividad: sobre distintos receptores muscarnicos No selectivos la mayora (el resto) Selectivos Pirenzepina, muy selectiva por receptores M1

A frmacos son antagonistas competitivos, por lo que se puede superar su accin si se aumenta el nivel de Ach a nivel de rgano receptor. Efectos: a. Efectos sobre las secreciones: s. salival s. lacrimal s. bronquial s. sudorpara s. gstrica Disminucin muy marcada. Se observa una reaccin adversa tpica = SEROSTOMA (sequedad boca y piel) muy molesta

b. Efectos sobre el corazn Taquicardia Bloqueo de los receptores muscarnicos cardiacos

11

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial c. Efectos sobre el ojo Midriasis (dilatacin pupilar) Ciclopleja (relajacin del msculo ciliar, que dificulta la visin cercana = visin borrosa) Aumento de la presin intraocular (contraindicado en glaucoma) aumento de la motilidad

d. Efectos sobre el aparato digestivo GI a altas dosis

e. Efectos sobre el msculo liso (relajacin) [Buscapina] Relajacin del msculo liso bronquial Relajacin del msculo liso biliar Relajacin del msculo liso de las vas urinarias

f. Efectos sobre el SNC (a bajas dosis) Agitacin desorientacin

Aplicaciones teraputicas: ATROPINA: complemento de anestesias, para disminuir las secreciones y broncodilatar. Tambin relaja la trquea y favorece la entubacin. Disminuye la percepcin dolorosa y aumenta la intensidad de accin de los anestsicos. Se utiliza en caso de intoxicacin de anticolinestersicos, en bradicardia e hipermotilidad GI (antiespasmdicos) ESCOPOLAMINA: asociado a la atropina para el tratamiento de la cinetosis (mareo en viajes) METRONITRATO DE ATROPINA: derivado 4rio de la atropina, tiene efectos perifricos y no atraviesa la BHE (no tiene efectos en SNC). Acta como antiespasmdico en casos de hipermotilidad intestinal IPRATROPIO: broncodilatador en asma y bronquitis CICLOPENTOLATO y TROPICAMIDA: uso oftlmico en forma de colirios. Utilizados para ver el fondo de ojo y dilatacin de la pupila. El primero es de accin prolongada y el segundo tiene accin corta. PIRENZEPINA: tiene selectividad por los receptores muscarinicos M1, presentes en las clulas P gstricas. Inhibe

12

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial la secrecin cida gstrica. Es utilizado en el tratamiento de la lcera pptica. OXIBUTININA y TOLTERODINA: accin sobre la vejiga para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Aunque no son selectivos por receptores su principal zona de accin es la vejiga.

Reacciones adversas: Bloqueo perifrico de 1er grado Sequedad de boca molesta Depresin de la secrecin trqueo-bronquial Depresin de la secrecin sudorpara

Bloqueo perifrico de 2 grado Midriasis y visin borrosa (ciclopleja) Perturbacin en la acomodacin visual Anormalidades en la conduccin cardiaca

Bloqueo perifrico de 3er grado Retencin urinaria e leo adinmico/paraltico (cese de los movimientos normales del intestino)

Bloqueo central de 1er grado Cambios de humos Ataxia Alteraciones en la marcha

Bloqueo central de 2 grado Distracciones frecuentes Disminucin del tiempo de atencin Alteracin de la memoria

Bloqueo central de 3er grado Desorientacin Tendencia a la fabulacin (exageracin) alucinaciones

B) Frmacos que acta en ganglios autnomos Agonistas estimulantes ganglionares

13

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Los de ms inters son los que actan sobre los receptores de los ganglios autnomos parasimpticos y simpticos. Sin embargo tambin actan a nivel de otros receptores nicotnicos, como la mdula de las cpsulas suprarrenales y el msculo estriado. Destacan la NICOTINA (en las hojas de tabaco), la LOBELINA, y el DIMETILFENILPIPERACINIO. stos no tienen aplicaciones terapeticas, aunque tienen inters en invetigacin. Antagonistas bloqueantes ganglionares Ejercen bloqueo por distintos mecanismos, pero el ms interesante es por interferencia por accin postsinptica de Ach en los ganglios autnomos: Por competicin con el receptor nicotnico ganglionar. Fcos = hexametonio y pempidina Por bloqueo del canal inico asociado al receptor. Fcos = mecamilamina y trimetafn

Efectos: Perifricos muy complejos. Los ms importantes se dan en el sistema cardivosacular: Disminuyen la tensin arterial, debido a un bloqueo de los ganglios simpticos. Disminuyen la venoconstriccin al levantarse, fundamental para que no disminuya la tensin arterial, lo que desemboca en hipotensin postural ortosttica

Aplicaciones teraputicas: El TRIMETAFN, se utiliza mediante infusin intravenosa en algunas anestesias, para provocar hipotensin controlada. Tambin se ha utilizado para bajar la tensin en casos de urgencia C) Frmacos que bloquean la transmisin neuromuscular La caracterstica principal de la fibra muscular es la contraccin. La misin por tanto del msculo esqueltico es facilitar el movimiento del rgano y asegurar la unin hueso-articulacin mediante su contraccin. Para dicha contraccin el msculo necesita una excitacin, producida por la fibra nerviosa somtica, la cual al acercarse a la fibra muscular se ramifica y se funde con la membrana muscular de la fibra y forma en conjunto la unin neuromuscular esqueltica, placa motora placa motriz En esta unin hay tres elementos fundamentales:

14

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La parte final que se corresponde con la terminacin nerviosa presinptica y que se ramifica El espacio sinptico La fibra muscular estriada, que es la membrana muscular de la fibra con invaginaciones, donde se localizan los receptores nicotnicos

Transmisin colinrgica: Se da igual en todas las sinapsis del SN Vegetativo Las vesculas sinpticas que contienen Ach, son liberadas por exocitosis. El proceso se inicia con la llegada de un potencial de accin, que despolariza la membrana de la terminacin nerviosa y abre los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, entrando Ca2+ al interior de la terminacin. En respuesta a este aumento de la [Ca2+]intracelular las vesculas con Ach se fusionan con la membrana de forma transitoria y liberan el nt al espacio sinptico. Una vez en el espacio la Ach ya puede acta sobre los receptores nicotnicos de la placa muscular. Es cuando se activa el nmero suficiente de receptores cuando aparece un potencial sinptico excitador, llamado potencial de la placa motriz, que iniciar la contraccin, siempre y cuando, dicho potencial, alcance una amplitud suficiente. El efecto de este potencial de la placa motriz es que desencadena la generacin de un potencial de accin muscular que inicia la contraccin, mediante la liberacin de Ca2+. Mecanismos de los frmacos: Mediante efecto pre-sinptico se inhibe la sntesis o liberacin de Ach en la placa motora. Hay dos tipos:

15

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

a) Inhibidores de la sntesis de Ach Compiten con el transportador de la colina, y evitan la entrada de la misma en la terminacin nerviosa, impidiendo la sntesis del nt (Ach). Frmacos: Hemicolinio y Trietilcolina. El segundo se transporta al interior de la terminacin nerviosa como si fuera colina y se transforma en un falso nt = acetiltrietilcolina. b) Inhibidores de la liberacin de Ach Hay sustancias que inhiben la entrada de Ca2+ al interior de la terminacin nerviosa y con ello se impide la liberacin de Ach a nivel neuromuscular. Frmacos: Mg2+ y antibiticos aminoglucsidos. Estos antibiticos pueden producir parlisis muscular (reaccin adversa) Hay tambin dos neurotoxinas: toxina botulnica y la bungarotoxina (en el veneno de las cobras), ambas inhiben especficamente la liberacin de Ach a nivel neuromuscular. La toxina botulnica se utiliza en teraputica aplicada localmente en el msculo. Sirve para el tratamiento del espasmo del prpado en nios = blefaroespasmo

Mediante efecto post-sinptico por interferencia con Ach en la unin neuromuscular. Son los ms interesantes. Se clasifican en 2 tipos: a. No despolarizantes paquicurares (la mayora) Se comportan como antagonistas competitivos de los receptores nicotnicos de la placa motora terminal. El curare era un veneno utilizado para provocar parlisis motora, est compuesto de una mezcla de extractos de alcaloides presentes en plantas sudamericanas. El primer alcaloide que se aisl fue la tubocurarina Clasificacin segn su estructura qumica: Compuestos bencilisoquinolenicos: Tubocurarina, Atracurio, Cisatracurio y Mivacurio. Compuestos aminoesteroideos: Pancurio, Vecuronio y Rocuronio. 16

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Clasificacin segn su bloqueo: Duracin corta Mivacurio Duracin media Atracurio, Rocuronio y Vecuronio Duracin larga Pancuronio.

Cisatracurio,

Se trata de compuestos muy voluminosos y de mala absorcin por va oral, por ello han de ser utilizados por va intravenosa. Son antagonistas competitivos de los receptores de la placa motora terminal, e impiden su estimulacin por la Ach. Al ser antagonistas competitivos su efecto puede ser superado al aumentar las concentraciones de Ach. Estos frmacos disminuyen la frecuencia de apertura del canal inico asociado al receptor, lo que conlleva una disminucin de la amplitud del potencial de la placa motriz y es insuficiente para la generacin de un potencial de accin muscular = parlisis gradual muscular. Afectacin muscular: Los primeros msculos que se ven afectados por esta parlisis son los msculos extrnsecos del ojo, que se traduce en visin doble - Le siguen los msculos pequeos de la cara - Msculos de las extremidades - Faringe, que desemboca en una mala deglucin - Y por ltimo los msculos respiratorios Aplicaciones terapeticas: son frmacos muy utilizados como coadyuvantes en anestesia, para la relajacin muscular, pero NO son anestsicos. Solo se diferencian entre s por la duracin del bloqueo. Reacciones adversas: o Disminuyen la tensin arterial, al bloquear los receptores nicotnicos de los ganglios autnomos o Estimulan la liberacin de histamina, desde los mastocitos. En personas sensibles puede producirse broncoespasmo, por ello estn contraindicadas en pacientes asmticos y con alergias b. Despolarizantes leptocurares Paradjicamente actan como agonistas de los receptores nicotnicos de la placa motora, por lo que tienen una accin semejante a la Ach. -

17

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial No son metabolizados por la acetilcolinesterasa, por ello su concentracin es elevada durante largo tiempo en la placa motora, haciendo que disminuya la respuesta del receptor. Aplicaciones teraputicas: semejantes a las de los paquicurares, pero son menos utilizados al ser menos eficaces y menos seguros. El que ms se utiliza es el suxametonio succinilcolina, ya que es rpidamente metabolizado por la pseudocolinesterasa, de ah que su accin sea corta, aunque su efecto intenso. Se recurre a l cuando se necesita un efecto intenso pero corto, como en la intubacin traqueal. Reacciones adversas del suxametonio: Bradicardia por efecto muscarnico directo Aumento de la concentracin plasmtica de K+ Aumento de la presin intraocular Ha de tenerse precaucin al provocar una parlisis prolongada que puede llegar a ser mortal. Suele ocurrir en pacientes con un polimorfismo gentico (tienen menos enzimas degradativas) D) Frmacos que favorecen la transmisin colinrgica Se diferencias dos tipos de frmacos: Inhibidores de la colinesterasa anticolinestersicos La enzima colinesterasa es la encargada de degradar a la Ach en colina y acetato. El metabolismo puede realizarse por dos subtipos enzimticos, la acetilcolinesterasa que metaboliza la Ach de la hendidura sinptica, y la pseudocolinesterasa que metaboliza la Ach que difunde de la hendidura. La enzima presenta dos sitios de unin el sitio aninico y el sitio estersico. Estos frmacos tambin se conocen como agonistas de accin indirecta, pues se unen a la enzima y la inhiben, con ello aumenta la concentracin de Ach en las terminaciones colinrgicas. Tienen efectos semejantes a los que tiene una estimulacin excesiva de los receptores colinrgicos, de ah su nombre. Tambin se conocen efectos secundarios, y es por ello por lo que muchos se han utilizado como agentes txicos (gases) en la guerra qumica. E igualmente estn presentes en los pesticidas (compuestos organofosforados) Actan tanto a nivel central o somtico como vegetativo.

18

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Frmacos de accin perifrica: Se clasifican en tres grupos segn sus caractersticas de unin a la enzima, y as depender su accin. La mayora de ellos actan sobre dos tipos de enzimas. Se clasifican por su accin: Accin corta Edrofonio. Compuesto de amonio cuaternario que se une al sitio aninico de la enzima, estableciendo un enlace inico fcilmente reversible Accin intermedia Neostigmina, Piridostigmina y Fisostigmina Eserina (compuesto 3rio). Se unen a la enzima de forma semejante a la como lo hace la Ach, pero la enzima en vez de ser acetilada es carbamilada, por lo que la hidrlisis es ms lenta, y necesita de un par de minutos. Accin irreversible compuestos organofosforados. Son agentes txicos como pesticidas y gases nerviosos, utilizados en la guerra qumica. Fosforilan a la enzima, la inactivan, y la hacen a su vez ms estable y fcilmente hidrolizable. La recuperacin de la actividad enzimtica depende de la sntesis de muchas molculas que dura varias semanas. La intoxicacin es muy grave y puede ser mortal.

Efectos: Inhiben a la enzima y aumentan la concentracin de Ach, tanto en el SNC como en el SNP: Sobre la sinapsis autnoma: estimulacin colinrgica de las fibras postganglionares parasimpticas: aumentan las secreciones aumentan la actividad peristltica broncoconstriccin bradicardia e hipotensin constriccin pupilar (miosis) y disminucin de la presin ocular

Sobre el SNC somtico en la unin neuromuscular: aumento de la tensin/contraccin del msculo esqueltico a menor dosis aumentan las acciones de la Ach en la placa motora

19

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial a mayor dosis producen despolarizacin sostenida, que deriva en una parlisis muscular semejante a la del suxametonio

Sobre el SNC: aquellos que tengan estructura terciaria excitacin inicial inconsciencia e insuficiencia respiratoria a dosis bajas producen vigilia (utilizados en el tratamiento de alzheimer y en casos de amnesia)

Aplicaciones teraputicas: Para la parlisis motora postanestsica Miastenia grave (enfermedad autoinmune, produce un fallo en la transmisin) Ileo paraltico, atonia y retencin gstrica Atonia de la vejiga urinaria Reflujo gastroesofgico Glaucoma Intoxicacin por antimuscarnicos Enfermedad de alzheimer Efectos adversos: o Fasciculaciones musculares involuntarias) o Sudoracin y salivacin o Miosis o Vmitos y diarrea o Debilidad muscular o o o o Bradicardia Incontinencia urinaria Espasmos digestivos Alteraciones hemticas (contracciones

que

A nivel perifrico

Estimuladotes de la liberacin de Ach Aumentan la duracin del potencial de accin y con ello la cantidad de Ach que es liberada. Tetraetilamonio y Aminopiridinas Frmacos Los frmacos no son selectivos por la Ach; aumentan la liberacin de otros nts, por lo que tienen muchos efectos secundarios y son poco utilizados en teraputica

20

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 3 TRANSMISIN ADRENRGICA Los nts que utiliza el sistema adrenrgico son: noradrenalina (NA), adrenalina y dopamina. Pero hay tambin otro que es la isoprenalina que es sinttico y que no aparece en el organismo. Estas cuatro sustancias en general, reciben el nombre de catecolaminas, al tener en su estructura qumica un grupo catecol (anillo bencnico con grupos adyacentes). Las tres catecolaminas naturales estn relacionadas entre s, y forman los tres eslabones seguidos de su cadena biosinttica. NA tambin llamada Nor-epinefina. Es el nt generado por las fibras postganglionares simpticas. Es tpico del SN simptico, salvo en las fibras postganglionares de las glndulas sudoriparas y de los vasos sanguneos, que liberan Ach. Adrenalina Dopamina SNC Isoprenalina organismo. epinefrina. Es elaborada por la mdula de las cpsulas suprarrenales precursor metablico de la NA y adrenalina, y es el ms importante nt del

isoproterenol. Es un derivado sinttico de la NA que no est en el

Receptores adrenrgicos Existen dos tipos de receptores: o es estimulado por las catecolaminas, pero con preferencias: adrenalina > NA > isoprenalina o es estimulado por las catecolaminas, pero igualmente con preferencias: isoprenalina > adrenalina > NA Todos los receptores pertenecen a receptores acoplados a protenas G a. Receptores -adrenrgicos (2 tipos) Receptor -1 Situados a nivel pos-sinptico Localizados en rganos y tejidos Acoplado a una protena G estimuladora de la actividad fosfolipasa-C (PLC), que acta por segundos mensajeros: IP3 y DAG. Este mecanismo es semejante al que dan los receptores muscarnicos de tipo M1 y M3 Antagonista especfico = PRAZOSINA

Efectos por su activacin: Vasoconstriccin (MUY IMPORTANTE) 21

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Relajacin del msculo digestivo Secrecin salival Gluconeognesis heptica Receptor -2 Situados a nivel pre-sinptico. Son responsables de mecanismos de feeback negativo o retroalimentacin inhibitoria, inhibiendo la liberacin de NA y otros nts A nivel post-sinptico se localiza en: adipocitos (disminuye la liplisis) pncreas, que disminuye la secrecin de insulina plaquetas, favorece la agregacin plaquetaria en algunos vasos sanguneos donde vasoconstriccin

produce

Est acoplado a una protena G inhibitoria de adenilato ciclasa (AC), que disminuye los niveles de AMPc Antagonista especfico = YOHIMBINA

Efectos: o Disminuye la liberacin de distintos nts, como NA, Ach y la serotonina o Agregante plaquetario o Contraccin del msculo liso vascular o Disminucin de la liberacin de insulina b. Receptores -adrenrgicos (3 tipos) Receptor -1 Se localiza en el corazn, donde aumenta las propiedades y el metabolismo cardiaco Produce estimulacin de la AC, aumentado los niveles de AMPc Antagonista especfico = METOPROLOL

Efectos: Aumenta la frecuencia cardiaca Aumenta la fuerza contrctil del corazn Receptor -2 A nivel postsinptico est en rganos con inervacin simptica Abunda en el msculo liso del organismo Acta como los -1, estimulando a AC, que aumenta los niveles de AMPc Antagonista especfico = BUTOXAMINA 22

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Efectos: o o o o Broncodilatacin (IMPORTANTE) Vasodilatacin Relajacin del msculo liso visceral Estimulacin de la gluconeognesis heptica

Receptor -3 Localizado a nivel del tejido adiposo Estimulan a la AC, que aumenta los niveles de AMPc No se han descubierto antagonistas especficos Su principal efecto es que aumenta la lipolisis

Catecolaminas y receptores La adrenalina es agonista de receptores -1, -2, -1 y -2 La NA acta sobre receptores -1, -2 y -1 La isoprenalina es agonista de receptores -1 y -2. Fisiologa de la neurotransmisin adrenrgica En las fibras postganglionares simpticas se libera como nt la NA, todas a excepcin de las glndulas sudorparas y los vasos sanguneos que liberan Ach. Neurotransmisin 1) Biosntesis de NA catecolaminas Intervienen 4 enzimas fundamentales: Tirosina hidroxilasa = TH DOPA descarboxilasa Dopamina -hidroxilasa =DBH Feniletanolamina-N-metiltransferasa = FNMT stas no se expresan juntas en todas las clulas, pueden existir unas y otras no. El precursor metablico de las catecolaminas es la tirosina (aminocido) que es captado por la terminar noradrenrgica, y all la TH cataliza su transformacin en DOPA (dihidroxifenilamina). Esta TH slo est presente en las clulas que sintetizan catecolaminas. Una vez formada la DOPA es transformada por la DOPA descarboxilasa en dopamina. Esta enzima no est slo en las clulas sintetizadoras de catecolaminas, sino que tiene una distribucin amplia (tambin cataliza la descarboxilacin de otros aminocidos, como Hys y Trp, que son precursores de la histamina y la serotonina) Estos dos pasos se dan en el citoplasma de la terminacin nerviosa. Despus la dopamina se introduce en unos grnulos de almacenamiento. 23

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial En esos grnulos puede existir la enzima DBH, que catalizara la transformacin de la dopamina en NA. En caso de que el grnulo no contenga la enzima, la dopamina sera el metabolito final y sera liberado por la terminacin. Cuando se ha sintetizado la NA, sta sale del grnulo al citoplasma, donde puede haber otra enzima, la FNMT, que en caso de que exista transforma la NA en adrenalina, que ser el producto final de la ruta biosinttica, siendo posteriormente liberado (ocurre en la mdula suprarrenal). En caso de que no est presente la FNMT, el producto final de la ruta sera la NA, que es lo que ocurre en las fibras postganglionares simpticas, y en menor proporcin en algunas del SNC. LA FNMT es estimulada por hormonas corticosuprarrenales. 2) Almacenamiento de NA La mayor parte de la NA sintetizada se almacena en vesculas sinpticas intracelulares, al interior de las cuales es transportada por una protena, el transportador vesicular de monoaminas (algunos frmacos actan a este nivel) Junto con la NA se almacenan dos sustancias: ATP y una protena, cromogranina A, que tambin se liberarn con la NA. 3) Liberacin de NA El proceso es por exocitosis: Llega el potencial de accin y despolariza la membrana Tiene lugar la apertura de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, permitiendo la entrada de Ca2+ a la terminal nerviosa Las vesculas sinpticas junto con la NA, en respuesta al aumento de la concentracin de Ca2+ intracelular, se fusionan con la membrana sinptica de forma transitoria y se libera el contenido al espacio sinptico.

La liberacin de NA est regulada por distintas sustancias que actan a travs de receptores presinpticas de tipo -2. Por estos receptores se regula la liberacin de NA, entre ellos la propia NA, pues ejerce un efecto inhibitorio local, sobre la propia terminal de la que deriva. A esto se le conoce como mecanismo de retroalimentacin inhibitoria = feedback negativo. Este mecanismo se da a nivel de los receptores -2 presinpticos, que al estimularse por NA, inhibe a la AC y por tanto disminuye la cantidad de AMPc, e impide la apertura de los canales de Ca2+ y con ello inhibe la liberacin de NA. 4) Destino de NA Es diferente al de la Ach.

24

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Aqu no hay enzimas que metabolicen tan rpido al nt, y por eso va a ser la recaptacin del NA por la terminacin nerviosa y otras clulas, el principal mecanismo por el que se inactiva al nt. La mayor parte es recaptada, pero tambin la NA endgena es recaptada y almacenada en vesculas y sufre degradacin metablica, aunque no tan rpido como la Ach. Por tanto la recaptacin es el principal mecanismo por el que se inactiva la NA. 5) Recaptacin de NA Neuronal tipo I se da en la terminacin nerviosa simptica. Es un mecanismo de transporte activo y superable. La NA es recaptada, pasa al citoplasma y de ah vuelve a almacenarse en vesculas, donde queda disponible para la nueva liberacin. Es un mecanismo de transporte muy selectivo, pues slo transporta NA, y tambin algunos frmacos actan a este nivel, inhibindolo o introducindose en la terminacin nerviosa con su ayuda. Extraneuronal tipo II tiene lugar en las clulas no neuronales que tambin captan NA. Es un mecanismo de transporte activo, pero es difcilmente superable. Es mecanismo menos selectivo, pues adems de NA se puede recaptar otras catecolaminas como la adrenalina e isoprenalina. La catecolamina recaptada no se almacena en vesculas, sino que queda libre y es posteriormente metabolizada. 6) Degradacin metablica de NA Se lleva a cabo por dos enzimas, la MAO (mono-amino-oxidasa) y COMT (catecol-o-metil-transferasa) Ambas enzimas metabolizan tatno la NA exgena como endgena. La primera es la que queda en el espacio sinptico, que no ha sido recaptada en el paso anterior por la terminacin nerviosa. MAO se encuentra en las terminales nerviosas noradrenrgicas. Acta sobre las catecolaminas y las transforma en sus correspondientes aldehdos. COMT metaboliza las catecolaminas. Est presente tanto en tejidos neuronales como no nerviosos

Frmacos que actan sobre el sistema adrenrgico Se dividen segn el lugar de accin fisiolgico: I) Frmacos que actan sobre receptores adrenrgicos Son de dos tipos:

25

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial a. Agonistas o simpaticomimticos de accin directa Pueden estimular receptores adrenrgicos presentes en rganos inervados por el SN simptico. Existen receptores y -adrenrgicos, por ello los agonistas se clasificarn en grupos, cuya selectividad es relativa: -1 selectivos Fenilefrina Oximetazolina -2 selectivos Cloridina

-2 selectivos -1 selectivos Dobutamina Salbutamol Terbutalina Salmeterol

Efectos sobre el corazn: Efecto estimulante a travs de la activacin de los receptores cardiacos Aumenta la frecuencia y fuerza de contraccin del corazn Metabolismo: Estimula la conversin de los depsitos energticos del organismo (glucgeno y grasas) en energa de libre disposicin (glucosa y cidos grasos libres) Glucogenolisis heptica y muscular (mediado por receptores 2 y 1 ) Liplisis (mediada por receptores 2) Disminuyen la secrecin de insulina (mediado por receptores 2 )

Aplicaciones teraputicas: Aparato cardiovascular En parada cardiaca se utiliza como tratamiento de primera eleccin la adrenalina, que es un agonista y En shock cardiogntico se utiliza dobutamina (agonista 2), que induce un aumento de la contraccin cardiaca, pero puede producir arritmias. En bloqueo cardiaco isoprenalina (agonista ). Administrada temporalmente hasta que al individuo se le implante un marcapasos

26

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Aparato respiratorio Para el asma se utilizan agonistas 2 con propiedades broncodilatadoras: Salbutamol = Ventolin Terbutalina Salmeterol Clenbuterol: accin anablica, fuerza muscular Descongestionante de mucosas selectivos: fenilefrina y oximetazolina. agonistas 1-

Algunos adems estimulan los receptores 1 produciendo vasodilatacin (efecto contrario) El mayor problema de estos frmacos es en tratamientos prolongados, pues el organismo desarrolla compensacin, para remediar el mecanismo que rectifica el frmaco. Cuando se suprime el tratamiento aparece el efecto rebote. Frmacos: Adrenalina tratamiento de primera eleccin para:

Shock anafilctico Prolongar la duracin de los anestsicos (accin vasoconstrictora)

Cloridina frmaco 2-selectivo. Recomendado para el tratamiento de: Hipertensin arterial, por dos razones: al ser agonista 2, inhibe la liberacin de NA de las terminaciones nerviosas simpticas; y por tener accin central Sofocos y menopausia Disminuye la presin intraocular (tratamiento del glaucoma) Profilaxis de la migraa

Salbutamol agonista 2. Retrasa el parto prematuro, al inducir dilatacin intensa del msculo liso uterino b. Antagonistas de los receptores adrenrgicos La mayor parte de los antagonistas adrenrgicos son selectivos por el receptor o (son muy selectivos). Algunos tambin son antagonistas de algn subtipo de estos receptores.

27

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Antagonistas -adrenrgicos Tambin se les conoce por antagonistas -bloqueantes: No selectivos 1- selectivos 2-selectivos

la principal accin teraputica de estos frmacos est relacionada con sus acciones cardiovasculares. Tipos: No selectivos fenoxibenzamina y fentolamina. No son selectivos por receptores . Van a antagonizar a otros nts, tales como: Ach, histamina y serotonina. Disminuyen la tensin arterial, debido al bloqueo de la vasoconstriccin producida por los receptores 1. Estos frmacos no son adecuados para el tratamiento de la hipotensin. Adems tambin bloquean otros receptores , adems de los 1. Tienen muchos efectos adversos: taquicardia, al bloquear los receptores 2-presinpticos. Fueron utilizados para el tratamiento de la hipotensin, pero hoy en da no son adecuados. son frmacos adecuados para el 1-selectivos tratamiento de la hipertensin arterial. El bloqueo de los receptores 1, produce: a nivel arterial disminucin de las resistencias perifricas a nivel venoso disminucin del retorno venoso hipotensin, como consecuencia de la disminucin de la resistencia perifrica hipotensin ortosttica, como efecto adverso

Frmacos: Prazosina (fue el primero que se utiliz) Doxazosina Terazosina (con mayor vida plasmtica que la prazosina) Su administracin puede ser una nica dosis diaria.

28

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Los frmacos muy selectivos por los receptores 1, causan vasodilatacin y disminucin de la tensin arterial. La incidencia de efectos adversos es mnima, pues no producen taquicardia, al no bloquean los receptores 2presinpticos. Aplicaciones: Tratamiento de la hipotensin arterial leve o moderada. Pueden tomarse de forma nica o combinados con otros frmacos Relajacin del msculo liso de la cpsula prosttica. O en pacientes que padezcan hiperplasia prosttica benigna, para controlar la retencin urinaria que aparece en esta patologa (el ms utilizado es la Tamsulosina; 1A)

los receptores 2 se localizan a nivel 2-selectivos presinptico. El mecanismo de accin del receptor es por retroalimentacin, de tal manera que inhibe la liberacin de NA, Ach y serotonina. Estos frmacos actan sobre este mecanismo bloqueando al receptor y aumentando la liberacin de nts. Efectos: 2-presinpticos: aumentan la liberacin de NA y 5HT (forma activa de la serotonina). A nivel del SNC el aumento de serotonina ejerce un efecto antidepresivo frente a la depresin endgena. vasculares: favorecen la 2-postsinpticos vasodilatacin y tienen efectos antihipertensivos. Son tiles en la hipertensin esencial. En pncreas: aumentan la secrecin de insulina Frmacos: Yohimbina (el primero que se utiliz, es un alcaloide natural) Idazoxn (es un derivado sinttico)

Estos frmacos se utilizan en teraputica pero slo en investigacin para etructurar los subtipos de receptores . Antagonistas -adrenrgicos Tambin se les conoce como -bloqueantes. Son: 29

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Propanolol bloquea receptores 1 y 2. Es una molcula muy lipfila que puede atravesar la BHE Atenolol especfico de receptores 2. Acta fundamentalmente a nivel cardaco, donde estn presentes estos receptores, por ello se le llama cardio-selectivo Labetalol Carvedilol Efectos: Hay que distinguir en personas sanas o en personas con problemas cardiovasculares. Sus efectos son principalmente a nivel cardiovascular y del msculo liso bronquial. Sistema cardiovascular (por bloqueo de receptores 1adrenrgicos) Disminuye la fuerza de contraccin cardiaca. En personas sanas no es importante, pero en personas con cardiopatas puede ser grave. Efecto anti-arrtmico Efecto anti-hipertensor muy marcado (muy importante). Personas con hipertensin, que estn tomando estos frmacos, experimentan una reduccin gradual de la tensin arterial. Es un mecanismo complejo y en l van a intervenir varios factores: Disminucin del gasto cardiaco Disminucin de la liberacin de renina por parte del rin Accin central, que disminuye la activacin simptica A nivel del msculo liso bronquial. Reacciones adversas: Aumenta la resistencia de las vas respiratorias, provocando vasoconstriccin. En una persona sana, no tiene consecuencias, en cambio en personas asmticas o con enfermedades de las vas respiratorias puede ser muy grave e incluso mortal. antagonistas mixtos y , pero: predominio sobre el .

Aplicaciones teraputicas cardiovasculares: En casos de hipertensin arterial

30

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Para cardiopatas isqumicas (disminuyen la demanda de oxgeno). Se utiliza en la angina de pecho asociada a esfuerzo y en la angina de pecho asociada a hipertensin arterial. En el tratamiento de la fase aguda de infarto de miocardio, pues disminuye la probabilidad de que se produzcan arritmias e isquemias que generen otro infarto. En arritmias cardiacas En insuficiencias cardiacas clnicamente estables. Aumenta la supervivencia de estos pacientes. Aplicaciones teraputicas NO cardiovasculares: Para el glaucoma (el timolol es el ms utilizado), al reducir la presin intraocular En el hipertiroidismo, como complemento En estados de ansiedad, que ayudan a controlar son sntomas somticos, cuando hay una hiperactividad somtica. Ej: Sumial (propanolol) para controlar el temblor de voz, manos, etc.

Efectos adversos: (debido al bloqueo de receptores ) Broncoconstriccin, que en personas asmticas puede resultar mortal Insuficiencia cardiaca en personas con cardiopatas Bradicardia Astenia (cansancio fsico) y frialdad de las extremidades

Se ha de tener precaucin en las personas diabticas. De forma normal cuando se produce hipoglucemia, en estas personas, aparecen una serie de sntomas junto con taquicardia, que avisan a la persona que tiene que tomar hidratos de carbono. En cambio con estos frmacos esta respuesta simptica est disminuida, por lo que puede pasar desapercibida Por ello no se recomienda la utilizacin de estos frmacos en pacientes con diabetes mal controlada. II) Frmacos que actan sobre neuronas noradrenrgicas Interfieren en la transmisin sinptica a distintos niveles: a. Frmacos que actan sobre la sntesis de NA No son muchos los que actan de forma directa: -metiltirosina inhibe la tirosina hidroxilasa. Se utiliza en el tratamiento del feocromocitoma (tumor secretor de catecolaminas)

31

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Carbidopa inhibe a la DOPA descarboxilasa. Utilizada en el tratamiento de parkinson. De forma directa acta la metildopa, que es un falso nt. Tiene accin hipotensora, es por ello por lo que se utiliza para el tratamiento de la hipertensin durante el embarazo. Es captado por las neuronas y all se incorpora a la ruta biosinttica de catecolaminas, donde se transforma en un falso nt (-metil-NA), que desplaza a la verdadera NA de las vesculas. Una vez en las vesculas la -metil-NA se libera al espacio sinptico, pero tiene menos eficacia sobre los receptores 1, y por tanto tiene una menor eficacia vasoconstrictora. Sin embargo, esta sustancia es muy activa sobre los receptores 2presinpticos, sobre los que acta, haciendo que el mecanismo de retroalimentacin negativa funcione de forma muy activa y se disminuya la sntesis de NA = efecto hipotensor. b. Frmacos que actan sobre el almacenamiento de NA La NA es almacenada en vesculas intracelulares al ser transportada al interior de las mismas por un transportador especfico. Y es este paso el que inhiben ciertos frmacos: Reserpina es un alcaloide natural, contenido en la hoja de Rauwolfia, que se utiliza par el tratamiento de los trastornos mentales. A bajas concentraciones bloquea el transporte de NA y otras aminas al unirse al transportador vesicular de monoaminas. As la NA no entra en las vesculas y es degradada por la MAO. Al disminuir la cantidad de NA se impide la transmisin simptica. La reserpina era utilizada anteriormente como antihipertensivo, pero en la actualidad est en desuso. c. Frmacos que actan sobre la liberacin de NA Tienen distintas acciones, pero de todos ellos, clnicamente, son importantes dos grupos: Bloqueantes de neuronas noradrenrgicas ejercen un bloqueo directo de las terminaciones simpticas. Inhiben la liberacin de NA de las terminaciones nerviosas simpticas: Guanetidina (disminuye la tensin arterial, pero tiene muchos efectos secundarios; ya no se utiliza en teraputica) Bretilio Uso en experimentacin para Betanidina estudios de metabolismo de fcos Debrisoquina 32

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Simpaticomimticos de accin indirecta estimulan la liberacin de NA en ausencia de despolarizacin de la terminacin nerviosa: Tiramina Anfetamina Efedrina Tienen estructura qumica semejante a la NA.

Estas sustancias se introducen en la terminacin nerviosa mediante captacin tipo I. Despus son introducidas en las vesculas por el transportador de monoaminas. A la vez que se introducen estos frmacos se extrae la NA, que en el citoplasma es metabolizada por la MAO, y el resto se escapa al espacio sinptico por el mecanismo de captacin I, por intercambio con anfetaminas. En general se favorece la liberacin de NA al espacio sinptico, al favorecerse el transporte inverso. Inconvenientes: especialmente las anfetaminas, que tienen importantes efectos sobre el SNC. Las terminaciones nerviosas cerebrales favorecen la liberacin de NA y tambin la de otros nts (serotonina o dopamina) Una caracterstica importante de estos frmacos es que crean tolerancia (sobre todo las anfetaminas), es decir se necesita ms dosis para conseguir el mismo efecto. Efectos: Acciones perifricas: broncodilatacin aumento de la tensin arterial vasoconstriccin perifrica aumento de la frecuencia y fuerza de contraccin cardiaca disminucin de la motilidad intestinal

Acciones centrales: descongestionante nasal = efedrina

d. Frmacos que inhiben la recaptacin de NA Son de dos tipos: neuronal tipo 1 y extraneuronal tipo 2, aunque los ms importantes son los primeros. Neuronal tipo 1 potencian la transmisin sinptica. Inhiben el mecanismo de transporte, pero ellos mismos no se transportan. Aumentan la concentracin de NA en la hendidura sinptica, potenciando los efectos de la misma. 33

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Antidepresivos tricclicos: tienen accin a nivel del SNC, y tambin a nivel SNP. Potencian la transmisin simptica Cocana: es un anestsico local que inhibe la recaptacin de NA y de otras aminas en el SNC y SNP. En el SNC causa euforia, excitacin, etc. y en el SNP produce taquicardia, aumento de la tensin arterial, etc.

34

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 4 MEDIADORES CELULARES Son agentes medicinales que actan por s mismos. En este grupo se engloban sustancias que tienen una estructura qumica y actividad diferente, pero que tienen en comn su presencia en el organismo. Tienen una menor semivida, por lo que su lugar de sntesis y el lugar de accin son cercanos en el organismo. Sus funciones son variadas y cada vez se encuentran ms efectos en los que intervienen, la principal es que regulan la funcin local, por lo que han sido llamados, aunque de forma incorrecta, hormonas locales, pues a diferencia de las verdaderas hormonas estas no se distribuyen por el torrente sanguneo hasta llegar a su lugar de accin. Todava se desconocen exactamente las causas de su liberacin. Clasificacin Aminas Histamina Serotonina interviene en la hipersensibilidad, es secretagogo y nt interviene en el sueo, enfermedades metales, es nt, etc.

Polipptidos Angiotensina modulador vascular Cininas liberadas en procesos dolorosos Sustancia P se libera a nivel de la mdula e interviene en la algesia

Eicosanoides Prostaglandinas intervienen en la inflamacin Leucotrienos anafilaxia e hipersensibilidad Tromboxanos intervienen en la trombosis y en la agregacin plaquetaria. En esta ltima tambin interviene el factor agregante de plaquetas (PAF)

Otros NO tiene accin sobre el endotelio vascular, ejerciendo vasodilatacin. Tambin interviene en la algesia. Citoquinas interleucinas (Iles) que intervienen en el proceso inflamatorio Interferones inmunomoduladores Factor de necrosis tumoral inmunomodulador

35

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial HISTAMINA Mediador celular de tipo imidazlico, con afinidad por receptores H-2, a diferencia de la alquil-amina que tiene afinidad por los receptores H-1. Hay dos tipos de histamina: Endgena: localizada en diversos rganos: piel, pulmones, mucosa gstrica, SNC, en mastocitos, en leucocitos basfilos (unida a la heparina formando un complejo) y en las neuronas. Exgena: en animales (avispas, medusas) y en plantas (ortigas) Sntesis de histamina Se sintetiza a partir del aminocido histidina (Hys) que por la enzima histidildecarboxilasa, se transforma en HISTAMINA
Histidil-descarboxilasa

Histidina

HISTAMINA

Una vez sintetizada la histamina se almacena en vesculas y pasa a llamarse histamina endgena intrnseca, que no es activa. Despus esta misma histamina se libera de las vesculas y de su unin a la heparina en el interior de las mismas y pasa a llamarse histamina endgena extrnseca, que ya tiene actividad. Causas de la liberacin Realizacin de procesos fisiolgicos como la secrecin gstrica Realizacin de procesos patolgicos como reacciones de hipersensibilidad Ante agentes fsicos (fro, rascado, radiaciones solares, traumatismos, etc.) Ante agentes qumicos (frmacos como morfina, atropina, etc.)

La liberacin de la histamina de las vesculas de almacn (exocitosis) est mediada por la entrada de Ca2+ al interior de la clula.. En los mastocitos cuando llega el alrgeno hay liberacin paulatina de distintos mediadores celulares: 1. Liberacin rpida de histamina, TNF-; lo que provoca vasodilatacin, aumento de moco, etc. 2. Liberacin lenta de leucotrienos, tromboxanos; que generan broncoconstriccin 3. Y por ltimo liberacin tarda de Iles, cininas y otros mediadores encargados de perpetuar la reaccin inflamatoria Es decir que no se libera exclusivamente histamina, sino mediadores celulares en conjunto. Receptores de histamina 36

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Sus acciones van a desencadenarse ante la unin de la histamina con su receptor, y dependiendo de a qu receptor se una, los efectos sern diferentes.

a) Receptor H-1 Est ligado a una actividad PLC, que interviene con segundos mensajeros: IP3 y DAG, cada uno con una accin: IP3 = aumenta el Ca2+ intracelular DAG = activa a proten-quinasas, que con el aumento de Ca2+ intracelular, estimula a enzimas (fosfolipasa A2) que conduce a la liberacin de otros mediadores: leucotrienos, tromboxanos, etc., encargados de perpeturar la reaccin inflamatoria. Localizacin: A nivel capilar: aumentan la permeabilidad capilar, al promover contraccin de las clulas endoteliales. As permiten la salda de lquido a los espacios extraceluares provocando EDEMA A nivel del msculo liso vascular: producen vasodilatacin que conlleva hipotensin. Las cefaleas pulstiles se deben a la liberacin de histamina En el msculo liso bronquial: produce broncoconstriccin, que trae consigo disnea. En el asma se disminuye el flujo de entrada de aire En intestino: estimula o contribuye al peristaltismo En la mdula adrenal: conlleva estimulacin simptica, que produce liberacin de catecolaminas, aumentando la frecuencia cardiaca y la presin arterial (de forma indirecta) En las terminaciones nerviosas sensitivas: desencadena prurito (picor y/o dolor) La histamina es responsable de la triple respuesta de Lewis: 1. Enrojecimiento de la zona por una vasodilatacin directa = RUBOR 2. Aparicin de una aureola anca por vasodilatacin, por reflejo axnico = PICOR 3. Hinchazn, por aumento de la presin capilar = EDEMA En el SNC tambin hay receptores H-1 y se cree que tienen accin estimulante b) Receptor H-2 Ligado a adenilato ciclasa, es responsable del aumento del AMPc. 37

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Localizacin: En las clulas parietales de la mucosa gstrica: aumenta la secrecin de HCl y de pepsina En los vasos sanguneos: produce vasodilatacin, mucho ms intensa y duradera que la producida por receptores H-1 En el corazn: aumenta la fuerza contrctil y la frecuencia cardiaca c) Receptor H-3 Ligada a adenilato ciclasa. La mayora estn localizados a nivel del SNC, en donde la histamina acta como nt, regulando la cantidad/liberacin de la propia histamina. Es por ello que estos receptores son autorreceptores, pues su activacin, inhibe la liberacin de histamina. Los receptores 5-HT3 regulan la liberacin de serotonina. Indicaciones de la histamina La histamina se utiliza fundamentalmente en las pruebas de secreccin gstrica, para determinar la cantidad de HCl secretado, aunque tambin se utilizaba para las pruebas de alergia. Sin embargo esta ltima utilizacin ha sido suprimida por los efectos adversos que desencadenaba: Por va IV = triple respuesta de Lewis Por va respiratoria = disnea Por va parenteral = shock histamnico

Es por ello que hoy en da se utilizan ms agonistas de la histamina, que tienen menos efectos secundarios; entre ellos destaca el BETAZOL, que se utiliza en pruebas de secrecin gstrica. Grupos de frmacos Inhibidores de la sntesis de histamina Triptocualina inhibe a la enzima histidil-descarboxilasa. Es un frmaco poco utilizado pues se puede sintetizar histamina partiendo de otros precursores que no sean la histidina, o por otras enzimas. Inhibidores de la liberacin de histamina Cromoglicato sdico Nedocromilo Ketotifeno Impiden la degranulacin de los mastocitos, al estabilizar su membrana

38

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Adems inhiben la liberacin de sustancias de liberacin lenta como la serotonina. Tienen accin profilctica, y por ello necesitan un perodo de latencia antes de actuar. En algunos casos se asocian a corticoesteroides para disminuir la dosis de los mismos. El cromoglicato sdico se dosifica en colirios y por va tpica; es utilizado en alergias. No genera broncodilatacin, pero inhibe la broncoconstriccin, si acta antes de que el alrgeno se una a los mastocitos. Inhibe la broncoconstriccin en nios El nedocromilo se administra por va inhalatoria. El ketotifeno permite administracin por va oral. Bloquea receptores H-1 y recetores de serotonina, por ello estimula el apetito y tiene pocos efectos adversos. Bloqueantes de receptores Inhiben los efectos de la histamina: Inhiben la contraccin a nivel intestinal Inhiben la contraccin en los bronquios Inhiben la vasodilatacin (enrojecimiento) Inhiben la formacin de edema Inhiben la triple respuesta de Lewis (disminuyen el picor) Inhiben el efecto sobre las glndulas adrenales

Acta con independencia, pues tambin bloquean oros receptores, como los sensibles a Ach, provocando: serostoma, disminucin de secreciones, dificultad en la miccin, etc. Es por ello por lo que estos frmacos estn contraindicados en: glaucoma, lceras gastroduodenales, etc. Como pueden producir molestias gstricas se recomienda su ingesta con alimentos. Son capaces de atravesar la BHE, por lo que tendrn efectos sedantes; estabilizan las membranas al bloquear los canales de Na+ voltaje dependientes. Tienen tambin accin anti-hemtica gracias a sus propiedades colinrgicas y sedantes Antihistamnicos H-1 Elevada Conjuntivitis alrgica Rinitis alrgica Rinitis estacional Urticaria aguda Dermatitis atpica Picadura de insectos actividad en procesos alrgicos Moderada/escasa Rinitis vasomotora Asma bronquial Reacciones anafilticas sistmicas Resfriado comn (manifestaciones alrgicas agravadas por infecciones vricas y/o bacterianas)

39

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Se han utiliza en casos de cinetosis (mareos asociados al movimiento) se administran junto con escopolamina. Igualmente se han administrado para el tratamiento de los vrtigos idiomticos y vrtigos por presbicia. Tambin como antiemticos, sin tratamiento quimioterpico (doxilamina) Son inductores del sueo y se han administrado en pacientes con parkinson, gracias a sus propiedades anticolinrgicas (disminuyen la sialorrea, bloquean receptores perifricos H-1, disminuyen la rigidez y los temblores) Clasificacin: a) De primera generacin: su efecto es poco duradero, lo que implica que necesitan de dosis repetidas para conseguir un efecto a largo plazo. Son capaces de atravesar la BHE por lo que desencadenan sueo (estimulan tanto los receptores perifricos como los centrales) Se han clasificado atendiendo a su estructura qumica: Frmacos Difenhidramina Doxilamina Dimenhidrinato Clorfeniramina Prometacina Mequitazina Alquilaminas clorfeniramina Etanolaminas doxilamina Etilendiaminas antazolina Fenotiazinas prometazina Piperacinas ciclicina Piperidinas ketotifeno Actividad anticolinrgica

Actividad Actividad Somnolencia antihistamnica anticinetsica ETANOLAMINAS Moderada S Fuerte/moderada

ALQUILAMINAS Fuerte/moderada S FENOTIAZINAS Fuerte S Moderado No

Baja S No

Moderada S No

La mequitazina es muy selectiva y tiene, a bajas dosis, efectos perifricos, en cambio cuando se aumentan las dosis se comporta como un antihistamnico H-1 tpico produciendo somnolencia como rasgo ms caracterstico. b) De segunda generacin: son ms recientes y ms selectivos, pues solamente bloquean receptores de histamina. No atraviesan la BHE, por lo que no desencadenan somnolencia; tampoco tienen accin antiemtica, ni anticolinrgica.

40

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Tienen una mayor semivida y por tanto su administracin suele ser una al da y normalmente por la noche para conseguir efecto a la maana siguiente. Igual que los anteriores se clasifican por su estructura qumica, aunque abundan los de estructura piperidnica: Astemizol, Azelastina: inhibe la sntesis y liberacin de histamina y elimina la histamina nasal en las rinitis Elastina Actan a las 3 horas de su ingesta Loratadina Terfenadina: comienza a actuar a la hora de la ingesta, por ello se aplica en casos agudos

Ninguno presenta accin anticolinrgica, ni anticinetsica La administracin de estos frmacos combinados con: Inhibidores del citocromo p-450 eritromicina y cimetidina Antidepresivos, antipsicticos y/o Li+ ketoconazol,

bloquean el canal rectificador de K+, modificando los potenciales de accin y el intervalo QT (electro) cardaco, lo que puede desembocar en arritmias supra-ventriculares (Torsade de Points) Tambin se ha visto este efecto cuando se administran a pacientes con disfunciones hepticas o con alteracin del equilibrio hidroltico. Para evitar estos efectos se han sintetizado los metabolitos activos de los antihistamnicos, que no son cardiotxicos, as se han elaborado: Terfenadina ................... Fexofenadina Astemizol .....................Norastemizol Ebastina ........................ Carebastina Loratadina .................... Desloratadina Con el paso de los aos se han ido elaborando otros antihistamnicos no cardiotxicos y con muy buenos resultados: Cetirizina y Epinastina Son efectivos en procesos alrgicos, excepto en alergias alimentarias y a frmacos. Antihistamnicos H-2 o Cimetidina antagonista de la histamina, capaz de unirse a los receptores H-2, localizados en las paredes del estmago, actuando como antisecretor. Tambin acta sobre los receptores hormonales, produciendo galactorrea, aumento de 41

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial las mamas, y disminucin de enzimticamente a la citocromo-c-450. la lbido. Inhibe

o Ranitidina antagonista de la histamina, semejante a la cimetidina, pero de mayor efectividad y de menor afinidad por el sistema enzimtico citrocomo p-450, por lo que presenta un menor nmero de interacciones con otros frmacos. La ranitidina est indicada en el tratamiento de desrdenes gastrointestinales en los que la secrecin gstrica de cido est incrementada. o Famotidina antagonista de la histamina semejante a los anteriores, aunque presenta menos interacciones con otros frmacos; adems es ms potente que la ranitidina. Tanto la ranitidina como la famotidina inhiben la secreccin de HCl por las clulas del estmago. Este tipo de antihistamnicos se utilizan para: Hemorragia digestiva lcera gastroduodenal Esofagtis Sndrome de Zollinger-Edison (gastrinoma = tumor secretor de gastrina)

Debido a que disminuyen la secrecin de HCl, modifican el pH del medio y pueden dificultar la absorcin de otros frmacos o compuestos. En caso de seguir un tratamiento continuado, ste no ha de suspenderse de forma sbita, pues se produce un efecto rebote, que puede exacerbar los sntomas primarios.

42

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial SEROTONINA Se sintetiza y localiza en el SNC (10%) y en las clulas enterocromafines del tracto GI (80%). Solamente se localiza, tambin, en las plaquetas (9%) y en pequeas proporciones se sintetiza en la glndula pineal (1%) y es el precursor de la melatonina (hormona liberada durante el sueo) En las clulas enterocromafines, que es donde se encuentra en mayor proporcin, se sintetiza a partir del aminocido Trp procedente de la dieta. Este Trp a partir de distintos sistemas enzimticos se transforma en serotonina, que se almacena en vesculas, asociadas a ATP y a cationes divalentes. Distintos estmulos producen la liberacin de la serotonina vesicular que se dirige a sangre, y parte ser captada por el hgado y el endotelio vascular, donde se encuentra la enzima MAO que se encarga de su degradacin y su transformacin en cido 5indolactico, que es eliminado por va renal: La parte que no ha sido captada pasa a las plaquetas donde se almacena y, slo se libera durante los procesos de agregacin plaquetaria. La serotonina del SNC acta como nt, y tambin se sintetiza a partir del Trp, y se almacena en vesculas. Ante la despolarizacin de la membrana y con la entrada de Ca2+ al interior de las terminales sinpticas se produce la liberacin de la serotonina que ejercer su accin en la neurona post-sinptica. Receptores de serotonina Receptor 5-HT1 hay distintos subtipos. Se localiza en el SNC. Acta ligado a protenas G e inhibe la accin de la adenilato ciclasa, siendo en general un receptor inhibitorio. Tambin se localiza en las terminales nerviosas noradrenrgicas disminuyendo la liberacin de NA. En los vasos sanguneos produce la liberacin de NO y con ello un efecto vasodilatador, a excepcin de los vasos cerebrales en los que tiene accin vasoconstrictora. Se utilizan frmacos agonistas = Sumatriptn (anti-migraosos) ligado a protenas G. Acta sobre fosfolipasas aumentando la Receptor 5-HT2 cantidad de Ca2+ intracelular. Produce un efecto excitatorio. Se localiza en los vasos sanguneos, en la corteza cerebral, en los ganglios basales y en el SNC. Efectos: En los vasos renales y pulmonares = vasoconstriccin En la musculatura lisa no vascular = vasoconstriccin En el tero y a nivel GI = estimula las contracciones En plaquetas = favorece la agregacin plaquetaria

Uso de frmacos antagonistas = Ketanserina

43

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Receptor 5-HT3 acta sobre los canales inicios. Se localiza en el SNC, en el rea postrema (centro del vmito) y en las terminaciones del tracto GI. Uso de frmacos antagonistas = Ondansetrn (antiemticos) acta ligado a adenilato ciclasa. Se localiza en el SNC y en Receptor 5-HT4 todo el tracto GI (accin procintica: estimula las secreciones) Uso de frmacos agonistas = Metoclopramida (benzamidas) Receptor 5-HT5 Receptor 5-HT6 Receptor 5-HT7 Acciones de la serotonina Participa en muchos procesos fisiolgicos y tambin en algunos patolgicos: Produce contraccin GI hipermotilidad, al actuar sobre receptores 5-HT2, localizados en el msculo liso GI. Esta accin es directa Al liberarse la serotonina de las clulas enterocromafines se une a los receptores 5-HT3, de los ganglios parasimpticos del tracto GI, y desencadena la liberacin de Ach, la cual se une a sus receptores muscarnicos de la fibra lisa muscular y desencadena un aumento de la contraccin GI. En este caso la accin de la serotonina es indirecta, al estar mediada por Ach. La serotonina liberada que se une a receptores 5-HT3 tambin puede ejercer su accin sobre las neuronas mintericas y las clulas enterocromafines, produciendo una mayor liberacin de serotonina. Parte de esta serotonina liberada acta sobre receptores 5-HT4, localizados en la membrana presinptica de las fibras postganglionares del parasimptico, desencadenando secreccin de Ach. La serotonina que se une a receptores 5-HT4 tiene un efecto procintico = aumento del peristaltismo A nivel vascular ejerce una accin compleja, pues depender del territorio sobre el que acte: Principalmente tiene accin vascontronstrictora, al estimular los receptores 5-HT2, localizados en el msculo liso de los vasos (renales, pulmorares, etc.). Esta accin tambin se produce al estimular los receptores 1, a dosis muy altas de serotonina, y tambin cuando la serotonina se une a receptores 5-HT1-b, localizados en los vasos craneales. En los vasos pequeos, como los cutneos, a bajas dosis o a dosis elevadas de determinados, se inhibe la vasoconstriccin, al ejercerse un antagonismo sobre los receptores 5-HT2; es el caso de la Ketanserina, que antes era utilizada como antihipertensor. Tiene accin vasodilatadora, cuando estimula receptores 5-HT1, localizados en las terminaciones noradrenrgicas, disminuyendo la liberacin de NA. Estos receptores tambin se sitan en el endotelio en el SNC en el hipotlamo en el tubo digestivo. Semejante al receptor 5-HT4

44

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial vascular, y al estimularse facilitan la liberacin del factor relajante (NO), lo que desencadena vasodilatacin. Participa en los cambios vasculares que acompaan a la migraa Normaliza el flujo sanguneo en territorios implicados en la hipertensin, como espasmos coronarios y en la homeostasis vascular. Agregacin Plaquetaria Liberacin de serotonina

Lesin Vaso

Accin sobre receptores 5-HT1

Liberacin de EDRF (factor relajante del endotelio) Vasoconstriccin Unin a receptores 5-HT2 vasculares Unin de serotonina a receptores de plaquetas Agregacin plaquetaria Completa

Rotura Vaso Desaparicin del endotelio

Liberacin de serotonina

No libera EDRF

TROMBO

SLO Vasonconstriccin

En el SNC acta sobre receptores 5-HT1 y 5-HT2 A travs de receptores 5-HT1, localizados en las terminaciones nerviosas, est implicada en la inhibicin de la transmisin dolorosa a nivel espinal y cerebral Induce sueo por activacin de receptores 5-HT1 y 5-HT2; por lo tanto con la utilizacin de antagonitas de estos receptores se produce vigilia. Estos antagonistas inhiben la sntesis y liberacin de serotonina. Regula la presin arterial y la frecuencia respiratoria, mediante activacin receptores 5-HT1, tambin regulan la secreccin de determinadas hormonas: LH, FSH, Prolactina, etc. mediado por activacin de receptores 5-HT1 y 5-HT2

45

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Interviene en el centro del hambre, inhibiendo el apetito al estimular en especial los receptores 5-HT2, y en menor medida los 5-HT1 Interviene en el vmito, al estimular receptores 5-HT3 localizados en las zonas adyacentes al centro del vmito Est implicada en procesos patolgicos como la ansiedad, al estimular receptores 5-HT1 Y se piensa cierta implicacin en procesos psicticos y depresivos, mediados por receptores 5-HT2

Migraa Tambin se la conoce como jaqueca, y es un tipo de cefalea. Es una enfermedad neurolgica caracterizada por la aparicin recurrente de crisis ceflicas. Sus sntomas son variados: Dolor pulstil, en la zona de la sien, en la parte posterior y/o superior de la cabeza; de intensidad de moderada a severa Puede acompaarse de: fotofobia, fonfobia, nauseas y vmitos

Las crisis son espontneas o pueden guardar relacin con factores desencadenantes. Su origen es todava relativamente incierto. Factores desencadenantes Factores genticos Factores endgenos: factores hormonales Factores exgenos: alimentos (chocolate), olores Falta de sueo Predisposicin ambiental: cambios en la presin atmosfrica (tpico en primavera y otoo)

Teoras sobre su origen Se debe a alteraciones vasculares en determinados vasos cerebrales. Como consecuencia de los factores desencadenantes, se produce una descarga neuronal anormal, responsable del AURA, que es la sensacin que notan los pacientes migraosos de que van a sufrir jaqueca. As tiene lugar: Activacin de las neuronas noradrenrgicas Activacin de las neuronas serotoninrgicas, que por receptores 5-HT2, producen vasoconstriccin cerebral, responsable de los primeros sntomas o prodromos, que suelen corresponderse con alteraciones visuales (luces) Al liberarse serotonina, se produce una inflamacin perivascular, que determina la liberacin de mediadores inflamatorios, como: PGs, cininas y una mayor liberacin de serotonina. Todos estos mediadores actan sobre receptores 5-HT1b, desencadenando vasodilatacin cerebral. 46

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La vasodilatacin estimula las terminaciones nerviosas nociceptivas, del nervio trigmino, y provoca que se el estmulo doloroso vaya a la corteza cerebral y se manifieste. Como consecuencia de la activacin del trigmino se liberan otros mediadores, pptidos en este caso: sustancia P, pptido intestinal vasoactivo (VIP), que van a potenciar la inflamacin perivascular. Por tanto la vasodilatacin es la responsable del dolor. En las terminaciones del trigmino se encuentran receptores 5-HT1-d y f. Frmacos a) Actan de forma aguda, eliminando el dolor Analgsicos como el ASS, el ibuprofeno, etc. que tienen accin directa sobre el centro del dolor o que ejercen vasoconstriccin sobre los vasos cerebrales dilatados. Agonistas 5-HT1 o SUMATRIPTN y derivados: no son analgsicos y no eliminan cualquier dolor, ni ningn otro tipo de cefaleas vasculares, al ser vasoconstrictores de los vasos cerebrales con receptores 5-HT1-b (agonistas 5-HT1-b) Tambin son agonistas de receptores 5-HT1-d y f, por lo que actan en las terminaciones del trigmino, disminuyendo la liberacin de otros pptidos mediadores, e inhiben la transmisin dolorosa, al eliminar la inflamacin perivascular. Son eficaces en la fase aguda de la migraa, y no resultan el frmaco ideal, pues hay pacientes que no responden al tratamiento. Su administracin por va oral, produce una absorcin irregular y aumenta tiempo de efecto, en cambio la va subcutnea aumenta la biodisponibilidad. Las segundas dosis pueden ser ms eficaces que la primera, aunque en efecto tiene menor duracin (4-5 horas) Estos frmacos no producen una vasconstriccin perifrica, sino a nivel cerebral, EXCLUSIVAMENTE Reacciones adversas: debilidad en caso de que se administre por va sucutnea, aparece dolor en la zona de la inyeccin pesadez u opresin en el pecho ( infarto), por ello estn contraindicadas en pacientes con cardiopatas

Algunos derivados como el Zolmitriptn y Rizatriptan, tienen mejor absorcin oral y mayor duracin de su efecto.

47

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

o Derivados ergticos: Ergotamina y Dihidroergotamina (derivados del cornezuelo del centeno). Son agonistas parciales de los receptores 5-HT1, , y dopaminrgicos. Generan vasoconstriccin cerebral y perifrica, al actuar sobre receptores y . Reacciones adversas: vasoconstriccin perifrica: pueden provocar isquemia y vasoespasmo coronario al cerrar los vasos sanguneos, se disminuye el flujo de sangre, y por ello pueden producir calambres en el abdomen o en los msculos voluntarios, y parestesias (sensacin de hormigueo) nauseas y vmitos contraccin del tero, por lo que estn contraindicados en el embarazo

La duracin de su efecto es de 12 24 horas y puede provocar dependencia, pues en crisis muy sucesivas, los pacientes aumentan su ingesta y aparece toxicidad ergotamnica (necesidad imperiosa de tomar la medicacin), apareciendo vasoconstriccin producida por la propia medicacin. La interrupcin sbita del tratamiento conlleva dolores de cabeza ms intensos, producidos por vasodilatacin. No han de tomarse ms de 2 3 veces en semana, e ir reduciendo la cantidad paulatinamente. No han de administrarse junto con derivados del sumatriptn, pues se potencia la accin de la ergotamina Su administracin ha de realizarse al inicio del dolor de cabeza. b) Profilcticos. Antagonistas de receptores 5-HT2 o METISERGIDA: son tambin derivados del cornezuelo del centeno y tiene efecto agonista y antagonista. Son antagonistas de receptores 5-HT2, por lo que actan inhibiendo los sntomas parcialmente. Su administracin es por va oral, y presentan algunos efectos adversos, como: nauseas, vmitos, etc. En general son poco utilizados por sus reacciones pirrticas. o CIPROHEPTADINA: antagonista inespecficos, que ha servido para inhibir la migraa, al bloquear los receptores 5-HT2, receptores de histamina y de Ach (muscarnicos) Los efectos derivados del bloque de receptores 5-HT2, son: Inhibicin de la vasoconstriccin inicial Inhibicin de la inflamacin perivascular Antimigraoso

48

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Al bloquear los receptores 5-HT1, estimulan el apetito Al bloquear receptores de histamina, pueden utilizarse como antihistamnicos, en casos de alergia, aunque hay otros frmacos ms adecuados. Reacciones adversas: somnolencia, sedacin (al bloquear receptores de histamina) y accin anticolinrgica (serostoma) o Otros profilcticos -bloqueantes = PROPRANOLOL: actan como antagonistas de receptores 5-HT2-b, por ello se han utilizado en las migraas asociadas a estados de ansiedad, a estados de hipertensin, etc. Tienen efectos adversos hipotensin, bradicardia, impotencia, etc. Antagonistas del Ca2+ = FLUNARIZINA: inhiben la contraccin del msculo liso vascular, y en la migraa actan como antagonistas de los receptores 5-HT2. Efectos adversos: fatiga, pesadez, aumento de peso. Se administran cuando estn contraindicados los -bloqueantes. Antidepresivos tricclicos = AMITRIPTILINA Antiepilticos = VALPROATO DE SODIO; TOPIRAMATO: este ltimo est utilizndose actualmente para la prevencin de la migraa. Se trata de un antagonistas gabrgico (del GABA = nt inhibitorio). Efectos adversos: parestesias (sensacin de hormigueo). Se utilizan en casos en que los que los frmacos anteriores estn contraindicados.

c) Antagonistas de receptores 5-HT3 ONDANSETRN, GRANISETRN, TROPISETRN, DOLASETRN Estos frmacos actan como antiemticos, inhibiendo los vmitos producidos por el tratamiento quimioterpico y/o radioterpico, al bloquear los receptores 5-HT3, localizados a nivel perifrico y central (SNC) A nivel perifrico estimulan a las clulas enterocromafines, del tracto GI, para que liberen serotonina, que actuar sobre los receptores 5-HT3, localizados en las aferencias vagales que inervan el tracto GI, tambin actuar sobre los mismos receptores, pero localizados en la zona del tracto solitario rea postrema, que es una zona quimiorreceptora. El bloqueo de estos receptores, inhibir los vmitos ocasionados por la quimioterapia. Efectos adversos: cefaleas, cuando se combinan con terapia antineoplsica: Ondansetrn cefaleas, estreimiento/diarrea, somnolencia, visin borrosa Dolasetrn ha sido uno de los ltimos en salir, y no produce ninguno de los efectos adversos del ondansetrn y similares, pero produce un 49

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial aumento del intervalo QT cardiaco, lo que provoca arritmias. Por ello est contraindicado su consumo junto con antihistamnicos H2 de segunda generacin. ste efecto a nivel cardiaco no se ha visto en otros antagonistas 5-HT3 d) Agonistas de receptores 5-HT4 Los receptores 5-HT4 se localizan a lo largo del tracto GI, y su activacin conlleva un aumento de la motilidad GI = accin procintica. El uso de frmacos agonistas 5-HT4 permite regular la motilidad. METOCLOPRAMIDA, CISAPRIDA, CINTAPRIDA, CLEBOPRIDA, todos ellos son agonistas de estos receptores. Tambin se ha visto que bloquean receptores 5-HT3, y dopaminrgicos (en el caso de la metoclopramida y cleboprida) y que tienen accin colinrgica. Mecanismo de accin: Actan sobre receptores 5-HT4, localizados en las neuronas entricas colinrgicas, donde producen la liberacin de Ach, la cual acta sobre receptores muscarnicos de la fibra muscular lisa, lo que aumenta la motilidad. Sobre el esfago producen un aumento de la presin del esfnter esofgico inferior; y en el estmago aumentan la velocidad del vaciamiento gstrico (primero aumetan las contracciones antrales y para luego combinarlas con las duodenales y as favorecer el trnsito) En el intestino aumentan la motilidad intestinal (la ms activa en esta zona es la Cisaprida), pues facilitan la absorcin de agua e iones. Uso en teraputica: En el reflujo gastroesofgico En la gastroparesia = hipomotilidad gstrica En el estreimiento crnico En el colon irritable

Actan como antiemticos al bloquear los receptores 5-HT3, y los receptores D2. Por ello se utilizan en los vmitos asociados a la migraa, en los vmitos GI y en los vmitos postoperatorios. Durante la migraa, hay una disminucin de la motilidad GI, lo que dificulta la absorcin de los frmacos, y al endentecerse el vaciamiento gstrico, los frmacos pasan ms tiempo en el estmago y se produce irritacin gstrica. Por ello en el tratamiento de la migraa se administran frmacos para combatir el dolor, junto con metoclopramida, que aumenta la efectividad del antimigraoso al favorecer su absorcin. La cisaprida est indicada en pacientes que no tienen problemas cardiolgico, en los que no han funcionado cualquier otro procintico.

50

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial CININAS Son unos pptidos liberados en procesos dolorosos. Pertenecen al grupo de polipptidos de los mediadores celulares. stos pptidos activos se forman a partir de los ciningenos, que son unas sustancias inactivas, que se van a activar gracias a unas protenas, denominadas calicrenas Tipos de ciningenos De alto Pm De bajo Pm ubicados en plasma Tipo de calicrenas - Calicrena plasmtica - Calicrena tisular

Las calicrenas existen en forma de precursores: PRE-calicrenas. La pre-calicrena plasmtica se une al ciningeno de alto Pm y la pre-calicrena tisular es independiente. Mecanismo de activacin
Factor Hageman

Pre-calicrena

Calicrena activa

El factor Hageman necesita estar activado, a su vez, para poder actuar, y para ello, ha de ponerse en contacto con superficies cargadas negativamente, como son los cristales de urato, colgeno, polisacridos bacterianos, etec. En vasos sanguneos

Rotura vaso

Aumento de la permeabilidad Vascular Extravascin de lquidos Salida de PPLs Salida de clulas Y extravasacin de:

F. Hageman + Superficies (extravasado) negativas Pre-calicrena Ciningenos ( Pm) F. Hageman ACTIVO

CININAS F. HAGEMAN PRE-CALICRENAS

Calicrena ACTIVA BRADICININA

51

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La bradicinina es la cinina activa, que se libera en los vasos sanguneos En tejidos Pre-calicrena tisular Protena Calicrena tisular ACTIVA CALIDINA

Ciningenos ( Pm) La calidina es la cinina activa que se libera en tejidos

Estos pptidos activos se degradan por unas enzimas: cinasas, que son de tipo I y II. El factor Hageman es el factor XII de la coagulacin sangunea, por lo que relaciona todos los sistemas de mediadores plasmticos con el sistema de coagulacin, el sistema fibrinoltico y el sistema del complemento. Caractersticas de los receptores de Bradicinina (BC) La bradicinina es una sustancia que se libera durante los procesos dolorosos y en lesiones vasculares. Una vez liberada acta sobre dos tipos de receptores: Receptores B1 que no se encuentran ni en rganos, ni tejidos. Es un receptore que se induce en procesos inflamatorios por las citoquinas. Se localizan en los grandes vasos sanguneos. Su activacin produce vasoconstriccin estn presentes en todo tipo de rganos y tejidos. Es un Receptores B2 receptor constitutivo, y se activa por la propia bradicinina. Efectos de la BC: Efectos sobre los vasos Vasodilatacin, que conlleva un aumento de la permeabilidad vascular y puede producir edema Estimula a la fosfolipasa-2 (PL2) que forma PGs, que potencian la vasodilatacin, mediante la liberacin de forma indirecta de NO

Efectos sobre el corazn No tiene un efecto directo sobre el miocardio, pero s como consecuencia de la vasodilatacin, que junto con vasoconstriccin de los vasos puede aumentar el retorno venoso lo que desemboca en: aumento de la frecuencia cardiaca y aumento de volumen/minuto

Estimulacin de las terminales nerviosas nociceptivas Broncoconstriccin y contraccin uterina Espasmgeno (favorece las contracciones GI)

52

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Facilita las secreciones de lquidos. La BC es responsable del aumento de la secrecin nasal en las rinitis Intervine en la regulacin local de la funcin renal, facilitando el transporte de Cl , la secrecin de aldosterona, etc. Se han intentado buscar antagonistas de los receptores de BC, pero todava no se han hallado; en cambio se han encontrado inhibidores de la calicrena pancretica, como la APROTININA, que est implicada en la sensacin de dolor y en aumento de las secreciones de lquidos en la pancreatitis. Este frmaco tiene tambin efecto anticoagulantes y antifibrinoltico.

ANGIOTENSINA Junto con la renina y aldosterona forman el sistema renina-angiotensina, que interviene en el balance hidroelectroltico, en la homeostasis y mantiene la presin arterial en cada momento. En casos de hipotensin, hipovolemia e hiponatremia, se pone en funcionamiento el aparato yuxtaglomerular del rin y se libera renina, que acta sobre una 2-globulina, que es el angiotensingeno, y la transforma en angiotensina I y mediante la enzima convertidota de angiotensina (ECA) se convierte en angiotensina II, que es un importante vasoconstrictor, y que adems favorece la retencin de Na+ y aumenta la secrecin de aldosterona Esquema formacin Hipotensin Hipovolemia Angiotensiongeno Hiponatremia RENINA Angiotensina I

ECA

Angiotensina II

La ECA es la misma enzima que utiliza el sistema de las cininas para degradar la BC y la calidinina, es decir que es una cininasa. Lo que interesa en farmacia es encontrar frmacos inhibidores de la angiotensina II, para el tratamiento de la hipertensin. Frmacos Frmacos que bloquean/inhiben la liberacin de renina

53

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Son los -bloqueantes, que tienen efectos antihipertensivos (Ir a bloqueantes) Frmacos inhibidores de la ECA (IECAs) CAPTOPRIL y derivados. Tienen un efecto adverso tpico y es que producen una tos seca, que se produce ya que al inhibir a la ECA/cininasas, se inhibe la degradacin de BC, que tiene efectos broncoconstrictores, responsables de la tos. Estos frmacos producen una hiperpotasemia, debido a que la angiotensina II provoca retencin de Na+, lo que facilita la expulsin de K+; por tanto al inhibir la ECA se aumentan los niveles de K+ y se disminuye la retencin de Na+. Es por ello por lo que estos frmacos estn contraindicados en tratamientos con diurticos ahorradores de K+ Frmacos bloqueantes de la angiotensina II La angiotensina II acta sobre receptores AT1 y AT2, pero sobre todo por los primeros. Receptor AT1 aumenta los niveles de AMPc, lo que conlleva un aumento de la aldosterona, que favorece la retencin de Na+ y con ello un aumento de la volemia. Este receptor tambin puede actuar sobre la PLC, aumentado los niveles de IP3 y de Ca2+ intracelular, lo que conlleva un aumento de la actividad noradrenrgica (NA y adrenalina) que produce un aumento del tono vascular. La angiotensina II tambin tiene acciones vasculares, pues produce hipertrofia de las clulas: hipertrofia de las clulas del ventrculo izquierdo aumento de la fibrosis del msculo liso vascular (implicado en la aparicin de ateromas)

Igualmente ejerce efecto sobre el equilibrio de las PGs (vasodilatacin) y los tromboxanos (TX; vasoconstriccin) alterndolo. As se aumentan las concentraciones de TX, potenciando la vasoconstriccin y aumentando la agregacin plaquetaria. Por tanto la angiotensina II interviene en: hipertensin, procesos aterognicos (colesterol), hipertrofia ventricular izquierda y aparicin de trombosis (aumento de la agregacin plaquetaria) Los frmacos antagonistas de la angiotensina II, como el LOSARTN, tienen efectos antihipertensivos, al potenciar la vasodilatacin y: inhiben la vasoconstriccin disminuyen la liberacin de aldosterona 54

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial disminuyen la reabsorcin de Na+ y H2O disminuyen la respuesta simptica favorecen la liberacin de PGs disminuyen la hiperplasia e hipertrofia de los vasos del corazn

SUSTANCIA P Decapptido que acta a travs de protenas G. Se localiza en las neuronas de la raz dorsal de la mdula espinal y en el tracto GI. En el tracto GI interviene en el esfago, estmago, intestino, etc. y coexiste con la serotonina e interviene en el aumento de motilidad GI, y en una mayor liberacin de NA En el SNC es importante en la transmisin del impulso nociceptivo que penetra en el SNC a travs de la mdula, en las fibras T, y es responsable de los estmulos dolorosos. Su liberacin es estimulada por la liberacin de otros mediadores, como citoquinas y serotonina. Interviene en la estimulacin de los linfocitos en procesos inflamatorios, y por ello es responsable del dolor en los mismos: artritis, migraa, etc. Tambin produce broncoconstriccin. Bronconconstriccin + inflamacin = implicada en el asma A nivel vascular tiene efectos semejantes a los de las cininas: Vasodilatacin (menos intensa) Disminuye la permeabilidad capilar Rinitis

formacin de edema

Son eficaces en la medida en que interviene el mediador en el proceso. Hoy en da no se han encontrado frmacos que inhiban la liberacin de sustancia P, pero se estn buscando por sus propiedades analgsicas. Neurocininas (NC) Son semejantes a la sustancia P. Y son de dos tipos: NC-A y NC-B, y junto con la sustancia P conforman el grupo de las taquicininas, que tienen efectos semejantes a los de las cininas, pero que a nivel vascular ejercen una menor vasodilatacin, aunque ms rpida.

55

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial EICOSANOIDES Mediadores lipdicos que no se encuentran preformados, ni se almacenan en vesculas, sino que se sintetizan en el momento justo de su actuacin. Tienen 20 tomos de carbono y dobles enlaces en la cadena. Son derivados del cido araquidnico. Se forman ante distintos estmulos (liberacin de mediadores, inflamacin, lesin vascular, etc.), que activan a la PL2, que a su vez acta sobre los fosfolpidos de la membrana y forman: cido araquidonico y el factor de agregacin plaquetaria (PAF). Una vez formado el cido araquidnico, se pueden formar los distintos tipos de eicosanoides dependiendo de la va que se active: CIDO ARAQUIDNICO

Va 5-lipooxigenasa

Va ciclooxigenasa

LEUCOTRIENOS

Endoperxidos Cclicos

PGs

TX

Hay diferentes tipos de PGs, la primera que se aisl fue la PGE, y despus la PGF, con el tiempo se fueron descubriendo otras, a las que se las dio una letra dependiendo de la funcin que desempearan mayoritariamente. Todas las PGs llevan un subndice que indica el nmero de dobles enlaces que tiene la molcula en su cadena carbonada. Ej: PGE2. Normalmente este subndice es un 2, aunque hay algunas excepciones, pues tienen un solo doble enlace (PEG1). Tambin hay algunas PGs que en el C9 tienen un grupo OH, que puede tener orientacin o . Ej: PGF2 Hay dos tipos de ciclooxigenasa (COX): COX I constitutiva y presente en todos lo rganos salvo en GR. Induce a las PGs vasculares y a las del tracto GI COX II slo es inducible por citoquinas e interviene en procesos inflamatorios. Es responsable de las PGs inflamatorias. PGs Las PGs actan sobre diferentes receptores y hay uno para cada PG, ubicados en diferentes localizaciones orgnicas. Segn se unan a un receptor u otro tendrn una accin diferente.

56

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Acciones de las PGs PGI2 Prostaciclina Es muy abundante en vasos sanguneos, donde produce vasodilatacin En plaquetas inhibe la agregacin plaquetaria En bronquios induce broncodilatacin En riones inhibe la liberacin de ADH, y facilita la liberacin de Na+ (efecto natriurtico) En el tracto GI tiene un efecto citoprotector de la mucosa gstrica TX-A2 En vasos sanguneos produce vasoconstriccin Muy abundante en plaquetas donde tiene un efecto pro-agregante plaquetario PGE2 En vasos produce vasodilatacin En bronquios induce broncodilatacin En rin inhibe la liberacin de ADH y tiene efecto natriurtico Es la principal en el tracto GI pues disminuye la secrecin cida y aumenta la de moco (efecto citoprotector) En tero favorece la maduracin del cuello uterino y favorece sus contracciones en el parto. Es un mediador de la fiebre, liberado en el hipotlamo PGF2- En bronquios induce broncoconstriccin Junto con la PGE2 interviene en el tero inhibiendo la liberacin de progesterona y est implicada en la lisis del cuerpo lteo (contracciones durante el embarazo = responsable del aborto espontneo) PGD2 En los vasos ejerce un efecto vasodilatador En plaquetas inhibe la agregacin plaquetaria. Tiene efectos semejantes a la PGI2, pero menos importantes Intervencin de las PGs en funciones orgnicas En el SNC control de la microcirculacin cerebral en cierto modo responsables de la aparicin del dolor en la migraa interviene en la temperatura corporal, pues en el centro termorregulador del hipotlamo hay unos niveles de PGE2, que mantienen la temperatura normal. Cuando varan los estmulos se dispara y aparece hipotermia. Los

57

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial frmacos hipodrmicos son los que inhiben a la COX y disminuyen los niveles de PGE2 En el tracto GI PGE2 + PGI2 = citoprotectores de la mucosa gstrica los frmacos que inhiben a la COX (analgsicos, antiinflamatorios, etc.) producen irritacin de la mucosa gstrica al inhibir el mecanismo citoprotector

En el sistema cardiovascular hipertensin, aparece cuando se altera el equilibrio de PGs y TX, por disminucin del nivel de las primeras; por lo tanto se aumenta los niveles de TX que producen hipertensin arterial implicadas en enfermedades tromboemblicas. En las lesiones vasculares inhiben a la enzima que forma la PGI2, por lo que se aumentan los niveles de TX, que favorece la vasoconstriccin y la agregacin plaquetaria, facilitando la formacin del trombo.

En el sistema respiratorio hay un equilibrio entre la PGE2-PGF2- y el TX-A. Las PGs propiamente dichas son llevan a cabo vasodilatacin; en cambio el TX-A produce vasoconstriccin. Un desequilibrio entre estos mediadores, provoca asma y problemas inflamatorios

En el sistema inmunitario PGE1 interviene en las reacciones Ag-Ac

En la inflamacin y el dolor PGE1 y PGE2 actan como mediadores en procesos dolorosos e inflamatorios. PGI2 produce vasodilatacin, que conlleva un aumento de la permeabilidad vascular, responsable de la aparicin de edema, que por presin de las terminales nerviosas de la zona inflamada, desencadena dolor.

En el sistema reproductor la PGE1 intervienen en las alteraciones hormonales del ciclo ovrico (dismenorrea y sndrome premenstrual) PGF2- y la oxitocina intervienen en el embarazo, en la maduracin del cuello, y en las contracciones desencadenantes del parto. Tambin en el aborto y en la preclampsia (aumento de la presin arterial disminucin del flujo uterino placentario, al aumentar el TX-A)

58

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Por tanto a la vista de todas las acciones de este tipo de mediadores, podemos decir que la funcin principal que llevan a cabo es la VASODILATACIN, aunque algunas tambin produzcan vasoconstriccin. Anlogos de las PGs Las PGs atracoides son sustancias que se sintetizan en el instante que van a ejercer su accin, por lo tanto tienen una baja semivida, y es por ello por lo que se buscan anlogos con indicaciones teraputicas. As se han clasificado dichos anlogos teniendo en cuenta el lugar donde desempean su accin mayoritaria: Accin en el sistema cardiovascular El ALPROSTADILO, anlogo de la PGE1, administrado por via IV se utiliza en la malformacin congnita, para el ductus arterioso permeable (comunicacin entre la aorta y la arteria pulmonar, para evitar que la sangre pase en a los pulmones en el periodo fetal). Este frmaco mantiene permeable el ductus hasta que sea necesario. Tambin se ha administrado en los senos cavernosos del pene, para el tratamiento de la impotencia. Sin embargo presenta un efecto adverso importante, el priapismo (ereccin mantenida en el tiempo = 6 h) Otro anlogo, en este caso de la PGE2, es el EPOPROSTENOL, que acta como antiagregante plaquetario en circulacin extracorprea, para evitar procesos de coagulacin en estos vasos. Tambin se puede utilizar en la hipertensin pulmonar, pero en menor medida Accin en el tracto GI El MISOPROSTOL, anlogo de la PGE2, previene la lcera gstrica, al potenciar la accin citoprotectora. Tiene un efecto adverso y es que produce diarrea Accin ginecolgica y obsttrica La DINOPROSTONA, tambin anlogo de la PGE2, administrada en la vagina acta como inductor del parto, al potenciar las contracciones uterinas. Administrada por va extramnitica es un abortivo Y el CARBOPOST, igualmente anlogo de la PGE2, est indicada en la hemorragia postparto, aunque es poco utilizada por la existencia de oxitcicos ms eficaces. Accin oftamolgica El LATANOPROST, anlogo de la PGF2-, es til en el tratamiento del glaucoma, al disminuir la presin intraocular

59

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Leucotrienos Se forman a partir del cido araquidnico, mediante la va de la 5-lipooxigenasa: cido araquidnico

Perxidos intermedios

Leucotrieno-A4 (LT-A4)

LT-B4

Cisteinil-Leucotrienos (Cys-LT) El LT-B4 est en neutrfilos, facilitando la migracin leucocitaria al foco inflamatorio, es por tanto un agente quimiotctico papel en la inflamacin Los Cys-LT estn en los eosinfilos y mastocitos, e intervienen en la hipersensibilidad tarda del asma, y son responsables del enlentecimiento del trasnporte mucociliar papel principal en el asma. Son vasodilatadores, excepto en los vasos coronarios, donde ejercen vasoconstriccin. Frmacos Inhibidores de la PLA2, lo que produce una erosin de la mucosa gstrica, al disminuir la sntesis de PGs Inhibidores de la 5-lipooxigenasa ZILEUTON Anti-inflamatorios GENLEUTON

Antagonistas de los Cys-LT MONTELUKAST Anti-asmticos ZAFIRLUKAST PAF La activacin de la PLA2, hace que acte sobre los fosfolpidos de la membrana, que forman hidrocortina, quien finalmente se transforma en el PAF. Es un lpido liberado ante diferentes estmulos: citoquinas, otros mediadores, por accin de plaquetas, por estimulo del colgeno, etc.

60

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Se localiza en muchas zonas orgnicas: leucocitos, basfilos, esosinfilos, mastocitos, McFs, en el endotelio vascular, en el SNC y, claro, en plaquetas. Acciones Agregacin plaquetaria Facilita la liberacin de los productos contenidos en las plaquetas, como la serotonina Produce la migracin leucocitaria hacia el foco inflamatorio = agente quimiotctico Vasodilatacin, al disminuir la resistencia vascular perifrica (en todos los territorios salvo en vasos coronarios, pulmonares y renales, donde ejerce vasoconstriccin) Aumenta la permeabilidad capilar, favoreciendo la extravasacin de lquidos (6 7 veces ms potente que la histamina) Broncoconstrccin (interviene en la hipersensibilidad tarda del asma) Medidador ulcerognico Estimula las contracciones GIs Interviene en la ovulacin y en las contracciones del parto No se conoce su funcionamiento en el SNC Hay compuestos naturales con propiedades antagonistas del PAF: (uso en investigacin) Terpenos del Gingko biloba Linano = KADSURENONA

Se estn buscando antiasmticos, antiagregantes y como inmunomoduladores en transplantes para evitar rechazo. NO Se forma a partir del aminocido L-arginina:
NOS

L-Arg Hay diferentes tipos de oxido ntrico sintasa (NOS): eNOS nNOS iNOS NOS endotelil NOS neuronal NOS inducible

NO

Acciones del NO Vasodilatacin facilita la extravasacin Aumenta la permeabilidad Favorece la liberacin de otros mediadores Inhibe la agregacin plaquetaria

61

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 5 FRMACOS DEL SNC. DEPRESORES ANESTSICOS Qu es la anestesia? Es la inhibicin reversible de la consciencia (prdida de conocimiento), de las percepciones sensitivas y sensoriales y de la motilidad voluntaria. Tiene 4 componentes: 1. Bloqueo sensitivo, especialmente del dolor = analgesia 2. Bloqueo mental, prdida de conocimiento y de estados psquicos perniciosos, como temor, ansiedad, etc. 3. Bloqueo motor, prdida de la motilidad/tono muscular = relajacin 4. Bloqueo de la actividad refleja somtica (movimiento de las extremidades) y visceral (tos, etc.) Este proceso sigue la Ley de parlisis descendente de Jackson: o o o o 1 se afectan los centros corticales superiores 2 se afectan los centros subcorticales y troncocerebrales 3 se afecta la mdula 4 se afectan los centros bulbares. No se han de llegar a este nivel, pues se detienen procesos funcionales bsicos como la respiracin.

La depresin que tiene lugar durante la anestesia, hace que se distribuya en diferentes fases: I) Induccin Analgesia la anestesia se fija en los centros corticales superiores (lbulo prefrontal). Va desde la administracin del frmaco hasta la que el individuo pierde la consciencia. La respiracin es normal, se mantienen los reflejos y el tono muscular. Slo hay una prdida de la sensacin de dolor. Se utiliza para disminuir el dolor durante el parto. se inhiben los centros corticales superiores y afloran Excitacin o delirio los subcorticales, producindose una respuesta simptica: movimientos no coordinados, aumento del tono muscular = hiperreflexia, tambin se aumentan las secreciones y se produce midriasis. Es una etapa que ha de pasarse rpido, y en ella se altera la respiracin. Se buscan anestsicos con un periodo de induccin rpido = anestsicos de administracin IV

II)

III) Anestesia quirrgica depresin de la funcin medular. No hay reflejos y hay una relajacin muscular intensa. Se divide en planos: 1) Prdida del reflejo culo-palpebral. Termina cuando los ojos estn inmviles. La respiracin es regular, y todava se mantienen muchos reflejos. Hay una ligera relajacin y miosis

62

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial 2) Los ojos se quedan inmviles y hay una parada de los msculos intercostales inferiores. La respiracin es lenta y regular y desaparecen los reflejos a la luz. La relajacin es mxima. Es en este nivel donde se realizan la mayora de las operaciones 3) Desde la parlisis de los msculos intercostales inferiores hasta que se paralizan todos los intercostales. Se da una respiracin abdominal. A este nivel se realizan las operaciones profundas = neurociruga 4) Desde la parlisis de todos msculos intercostales hasta la parlisis del diafragma. Hay midriasis y una gran relajacin. No se ha de llegar a este nivel pues en seguida viene la parlisis bulbar. IV) Parlisis bulbar Muchos de los sntomas clnicos que se han descrito en las diferentes fases de la anestesia, hoy en da no son visibles, al administrar frmacos para: disminuir los efectos adversos potenciar los efectos analgsicos conseguir una mayor sedacin conseguir efectos postanestsicos tiles uso de anestsicos ms dbiles

Por lo tanto hay que poner especial atencin en pacientes anestesiados. Actualmente se estn utilizando la neuroleptoanalgesia, que consiste en la asociacin de un anestsico con un analgsicos potente (opiceos), para: Conseguir una depresin profunda Conseguir una anestesia y analgesia Conseguir la ausencia de actividad motora Supresin de los reflejos autnomos Evitar la prdida de consciencia Los frmacos en este sentido que suelen asociarse son: Droperidol (anestsico) y fentanilo (analgsico) En caso de que se requiera la prdida de consciencia se administra un anestsico dbil como el protxido de nitrgeno (N2O). Tambin se han utilizado anestsicos muy potentes asociados a analgsicos del tipo barbitricos Clasificacin de los anestsicos A) De inhalacin Gases Lquidos voltiles ter Derivados del ter halogenados: halotano, enfluorano, isofluorano, etc.

Protxido de nitrgeno (N2O) 63

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial B) Administrados por IV Barbitricos = Tropental Ketamina Etomidato Propofol Midazolam Los anestsicos de inhalacin producen un pequeo perodo de excitacin, por ello son los de administracin IV los que se utilizan para producir la anestesia propiamente dicha, pues generan una sedacin sin fase de excitacin, en cambio su control es ms complicado. A la vista de esto, los anestsicos de inhalacin se utilizan para el mantenimiento de la sedacin. Mecanismo de accin Los diferentes anestsicos tienen una estructura qumica muy diferente, pues algunos son derivados cclicos y otros son lineales, por lo que no se encuentra una relacin entre estructura y afinidad. Anteriormente se pensaba que su mecanismo de accin estaba basado en sus propiedades fsico-qumicas, lo que determino que se postulara la teora lipdica, que deca que la accin narctica de una sustancia depende de su capacidad de penetracin dentro de la clula. Como las clulas nerviosas tienen un gran contenido en lpidos, a mayor liposolubilidad del compuesto, ms potencia del mismo. Pero esta teora falla, pues hay algunos compuestos que, aun siendo liposolubles no son anestsicos. Actualmente se piensa que los anestsicos actan, no tanto sobre los lpidos de las clulas, sino sobre sus protenas de membrana, exactamente sobre los canales inicos asociados a receptores: actuando sobre los canales de Na+ acoplados a receptores nicotnicos accin sobre los canales de K+ asociados al GABA y actuando sobre los canales de Ca2+

Por ello dependiendo del tipo de frmaco, podrn: a) Potenciar un mecanismo inhibitorio b) Inhibir los mecanismos excitatorios Los efectos de los anestsicos en el SNC van a ser siempre la disminucin/anulacin de la transmisin nerviosa, gracias que disminuyen la liberacin de nts excitadores a que disminuyen la respuesta postsinptica por mecanismos inhibitorios. Accin sobre los canales asociados a receptores Anestsicos voltiles halogenados Potencian a los receptores GABAA (inhibitorios) 64

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Potencian los receptores de glicina (Gly) Actan sobre los canales de Na+, inhibiendo los receptores nicotnicos neuronales Estimulan los canales de K+, produciendo hiperpolarizacin, que desencadena la inhibicin de la transmisin nerviosa, lo que provoca una depresin neuronal.

Anestsicos barbitricos Actan sobre los receptores de GABA, aumentando la frecuencia de apertura del canal de Cl , lo que conlleva un aumento de la transmisin inhibitoria mediada por el GABA Disminuye la accin de nts excitatorios al atravesar los canales nicotnicos

Propofol y Entomidato Aumentan la transmisin inhibitoria, al regular receptores GABA

Ketamina Inhibe receptores NMDA de glutamato, al actuar sobre los receptores de Ca2+ Acta sobre receptores nicotnicos inhibitorios

Anestsicos de inhalacin Factores que influyen est medido por el coeficiente de particin Solubilidad del anestsico sangre:gas. Mide la solubilidad del anestsico en sangre, respecto a la gaseosa. La concentracin de anestsico en cada uno de sus estados, depender de las presiones parciales, siendo necesaria una determinada presin parcial, para que el frmaco pase a sangre y otra para que pase al cerebro. Ej: Halotano = 2,3 N2O = 0,47. El primero es ms soluble en sangre y por ello necesita mayor tiempo para alcanzar una presin parcial suficiente y pasar al cerebro. Por ello tiene una induccin de anestesia muy lenta. CAM = concentracin del anestsico en aire inspirado concentracin mnima alveolar. Se define como la concentracin mnima necesaria para que se produzca una prdida de la sensibilidad dolorosa, en un 50% de los pacientes. Mide la potencia anestsica, por lo que a mayor liposolubilidad menor valor de CAM y mayor potencia Flujo sanguneo pulmonar Referidos al transporte del anestsico Ventilacin pulmonar

65

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Efectos A nivel cardiovascular Aumenta la sensibilidad del corazn a la adrenalina, aumentando su liberacin, lo que puede conllevar la aparicin de arritmias cardiacas y alteracin de la frecuencia cardiaca Tambin aparece hipotensin dependiendo de la dosis A nivel respiratorio Tiene lugar una depresin respiratoria (producida por todos, a excepcin del N2O que es muy dbil), debido a que producen afectacin bulbar. Esto produce que se aumente el umbral apneico A nivel renal Disminuyen el flujo sanguneo renal, que conlleva una disminucin de la funcin renal A nivel cerebra Disminuyen el flujo sanguneo cerebral, son proconvulsivantes (en especial el enfluorano) y disminuyen el ndice metablico A nivel heptico Producen hepatotoxicidad, unos ms que otros, y disminuyen el ndice metablico A nivel del msculo liso (miometrio) Generan una relajacin en especial del msculo liso uterino, por lo que no se pueden utilizar en las contracciones del parto. Principales anestsicos TER es un gas explosivo, que tiene un elevado coeficiente de particin (Kr), por lo que es de induccin y recuperacin lenta, aunque su CAM es muy baja y por ello muy potente. Sus vapores producen depresin respiratoria, siendo fcilmente alcanzables los estados anestsicos 3 y 4. Produce taquicardia, irritacin de las vias respiratorias, hipersecrecin salival, nauseas, vmitos, etc. Su uso est prcticamente restringido a la investigacin, aunque se ha utilizado en casos necesarios en pases subdesarrollados. Derivados halogenados: son distintos tipos. No son gases explosivos, no producen irritacin de las vas respiratorias, producen muy depresin respiratoria (utilizados en las entubaciones), generan hipotensin dosis dependiente, y

66

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial facilitan la estimulacin simptica (alteran el ritmo cardiaco al estimular la liberacin de catecolaminas) Tipos: HALOTANO tambin llamado fluotano, interviene en la cadena del fro. Tiene un coeficiente de particin bajo, por lo que su perodo de induccin y recuperacin es rpido, y su CAM es baja, lo que deriva en que se trata de un anestsico potente. Es el frmaco de eleccin en pacientes asmticos, al inducir broncodilatacin. Tambin favorece la relajacin del tero y tiene una menor actividad de relajante muscular, por ello ha de asociarse a otros frmacos. De forma equitativa ha de asociarse a analgsicos pues tiene poca capacidad analgsica. Produce hipotensin severa, arritmias y su uso repetido genera hepatotoxicidad e hipertermia maligna (slo se produce por anestsicos generales de inhalacin y curarizantes). La hipertermia maligna es un aumento de la actividad metablica del msculo esqueltico, por lo que aparece rigidez, ante un exceso de liberacin de Ca2+ del retculo endoplasmtico. Aparece acidosis metablica, aumento de la temperatura corporal (42 C), sudoracin, taquicardia, y si no se trata puede derivar en la muerte. En este caso se suspende la anestesia y se administra un relajante muscular, que bloquea la liberacin de Ca2+, es el caso del Dantroleno ENFLUORANO es un frmaco derivado del halotano, que tiene menos efectos txicos, pues se trata de un potente relajante muscular. Puede causar una fuerte depresin cardio-respiratoria, y puede tambin ocasionar hipertermia maligna. Con su administracin han aparecido, en algunos pacientes, mioclomas, que son espasmos, es por ello que no ha de ser utilizado en pacientes epilpticos. Es ms utilizado que el halotano, por tener menos efectos txicos ISOFLUORANO es el que tiene menos efectos adversos. Es un potente relajante muscular, y causa poca depresin cardio-respiratoria. Disminuye la sensibilidad del corazn por la adrenalina. Y puede producir isquemia coronaria en pacientes susceptibles (con patologas cardiacas adyacentes) N2O tambin conocido como gas hilarante genera una sensacin de ligereza y despreocupacin. Su administracin se permite en intervenciones cortas, y siempre asociado a oxgeno, pues puro es txico. Suele asociarse a otros anestsicos, pues es poco potente y no siempre se consigue la prdida de consciencia del individuo. Es un frmaco con una bajo coeficiente de particin (induccin y elminacin rpida), y su CAM es elevada, por lo que es poco potente.

67

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Es el anestsico ideal, pues: no es inflamable, no produce depresin cardiorespiratoria, no relaja el tero (por lo que puede utilizarse como analgsico en obstetricia) Su administracin de forma repetitiva inhibe a una enzima la metionil-sintetasa, que interfiere en la formacin de la vitamina B12, causando anemia, leucopenia, etc. Anestsicos de administracin IV Los ms tpicos son los barbitricos, cuyos efectos son dosis dependiente: A bajas dosis = son sedantes A dosis medias = son hipnticos A altas dosis = son anestsicos

El anestsico ms conocido es el TIOPENTAL, que tiene una elevada liposolubilidad, por lo que atraviesa rpidamente la BHE, y tambin ocasiona depresin en muy poco tiempo (induccin rpida). Se acumula en tejido muscular y adiposo, por lo que su recuperacin es lenta. Como efectos adversos presenta: Intensa depresin cario-respiratoria, incluso a dosis a las que no se ha suprimido el estmulo doloroso Depresin cardiovascular Broncoconstriccin (tos, espasmos de la laringe, etc.) Hipotermia Oliguria (disminucin de la eliminacin de orina), pues estimula a la ADH para que reabsorba Na+ y H2O, tambin produce vasoconstriccin renal. Este efecto condiciona la eliminacin del frmaco, por lo que puede dar ms efectos adversos, al estar ms tiempo en el organismo.

No produce ninguna analgesia, y por ello ha de asociarse a un analgsico potente, como los opiceos. Otros anestsicos son: KETAMINA es un derivado de un alucingeno, la Fenciclidina. Tiene una induccin rpida, produce analgesia y tiene una cierta conservacin de los reflejos. Como efectos adversos, puede producir taquicardia e hipertensin, por lo que est contraindicado en pacientes con afecciones cardiacas. Produce anestesia disociativa, es decir que no produce prdida de conciencia, produce un estado semejante, en sntomas al estado catalptico. Su recuperacin puede producir efectos alucingenos, adems de nauseas y vmitos Es poco utilizado por va IV, en cambio por va intramuscular, no genera agresividad, y es, por ello, la ms utilizad en nios. Especialmente se utiliza para levantar las curas en los pacientes quemados, gracias a producir analgesia

68

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial ETOMIDATO no se utiliza como anestsico, sino como hipntico potente. Su accin y recuperacin es rpida. Disminuye la resistencia vascular perifrica, por lo que acta como vasodilatador, lo que conlleva hipotensin. Induce anestesia, pero sin producir depresin cardio-respiratoria No induce analgesia, por lo que ha de administrase asociado con analgsicos y/o relajantes musculares MIDAZOLAM es una BzDs potente, de efecto y recuperacin rpido. Induce anestesia, y produce poca o ninguna depresin cardio-respiratoria. Suele administrarse asociado a analgsicos y neuroltpticos. PROPOFOL es una emulsin lipdica (aceite) que gracias a su elevada lipofilia es capaz de atravesar rpidamente la BHE. El inicio de su accin es rpido, al igual que su recuperacin. Es inductor de anestesia, pero no produce ni nauseas, ni somnolencia al despertar, por lo que se suele administrar en pacientes ambulatorios (aquellos que estn siendo sometidos a procesos de radiodiagnstico). Administrado a dosis bajas en infusin, produce sedacin (baja, sin prdida de conciencia). Efectos sobre el corazn: disminuye la resistencia vascular sistmica, disminuye la precarga, disminuye el gasto cardiaco, disminuye la contraccin del corazn, y disminuye la tensin arterial = fuerte depresor, es por ello que se suele utilizar para revertir las taquicardias supraventriculares. Tiene otra serie de acciones, por las que no es utilizado, tales como: Antipruriginoso Antiemtico, gracias a su accin sobre la serotonina Produce sensacin de bienestar, euforizante, gracias a actuar sobre los receptores de dopamina Antioxidante, debido a que es capaz de captar radicales libres en las isquemias, y reducir el estrs oxidativo

69

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial TRANQUILIZANTES Los tranquilizantes o ansiolticos, son utilizados en estados de intranquilidad y ansiedad. Qu es la ansiedad? son ciertos sentimientos de temor y/o angustia, acompaados de irritabilidad, prdida de concentracin, y de otros sntomas vegetativos, tales como: taquicardia sudoracin molestias gstricas cefaleas

Este tipo de frmacos son, por tanto, utilizados cuando la tensin emocional est anormalmente aumentada, por una causa circunstancial, pero no cuando es sntoma de un trastorno psictico, como ocurre en la esquizofrenia. Los ansiolticos e hipnticos van a producir sedacin = somnolencia. Los primeros tienen un mayor margen teraputico, y por ello se pueden emplear en amplios intervalos de dosificacin; por el contrario los hipnticos, tienen un estrecho margen teraputico, los que hace que deban de estar muy controlados, y que a bajas dosis produzcan sedacin rpidamente. El frmaco ideal, sera un ansioltico que no causara sedacin (se estn buscando) En los estados de ansiedad, de forma general, hay un aumento del tono muscular, por lo tanto los ansiolticos, tambin actan como relajantes musculares. Fue de esta forma como aparecieron los relajantes musculares, que son utilizados como antiespsticos. Frmacos antiespsticos Ejercen una accin a nivel central, y no tanto a nivel muscular. Se clasifican en: Agonistas del GABA: BACLOFENO BzDs = DIAZEPAM (muy relajante) VIGABATRINA (antiepilptico)

Agonistas del sistema adrenrgico (accin sobre los receptores 2) TIZANIDINA (disminuye la frecuencia de los espasmos, dolor y tensin de ansiedad) CLONIDINA

Accin sobre el reticulo sarcoplsmico DANTROLENO, tratamiento para la rigidez en casos de hipertermia maligna, sndrome neurolptico o sndrome serotoninrgico, producido por frmacos, en los que se aumenta la liberacin de Ca2+ del retculo sarcoplsmico. Este frmaco inhibe esa liberacin y produce relajacin 70

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Los frmacos que actan sobre los receptores GABA y los que actan sobre el sistema adrenrgico tienen los mismos efectos: ansiolticos y relajantes musculares, debido a que tienen el mismo mecanismo de accin. Mecanismo de accin Consiste en ejercer depresin de la mdula. una serie de neuronas llegan a la mdula donde hacen sinapsis con Arco reflejo -motoneuronas, que producen relajacin/contraccin. Estas neuronas son las responsables de producir los reflejos monosinpticos. Las -motoneuronas llegan por las vas descendentes motoras, y reciben impulsos facilitadores del tono muscular, y tambin reciben impulsos de inhibicin del tono muscular (del cerebelo). De esta forma: Si se inhiben los impulsos facilitadotes = hipotona Si se inhiben los impulsos inhibidores = hipertona

En la mdula hay otra serie de neuronas, conocidas como interneuronas, que dan muchas sinapsis y que son responsables de los reflejos polisinpticos Estos relajantes musculares centrales actan a dos niveles: a) a nivel medular inhibiendo a las interneuronas y con ello los reflejos polisinpticos, sin alterar los monosinpticos b) a nivel supramedular inhibiendo las vas sensitivas motoras que reciben impulsos facilitadotes del tomo muscular, produciendo hipotona. Las BzDs inhiben los reflejos polisinpticos y por ello se utilizan en casos de contracturas musculares. El BACLOFENO es un agonista gabrgico (acta sobre los receptores GABAB), y tiene una accin ms potente que las BzDs, al inhibir la conduccin monosinptica y polisinptica. Es un depresor del SNC, pues inhibe la liberacin de nts excitadores, como glutamato y aspartato, lo que le convierte en un frmaco antiespstico, para casos muy complejos como: rigidez en la esclerosis mltiple, mielopatas, en la parlisis cerebral, etc. Clasificacin de los ansiolticos BzDs Son frmacos con una estructura caracterstica:

71

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Efectos farmacolgicos: Disminuyen la ansiedad: Administradas a bajas dosis en personas sanas = no producen efectos sobre la capacidad psquica ni fsica Administradas a altas dosis en personas sanas = generan somnolencia, disminuyen la agilidad, y provocan incoordinacin motora. Administradas a bajas dosis en enfermos = suprimen el comportamiento emocional y vegetativo, disminuyen la agresividad. Son eficaces en estados de ansiedad generalizada, y slo algunas son eficaces en trastornos de pnico como el Alprazolam. No son efectivas en las fobias

Producen sedacin e inducen sueo (disminuyen el tiempo de latencia, es decir el tiempo que se tarda en conciliar el sueo) Son relajantes musculares, pues disminuyen el tono muscular. Mejoran lagunas cefaleas ocasionadas por tensiones emocionales Antiespsticos: utilizadas en contracturas, aunque pueden acarrear incoordinacin motora Anticonvulsivantes: en la fiebre, para convulsiones ocasionadas por frmacos, en el sndrome de abstinencia. Algunas son muy especficas para determinadas convulsiones, como las ausencias o el status epilpticus (Diazepam) y para la epilepsia crnica (Clobazam) Clasificacin Por comienzo de accin (para las BzDs hipnticas) Lento > 2 horas Rpido < 2 horas

Por duracin de su accin Corta t1/2 < 8 horas Media t1/2 = 8 24 horas Rpida t1/2 > 24 horas

a) Accin larga mantienen sus niveles estables, por lo que hacen fcil su control (slo necesitan una administracin diaria). Se utilizan en situaciones que requieren una administracin constante como en la epilepsia, ansiedad crnica, etc. Inconvenientes: producen efectos residuales (somnolencia, sedacin, etc.) tienen riesgo de acumularse en pacientes con insuficiencias hepticas, renales o en aquellos que aumenten su dosis de motu proprio Ventajas: se eliminan lentamente, lo que compensa la supresin brusca del frmaco, y con ello los efectos rebote, que son minimizados

72

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial b) Accin corta son utilizadas en situaciones de ansiedad aguda y para la induccin del sueo. Ventajas: tienen un bajo nivel de sedacin y somnolencia y no se acumulan, como ocurre con las de accin larga. Inconvenientes: producen sndrome de abstinencia, debido a que no mantienen concentraciones constantes, pues necesita varias dosis diarias. Es por ello que aparece agresividad, ansiedad, etc.

Rpido

Lento

Corta Alprazolam Bentazepam Brontizolam Midazolam Triazolam Oxazepam Lorazepam

Media Brometazepam Flunitrazepam Lormetazepam Pinazepam Clordiazepxido

Larga Clobazam Nitrazepam Midazolam

Diazepam = ansioltico y sedante Flunitrazepam = no es ansioltico, pero si sedante (se utiliza como inductor de sueo hipntico) Mecanismo de accin El receptor sobre el que actan las BzDs est enclavado en el receptor del GABA, pues ste tiene diferentes lugares sobre los que actan diferentes sustancias, entre ellas las BzDs (sobre el lugar modulador)

El lugar modulador est ocupado de forma fisiolgica por una sustancia denominada BDI (sustancia inhibidora del diazepam) que es ansigena, es decir produce ansiedad impidiendo el efecto del GABA. Es por ello que la compensacin de unos efectos ansigenos y otros antiansiogenos, crea un equilibrio. Cuando la ansiedad es muy elevada, se pierde dicho equilibrio, y se necesitan BzDs que desplacen al BDI de su lugar de unin, y para que se potencie la accin del GABA (aumento de la apertura del canal asociado al receptor aumenta la entrada de iones Cl, 73

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial lo que supone una mayor inhibicin del impulso nervioso). Es por ello que las BzDs no tienen accin por si mismas, sino mediada por el GABA. En el receptor del GABA hay zonas de modulacin para otras sustancias como los barbitricos. Hay dos tipos de receptores GABA: GABAA tiene un lugar de unin para el nt (GABA), y para los moduladores del mismo (BDI) y otros. Tipos de frmacos que pueden a actuar a este nivel: Agonistas del GABA = MUSCIMOL Antagonistas del GABA = BICUCULINA (excitante y convulsivante) Agonistas del BDI = BzDs Antagonistas de BzDs = FLUMAZENILO (impiden la inhibicin) se utilizan en intoxicaciones por BzDs con depresin cerebral profunda; normalmente por s solos no provocan la muerte. Se necesitan dosis continuadas mientras duren las concentraciones txicas plasmticas.

GABAB pueden actuar agonistas como el BACLOFENO (antiespstico) y antagonistas como el FACLOFENO. Bsicamente las diferencias entre ambos receptores de GABA son: GABAA Ligado a canales de Cl Presente en todas las neuronas GABAB Acoplado a protenas G Ligado a centros relacionados con actividad motora (RAFE, tlamo, etc.) Mecanismo de accin por inhibicin pre-sinptica y post-sinptica

Mecanismo de accin por inhibicin post-sinptica rpida

inhibe entrada aumenta liberacin K+ de Ca2+ Farmacodinamia Los receptores benzodiazepnicos son de tres tipos: 1 y 2 en el SNC 3 en la periferia

1 controlan la actividad sedante/hipntica. Se localizan en la corteza y en el cerebelo. 2 controlan la actividad cognitiva, ansiedad y memoria. Se localizan en: Corteza: con actividad anticonvulsivante Amgadala e hipocampo: actividad ansioltica 74

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial En menor proporcin en el tlamo y en la base del cerebro: actividad sedante

Debido a la presencia de receptores 2 en la mdula, puede aparecer incoordinacin motora ataxia, y su presencia en el hipocampo est relacionada con afectaciones de la memoria. Por accin de las BzDs sobre los receptores 2 se activa el sistema hipotlamohipfiso-adrenal, que disminuye la secrecin de hormonas (ADH, LH, etc.) Reacciones adversas Aumento del apetito aumento de peso Somnolencia/sedacin, independiente del efecto ansioltico Disartria (habla con tartamudeo) por relajacin de los msculos de la lengua Funciones cardiovasculares poco afectadas, a excepcin de personas susceptibles: hipotensin, disminucin del gasto cardiaco, etc. Amnesia antergrada inhibicin de la transferencia de informacin de datos desde la memoria a corto plazo a la de largo plazo. Dficit temporal de memoria, que no afecta a la memoria semntica, pero si a la de datos que necesitan concentracin [Lorazepam y Triazolam son muy frmacos muy potentes de accin rpida, con muchos efectos adversos y que provocan amnesia] Depresin respiratoria, no tan importante como la de los barbitricos y anestsicos generales. En pacientes con EPOC, asma, insuficiencia cardiaca y ancianos, afectan al control ventilatorio, provocando apnea, sobre todo apnea del sueo (el paciente se despierta bruscamente, y mltiples veces durante la noche, ante la imposibilidad de coger aire) Inhibicin de los mecanismos desinhibitorios, causando agresividad Pueden producir efectos teratgenos (daos al feto) Sndrome de rebote o abstinencia al suspender el tratamiento Inducen tolerancia (superior a los efectos sedantes y anticonvulsivantes) Otros usos Trastorno bipolar Efectos secundarios con neurolpticos Trastornos de pnico, no en fobias CLONAZEPAM ALPRAZOLAM

Parasomnias Anticonvulsivantes CLONAZEPAM, DIAZEPAM, CLOBAZAM Relajante DIAZEPAM, TETRAZEPAM Vrtigo Cefaleas DIAZEPAM

En resumen, las BzDs tienen un efecto inhibitorio y por ello disminuyen tambin la liberacin de otros nts (serotonina), gracias a lo que se ha descubierto que agonistas de serotonina tambin tienen efectos ansiolticos.

75

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Agonistas serotoninrgicos = BUSPIRONA y IPSAPIRONA No generan sedacin (antihipnticos) Son anticonvulsivantes No causan dependencia, ni tolerancia, ni potencian otros mecanismos depresores Solamente tienen efectos ansiolticos Estimulan los receptores 5-HT1 (a) por un mecanismo pre-sinptico, que conlleva la disminucin de la sntesis y liberacin de serotonina. Actan en las neuronas del sistema lmbico (hipocampo, ncleos del RAFE = centro de la ansiedad) Inconvenientes: que su efecto no se manifiesta hasta dos semanas despus. Disminuye su eficacia cuando se ha tratado previamente con BzDs. Son utilizados en la deshabituacin alcohlica y en intoxicaciones, pero no para la ansiedad aguda.

HIPNTICOS Las BzDs tambin son inductoras del sueo. Qu es el sueo? Es un proceso fisiolgico vital, complejo y activo, que se divide en varias fases: a) Fase no REM Tambin conocida como sueo lento. Se caracteriza por no haber actividad ocular, ni cerebral y se divide en: Fase I adormecimiento Fase II sueo libero, no hay actividad Fase III Fase IV sonambulismo y pesadillas

Las fases III y IV son fases de sueo profundo b) Fase REM Se caracteriza por presentar actividad ocular y cerebral intensa. Es el momento en el que se suea y hay movimiento de las extremidades. Las diferentes fases del sueo estn regidas por diferentes nts: Vigilia: accin de NA, DA (dopamina), 5-HT (serotonina) y Ach Sueo no REM: 5-HT Sueo REM: NA y Ach Las BzDs como hipnticos alteran la arquitectura del sueo: Disminuyen el perodo de latencia Disminuyen las fases III y IV, suprimen la fase IV

76

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Suprimen el sueo REM, para aumentar el sueo de la fase II (no REM), as hay un sueo placentero y sin actividad.

Clasificacin de las BzDs hipnticas Velocidad de absorcin Se realiza atendiendo a dos criterios Duracin de accin Se recomiendan BzDs con una velocidad de absorcin rpida para pacientes que tardan mucho en dormir y con velocidad de absorcin lenta para aquellos que tienen mltiples despertares. Lo ideal es que su efecto dure 4 6 horas. El efecto hipntico va a depender de las concentraciones cerebrales. Hay algunos frmacos que tienen una accin muy larga, con una velocidad de absorcin rpida y redistribucin rpida, por lo que sus concentraciones cerebrales van a ser bajas y por tanto se va a disminuir el efecto hipntico. El FLURAZEPAM, NITRAZEPAM y FLUNITRAZEPAM se utilizan en el tratamiento del insomnio al mantener concentraciones plasmticas, sin embargo no se utilizan en casos crnicos. Frmacos benzodiazepnicos hipnticos: ALPRAZOLAM, TRIAZOLAM, LORAZEPAM, MIDAZOLAM BROMAZEPAM,

Frmacos no benzodiazepnicos hipnticos: ZOLPIDEM, ZOPICLONA BzDs en el insomnio Pacientes que tardan en dormir Triazolam, Zopiclona, Zolpidem (accin corta). Efectos adversos: sndrome de rebote y amnesia Despertares rpidos Lormetazepam (larga duracin de accin)

Despertares frecuentes Flurazepam, Flunitrazepam (accin larga). Menor sndrome de abstinencia. Efectos adversos: somnolencia, sedacin y riesgo de acumulacin Ansiedad e insomnio absorcin adecuados) Tipos de insomnios 1. Transitorio 1 2 noches. Se requieren hipnticos de accin corta, efecto rpido y con escasos efectos residuales Clorazepato potsico (duracin y velocidad de

77

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial 2. De corta duracin Aplicacin de medidas higinicas y tcnicas de relajacin: 3. Crnico Inicialmente tratamiento de la causa primaria que lo origina. Se van a utilizar hipnticos de forma intermitente (3 4 noches por semana) slo el da que se necesite. Es preferible cambiar de hipntico si no funciona a aumentar la dosis. Frmacos hipnticos no benzodiazepnicos ZOLPIDEM imidazopiridina. Se une a receptores 1, por lo que slo tiene efectos hipnticos. Modifica la arquitectura del sueo, disminuyendo el tiempo de latencia REM y los despertares frecuentes. Efectos adversos: aumenta el riesgo de padecer alucinaciones ciclopirrolona. Se une a receptores 1 y 2. No modifica las fases del sueo. Efectos adversos: sabor amargo, nauseas, vmitos, irritabilidad, depresin, amnesia, etc. pirazopirimidina. Se une a receptores 1, por lo que slo tiene efectos hipnticos. Disminuye el tiempo de latencia REM. No genera dependencia, ni tolerancia ni efectos adversos. No ms de dos semanas Tratamiento intermitente si es posible (1 noche cada 2 o 3). Uso de frmacos de semivida corta e inicio rpido En casos de ansiedad tratamiento con BzDs de semivida larga

ZOPICLONA

ZALEPLN

78

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial NEUROLPTICOS Permitan a los pacientes hacer una vida normal. Son frmacos psictropos psicolpticos (actan en la mente y son depresores del SNC); tambin se les llama antipsicticos, antiesquizofrnicos y tranquilizantes mayores. stos actan sobre el componente alucinatorio, psictico, delirante, dentro del estado de agitacin psicomotriz y excitabilidad. Esquizofrenia Es una enfermedad mental asociada al trmino de locura, debido a su comportamiento incongruente e imprevisibilidad. Los pacientes tienen un sistema de valores y de comunicacin que no tiene sentido. Se trata de un trastorno progresivo y crnico, en el que se pierde la propia identidad y la de la realidad que les rodea (desrealizacin) Los procesos mentales normales (sensaciones, percepciones, etc.) estn alterados. Sntomas caractersticos Sntomas positivos Delirio, alucinaciones, agresividad (catatonia), habla desorganizada (por alteracin de los centros cerebrales hay un embotamiento de las ideas, y todos los procesos mentales se dan a la vez) Estn acompaados de falta de atencin, y alteraciones en la memoria Sntomas negativos Falta de orientacin, aplanamiento afectivo, aislamiento social, alogia (empobrecimiento del pensamiento, falta de espontaneidad), abulia (alteracin de la actividad voluntaria, con perturbacin de la decisin), anhedonia (incapacidad de experimentar placer, prdida de inters, etc.), disforia (sentimiento desagradable, depresin, etc.) y baja autoestima. Origen Se piensa que influyen los factores genticos junto con factores ambientales, y que ambos son los responsables de una serie de alteraciones bioqumicas que producen la enfermedad. Hay distintas teoras sobres su origen, de las cuales una de ellas es la ms aceptada en la actualidad. Sntesis endgena de alucingenos A partir de la dopamina se forman una serie de falsos nts, que parece que son los sustratos de la enfermedad y cuya formacin se debe a factores genticos hereditarios. Uno de los formados es la dimetilfeniletanolamina Tambin puede originarse a partir de la serotonina la bufotenina.

79

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Hiptesis dopaminrgica (la ms aceptada) Se basa en la existencia de una hiperactividad dopaminrgica. Todas las sustancias eficaces en el tratamiento de la enfermedad tienen estructura semejante a la dopamina. Las anfetaminas favorecen la liberacin de dopamina, la L-DOPA es un precursor de la Dopamina y la apomorfina o LSD estimulan los receptores de dopamina. Todas estas sustancias son capaces de dar cuadros alucinatorios, que se diferencian poco con la verdadera esquizofrenia. Si la enfermedad slo se debiera a la hiperactividad de dopamina, los antagonistas dopaminrgicos seran eficaces, es por ello que se piensa que hay algo ms que influye y que no se conoce, por el momento, y que es verdaderamente el responsable del aumento de la actividad dopaminrgica (parecen ser otros nts, y que son los que realmente inician la psicosis) hay una hiperactividad dopamina en las neuronas Modelo de esquizofrenia mesolmbicas responsables de los sntomas positivos de la enfermedad. Tambin en otras neuronas mesocorticales la hipoactivacin de dopamina es la responsable de los sntomas negativos. Pueden intervenir una serie de nts mediante la regulacin de dopamina, y que al interaccionar con los receptores producen la liberacin de serotonina. Los receptores N-MDA (glutamato) estn, tambin, relacionados con los sntomas de la esquizofrenia, y disminuyen la activacin de serotonina en las vas corticoestriales. En este aspecto, la Ketamina y Fentaclidina pueden producir alucinaciones, debido a su relacin con las vas glutamatrgicas. No slo existe una alteracin bioqumica sino que junto con ella hay alteraciones de muchas de las vas orgnicas. El tratamiento de la enfermedad es paliativo y en ningn momento de carcter curativo; el principal mecanismo de accin de estos frmacos es su accin sobre las vas dopaminrgicas. Vas dopaminrgicas Va nigroestriada Conecta la sustancia negra con el ncleo caudado y putamen. Regula el sistema extrapiramidal, controlando los movimientos motores involuntarios. La degeneracin de esta va determina la aparicin de movimientos hipocinticos (lentos), responsables del parkinson. Agonistas de dopamina dan movimientos hipercinticos, como ticks, muecas, etc. Va mesolmbica Conecta el rea tangencial central del tronco cerebral (rea A-10) con el ncleo accumbens (en zonas lmbicas). 80

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Interviene en funciones de aprendizaje, afectivas y en la memoria. Su degeneracin se corresponde con un efecto antipsictico de los neurolpticos. Va mesocortical Desde el rea A-10 y A-9 al cortex frontal y singular. Interviene en funciones afectivas, de aprendizaje y en la memoria. Su degeneracin se corresponde con el efecto antipsictico de los neurolpticos. Va tuberoinfundibular Desde el ncleo arqueado del hipotlamo hasta la capa externa de la eminencia media (tallo infundibular). Controla el factor que inhibe la secrecin de prolactina. Los frmacos que disminuyen la actividad dopaminrgica en esta va, aumentan la liberacin de prolactina y como efecto adverso producen alteraciones neuroendocrinas. Va en bulbo Se localiza en la zona quimiorreceptora del rea postrema, que rodea al centro del vmito, y que est controlado por neuronas dopaminrgicas. Los agonistas producen nauseas y vmitos y los antagonistas inhiben los vmitos. Esta zona carece de BHE, por lo que puede haber sustancias que antidopaminrgicas sin efecto antipsictico. Ej: Metoclopramida antidopaminrgico, antiemtico, sin efectos centrales al no atravesar la BHE. Frmacos antipsicticos Depresin selectiva sobre centros nerviosos: hipotlamo, centro reticular mesenceflico y sistema lmbico. No acta sobre la corteza. pero como la corteza no est Capaces de disminuir los procesos mentales deprimida, normaliza los procesos mentales: pensamientos y percepciones. Disminuyen la agresividad y agitacin no son curativos, slo paliativos. Mecanismo de accin Disminuyen la actividad del sistema catecolaminrgico del SNC: dopamina, NA, 5-HT, etc. Se disminuye la actividad de dopamina por bloqueo de receptores post-sinpticos, responsables del efecto antipsictico. [se da en todos los frmacos] Por bloqueo de receptores post-sinpticos dopaminrgicos se disminuye la actividad de la dopamina, lo que provoca la aparicin de movimientos hipocinticos involuntarios en la va nigroestriada (parkinson)

81

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Con el tiempo al haber menos dopamina, el organismo, mediante un sistema de feedback negativo, produce un aumento de la sntesis de dopamina y liberacin de la misma por la terminar pres-sinptica, lo que conlleva que se sensibilicen todos los receptores post-sinpticos. Entonces, el organismo crea nuevos receptores post-sinpticos, para que la dopamina liberada se una a ellos, as se crean movimientos hipercinticos extrapiramidales, que se conocen como disquinesia tarda El control de los movimientos hipercinticos necesita altas dosis de antipsicticos, pero da muchos efectos adversos. Efecto antipsictico Son frmacos que mejoran los sntomas positivos de la enfermedad como las alucinaciones, agresividad, agitacin, delirio y habla desorganizada. Su accin es menor sobre los sntomas negativos, tales como desorientacin, desarraigo afectivo, etc. Efecto neurolptico Si se administra un antipsictico en una persona sana aparece quietud emocional, retraso motor, indiferencia afectiva, no da sueo, pierde la iniciativa para responder a estmulos, pero si puede responder. Producen desaferentizacin, es decir hay un corte en la llegada de impulsos (nada les afecta), es lo que se conoce como anhedonia o prdida de inters. En la enfermedad tambin aparecen estos sntomas, pero algunos se confunden con los propios de la enfermedad y no se aprecia el efecto del frmaco. Efecto catalptico La catalepsia es un estado en el que la sensibilidad y los movimientos estn suspendidos (no hay parlisis, pero tampoco hay movimientos). Los pacientes adoptan posturas extraas y hay prdida de iniciativa. A altas dosis no dan sueo, ni producen coma. Efectos adversos Parkinsonismo al principio del tratamiento. Afecta a ms del 50% de las personas en tratamiento. Aparecen movimientos hipocinticos como temblores en rueda dentada, y se deben al bloqueo de receptores en la va nigroestriada. Tratamiento: con antiparkinsonianos o anticolinrgicos Distona aguda movimientos hipercinticos involuntarios en principio en la regin orofacial. Es tpica de los primeros das del tratamiento y por dosis altas del antipsictico. Con la administracin de dosis elevadas se bloquean los receptores postinpticos y se descontrolan, produciendo que se bloqueen los presinpticos, y con ello se aumenta la sntesis y liberacin de dopamina, que al actuar sobre la neurona postsinptica aumenta la actividad de la dopamina y generan dichos movimientos extrapiramidales hipercinticos. Tratamiento: disminuir la dosis del antipsictico o anticolinrgicos

82

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Acatisia desasosiego motor, el paciente sufre un movimiento constante, semejante a una hiperactividad motora. Es tpica del inicio del tratamiento y a dosis altas del antipsictico Tratamiento: anticolinrgicos Sndrome del conejo los pacientes adquieren un movimiento semejante al de los conejos cuando comen. El efecto es variable y no depende de la dosis Tratamiento: anticolinrgicos Sndrome neurolptico maligno rigidez muscular o catatona, acompaadas de efectos vegetativos (taquicardia, etc.) y fiebre, sudoracin y alteraciones hemticas (aumento de los GR y enzimas) Este efecto se manifiesta a dosis altas, o en las asociaciones de los antipsicticos y frmacos depresores del SNC. Es semejante a la hipertermia maligna, o el sndrome serotoninrgico Ante estos sntomas se ha de suspender el tratamiento, cualquiera que se est tomando, y tratar los sntomas con otros medicamentos distintos: Rigidez = catatonia. Tratamiento con relajantes musculares DANTROLENO, preferible a las BzDs, pues stas producen mayor depresin Fiebres: tratamiento no farmacolgico tanto sino fsico, como paos fros, etc.

Disquinesia tarda aparece por el bloqueo de receptores postsinpticos, que al estar hipersensibilizados aumentan la liberacin de dopamina, lo que supone la creacin de nuevos receptores y como resultado de ello aparecen los movimientos hipercinticos (ticks, muecas, etc.) que se inician en la zona orofacial y pueden extender al resto del cuerpo. Estos movimientos slo desaparecen durante el sueo. La diferencia con la distonia es que ella aparece a dosis elevadas, y en la tarda es a dosis normales pero despus de un tiempo de tratamiento.. Tratamiento: aumentar la dosis de los frmacos antipsicticos para que bloqueen los nuevos receptores que se han formado, aunque con el tiempo volvern a surgir los sntomas. No pueden disminuirse las dosis pues se volvera a iniciar el cuadro. Bloqueo de receptores Los antipsicticos bloquean distintos tipos de receptores: Receptores D2: la accin sobre estos receptores es la responsable del efecto antipsictico. Aunque si actan sobre otras vas dopaminrgicas pueden causar otro tipo de efectos, que son considerados adversos: Alteraciones endocrinas/hormonales Bloqueo de receptores mamotrficos, lo que causa galactorrea, amenorrea, disminucin de los andrgenos, disminucin de la lbido, menor tamao testicular, disminucin de la liberacin de ADH, aumento del colesterol, intolerancia a la glucosa (diabetes), inhibicin de la GH y aumento del apetito 83

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Receptores 1-adrenrgicos: localizados en la formacin reticular (localizacin del centro de la vigilia). Slo actan sobre ellos algunos frmacos, no todos. Producen sedacin, somnolencia y ciertos efectos vegetativos: hipotensin ortosttica, taquicardia, etc. El bloqueo de estos receptores es el responsable de la inhibicin del efecto de evitacin y de fuga. En cambio los antipsicticos que no tienen accin a nivel de los receptores adrenrgicos slo inhiben el reflejo de evitacin, pero no el de fuga. Receptores H1: su bloqueo produce sedacin, y como efectos adversos aumentan el peso y dan somnolencia Receptores 5-HT2: son responsables de la mejora de los sntomas negativos de la enfermedad. Disminuyen las acciones extrapiramidales. Hay ciertos antipsicticos que para mejorar el estado afectivo del paciente tienen mayores propiedades anticolinrgicas y menores dopaminrgicas, lo que supone que tengan una menor potencia antipsictica, y con ello menores efectos extrapiramidales. Esto se debe a que se bloquean receptores muscarnicos, y como resultado pueden aparecer los efectos adversos tpicos de este tipo de frmacos: sequedad de boca, estreimiento, hipotensin ortosttica, taquicardia, visin borrosa, retencin urinaria, alargamiento del segmento QT (contraindicados con antihistamnicos) Tambin los antipsicticos pueden producir convulsiones, sobre todo en los pacientes epilpticos [Solamente inhiben las convulsiones causadas por sonidos] Pueden aparecer alteraciones hemticas: leucopenia, anemia y reacciones alrgicas (fotosensibilidad) Indicaciones de los antipsicticos En la psicosis y esquizofrenia. El 90% de los pacientes tratados mejoran con el tratamiento. El problema est en que muchos de ellos debido a los efectos extrapiramidales suspenden el tratamiento, al pensar que no tienen efecto En la esquizofrenia asociada a depresin En las crisis maniaco-depresivas (inicialmente, despus se recomienda el litio) En ansiedad que curse con mucha imaginacin y disminuyan el sentido de la realidad. Han de mandarse cuando los ansiolticos no generen efectos positivos En los sndromes demenciales que cursan con agitacin y agresividad (aunque no mejoran la demencia) En cuadros extrapiramidales (aumento de dopamina en los ganglios basales), que se deben a lesiones en otro centro = COREA corea de Hunttington corea de Siddenham SanVito tpico de ancianos ms tpico en nios (mal llamado Baile de

84

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial En los trastornos de hipo pertinaz (en los que no son buenos los anticolinrgicos) En la neuroleptoanalgesia y neuroleptoanestesia. La asociacin de analgsicos y neurolpticos causa indiferencia psquica. Aparecen efectos anticolinrgicos, sedacin, y proteccin neurovegetativa. Como antiemticos. Son slo eficaces en algunos tipos; especialmente en los vmitos por estmulos dopaminrgicos (trastornos gstricos, irradiaciones), no en las cinetosis y en los de estimulacin vestibular (causados por vrtigos) Esto se debe a que no actan sobre el centro del vmito en s. Hay algunos frmacos que son antidopaminrgicos y antiemticos, que al no atravesar la BHE no tienen efectos centrales (Ej: Metoclopramida), tampoco tienen efectos antipsicticos, ni efectos extrapiramidales Clasificacin de los antipsicticos Clsicos tpicos bloquean receptores D2 por igual en todas las vas dopaminrgicas. Son potentes, mejoran los sntomas negativas, aunque producen reacciones extrapiramidales, antiemticos, tienen efectos neuroendocrinos, producen catalepsia, apenas tienen efectos anticolinrgicos, bloquean poco receptores 1. Se clasifican por su estructura qumica: a) Fenotiazinas: Son molculas con dos zonas: Parte lipfila: constituda por los 3 anillos conjugados Parte hidrfila: formada por la cadena aminoalqulica, que es la que tienen propiedades antipsicticas

Debe de haber tres tomos de carbono en la cadena lateral, entre el nitrgeno del anillo y el nitrgeno amnico bsico de la cadena lateral (nitrgeno terciario). La molcula tambin tiene un radical en el C2, que suele ser Cl o CF3, ste ltimo es el de mayor potencia. Segn la naturaleza de la cadena lateral, se clasifican en: Alifticos CLORPROMAZINA. Son los que tienen mayor efecto sedante, pero tienen pocos efectos extrapiramidales. Producen una potente hipotensin. Se utilizan en pacientes agresivos o agitados

85

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Piperidnicos TIORIDAZINA. Son los que mayores propiedades anticolinrgicas presentan y por ello los de menor efecto antipsictico (menor extrapiramidalismo) Piperaznicos TRIFLUORPERAZINA. Son los ms potentes como antipsicticos, y por ende los que causan mayores efectos extrapiramidales. Se utilizan en las crisis agudas como dosis de ataque

b) Tioxantenos Tienen una estructura qumica semejante a la anterior, con la misma cadena aminoalqulica lateral

Hay un tioxanteno por cada una de las fenotiazinas. As existen diferentes derivados: Clorpromazina CLORPROTIXENO Trifluorperazina FLUCLOPENTIXOL

Se utilizan con frecuencia. En conjunto tienen caractersticas semejantes a las de las fenotiazinas, pero son algo menos potentes. c) Butirofenonas Estn formados por 3 anillos bencnicos. Son compuestos muy potentes (son los ms potentes como atipsicticos). Entre ellos destaca el ALOPERIDOL que es el ms utilizado a bajas dosis por su potencia, y como consecuencia de ello tiene muchos efectos extrapiramidales (uno de los que ms tiene) Tienen muy poco efecto anticolinrgico, y bloquea poco los receptores 1-adrenrgicos Es un buen antiemtico, y se utiliza en pacientes con alucinaciones, en caso de agresividad son mejores las fenotiazinas. Otro frmaco de este tipo es el DROPERIDOL que es de eleccin en la neuroleptoanalgesia, asociado al fentanilo. Tiene un comienzo de accin rpido y duracin corta. d) Difenilbutilpiperidina Potentes antipsicticos y poco anticolinrgicos. El frmaco de eleccin es la PIMOZIDA (poco sedante) que tiene un efecto prolongado, y es de eleccin cuando se ha dado el alta hospitalaria a un paciente para evitar recadas. No es frmaco de eleccin en casos de pacientes agresivos.

86

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La DOMPERIDONA no atraviesa la BHE, por lo que slo bloquea receptores de dopamina perifricos, y por ello es antiemtico (regula la motilidad intestinal), pero no tiene efecto neurolptico. Es antidopaminrgico, no antipsictico. e) Ortopramidas SULPIRIDA es la nica que atraviesa la BHE y por tanto con efecto antipsictico. Tiene pocos efectos extrapiramidales, pocos efectos anticolinrgicos y bloquea poco receptores 1-adrenrgicos. Es por ello que no se suele utilizar como antipsictico, aunque mejora el humor, por ello se ha prescrito en casos de psicosis o esquizofrenia no severas junto con depresin. Son antidopaminrgicos y antipsicticos

CLEBOPRIDA METOCLOPRAMIDA

La VERALIPIDA atraviesa la BHE, pero no tiene efecto antipsictico, es ms utilizado para los desrdenes del climaterio, gracias a su capacidad neuroendocrina (tratamiento de la irritabilidad, sofocos, etc.) y posee menos efectos adversos que la terapia hormonal sustitutiva. Atpicos bloquean receptores D2 de la va mesolmbica, mejoran los sntomas positivos, dan menos reacciones extrapiramidales, neuroendocrinas y son poco antiemticos. Al bloquear tambin receptores 1-adrenrgicos y de Ach, no causan catalepsia. Tambin bloquean receptores 5-HT2 en las neuronas dopaminrgicas lo que causa que se libere mayor cantidad de dopamina que compensa el bloquea de los receptores D2 de las neuronas postsinpticas. De esta forma se disminuyen los efectos piramidales y se mejoran los sntomas negativos de la enfermedad a) CLOZAPINA Bloquea receptores dopaminrgicos (D2) de lo que deriva su efecto antipsictico, y tambin a los receptores D4, de los que no se conoce su funcin. Bloquea otros receptores como los 5-HT2 (a) que tienen eficacia en los sntomas negativos, y reducen las reacciones extrapiramidales. Bloquean receptores 1 y 2-adrenrgicos, actuando como anticolinrgicos Es el prototipo del antipsictico atpico Efectos: No causa catalepsia Reduce la disquinesia tarda 87

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial No tiene efectos hormonales Sus efectos adversos derivan de sus acciones anticolinrgicas o de los receptores . Destaca agranulocitosis (en un 1% de los pacientes), lo que implica un control exhaustivo sobre todo al inicio del tratamiento. Provoca convulsiones, y por ello est contraindicado en pacientes epilpticos Aumenta las transaminsas

Es un frmaco muy efectivo, y se utiliza cuando los pacientes no responden a otros tratamientos. b) OLANZAPINA Semejante a la Clozapina, pero bloquea ms receptores dopaminrgicos, haciendo que tenga ms reacciones extrapiramidales. Igualmente bloquea receptores 5-HT1, pero no bloquea receptores 1-adrenrgicos c) RISPERIDONA Semejante a los anteriores. A dosis elevadas tiene mayor efecto bloqueante dopaminrgico y sertoninrgico, por lo que sus reacciones extrapiramidales son grandes, pero se pueden evitar con anticolinrgicos o con bajas dosis de antiparkinsonianos. Efectos adversos: A altas dosis reacciones extrapiramidales Aumenta la secrecin de prolactina, taquicardia, aumento de peso (efectos semejantes a los antipsicticos tpicos)

d) ZIPRASIDONA Es el ms utilizado actualmente Los tres frmacos ltimos, en ancianos con demencia, aumentan la probabilidad de sufrir accidentes cerebrovasculares, y han de evitarse, salvo que no respondan a otro tratamiento o padezcan agresividad e) ARIPRIPAZOL Es totalmente distinto a cualquiera de los anteriores. Acta como agonista parcial de receptores de dopamina. En situaciones hiperdopaminrgicas acta como antagonista dopaminrgico (en las vas mesolmbicas) = accin antipsictica A nivel prefrontal hay hipoactividad dopaminrgica, y en estos casos acta como agonista dopaminrgico, por lo que es el que ms mejora los sntomas negativos de la enfermedad.

88

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Junto con estas acciones estn el bloqueo de receptores 5-HT2 (a) y agonista de receptores 5-HT1 (a). stos ltimos son los responsables de la accin ansioltica [Buspirona, inhiben la liberacin y sntesis de 5-HT]. Al disminuir la liberacin de 5-HT se aumenta la de dopamina, lo que compensa en parte el bloqueo de receptores D2 de las neuronas nigroestriadas (menores reacciones extrapiramidales) Actividad -adrenrgica y bloqueo de receptores de histamina moderados. Produce sedacin y no tiene propiedades anticolinrgicas. Efectos: no alarga el segmento QT, tiene accin rpida y efectos de larga duracin y se utiliza para evitar las recadas. Efectos adversos: nauseas, sedacin, etc. Actualmente Es necesario que el pronstico de la enfermedad sea temprano, pues de esta forma la curacin es ms probable, y aunque no hay una curacin absoluta, si se puede, con un tratamiento adecuado y de por vida, llevar una vida normal. Ante todo se deben de evitar las recadas por el cese del tratamiento de forma totalmente voluntaria; y ha de procurarse mantener las dosis iniciales. Por consenso: el tratamiento ha de ser con antipsicticos atpicos (Risperidona y Aripiprazol son los de eleccin) El tratamiento inicial ha de prolongarse al menos 10 semanas y posteriormente se pueden bajar las dosis. En pacientes sin respuesta a estos frmacos se prescribe Clozapina por va intramuscular, y en pacientes suicidas Clozapina asociada a un antipsictico oral clsico: Con alucinaciones = ALOPERIDOL Con agresividad = cualquier FENOTIAZINA

En todo momento los enfermos han de tener un control de la obesidad, diabetes y de posibles alteraciones cardiovasculares. Igualmente ha de supervisarse el tratamiento en pacientes fumadores, al ser la nicotina un potente inductor enzimtico de los neurolpticos, haciendo que se necesiten dosis ms altas para conseguir el mismo efecto. No se deben seguir estrategias de polifarmacia y han de promoverse las terapias de apoyo.

89

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial ANTIDEPRESIVOS La depresin es un estado que se caracteriza por una serie de sntomas muy intensos de profunda tristeza, en el que la persona siente desprecio por s mismo, hay una disminucin de la actividad motora, dificultad de concentracin, alternancia entre estados de insomnio y otros de mucho sueo, prdida de apetito, que deriva en una disminucin del peso y/o en otros momentos aumento del apetito del peso, tambin hay fatiga, y prdida de inters. Estos individuos en condiciones extremas pueden llegar al suicidio. Junto con todos los sntomas anteriores estn tambin los sntomas fsicos (no acompaados de medicacin), dolor de cabeza, trastornos GI, etc. Antes el tratamiento se basaba en la administracin de ansiolticos y/o hipnticos, adems se intentaba convencer al paciente que todo estaba bien y que no haba nada malo, tal y como el crea ver. El origen de la depresin no est del todo identificado, se piensa que existen una serie de factores genticos que predisponen al individuo, a los que se pueden sumar acontecimientos negativos que hayan sucedido en la infancia del mismo. Ambos factores generan un fenotipo vulnerable que desencadena una hipofuncin monoaminrgica (disminucin de la disponibilidad de los nts), y en el hipocampo aparece una alteracin neuronal, con la consiguiente generacin de radicales libres y neurotoxicidad. La suma de todo ello es responsable de la mayor vulnerabilidad de estos individuos a traumas o acontecimientos diarios, generndose cambios comportamentales y alteraciones biolgicas. Debido a la insuficiencia de nts es necesario el tratamiento con antidepresivos. Los nts ms afectados son: Insuficiencia de NA, responsable de la prdida de actividad motora Insuficiencia de 5-HT, causante de las alteraciones emocionales

En conjunto establecen el estado depresivo. Hoy en da la depresin es un estado muy comn, no slo por la predisposicin gentica, sino tambin por el abuso de ciertos frmacos como ansiolticos, y antipsicticos, pues ellos son en ciertos individuos los causantes de la hipofuncin monoaminrgica, lo que deriva en un desequilibrio entre las catecolaminas (que disminuyen) y el sistema colinrgico (aumentado) Tipos de depresiones Unipolar Estado depresivo con sntomas somticos ms o menos severos Enfermedad depresiva recurrente Distimia (individuos con personalidad negativa, que nunca ven el lado positivo de las cosas) Mezcla de ansiedad y depresin.

90

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Bipolar Alternancia de episodios depresivos y maniacos, tambin conocida como trastorno bipolar Ciclotinia (individuos con alteraciones emocionales exageradas) Tipos de frmacos. Clasificacin bloquean la recaptacin de aminas bigenas A) Antidepresivos tricclicos e ISRS por las terminaciones nerviosas. Tipos: Imipramina, Clorimipramina. Se han buscado que sean ms selectivos en su bloqueo, lo que ha dado lugar a los siguientes frmacos: Inhibidores selectivos de la recaptacin de 5-HT (ISRS) = Fluoxetina (Prozac ), Paroxetina, Citalopram y Sertralina Inhibidores selectivos de la recaptacin de NA = Reboxetina Inhibidores selectivos de la recaptacin de DA = no son antidepresivos, suelen estar asociados a antipsicticos. Amineptina inhiben la degradacin oxidativa de la NA y 5-HT No selectivos = inhiben tanto a la MAOA como a la MAOB. Se clasifican por la naturaleza de su unin: Unin irreversible Pargilina y Fenelzina Unin reversible Tranilcipromina

B) IMAOs

Selectivos = inhiben a MAOA o MAOB: Unin irreversible a MAOA Clorgilina Unin irreversible a MAOB Selegilina (no antidepresivo, acta sobre la DA) Unin reversible a MAOA MOCLOBEMIDA Unin reversible a MAOB Almoxatona

Se han encontrado otra serie de antidepresivos, que no se encuadran con los anteriores, al ejercer un bloqueo diferente: Inhibidores de la recaptacin de NA y 5-HT Venlafaxina Inhibidores de la recaptacin de adrenalina y DA Bupropion

Algunos moduladores de nts Amoxapina modulador de la DA y NA. Inhibe la recaptacin de NA y bloquea receptores D2. Efectos: aumenta la actividad motora y tiene efecto antipsictico

91

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Mianserina bloquea receptores 1 y 2 adrenrgicos, aumentado, as, la concentracin de NA en el espacio sinptico. Slo se utiliza en depresiones con disminucin de la actividad motora y poca afectacin emocional Tianeptina aumenta la sntesis y liberacin de 5-HT. Tiene muy pocos efectos adversos. Trazodone y Nefazodone inhiben la recaptacin de 5-HT y bloquean receptores 5-HT2, lo que les confiere una accin sedante y por tanto se utilizan como inductores del sueo (tienen una ligera accin hipntica, y no generan dependencia). Se administran para al insomnio y para la agitacin en ancianos y pacientes con alzheimer. Mirtazapina bloquea receptores 2 adrenrgicos, lo que deriva en un aumento de la sntesis y liberacin de NA, mejorando la actividad motora. Tambin inhiben la recaptacin de 5-HT, que deriva en una mejora anmica. No bloquean receptores 5-HT2 (no producen agitacin, ni insomnio) y 5-HT3 (no dan nauseas). Antidepresivos tricclicos Tienen una estructura semejante a las de las fenotiazinas. Se denominan: Timoanalpticos = mejoran el humor Tricclicos = estructura qumica formada por 3 anillos Imipramnicos = el cabeza de serie fue la Imipramina Mecanismo de accin Inhiben la recaptacin de NA y 5-HT, pero no en la misma medida. Dependiendo de la amina que presenten su accin ser una u otra, as: Con amina secundaria ejercen una mayor inhibicin de la recaptacin de NA, lo que aumenta la actividad motora. A este grupo se le denomina antidepresivos ESTIMULANTES (Desipramina) Con amina terciara ejercen una mayor inhibicin de la recaptacin de 5-HT, lo que de disminuye la actividad motora. A este grupo se le conoce como antidepresivos SEDANTES (Imipramina, Doxepina)

Acciones farmacolgicas Accin principal sobre la conducta. Si se administran a personas sanas producen los efectos contrarios, en cambio administrados en pacientes enfermos, mejoran el nimo. La mejora del nimo es ms tarda a diferencia del aumento de la actividad motora que se ve mucho antes. Los antidepresivos deben asociarse a ansiolticos para evitar que haya un aumento de la actividad motora previo, pues se requiere que haya un tiempo de latencia. 92

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Inhiben la recaptacin de 5-HT: Antidepresivos sedantes (en algunos pacientes constituye un efecto adverso) Analgsicos: potencian el mecanismos antinociceptivos de naturaleza 5HT (potencian la accin de los opiceos endgenos en los dolores crnicos)

Bloquean receptores: A nivel vegetativo y a bajas dosis, inhiben la recaptacin de NA y bloquean receptores 2 presinpticos, por lo que se aumenta la sntesis y liberacin de NA, generndose una mayor actividad simptica (taquicardias) A dosis altas, bloquean receptores 1 postsinpticos, que deriva en una disminucin del tono simptico (hipotensin postural, somnolencia, etc.) Inhiben la accin de frmacos adrenrgicos indirectos, como la cloridina Tienen propiedades anticolinrgicas, por bloqueo de receptores muscarnicos: Sequedad de boca Retencin urinaria Estreimiento Visin borrosa Confusin, somnolencia Alucinaciones

Aumento del apetito y del peso, junto con somnolencia, por bloqueo de receptores de histamina

Efectos adversos Al principio del tratamiento existe un efecto paradjico y es que el paciente siente peor nimo, ms fatiga. Debe informarse a los pacientes de que hay un perodo de latencia, por lo que el efecto tarda un tiempo en manifestarse Switch maniaco: se aumentan los niveles de nts, pudiendo aumentar excesivamente y desencadenar una fase maniaca. Sobre el sueo: modifican la arquitectura del mismo: menores despertares aumenta la etapa IV disminuye la etapa REM aumenta el tiempo de latencia hasta la aparicin de la primera fase REM

Umbral convulsivo: Alto Bajo Amoxapina, Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina Trimipramina, Desmipraina, Doxepina 93

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Efectos sensomotrices: temblor fino-rpido, tratamiento con propanolol a bajas dosis, mioclonus, parestesias, cefaleas, sndromes de vrtigo Sobre el aparato digestivo: trastornos del gusto, disminucin de la motilidad, disminucin del tono del esfnter esofgico, disfagia, constipacin Sobre el aparato genitourinario: retencin urinaria, disfuncin sexual Alteraciones hemticas, de la piel, hiperhidrosis (elevada sudoracin), etc. Estos frmacos estn indicados para las depresiones unipolares Indicaciones Para depresin mayor aguda con melancola En las fobias En los sndromes obsesivos-compulsivos En los trastornos alimenticios En estados de pnico En el dolor crnico Preventivos contra la migraa En la narcolepsia (antidepresivos estimulantes) Para la eneuresis nocturna (incontinencia urinaria, disminuyen las secreciones) En la eyaculacin precoz

IMAOs En las enfermedades mentales no siempre hay deficiencia de todos los nts, y los frmacos pueden producir un aumento excesivo de los mismo, generando excitacin y aumento de la actividad motora. Fueron los primeros frmacos realmente tiles en el tratamiento de la depresin, sin embargo su uso decay debido a la percepcin exagerada del riesgo de hepatotoxicidad o de la aparicin de crisis de hipertensin tras el consumo de alimentos con alto contenido en tiramina. Mecanismo de accin Estos frmacos inhiben a la enzima monoaminooxidasa (MAO) que es la encargada de degradar a NA y 5-HT. De esta forma al bloquear la enzima, los nts se van acumulando en las terminaciones sinpticas, y debido al peso de los mismos, en determinado momento (3 7 das) hay un vertido espontneo directo, aumentndose la disponiblidad de NA y 5-HT. Consecuencias de la inhibicin de la MAO Tambin pueden actuar sobre otras enzimas, generando efectos analgsicos Potencian la accin de precursores de la NA (potencian a la L-dopa)

94

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial A diferencia de los antidepresivos tricclicos, potencian la accin de los simpaticomimticos (adrenrgicos indirectos). As, desplazan a la NA, y parte es degradada por la MAO, que al estar inhibida, aumenta la cantidad de NA. Potencian la accin de los antidepresivos triciclicos y otros Potencian la accin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de 5-HT, que desemboca en la aparicin del sndrome serotoninrgico Desde el punto de vista perifrico, se aumentan los niveles de NA, produciendo, paradjicamente, hipotensin. Esto se debe a que como la NA no es degradada por la enzima se forma un falso nt (octopamina), que ocupa el lugar de almacenamiento de la NA, e impide la sntesis y liberacin de la misma. Por otro la do la octopamina ocupa receptores noradrenrgicos, y no genera efecto simpaticomimtico, sino simpaticoltico Efectos secundarios de los IMAO clsicos Hipotensin ortosttica Insomnio Ansiedad Temblores Aumento del apetito Taquicardia Dficit colinrgico: sequedad de boca, estreimiento Disfuncin sexual transitoria Trastornos GIs Alteraciones hepticas

Uso de los IMAO clsicos Se utilizan como frmacos de segunda lnea, en cambio en la depresin atpica son de eleccin. En los casos de pnico son como el resto de los antidepresivos

Inhibidores de la recaptacin de 5-HT IRSS Son frmacos muy especficos, que no actan sobre la transmisin de NA, por lo que el paciente no experimenta los efectos adversos derivados de dicho bloqueo, sino que los debidos a la inhibicin de la 5-HT, como: nauseas, diarrea, insomnio, disfuncin secual, cefaleas, etc. Los ms tpicos son: a) FLOVOXAMIDA tiene un gran efecto sedante, con pocos efectos adversos sexuales y provoca muchas nauseas b) FLUOXETINA se utiliza en la obesidad, pues reduce el apetito y consigue una reduccin del peso. Al principio del tratamiento tiene un gran efecto anorexgeno. c) CITALOPRAM crea ansiedad d) SERTRALINA puede conllevar trastornos GIs e) PAROXETINA es el ms potente de todos ellos y es el que mayor disfuncin sexual produce

95

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Estos frmacos son utilizados en los trastornos obsesivo-compulsivos a altas dosis, y tambin en las fobias y en el dolor crnico, gracias a su accin sobre la 5-HT, y por tanto tienen efectos analgsicos. Los antidepresivos tricclicos tienen mayor accin analgsica que antidepresiva, en cambio los IRSS tienen efectos semejantes en stas dosis. Los efectos de los IRSS se deben especialmente al bloque de ciertos receptores, as podemos ver: ansiolticos Efectos sobre los receptores 5-HT1 Efectos sobre los receptores 5-HT2 genera efectos adversos: disfuncin sexual nauseas, vmitos, cefaleas Efectos sobre los receptores 5-HT3 Efectos sobre los receptores colinrgicos sequedad de boca, taquicardia, estreimiento Efectos sobre los receptores de histamina somnolencia, aumento de peso

Algunos frmacos REBOXETINA Inhibidor de la recaptacin de 5-HT nicamente, por lo que no tiene efectos sobre los receptores de histamina, ni receptores adrenrgicos. Sin embargo si tiene efectos anticolinrgicos debido a la estimulacin noradrenrgica, lo que conlleva un dficit colinrgico. El tratamiento no cursa con disfuncin sexual, pero si con nauseas, posibles mareos, cefaleas, etc. Se administra en las depresiones inhibidas (en las que no hay actividad motora) por sus efectos sedantes. VENLAFAXINA Inhibidor de la recaptacin de NA, 5-HT y DA (pero no en la misma proporcin). Sus efectos dependen de la dosis administrada: Bajas dosis = serotoninrgico Dosis medias = serotoninrgico y noradrenrgico Altas dosis = dopaminrgico

Tiene efectos adversos dependientes de la dosis, como: disquinesias, parkinson (a altas dosis). No tiene accin sobre los receptores de histamina, ni Ach. Raramente puede haber sntesis anticolinrgica La mayora de los efectos secundarios que se presentan derivan de la accin sobre receptores 5-HT, entre ellos destaca la crisis hipertensiva. Uso en depresiones leves y moderadas

96

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial TRAZODONE Inhibe la recaptacin de 5-HT y es antagonista de receptores 5-HT2, por lo que los efectos adversos debido a este bloqueo no aparecen. Son potentes antihistamnicos H1, y por ello tienen efectos sedantes, y son utilizados en casos de pacientes con alzheimer agitados y en ancianos. Tambin como inductores del sueo (no causan dependencia) La dosis a administrar para conseguir el efecto sedante es menor que la necesaria para el efecto antidepresivo. Son tambin antagonistas 1-adrenrgicos. Sus efectos adversos son: nauseas, mareos, hipotensin ortosttica, priapismo (ereccin mantenida en el tiempo), etc. Se administran en casos de depresiones leves/moderadas MIRTAZEPINA Bloquea receptores 2-presinpticos, aumentndose la sntesis y liberacin de NA, de ah que se aumente la actividad motora. El bloqueo de estos receptores produce la liberacin de 5-HT. Tambin bloquea receptores 5-HT2 y 5-HT3, as la 5-HT liberada slo estimula receptores 5-HT1 (efectos antidepresivos) y no aparecen los efectos colaterales de ansiedad, ni disfuncin sexual, tampoco nauseas, ni vmitos; es por ello que se utiliza en el tratamiento oncolgico. Su efecto adverso ms importante es que bloquea receptores de histamina, lo que deriva en un efecto sedante y aumento del apetito. Depresiones bipolares trastorno bipolar (Mana) Es un estado de jbilo excesivo que est acompaado de irritabilidad, autoestima exagerada, delirios de grandeza, pensamientos rpidos, inquietud, aumento de la lbido y menores necesidades de sueo, debido a su hiperatividad. Origen de la mana El origen es, igual que la depresin unipolar, poco conocido. Hay unos genes susceptibles que por cambios hormonales y ambientales (del entorno) modifican su expresin gnica y alteran los circuitos nerviosos de NA y 5-HT, que deriva en alteraciones de la memoria, cambios afectivos, motores, vegetativos, etc. Tratamiento Los frmacos actan sobre la alteracin de los circuitos hormonales, y la psicoterapia pretende actuar sobre el entorno. El frmaco de eleccin en este tipo de situaciones es el litio. En fases agudas no tiene accin, pues tiene un perodo de latencia de 7 15 das, y por ello durante este tiempo se precisa de aloperidol. El litio es un frmaco profilctico, que inhibe el humor en las fases depresivo-maniacas. Se puede utilizar como coadyuvante, al potenciar la accin de los antidepresivos e inhibir la inversin del humor. 97

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Es un catin semejante al resto de los de su grupo, y debido a ello puede interaccionar con los sistemas transportadores de Na, Ca, K y Mg, estabilizando las membranas, y pudiendo bloquear los canales de Na-voltaje dependientes. No se conoce con exactitud su mecanismo de accin, pero se piensa que diferentes mecanismos bioqumicos estn relacionados con ste Efectos Aumenta la recaptacin de NA Favorece el catabolismo de los nts por la MAO Inhibe la sntesis de AMPc Inhibe el transporte de nts, inhibiendo a protenas G excitadoras o inhibidoras Inhibe segundos mensajeros (IP3, DAG) Inhibe enzimas como proten-quinasas, evitando la activacin de canales inicos y receptores, al no poderse fosforilar.

Por todo ello el litio: Aumenta la actividad de la MAO, y disminuye la transmisin catecolaminrgica, colinrgica, inhibe a la ADH, funciones hormonales, etc. repercusin en la accin antimaniaca Enlentecimiento del ritmo disminucin de la hiperactividad Al actuar sobre la 5-HT, se aumenta su sntesis y su liberacin, de ah que genere efecto antidepresivo, y disminuye la sensibilidad por receptores de DA y colinrgicos. A dosis teraputicas es muy selectivo, y necesita una constante monitorizacin, pues tiene un margen teraputico muy estrecho, y puede causar efectos adversos como: alteracin de la funcin renal al inhibir la secrecin de ADH (poliuria), efectos derivados de la alteracin endocrina (TSH = hipotiroidismo o bocio) Al aumentar la actividad de NA, a altas dosis, se ven efectos nerviosos: temblores, disminucin de la actividad motora, rigidez en rueda dentada, trastornos del lenguaje, etc. Normalmente las sales de litio se asocian con diurticos, para aumentar su dosis (al eliminar ms sodio) Estabilizadores del nimo Litio Anticonvulsivantes tambin tienen efecto antimaniaco: Valproato, Carmabazepina, Oxacarbazepina, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato. Valproato: es utilizado en la mana y como frmaco profilctico. En la depresin resulta poco til. Sus efectos son semejantes a la Carbamazepina y a la Oxacarbazepina. Produce estabilidad neuronal, pero altera las enzimas hepticas, causa temblores, cada del pelo, aumento del peso, etc.

98

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Carmabazepina: bloquea canales de Na+-voltaje dependientes y estabiliza las membranas. Tiene muchas interacciones farmacolgicas, pues es un inductor enzimtico muy potente, por lo que disminuye la actividad de otros frmacos. Se administra 3 veces al da para estabilizar el nimo Oxacarbazepina: bloquea canales de Na+-voltaje dependientes. Necesita administrarse 2 veces al da. Gabapentina: no se conoce mucho su eficacia. Puede provocar sedacin y aumento de peso Lamotrigina: utilizada en la profilaxis de la mana y de la fase depresiva. Tiene menos efectos adversos a corto plazo. Puede producir ciertas reacciones alrgicas. Topiramato: no se conocen exactamente sus propiedades. Sus efectos adversos son mnimos, leves alteraciones de memoria, clculos renales, etc. En los trastornos mentales de este tipo tambin hay una excitacin neuronal y por ello el tratamiento con frmacos que inhiban el exceso de actividad neuronal como el Valproato y dems son recomendables.

99

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 6 ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS PARKINSON Enfermedad neurodegenerativa que afecta al sistema motor extrapiramidal, que es el que regula el movimiento. Concretamente afecta a la va dopaminrgica nigroestriada (parte de la sustancia negra y se dirige al ncleo estriado) Lo que se ve es que las neuronas de esta va mueren/degeneran, por lo que se disminuye la liberacin de dopamina. Sintomatologa Trastornos motores Rigidez muscular Hipocinesia bradicinesia (lentitud en los movimientos) Temblor en reposo

Trastornos psiquitricos Demencia Depresin Alteraciones del sueo

Trastornos perifricos Sialorrea Sudoracin excesiva Disfagia (dificultad para tragar)

Regulacin del sistema extrapiramidal La dopamina interacciona con sus receptores dopaminrgicos (D2 y D3 inhibitorios) en el ncleo estriado, como consecuencia de ello se libera Ach. El proceso sigue el siguiente esquema: [Dopamina] en nigroestriado Patognesis Tiene una serie de caractersticas comunes con otras enfermedades neurodegenerativas, como: excitoxicidad estrs oxidativo exceso de radicales libres apoptosis como resultado final [Ach] estriatal [Glu] corticoestriatal

100

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Lo que origina el parkinson no se conoce, pero si se sabe que existe un factor gentico y que est favorecido por factores exgenos ambientales Segn la teora de afectacin por factores ambientales es una enfermedad que est influida por una serie de neurotoxinas = MPTP (metil-feinl-tetrahidro-piridina) y la rotenona:
MAOB

MPTP Transporte al SNC Tratamiento farmacolgico

MPP+

No hay tratamientos que frenen el avance, pero si hay tratamientos paliativos, que consiguen controlar los sntomas. Estos tratamientos pueden seguir diferente patrn de actuacin: 1) Incremento de la actividad dopaminrgica Terapia sustitutiva L-DOPA (junto con inhibidores de la DDC perifrica) Estimulacin de los receptores dopaminrgicos (agonistas) Inhibicin del metabolismo de la dopamina y/o L-DOPA Inhibidores de la MAOB = Selegilina (Deprenilo) ICOMT = Entacapona

Incrementar las concentraciones de dopamina en las sinapsis = Amantadina 2) Reduccin de la actividad colinrgica anticolinrgicos de accin central antagonistas

3) Disminucin de la actividad glutamatrgica corticoestriatal glutamatrgicos = Amantadita Tratamiento con L-DOPA

Se administra este intermediario debido a la imposibilidad de administrar dopamina. Es una sustancia que se absorbe por va oral y que puede atravesar la BHE. Una vez en el interior del SNC la L-DOPA se transforma en dopamina, gracias a la DDC (Dopa-descarboxilasa) en las neuronas dopaminrgicas. Inconvenientes Gran parte de la dosis se absorbe y se metaboliza, a nivel sistmico, por la DDC perifrica, por lo que muy poca cantidad alcanza el SNC (1 3% del total administrado) y sin embargo aparecen muchos efectos secundarios por la elevada concentracin de dopamina a nivel perifrico

101

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Pueden administrase junto con la L-DOPA, inhibidores de la DDC como la BENSERAZIDA y CARBIDOPA. De esta forma se reducen parcialmente los inconvenientes de la administracin nica de L-DOPA

Cerca del 80% de los pacientes mejoran con el tratamiento, sin embargo a los 3 5 aos, el efecto beneficioso empieza a decaer. Su eficacia aumenta con la administracin conjunta de ICOMT (ENTACAPONA), ya que disminuye el metabolismo de la L-DOPA administrada. Efectos adversos agudos Las consecuencias derivan de elevadas concentraciones de dopamina en el sistema central y perifrico; bien es cierto que se reducen con el paso del tiempo. Los principales son: o Nauseas y vmitos. Se disminuyen con antidopaminrgicos perifricos (DOMPERIDONA) o Hipotensin ortosttica. Sobre todo en pacientes con tratamientos para la hipertensin, pues se favorece la vasodilatacin de los vasos renales y disminuye la actividad sinptica o Taquicardias y arritmias o Efectos psicolgicos de carcter psictico, adems de confusin, desorientacin, pesadillas. Todas ellas mejoran con neurolpticos, pero stos disminuyen el efecto antiparkinsoniano de la L-DOPA. Efectos adversos crnicos Discinesia motora movimientos involuntarios incontrolados de tipo coreiforme, en la cara y en las extremidades. Mejoran al disminuir la dosis, pero se aumenta la rigidez. Crisis on-off prdida sbita de la motilidad. No aparece en pacientes parkinsonianos no medicados. Aparece como consecuencia de variaciones rpidas de las concentraciones de L-DOPA a nivel estriatal, debido a fluctuaciones de las concentraciones plasmticas. Mejoran con preparados de liberacin sostenida o junto con la ICOMT (ENTACAPONA)

Interacciones de la L-DOPA Con neurolpticos, al ser antagonistas de la dopamina Con antidepresivos IMAO, que impiden el metabolismo normal de la dopamina Con la piridoxina, que estimula la accin de la DDC Con la -metil-DOPA, que inhibe a la DDC Con los aminocidos de la dieta, pues bloquean el transporte de L-DOPA a nivel intestinal, BHE y neuronal.

102

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Tratamiento con agonistas dopaminrgicos Se utilizan para las fases iniciales, que cursan con sntomas leves o en la politerapia, asociados a L-DOPA. Clasificacin: a) Aporfinoides = APOMORFINA, por va subcutnea b) Ergolnicos = BROMOCRIPTINA, CARBEGOLINA y PERGOLIDA c) No ergolnicos = ROPIRINOL, PRAMIPEXOL y ROTIGOTINA Caractersticas farmacolgicas Accin directa postsinptica. No requieren la integridad y capacidad funcional de las neuronas dopaminrgicas. Accin selectiva y potente sobre los receptores D2 y D3 del cuerpo estriado Los ergolnicos actan tambin sobre receptores 5-HT1 Tienen una vida media superior a la de la L-DOPA, por lo que existen menos fluctuaciones en su respuesta Su administracin es: Apomorfina por va subcutnea (parenteral) Rotigotina por va transdrmica El resto tienen una administracin oral

Efectos adversos Son semejantes a los que aparecen con el tratamiento con L-DOPA, aunque existen mayores efectos emetizantes y alucinaciones en el caso de los ergolnicos. Usos en teraputica Debido a que su eficacia es inferior a la L-DOPA: En monoterapia con las fases iniciales En politerapia combinados con L-DOPA Adems los derivados ergolnicos, por inhibir la secrecin de prolactina se utilizan en: supresin de la lactancia galactorrea ginecomastia

Tratamiento con IMAOB: SELEGILINA La MAO es una enzima que se encarga de metabolizar monoaminas bigenas, mediante desaminacin oxidativa. Hay diferentes tipos de MAO y por ello hay diferentes inhibidores IMAO:

103

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial IMAOA aumetan la cantidad de 5-HT y NA. Es el caso de los antidepresivos IMAOB auemtan la cantidad de dopamina, como los antiparkinsonianos IMAO no selectivos antidepresivos (obsoletos)

Caractersticas Inhiben reversiblemente a la MAOB No tienen efectos cardiovasculares (reaccin del queso) Eficacia moderada Propiedades antioxidacntes (capacidad neuroprotectora?) Junto con la L-DOPA + inhibidores de la DDC parece que retrasan el desarrollo de la enfermedad. Tratamiento con ICOMT: ENTACAPONA Disminuyen el metabolismo de la L-DOPA, por lo que se aumenta su concentracin y la de dopamina nigroestriatal No se utilizan en monoterapia, aunque si asociados a L-DOPA Eficacia limitada Tratamiento con AMANTADINA o Es utilizada inicialmente por sus propiedades antivricas, y profilcticas de la gripe o Tiene un mecanismo de accin poco conocido: disminuye la recaptacin de dopamina y aumenta la liberacin de dopamina, por lo que se aumenta la actividad dopaminrgica en la sinapsis. Tambin ha demostrado tener actividad antiglutamatrgica, pues bloquea los receptores NMDA de glutamato o Su eficacia es reducida y limitada, pues en varios meses aparece tolerancia o Su uso es generalmente en etapas iniciales, en las que la sintomatologa es leve o Efectos secundarios poco importantes Tratamiento con anticolinrgicos En el parkinson existe una disminucin de la dopamina nigroestriatal, y un aumento de la Ach nigroestriatal Ejercen un bloqueo colinrgico central, que permite la mejora de los sntomas (sobre todo los temblores) Se utilizaban en monoterapia del parkinson hasta que se descubri el tratamiento con L-DOPA Los anticolinrgicos de accin preferentemente central son: BIPERIDENO, BENZOTROPINA, TRIHEXIFENIDILO Eficacia moderada Usos teraputicos Su uso est limitado por su moderada eficacia, pero se recurre a ellos para el tratamiento de: temblores muy intensos, en fases iniciales y en el parkinson iatrognico (inducido por algunos frmacos, como los neurolpticos)

104

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Efectos adversos Centrales = amnesia, confusin mental, etc. Perifricos = estreimiento, visin borrosa, serostomia, retencin urinaria, midriasis, etc.

105

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial ALZHEIMER Enfermedad neurodegenerativa, progresiva que afecta a la corteza y a zonas subcorticales (hipocampo, amgdalas), que produce alteraciones en el cerebro como prdida progresiva de memoria, razonamiento, aprendizaje, trastornos motores, prdida de la vida diaria. En las fases medias puede existir dificultad para hablar. No se conoce el origen exacto de la enfermedad, pero se sabe que hay una sobreexpresin de una protena precursora de -amiloide formndose placas seniles, tambin hay hiperfosforilacin de la protena TAU, que es la responsable de la formacin de ovillos neurofibrilares. Y hay un aumento de la oxidacin de neuronas y un cierto proceso inflamatorio que causan destruccin neuronal. Las alteraciones bioqumicas consisten en la disminucin de la actividad colinrgica e hiperfuncin de nts exictatorios =glutamato. Factores desencadenantes El principal es la edad, pues a partir de los 65 aos aumenta la probabilidad de sufrirla Factores genticos Factores ambientales (intoxicacin por Al, Cu, Pb, etc.) Enfermedades como la depresin, hipercolesterolemia, hipertensin y estrs pueden ser detonantes.

Los frmacos tiles actan sobre las alteraciones de los nts Tratamiento No existe ningn frmaco que cure, pero si que enlentezca la progresin de la enfermedad. Las estrategias farmacolgicas estn en aumentar la cantidad de Ach, de forma que actu sobre sus receptores ejerciendo su efecto. Asi se han encontrado diferentes frmacos: Frmacos que aumentan la sntesis de Ach, pero no han dado resultados positivos Inhibidores de la colinesterasa (enzima alterada en la enfermedad), han resultado ser los nicos eficaces; evitan la degradacin de la Ach por su enzima. TACRINA administracin en 4 dosis (problemtica al fallar la memoria del paciente). El problema es que causa hepatotoxicidad y por ello se retir del mercado. DONEZEPILO inhibidor selectivo de la colinesterasa. Es un frmaco de estructura piperidnica. Su vida media de eliminacin es larga, por ello admite una administracin al da. Su tiempo de latencia es de 15 das. 106

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Al principio hay que empezar con dosis bajas y poco a poco ir aumentandola hasta llegar a la dosis de mantenimiento (10 mg/da por noche) El efecto del frmaco es aumentar la concentracin de Ach en el espacio sinptico: La Ach liberada va a los receptores muscarnicos de las zonas subcorticales, que son responsables del aprendizaje y la memoria Tambin se dirige a los receptores nicotnicos responsables de la excitacin neuronal

Este medicamento tiene efectos beneficiosos y evitan el tratamiento con otros frmacos en las fases finales (psictropos, antidepresivos, etc.) Sus posibles efectos adversos son: nauseas, vmitos, anorexia, cansancio, etc. RIVASTIGMINA inhibidor de la colinesterasa (abundante en SNC) y butirilcolinesterasa (abundante en plasma y tejidos perifricos). Tiene una estructura de fenilcarbamato. Es un inhibidor pseudoreversible y sus efectos adversos son ms importantes que con el resto de inhibidores: trastornos GIs, nauseas, efectos neurolgicos (vrtigos, etc.) Su vida media de eliminacin es baja, por lo que se necesitan 2 dosis al da. Es de metabolismo extraheptico y por ello tiene muy pocas interacciones. GALANTAMINA modulador de receptores nicotnicos. Es un alcaloide terciario, inhibidor de la colinesterasa de forma dbil y modulador de receptores nicotnicos. Ante la falta de Ach, se potencian los receptores nicotnicos provocando un aumento de la sntesis y liberacin de la misma. Su vida media de eliminacin es baja y necesita administrarse 2 veces al da. El problema es que sus efectos se ven a los 2 3 meses (mucho ms tarde que el resto). Efectos adversos: nauseas, vrtigos, somnolencia, etc. (tpicos del aumento de Ach)

107

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Nt excitador responsable El glutamato es un nt excitador que acta sobre receptores NMDA, AMPA y kainato, ligados a canales inicos. En reposo el canal est bloqueado por el in Mg2+, cuando llega un impulso despolarizante a la membrana, el glutamato acta sobre los receptores y desplaza al Mg2+, permitiendo que el Ca2+ entre, lo que determina una mejora sobre la memoria, aprendizaje (en las funciones cognitivas en general) En la hipoxia cerebral o en un exceso de actividad glutamatrgica se mantiene la despolarizacin de la membrana, lo que supone una entrada excesiva de Ca2+, que ocasiona la muerte y apoptosis neuronal (prdida de memoria) El tratamiento con frmacos antagonistas de glutamato bloquean el canal e impiden la entrada masiva de iones Ca2+. Es un bloqueo irreversible, por lo que se pueden daar neuronas destruyndolas. Son frmacos de sntesis Otro frmaco, que es de eleccin, es la MEMANTINA; se trata de un imitador del Mg2+, que tiene afinidad dbil por el glutamato y es voltaje dependiente. Este frmaco slo acta en casos en lo que hay una despolarizacin excesiva de las neuronas, bloqueando el canal y evitando la entrada del Ca2+. En reposo permite una normal entrada de Ca2+ que mejora la capacidad cognitiva. Es decir que SLO acta en momentos de actividad hiperglutamatrgica. Tiene algunos efectos adversos como: nauseas, vmitos, temblores, pero son leves. Al principio se requieren de dosis bajas y poco a poco se van a aumentando hasta llegar a la dosis de mantenimiento. Se utiliza en fases de alzheimer moderadas, en fases graves se asocia a inhibidores de al Ach. Al principio el tratamiento de los pacientes de alzheimer se han de potenciar terapias no farmacolgicas, para mejorar la memoria, el aprendizaje, y posteriormente ya se incorporan frmacos a estas terapias. Los frmacos para el alzheimer tambin se utilizan en otro tipo de trastornos como la demencia vascular (con GALANTAMINA). Asi existen los frmacos nootropos: Pirazepam (agonista gabrgico), Dihidroxiergotoxina y Nicergolina (derivados ergticos), Fosfatidilserina (fosfolpidos de membrana)

108

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial EPILEPSIA Enfermedad en la que no hay signos caractersticos salvo por la crisis o ataque epilptico, que consiste en una serie de descargas impulsos de alta frecuencia dados en un punto concreto del SNC. Las descargas son transitorias y dependen del lugar de inicio del impulso y extensin de la dispersin, pues dependiendo de ella as sern los sntomas, que van desde falta de atencin hasta prdida de conciencia. Atendiendo a la afectacin cerebral pueden variar los sntomas: 4) Afectacin cortical = convulsiones 5) Afectacin hipotalmica = parestesias 6) Afectacin de la formacin reticular (centro de la vigilia) = prdida de conciencia Origen a) Primaria: es la ms tpica y no se conoce su origen b) Secundaria: aparecen alteraciones cerebrovasculares, traumatismos, tumores, infecciones. Se piensa que estn relacionadas con factores genticos. Tipos de epilepsias Crisis parciales o focales Aparece una zona de inicio o foco, desde donde se crean las descargas que rodean al foco y que no se extienden. En este tipo de crisis no hay prdida de conciencia, y los sntomas dependen del rea que est involucrada. Epilepsia Jackosiana sntomas motores, hay una contraccin muscular concreta Crisis sensoriales Crisis con sntomas autonmicos parestesias Epilepsias psicomotoras movimientos estereotipados, repetitivos Crisis generalizadas Afectacin de los dos hemisferios, existe prdida de conciencia y puede haber o no trastornos motores: Crisis tnico-clnicas con sntomas previos que indican la aparicin de la crisis. A esta fase le sigue una contraccin muscular, en la que pueden haber miccin y defecacin incontrolada, despus aparecen movimientos de pedaleo, con contracciones y relajaciones simultneas. Las crisis duran unos minutos, y los pacientes tienen un despertar cansado, confuso y pueden presentar amnesia Crisis tnicas Crisis clnicas

109

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Ausencias prdida de conciencia, sin trastornos motores, asociadas a dficit cognitivo temporal. Duran unos segundos, y los despertares son rpidos y sin afectacin cerebral Mioclonus frecuentes en nios. Existe prdida de conciencia y convulsiones ligeras.

Origen No se conoce exactamente, se sabe que existe un foco que entra en actividad y que hay una dispersin de las descargas que en l se generan. Se debe por tanto a una hiperactividad (glutamato) de una zona concreta ante la prdida de su capacidad de inhibicin (GABA) Dicha hiperactividad o las descargas pueden deberse a la alteracin de las propiedades elctricas de las membranas (alteracin de los canales de Na+ y Ca2+-voltaje dependiente). Por ello par su tratamiento se recurre a los antiepilpticos. Antiepilpticos Se los clasifica atendiendo a su tiempo comercial: Primera generacin ETOSUCCIMIDA, FENOBARBITAL, PIRIMIDONA Segunda generacin CLONAZEPAM DIFENILHIDANTONA,

CIDO VALPROICO, CARBAMAZEPINA Y

Tercera generacin FELBAMATO (en muchos pases se ha retirado por causar anemia aplsica) GABAPENTNA, LAMOTRIGINA, VIGABATRINA Y TOPIRAMATO (con diferente mecanismo de accin)

Tambin se han clasificado atendiendo a su mecanismo de accin: Frmacos que aumentan la actividad gabrgica: BzDs y barbitricos, que actan potenciando la accin del GABA (agonistas del GABA), de forma que abren el canal de Cl-, e inhiben el impulso nervioso. Las BzDs provocan un aumento de la frecuencia del canal inico y los barbitricos aumentan el tiempo de apertura del canal. Frmacos que inhiben el metabolismo del GABA:
GABA transaminasa

Semialdehdo-succinico GABA cido sucnico

GABA DH

El valproato y la vigabatrina inhiben a la GABA transaminasa y a al GABA DH, lo que supone un aumento de la concentracin del GABA.

110

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial De la gabapentina (baja semivida, buena tolerancia y til en los procesos refractarios), no se conoce bien su mecanismo de accin. Frmacos estabilizantes de membranas: 2 tipos Carbamazepina, a) Bloqueantes de canales Na-voltaje dependientes Fenitona, Lamotrigina y Valproato. Tambin tienen propiedades antiarrtmias b) Bloqueantes de canales de Ca-voltaje dependientes Valproato. Frmacos de 1 generacin BARBITRICOS Con accin hipntica. Aquellos que tienen un grupo fenilo en el C5, tambin tienen propiedades antiepilticas. As el fenobarbital es el nico utilizado como antiepiltico. Un derivado suyo es la pirimidona (profrmaco) que en su metabolismo genera fenobarbitual. El principal problema es la fuerte sedacin que ocasionan (somnolencia, a dosis sin eficacia en la epilepsia), tambin pueden aparecer alteraciones hemticas (anemia megaloblstica), reacciones de hipersensibilidad. Uso en epilepsias generalizadas, como el gran mal. Antes se utilizaba para el tratamiento en nios, pero se vi que causaba sedacin y retraso en el aprendizaje, junto con reacciones paradjicas (hiperactividad) Por todo ello NO son frmacos de primera lnea BzDs Con accin ansioltica y miorrelajantes; por esta ltima propiedad pueden utilizarse en las convulsiones por ttanos y en la deshabituacin alcohlica. Diazepam y Lorazepam, administrados por va IV, son de eleccin en el status epilepticus (crisis del gran mal), al tener un efecto rpido. El Diazepam como supositorio y/o enema es de eleccin en las convulsiones febriles en nios El Clonazepam Clobazam, se utiliza en las mioclonias (crisis parciales) Los problemas que presentan son que generan somnolencia/sedacin, y que una suspensin del tratamiento puede exacerbar los ataques, y por ello hay que suprimir su dosis paulatinamente. Una administracin crnica desencadena tolerancia (disminucin de los efectos a la misma dosis) No se utilizan en casos crnicos, sino puntuales. Difenilhidantona FENITONA Muy eficaz, pero tiene un margen teraputico muy estrecho, y por ello el paciente ha de someterse a muchos y exhaustivos controles. Entre los efectos adversos que aparecen son: nistagmo con o sin diplopa, somnolencia, ataxia, confusin, convulsiones, nauseas, vmitos, cefaleas, 111 Etosuccimida y

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial induce hiperplasia gingival (pues la forma de eliminacin de la fenitona es por las encas), hirsutismo (vello en zonas no deseadas, ante una alteracin hormonal), falta de vitamina D osteomalacia, falta de vitamina K, dficit de cido flico, reacciones cutneas, hepatotoxicidad y alteraciones hemticas. Es un frmaco muy teratgeno. ETOSUCCIMIDA Slo bloquea canales Ca-voltaje dependiente, en reas talmicas, por lo que tiene accin sobre las ausencias (tipo de epilepsias, en las que el foco de inicio est en el tlamo). Es el nico frmaco efectivo en este tipo de trastornos. Tiene pocos efectos adversos: nauseas, mareos, dolores epigstricos, sedacin, alteraciones sanguneas, aplasia medular; por lo general sntomas menos intensos que con otros frmacos. Frmacos de 2 generacin CARMABAZEPINA En principio tiene propiedades antidepresivas. Es de eleccin en las neuralgias del trigmino (gran dolor en la cara), que cursa con sntomas depresivos. No se conoce muy bien dicha afeccin neurolgica, pero se sabe que hay un desequilibrio entre los mecanismos excitatorios e inhibitorios, junto con un desequilibrio en la estabilidad de las membranas. Es eficaz en las convulsiones generalizadas (gran mal), epilepsias focales, pero no en las ausencias. Efectos adversos: somnolencia, incoordinacin motora, diplopia, hiponatremia, alteraciones endocrinas (ADH = retencin urinaria), aspereza de la piel, reacciones cutneas, hepatotoxicdad. Es un potente inductor enzimtico, e interfiere con el metabolismo de otros frmacos. VALPROATO SDICO Inhibe a la GABA transaminasa, por lo que inhibe el metabolismo de dicho nt. Bloquea canales de Na y Ca-voltaje dependientes, por lo que tiene utilidad en el gran mal, en las epilepsias focales y en las ausencias. Sus efectos adversos son pocos, entre ellos hepatotoxicidad, por el que requiere mucho control, prdida de peso, cada de pelo. Su principal ventaja es que causa muy poca sedacin, y por ello es de eleccin en nios. Hay pacientes que son refractarios a estos frmacos. Frmacos de 3 generacin Tienen menos efectos adversos, son ms recientes, de ah que no se conozcan sus efectos a largo plazo. Entre sus efectos adversos destacan: nauseas, vmitos y mareos (muy frecuentes con la Lamotrigina) 112

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Son depresores del SNC, provocando somnolencia, sedacin, ataxia, y en el caso de la Vigabatrina confusin que puede derivar en alucinaciones (no se puede utilizar en pacientes psicticos) Pueden aparecer alteraciones hemticas y erupciones cutneas. Son especficos para las crisis parciales, y algunas que han derivado a generalizadas. No sirven en las crisis tnico-clnicas y en las ausencias (salvo la Lamotrigina) TOPIRAMATO Tiene un mecanismo de accin semejante a los anteriores. Acta potenciando los receptores gabrgicos (es un agonista), que bloquea canales de Ca-voltaje dependientes, en las reas talmicas, canales de Na-voltaje dependiente, y es antagonista del glutamato (de receptores AMPA), por esta ltima accin, aumenta la excitabilidad neuronal. Es muy efectivo en cuadros refractarios a otros frmacos. Tambin inhibe a la anhidrasa carbnica, estabilizando las membranas, lo que puede derivar en alteraciones renales (urolitiasis) y disminucin del peso. Tiene pocas interacciones y un buen perfil toxicolgico (trastornos centrales leves y transitorios y alteraciones hemticas y reacciones cutneas) Tratamiento BzDs y barbitricos. En pacientes jvenes En las epilepsias tnico-clnicas no son de eleccin y se recurre a Carmabazepina y Valproato, preferiblemente el primero, pues no causa hepatotoxicidad como el segundo. Como segunda opcin se contempla la Fenitona (margen teraputico estrecho y efectos adversos no deseables en los jvenes) Como tercera alternativa, Lamotrigina En caso de que la monoterapia no resulte eficaz = Lamotrigina + Valproato En las ausencias primeramente, Etosuccimida y Valproato. Si la crisis convive con crisis tnico-clnicas se recomienda ms el segundo. Como segunda opcin Lamotrigina o BzDs. En caso de que se requiera la asociacin de varios frmacos, Etosuccimida + Valproato En las mioclonias Fenobarbital. inicialmente Valproato, y como segunda lnea BzDs o

en el sndrome de Lennox (nios pequeos con En los espasmos infantiles convulsiones infrecuentes e intratables) aparece retraso mental, retraccin del cuello, y finalmente muerte. No hay frmacos especficos, pero pueden administrarse: Topiramato, Lamotrigina, Vigabatrina En el sndrome de West (convulsiones con retraso psicomotor) es de eleccin la Vigabatrina En las crisis parciales como frmacos de eleccin, Carbamazepina (en las crisis psicomotoras) o Valproato. No hay frmacos especficos.

113

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Como segunda opcin, se ha probado la eficacia de los nuevos, Lamotrigina y Topiramato Como tercera opcin, Fenobarbital

114

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 7 EL DOLOR El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un dao tisular existente o potencial o descrita en trminos de ese dao. Es una experiencia subjetiva y que vara en cada persona. Tipos de dolor Segn su duracin Agudo consecuencia inmediata de la activdacin del sistema nociceptivo. Al eliminar el estmulo cesa el dolor consecuencia de una lesin progresiva (artritis, cncer, Crnico osteoporosis, etc.) que persiste ms de tres meses. Causa un deterioro psquico del paciente. Segn su origen Perifrico: tiene su origen en los nociceptores Central: tiene su origen en el SNC

Segn su intensidad ausencia del dolor en respuesta a un estmulo que hubiera Analgesia sido doloroso Hiperalgesia e hipoalgesia respuesta dolorosa ms o menos intensa de lo normal respecto a un estmulo Hiperpata sndrome doloroso que cursa con disminucin el umbral a los estmulos y aumento de la reaccin a los mismos. lumbar, muscular, cefaleas, etc.

Segn su localizacin Segn su fisiopatologa

o Nociceptivo: consecuencia de estmulos perifricos que producen dao o lesin de los rganos. Puede ser de dos tipos: Somtico Visceral artritis, tendinitis, etc. clico, biliar, dolor oncolgico, etc.

o Neuroptico: consecuencia de una lesin o disfuncin en el SNC SNP, como las neuralgias de trigmino, neuropatas. Tiene un tratamiento complejo o Psicgeno o idioptico: dolor que aparece sin causa justificada Tratamiento del dolor Frmacos Terapias fsicas: hielo, calor, masaje, fisioterapia

115

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Terapia invasiva: inyecciones en articulaciones (extravasaciones de lquido sinovial en la rodilla) Terapia conductual: ejercicio, manejo de estrs = psicoterapia Combinacin de remedios

Evaluacin del dolor a) Interrogatorio al paciente: HISTORIA CLNICA, consulta el inicio del dolor, duracin, cmo es el dolor, etc. En la historia clnica se recogen los siguientes datos: modo de inicio del dolor antecedentes patolgicos evolucin inicial caractersticas clnicas: topogrficas, cualitativas (intensidad del dolor, evolucin temporal) tratamientos anteriores evaluacin de las consecuencias funcionales y socioprofesionales (posibles limitaciones)

b) EXPLORACIN CLNICA: Examen clnico, neurolgico, y estado general del paciente. Caractersticas: Nos permite verificar si el dolor es agudo o crnico Determinacin del mecanismo generador del dolor (factores desencadenantes) Evaluacin de la importancia del dficit funcional secundario a un dolor (sobre todo crnico), cuantificacin de la autonoma del paciente, movimiento articular, vertebral y grado de afectacin psicolgico.

c) Utilizacin de escalas de autoevaluacin, que son realizadas por el propio paciente, que permiten la estimacin de la intensidad del dolor. Existen diferentes escalas: Escala ordinal de Keele (valoracin verbal del 1 al 4) Escala de Hunkinsson Escala de Andersen Escala visual analgica (VAS) es la ms utilizada. Se tiene una barra horizontal de 10 cm de longitud; el extremo del cero representa ausencia de dolor y el extremo del 10 representa el dolor mximo del paciente. El paciente marca el punto que cree que corresponde a su dolor y se mida la distancia con el punto cero, y as se evala su dolor. Escala de Wong (en pacientes peditricos)

d) CUESTIONARIOS: el ms realizado es el de McGill, que divide el dolor en tres aspectos: Sensorial Afectivo Emocional

Es utilizada en el dolor crnico

116

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Mecanismos del dolor El dolor sobreviene como cnsecuenic ade una serie de intercambios de seales elctricas y qumicas, en las que intervienen tres componentes: los nervios perifricos, la mdula y el cerebro. Vas del dolor 1. Activacin en tejidos perifricos de receptores perifricos del dolor (nociceptores) Fibras amielnicas C Fibras mielnicas A

Estos nociceptores estn en la piel, en los huesos, en las membranas de los rganos internos, en los dedos, etc. El impulso se va a generar ante distintos estmulos 2. El impulso llega a la mdula y se modula el dolor Intenso llega al SNC por las motoneuronas Leve no se transmite 3. El impulso, si es intenso, llega al SNC El impulso intenso realiza el siguiente camino: Mdula Tlamo Corteza cerebral Sistema lmbico, donde se hace patente la sensacin del dolor y se crea una respuesta emocional. Consecuencias de dao tisular Existe una liberacin de 5-HT, H+, BC, PGs, que sensibilizan a las terminaciones nerviosas, provocando la despolarizacin de las fibras C, y generando el impulso. En la mdula (asta posterior), las fibras nociceptivas penetran y liberan una serie de pptidos: sustancia P y glutamato, que activan a las neuronas del eje espinotalmico que se dirige al tlamo y de ah al cortex y otros centros nerviosos, que elaborarn la sensacin de dolor y la respuesta emocional a dicho estmulo. Respuesta al dolor A) Sensacin fsica B) Vivencia personal existen diferentes formas de sentir el dolor, localizacin, etc. depende de:

Estado emocional o psicolgico Recurdo de experiencias pasadas Educacin Actitud

117

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Intervienen vas descendentes que proceden del cerebro y que ejercen un efecto intenso inhibitorio sobre la transmisin en el asta posterior de la mdula (rea gris periacuduectal del msesncfalo) Los mediadores de esta respuesta al dolor son: encefalinas, 5-HT, NA y adrenalina. La analgesia asociada a opioides se debe a la activacin de estas vas y a la inhibicin de la liberacin del GABA. Dolor y analgsicos Opiceos AINEs de PGs modifican la transmisin dolorosa y la percepcin subjetiva se utilizan en el dolor msculo-esqueltico, disminuyen la liberacin

Anestsicos locales actuan sobre el dolor local, bloquean la conduccin nerviosa local, mediante el bloqueo de los canales de Na+ Despolarizacin por dao local Neuronas + dolor apertura de los canales de Na+
Despolarizacin

POTENCIAL DE ACCIN

118

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial FRMACOS OPIOIDES Existen unos pptidos opiceos endgenos que tienen accin analgsica, pero que no son utilizados como frmacos. Entre ellos destacan: met-encefalinas, leu-encefalinas, endorfinas y dinorfinas (A y B) El frmaco representativo de este grupo farmacolgico es la MORFINA. Este tipo de medicamentos tienen la desventaja de que crean dependencia y provocan dao cerebral. Receptores opioides Van a estimular unos receptores propios denominados receptores opioides: Receptor Receptor Receptor

A su vez existen subtipos

Caractersticas de los receptores Estn acoplados a protenas G Tienen localizacin presinptica y postsinptica Inhiben a la AC, por lo que disminuyen los niveles de AMPc Los receptores y determinan la apertura del canal de K+, en cambio el receptor cierra los canales de Ca2+ Pueden tener una localizacin central: ampliamente distribuidos por el encfalo O pueden localizarse en la periferia: linfocitos, McFs, monocitos, aparato digestivo, pulmn, rin, etc.

Tipos de receptores Receptor es la diana principal de los analgsicos ms utiliazados y es el responsable de los efectos adversos que causan (depresin respiratoria, euforia, sedacin, dependencia, etc.) contribuye a la analgesia en la mdula (analgesia espinal). Sus efectos adversos asociados son: sedacin y disforia. No contribuye a la dependencia. Algunos analgsicos son selectivos por estos receptores. localizados en la periferia

Receptor

Receptor

Lugares de fijacin a los opiceos Fibras nociceptivas aferentes, bloqueando la despolarizacin y en las terminaciones espinales bloqueando la liberacin de la sustancia P y el glutamato Activacin de la va inhibitoria descendente por bloqueo de la liberacin de GABA en el mesencfalo

119

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Clasificacin de los opioides derivados del fenantreno: HERONA, CODENA, Anlogos de la morfina NALOXONA y NALTREXONA Derivados fenilpiperidnicos FENTANILO Anlogos de la metadona Otros PETIDINO MEPERIDINA, LOPERAMIDA,

METADONA y PROPOXIFENO

TRAMADOL, PENTAZOCINA, y BUPRENORFINA

Son de administracin oral, parenteral o intratecal. Tipos de frmacos Agonistas puros: selectivos por receptores . Los derivados de la morfina Agonistas antagonistas mixtos: actan sobre receptores (agonistas parciales o antagonistas) y (agonistas). Son: NALORFINA: antagonistas en sobredosificacin de opiceos PENTAZOCINA NALBUFINA

Agonistas parciales: actividad intrnseca menor, sobre los receptores , que los agonistas puros. BUPRENORFINA Antagonistas puros: carecen de actividad intrnseca. No se usan como anlogos. MORFINA Agonista de receptores . Efectos en el SNC Analgesia: accin antinociceptiva y disminuye el componente afetivo del dolor. Potente en dolores muy intensos Euforia Depresin respiratoria: aumento de la PCO2 en sangre (acidosis respiratoria) = efecto adverso importante Depresin del reflejo tusgeno Otras acciones centrales: hipotlamo, nauseas, vmitos, miosis, hipertonia muscular

Efectos en el aparato digestivo Disminuye la motilidad intestinal + estreimiento Otras acciones: hipotensin, bradicardia, retencin urinaria 120

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Tolerancia a los opiceos Consiste en la necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto farmacolgico. o o o o Aparece con el uso crnico Se desarrolla con rapidez Tiene un mecanismo desconocido Va acompaado de sndrome de abstinencia

Es diferente a la dependencia

Dependencia Aparece al intentar eliminar la medicacin. Tiene dos componentes: Dependencia fsica: con sntomas del sndrome de abstinencia, dura algunos das Dependencia psicolgica: adiccin, dura meses/aos. Es rar en pacientes tratada con analgsicos. Se consigue eliminar con la administracin de agonistas de receptores de accin prolongada como metadona. OTROS AGONISTAS OPIOIDES HERONA uso restringido, pues causa adiccin

CODENA tiene menor poder analgsico que la morfina. Es un potente antitusigeno de accin central. Analgsico oral en dolores leves. LEVORFANOL analgesia su ismero es el dextrometorfano, potente antitusgeno sin

BUPRENORFINA agonistas parcial de receptores . Es un derivado de la tebana (opio). Se utiliza para el dolor agudo y crnico al inducir analgesia duradera. Se administra por va oral, sublingual o parenteral DERIVADOS FENILPIPERIDNICOS MEPERIDINA agonista (menos potente que la morfina). Su metabolito es la normeperidina con efectos neurotxicos (convulsiones), temblores, alucinaciones y antiarritmico ventricular. Se utiliza para el dolor agudo (va IV) interacciona con IMAOs LOPERAMIDA para las diarreas

FENTANILOS alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, por va IV, epidural, en parches. Se utiliza en el analgesia post-operatoria y como anestsico en ciruga cardiovascular (anestsico rpido y eficaz)

121

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial OTROS METADONA agonista . Administracin por va oral en la deshabituacin y rehabilitacin en adictos a la herona PENTAZOCINA antagonista y . Efectos adversos: disforia (pesadillas), taquicardia e hipertensin. TRAMADOL semejante a la codena. Disminuye la afinidad por receptores . Tiene un perfil de efectos adversos mejor que los opioides. Uso en el dolor post-operatorio. ANTAGONISTAS OPICEOS Derivados morfnicos. Afinidad: > > . NALOXONA accin corta, neutraliza la analgeisa y la depresin en la sobredosis de opiceos. Puede desencadenar sndrome de abstinencia, en pacientes dependientes de morfina, junto con taquicardia y crisis hipertensivas NALTREXONA accin alta. Tratamiento desintoxicacin opioide. Administracin por via oral. Indicaciones teraputicas Tratamiento y prevencin del dolor Post-operatorio Cuadros de dolor (dismenorrea, parto, infarto, etc.) Dolor crnico intenso en enfermedades terminales (cncer metasttico) de mantenimiento de

Los agonistas puros tienen ms eficacia y no causan disforia. La eleccin y la va de administracin del frmaco dependen de la naturaleza y duracin del dolor. Dolor agudo intenso: opiceos potentes. Via parenteral Dolor inflamatorio agudo: como esguinces. Tratamiento con AINEx o paracetamol junto con un opiceo dbil Dolor intenso (dolor oncolgico): opiceos potentes, administrados por va oral, intratecal, epidural o subcutnea. Tambien mediante un sistema de infusin porttil (analgesia controlada por el paciente)

Uso por va IV (dolor intenso), oral y rectal. Va espinal en dolor agudo, ciruga torcica, parches transdrmicos, en el dolor crnico.

122

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Otros usos Edema agudo de pulmn: alivia la congestin pulmonar y cardiaca y la sensacin de falta de aire. Supresin de la tos Diarrea

Los antagonistas opioides suprimen los efectos txicos de los agonistas: NALOXONA y NALTREXONA Reacciones adversas Frecuentes estreimiento Espordicos Infrecuentes agudos: nauseas, vmitos, somnolencia; crnicos: prurito, serostoma, mioclonias depresin respiratoria (tolerancia)

Interacciones farmacolgicas IMAOs Neurolpticos Alcohol BzDs

mayores efectos depresores que los opiceos

Co-analgsicos Tratamiento del dolor neuroptico (neuralgia post-herptica y neuropata diabtica). Antidepresivos, anticonvulsivantes, cafena, corticoestorides, cloridina, etc.

123

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial AINEs Son frmacos con actividad analgsica, antipirtica y antiinflamatoria. Mecanismo de accin El prototipo es el AAS (cido acetilsaliclico aspirina) Efecto inhibidor de la actividad de la COX-I y COX-II Enzima responsable de la formacin de eicosanoides: PGs que participan en mecanismos patognicos de la inflamacin, dolor, y fiebre.

Acciones farmacolgicas Analgsica menor efecto que los opiceos de accin central. No alteran los sentidos. Pueden asociarse a los opiceos en dolores muy intensos (AINE + tramadol). Caractersticas: tanto a nivel de los tejidos perifricos (inhibidores COX) como en el SNC (casos de sensibilidad espinal por estimulacin de aferencias nociceptivas perifricas) reducen el dolor producido por un dao tisular (BC, 5-HT) asociado a inflamacin disminuyen la produccin de PGs que sensibilizan a los nociceptores.

Antipirtica el termostato corporal est en el hipotlamo, y la fiebre aparece ante un desequilibrio en dicho termostato. La accin antipirtica disminuye las concentraciones centrales (en el hipotlamo) de las PGE2 al inhibir a la COX-II Antiinflamatoria accin en el dorlo asociado a procesos inflamatorios: dolor articular, dental, muscular, post-operatorio, de tipo crnico, etc.

Respuesta inflamatoria Es una respuesta fisiopatolgica que desarrolla el organismo ante un estmulo proinflamatoria (agresin). Hay dos componentes: Componente vascular Vasodilatacin = Aumento de permeabilidad Componente celular Clulas en el foco Neutrfilos: Enzimas lisosomales Radicales libres Eicosanoides

Edema Rubor Dolor Hipertermia

124

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Monocitos y/o McFs ACMULO CELULAR EN EL FOCO Liberacin de mediadores: eicosanoides, NO, citoquinas, etc. Expresin de enzimas inducibles COX-II iNOs Mediadores de la inflamacin Derivados celulares: eicosanoides, citoquinas, histaminas, neuropptidos Derivados del plasma: complemento, cascada de cininas (BC) COX Las membranas celulares tienen fosfolpidos que liberan cido araquidnico (AA) al actuar sobre ellos la PLA2. Este AA se puede metabolizar por dos vas, la de la COX-I y la de la COX-II a) COX I enzima constitutiva; est presente en el organiso y tiene un papel en el control de la homeostasis. Produce la liberacin de PGs y TXs Tiene funcin fisiolgica en el aparato digestivo, a nivel renal y a niel de plaquetas enzima inducible; slo est en procesos inflamatorios, generando b) COX II una gran cantidad de PGE2. Migracin celular Las primeras clulas que migran al foco inflamatorio son los polimorfonucleares y los McFs que son los encargados de liberar el TNF- y la Ile-. Estas citoquinas promueven una mayor liberacin de sustancias por los polimorfonucleares (PMNs) Accin antiinflamatoria Bsicamente es la inhibicin de la COX, pero puede ser una inhibicin selectiva: Inhibicin de la COX I: impide la liberacin de eicosanoides, es la implicada en la homeostasis Inhibicin de la COX II Inhibicin de la COX II (no se tiene muy clara su funcin)

Accin antiagregante Consecuencia de la inhibicin de la COX-I, lo que disminuye los niveles de TXA2 125

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial No lo comparten todos los AINEs Uso en la prevencin de accidentes tromboemblicos coronarios y cerebrales.

Clasficacin de los AINEs A) Inhibidores selectivos de la COX Derivados del AS (cido saliclico) ASPIRINA (AAS), Acetilsalicitalo de lyisina, Diflunisal, Sulfasalacina, Salicilamina, AS Derivados del para-aminofenol (proframco) Derivados de las pirazolonas Oxifenbutazona Derivados del cido propinico Fenoprofeno, Ketoprofeno, Fenbuteno Derivados del cido actico variados: PARACETAMOL y Propacetamol

METAMIZOL, Fenilbutazona,

IBUPROFENO, Naproxeno,

Indolacticos: INDOMETACINA, Acemetacina, Glucametacina Pirrolacticos: KETOROLACO, Tolmetina, Sulindaco Fenilacticos: DICLOFENACO, Alclofenaco Naftilacticos: Nabumetona PIROXICAM, Tenoxicam,

Derivados de cido enlico (Oxicams) Lornoxicam

Derivados del cido antranlicos (Fenamatos) CIDO MEFENMICO, Meclofenmico, Flufenmico (para dolores poco intensos)

B) Inhibidores selectivos de la COX-II o Oxicams Meloxicam Nimelusida Diclofenaco, Etodolaco

o Sulfonanilida o Indolacticos

o Coxibs CELECOXIB (Celebrex), Rofecoxib (Vioxx ), Valdecoxib, etc. (riesgos cardiovasculares) Para aliviar el dolor, con pocos efectos secundarios a nivel GI.

126

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Efectos adversos GIs: lesiones en la mucosa gstrica al inhibir la COX-I, pues disminuyen la liberacin de PGs, y con ello aumentan la secrecin cida Piel: urticaria, erupciones Renales: neuropatas agudas, edema, hipopotasemia, retencin de sodio, nefropata (paracetamol, o frmacos con salicilatos), analgsica Hematolgicos: agranulocitosis, anemia aplsica (no hay elaboracin de las clula sanguneas por la mdula sea; sobre todo el metamizol) Hepticos: sobredosis de paracetamol Se puede inducir asma por AAS en pacientes asmticos sensibles. Frmacos inhibidores selectivos de la COX SALICILATOS AAs y derivados del AS (Diflunisal) Inhibe a COX-I y COX-II El AAS tiene una notable actividad antiagregante a dosis bajas, por ello se utiliza en la prevencin del infarto de miocardio (Adiro ) Adiministracin oral (diferentes formulaciones) Reacciones adversas: Alteraciones GIs Sndrome de Reye = encefalopata aguda en nios y adolescentes (disfuncin mitocondrial) Salicilismo = intoxicacin (aparicin de acufenos, cefales, etc.) Alcalosis respiratoria

Interacciones: con anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol), heparina o frmacos trombolticos Metabolismo en hgado Usos: en dolor agudo de intensidad moderada. tratamiento del dolor con componente inflamatorio (muscular, dental, en los primeros estados del cncer, en el dolor post-operatorios). tratamiento de la fiebre no en la artritis reumatoide y artrosis (no para casos crnicos)

PARA-AMINOFENOLES PARACETAMOL Tambin llamado acetaminofeno No es un AINE estricto pues carece de activida antiinflamatoria

127

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Potente analgsico y antipirtico Inhibe a la COX Es de administracin por va oral, gracias a su buena absorcin (en 30 aproximadamente, ya se alcanzan niveles ptimos) y tambin por va IV (propacetamol) Tiene hepatotoxicidad (en casos de sobredosis), por la formacin de un metabolismo txico. Nefropata analgsica Es el sustituto del AAS en pacientes con tratamiento anticoagulante o uricosrico, lceras, etc. Solucin ante una sobredosis: Lavado gstrico + carbn activo (adsorbente) Antidoto del metabolito activo (produce estrs oxidativo que desemboca en necrosis heptica) tratamiento con N-acetilcistena (Flumil )

Usos: en pacientes con gastritis, trastornos de coagulacin (hemofilia) no en artritis, ni artrosis (no en dolores crnicos)

DERIVADOS DE PIRAZOLONAS Frmaco tpico: Metamizol Dipirona = Nolotil Analgsico, antitrmico, componentes de accin central No produce complicaciones hemorrgicas Usos: despus de las operaciones y al tener un efecto de relajante vascular, puede administrarse para el tratamiento de algunos clicos o Es menos lesivo a nivel de la mucosa GI, que el AAS o Otros: Propifenazona, Fenilbutazona (poco utilizados) o Reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, agranulocitosis (no es normal) o o o o DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno, y otros (no todos tienen las mismas propiedades) Antiagregante Eficacia antiinflamatoria moderada en enfermedades crnicas: artritis y artrosis Reducen la incidencia de alteraciones GIs, respecto al AAs. Se recomienda, an as, el tratamiento conjunto con omeprazol

DERIVADOS DEL CIDO ACTICO Ketorolaco (pirrolactico), Indometacina (indolactico) antiinflamatorios muy potentes, antiagregantes. Uso en artritis y artrosis. Reacciones adversas: alteraciones neurolgicas = cefaleas, vmitos, vrtigos, etc.

128

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Diclofenaco, Sulindaco (fenilactico) enfermedades crnicas (artritis y artrosis). Son frmacos uricosricos y antiagregantes Nabumetona (naftilactico, profrmaco) metoxi-2-naftilactico, e inhibe a la COX DERIVADOS DE CIDO ANTRANLICO Fenamatos = cido mefenmico, cido meclofenmico En dolores poco intensos Efectos adversos: diarrea Poco utilizados actualmente el frmaco activo es el cido-6-

Frmacos inhibidores selectivos de la COX-I COX-II OXICAMS cidos enlicos. Son AINEs con semivida larga (1 dosis/da). Tipos: Piroxicam en artritis y artrosis (dolores crnicos) Tenoxicam, Meloxicam mayor selectividad por COX-II

NIMESULIDA Sulfoanilida retirada comercialmente En investigacin

Frmacos inhibidores de la COX-II COXIBs Celecoxib (Celebrex ), Rofecoxib (Vioxx ) y Valdecoxib, retirados por resigo de efectos adversos cardiovasculares: formacin de trombos, aumento del riesgo de infarto de miocardio e ictus. Nueva generacin de COXIBs Lumiracoxibs (Prexige ) con toxicidad heptica Etoricoxibs: sin efectos adversos cardiovasculares, indicados en artritis y osteoartritis y en el dolor moderado. Interacciones farmacolgicas de los AINEs Con anticoagulantes orales = salicilatos, indometacina. Riesgo de sangrado intestinal Antiagregantes plaquetarios = Dipiridamol Hipogluceminantes orales = aumentan el efecto hipoglucmico Litio = aumento de la toxicidad del litio Diurticos = reducen el efecto hipotensior y diurtico

129

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Contraindicaciones En asmticos, todos los AINEs Inhibidores de la COX-II en las cardiopatas

Indicaciones teraputicas Es el grupo teraputico ms descrito Tratamiento del dolor: Analgesia a corto plazo (AAS, Paracetamol, Ibuprofeno) Analgesia ms duradera (Piroxicam, Metamizol)

Efectos antiinflamatorios en enferemedades agudas o crnicas Disminucin de la temperatura (Paracetamol)

Co-analgsicos Antidepresivos tricclicos Amitriptilina, Imipramina

Reducen muchos tipos de dolor neuroptico (neuralgias post-herpticas) Efecto analgsico debido a la inhibicin de la recaptacin de NA y 5-HT Otros: Venlafaxina y Duloxetina Anticonvulsivantes Gabapentina, Pregabalina, Carbamazepina, Fenitona, Valproato, Clonazepam, Lamotrigina. Para el dolor neuroptico Otros Cafena: mayor efecto analgsico de paracetamol, AAS o ibuprofeno. Corticoesteroides Clonidina: mejora del dolor de origen simptico Analgsicos tipicos: lidocana 5% (neuralgia post-herptica), lidocana + tetracana.

Diversas patologias Artritis reumatoide Enfermedad autoinmune de etiologa desconocida, que cursa con inflamacin de las articulaciones por destruccin de las mismas, pudiendo llegar a ser incapacitante. Afecta a un 1% de la poblacin. Las clulas inflamatorias de la membrana sinovial producen altas cantidades de citoquinas (Ile 1, TNF ) produciendo la erosin del cartlago y hueso, que promeven la destruccin de la articulacin. Tratamiento AINEs alivian el dolor y la inflamacin Frmacos modificadores de la enfermedad (FARME) 130

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

antagonista del cido flico (inhibe su sntesis), a) METOTREXATO por lo que ha de administrarse junto con el cido flico. Es un inmunosupresor. Est indicado como: antirreumtico potente. Es el frmaco de eleccin en el tratamiento inicial en casos moderados citototxico a altas dosis inmunosupresor

Tiene pocos efectos adversos, pero requiere monitorizacin de los parmetros hematolgicos, enzimas hepticas, funcin pulmonar (posible fibrosis) y renal. b) Antimalricos HIDROXICLOROQUINA y CLOROQUINA, tiles en la artritis y en el lupus eritematoso c) Sales de oro AURANORFINA y AUROTIOMALATO SDICO, poco utilizados en la artritis d) Inmunosupresores e) PENICILAMINA Frmacos que modifican la respuesta biolgica al TNF e Ile 1 Son modificadores de la respueta biolgica frente a mediadores patolgicos especficos (citoquinas pro-inflamatorias: Ile 1 y TNF ). Son anticuerpos monoclonales que han sido introducidos recientemetne, y tienen el inconveniente de su elevado coste: Ac frente a TNF , administrado por va IV. Como INFLIXIMAB efectos adversos existe la recurrencia de tuberculosis y desarrollo de anticuerpos. ETANERCEPT combinaciones de receptores de TNF . Domino del segmento Fc de las Ig-G humanas. Administracin por va subcutnea ANAKINRA anti-Ile 1, de administracin subcutnea AZATIOPRINA y CICLOSPORINA

Glucocorticoides en las formas ms graves que no admiten otro tratamiento, pues tienen muchas contraindicaciones El tratamiento de la artritis debe seguir el siguiente esquema: 1) Terapias fsicas y de rehabilitacin 2) Disminucin del dolor e inflamacin: o Frmacos de primera lnea = AINEs o glucocorticoides (en casos graves) o Inyecciones intraarticulares

131

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial 3) Modificacin del curso de las enfermedades y prevencin de las lesiones de las articulaciones. Como framcos de segunda lnea = FARME (metotrexato y terapia biolgica) Gota Trastorno eminentemente masculino, que consiste en la inflamacin de ciertas partes corporales tpicas, debido a un tarstorno metablico, que se caracteriza por una produccin en exceso de cido rico (compues formado a partir de las bases pricas), que no es eliminado. La parte ms afectada, y que frecuentemente se inflama es el dedo gordo del pie, aunque tambin aparece en la rodilla, mueca, y otras. Es una enfermedad que aparece a cualquier edad y que puede confundirse con otras, debido a que las inflamaciones no son siempre indicativas. La forma de diagnosticarla es mediante anlisis clnico, en el que se pone de manifiesto el exceso de cido rico. Causas Aumento de la sntesis de cido rico Disminucin de la excrecin de cido rico Por ambas hay un aumento de los niveles de dicho compuesto, que tiende a acumularse en las articulaciones, generando una reaccin inflamatoria. Esta reaccin inflamatoria se caracteriza por la activacin del sistema de complemento, y de la cascada de cininas promoviendo una infiltracin de neutrfilos, que fagocitarn los cristales de urato acumulados, para eliminar las partculas extraas.As se formarn compuestos txicos, radicales libres, enzimas proteolticas que determinarn la aparicin de la patologa inflamatoria, como consecuencia del trastorno metablico. A los acmulos de cido rico se les denomina tofos. Tratamiento AINEs, para reducir la inflamacin y el dolor Indometacina Ibuprofeno Diclofenaco

En el ataque agudo

Frmacos especficos a nivel metablico disminuye la sntesis de cido rico, pues compite ALOPURINOL con las xantinas (anlogo de la hipoxantina) por la xantina oxidasa (X.O) que es la enzima sintetizadora de purinas. Este frmaco en el organismo se transforma en el metabolito Aloxantina que es un inhibidor no competitivo de la X.O responsable de la accin. Se administra por va oral y tiene una vida media de 2 3 h. Su eliminacin es por va renal.

132

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Uso: para el tratamiento a largo plazo de la gota. Puede exacerbar el ataque agudo en caso de utilizarse en dicho momento, por ello ha de evitarse. se fija a la tubulina y produce la despolimerizacin de COLCHICINA los microtbulos, bloquenado la migracin de neutrfilos a la articulacin. Es de administracin oral, y se alcanza su Cmx en 1 hora. Su excrecin es combinada, GI + renal. Uso: es el tratamiento de eleccin, alivia y previene el ataque agudo. Produce alteraciones GIs, del tipo nauseas y vmitos. acta a nivel del tbulo proximal aumentando la PROBENECIB excrecin de cido rico = frmaco uricosrico. Es de administracin oral y la Cmx se alcanza a las 3 horas de su ingesta. La excrecin es GI + renal. Uso: slo como preventivo del ataque. nicamente se administra a pacientes que tienen una buena funcin renal. Tiene muchas interacciones con otros frmacos.

133

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial ANESTSICOS LOCALES Un anestsico local se define como aquella sustancia que bloquea la conduccin nerviosa de forma reversible en cualquier parte del SN, sin afectar a la conciencia del paciente. Se utilizan para anular o bloquear los impulsos nociceptivos, mayoritariamente. Estrucutra qumica general Estn formados por tres elementos: 1) Grupo aromtico = lipfilo 2) Cadena intermedia con enlace de tipo ster o amina que al hidrolizarse forma amidas con mayor vida media 3) Grupo bsico o amina 2ria o 3ria = hidrfilo Son bases dbiles parcialmente ionizadas a pH fisiolgico. Y la mayora son mezclas racmicas (R + S). Entre ellas se diferencian por su perodo de latencia, duracin de accin, toxicidad y potencia. Principales anestsicos locales steres Amidas de metabolismo rpido por la pseudocolinesterasa metabolismo a nivel heptico

Mecanismo de accin Bloquean la conduccin nerviosa, impidiendo la propagacin del impulso por las fibras nerviosas, de forma REVERSIBLE. Realmetne bloquean los canales de Na+-voltaje dependientes, previniendo el aumetno de la conductacia a nivel de estos canales. Tienen mayor actividad a pH > 7, pues es cuando existen menor nmero de molculas ionizadas, que pueden atravesar las membranas. Son bases dbiles (pKa = 8 9), que bloquean inicialmente el potencial de accin taponando el canal de Na+ voltaje dependiente, interrumpiendo la propagacin del impulso. Bloquean ms fcilmente fibras de pequeo tamao que son las que transmiten el potencial a mayor velocidad, as la sensacin dolorosa, que viaja por fibras A y C, se inhibe antes que otras. El bloqueo de la conduccin se hace en este orden: Axones mielinizados pequeos Azones no mielinizados Axones mielinizados

134

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Accin farmacolgica Administracin por va IV a dosis altas absorcin sistmica y llegada al SNC y sistema cardiovascular. En el SNC la respuesta es una mezcla de efectos: sedacin y anticonvulsivantes (accin depresiva), tambin agitacin, temblores, nauseas, vmitos (accin excitante) En el sistema cardiovascular promueven la dilatacin de las arteriolas creando hipotensin, a excepcin de la administracin de cocana que produce vasoconstriccin A dosis muy altas son cardiotxicos Se administran con vasoconstrictores (adrenalina, fenilefrina) para aumentar la duracin de la anestesia y retrasar su paso a circulacin sistmica (amidas) En el aparato cardiovascular se comportan como antiarrtmicos, tienen accin espasmoltica en el msculo liso, bloquean receptores nicotnicos, muscarnicos, histaminrgicos y serotoninrgicos (efectos curarizantes) Farmacocintica Los anestsicos locales que tienen un enlace ster, como la tetracana, sufren una hidrlisis rpida por la acetilcolinesterasa plasmtica. Los anestsicos loales que tienen un enlace amida (lidocana, procana) se metabolizan a nivel heptico, mediante procesos de N-desalquilacin y formacin de metabolitos activos La benzocana tiene una baja solubilidad y por ello slo se utiliza en la anestesia superficial. Las caractersticas fsico-qumicas de los anestsicos locales, especialmente su liposolubilidad, determina la velocidad de penetracin en los tejidos, su perodo de latencia, potencia, duracin de accin y toxicidad. Efectos adversos A) A nivel del SNC: son consecuencia del paso del anestsico local a circulacin sistmica por su liposolubilidad. Provocan la aparicin de sntomas neurolgicos, como: entumecimiento perioral y lingual, aturdimiento, inquietud, espasmos musculares, temblor, depresin respiratoria y coma. B) A nivel cardiovascular: depresin del miocardio y vasodilatacin que induce una hipotensin, con la que hay que tener cuidado al ser un efecto sbito C) Reacciones alrgicas: especialmente los anestsicos con enlace ster (1%)

135

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Cocana Es un anestsico pecular por su accin bloqueante de la captacin de NA y 5HT Consecuencias: efectos simpaticomimticos (taquicardia, vasoconstriccin, hipertensin) a diferencia de otros anestsicos locales. Tambin causa euforia a bajas dosis

Interacciones La procana y derivados del cido para-aminobenzoico antagonizan el efecto antibacteriano de las sulfamidas La cocana no potencial el efecto de las aminas, simpaticomimticos de accin directa. Pueden potencial efectos de gangliopjicos y relajantes musculares Usos clnicos En la anestesia superficial piel crnea. LIDOCANA Y TETRACANA

Anestesia por filtracin inyeccin en los tejidos a anestesia para alcanzar las terminaciones nerivosas (adrenalina para prolongar la accin en las cirugas menores) se inyecta el anestsico local en una situacin distal a Anestesia IV regional un torniquete para interrumpir el flujo de sangre en la zona. Se realiza en las cirugas menores de las extremidades. LIDOCANA Y PRILOCANA se inyecta cerca del tronco nervioso para Anestesia por bloqueo nervioso obtener una anestesia perifrica, en cirga y odontologa. En este mbito se usan la mayora de los anestsicos locales. inyeccin en el espacio sub-aracnoideo. En las Anestesia espinal raqudea cirugias del tronco inferior (abdomen, piernas, pelvis). LIDOCANA Y TETRACANA Anestesia epidural inyeccin en el espacio epidural para bloquear las races nerivosas. Tiene los mismos usos que la anestesia espinal y se usa en el parto. BUPIVACANA, ROPIVACANA, LEVOCANA

136

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 8 APARATO DIGESTIVO SECRECIN GSTRICA La secrecin cida gstricca es puede ser controlada por multitud de frmacos: inhibidores de la secrecin, protectores de la mucosa y neutralizantes de la secrecin cida. La funcin del aparato digestivo es la de absorber los nutrientes que estn presentes en los alimentos y esto se lleva a cabo mediante unas etapas: 1. Disgregacin y digestin Mecnica Qumica Enzimtica: lipasa, amilasa, proteasas

2. Hidrlisis de los pirncipios inmediatos y absorcin La mucosa del sistema digestivo est formada por una serie de capas y sobre ella actan multitud de sustancias endgenas y exgenas: Las capas de la mucosa gstrica son: Mucosa = secreccin y absorcin de nutrientes Capa muscular longitudinal y circular = movimientos peristlticos y segmentarios Plexos nerviosos = SN Entrico

Las sustancias que actan sobre la mucosa son: Aminas nts Ach, DA, y NA Neuropptidos CCK, bombesina, gastrina, opioides, etc. Hormonas locales PGs, histamina, 5-HT, etc.

Secrecin cida Es producida por las clulas parietales del estmago Tiene un control neuronal Es llevado a cabo por los plexos nerviosos entricos (Auerbach y Meissner) que tienen como mediador a la Ach que acta sobre los receptores muscarnicos M3, localizados en la membrana de las clulas parietales Tambin tiene un control hormonal Es un control mediante secreciones endocrinas, por pptidos (gastrina) y mediante secreciones paracrinas u hormonas locales como la histamina.

137

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial El estmago secreta 2 2,5 litros de jugo gstrico, y elabora enzimas degradativas por las clulas parietales, que son las que tambin elaboran el cido gstrico. Formacin del cido gstrico En la luz hay una ATPasa dependiente de H+ y K+, que es la encargada de secretar el cido. Se forma gastrina por las clulas G del antro, que se libera ante la distensin gstrica, y acta sobre receptores especficos localizados en las clulas parietales (receptores de CCK). La Ach tambin acta sobre receptores M3 de las clulas parietales. La histamina es liberada por los mastocitos y por las clulas enterocromafines de la mucosa gstrica, actuando sobre receptores H2 de las clulas P Mecanismos responsables del aumento de la secrecin cida As la Ach y la gastrina se unen a receptores musculares, activan a la PLC que tiene como sustratos a los fosfolpidos de la membrana, y se forma DAG e IP3. El IP3 aumenta la entrada de Ca2+ y activa a la ATPasa dependiente de H+y K+. La histamina liberada por los mastocitos se une a sus receptores H2, acoplados a protenas G, y que estimulan a la adenilato ciclasa y aumentan la concentracin de AMPc, que dota de energa a la bomba para que forme el cido. Tanto la Ach como la gastrina vuelven a estimular las clulas que contienen histamina para aumetnar los niveles de la misma y activar a la ATPasa. Mecanismos responsables de la disminucin de la secrecin cida Las PGs se unen a los receptores tipo 3, que inhiben la accin de la ATPasa. La somatostatina, liberada por las clulas estomacalas tambin inhibe la secrecin cida. Estas dos sustancias son liberadas cuando hay una disminucin del pH intragstrico, es decir cuando est liberndose cido por las clulas parietales. Proceso de secrecin de HCl La bomba ATPasa intercambia H+ por K (1:1) y est formada por dos subunidades: Subunidad Subunidad lugar donde se unen los frmacos

El H+ se forma a partir del CO2 gracias a la anhidrasa carbnica: CO2 + H2O H2CO3 HCO3- + H+

El H+ formado en esta reaccin es el que se intercambia con K+. De forma paralela a esta reaccin sucede otra, la salida de HCO3- a plasma, y en su lugar entra Cl , que arrastra al K+ para que comience a secretarse cido.

138

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Resumen de la secrecin cida Se verifica en las clulas parietales Mediante activacin de la bomba ATPasa El H+ se obtiene de la reaccin catalizada por la anhidrasa carbnica Regulacin: Neuronal mediada por Ach que acta sobre receptores M3 (estimula la secrecin) Endocrina mediada por la gastrina que acta sobre receptores de gastrina o CCK-B (estimulan la secrecin) Paracrina histamina, PGE1 y somatostatina

Resumen de la secrecin mucosa Tiene lugar en las clulas que revisten la superficie de la mucosa Es citoprotectora Hay secrecin de HCO3 y moco Es estimulada por las PGs Enfermedades relacionadas con la secrecin de cido a) b) c) d) Esofagitis por reflujo gastroesofgico (ERGE) lcera gastroduodenal Gastropatas por AINEs Sndrome de Zollinger-Ellison

lcera pptica Aparece al perderse el equilibrio entre los factores lesivos y defensivos de la mucosa gastroduodenal.

Factores lesivos cido Pepsina Helicobacter pylori AAS y AINEs Tabaco

Factores defensivos Mucus Barrera mucosa Secrecin epitelial de HCO3 Adecuada circulacin de la mucosa Reparacin tisular PGs

Existe una prdida focal de tejido en zonas donde la mucosa entra en contacto con el cido y la pepsina. Se compromete todo el espesor de la mucosa y submucosa. La lcera gastroduodenal es 3 4 veces ms frecuente que la gstrica. lcera duodenal Factores determinantes: 139

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Componente gentico Aumento de la secrecin cida basal Hipersecrecin ante diferentes estmulos Aumento de la produccin total de cido Aumetno de la carga intraduodenal de cido Aumento del ppsingeno I en sangre que deriva en un aumento de la secrecin de pepsina AINEs El 20% de los pacientes tratados con AINEs sufren lceras ppticas, pues estos frmacos inhiben la secrecin de PGs protectora de la mucosa. El AAS disminuye la produccin de mucos, y la hidrofobicidad de la mucosa La PG-E2 estimula la secrecin de mucus, HCO3 , aumenta la hidrofobicidad de lamucosa, tiene un efecto inhibitorio de la secrecin cida, y aumenta la irrigacin sangunea gstrica. Helicobacter pylori Es una bacteria espiralada Gram , mvil, de crecimiento lento, con abundante produccin de ureasa (lo que sirve para realizar test diagnstico) Su prevalencia vara segn del pas de origen, edad, etc. Su transmisin es fecal-oral y tambin aparece en la gastritis. Frmacos A) Frmacos antisecretores Inhibidores de la secrecin cida inhiben a la bomba ATPasa + + H /K , tambin son llamados inhibidores de la bomba protnica (IBPs) Son benzamidas sustituidas, bses dbiles que actan como profrmacos, y que necesitan de un pH cido (pH < 2) para activarse y poder actuar. Su activacin consiste en la protonizacin y conversin en sulfonamidas. Los ms conocidos son: OMEPRAZOL, PANTOPRAZOL, LANSOPRAZOL, RABEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL Inhiben de manera IRREVERSIBLE a la enzima ATPasa H+/K+ ejerciendo un efecto antisecretor potente y duradero. Tambin inhiben el crecimiento de H.pylori, la secrecin cida basal, y la inducin por cualquier estmulo (comida). Inhiben la actividad proteoltica de la pepsina por elevacin del pH intragstrico. Farmacocintica Administracin oral en comprimidos con recubrimiento entrico, lo que evita su inactivacin a nivle gstrico 140

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Se absorben a nivel duodenal Tienen un efecto pH dependiente, por lo que no se pueden utilizar con modificadores del pH gstrico Potentes y con una buena biodisponibilidad (1 dosis/dia; t1/2 =1 hora) Se metabolizan a nivel heptico por el citocromo p-450 (Cyp2C19 y Cyp-3A4), por lo que tienen muchas interacciones con el metabolismo de otros framcos.

Usos Son de eleccin en la lcera gastroduodenal causada por estrs y/o asociada a H. pylori En el sndrome de Zollinger-Ellison En la prevencin y curacin del dao gstrico inducido por AINEs y otros frmacos En ERGE

Efectos adversos Ocasionalmente diarrea, clicos, nauseas y dolor de cabeza Su uso crnico puede desencadenar hipergastrinemia y tumores carcinoides gstricos?

Interacciones: con anticoagulantes orales (Warfarin), ketoconazol, diazepam (todos ellos a nivel del citocromo p-450) Bloqueantes de receptores de agentes secretagogos: Antihistamnicos H2 Bloqueo reversible y competitivo del receptor H2 ubicado en las clulas parietales del estmago Son molculas semejantes a la histamina CIMETIDINA (Imidazlico), RANITIDINA (furnico), (tiazlico), NIZATIDINA Y FAMOTIDINA ROXATIDINA Potencia: famotidina > ranitidina > cimetidina Inhiben la secrecin cida basal y la causada por agentes secretagogos (gastrina, Ach) Disminuye la secrecin de pepsingeno Tienen menor eficacia que los IBPs

Farmacocintica: son de administracin oral (sufren un importante efecto de primer paso heptico, lo que disminuye su absorcin); su eliminacin es por va heptica y renal (en menor cuanta). Aparece un aumento de la semivida en pacientes con insufiencia renal. Efectos adversos: 141

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Especialmente la cimetidina Inhibicin del citocromo p-450, lo que supone que tengan muchas interacciones con otros frmacos que se metabolizan a este nivel (teofilina, warfaina, antidepresivos, ketoconazol) Inhiben a la alcohol DH, potenciando el fecto del alcohol A dosis altas producen hiperprolactinemia: galactorrea y ginecomastia Disminuyen la funcin sexual por bloqueo de DHT = impotencia No han de suprimirse bruscamente pues generan efecto rebote.

Antimuscarnicos = PIRENZEPINA Antigastrnicos = PROGULIMIDA (uso clnico) B) Frmacos neutralizantes o anticidos Son sales inorgnicas alcalinas Neutralizan la acidez (pH = 4 5) y por tanto inhiben la accin proteoltica de la pepsina Su eficacia est limitada en la lcera, pero se utilizan mucho en la dispepsia Posible efecto rebote por elevacin del pH intragstrico No son el tratamiento de eleccin en la mayora de las patologas. Se conocen varios tipos 1. No sistmicos Anticidos de Mg Mg(OH)2, otros: MgO y trisilicato de magnesio. Son de accin rpida y su capacidad neutralizante es leve/moderada. Tienen un efecto de laxante osmtico, por lo que pueden causar diarreas y son tiles en el estreimiento.
Mg(OH)2 + 2 HCl MgCl2 + 2 H2O

Tienden a acumularse en enfermos renales pudiendo ocasionar arritmias y depresin del SNC. Anticidos de Al: el ms tpico es el Al(OH)3. Su accin neutralizante es poco potente, aunque muy duradera. Tienen accin astringente (producen estreimiento). Impiden la absorcin de fosfato = hipofosfatemia. Se acumulan en enfermos renales = neurotoxicidad (contraindicado en el alzheimer)
Al(OH)3 + 3 HCl AlCl3 + 3 H2O

142

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Anticidos de Al/Mg: efecto neutralizante rpido y duradero, los ms tpicos son: Almagato [Al-Mg (OH)] que tiene efecto laxante = Almax - Magaldrato [Al-Mg (SO4), gel], con efecto citoprotector de la mucosa. Son los ms prescritos 2. Sistmicos Na (HCO3): muy soluble, por lo que su accin neutralizante es rpida y potente. A altas dosis tiene efectos rebote y en los tratamientos prolongados puede causar: Alcalosis sistmica y orina alcalina por exceso de HCO3 Hipernatremia: contraindicado en hipertensin y edema
Na(HCO3) + HCl NaCl + CO2 + H2O

Ca (CO3): anticido muy potente y de gran capacidad neutralizante. Con efecto rebote (aumento del pH intragsrico y estimulacin de la secrecin de gastrina por le Ca2+). No se utiliza en enfermos renales
Ca(CO3) + 2 HCl CaCl2 + CO2 + H2O

C) Frmacos protectores de la mucosa 1. Sucralfato son sales de aluminio y sacarosa. En medio cido se polimerizan y recubren el epitelio gstrico, previniendo la actuacin de irritantes (efecto citoprotector, 6 horas) Otras acciones: Inhibicin de la pepsina Aumento de la produccin local de PGs, NO = aumento del flujo sanguneo

Su actividad se reduce con la administracin de los anticidos. Han de ingerirse antes de las comidas. Tienen pocos efectos secundarios, como el estreimiento. El dosmalfato es un citoprotector de accin local en la mucosa digestiva, que no se absorbe y se que utiliza en la prevencin y tratamiento de la lcera gstrica inducida por AINEs es el Citotect . Es un derivado metilado de la 2. MISOPROSTOL PG-E1. tiene accin citoprotectora de la mucosa, al inducir la liberacin de HCO3 y mucus, e inhibir la liberacin HCl. Sus efectos adversos son

143

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial diarrea y/o dolor abdominal. No se permite su uso en embarazadas al promover las contracciones uterinas. Se utilizan por va oral para contrarrestar el efecto gastrolesivo de los AINEs. compuestos inorgnicos con bisminuto (subnitrato 3. Sales de bismuto de bisminuto, subsalicilato de bismuto, ranitidina, citratao de bismuto) Forma un capa protectora sobre la lesin de la mucosa, tiene accin bactericida frente a H.pylori y estimula la produccin de PGs e inactiva a la pepsina. Usos: en la lcera asociada a H.pylori y como antidiarreico (subsalicilato de bismuto) Efectos secundarios: oscurecen la lengua y las heces, nauseas y vmitos el zinc es un protector de la mucosa e inhibe la 4. Acexamato de zinc liberacin de histamina por los mastocitos. Escasa experiencia clnica. Tratamientos lcera gastroduodenal Si no est asociado a H. pylori = IBPs (durante 4 semanas) o antihistamnicos H2 (durante 6 semanas) En los casos en los que est asociado a H. pylori = tratamiento combinado triple: Antibiticos Metronidazol, Claritromicina, Amoxicilina o Tetraciclina Inhibidores de la secrecin: IBPs y antagonistas H2 (Ranitidina) Sales de bisminuto ranitidina citratao de bismuto

En algunos casos puede aadirse un 4 frmaco. Pautas para la erradicacin de H. pylori: inicialmente un tratamiento de Omeprazol + Amoxicilina + Claritromicina o Ranitidina citrato de bismuto + Amoxicilina + Claritromicina La Amoxicilina puede sustituirse por Metronidazol en los pacientes alrgicos a las penicilinas. En enfermos con lceras con hemorragias digestivas altas = IBPs o antihistamnicos H2 por va IV. ERGE IBPs o antiH2 IBPs (eleccin) o antiH2, Misoprostol?

Gastropatas por AINEs

Sndrome de Zollinger-Ellison IBPs Dispepsia anticidos Al/Mg y antiH2 Enfermedad inflamatoria intestinal 144

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

Colitis ulcerosa recto

proceso inflamatorio difuso limitado a la mucosa del colon y

Enfermedad de Crohn proceso inflamatorio de inicio y predominio subumucoso, granulomatoso y cicatrizante, que afecta a cualquier segmento del tubo digestivo. Tratamiento a) Aminosalicilatos Su estructura es un derivado del cido 5-aminosalicilico (5-ASA Mesalazina) unida a la sulfapiridina La sulfasalaina es un profrmaco que libera el 5-ASA en el colon por accin de las reductasas bacterianas Es el tratamiento de primera eleccin en los brotes leves y moderados de colitis ulcerosa, as como el tratamiento de mantenimiento prevencin de las recidivas Formulaciones de liberacin retardada y sostenida: preparadados de mesalazina con cubierta entrica que se disuelve a pH = 7 y libera el 5Asa en el ileon distal y colon. Son tambin la Olasazina y Balsalazina Administracin tpica: uso en la colitis ulcerosa distal (supositorios o enemas) Reacciones adversas (sulfapirida): nauseas, vmitos, cefaleas b) Corticoesteroides Sistmicos, de administracin oral o IV. Constituyen el tratamiento de primera eleccin en brotes agudos y graves de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn siendo superiores a los ASA Son: Prednisona, Budesonida (cpsulas y enemas). Resultan eficaces en la colitis de localizacin proximal (ileon y colon ascendente) El suo continuado tiene muchos riesgos. Se recurre a ellos en casos graves y cuando no hay respuesta a salicilatos

c) Inmunosupresores Antimetabolitos: Azatioprina y derivados de la 6-mercaptopurina Para el tratamiento de la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn refractaria al tratamiento con derivados del 5-ASA y corticoides. Tambin como tratamiento de mantenimiento para evitar recidivas Efectos adversos: neutropenia y pancreatitis Metotrexato intramuscular o subcutneo una vez por semana en pacientes refractarios y dependientes de corticoides

d) Terapia biolgica: antagonistas del TNF-

145

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Infliximab bloqueo del TNF- que resuelve la inflamacin de la mucosa gstrica. En la enfermedad de Crohn refractaria y en el cierre de fstulas enterocutneas, tambin en nios. Como efectos adversos: tuberculosis, fallo heptico, desarrollo de Acs (premedicacin de hidrocortisona) Adalimumab Ig-G humana anti-TNF-. moderadas/graves refractarias a Infliximab Certolizumab en ensayos clnicos Para formas

e) Antibiticos Ciprofloxacino y Metronidazol. En el tratamiento de las complicaciones infecciosas (abcesos abdominales o preianales), tambin en las formas leves de enfermedades. Tienen una eficacia semejante a los ASA.

146

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial SECRECIN PANCRETICA La secrecin exocrina del pncreas est formada por su jugo pancretico que contiene enzimas proteolticas: tripsina, quimotripsina, lipasa, tambin HCO3, agua y electrolitos. En caso de que se produzca una deficiencia en esta secrecin aparece mala digestin, esteatorrea y azotorrea en las heces. La terapia sustitutiva es til en su tratamiento, y utiliza enzimas pancretica (Pancrease ), como la amilasa, lipasa y proteasa. La f.f son microcpsulas con cubierta entrica. Se utilizan extractos de pncreas de cerdo o buey y lipasas de origen fngico o bactericida. SECRECIN BILIAR La bilis es un lquido secretado por el hepatocito, que contiene cidos biliares, colesterol, lecitinas, pigmentos biliares, agua e iones. Facilita la degradacin de las grasas, la absorcin de sustancias lipdicas y facilita la eliminacin de productos que se han metabolizado o no. Los cidos biliares que lo componen son fundamentalmente cido clico y cido quenodesoxiclico, que se sintetizan a partir de la oxidacin del colesterol. Tambin se forman sales biliares en el hgado al conjugarse taurina y glicina. Es la principal va de eliminacin del colesterol. El cido quenodesoxiclico inhibe a la enzima HMG-CoA reductasa. El aumento de la secrecin de colesterol o disminucin de la proporcin de cidos biliares que forman la bilis induce la formacin de clculos de colesterol colelitiasis. El tratamiento de esta patologa consiste en la administracin por va oral de cidos biliares (urodesoxiclico y quenodesoxiclico) con las comidas para promover una aumento de la secrecin biliar. Son tratamientos prolongados que duran de 6 a 24 meses. Como efectos adversos pueden aparecer diarrea y aumento de las transaminasas. Colagogos Son sustancias que estimulan la expulsin de la bilis retenida en la vescula, por la relajacin del esfnter de Oddi y/o estimular la contraccin de la vescula. Algunas sustancias colagogas son la peptona (mezcla de polipptidos y aminocidos) y Mg (SO4) Colerticos Son sustancias que aumetan la produccin de bilis por el hepatocito, suelen ser extractos de plantas (boldo, alcachofa, fumaria) y tambin la himecromona

147

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial FRMACOS PROCINTICOS. FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD GI Mediadores de la motilidad GI Neuroaminas Ach inervacin colinrgica abundante 5-HT en las neuronas mientricas (receptores 5-HT3 y 5-HT4) NA origen extrnseco DA no existen neuronas dopaminrgicas en los plexos mientricos. Produce inhibicin de la motilidad en los diferentes segmentos del tracto GI

Neuropptidos sustancia P, CCK, bombesina, gastrina, pptidos opioides, motilina, NO, etc. Frmacos procinticos Se utilizan para el tratamiento de las alteraciones de la actividad motora intestinal, pues mejoran el trnsito cuando ste disminuye o mejoran la actividad motora. Alivian los sntomas digestivos debidos a alteraciones de la actividad motora Tpicamente han sido requeridos para el tratamiento de: ERGE, gastroparesia, etc. Clasificacin de los frmacos 1) Benzamidas sustitudas METOCLOPRAMIDA, CISAPRIDA, CINITAPRIDA y ALIZAPRIDA. CLEBOPRIDA,

Actan sobre receptores 5-HT3 y 5-HT4 de los plexos mientricos. Son antagonistas de receptores 5-HT4, por lo que aumentan la liberacin de Ach y generan un efecto procintico; y son antagonistas 5-HT3, responsable de su actividad antiemtica Algunos son antagonistas de receptores D2 a nivel central, como la Metoclopramida (Primperan ) y la Cleboprida.

Acciones farmacolgicas aumento de la motilidad esofgica, relaja el esfner pilrico aumetno de la velocidad de vaciamiento gstrico aumento del peristaltismo y velocidad de trnsito del intestino delgado y en menor grado en el colon

Farmacocintica: son frmacos con buena absorcin por via oral, buena distribucin y metabolismo heptico. Su excrecin es por va renal Reacciones adversas: por bloqueo de receptores D2 (Metoclopramida y Cleboprida) Sedacin leve

148

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Reacciones extrapiramidales (distonas) Parkinsonismo (en ancianos con tratamientos prolongados) Discinesia tarda Hiperprolactinemia con amenorrea, ginecomastia y galactorrea

No deben administrarse en pacientes con feocromocitoma. La Cisaprida carece de actividad D2. Es muy potente y su accin es ms prolongada que la de la Metoclopramida. Es un agonista 5-HT4. Est retirada del mercado por producir toxicidad cardiovascular (arritmias cardiacas) La Cinitaprida tiene una actividad D2 dbil, pero intensa actividad 5-HT4, por lo que produce sedacin y somnolencia. Las benzamidas estn indicadas para: ERGE (en monoterapia o asociadas a antiH2 o IBPs) Gastroparesia (diabtica, postquirrgica), y alteraciones vaciamiento gstrico Dispepsia funcional (uso no definido) 2) Butirofenonas DOMPERIDONA (=Motilium )

del

o Derivados del haloperidol (neurolptico) o Bloquea receptores D2 del rea postrema del tronco encfalo. Tiene menor actividad procintica que las benzamidas, pero son potentes antiemticos. o Reacciones adversas tpicas: cefaleas, hiperprolactinemias con ginecomastica, galactorrea y amenorrea por bloqueo dopaminrgico en la hipfisis o Frmacos de buena absorcin por va oral o Uso en la gastroparesia o Es un procintico/antiemtico 3) Otros procinticos LEVOSULPIRIDA dispepsia antagonista D2 y agonista 5-HT4. Utilizado en la

TEGASEROD agonista parcial 5-HT4. Utilizado en pacientes con sndrome de intestino irritable. Retirado en 2007 por sus riesgos cardiovasculares ERITROMIC agonista de los receptores de motilina. Mejora el vaciamiento gstrico en pacientes con gastroparesia Antagonistas de la CCK LOXIGLUMIDA y DEVAZEPIDA. Estimulan la secrecin pancretica y facilitan el vaciamiento de la vescula biliar. 149

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial ESPASMOLTICOS Relajantes de la fibra muscular lisa de la pared GI de forma directa (no se unen a ningn receptor). Inbiben a la PLC lo que aumenta la cantidad de AMPc, que interfiere con el transportador de Ca2+, impidiendo la contraccin de la fibra muscular. Anteriormente se utilizaban: Papaverina, Mebevirina y Trimebutina, pero hoy en da se han dejado de usar. A altas dosis generan hipotensin; suelen asociarse relajantes musculares con espasmoleicos anticolinrgicos en la actualidad. Espasmolticos anticolinrgicos Son antagonistas de la accin de la Ach en los receptores muscarnicos Algunos son: Butilescopolamina (Buscapina ), Dicicloverina, Otilonio bromuro, Pinaverio bromuro Se utilizan en el tratamiento sintomtico de dolores clicos y abdominales en el sndrome del intestino irritable EMTICOS Y ANTIEMTICOS Farmacologa del vmito Proceso complejo de naturaleza refleja, desencadenado por estmulos qumicos y mecnicos. Con intervencin de los msculos respiratorios, actividad del tracto GI y vegetativa. Los estmulos emticos son: productos qumicos de la sangre, aferencias vagales del aparato digestivo, laberinto y SNC. La regulacin neurolgica central del vmito se realiza en dos unidades del bulbo: Centro del vmito Zona quimiorreceptora del gatillo

Los nts que intervienen en la fisiologa del vmito son: DA, 5-HT (mediante receptores 5-HT3), Ach (por receptores muscarnicos), histmina (por receptores H2) y opioides endgenos Los frmacos emticos son sustancias que van a estimular el rea quimiorreceptora del gatillo. Clasificacin de frmacos antiemticos Antagonistas de receptores D2 a) Benzamidas METOCLOPRAMIDA (procintico) Bloqueo de receptores D2 (a dosis normal) 150

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Bloqueo de receptores 5-HT3 (a dosis altas). Vmitos quimioterpicos. (2 mg/Kg IV cada 2 horas) Eficacia antiemtica alta, combinados con corticoides (Dexametasona o BzDs) Uso en los vmitos del embarazo, postoperatorios, migraa y frmacos no citotxicos (opioides, teofilina)

b) Fenotiazinas Bloqueo de receptores D2 y H1 (en vrtigo) y receptores colinrgicos muscarnicos. Indicaciones semejantes a la Metoclopramida, aunque mayor riesgo de sedacin y movimientos anormales (distonias, acatisia) Proclorpromazina, de administracin oral, parenteral. Utilizada en los vmitos por citotxicos Trietilperacina, en los vmitos de origen vertiginoso (enfermedad de Meniere, vrtigos) c) Butirofenonas Frmacos neurolpticos. Bloqueo de receptores D2, no bloquean receptores H1. HALOPERIDOL: en los vmitos de origen central o perifrico (quimioterapia, post-radioterpicos) t1/2 =25 15 horas. Eficacia semejante a la metoclopramida a altas dosis. DROPERIDOL: en anestesia general, para sedar en tcnicas de diagnstico y quirrgicas (menor incidencia, nauseas, vmitos) y neuroleptoananalgesia con opioides

Antagonistas de receptores 5-HT3 Nueva generacin de frmacos con estructura indlica. Con alta eficacia y mejor tolerancia que los derivados benzamdicos: GRANISETRN (antagonista 5-HT3 puro, de administracin oral e IV), ONDANSETRN, TROPISETRN. Accin antiemtica: bloqueo de receptore 5-HT3 selectivos centrales y perifricos (fibras vagales del SNE y membranas de las clulas enterocromafines de la pared GI) Son antiemticos muy potentes con eficacia semejante entre ellos. Pueden asociarse a corticoides. Farmacocintica absorcin por va oral, metabolismo heptico va citocromo p-450, se excreta por orina. Reacciones adversas menor incidencia (cefalea, mareos, vrtico, aumento de las transaminasas reversible) Indicaciones teraputicas: antiemticos muy potentes utilizados en la profilaxis y tratamiento de la mesis asociada a quimioterapia antineoplsica (Cisplatino, 5-fluoruracilo), en vmitos post-operatorios y radioterapia.

151

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Otros Glucocorticoides Mecanismo de accin como antiemtico desconocido Coadyuvante de neurolpticos, benzamidas, con vmitos por antineoplsicos Accin aditiva con metoclopramida y ondansetrn La combinacin de ondansetrn/dexametasona aumetna la potencia antiemtica

Cannabinoides Constituyentes activos de la marihuana (9tetradhidrocannabinol) o derivados de los mismos (Nabilona y Dronabinol) Para la prevencin y tratamieno de los vmitos por quimioterapia en pacientes refractarios a la terapia con antiemticos convencionales Efectos adversos: somnolencia, sedacin, euforia, hipotensin, vritgo, sequedad de boca, etc. Comercializados en EE.UU y Reino Unido

BzDs

Ansiolticos que aumentan la actividad del GABA. Con accin hiptntica, sedante relajante muscular y antiemtica Lorazepam (Orfidal ) y Alprazolam (Trankimazin ) Efectos adversos centrales: confusin, ataxia, somnolencia Utilizados en las nauseas y vmitos por quimioterapia

Antihistamnicos H1 Bloqueantes de receptores H1, impidiendo la transmisin de impulsos emetgenos aferentes a nivel de los ncleos vestibulares. Tamibn tienen efectos sedantes y anticolinrgicos Uso en la prevencin y tratamiento de los sntomas (nauseas, vmitos y/o vrtigos) asociados a cinetosis. En este caso se recurre a derivados de la etanolamina por va oral; Dimenhidrinato (Biodramina ), Doxilamina (Cariban ) en la hipermesis gravdica (embarazo), Meclozina (Chiclida ) En trastornos de vrtigo las difenilpiperazinas (Inarizina y Flunarizina), tambin tienen actividad antagonista del Ca2+, por lo que bloquean los canales lentos de Ca2+ en el laberindo. Promueven vasodilatacin arteriolar. Se administran por va oral, y como efectos adveros destacan sedacin, aumento del peso, visin borrosa, etc. Existe riesgo de efectos extrapiramidales = temblores, rigidez, etc. especialmente en ancianos

152

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Aprepitant (Emend ) Antagonista selectivo por receptores de la sustancia P, los NK-1, a nivel cerebral. As impide que se una la sustancia P a sus receptores. Parece ser responsable de mediar los vmitos en la fase difeida post-quimioterpica (16 72 horas) Se administran con corticoides y antagonistas 5-HT3 (dexametasona + ondansetrn) por via oral Uso en vmitos agudos y retrasados asociados a quimioterapia.

Emticos

Son frmacos que inducen el vmito y que se utilizan en caso de ingesta de txicos: Jarabe de Ipecacuana Cephaelis ipecacuanha. Con accin local irritante en el estomgo. Contiene dos alcaloides: emetina y cefaelina Apomorfina agonista dopaminrgico

LAXANTES Y ANTIDIARREICOS Este tipo de frmacos son utilizados en el tratamiento del estreimiento, que se define como estado en el que la frecuencia de las deposiciones es inferior a 3 5 veces por semana con una dieta rica en residuos. Causas del estreimiento o Lesiones en la estrucutra del colon y ano o Funcional a procesos sistmicos o ingesta de framcos o Crnico idioptico (la ms frecuente en la sociedad) El tratamiento se basa en medidas higinico-dietticas, como ejercicio fsico, consumo de fibra, etc. y en ciertos casos uso de frmacos laxantes catrticos. Tipos de laxantes A) Formadores de masa Incrementan el volumen del bolo fecal, al estimular la actividad motora intestinal. Son polisacridos (muclagos), salvado de trigo, semillas de plantago (Plantaben ) y preparados de Psyllium y metil-celulosa Administracin por va oral y con efectos adversos mnimos Uso en pacientes con estreimiento crnico (post-parto, embarazo, hemorroides). Estn contraindicacdos en las obstrucciones intestinales Su ingesta ha de realizarse despus de las comidas con abundante lquido.

153

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial B) Lubricantes y emolientes Aceites vegetales o minerales con propiedades tensioactivas que favorecen la lubricacin. Se administran por va oral y facilitan la captacin de agua por las heces, lubrificando el bolo fecal. Su uso es meramente transitorio Tipos: Glicerina en supositorios. Mezcla de hidrocarburos alifticos de cadena larga. Con efecto lubricante; estimulan el reflejo defecatorio en 2 15 minutos. Ducosato sdico profilctico. Emoliente (tensioactivo, que humedece las heces) por va oral o rectal Aceite de parafina suspensin, por va oral. Es un lubricante que impide la abosrcin de vitaminas liposolubles. Existe riesgo de aspiracin en pacientes encamados (neumona). Contraindicado en apendicitis y en situaciones de dolor abdominal. Hodernal C) Laxantes osmticos Atraen agua a la luz intestinal al ejercer un efecto osmtico. El lquido atraido acelera el paso del contenido intestinal al colon, de forma que el aumento anormal de volumen produce distensin abdominal y facilita la evacuacin. Tipos: Derivados de azcares: lactulosa (galactosa + fructosa), lactitiol (galactosa + sorbirol) administracin por va oral o enemas regulan el estreimiento crnico. No son laxantes inmediatos (2 3 das) efectos adversos: flatulencia, dolor abdominal, etc. uso en el estreimiento crnico y en pacientes encamados y defecacin si esfuerzo

No se absorben en el intestino delgado y se metabolizan por las bacterias del colon con produccin de: cido lctico, CO2 e H2, lo que disminuye el pH de la pared intestinal (laxantes osmticos) Sales de Mg2+ y Na+: Mg (SO4) Laxantes osmticos salinos. Administracin oral (efervescente) o mediante enemas Accin rpida e intensa (1 3 horas) con peristalsis rpida Uso en casos de evacuacin total del colon (examen endoscpico o sospecha de intoxicacin) Efectos secundarios: calambres abdominales 154

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

D) Estimulantes por contacto Accin rpida y agresiva provocando irritacin intestinal intensa. Son los laxantes ms activos. Uso en evacuaciones intestinales rpidas Inhiben la abosrcin de electrolitos y agua, aumetna el contenido de lquido intestinal y estimulan intensamente la peristalsis Uso con precaucin con sntomas de apendicitis Pueden producir clicos, aumento de la secrecin de mucos y eliminacin excesiva de lquidos

Tipos: Derivados antraquinnicos Ruibarbo, sen, frngula, cscara sagrada. Glucsidos de origen vegetal que son hidrolizados por las bacterias del colon. Efecto laxante en 6 8 horas. Derivados del difenilmetano Bisacodilo, picosulfato sdico y fenolftalena. Accin local en el colon provocando la acumulacin de agua. Efecto laxante en 10 12 horas Aceite de ricino purgarte drstico. Una vez administrado se libera el cido ricinoleico que en el intestino delgado favorece el aumento del peristaltismo. Tiene efecto en 1 3 horas. Est el f.f lquida o cpsulas. E) Otros laxantes Soluciones evacuantes de PEG o fosfatos administrados por va oral para la realizacin de pruebas de diagnstico: endoscpias, radiologa o intervenciones quirrgicas Inhibidores de la acetilcolinestarasa Neostigmina, Prostigmina en pacientes con estreimiento yatrognico por frmacos anticolinrgicos. Indicaciones terapeticas En pacientes encamadoso que hacen poco ejercicio Enfermos con dolor debido al estreimiento (fisuras anales, hemorrodies, etc.) Vaciado GI para la preparacin de intervenciones quirrgicas y exploraciones digestivas Enfermos ancianos o con alteraciones mentales Enfermos en tratamietno con frmacos que disminuyen el peristaltismo: opioides, anticolinrgicos (antidepresivos tricclicos, neurolpticos, etc.) Abuso de laxantes Ha de evitarse el uso crnico de este tipo de framcos pues deriva en diarreas, vmitos, prdida de electrolitos, osteomalacia y tra sus uso continuado pueden producirse un perodo de estreimiento y aumento de peso.

155

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial ANTIDIARREICOS La diarrea consiste en la emisin de heces de menor consistencia en relacin con un aumento de la frecuencia de las deposiciones y en el volumen de stas. Tipos de diarreas Osmtica resultante de la ingestin de sustancias poco absorbibles que retrasan la absorcin de lquidos, osmticamente activas. Secretora alteracin en el transporte de iones en las clulas epiteliales intestinales, defectos congnitos de los procesos de absorcin de iones Hipermotilidad mecanismo de diarrea en el sndrome carcinoide, sndrome intestinal irritable. Exudacin de moco, protenas y sangre en la luz intestinal, como consecuencia de la ulceracin e infiltracin de la mucosa (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) Medidas antidiarreicas 1) Rehidratacin por va oral ( IV): NaCl, KCl, citrato, glucosa 2) Frmacos antidiarreicos: Inhibidores de la motilidad GI: opioides = Loperamida (Fortasec ) Inhibidores de la secrecin intestinal: semejantes a la somatostatina (Octretido), Racecadotrilo Adsorbentes intestinales (carbn activo) Antiinfecciosos

Frmacos antidiarreicos Inhibidores de la motilidad intestinal LOPERAMIDA (Fortasec ) Agonista opiceo que inhibe la liberacin de Ach, disminuyendo el persitaltismo, retrasando el vaciamiento gstrico, favoreciendo la absorcin de agua y electrolitos y la liberacin de PGs en el plexo mientrico. La dosis de antidiarreico no es la misma que la analgsica Administracin por va oral, en procesos de diarrea aguda y crnica Reacciones adversas: dolor abdominal, estreimiento acusado, con efectos centrales (mareo, desorientacin, etc.) Contraindicado en casos de suboclusin intestinal, diarreas sanguinolentas, etc.

156

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial DIFENOXILATO (relacioando con meperidina) Inhibidores de la secrecin intestinal a) Anlogos de somatostina = OCTRETIDO, LAURETIDO Reductores de la secrecin de agua y electrolitos por tracto intestinal, de hormonas GIs, de cido y pepsingeno, y disminucin de la contractilidad del msculo liso Inyeccin subcutnea o IV. Efectos adversos mnimos En tumores endocrinos del tubo digestivo (carcinomas, gastrinomas) Coadyuvante en el tratamietno endoscpico en la hemorragia por varices esofgicas

b) RACECADOTRIL (Acetorfn) o Inhibidores selectivos de la enzima encefalinasas, reducen la secrecin de agua y electrolitos hacia el lumen intestinal o Profrmaco que se hidroliza al mebatolito activo = Tiorfn o Tratamiento sintomtico complementario de diarreas agudas en l (lactantes (> 3 meses) y nios y en la diarrea aguda en adultos o Efectos adversos: somnolencia, nauseas, sed. Adsorbentes intestinales Carbn activo por va oral. En intoxicaciones agudas por sobredosis de medicamentos o intesta de productos txicos. Antiinfecciosos Accin directa sobre bacterias productoas del cuadro diarreico. Accin local en el tubo digestivo En infecciones digestivas (amebiasis, teniasis) Dihidroestreptomicina, neomicina, paromomicina, metronidazol (protozoos) y rigaximina. Es el caso del Sulfintestn neomicina

157

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 9 SISTEMA CARDIOVASCULAR El corazn es un rgano muscular que bombea sangre a todo el organismo, proporcionando oxgeno y nutrientes a las clulas para llevar a cabo un funcionamiento normal. La sangre circula por dos tipos de vasos: arterias y venas. Arterias llevan sangre con oxgeno desde el corazn al resto del organismo Venas llevan sangre sin oxgeno desde el resto del organismo al corazn. La sangre que llevan va cargada de CO2 y otros productos.

La sangre desoxigenada desde el corazn se dirige a los pulmones, que dotan a la sangre de oxgeno. El corazn tiene cuatro cavidades, dos superiores y dos inferiores: Partes superiores = Aurculas, derecha e izquierda (AD, y AI) Partes inferiores = Ventrculos, derecho e izquierdo (VD y VI). Son ms grandes y de pared ms gruesa y son los que verdaderamente bombean sangre a los pulmones y al resto del organismo. El AD y VD se denominan corazn derecho y el AI y VI, corazn izquierdo. Existen cuatro estructuras flexibles llamadas vlvulas que permiten la circulacin de la sangre en el sentido adecuado. El corazn derecho recibe la sangre desoxigenada de todo el organismo y bombea la sangre a los pulmones. Circuitos sanguneos 1) La sangre entra en la AD por la vena cava (superior e inferior), desde donde fluye a travs de la vlvula tricspide al VD. Una vez en el VD, la sangre es bombeada a travs de la vlvula pulmonar y se dirige a las arterias pulmonares que llevarn la sangre a los pulmones, donde se carga de oxgeno y cede el CO2. 2) La sangre oxigenada vuelve al corazn por las venas pulmonares y entra en la AI, desde donde pasa al VI por la vlvula mitral, para ser bombeada a travs de la vlvula artica hacia la arteria aorta, que es el vaso ms grande del organismo. En todo el ciclo las arterias sirven como bomba de llenado y los ventrculos son los principales papeles y se encargan de la circulacin de la sangre. Los movimientos de contraccin y relajacin del corazn reciben nombre caracterstico: Contraccin = SSTOLE Relajacin = DISTOLE

El corazn derecho e izquierdo se contrae y relaja a la vez y la frecuencia depender de la situacin fisiolgica, pues en reposo es menor y mayor en estado de ejercicio.

158

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Potencial cardiaco El corazn como otros msculos recibe impulsos nerviosos pero a diferencia de ellos tambin tienen un sistema propio de estimulacin elctrica, que se conoce como sistema marcapasos natural, que le dota de impulsos elctricos que le hacen latir. En la AD hay una serie de clulas que se agrupan formando el nodo sinusal senoauricular que tienen automatismo, es decir que son capaces de autoexcitarse y generar un potencial de accin de manera espontnea. Desde el nodo sinusal el impulso viaja por las auriculas, produciendo la contraccin y envio de sangre a los ventrculos. El potencial llega al nodo aurculo-ventricula (A-V), para despus atravesar las fibras de conduccin o fibras de Purkinje, e invade los vnetrculos, haciendo que se contraigan y bombeen la sangre que contienen. Contraccin cardiaca Est asociada al aumento de la concentracin de Ca2+ intracelular. La contraccin cardiaca est por tanto regulada por la cantidad de Ca2+ que aumenta durante la sstole y disminuye en la distole. El aumento de esta concentracin durante la sstole es debido a la apertura de canales de Ca2+, haciendo que se liberen iones calcio, que incialmente estaban acumulados en el retculo sarcoplsmico. Durante la distole disminuye la concentracin de Ca2+ intracellular al ser secuestrado de retorno al retculo sarcoplsmico y/o es expulsado de la clula por diferentes transportadores o intercambiadores, como el intercambiador Na+ - Ca2+. Factores que regulan la funcin ventricular La fucin ventricular global depende de la interaccin de varios factores: Precarga Postcarga Contractibilidad Determinan el volumen sistlico volumen de sangre que expulsa el corazn en cada latido. Determina el nmero de veces que se contrae el corazn (latidos/minuto). Est relacionada con la [Ca2+]intracel y est determinada por el SNSimptico

Frecuencia cardiaca

Otro factor que ha de tenerse en cuenta es el gasto cardaco: Gasto cardiaco (GC) = frecuencia cardiaca x volumen sistlico Contractibilidad fuerza de contraccin cardiaca es la fuerza que desarrolla el miocardio al contraerse. Depende de la cantidad de calcio intracelualr y del tono simptico

159

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Precarga Es la fuerza que distiende el miocardio antes de contraerse. Tambin se puede definir como la presin de la pared del ventrculo al final de la distole. Depende de: Tamao del ventruclo Grosor de la pared ventricular Tono venoso

La precarga est controlada por las venas. Postcarga Es la fuerza con la que se contrae el miocardio, es decir la fuerza que tiene que desarrollar el ventrculo para abrir las vlvulas y enviar la sangre a los pulmones y al resto del organismo. Se equipara con las resistencias perifricas que es la fuerza que ejercen los capilares al paso de la sangre. Son directamente proporcionales a la presin arterial e inversamente proporcionales al GC. Flujo sanguneo coronario El corazn al igual que el resto de rganos y tejidos necesita de oxgeno y nutrientes, que son aportados por la sangre y es por ello por lo que tiene sus propios vasos coronarios Factores fisiolgicos que controlan el flujo Factores fsicos Control vascular el flujo sanguneo del corazn slo circula durante la distole por diferentes mediadores liberados por el endotelio de los vasos coronarios. aplicable al resto del organismo

Control neurohumoral

Sistema Nervioso Simptico Sistema Renina- Angiotensina (SRA): acta de manera sinrgica con el SNS y es fundamental para el control fisiolgico de la excrecin de Na+ y para el mantenimiento del tono muscular. El angiotensingeno es una globulina plasmtica que se sintetiza en el hgado y que es transformada por la renina (sintetizada en el rin) en angiotensina I. La angiotensina I no tiene actividad de importancia, y es transformada en angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Esta segunda angiotensina es un pptido con importantes propiedades vasodilatadoras. Este sistema contribuye al desarrollo de muchas enfermedades cardiovasculares y a nivel de la ECA actan muchos frmacos, que junto 160

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial con los -bloqueantes son los ms usuales en el tratamiento de estas patologas. Existen dos tipos de receptores para la angiotensina: ubicados en los vasos sanguneos y en el corazn. Las a) AT 1 principales acciones de la angiotensina II se dan por la activacin de estos receptores. La angiotensina II participa en el tono vascular ejerciendo una accin vasoconstrictora y facilitadora de la accin adrenrgica (accin simptica). Por lo tanto se produce una vasoconstriccin que favorece la liberacin de NA en las terminales nerviosas simpticas, que deriva en un aumento de la frecuencia y contractibilidad cardiaca. La angiotensina II tambin favorece el aumento de la reabsorcin tubular de Na+ = retencin de Na+, y aumento de la secrecin de aldosterona por la corteza suprarrenal (que tambin retenien sodio) b) AT 2 Tono muscular La presi arterial es mxima en la sstole y mnima en la distole. Como todo msculo el msculo liso vascular se contrae cuando aumenta la concentracin de Ca2+ intracelular. Control del tono vascular Por nts liberados por las fibras simpticas (postganglionares que inervan la mayora de los vasos sanguenos que liberan Ach) Por hormonas que circulan por la sangre Por mediadores que son liberaddos por el endotelio vascular, que controlan el tono y con ello la presin arterial El endotelo libera mediadores tales como, prostinoides y NO que acta como un vasodilatador coronario y sistmico. Tambin se liberan pptidos con propiedades vasoactivas como el pptido natriurtico (vasodilatador), endotelina y angiotensin II (vasoconstrictora) Farmacologa cardiovascular INSUFICIENCIA CARDIACA Problema sociosanitario; Es la principal causa de hospitalizacin en ancianos (> 65 70 aos). En ella el gasto cardiaco (GC) est muy disminudo (GC = frecuencia x volumen sistlico) y es insuficiente para cubrir las necesidades circulatorias del organismo, tanto en reposo como en movimiento. efectos diferentes y contrarios a los AT 1.

161

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Hay una disminucin del flujo sanguneo que est acompaada de la puesta en marcha de mecanismos homeostticos compensadores, que tratan de compensar la reduccin del GC. En cuanto a los mecanismos compesandores unos son modificadores de la circulacin perifrica y otros son meramente cardiacos. A largo plazo son perjudiciales, ya que aceleran la progresin de la insuficiencia y en definitiva disminuye la esperanza de vida de los pacientes. Mecanismos compensatorios Dilatacin ventricular = mayor fuerza contrctil Hipertrofia ventricular = aumento del grosor de la pared para aumentar la masa contrctil Aumento del tono simptico en el corazn y en los vasos perifricos Aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina

Consecuencias Aparicin de edemas que dan lugar a la hinchazn de las piernas (acumulacin de lquidos). Otros producen congestin pulmonar que desemboca en disnea falta de aire. Al disminuirse el flujo sanguneo se disminuye el flujo renal y se tienden a acumular lquidos que contribuyen a una mayor formacin de edemas. El flujo est disminudo hacia el msculo, lo que disminuye su rendimiento y causa cansancio en estos pacientes. Causas Enfermedades coronarias cardiopata isqumica Problemas mecnicos de las vlvulas cardiacas obstruccin o estenosis, que deriva en un mal bombeo de sangre por parte del corazn HTA no controlada durante mucho tiempo Tratamiento NO SE CURA, pero deben de utilizarse frmacos que mejorenla funcin cardiaca, y que retrasen el deterioro de la misma, as como disminuir sus sntomas (edema, astenia y disnea), para mejorar la calidad de vida del paciente. Todos los tratamientos procuran prolongar la vida de los pacientes, mantenndolos/mejorndoles la calidad de vida. Existen distintos tipos de tratamientos y cada uno tiene unos objetivos: Corregir las alteraciones hemodinmicas Moderar los mecanismos compensatorios (moderar la activida S.N.Simptico y aumetnar la actividad del sistema renina-angiotensina)

del

Tipos de frmacos a) Diurticos favorecen la eliminacin de Na+ disminuyen la formacin de edema y disnea. Son frmacos de primera eleccin en esta patologa, y en terapia 162

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial combinada se combinan con vasodilatadores, frecuentemente los IECAs y digitlicos, Digoxina. b) Vasoconstrictores mejoran la funcin ventricular actuando sobre el componente vascular, mediante la dilatacin venosa que producen (disminuyen la precarga) y/o la dilatacin arterial (disminuyen la postcarga). Directamente no actan sobre la fuerza de contraccin cardiaca, pero indirectametne al disminuir el trabajo y la demanda metablica de oxgeno, pueden aumentar la fuerza de contraccin cardiaca. Segn el lugar de accin preferente pueden ser: venosos, arteriales, y arteriovenosos o mixtos. Venosos: producen dilatacin a nivel venoso, disminuyendo la precarga. Son muy tiles para disminuir los sntomas de congestin pulmonar. Los ms utilizados son los NITRATOS como el nitrato de glicerilo Nitroglicerina, que se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda especialmente asociada a dolor isqumico. Arteriales: inducen disminucin de la postcarga que deriva en disminucin de las resistencias perifricas y con ello aumento del GC. Uno de ellos es la HIDRALAZINA, que tiene mucha eficacia cuando se asocia a un vasodilatador venoso (un nitrato). La conjuncin de ambos aumetna la expectativa de vida de los pacientes con insuficiencia cardiaca isqumica (en personas en las que los IECAs estn contraindicados). Aunque se ha visto que los IECAs son ms eficaces. Arteriovenosos mixtos: actan indirectamente mediante la inhibicin del sistema renina-angiotensina. En pacientes con esta patologa este sistema est muy aumetnado y disminuye la calidad de vida del paciente, al aumentar los sntomas de la enfermedad. inhibidores de la ECA, que reducen los niveles IECAs plasmticos y tisulares de la angiotensina II. Son los ms utilizados y producen vasodilatacin arteriovenosa, especialmente a nivel coronario, cerebral y del msculo esqueltico. El problema que plantean es el escape de aldosterona, pues en el tratamiento crnico se aumetan mucho los niveles de aldosterona. Es por ello que en terapia combinda se recurre a la combinacin de Espironolactona + IECA Los tipos de IECAs son: CAPTOPRIL, ENALAPRIL y LISINOPRIL Como reacciones adversas tienen: Hipotensin tras la primera dosis Tos persistente debido al acmulo de BC en la mucosa bronquial, por la inhibicin de la ECA.

163

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial ARA II antagonistas del receptor de la angiotensina II tipo AT-1. Son de naturaleza no peptdico y son activos por va oral. Los ms conocidos son: LOSARTN, VALSARTN y TELMISARTN En cuanto a las ventajas sobre los IECAs es que son mejor tolerados y no dan tos.

Las aplicaciones teraputicas de los IECAs y los ARA II son: HTA Insuficienca cardiaca Tras un infarto de miocardio En pacientes con riesgo de cardiopata isqumica En enfermedades renales: nefropata diabtica, insuficiencia renal progresiva

c) -bloqueantes METOPROLOL, CARVEDILOL y BISOPROLOL. En la insuficiencia cardiaca hay un aumento peligroso de la actividad del SN.Simptico; stos al bloquear receptores -adrenrgicos, reducen esta activacin. Algunos piensan que no son adecuados, pues al bloquear receptores 1cardiacos, se disminuye la fuerza contrctil del corazn, es decir que se consigue lo contrario a lo que se busca, sin embargo se recomiendan pues han demostrado su eficacia en la insuficiencia cardiaca claramente estable. d) Ionotrpicos positivos aumentan la fuerza contrctil del corazn. Los ms conocidos y utilizdos son los glucsidos hetersidos cardiotnicos como los digitlicos, que se han aislado de plantas. De ellos slo se usa la DIGOXINA Dan muchos problemas. Accin: bloquean la bomba Na+-K+/ATPasa (que expulsa 3 Na+ e introduce 2K+), as aumenta la [Na+] intracelular. Para compensarlo se pone el marcha el intercambiador Na+-Ca2+, que expulsa 3 Na+ de la clula e introduce un Ca2+. De esta forma entra ms calcio en la clula cardiaca que se almacena en el reticulo sarcoplsmico y con ello la cantidad de Ca2+ que se libera en cada potencial de accin sstole. Efectos: Aumento de la contractibilidad Disminucin de la frecuencia cardiaca y de la velocidad de conduccin A-V (a dosis terapeticas)

El efecto deriva del aumento de la actividad vagal, no por la bomba Na+. Es til en la fibrilacin ventricular (arritmias) al disminuir el nmero de impulsos de la aurcula al ventrculo. Aplicaciones: En la fibrilacin auricular

164

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial En pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con IECAs y sintomticos (sin efectos por el tratamiento)

Problemas: son muy txicos, debido a su estrecho margen teraputico (diferencia entre CMT y CME) Es frecuente la intoxicacin digitlica, por lo que se recomienda su uso con monitorizacin, e individualizar los tratamientos atendiendo al peso, edad, funcin renal, etc. Debido a su estrecho margen terapucito, son junto con los anticoagulantes orales lo que estn ms involucrados en interacciones farmacolgicas (importantes en ancianos). Reacciones adversas: pueden causar muy frecuentemente arritmias, bradicardia y parada cardiaca. En cuanto a reacciones extracardiacas estn las nauseas y vmitos, alteraciones visuales y psiquitricas. TRASTORNOS DEL RITMO CARDIACO Son cuatro las propiedades que tiene el corazn y que le permiten actuar como bomba: 1) 2) 3) 4) Automatismo Conduccin Excitabilidad elctrica Contractibilidad

En la AD estn el nodo sinusal que tiene la propiedad de automatismo, que son unas clulas capaces de autoexcitarse y generar un potencial de accin de manera espontnea. En condiciones normales el potencial de accin nace en el nodo sinusal que genera de 60 a 90 potenciales al segundo. Desde aqu el potencial viaja por las aurculas atraviesa el nodo A-V y por el sistema de fibras de Purkinje invade los ventrculos. Es un proceso lento que depende de corrientes lentas de entrada de Ca2+ a las clulas y del SN.Simptico. La conduccin es lenta, lo que permite que la contraccin de las aurculas participe en el llenado de los ventrculos antes de que stos se contraigan. Cuando el potencial de accin atraviesa las aurculas, stas se contraen y mandan sangre a los ventrculos. Segundos despus los ventrculos se contraen y mandan la sangre al resto del organismo. El potencial llega despus de la contraccin auricular al nodo A-V. El corazn late a 6090 latidos/segundo. Las clulas cardiacas deben su excitabilidad a canales inicos voltaje-dependiente, selectivos para Na+, K+ y Ca2+ Estas clulas deben su excitabilidad elctrica al aumento transitorio y secuencial de la permeabilidad de la membrana a estos iones El proceso consta de cinco fases: Fase 0 Fase 1 Fase 2 Despolarizacin rpida Repolarizacin rpida Meseta

165

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Fase 3 Fase 4 Repolarizacin

En reposo, el interior de la clula es negativo respecto al exterior. Esta diferencia de potencial potencial de reposo, permanece en este valor estable hasta que se excitan las clulas y se produce la despolarizacin de la membrana. El proceso se inicial con la llegada de un potencial de accin que despolariza la membrana, llegando al potencial umbral, y activando los canales de Na+, que introducen sodio al interior de la clulas cardiacas. Esta activacin es transitoria y los canales vuelven a cerrarse si la membrana est despolarizada durante unos milisegundos, pasando a estado refractario. Los canales de Na+ estn en tres estados: a) Reposo = no entran iones y est en disposicin de activarse b) Abierto = paso de iones c) Refractario inactivado = canal cerrado, no se transportan iones y no puede ser activado hasta que no se recupere el estado de reposo mediante repolarizacin. La repolarizacin se inicial comienza cuando se inactiva la corriente inicial de Na+. La fase de meseta es debida a una corriente lenta de iones Ca2+ en las clulas cardiacas. El principal tipo de canal de Ca2+ en el corazn es el de tipo L que tiene un patrn de activacin/inactivacin lenta. Tambien est favorecida por una propiedad especial del corazn, que es el sistema de rectificacin interna, por el cual la conductancia para el K+ nmero de iones K+ que atraviesan el canal est muy disminuda, mientras la membrana est despolarizada. Aunque hay entrada de K+ tambin hay Ca2+, por lo que se mantiene la despolarizacin. En la membrana de la clula cardiaca tambin hay muchos canales de Ca2+ que se abren durante el perodo de meseta, haciendo entrar todava ms cantidad de calcio, pero no la suficiente para que se produzca la contraccin.

166

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial El Ca2+ que entra desde el retculo sarcoplsmico acta sobre el RyR receptor de rianodina, que es un tipo de canal de Ca2+ que est en la membrana del retculo sarcoplsmico y que controla la liberacin de Ca2+ almacenada, consiguiendo la cantidad suficiente para que se produzca la contraccin. El potencial de accin entra en la tercera fase o de repolarizacin, que se inicia cuando se inactiva la corriente de Ca2+ y empieza a salir K+, que repolariza totalmente la membrana. Hay distintos tipos de canales de K+, que lo sacan al exterior celular y devuelven el potencial a su estado de reposo. En la fase cuatro, distole dilatacin cardiaca, se estabiliza el potencial hasta la lelgada de uno nuevo. En este momento se activan los mecanismos para reponer la homostasis inica intracelular, que vincula a varios transportadores: Bomba Na+-K+/ATPasa Transportador Na+-Ca2+

Esto ocurre en la mayora de las clulas, pero en el nodos sinusal, nodo A-V y fibras de Purkinje la fase cuatro no es isoelctrica, es decir que hay una despolarizacin lenta durante la distole, haciendo que el potencial se desplace a valores menos negativos, y permitiendo se que desencadene un nuevo potencial de accin cardiaco (si alcanza el potencial umbral) La velocidad de esta despolarizacin determina la frecuencia de disparo del latido cardiaco. Esta velocidad es mayor en el nodo sinusal y por ello es el sistema marcapasos. Arritmias Son un transtorno del ritmo cardiaco. Se deben a la alteracin del automatismo o de la conduccin del impulso cardiaco. Puede ser cambios en todos los mecaismos inicos implicados en la transmisin del potencial de accin, alteraciones anatmicas o como consecuencia de una patologia (cardiopata isqumica) Clasificacin Segn su localizacin Auriculares supraventriculares Ventriculares

Segn su ritmo

Taquicardias Bradicardias

Las taquicardias ms comunes son las que afectan a las aurculas: Fibrilacin auricular el ritmo cardiaco est acelerado y es irregular el ritmo es regular y est acelerado

Taquicardia supraventricular

167

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Las taquicardias ventriculares son menos comunes pero resultan ms graves. La fibrilacin ventricular necesita un tratamiento de urgencia. La bradicardia ms importante es el bloqueo cardiaco provocado por una alteracin en el sistema elctrico del corazn, a nivel del nodo A-V, lo que impide que el impulso llegue a los ventrculos. Tratamiento de las arritmias Se utilizan frmacos anti-arrtmicos: A) Grupo I Bloqueantes de los canales de Na+

Bloquean los canales de Na+ de la membrana de la clula cardiaca, con lo que reducen la velocidad de la despolarizacin deurante la fase 0 del potencial de accin. Retrasan la reactivacin de los canales de Na+ con lo que disminuyen la excitabilidad elctrica y reducen la velocidad de conduccin cardiaca. A su vez se dividen en tres grupos: Ia: el canal de Na+ abierto predomina en la fase 0, y el estado refractario predomina en las fases 1 y 2. Tipos de frmacos: QUINIDINA PROCAINAMIDA DISOPIRAMIDA Fueron los primeros anti-arrtmicos, hoy en da son de uso hospitalario

Ib: se asocian y se disocian del canal muy rpidamente, y tienen una cintica de recuperacin del bloqueo muy rpida. Se unen a los canales abiertos durante la fase 0 influyendo muy poco en la velocidad con la que se produce la despolarizacin, dejando la mayor parte de los canales bloqueados para cuando el potencial de membrana alcanza su valor mximo. Si el ritmo cardiaco es normal el desbloqueo llega a tiempo para el originar el potencial de accin. En cambio si el ritmo es rpido cuando llega el siguiente potencial, los canales de Na+ estn, todava, bloqueados y previnindose las taquiarritmias. Tienen grn afinidad para unirse a los canales en estado refractario, por lo que van a ser tiles en los casos en los que haya isquemia de miocardio. En las clulas isqumicas la membrana est permanentemente despolarizada, lo que hace que haya muchos canales de Na+ en estado refractario, porque no pueden pasar a reposo hasta que no se repolarice la membrana. Tipos de frmacos: LIDOCANA anestsico local, utilizado en hospital para tratar las taquicardias ventriculares granves. Tambin para el tratamiento o prevencin de las arritmias posteriores a un infarto.

168

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial No es activo por va oral, al sufrir efecto de primer paso heptico, por lo que se debe adiministrar por va IV. MEXILETINA va oral semejante al anterior, pero con actividad por

Ic: se asocian y se disocian del canal mucho ms lentamente. Su cintica de recuperacin es letna. Tienen baja afinidad por unirse al canal en estado refractario por lo que no son tiles en la isquemia de miocardio B) Grupo II PROPAFENONA FLECAINIDA -bloqueantes Para prevenir la fibrilacin auriculo-paroxstica

Bloquean los receptores 1 cardiacos. Aumentan el perodo refractario en el nodo A-V, lo que supone una disminucin del nmero de impulsos que pasan de la aurcula al ventrculo. Aplicaciones teraputicas: Prevencin de las taquicardias supraventriculares Prevencin de ls arritmias ventriculares post-infarto.

Estas arritmias son debidas a un aumento de la actividad del S.N.Simptico Reducen la mortalidad de los pacientes que han sufrido un infarto, porque reducen la intensidad y la extensin de la lesin isqumica del miocardio, por una disminucin del consumo de O2, al reducir la fuerza de contraccin cardiaca.

Son frmacos de eleccin para la administracin post-infarto. Previenen las arritmias asociadas a un aumento del tono simptico (ansiedad, estres, tras anestesia general, feocromocitoma, etc.) PROPANOLOL (Sumial ) TIMOLOL METOPROLOL Fcos 1-selectivos ATENOLOL

Producen broncoespasmo en asmticos. Amplicamente utilizados pues solo necesitan una dosis al da. C) Grupo III Bloquenantes de los canales de K+

Prolonga la duracin del potencial de accin cardiaco. El mecaismo es debido al bloqueo de los canales de K+ implicados en la repolarizacin cardiaca. AMINODARONA es eficaz en muchas arritmias, sin embargo da muchos problemas. Se tiene como anti-arrtmico de reserva para 169

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial aquellos pacientes en los que no es eficaz otro tratamiento. Slo se recurre a l para problemas agudos, evitando el tratamiento crnico, porque tiene una vida media de eliminacin muy larga (hasta 100 h) que provoca reacciones adversas graves. SOTALOL es un -bloqueante no selectivo que bloquea receptores y canales de K+ Antagonistas del Ca2+

D) Grupo IV

Bloquean la entrada de Ca2+ a las clulas por bloqueo de los canales de Ca2+. Acta en las clulas cardiacas y en las clulas del msculo liso vascular, tanto en vasos coronarios como sistmicos. Impiden que entre Ca2+ durante el perodo de meseta, disminuyendo el nmero de impulsos que pasan de la aurcula al ventrculo. Pertenecen a tres clases: Fenilalquilaminas VERAPAMILO (acta sobre el corazn, para revertir la taquicardia supraventricular) Dihidropiridinas acan en los vasos Benzotiazepinas DILTIAZEM (actividad intermedia, para la fibrilacin auricular)

ENFERMEDAD CORONARIA Es producida por un dficit de riego sanguneo coronario (las arterias coronarias, son las que proporcionan sangre constantemente al miocardio) Se debe a la acumulacin de depsitos grasos en las arterias, llamadas placas ateromatosas, que disminuyen el riego coronario. Las arterias que presentan estas placas pierden el endotelio y con ello la capacidad de liberar mediadores como el NO Las placas ateromatosas, aumentan la probabilidad de que se forme un trombo en el interior de las arterias, lo que puede derivar en un dficit de riego coronario. Cuando un trombo disminuye el flujo sanguneo se produce una cardiopata isqumica. La sintomatologa es variada: Angina de pecho Infarto de miocardio (muerte del tejido cardiaco) Muerte sbita por insuficiencia cardiaca

Angina de pecho Es un dolor intenso en el trax que puede irradiarse al brazo izquierdo. Se produce cuando el aporte de O2 al miocardio es insuficiente para sus necesidades. Existe un desequilibrio entre el aporte de O2 y la demanda metablica. Este aporte de O2 puede estar disminudo por arterioesclerosis, y la demanda metablica aumentada ante la realizacin de un ejercicio fsico.

170

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Las placas ateromatosas impiden que se aumente el riego en situaciones de mucha demanda. Menos comnmente se produce vasoespasmo coronario transitorio, que disminuye el flujo coronario y origina ataques anginosos en situacin de reposo. Tipos de angina de pecho Agina esfuerzo el dolor aparece como consecuencia de un ejercicio fsico, emociones, o situacioesn que auemtnen la demanda de O2. Es la ms comn Angina de reposo aparece de manera espontnea, sin guardar relacin con la realizacin de un ejercicio fsico. Es consecuencia de un vasoespasmo coronario Angina mixta mezcla de las dos anteriores.

Segn su pronstico la angina se clasifica en: Angina estable: dolor prededible con el ejercicio Angina inestable: aparece con un ejercicio cada vez menor, hasta que aparece en reposo Angina variante: es la menos comn. Aparece en reposo por un vasoespasmo coronario. Tratamiento farmacolgico de la cadiopata isqumica Hay que tratar de evitar los factores de riesgo = ateroesclerosis, obesidad, HTA, niveles altos de colesterol, diabetes, tabaco, etc. El objetivo del tratamiento es aumentar la expectativa de vida de los pacientes, para ello se recurre a diferentes tipos de tratamientos: a) Frmacos antianginosos modifican el trabajo cardiaco. Aumentan el aporte de O2 disminuyen la demanda metablica b) Frmacos hipolipemiantes impiden o disminuyen la progresin de la ateroesclerosis. Es el caso de las estatinas c) Frmacos antiagregantes disminuyen la agregacin plaquetaria y la trombosis. Como la Aspirina (AAS) Frmacos antianginosos Por si mismos no tiene capacidad de disminuir el dolor, sin embargo disminuyen el dolor angionoso y previenen las crisis anginosas, ya que reestablecen el equilibrio entre el aporte de O2 y la demanda metablica. Modifican el trabajo cardiaco, aumentando el aporte de O2 y disminuyendo la demanda metablica. NITRATOS frmacos vasodilatadores, que relajan el msculo liso vascular, tanto el msculo coronario, como sistmico. 171

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial En condiciones fisiolgicas el endotelio libera NO, que difunde a as clulas del msculo liso vascular y produce vasodilatacin. El NO actua sobre la guanilatociclasa citoslica, aumentando los niveles de GMPc intracelular, lo que disminuye el Ca2+ intracelular, con la consiguiente vasodilatacin. En personas con ateroesclerosis, el endotelio de los vasos est daado por lo que no se libera NO. En estas circunstancias los nitratos actan como donadores de NO ya que lo liberan al metabolizarse. As producen una vasodilatacin coronaria y sistmica (nitrovasodilatadores) Tiene lugar una disminucin de la demanda de O2 por el miocardio, al actur sobre el componente vascular, produciendo una dilatacin venosa (disminucin de la precarga) y en menor medida una dilatacin arterial (disminucin de la postcarga) Tambin tiene lugar una vasodilatacin coronaria que corrige el aporte de O2 disminudo y aumenta la oxigenacin del territorio isqumico. NITROGLICERINA Trinitrato de glicerina. Es el ms utilizado en situacin aguda por va sublingual. El comprimido se coloca debajo de la lengua y se absorbe rpidamente, en pocos minutos. Es til cuando es necesario un efecto inmediato. Inconvenientes: la duracin de su accin es muy corta. Cuando se requeire un efecto ms prolongado se administra por otras vas, como parches subcutneos de liberacin retardada o en infusin en IV contnua (goteo) Se han sintetizado otros nitratos con accin ms prolongada como el Mononitrato de isosrbico que tiene el mismo efecto que la nitroglicerina, pero es de accin prolongada. Aplicaciones teraputicas: En la angina estable (por va sublingual) En la angina inestable (por va IV) En la insuficiencia cardiaca aguda (va IV) En la insufiencia cardiaca crnica (nitrato + hidralazina). La hidralazina es un vasodilatador arterial. En personas que toman IECAs no es tolerada.

Reacciones adversas: Cefaleas Rubor facial Hipotensin ortosttica

Existe un problema con los nitratos y es que su uso crnico induce un fenmeno de tolerancia (se requiere mayor dosis para producir el mismo efecto), que va acompaada de dependiencia fsica. Con nitroglicerina administrada por va sublingual, la tolerancia no es muy importante clnicamente, pero si en parches de accin retardada. Al retirar el tratamiento de manera brusca aparece sndrome de abstinencia, con crisis anginosas e infarto de miocardio.

172

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Para evitarlo, hay que retirar el frmaco de forma progresiva. Antagonistas de Ca2+ Bloquean la entrada de Ca2+ en las clulas, tanto del msculo liso cardiaco, como del msculo liso vascular, tanto sistmico como coronario. Producen vasodilatacin (disminucin de la postcarga) y disminucin de la frecuencia y contractilidad cardiaca. Ambos efectos disminuyen el trabajo cardiaco y con ello las demandas metablicas de O2. Las ms empleadas son: Fenilalquilaminas Dihidropiridinas AMLODIPINO Benzodiazepinas Aplicaciones teraputicas: Profilaxis a largo plazo de la angina de pecho, de esfuerzo y de reposo (son frmacos de primera eleccin), tambin para la angina de pecho inestable. -bloqueantes Son frmacos de eleccin tambin en la profilaxis de la angina, porque disminuyen el consumo miocrdico de O2, al disminuir la frecuencia cardiaca y la fuerza de contraccin. Con todo esto se disminuye el trabajo cardiaco. Aplicaciones teraputicas Angina de esfuerzo (tras el infarto agudo de miocardio) Angina inestable (de primera eleccin) VERAPAMILO NIFEDIPINO, DILTIAZEM

NICARDIPINO,

NISOLDIPINO,

Son los frmacos que ms se utilizan: ATENOLOL, PROPANOLOL, ACETOBOLOL Infarto agudo de miocardio (IAM) Se produce cuando una arteria coronaria es obstruda por un trombo, que bloquea el flujo de sangre, reducindose el aporte de O2 a una determinada zona del mismo, desencadenando muerte celular por necrosis o apoptosis. Muchas veces el trombo se produce en un vaso cuyo calibre est disminudo por una placa ateromatosa. Tratamiento del IAM Oxgeno Analgsicos Frmacos trombolticos (para abrir las aterias) y antiagregantes plaquetarios (para impedir que se formen ms trombos) 173

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Antiarrtimicos, pues despus del IAM se suelen producir arritmias -bloqueantes reducen la mortalidad tras un IAM. A largo plazo son los que mayor efectividad tienen. IECAs y ARA-II disminuyen el trabajo y las necesidades metablicas del miocardio. Actualmente estn dando buenos resultados HIPERTENSIN ARTERIAL Es un trastorno muy frecuente ue afecta a mucha gente y si no se trata de forma adecuada puede originar muchas enfermedades: trombosis coronaria, insufiencia cardiaca, etc. El tratamiento es muy complejo. Hay muy pocas causas de la hipertensin arterial, el feocromocitoma puede ser una de las causas, pero en su mayora sta no es conocida, entonces se considera como hipertensin arterial esencial. Hipertensin arterial esencial Se llama as, ya que antes se pensaba que esa tensin arterial era necesaria para el flujo de la sangre. En la mayoria de los casos es asintomtica, pero hay veces que pueden aparecer sntomas, como hemorragias nasales. Hipertensin Trastorno en el que la sangre circula por los vasos a una presin superior a la normal. Se debe a: La presin que la sangre ejerce sobre las paredes arteriales La resistencia que opne la pared intestinal al paso de la sangre.

Los rganos que controlan la tensin arterial son: Corazn cuanto ms intensa sea la fuerza de contraccin, mayor ser la presin que ejerce la sangre sobre la pared arterial. Por eso, la presin arterial es mayor durante la sstole Arterias para permitir el paso de la sangre. Tiene fibras de msculo liso que se relajan y contraen para permitir el paso de la sangre. Cuanto ms elsticas sean, menor resistencia oponen al paso de la sangre.y la presin arterial sera menor. Si las arterias pierden su elasticidad (con la edad) o se hacen ms estrechas (arterioesclerosis) la pared ofrece ms resistencia al paso de la sangre y aumentar la presin arterial. Riones son los rganos que regulan la cantidad de Na+ que retiene el organismos, y con ello el volumen de agua plasmtico (circulante). Cuanto ms Na+ haya en el cuerpo, mayor contenido en agua habr en la sangre, pudiendo aumentar la tensin arterial.

174

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Los baro-receptores de las paredes del corazn y los vasos, son unos receptores que vigilan el flujo sanguneo, y cuando perciben variaciones en la presin envan seales al cerebro sobre el estado de la tensin arterial. El cerebro responde de una manera refleja enviando seales que liberan hormonas, enzimas, y otros mediadores que afectan al funcionamiento del corazn, arterias y riones. Control de la tensin arterial S.N. Simptico Sistema Renina Angiotensina: la angiotensina II interviene en el tono de la regin arterial, debido a su accin vasoconstrictora y accin facilitadota de la transmisin simptica adrenrgica. Mediadores derivados del endotelio vascular que intervienen en el control fisiolgico de la tensin arterial. Ej: mediadores vasodilatadores, como NO, y mediadores vasoconstrictores, como la endotelia y angiotensia II.

Los lmites normales de la presin arterial en un adulto son: Presin sistlica Presin diastlica 120 139 mmHg // ptimo < 120 mmHg 80 89 mmHg // ptimo < 80 mmHg

La hipertensin es un aumento mantenido de la presin sistlica y diastlica por encima de: 140 mmHg (sistlica) y 90 mmHg (diastlica) Complicaciones de la HTA La HTA sin tratar termina daando los rganos del cuerpo. Puede aparecer: Enfermedad coronaria: es la principal causa de muerte de las personas hipertensas. La HTA acelera la acumulacin de depsitos grasos en las arterias (ateroesclerosis) que en caso de afectar a una arteria del corazn puede provocar IAM o angina de pecho Insuficiencia cardiaca: cuando la presin arterial es elevada, el corazn tiene que trabjar ms (aumento de la fuerza para bombear la sangre, y mayor fuerza de contraccin) por que las resistencias vasculares perifricas estn aumentadas. Esto de una manera silenciosa a lo largo de los aos, causa hipertrofia en la pared del corazn. Ataque cerebral: que se puede reducir por varios motivos: Se rome un vaso de cerebro, causando hemorragia cerebral, por que la presin es muy elevada Se desprende un trombo que viaja a otra zona del cerebro obstruyendo la circulacin (embolia cerebral) Formacin de trombos en una arteria cerebral.

Si se produce muerte de alguna zona del cerebro, se haba de infarto cerebral.

175

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Insuficiencia renal: la HTA daa los riones y como consecuencia se alteran las funciones renales de stos, entre ellas el control de la tensin arterial. Esta insuficiencia a su vez agrava la HTA, producindose un crculo vicioso totalmente desfavorable. El principal problema de la HTA es que es asintomtica. Tratamiento antihipertensivo Los frmacos de primera eleccin son diurticos y -bloqueantes. Normalmente se utilizan combinaciones de frmacos con mecanismos de accin complementarios. Generalmente son vasodilatadores directos o indirectos: Diurticos: favorecen la eliminacin de Na+ y H2O por lo que reducen el voluen plasmtico. Son frmacos de primera eleccin en monoterapia o terapia combinada. Simpatoticolticos: inhiben la vasoconstriccin inducida por el SN.Simptico. son bloqueantes de receptores adrenrgicos (, y - mixtos) Los -bloqueantes son de primera eleccin, pero su mecanismo no es muy conocido: Disminuyen el gasto cardiaco, al disminuir la fuerza de contraccin Disminuyen la liberacin de renina Tienen accin central, disminuyendo la actividad del SN. Simptico.

Son ATENOLOL, METOPROLOL, ACEBUTOLOL, BISOPROLOL. Entre sus aplicaciones teraputicas destacan: Aumento de la actividad simptica Para cardiopatas isqumicas Embarazo Glaucoma

Los -bloqueantes son selectivos para receptores 1. Sus funciones son: Disminucin de la postcarga (a nivel de las arterias), con lo que se disminuyen las resistencias vasculares perifricas, desencadenando hipotensin. De esta forma se activan los barorreceptores que producen taquicardia refleja ante el aumento del tono simptico Disminucin del retorno venoso (venas) que deriva en hipotensin ortosttica (efectos 2rios)

Son PRAZOSINA, DOXAZOSINA, PERAZOSINA (las dos ltimas admiten una dosis al da) Entre sus aplicaciones teraputicas cabe destacar: Dislipemia severa 176

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Insuficiencia renal Hiperplasia prosttica benigna

Los y -bloqueantes mixtos ms conocidos son: CABETALOL y CARVEDILOL, que tienen predominio de efectos -bloquentes.

IECAs: bloquean la enzima convertidota de angiotensina, disminuyendo los niveles de angiotensina II. Adems favorecen la eliminacin de Na+, ya que inhiben la secrecin de aldosterona en la corteza suprarrenal. Son muy eficaces; y disminuyen las resistencias perifricas totales. Suelen utilizarse en monoterapia terapia combinada con diurticos o antagonistas del Ca2+. Como efectos secundarios pueden causar: tos por acmulo de BC en la mucosa bronquial. Son CAPTOPRIL, ENALAPRIL, LISINOPRIL, TRANDOLAPRIL, RAMIPRIL. Como aplicaciones terapeticas tiene: Insuficiencia cardiaca Insuficiencia renal Diabetes

ARA-II: son atangonistas puros del receptor de la angiotensina II, tipo AT-I. Los que se utilzizan hoy en da tienen estructura no pepetdica por lo que son activos por va oral. Se toleran bien y no causan tos. Son LOSARTN, VALSARTN Y TELMISARTN Antagonistas del Ca2+: son vasodilatadores. Bloquean la entra de Ca2+ a las clulas por bloqueo de los canales de Ca2+. Reducen la contraccin tanto en el corazn como en el msculo liso vascular (coronario y sistmico), de esta forma se reduce la postcarga (disminucin de las resistencias vasculares perifricas) y aparece una hipotensin marcada que puede producir taquicardia refleja por activacin de barorreceptores. Se utilizan combinados con diurticos y los IECAs. Destacan las dihidropiridinas: NIFEDIPINO, NICARDIPINO, NISOLDIPINO, AMLODIPINO. Vasodilatadores directos: tipos HIDRALAZINA vasodilatador arterial que disminuye la postcarga. Se utiliza para el tratamiento de corta duracin de la HTA durante el embarazo. MINOXIDILO para el tratamiento de la HTA grave y que no responde al tratamiento con otros frmacos. Produce respuesta simptica refleja va barorreceptores, ocasionando taquicardia refleja, retencin de Na+ y H2O, al aumentar la liberacin de renina. Por esto se utiliza asociado a un -

177

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial bloqueantes para evitar la taquicarda y tambin a un diurtico para evitar la retencin hidrosalina. NITROPRUSIATO SDICO vasodilatador arterial y venoso que acta de manera semejante a los nitratos. Slo es activo por via IV. Tiene un efecto inmediato pero de corta duracin. Se utiliza en la UCI para controlar las crisis hipertensivas. Se recurre a l para conseguir hipotensin controlada durante las operaciones quirrgicas.

FARMACOLOGA DE LA SANGRE La sangre es un tejido que circula en estado lquido por el interior de los vasos sanguneos. La fluidez es necesaria para que puede cumplir sus funciones biolgicas. Si por cualquier motivo la snagre es extravasada se ponen en marcha los mecanismos homeostticos, gracias a lo que se dan procesos para elaborar un cogulo que taponar la hemorragia. La hemostasia es el principal mecanismo de defensa del organismo para evitar la prdida de snagre, cuadno hay una lesin/rotura de un vaso. La trombosis es una situacin patolgica consecuencia de la activacin inadecuada de la activacin de unos mecanismos homeostticos. Tambin se puede definir como la formacin patolgica de un tapn hemosttico en el interior de un vaso, en ausencia de snagrado. La trombosis est asociada a ateroesclerosis. El trombo arterial recibe el nombre de trombo blanco, por su riqueza en plaquetas, y la venosa. La trombosis venosa se asocia a xtasis sangunea, que es el estancamiento de la sangre en las venas (disminucin de la velocidad y fluidez). A los trombos venosos se les conoce como trombo rojo, por tener pocas plaquetas y mucha fibrina. Factores inductores de la trombosis Alteraciones de la pared vascular ruptura de la placa ateromatosa Alteraciones del flujo sanguneo estancamiento de sangre en las venas Coagulabilidad anormal trombofilia (patologa) Tambin tiene lugar en las ltimas fases del embarazo y es un efecto secundario de algunos frmacos, como los estrgenos y anticonceptivos orales. Hemostasia Tiene diferentes fases: 1) Respuesta vascular Es el primer mecanismo de defensa y correa a cargo de los vasos lesionados, habiendo una vasoconstriccin y una hiperconcnetracin de GRs Se establece un intento por cortar la hemorragia, que en ocasiones es suficiente.

178

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial 2) Adhesin y agregacin plaquetaria Es la parte fundamental del proceso de coagulacin. Cuando las plaquetas entran en contacto con la superficie vascular daada. stas se activan y se adhieren unas con otras, experimentando cambios morfolgicos y funciones. Se consideran dos aspectos: a) activacin de receptores de protenas presentes en la membrana plaquetaria. Entre todos estos receptores estaca el responsable de la fijacin de la plaqueta a la zona vascular daada. Este receptor reconoce a las protenas del subendotelio, y se une a ellas, en concreto se una a las fibras de colgeno y factor de Von Willebrand. Otro receptr importante es el de las glucoprotenas IIB-IIIA que reconoce y fija las cadenas de fibringeno. As, se forman una trama de plaqueta-fibringeno-plaqueta, que constituye el tapn plaquetrio. b) las plaquetas actiadas liberan sustancias que activan a otras plaquetas, que se aglutinan en la zona daada, formando el trombo blanco. Las sustancias liberadas son ADP y TX-A2 3) Formacin de fibrina/cogulo La coagulacin sangunea es un proceso complejo, cuyo resultado es la formacin de las fibras de fibrina para dar consistencia al trombo blanco. Activacin de la trombina factor II de la coagulacin: La trombina acta sobre el fibringeno (protena soluble del plasma) liberando monmero de fibringeno con capacidad para polimerizar con otra molcula de monmero de fibringeno. Varios monmeros de fibringeno se polimerizan en segundos en fibras de fibrina largas que atrapan las plaquetas, plasma y clulas sanguneas y forman, as el trombo rojo. Slo debe producirse en la zona vascular daada, esto se consigue con inhibidores naturales como la antitrombina III (AT III), la cual se une e inhibe lentamente a la trombina. Este proceso se ve acelerado cuando entra en contacto con polisacridos (heparansulfato) en la pared vascular sana. A nivel de la AT-III est el mecanismo de accin de frmacos anticoagulantes = heparinas. 4) Fibrinolisis Despus de cortada la hemorragia entra en juego la fibrinolisis. El organismo fisiolgicamente disuelve el cogulo por fibrinolisis y lo convierte en polipptidos solubles. Se da por accin de una enzima, la plasmita, que acta sobre la fibrina recin formada y disuelve el cogulo. Esta enzima est en forma de precursor inactivo plasmingeno. 179

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial El endotelio vascular libera el activador del plasmingeno, el tPA, que lo convierte en plasmita. Frmacos que actan sobre la coagulacin Cuando hay deficiencia en la misma o para la profilaxis de la trombosis. Existen dos tipos diferentes de frmacos: Frmacos HEMOSTTICOS Estimulan la coagulacin sangunea. Se utilizan en el tratamiento y prevencin de las hemorragias. Hay dos grandes grupos de frmacos: a) Procoagulantes estimulan la fase plasmtica de la coagulacin, actuando como propios factores de la misma, o sustancias que favorecen la sntesis heptica de ellos, es el caso de la vitamina K. Vitamina K Vitamina liposoluble, fundamental para la sntesis en el hgado de algunos factores de la coagulacin: factores II, VII, IX y X. Estos factores son glucoprotenas que al final de la cadena lipdica tiene un residuo de -carboxiglutrico, fundamental para su funcin. Si no tienen este residuo estos factores son inactivos. La reaccin de -carboxilacin requiere la presencia de la vitamina K, como cofactor. Esta vitamina se sintetiza en la flora intestinal normal, y tambin se ingiere con la dieta (verduras: espinacas, brcoli,, etc.). La vitamina K necesita a las sales biliares para su absorcin (liposoluble). Aplicaciones teraputicas destruccin de la flora bacteriana intestinal, como ocurre con las diarreas crnicas o con un tratamiento prolongado de antibiticos de amplio espectro. enfermedad hemorrgica del recin nacido. Los recin nacidos prematuros tienen un dficit de flora intestinal, por lo que la produccin de vitamina K es menor ausencia de sales biliares, como en la ictericia enfermedad heptica exceso de frmacos anticoagulantes vitamina K natural = fitomenadiona menadiona = preparado sinttico

b) Antifibrinolticos inhiben la fibrinolisis. Se usan en situaciones de exceso de sangrado, como la menorragia, que es la prdida sangunea menstrual excesiva; o tras una extraccin dentaria, tambin con la sobredosis de fibrinolticos. 180

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial El cido tranexmico inhibe la activacin del plasmingeno y la aprotinina es un polipptido de origen natural que impide la activacin de tPA (activador tisular de plasmingeno) Frmacos ANTITROMBTICOS Se utilizan para evitar la coagulacin o en casos de coagulacin no desada. Son de varios tipos: Antiagregantes plaquetarios es el caso de la aspirina a bajas dosis:

a) Inhibidores de la sntesis de TXs cido acetilsaliclico (AAS) que acetila e inhibe de una manera irreversible a la COX de las plaquetas y del endotelio vascular. A dosis bajas la AAS inhibe la COX de las plaquetas sin reducir drsticamente la produccin de prostaciclina en el endotelio vascular, debido a: las clulas del endotelio pueden sintetizar ms COX mientras que las plaquetas no. Se requieren dosis mayores de AAs para inhibir a la COX del endotelio que para inhibir a la COX de las plaquetas.

b) Bloqueo del ADP Bloquean la unin del ADP a su receptor plaquetario, inhibiendo la agregacin. Es el caso de: TICLOPIDINA fue el primero que se utiliz. Es til para el tratamiento de la trombosis pero sus efectos adversos producen neutropenia. CLOPIDOGREL anlogo estructural del anterior. Tiene mayor potencia y eno rincidencia de reacciones adversas neutropnicas.

c) Bloqueo del RGP IIb/IIIa El receptor reconoce y fija cadenas de fibringeno formando la trama de plaqueta-fibrina-plaqueta, del tapn plaquetario. El ABCIXIMAB evita la agregacin plaquetaria y previene el cierre repentieno de los vasos coronarios. Se utiliza asociado a aspirina y a heparina en pacientes sometidos a angioplastias, para prevenir el cierre de vasos coronarios. Su inconvenientes es que tiene propiedades inmunognicas, induce la formacin de Acs que bloquean su accin. 181

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Cuando esto ocurre hay que esperar un tiempo hasta voler a utilizarlo. d) Inhibidores de la fosfodiesterasa plaquetaria La fosfodiesterasa plaquetaria es la enzima encargada de la degradacin intracelular de AMPc. Al inhibirse esta enzima, aumenta el AMPc intraplaquetario lo que inhibe la agregacin plaquetaria. El DIPIRADAMOL es un frmaco con propiedades vasodilatadoras, que se utiliz como antianginoso, pero que hoy en da se sabe que es antiagregante. Tambin favorece la accin de la prostaciclina, pues favorece su liberacin a partir del endotelio. Se usa combinado con otros antiagregantesen terapia combinada. e) Anlgos de la prostaciclina Es la PG-I2 que produce una estimulacin en la adenilato ciclasa, con aumento de los nieveles de AMPc intraplaquetario, lo que inhibe la agregacin plaquetaria. Los frmacos son el EPOPROSTENOL e ILOPROST Anticoagulantes pueden ser orales o inyectables. Entre sus aplicaciones teraputicas destacan: prevencin de la trombosis venosa profunda prevencin de extensin de la trombosis venosa prevencin de la trombosis con vlvulas cardiacas protsicas prevencin de la formacin de cogulos en circulacin extracorprea durante la hemodilisis y ciruga de derivacin.

Tipos: Anticogulantes orales: son derivados de la 4-hidroxicumarina = DICUMAROL, ACENOCUMAROL, WARFARINA. Tambin son derivados del indn-1,3-diona = FENINDIONA y DIFENADIONA. El ms utilizado es el Acenocumarol y la Warfarina en Espaa. Estos frmacos alteran la actividad de la vitamina K, fundamental para el proceso de la coagulacin, pues es cofactor de la reaccin de -carboxilacin, incorporando residuos de cido -carboxiglutmico. Para que la vitamina K acte tiene que activarse:

182

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

O2 + CO2 + residuos cido glutmico (en II, VII, IX y X)

Residuos de cido -carboxiglutmico (en II, VII, IX y X)

Vitamina K reducida (hidroquinona)

Vitamina K oxidada (epxido)

Vitamina K reductasa

VITAMINA K

Vitamina K reductasa

Los anticoagulantes inhiben a la vitamina K reductasa impidiendo la formacin de la hidroquinona, que es la forma activa. Son frmacos que tienen muchas interacciones con otros frmacos y con alimentos Factores potenciadotes: Inhibicin del metabolismo heptico de otros frmacos, haciendo que los anticoagulantes se eliminen ms lentamente, aumentado los riesgos de hemorragias Inhibidores de la funcin plaquetaria: efecto aditivo con los anticoagulantes Inhibidores de la reduccin de la vitamina K: efecto aditivo Disminucin de la disponibilidad de la vitamina K. Ej: antibiticos de amplio espectro, que administrados de forma contnua deprimen la flora intestinal, disminuyendo la produccin de la vitamina K

Factores reductores: Embarazo = aumento de la sntesis de factores de coagulacin Hipotiroidismo = disminuye la degradacin de los factores de coagulacin Nutriciones parenterales y preparados vitamnicos Inductores de enzimas hepticas, que favorecen la eliminacin ms rpida de los anticoagulantes Frmacos que disminuyen la absorcin.

Reacciones adversas: hemorragias que pueden llegar a ser mortales. Anticoagulantes inyectables: son dos tipos: 183

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

polisacrido de elevado peso molecular, por a. Heparina lo que no es activa por va oral, y necesita de la va IV o subcutnea para su administracin. Por va inramuscular no se utiliza pues causa hematomas en el lugar de inyeccin. Existen dos tipos de heparina: Heparina estndar no fraccionada (HNF) que es una mezcla de polmeros de elevado peso molecular Heparina fraccionada o de bajo peso molecular (HBPM)

Actan por unin con la AT-III, provocando un cambio conformacional, gracias al que aceleran la velocidad con que la AT-III inactiva a ciertos factores de la coagulacin, en concreto a la trombina (factor II de la coagulacin) y al factor X. La accin anticoagulante es debida a una determinada secuencia pentasacardica que tiene la heparina y que es fundamental para que se una a la AT-III. Basndonos en esta secuencia, todas las molculas que la posean pueden inhibir al factor X, al permitirse su unin a la AT-III La diferencia entre los dos tipos de heparinas est en relacin a la inhibicin del factor II. Para que se inactive al factor II, la heparina tiene que unirse a la AT-III y al factor II, para ello, la heparina, tiene que tener una longitud de 18 unidades sacardicas, incluyendo la pentasacardica. Las HBPM no pueden inhibir al factor II, al no tener es longitud. Las reacciones adversas de la heparina son las hemorragias y la trombocitopenia. b. Nuevos inhibidores de la trombosis heparinas e inhibidores del factor Xa antitrombinas,

Fibrinolticos tambin se llaman trombolticos. Estimulan la fibrinolisis, al activar el plasmingeno (estimulan la disolucin de los cogulos). Se recurre a ellos en caso de urgencia, para abrir las arterias obstrudas en el infarto. Su administracin es IV, junto con antiagregantes (AAS) para evitar la formacin de nuevos trombos. Tipos:

184

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La estreptocinasa es la ms utilizada. Es una protena no enzimtica que se obtiene por el cultivo de Streptococcus. Como inconveniente tiene su capacidad inmunognica, es decir que provoca la aparicin de Acs, que bloquean su accin. Una vez que aparecen los Acs es necesario esperar un tiempo para poder volver a utilizarla. La anistreplasa que es un profrmaco del anterior La urocinasa, que es un activador indirecto del plasmingeno Y el activador tisular de plasmingeno, que es sintetizado por el endotelio vascular en forma de polipptido de cadena nica. Se obtiene por tcnicas de DNA recombinante. Una nica cadena = Alteplasa Doble cadena = Duteplasa La rateplasa reteplasa, tiene una vida media de eliminacin elevada. Se administra en bolus IV, en vez de por infusin contnua.

185

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 10 METABOLISMO FRMACOS DIURTICOS Inducen la diuresis = eliminacin de agua y electrolitos. La formacin de la orina tiene lugar en los riones, exactametne en la nefrona que es elemento funcional, y que est constituda por diferentes partes: Glomrulo filtracin del plasma (125 ml/min = 180 l/da) Tbulo contorneado proximal accin de la anhidrasa carbnica, antitransporte de Na+/H+ Asa de Henle cotransporte de Na+ K+ 2Cl- (mecanismo contracorriente) Tbulo contorneado distal cotransporte de Na+ ClTbulo colector la aldosterona lleva a cabo el antitransporte de Na+ K+ (ATPasa Na+/K+); y la vasopresina (ADH), favorece la reabsorcin de agua. En la rama ascendente del asa de Henle es donde se localiza el cotransporte Na+ K+ 2Cl-. La reaccin que cataliza la anhidrasa carbnica es: CO2 + H2O Clasificacin de los diurticos A) Diurticos osmticos Manitol, urea, glicerol (Se trata de sustancias inertes). Aumentan la presin osmtica en la luz tubular, disminuyendo la reabsorcin de agua. Farmacodinamia: son filtrados por el glomrulo, pero no son reabsorbidos a nivel tubular, por lo que aumentan la presin osmtica disminuyen la reabsorcin de agua, y con ello aumentan la diuresis. Eliminan ms agua que sodio. Farmacocintica: son de administracin IV. Se eliminan, prcticamente en su totalidad, por va renal, sin metabolizarse, a excepcin del glicerol. Usos: a nivel hospitalario, sobre todo: Al aumentar el flujo tubular, se recomiendan en la insuficiencia renal Al aumentar la presin osmtica, consiguen extraer agua: a nivel ocular, consiguen disminuir la presin intraocular. En los ataques agudos de glaucoma y en la cirugia oftlmica a nivel cerebral, reducen la presin intracraneal. H2CO3 HCO3 + H+

186

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial B) Inhibidores de la anhidrasa carbnica Acetazolamida. Al inhibirse la anhidrasa carbnica del tbulo contorneado proximar, se evita la reabsorcin de sodio, e indirectamente de agua. C) Diurticos del asa Furosemida, Torasemida, Bumetanida. Actan en el asa de Henle, bloqueando el cotransporte de Na+ K+ 2Cl-. Tambin se conocen como diurticos de alto techo. Mecanismo de accin: Bloquean el cotransportador Na+ K+ 2Cl-, en la rama ascendente del asa de Henle, lo que frena la reabsorcin de agua que tiene lugar en la rama descendente = aumento de la diuresis Efectos ms intensos (3 6 l/dia) y rpidos, ya que en esta zona se reabsorbe el 25% de la carga de Na+ filtrada Aumento de la liberacin de PGs vasodilatadoras (venodilatacin), sobre todo se aumenta la liberacin de PG-I2 Aumento del flujo de Na+ tubular prdida de K+ en el tubo colector Se favorece la eliminacin renal de Mg2+ y Ca2+ Bloquean la secrecin tubular de cido rico (precaucin en pacientes con gota) Farmacocintica: son de administracin oral, salvo en caso de urgencia, que se administran por va IV. Tienen una elevada unin a PPLs (> 95%). Y su biodisponibildad es variable, por ejemplo la furosemida se absorbe entre un 10 y 100% de la dosis administrada. Usos: en caso de que se requiera un efecto diurtico potente. Edema agudo de pulmn, en insuficiencia renal, en insuficiencia heptica, por insuficiencia cardiaca congestiva En urgencias hipertensivas En el tratamiento de la hipertensin esencial? (torasemida = la menos potente del grupo). En estos casos es mejor el uso de las tiazidas En hipercalcia, hipopotasemia, e hipernatremia

Efectos adversos: Depleccin del volumen plasmtico disminucin de la presin arterial y aumento del riesgo de trombosis Al perder muchos lquidos se favorece la deshidratacin Hipopotasemia Al aumentar la excrecin de H+ puede darse alcalosis metablica Hiponatremia, hipocalcemia, e hipomagnesemia Al bloquear la secrecin de cido rico, se aumentan sus concentraciones y con ello los ataques de gota. Esto es menos frecuente con las tiazidas

187

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Se empeora el perfil lipdico: aumento del colesterol total, del LDL, y disminucin del HDL. Ototoxicidad a dosis elevadas por va IV, en conjuncin con framcos citotxicos (aminoglucsidos) Aumentan la toxicidad cardiaca de los digitlicos (digoxina), al eliminarse ms K+.

D) Tiazidas Hidroclortiazida (HCTZ), Indapamida, Xipamida, Clortalidona. Bloquean el cotransportador Na+ Cl- en las porciones del tbulo distal. Mecanismo de accin: o Bloquean el cotransportador Na+ Cl- en el tbulo contorneado distal o Ejercen un efecto diurtico moderado, lo que los hace ms manejables o Favorecen la prdida de K+, por lo que se administran con diurticos ahorradores de K+ o con suplementos de K+ o Accin vasodilatadora = efecto hipotensor directo o Bloquean la secrecin de cido rico o Disminuyen la excrecin renal de Ca2+ o Reducen la tolerancia a la glucosa disminuyen la secrecin de insulina = hiperglucemia. Farmacocintica: tienen buena absorcin por va oral, se eliminan por metabolismo heptico (indapamida) o inalterados por va renal (HCTZ). Todos se secretan por transporte de cidos orgnicos. Efectos adversos: Hipopotasemia, que puede desembocar en problemas cardiacos (arritmias), interaccionan con la Quinidina. Hiponatremia, hipomagnesemia e hipercalcemia Alcalosis metablica Hipotensin Bloquean la secrecin de cido rico ataques de gota Empeoran el perfil lipdico: aumenta el LDL y disminuyen el HDL Hiperglucemia Disfuncin sexual

Usos: En la HTA (frmacos de primera eleccin) En edemas moderados (de origen cardiaco, renal o heptico) Al reducir el paso de Ca2+ por el rin, se utilizan en la urolitiasis Al aumentar la cantidad de Ca2+ plasmtico se utilizan en osteoporosis Se comportan como antidiurticos en pacientes con diabetes inspida.

188

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial E) Diurticos ahorradores de K+ Disminuyen la secrecin de K+, bloqueando la accin de la ATPasa Na+/K+ del tbulo colector. Son poco potentes. Existen dos tipos: 2. Antagonistas de aldosterona Espironolactona, Canrenona. Inducen la transcripcin gnica de la ATPasa Na+/K+, en el tubo colector, aumetnado la reabsorcin tubular de Na+ y la secrecin de K+ La espironolactona impide la reabsorcin de Na+ (efecto natriurtico) y favorece la secrecin de K+ (ahorro de K+) Entre sus efectos adversos cabe destacar: hiperpotasemia, ginecomastia y alteraciones menstruales. Se utilizan en el hiperaldosteronismo y disminuyen la prdida de K+ 3. Bloqueantes de los canales de Na+

Amilorida y Triamtereno

FRMACOS HIPOLIPEMIANTES La hipercolesterolemia consiste en un aumento de los TGs y del colesterol. Existe una relacin entre el aumeto de colesterol y padecer arterioesclerosis. Los hipolipemiantes disminuyen los lpidos sanguneos y forman parte del tratamiento junto con fibrinolticos y antiplaquetarios, despus de un infarto. Lipoprotenas Los quilomicrones se sintetizan en el intestino y estn formados por TGs exgenos El VLDL transporta TGs endgenos y se sintetiza en el higado El LDL transporta colesterol y TGs El HDL transporta colesterol y fosfolpidos. Ejercen un efecto beneficioso en las enfermedades coronarias. Trasnporte de lpidos Existen dos vas de transporte: a) Exgena b) Endgena transporte de lpidos del intestino a la circulacin transporte de lpidos endgenos del hgado a circulacin

Con la dieta se ingieren lpidos que se absorben en el intestino y son transportados por los quilomicrones, que los llevan a linfa y despus a circulacin, donde las lipoprotenlipasas hidrolizan los TGs en cidos grasos, que son captados por el tejido adiposo, donde se esterifican y forman de nuevo TGs, para almacenarse. En el msculo se oxidan para obtener energa.

189

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial En circulacin quedan quilomicrones remanentes que son captados por el hgado, por receptores especficos, y el colesterol esterificado se transforma en colesterol libre, que se oxida a cidos biliares o se almacena, para formar membranas celulares. La va endgena de los TGs y el colesterol de nueva sntesis heptica, son transportados por el VLDL, que los lleva a circulacin y la lipoproten-lipasa hidroliza los TGs dando cidos grasos, que son captados por el tejido adiposo y el msculo. En sangre quedan un remanente que se conoce como IDL, que tiene colesterol esterificado. El 50% de estos IDL son captados por el hgado, mediante receptores de LDL, y el resto es transformado el LDL. Las LDL llevan ms del 70% del colesterol total, y lo transportan a los diferentes tejidos, donde se utilizar para la formacin de hormonas, vitaminas, etc. El LDL circulante es problemtico, pues se queda en las paredes de las arterias = arterioesclerosis. La eliminacin del colesterol sanguneo o LDL circulante depende de receptores especficos de LDL, que se sintetizan segn las necesidades del organismo de colesterol. stos captan las lipoprotenas circulantes y las llevan hgado, disminuyendo la cantidad sangunea de colesterol. Existen enfermedades de tipo gentico en las que el organismo es incapaz de sintetizar los receptores que captan el colesterol sanguneo, por lo que sus niveles estn anormalmente elevados. Las HDL llevan el colesterol de la degradacin de los tejidos (que est esterificado); de esta forma impiden que se acumule en las arterias. Altos niveles de HDL estn relacionados un menor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Frmacos hipolipemiantes ESTATINAS Son los frmacos de eleccin, gracias a su gran efectividad. Todos tienen el mismo mecanismo de acin, se diferencian en las propiedades farmacocinticas. Son: Mevastatina, Lovastatina, Simvastatina, Fluvastatina, Atorvastatina y Pravastatina. Inhiben la sntesis heptica de colesterol, mediante la inhibcin de la HMGCoA reductasa, que interviene en la conversin del cido mevalnico en colesterol. Como el organismo necesita colesterol para sus fucniones, ste sintetiza receptores de LDL, que captan las lipoprotenas circulantes, disminuyndose los niveles plasmticos de colesterol. Al estimular la sntesis de estos receptores, disminuyen ms rpido las concentraciones plasmticas. En este sentido son ms efectivas la Lovastatina y la Pravastatina. Disminuyen hasta en un 60% la cantidad de LDL-colesterol; tambin disminuyen los niveles de TGs y lipoprotenas hepticas (VLDL) en un 30%, dependiendo del tipo de frmaco. Tienen efectos beneficiosos: 190

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial inhiben la progresin de la ateroesclerosis, gracias a que mejoran la funcin vascular, al dimisnuir la adhesin de los monocitos al endotelio vascular (impiden el establecimiento de la placa de ateroma) inhiben la oxidacin del LDL en la pared vascular (semejantes al Probucol) disminuyen la agregacin plaquetaria y favorecen la fibrinolisis.

Son frmacos de administracin nocturna, pues es cuando est aumentada la sntesis heptica de colesterol. Tienen pocos efectos adversos: nauseas, vmitos, dispepsia, etc. (para evitarlo se administran junto con las comidas). Tambin pueden desencadenar mialgias, cefaleas, aumento de las transaminasas, aumento de la CPK (en el msculo = miositis: calambres, dolores). Ante cualquiera de estos ltimos sntomas se ha de suspender el tratamiento. La miositis puede derivar en rabdomiolisis (destruccin del tejido muscular esqueltico). Si se combinan las estatinas con los fibratos se aumentan las probabilidades de padecer rabdomiolisis. Con estos frmacos se han de realizar controles hepticos, hemticos, etc. Se metabolizan por el citocromo p-450, por lo que debe evitarse su administracin con frmacos que acten al mismo nivel, pues se aumentaran sus niveles plasmticos y apareceran los efectos adversos. No se pueden combinar en politerapia con: Eritromicina Cloranfenicol Con resinas de intercambio inico (se disminuye la absorcin de las estatinas) Con fibratos y niacina (potencian los efectos adversos)

RESINAS DE INTERCAMBIO INICO Colestiramina y Colestipol. Secuestran cidos biliares en el intestino e impiden su reabsorcin y circulacin enteroheptica. Consiguen la eliminacin de los cidos biliares con las heces, evitando su absorcin digestiva. Tienen un mecanismo de accin indirecto el organismo necesita colesterol, y lo puede obtener por diversas fuentes: lo captan a travs de receptores de LDL lo sintetiza en el hgado

Cuando se capta el LDL circulante, se disminuyen las concentraciones plasmticas de colesterol. Como efectos adversos pueden aparecer: esteatorrea, y aumento de la sntesis de receptores de LDL.

191

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Las resinas de intercambio no se absorben a nivel intestinal, y adems impiden la absorcin de otros compuestos lipfilos: diurticos (tiazidas), cido flico y anticoagulantes orales. Al inhibir la absorcin de colestero, tambin inhiben la de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y por ello se necesitan administrar suplementos. Son frmacos de olor y sabor desagradable, no siendo de eleccin por los pacientes. FIBRATOS Clorfibrato, Fenofibrato, Bezafibrato y Gemfibrozilo. Disminuyen los TGs plasmticos en un 10 40%, y en menor medida el colesterol. La reduccin de TGs se basa en que estimulan a lipoproten-lipasas, que disminuyen las cantidades de VLDL, y en menor cantidad las de LDL. Mecanismo de accin estimulan receptores PPAR, que regulan los genes que intervienen en la sntesis de las lipoproten-lipasas. La activacin de estos receptores, favorece la degradacin de TGS, cidos grasos libres que despus son captados. Efectos adversos: tienen una elevada unin a PPLs, pudiendo desplazar a otros frmacos, como ocurre con los anticoagulantes orales y las sulfonilureas. Sus efectos GIs se corrien si se administran con alimentos, y tambin pueden causar: mareos, cefaleas, aumento de la excrecin de cidos biliares (litiasis) y trastornos musculares (rabdomiolisis) El Gemfibrozilo disminuye los TGS (reduce las VLDL) y aumenta las HDL, por lo que tiene un efecto beneficioso en la prevencin de enfermedades cardiovasculares. Su mecanismo de accin consiste en la estimulacin de las lipoproten-lipasas: VLDL Inhibicin de la lipolisis del tejido adiposo (TGs)

TGs no se hidrolizan en cidos grasos

No hay captacin heptica de cidos grasos

No sntesis de novo de TGs

No hay formacin de VLDL El Gemfibrozilo tiene menos efectos adversos que el resto, nicamente molestias GIs

192

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial PROBUCOL Es un fenol, y por tanto antioxidante, que reduce los niveles de colesterol (aumenta los de HDL y disminuye los de LDL), sin afectar a los TGs. Protege frente a la arterioresclerosis, pues adems de ser un hipolipemiante, por inhibicin del transporte de colesterol a nivel intestinal y facilitar su excrecin, impide la oxidacin de LDL, que seran captadas or los McFs y formaran la placa de ateroma. Se acumula en muchos tejidos, y su eliminacin es lenta (4 meses), por lo que est contraindicado en el embarazo. Provoca nauseas, cefaleas, mal aliento, aumento de las transaminasas, produce alargamiento del segmento QT (contraindicados con antihistamnicos H1). No es de eleccin frente a las estatinas. CIDO NICOTNICO Tambin llamado Niacina es una vitamina. Se utiliza el Acipimax y Piricarbato (menores efectos adversos y menos efectivos) Inhiben la lipolisis (inhiben al AMPc) de los TGs en el tejido adiposo, impidiendo la formacin de cidos grasos libres, que no son captados por el hgado, por lo que reducen el VLDL. La disminucin de VLDL-colesterol y el LDL-colesterol, se produce tambin por inhibicin de la sntesis heptica de colesterol. Estimulan o incrementan las cantidades de HDL. Son tiles en las hiperlipoprotenemias. Como efectos adversos, al principio del tratamiento, aparecen enrojecimiento cutneo en la cara, picor, erupciones, ante el aumento de la liberacin de PGs. Los sntomas disminuyen con la administracin de un inhibidor de la liberacin de PGs = AAS Otros efectos adversos son: sequedad de piel y mucosas molestias Gis, miopatas, pigmentacin de la piel, alteraciones hepticas (transaminasas y CPK), hipergluceia, y elevacin del cido rico (no utilizar en pacientes con gota, ni diabticos) Tratamiento recomendado Hipercolesterolemia estatinas en monoterapia. En caso de aparecer resistencia a las estatinas, incorporar resinas al tratamiento Hipertrigliceridemia fibratos

Triada lipdica (aumento del colesterol, de los TGs y disminucin del HDL) estatinas + fibratos Reduccin del HDL niacina. estatinas en monoterapia y si el LDL est normal, la

193

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial METABOLISMO GLUCDICO La diabetes es sinnimo de hiperglucemia, y produce una alteracin del metabolismo de lpidos, protenas, adems de causar una serie de complicaciones vasculares. Sus tres signos caractersticos son: POLIURIA POLIDIPSIA POLIFAGIA

Tambin se determina gracias a la medicin de glucosa en plasma, que de forma espordica, que en un diabtico ha de ser superior o igual a 220 mg/dl. Si ya la prueba se realiza en ayunas ser superior o igual a 126 mg/dl y a las dos horas de una prueba de sobrecarga oral a la glucosa, los diabticos tienen ms o igual a 200 mg/dl de glucosa en sangre. El tratamiento de los diabticos est basado en el control dietario, pero dependiendo del tipo de diabetes que se padece se puede suplementar dicho tratamiento: existe una destruccin de las clulas -pancreticas. Suele aparecer en a) Tipo I la juventud. Los pacientes no son obesos, y su tratamiento es siempre con insulina b) Tipo II existe una insuficiencia en la secrecin de insulina o diferentes grados de resistencia al uso de la insulina por los tejidos perifricos; es decir que hay un desequilibrio entre la secrecin insuficiente y la mala utilizacin de la glucosa. Suele aparecer en edades superiores a los 65 aos, y los pacientes son obesos. El tratamiento es con antidiabticos orales o con insulina, en caso de no responder al tratamiento anterior. La insulina Es una hormona sintetizada en las clulas -pancreticas. Es una molcula formada por 51 aminocidos, dispuestos en dos cadenas polipeptdicas, la cadena A tiene 21 aminocidos y la B, 30. Las cadenas se unen entre s por puentes disulfuro. Formacin de la insulina La insulina procede de la pro-insulina, que tiene al pptido C como elemento de unin entre las dos cadenas. La pro-insulina a su vez procede de la pre-pro-insulina, que es una molcula con muchos ms aminocidos, que es sintetizada en las clulas pancreticas.

194

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Liberacin de insulina La liberacin de insulina por las clulas -pancreticas, dependie de diversos factores: nerviosos, qumicos, hormonales, etc. pero son realmente las variaciones en los sutratos energticos las que modifician o dan la respuesta de la insulina; as ocurre con la glucosa. La liberacin depende del canal de K+, que es sensible al ATP, y que normalmente est abierto, permitiendo la liberacin de K+, y que es lo que mantiene el potencial de la membrana en reposo. Cuando los niveles plasmticos de glucosa se incrementan, sta se introduce en las clulas , gracias a los transportadores (Glu T1 y Glu T2), y se metaboliza, transformndose en glucosa 6P, e incrementndose los niveles de ATP, que promueven el cierre de los canales de K+, con lo que se despolariza la membrana. Para compensar este cambio elctrico, se abre el canal de Ca2+, de forma que entra iones Ca2+ al interior de la clula, y por fenmenos calcio-dependientes se libera la insulina por exocitosis. La insulina liberada acta mediante receptores localizados en las clulas sensibles a la insulina, como las del tejido adiposo y tejido muscular esqueltico, hgado, etc Los receptores de insulina son de tipo tirosina-quinasa, y tienen dos subunidades y dos subunidades , unidas entre s por puentes disulfuro. La insulina se une a su receptor por la subunidad , ubicada en la parte externa de la membrana. Esto desencadena en la subunidad , una autofosforilacin, que produce la fosforilacin de otras quinasas, generndose una cascada de fosforilaciones, que son las responsables de los efectos biolgicos de la insulina: glucolisis, almacenamiento de glucgeno. Acciones de la insulina Aumento del transporte de insulina Aumento de la sntesis de glucgeno Aumento de la actividad lipoproten-lipasa Aumento de la sntesis proteica, etc. La insulina tiene un efecto hipoglucemiante en el hgado, y por ello inhibe la produccin heptica de glucosa, al disminuir la gluconeognesis, y la glucogenolisis. Tambin en hgado, msculo y tejido adiposo facilita la captacin de glucosa por los tejidos. Igualmente inhibe el glujo de precursores gluconeogenticos en el hgado. Cuando el paciente necesita insulina, hoy en da se recurre a la administracin de insulina humana, pues tiene ciertas ventajas: Mejora su absorcin por va subcutnea (ms rpida) Se tarda menos en alcanzar la Cmx, mejorndose el control de la glucemia postpandrial Son menos inmunognicas

Sin embargo no todo son ventajas, tambin existe un inconveniente y es que aumenta la incidencia de padecer una hipoglucemia 195

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Tipos de insulina Se diferencian por su accin: normales, rpidas, intermedias, retardadas. a) Normales inician su efecto en 30 minutos y mantienen su accin durant 5 8 horas. Son las nicas que se administran por va IV b) Rpidas tienen un inicio de accin rpido (15 minutos), y su duracin es muy corta (2 5 horas) c) Intermedias su comienzo de accin es largo (2 horas), y su duracin tambin (20 40 horas). Otro tipo de esta es una insulina normal que incorpora protamina y zinc, que consiguen que el inicio de la accin sea entre 1 1,5 horas y la duracin 18 24 horas d) Retardadas son insulinas normales cristalizadas con zinc en medio alcalino, consiguindose que la insulina precipite en cristales grandes, que se liberan poco a poco. La duracin de accin es 24 horas aproximadamente. Lo que se prefiere en la eleccin de la insulina es que su accin sea rpida, frente a la duracin, pues as se evitan las hipoglucemias Factores que modifican la absorcin El mayor efecto se obtiene a pH = 7. Otros factores a tener en cuenta son: La concentracin del preparado Profundidad de la administracin Lugar de absorcin (abdomen, brazo, muslo) Realizacin de dieta estricta Ejercicio regular

Diabticos tipo II Pueden controlar la glucemia con dieta y ejercicio, sino con esto no es suficiente debern someterse a un tratamiento con antidiabticos orales. Hipoglucemiantes potencian la accin de la insulina, son:

SULFONILUREAS: derivados de sulfamidas. Su mecanismo de accin es semejante al mecanismo fisiolgico norml. Actan sobre receptores localizados en los canales de K+-ATP en las clulas -pancreticas. Su unin al canal impide la salida de iones K+, despolarizando la membrana, y consiguiendo la apertura de los canales de Ca2+ que induce la liberacin de insulina por exocitosis. Se necesita que la clula sea funcional, pues slo potencian la liberacin de insulina, por lo que no son tiles en los diabticos tipo I (afuncionalidad de las clulas pancreticas)

196

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La insulina tambin particia en otro mecanismo, que es la utilizacin de glucosa por los tejidos. ste se debe a que se aumentan los receptores de insulina (forman o sintetizan nuevos receptores en tejidos que utilizan la glucosa, facilitando su utilizacin) Tipos: Primera generacin = TOLBUTAMINDA (duracin 6 12 horas, necesita 3 admon/da), CLORPROPAMIDA (duracin 24 72 horas, 1 admon/da) Segunda generacin = GLIBENCLAMIDA (muy activa, duracin 12 16 horas; 1 admon/da) Tercera generacin = GLIMEPIRIDA

El comienzo de accin es rpido, por ello la liberacin de insulina est ms controlada, tanto en la magnitud como en la duracin de la hiperglucemia post-pandrial. Las de accin retardada slo necesitan una administracin al da, pero en casos de hipoglucmicos es ms prolongada y difcil de tratar. Por todo ello se prefieren las de accin corta, especialmente en pacientes mayores. La glibenclamida es la ms potente y la ms utiliza en personas hasta 65 aos. Sin embargo pacientes con ms de 65 aos, o con insuficiencia renal, se busca un frmaco con una accin ms corta, para evitar la hipoglucemia, como la GLIPIZIDA (de segunda generacin), que ha de administrarse 30 minutos antes de la comida. Son frmacos muy efectivos (60 70% de los pacientes responden al tratamiento), en cambio en pacientes con valores de glucemia muy elevados y los obesos, al estimular la liberacin de insulina, promueven un aumento del peso. Al ao del tratamiento hay una cierta prdida de eficacia por: No realizar ejercicio y dieta estricta Interacciones con otros frmacos (con los fibratos) Prdida de funcionalidad, poco a poco, de las clulas pancreticas

Son frmacos con pocos efectos adversos; el ms caracterstico es la hipoglucemia, que es muy frecuente en determinadas circunstancias y con algunos frmacos de esta clase. Tambin pueden aparecer trastornos GIs, hemticos, alteraciones hepticas, aumento de la ADH (retencin salina, urinaria, hiponatremia = trastoros cardiacos) MEGLITINIDAS: su mecanismo de accin es semejante a las anteriores. Estimulan la produccin de insulina, pero se unen a receptores en zonas diferentes a donde lo hacen las sulfonilureas. Una de ellas es la Repaglinida. 197

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Estn indicados en la diabetes tipo II, en paciente NO obesos. Su accin y duracin es corta (inicio rpido). Como efectos adversos estn la hipoglucemia y molestias GIs (poco importantes) Mejoran los niveles lipdicos (disminuyen las cantidades de LDL) No constituyen una ventaja teraputia respecto a las anteriores, a excepcin de su accin rpida, por ello son poco utilizadas. Antihiperglucmicos facilitan la utilizacin de glucosa por los tejidos, son:

GLITAZONAS: tambin llamadas tiazolidino-dionas. Actan sobre receptores PPAR, que regulan los genes encargados del metabolismo lipdico y glucdico. Inhiben la liplisis en el tejido adiposo (no se forman cidos grasos libres no hay captacin heptica = no se forman ni TGs, ni lipoprotenas) Se disminuyen los nivles de LDL y HDL. Facilitan a travs de transportadores (Glu-T4) la captacin de glucosa por los tejidos. Inhiben la sntesis heptica de glucos (menos que las biguanidas) Como efectos adversos estn la hipovolemia, por formacin de edemas = insuficiencia cardiaca; tambin ligero aumento de peso. BIGUANIDAS: disminuyen la glucemia, al inhibir la sntesis heptica de glucosa, favoreciendo su utilizacin por los tejidos. Las ms comunes son la Metmorfina y Butmorfina. No estimulan la secrecin pancretica, pero necesitan de la insulina para actuar. No producen aumento de peso, pero ello son de eleccin en pacientes obesos, aunque tambin son eficaces en no obesos y en otros casos en los que existe una resistencia a la insulina (en la esquizofrenia) Entre sus efectos adversos existen: nauseas, dolor (disminuyen si se ingieren con las comidas). Pueden desencadenar acidosis lctica, pues se forma lactato, al favorecerse una glucolisis anaerobia en el intestino. Este lactato estimula la gluconeognesis, por lo que NUNCA producen hipoglucemia. La acidosis es rara, y cuando aparece es mortal. Es ms frecuente en pacientes con insuficiencia renal, por ello estn contraindicacdos cuando la creatinina es superior a 1,5 mgl/dl. En ocasiones se asocian a antidiabticos y siempre de diferentes grupos, unca se asocian meglitinidas con sulfonilureas. Si se pueden asociar las biguanidas (antiagregantes, anorexgenas, y disminucin de LDL) con sulfonilureas, pues disminuyen las dosis y los efectos adversos.

retrasan la absorcin de los HCs, Inhibidores de las -glucosidasas controlando la hiperglucemia post-pandrial La Acarbosa tiene una accin leve, y se utiliza en casos ligeros o como complemento con otros tratamientos, para disminuir la glucosa post-pandrial..

198

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Inhibe la sacarasa, maltasa y otras enzimas que se localizan en las vellosidades del enterocito. As retrasa la digestin y absorcin de los azcares, mejorando la hiperglucemia post-pandrial. No modifican el peso, no causan hipoglucemia y no necesitan glucosa endgena. Para ser efectiva tiene que administrarse en las tres comidas, en los primeros 15 minutos. Puede causar trastornos GIs (flatulencia, diarrea por efecto osmtico, y fermetacin anaerobia de los HCs no digeribles) El Miglitol tambin es un frmaco de este tipo, semejante a la Acarbosa. El tratamiento por tanto de diabticos tipo II ha de ser: En NO obesos = Sulfonilureas Obesos y resistentes a la insulina = Glitazonas Pacientes con baja hiperglucemia post-pandrial = Acarbosa Puede asociarse la Metmorfina con las sulfonilureas, pero NUNCA las sulfonilureas con las meglitinidas.

199

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 11 APARATO RESPIRATORIO La funcin del aparato respiratorio es aportarnos O2 y desprender CO2. La respiracin est controlada por el centro respiratorio en el bulbo raqudeo. A parte de este control automtico, la respiracin se puede controlar en cierto modo voluntariamente. Control neurohumorla de la respiracin Existen dos tipos de vias, aferentes y eferentes: a) Vas eferentes Nervios parasimpticos (liberan Ach) producen broncoconstriccin y aumento de la secrecin de moco por las glndulas secretoras, a travs de receptores muscarnicos, M3 Nervios simpticos (liberan NA) inervan vasos sanguneos del rbol bronquial, produciendo broncoconstriccin e inhibiendo la secrecin de moco por las glndulas secretoras, pero estas firras no inervan el msculo liso bronquial (carece de inervacin simptica) Adrenalina circulante produce broncodilatacin a travs de receptores 2-adrenrgicos Mediadores no adrenrgicos no colinrgicos (NANC) producen broncodilatacin por el NO

b) Vas aferentes Receptores de irritacin Fibras C sensitivas

Trastornos de la respiracin ASMA BROQUIAL Es de tipo alrgico. Se piensa que tiene un componente gentico. Es una enfermedad que se produce por obstruccin recrruete y reversible del flujo areo en las vas respiratorias, en respuesta a una serie de estmulos que por s mismos no son nocivos, y que adems no afectan a las personas no asmticas. Para corregir la obstruccin del flujo areo es necesario un tratamiento farmacolgico. El asma es cada vez ms frecuente en pases industrializacidos; en su desarrollo influyen factores ambientales y factores genticos. Sntomas Episodios de disnea, sibilancias (sonido agudo y en forma de pito al respirar) y dificultad para expulsar el aire. A nivel fisiopatolgico se producen cambios inflamatorios en las vas respiratorias asociadas a una hiperreactividad (sensibilidad anormal de los bronquios a una serie de

200

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial estmulos, que suelen ser factores ambientales, sustancias qumicas, etc., y que van a provocar broncoconstriccin) En el asma alrgica (casi todos los casos) todos estos sntomas van precedidos de una sensibilizacin. Fases de las crisis asmticas En el asma se produce una activacin generalizada de los linfocitos Th-2 del sistema inmunitario. Primero tiene lugar la sensibilizacin, en la que la persona predispuesta entra en contacto con el alrgeno y hay una activacin de los linfocitos Th-2, que producen Acs que se fijan a la superficie de los mastocitos de manera que el organismo queda sensibilizado para que en un nuevo contacto con el alrgeno se desencadene este proceso. 1) Fase inmediata aparece bruscamente, y consiste en un broncoespasmo (contraccin del msculo liso bronquial). El individuo sensibilizado entra en contacto de nuevo con el alrgeno, que se une a su Ig-E, lo que produce la liberacin de mediadores, por parte de los mastocitos, que inducen broncoconstriccin. Los mediadores son fundamentalmente: Histamina Cisteinil-Lts (Lt-C4 y Lt-D4) PG-D2

2) Fase tarda surge a tiempo variable despus del contacto con el alrgeno, y bsicamente es una reaccin inflamatoria progresiva, que se inicia en la fase inmediataa y donde tambin juegan un papel importante los linfocitos Th-2. El exudado inflamatorio de esta inflamacin est formado por linfocitos Th-2 fundamentalmente. Frmacos antiasmticos Broncodilatadores: mejoran el broncoespasmo de la fase inmediata: Agonistas 2-adrenrgicos producen broncodilatacin, gracias a que disminuyen la liberacin de mediadores broncoconstrictores por los mastocitos, y reducen la liberacin por parte de los McFs de TNF-, que es un mediador muy importante de la inflamacin. Estos frmacos pueden favorecer la eliminacin mucociliar de las secreciones bronquiales al actuar sobre los cilios. Para favorecer que acten mayoritariamente sobre los receptores 2 bronquiales, el frmaco se administra a bajs dosis en forma de aerosol. En el asma se utilizan dos tipos de frmacos: Frmacos de accin corta: se usan en las crisis agudas SALBUTAMOL 201

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial TERBUTALINA BAMBUTEROL

Frmacos de accin prolongada: se usan de manera profilctica SALMETEROL FORMOTEROL

Inconvenientes de los agonistas 2: las vas respiratorias de los asmticos desarrollan tolerancia (cada vez necesitan ms dosis de frmaco para alcanzar el mismo efecto). No se sabe el mecanismo de la tolerancia. estos frmacos se prescriben a demanda (para cuando la persona lo necesite o cree que lo necesita) su modo de administracin es complejo para ancianos y nios pequeos

Xantinas son metilxantinas, y existen tres naturales que tienen efecto farmacolgico: TEOFILINA (T) TEOBROMINA (Cacao) CAFENA (Caf)

En el asma se utiliza la teofilina, que tiene los siguientes efectos: Accin antiasmtica por sus propiedades broncodilatadoras Inhiben la liberacin de mediadores broncoconstrictores por los mastocitos Aceleran la eliminacin mucociliar de las secreciones bronquiales Activan el centro de la respiracin Aumentan la conractibilidad del diafragma

Todos estos efectos de manera global contribuyen a su accin antiasmtica. Otros de sus efectos son: Aumento de la vigilia (por estmulos de SNC) Efecto estimulante del corazn Efecto diurtico (ligero) al aumentar la filtracin glomerular y disminuir la reabsorcin tubular

Se sigue utilizando la teofilina por via oral, en caso de que los agonistas 2 sean de difcil administracin. Antagonistas muscarnicos el que se utiliza en el asma es el BROMURO DE IPRATROPIO, que es un compuesto de amonio cuaternario, que no atraviesa la BHE, y que no tiene, por tanto, efectos centrales. 202

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Bloquea receptores muscarncos, tipo M3, produciendo broncodilatacin. Tambin inhibe la secrecin de moco que suele haber en el asma, y favorece la eliminacin mucocilar de las secreciones bronquiales. Sin embargono afecta a ninguna de las clulas inflamadas (no tiene efecto sobre la inflamacin) Se administra en forma de inhalacin, consiguindose que acte sobre los receptores muscarnicos del rbol bronquial, sin llegar a circulacin sistmica. Normalmente estos frmacos se administran junto con agonistas-2 Antagonistas de receptores de cisteinil-Lts son MONTELUKAST y ZAFIRLUKAST. Son frmacos recientes que tienen acciones broncodilatadoras muy leves (1/3 de la del salbutamol) Pueden ser tiles en el asma leve. Tiene un efecto aditivo con los agonistas-2 El Montelukast est relacionado con ideas suicidas.

Antiinflamatorios: reducen los componentes inflamatorios de la fase inmediata y tarda. Corticoides son los ms utilizados en el asma

Cromoglicato y Neodocromilo sdico uso profilctico, para prevenir las crisis asmticas. No todo el mundo responde al tratamiento Las prescripciones son de broncodilatadores, un agonista- 2 de corta duracin, en forma de inhalacdor, prescrito a demanda. En caso de que se administren ms de una vez al da, ha de aadirse al tratamiento un antiinflamatorio, bsicamente corticoides inhalados o por va oral. EPOC Es una combinacin de bronquitis crnica con enfisema. Es cada vez ms frecuente y su causa es el consumo de tabaco. Es una enfermedad muy discapacitante, que no tiene cura y que es potencialmente mortal. La bronquitis consiste en una inflamacin de los bronquios y bronquiolos. Entre sus sntomas destacan: Disnea paroxstica Sibilancias

En fases ms avanzadas, puede confundirse con el asma. En enfisema es una distensin del tejido muscular, que rodea los bronquiolos. Aparece cuando la persona lleva aos sufriendo episodios de tos.

203

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial El tratamiento es sintomatolgico. El frmaco ms utilizado es el IPRATROPIO (antagonista muscarnico, en forma de aerosol). En ocasiones el SALBUTAMOL (agonista 2) y corticoides inhalados u orales. Son tratamientos que mejoran la calidad de vida = paliativos. TOS Mecanismo de proteccin cuyo objetivo es eliminar material extrao o secreciones de bronquios o bronquiolos. Es una contraccin sinrgica y convulsiva de los msculos respiratorios torcicos y abdominales. Se controla por el centro de la tos, que est en el bulbo raqudeo, y que est relacionado con el cenro respiratorio, aunque acta con independencia de l. Slo tiene sentido fisiolgico cuando est producida por estmulos dentro de las vas respiratorias, y su objetivo es la eliminacin de sustancias extraas o secreciones bronquiales y de los bronquiolos. A esta tos se la conoce como tos productiva, que no debe ser eliminada y es aquella que cursa con produccin de esputo. Cuando los estmulos son irritativos (por inflamacin, infecciones, etc.) o actan fuera de las vas respiratorias, la tos es no productiva, y con ella existen dos posibilidades. Suprimirla con frmacos antitusgenos Tomar medidas para hacerla productiva. Al tener secreciones muy densas, no pueden ser expulsados, por ello se utilizan frmacos expectorantes y mucolticos que disminuyen la viscosidad de las secreciones.

Frmacos antitusgenos La tos puede ser estimulada por estmulos irritativos (infecciones, inflamaciones, neoplasias, etc.) es en estas situaciones en las que se utilizan frmacos para suprimir la tos. Mecanismo de accin y tipos Actan deprimiendo el centro de la tos, en el bulbo. Son derivados de opioides: CODENA: 20% de potencia analgsica. Es muy eficaz para suprimir la tos. Tiene los inconvenientes de los opiceos, aunque es menos adictgeno: Estreimiento Disminucin de las secreciones bronquiales Inhibicin de la actividad ciliar

Los dos ltimos efectos dificultan la expulsin de las secreciones. Es muy utilizada en jarabes DEXTROMETORFANO: tiene menos reacciones adversas que la codena.

204

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Frmacos que modifican la secrecin trqueo-bronquial Modifican las secreciones. Son expectorantes y mucolticos, y favorecen la expulsin de la expulsin trqueo-bronquial Su objetivo se cumple cuando los procesos de transporte y las secreciones estn alteradas, siendo difciles de expulsar. Ocurre en el asma y en la bronquitis crnica. Estos frmacos fluidifican el esputo y facilitan su expulsin. En situaciones de infecciones bacterianas o vricas, stos framacos no tienen efecto, y actan como placebo, pues el paciente puede expulsar las secreciones por s solo. Mucolticos Sustancias que modifican las caractersticas fsico-qumicas de las secreciones, de manera que la expectoracin sea ms eficaz. Expectorantes Sustancia que activa la expulsin del esputo, al aumentar el volumen hdrico o bien al activar el centro de la tos. Esta distincin en la prctica no existe, y se incorporan en el mismo grup, ya que no existe el expectorante puro. Hay diferentes tipos, derivados azufrados de Cys: ACETIL-CISTENA CARBO-CISTENA

stos tienen grupo SH en su estructura, que reaccionan con los puentes disulfuro de la cistena, que configura la estructura de las protenas del mucus. Se produce una ruptura estructural de las protenas del mucus, lo que disminuye su viscosidad. Este mecanismo es cierto para la acetil-cistena, por inhalacin, pero no est demostrado en caso de preparados administrados por va oral.

205

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 12 SISTEMA ENDOCRINO HORMONAS TIROIDEAS El tiroides es una glndula que se localiza en la parte anterior del cuello, con forma de mariposay abraza a la trquea. Sintetiza o secreta tres tipos de hormonas: Tiroxina T4 T3 triyodotironina Calcitonina Sintetizadas por las clulas foliculares del tiroides

sintetizadas por las clulas para-foliculares

El tiroides utiliza el yodo para la sntesis de hormonas (T4 y T3), la T4 necesita 4 molculas de yodo y la T3, 3. El yodo se ingiere con la dieta: pescados, mariscos, sal, etc. Estas hormonas son fundametnales para la funcin de cualquier clula del organismo. Ayudan a controlar el crecimiento y desarrollo, la frecuencia cardiaca, la tensin arterial y la temperatura corporal. La produccin de hormonas est regulada por la hipfisis, la TSH tirotropina es la hormona que controla la produccin de hormonas tiroideas. Ante un exceso la hipfisis deja de secretar TSH. Efectos hormonales Las hormonas tiroideas tienen un mecanismo de accin comn. Actan sobre receptores nucleares intracelulares, que son receptores especficos asociados al DNA nuclear. En el interior de la clula se unen a estos receptores nucleares, lo que induce modificaciones en los procesos de transcripcin gnica, mediante induccin o represin de la transcripcin, afectando a la sntesis de protenas. Efectos sobre el metabolismo Son fundamentale para controlar el metabolismo de los tejidos Inducen un aumento generalizado de grasas, HCs y protenas. Modulan la accin de otras hormonas y de otros nts, como la insulina, glucagn, glucocorticoides y catecolaminas. Aumento del consumo de O2 y en la produccin de calor. Efectos sobre el crecimiento y desarrollo Modulan el normal crecimiento, al influir directamente sobre las clulas pero de forma indirecta potencial la accin de la GH Son fundamentales para el crecimiento y maduracin normal del SNC

206

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Anomalas en la funcin tiroidea A) Hipertiroidismo Exceso de hormonas tiroideas. Se produce un exagerado metabolismo, aumento de la temperatura cutnea (sudoracin) e intolerancia al calor. Los pacientes experimentan ansiedad, nerviosismo y taquicardias/arritmias. Bocio txico o difuso enfermedad de Graves. Enfermedad de origen autoinmune. Tambin se llama bocio exoftlmico Bocio txico nodular B) Hipotiroidismo Disminucin de la funcin del tiroides. Retraso en el crecimiento y dearrollo. Deterioro mental e intolerancia al fro. Tambin es una enfermedad inmunitaria C) Bocio simple no txico Deficiencia de yodo en la dieta. El tiroides aumenta de tamao. La enfermedad no es grave. Frmacos para la enfermedad tiroidea se trata con frmacos antitiroideos. Tambin se trata En el hipertiroidismo con ciruga, en ocasiones, aunque suele dejarse para casos de obstruccin traqueal (cuando el tiroides abraza en exceso a la trquea) Los frmacos no curan la enfermedad, so la controlan, pues se trata de una enfermedad autoinmune. o Yodo radiactivo: I2131. Se administra por va oral. El organismo lo maneja con yodo normal, y se acumula en el tiroides, donde emite partculas , que ejercen un efecto destructor. Al ser una sustancia radiactiva no se administra a nios, ni a embarazadas o Tioureilenos: relacinado con la tiourea. Son Carbimazol, Metimazol y Propiltiouracilo. Inhiben la sntesis de hormonas tiroideas, por el tiroides. Para ver su efecto hay que esperar varias semanas, pues el tiroides tiene hormonas almacenadas, que se consumen antes del efecto del frmaco o Yodo/Yoduro: inhibicin de la sntesis hormonal tiroidea. Al cabo de 10 14 das de tratamiento, se reduce la vascularizacin en la glndula y se hace muy pequea y manejable. Es el tratamiento de eleccin para el bocio simple no txico. Tabin como tratamiento preoperatorio, para pacientes que requieren ciruga, pues disminuye el tamao de la tiroides y permite manejarla mejor. 207 tumor benigno en tiroides

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial En el hipertiroidismo hay otros frmacos: -bloqueantes disminuyen las crisis cardiovasculares: taquicardias y arritmias Guanetidina bloqueante de las neuronas noradrenrgicas. En forma de colirios, para aliviar las exoftalmias

no existe ningn frmaco que estimule la secrecin de En el hipotiroidismo hormonas. Slo cabe administrar las hormonas, en forma de tratamiento de reposicin. Tiroxina: es el frmaco de eleccin Triyodotironina liotironina: para casos de urgencia, gracias a su rpidez de accin.

HIPFISIS Y GLNDULAS SUPRARRENALES Las hormonas hipofisarias estn controladas por unas hormonas/factores elaborados por el hipotlamo. El eje hipotlamo-hipfisis ayuda a controlar a su vez la actividad de las glndulas suprarrenales y otras glndulas exocrinas y endocrinas. La hipfisis o pituitaria est en la base del cerebro. En ella se distinguen tres partes claramente diferenciadas: Hipfisis anterior adenohipfisis Lbulo intermedio (menos desarrollado en humanos) Hipfisis posterior neurohipfisis

Adenohipfisis Est muy vascularizada, y en ella hay cinco tipos diferentes de clulas secretoras, especializadas en la sntesis de un tipo de hormona. Su funcin est controlada por hormonas liberadas por el hipotlamo. Hormonas adenohipofisarias TSH hormon estimuladora del tiroides o tirotropina FSH y LH

Gonadotropinas Otras

Somatotropina (GH): elaborada por las clulas somatotropas. Estimulan el crecimiento normal del organism, estimulan la sntesis proteica y aumentan la captacin de aminocidos por parte de las clulas, especialmente del msculo esqueltico.

208

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Prolactina: es elaborada por las clulas lactotropas o mamotrofas, stas son muy abundantes en la hipfisis y durante el embarazo. Su funcin en las mujeres es el control de la produccin de leche. Despus del parto se produce una reduccin de los estrgenos y un aumento de la prolactina, y se inicia la lactancia. El mantenimiento de la lactancia depende de la succin del nio, al estimular reflejametne la secrecin de prolactina. Corticotropina (ACTH): estimula la liberacin de glucocorticoides en la corteza suprarrenal Melanocortinas: su primera funcin es la estimulacin de la sntesis de melanina, por los melanocitos (clulas cutneas especializadas). Determina el color de la piel y tambin la capacidad de bronceado.

Hormonas hipotalmicas Son de inhibicin o de liberacin. Actan sobre las clulas secretoras de la adenohipfisis, controlando la produccin de las hormonas adenohipofisarias, que participarn en el control o funcin de otras glndulas exocrinas y endocrinas (tiroides, pncreas o glndulas suprarrenales) Estas hormonas antes se llamaban factores, al no conocerse su estructura, ni funcin. Son: Somatoliberina (GHRF) = hormona liberadora de somatotropia GH. Es la hormona hipotalmica que estimula la liberacin de GH por la adenohipfisis Somatostatina = inhibe la liberacin de GH y TSH por la adenohipfisis. Tambin inhibe la liberacin de insulina y glucagn por el pncreas Tiroliberina (TRH) = hormona estimuladora de la TSH. Estimula la liberacin de TSH por la adenohipfisis Corticoliberina (CRF) = hormona liberadora de ACTH Gonadoliberina (GnRH) = hormona liberadora de gonadotropinas (FSH y LH) Hormonas neurohipofisarias Oxitocina produce la contraccin del msculo liso uterino

Hormona antidiurtica (ADH) tambin llamada vasopresina. Es fundamental para la reabsorcin de agua en el rin. Existen anlogos de la ADH que se utilizan en teraputica, para el tratamiento de la diabetes inspida (el rin no puede absorber agua y la elimina por va renal) Tambin son utilizados por su accin vasoconstrictora, breve y para la eneuresis nocturna. La propia ADH se ha utilizado en teraputica, pero tiene el inconveniente de que su duracin de accin es breve. 209

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Los anlogos son pptidos, no activos por va oral, que necesitan la administracin parenteral. Tienen una mayor duracin de accin y se administran por va nasal (inhalados) Desmopresina Terlipresina Felipresina: prolonga la accin de los anestsicos locales, por su accin vasoconstrictora leve

Glndulas suprarrenales Secretan esteroides que pueden ser mineralocorticoides o glucorticoides. Los mineralocorticoides intervienen en el equilibrio hidroelectroltico. La principal hormona es la aldosterona. Los glucocorticoides intervienen en el metabolismo de los HCs y protenas. Las principales hormonas son la cortisona y la hidrocortisona. Los esteroides tienen importantes efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, por ello se usan en teraputica. Se han logrado sintetizar frmacos en los que se ha separado la accin mineralocorticoide de la glucocorticoide, pero no se ha separado el efecto antiinflamatorio de los metablicos. Glucocorticoides Se sintetizan en la corteza suprarrenal, por una hormona de la adenohipfisis = ACTH. Efectos: Actan a nivel de los receptores nucleares intracelulares, provocando modificacin en los procesos de transcripcin gnica, activando o inhibiendo la misma. As modifican la sntesis de las protenas. a) Efectos metablicos generales: Hiperglucemia, al disminuir la captacin de glucosa por las clulas Disminuyen la snteis y degradacin de las protenas, especialmente las de tejido muscular Disminuyen la secrecin de ACTH y CRF (reaccin adversa). Los glucocorticoides endgenos y exgenos producen atrofia de las glndulas suprarrenales, sobre todo en tratamientos prolongados.

b) Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores: Son activos en la etapa inicial de la inflamacin (edema, vasodilatacin, etc.) e inhiben las fases ms tardas o reacciones proliferativs en la inflamacin crnica. Son activos par cualquier tipo de inflamacin, independientemente de su causa (por agente patgeno, por un agente fsico o qumico y en las inflamaciones

210

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial por respuestas inflamatorioas inadecuadas, como las alergias, reacciones de hipersensibilidad y en enfermedades autoinmunes) disminuyen la actividad de Efectos sobre las clulas inflamatorias basfilos, neutrfilos, etc. Tambin la de los osteoblastos y aumentan la de los osteoclastos, con tendencia a producir osteoporosis. inhiben su sntesis, al Efectos sobre mediadores inflamatorios inhibir los procesos de transcripcin gnica correspondiente.

Aplicaciones teraputicas: En la enfermedad de Addison: deficiencia de glucocorticoides En enfermedades neoplsicas: par disminuir el edema cerebral en pacientes con tumores cerebrales Como antiemticos: a altas dosis Como antiinflamatorios e inmunosupresores: Asma bronquial (inhalados o por va oral) Trastornos inflamatorios de la piel por va tpica. Tambin de las mucosas (conjuntivitis, eccemas, etc.) Hipersensiblidad grave En procesos inflamatorios crnicos (artritis reumatoide) En enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistmico) Inmunosupresores: prevencin del rechazo de rganos transplantados.

Hay que tener en cuenta que no son frmacos curativos, especialmente en enfermedades autoinmunes. La supresin del tratamiento no puede ser brusca, sino gradual, tiendo en cuenta la duracin del tratamiento. Efectos adversos: Sobre todo aparecen en los tratamientos prolongados: Disminucin de la secrecin de ACTH y CRF atrofia de las glndulas suprarrenales. Depende la dosis de corticoides administrada y de la duracin del tratamiento: Tratamientos de 7 10 das: se puede conseguir una recuperacin de la funcin normal de la glndula, sin consecuencias. Tratamientos > 2 semanas: aparece atrofia glandular que permanece al suprimir el tratamiento bruscamente. Puede ser mortal. Sndrome de Cushing debido al uso de corticoides la cara se hincha (cara de luna llena), distribucin de la grasa en la cara, en el cuello y en abdomen. Hay una prdida de masa muscular, osteoporosis, HTA, etc. Mayor susceptibilidad a infecciones, por los efectos inmunosupresores de los corticoides Efecto diabetgeno = hiperglucemia

211

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Efectos centrales: nerviosismo, efectos psicticos, etc. Mineralocorticoides La principal funcin es la reabsorcin de Na+. Esta retencin de Na+ constituye un efecto adverso importante de los corticoides, pues la mayora de los frmacos combinan las dos acciones. Los principales son la cortisona e hidrocortisona, que tienen una accin corta, y una potencia mineralocorticoide y glucocorticoide igual. Otros mineralocorticoides son: Prednisona Prednisolona Metilprednisolona (Urbasn ) Triamcinolona Duracin de accin intermedia. Potencia inflamatoria 3 4 veces superior a su capacidad mineralocorticoide.

La Metilprednisolona no retiene Na+ Dexametasona Betametasona Actividad antiinflamatoria muy potente. Duracin de accin prolongada. No reteienen Na+, al estar fluorados

Beclometasona prototipo de corticoide que se utiliza por inhalacin para el tratamiento del asma Fluocinolona Halcinnido Son corticoides sintticos, de uso tpico

Aldosterona Fludocortisona (sinttico)

Slo con actividad mineralocorticoide

HORMONAS SEXUALES Son frmacos que afectan a la reproduccin, y son los anticonceptivos orales. Hay en da tambin se utilizan para combatir la esterilidad. Son sustancias de naturaleza esterodica relacionadas con el desarrollo de los caracteres sexuales y con la reproduccin. Ejercen su funcin en el aparato genital. En las mujeres son los estrgenos y los progestgenos; y en el hombre, los andrgenos. Control neurohumorla del aparato reproductor femenino En la pubertad aumentan las hormonas en el hipotlamo y en la hipfisis y se estimula la produccin de las hormonas sexuales femeninas: estrgenos y progestgenos. Estas hormonas sexuales son las responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y de la maduracin de los rganos de la reproduccin.

212

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial La funcin reproductora est regulada por un complejo sistema de regulacin endocrina, basado en una hormona hipotalmica, la GnRH, que llega a la adenohipfisis y estimula la produccin de FSH y LH. Ciclo menstrual 1) Fase folicular La FSH estimula la produccin de folculos, de los caules slo uno madura y el resto degenera. El folculo maduro libera estrgenos cuya principal funcin es la regeneracin del endotelio, destrudo en la menstruacin. Los estrgenos junto con la progesterona (liberada en la segunda fse del ciclo) a nivel fisiolgico ejercen un mecanismo de autorregulacin negativa, sobre el hipotlamo y la adenohipfisis. As se inhibe la produccin de GnRH y gonadotropinas. El aumento de LH marca el inicio de la segunda fase del ciclo. 2) Fase ltea En este momento el folculo se transforma en el cuerpo lteo, que secreta estrgenos y progesterona. Los aumentos de progesterona aceleran la regeneracin del endometrio, y lo hacen adecuado para la implantacin del vulo fertilizado. En caso de que no haya fecundacin, el cuerpo lteo se destruye. Como consecuencia de ello los niveles de estrgenos y progesterona disminuyen, bruscamente, lo que hace que se aumente la secrecin de GnRH y gonadotropinas. En este momento se produce la menstruacin y nuevamente se estimula la produccin de foluclos e inicia un nuevo ciclo menstrual. Hormonas sexuales femeninas ESTRGENOS Son sintetizados por el ovario y la placenta, en menor medida tambin son sintetizados por los testculos y corteza suprarrenal. Existen tres tipos de estrgenos naturales: Estradiol, Estrona y Estriol Efectos: actan a nivel de los receptores nucleares intracelulares. Los efectos de los estrgenos exgenos dependen del estado de madurez sexual de la paciente. En caso de hipogonadismo primario, cuando no hay produccin hormonal sexual por el organismo. Los estrgenos favorecen el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. En mujeres adultas con amenorrea primaria, los estrgenos y la progesterona inducen el ciclo artificial. En mujeres sexualmente maduras tienen efectos anticonceptivos. En la post-menopausia mejoran la sntesis de este perodo.

213

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Accin metablica: Retencin hidrosalina, debido a que tienen efectos mineralocorticoides leves Aumento de las lipoprotenas de alta densidad (HDL) = efecto beneficioso Aumento de la coagulabilidad de la sangre = riesgo de tromboembolia (principal efecto adverso)

Son de administracin oral, aunque tambin los hay de administracin subcutnea, intramuscular, intrauterinos (dispositivos especiales) El estradiol y el estriol son naturales y entre los sintetizados son: Mestranol Etinilestradiol Dietilestilbestrol

Aplicaciones teraputicas: o Tratamiento de reposicin en la insuficiencia ovrica primaria = enfermedad o sndrome de Turner (nias que nacen sin ovarios) e insuficiencia ovrica secundaria = menopausia. Este tipo de tratamientos se llaman terapia hormonal sustitutiva THS. o Anticoncepcin, junto con los progestgenos. Efectos adversos: Retencin hidrosalina = edemas Aumento del riesgo de tromboembolia (al aumentar al coagulabilidad de la sangre) En THS de forma cclica con un progestgeno producen hemorragia pseudomenstrual. Hiperplasia endometrial, a no ser que se administren con un progestgeno. Se les relaciona tambin con el cncer de mama. El Dietilestilbestrol tiene efectos teratgenos (malformaciones en nias). El problema se observa a los 12 aos del nacimiento, las nias tienen mayor incidencia del cncer de vagina. con la menopausia natural o indicida quirrgicamente, la funcin ovrica THS disminuye y tambin los niveles de estrgenos. La administracin de estrgenos en la menopausia disminuye los sofocos, los sntomas vasomotores, previene el desarrollo de osteoporosis y tiene ventajas al disminuir el riesgo de cardiopata coronaria. Otros inconvenientes son: hiperplasia endometrial. Los estrgenos slos producen esta patologa, por lo que han de ser administrados con progestgenos, como consecuencia de este tratamiento pueden aparecer hemorragias pseudo-menstruales. ANTIESTRGENOS Son sustancias sintetizadas, que compiten con los estrgenos naturales por su unin a los receptores, tanto de los rganos diana, como los del eje hipotalmico-hipofisario.

214

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Son sustancias con mucha afinidad por receptores pero tienen poco actividad intrnseca antagonistas competitivos de los receptores estrognicos. Son: Clomifeno evita la unin de los estrgenos a los receptores en la adenohipfisis, impidiendo el mecanismo de autorregulacin negativa que ejercen los estrgenos. Estimulan la liberacin de gonadotropinas (FHS y LH) y con ello la ovulacin. Se utilizan para el tratamiento de la infertilidad por falta de ovulacin (anovulatoria) Tamoxifeno antagonista competitivo de los receptores estrognicos de accin en los rganos diana. Son muy utilizados por va oral para el tratamiento del cncer de mama estrgeno-dependiente. PROGESTGENOS El principal progesttgeno natural es la progesterona, que se sintetiza en el cuerpo lteo en la segunda fase del ciclo menstrual y tambin por la placenta. Aplicaciones teraputicas Fines anticonceptivos junto con los estrgenos Tratamiento sustitutivo estrognico crnico (mujeres menopasicas con tero intacto) En enometriosis En ocasiones como tratamiento de segunda o tercera eleccin del cncer de mama

Anticonceptivos orales Existen dos tipos: a) Pldora combinada (estrgenos + progestgenos) Los estrgenos inhiben la produccin de FSH y el progesttgeno la de LH as se inhibe la ovulacin. El progestgeno hace que el mucus cervial sea menos adecuado para el paso de los espermatozoides. Se toma durante 21 das consecutivos y luego se descansa 7 das, en los cuales hay hemorragia por privacin. Los estrgenos son: Etinilestradiol Mestranol

Como progestgenos destacan: Noretisterona, Levonorgestrel y Etinodiol

215

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Tienen alta eficacia anticonceptiva y ventajas al aliviar los sntomas menstruales: regularidad menstrual, disminuye la anemia ferropnica y la tensin premenstrual. Tambin tienen efectos adversos a tener en cuenta por su uso: Aumento de peso, debido a la retencin de lquidos que promueven los estrgenos Nauseas, mareos, depresin (cierta irritabilidad) Amenorrea (prdida del perodo al dejar el tratamiento) Tromboembolia, pues los estrgenos aumentan la coagulabilidad de la sangre

Existen pldoras de segunda y tercera generacin, con menor cantidad de estrgenos, por lo que el riesgo de tromboembolia se disminuye, pero hay que tenerla en cuenta en determinados grupos poblacionales, junto con otros factores aadidos, como el tabaquismo, mujeres mayores de 35 aos y con el uso continuado de la pldora. La posibilidad de embarazo despus del consumo continuado de la pldora es menor, y est asociado adems a otros factores como el estrs. b) Pldora nica con progestgenos Su ingesta es diaria. Es una buena alternativa en mujeres en las que la anterior est contraindicada, por antecedentes de trombosis, fumadoras y mayores de 35 aos Otros mtodos anticonceptivos Anticoncepcin post-coital Levonorgestrel. Tambin se conoce como pldora del da despus. La administracin oral del progestgeno o con un estrgeno es eficaz si se administra durante las 72 horas posteriores y si se repite 12 horas despus. Son frecuentes con su ingesta las nauseas, vmitos y en ocasiones provocan la expulsin de la pldora, lo que requiere una nueva ingesta con antiemticos (Domperidona) Anticoncepcin de larga duracion subcutneos. Efecto durante aos. Antiprogestgenos Sustancias sintticas que se comportan como antagonistas competitivos de los receptores de progesterona. Todava no son muy conocidos. En la clnica se utiliza la Mifepristona que es la alternativa a la interrupcin quirrgica del embarazo. Levonorgestrel. Suelen ser intrauterinos o

216

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Hormonas sexuales masculinas El principal andrgeno endgeno es la testosterona. Control neurohumoral del aparato reproductor masculino La reproduccin est controlada por un complejo sistema de regulacin endocrina. La primera hormona del sistema es una hormona hipotalmica, la GnRH, que estimula a la adenohipfisis para elaborar gonadotropinas. La FHS estimula la espermatognesis y la LH estimula la produccin de la testosterona, la cual ejerce un mecanismo de autorregulacin negativa sobre el hipotlamo y la hipfisis, inhibiendo la produccin de GnRH y gonadotropinas. La secrecin de todas estas hormonas se mantiene ms o menos constante a lo largo del da. La testosterona es producida por los testculos, y acta a nivel de un mtabolito activo que es la dihidrotestosterona, que se forma en el organismo por accin de la 5reductasa. Efectos andrognicos Comienza su secrecin en la pubertad y est relacionada con el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios Maduracin de los rganos reproductores Aumento de la fuerza muscular

Aplicaciones teraputicas: Insuficiencia testicular Anabolizante: al modificar su estructura se aumenta el efecto anabolizante de las hormonas, y disminuye el resto de los efectos. Son esteroides anabolizantes: Nandrolona y Estanozolol, y aumentan la sntesis proteca y el desarrollo muscular. Tienen muchos efectos secundarios: atrofia testicular, esterilidad y ginecomastia. En la mujer producen hirsutismo, voz grave e inhibicin de la ovulacin. Tanto en hombres como en mujeres aumentan el riesgo de enfermedad coronaria y pueden inducir muerte sbita. ANTIANDRGENOS Los estrgenos, que inhiben la produccin de gonadotropinas en la adenohipfisis y los progestgenos que compiten con los andrgenos en los receptores de los rganos diana. Los frmacos ms usados son: o Ciproterona anlogo de la progesterona, con dbil capacidad progestgnea que se comporta como agonista parcial de los receptores andrognicos. Uso en el cncer de prstata

217

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial o Flutamida no esterodico. Utilizado en el cncer de prstata

o Finasterida tratamiento de la alopecia. Inhibe a la enzima 5-reductasa, y disminuye los niveles de dihidrotestosterona en plasna y en tejido prostatico. Se usa en la hiperplasia prosttica benigna.

218

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 13 VITAMINAS Y FARMACOLOGA DE LA PIEL Y MUCOSAS VITAMINAS Los alimentos son la principal fuente. Se clasifican en 2 tipos: Hidrosolubles Liposolubles vitaminas del complejo B y vitamina C A, D, E y K

El aporte exgeno de vitainas slo es necesario en dterminados momentos: estados carenciales, en determinadas situaciones fisiolgicas con mayores requerimientos, como el embarazo, lactancia, estrs y determinadas enfermedades. El aporte exgeno de manera regular no produce beneficios, sino todo lo contrario, y el exceso puede ser txico. El tratamiento tiene que hacerse bajo prescripcin mdico. Complejo vitamnico B Las dos ms importantes farmacolgicamente son el cido flico y la vitamina B12. Ambas son fundamentales para la sntesis de DNA y para la proliferacin celular. El dficit de ambas afecta a la mdula sea. cido flico Se debe a un dficit en la dieta. Tiene especial importancia en en situaciones de mayor requerimiento como el embarazo. Aplicaciones: Anemia megalobstica secundaria, dependiente de folatos Prevencin de toxicidad por metotrexato (antagonista de cido flico, con propiedades citotxicas e inmunosupresivas utilizadas como antirreumtico) En pacientes con riesgo de padecer dficit de folatos, como el embarazo y prematuros.

Vitamina B12 Su dficit se produce por una menor absorcin, que puede deberse a dos causas: Alteraciones en el lugar de absorcin de la vitamina (leon terminal), por resecciones Falta de factor intrnseco, que es una protena producida por el estmago fundamental para la absorcin de la vitamina. El factor falta en pacientes con gastereoctoma. La vitamina se utiliza para: Tratamiento de la anemia perniciosa En intervenciones quirrgicas (reseccin estomacal y del leon terminal) 219

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Vitamina A Es importante para la visin nocturna. Tiene actividad antioxidante y es fundamental para mantener el tejido epitelial. El dficit produce ceguera nocturana, queratinizacin de los epitelios y atrofia de tejidos mucosecretores. Existen muchos preparados de derivados de vitamina A que se administra por va tpica: Istotretinona Tretinona

Son frmacos de va oral que se utilizan para el tratamiento del acn. Los inconvenientes es que son muy teratgenos, y por ello han de administrarse a mujeres con anticonceptivos. FARMACOLOGA DE LA PIEL Y MUCOSAS Existen muchos frmacos utilizados por va tpica para lograr una accin local. Frmacos o sustancias tpicas Mejoran las condiciones de la piel. A) Protectores algunos. protegen la piel y las mucosas. Tienen efecto antiinflamatorio

Polvos protectores: se utilizan para proteger la piel del contacto con otras superficies cutneas, como ocurre en las ingles y en zonas de flexin, que tienden a irritarse, especialmente en nios. Son el talco, almidn, ZnO y calamina. Emolientes: tienen efecto suavizante de la piel y mucosas. Aportan sustancias lipdicas, as, la piel se hidrata y recupera su flexibilidad. Estn indicadas en el tratamiento de pieles secas o alteraciones de la piel. son normalmente aceites vegetales, que tambin se utilizan como vehclos de sustancias farmacolgicamente activas. Son productos grasos: vaselina, glicerol y manteca de cacao. Demulcentes: tienen efectos semejantes a los anteriores. Retienen agua y mantienen la piel hidratada. Son la metilcelulosa (MC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC; en el Acuolens) Astringentes: actan precipitando las protenas de la superficie celular. No afectan a la vitalidad de las clulas. Forman una capa protectora adicional. Estn indicados en el tratamiento de pieles grasas, y muchas tienen propiedades antispticas. Son: cido tnico, cloruro y acetato de aluminio y nitrato de plata

220

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial B) Irritantes producen irritacin. Tienen accin local inespecfica y producen una lesin controlada de la piel. Son de dos tipos segn sea la lesin de la piel: Casticos o corrosivos: producen corrosin. Se utilizan en el tratamiento de las verrugas y como callicidas. Son: cido tricloroactico (50 70%), AgNO3 y podofilotoxina (producto citotxico natural) Mofidicadores de la queratognesis: aumentan el espesor de la capa crnea de la epidermis acelerando la muerte de las zonas celulares ms superficiales. Son: cido saliclico, cido benzoico, cido lctico y la urea (favorecen la descamacin, suavizan la piel)

existe relacin entre el cncer cutneo y las radiaciones C) Protectores solares U.V. Son sustancias muy utilizadas. Pueden actuar sobre las radiaciones UV tipo B resposables de las quemaduras solares y cncer de piel. Son: Qumicos: absorben fotones de luz UV. Benzofenonas y cinamatos Fsicos: bloquean los fotones de luz UV. xido de titanio y ZnO

D) Antipsoriticos la psoriasis es una enfermedad relativamente frecuente. Es de tipo autoinmune. No tiene tratamiento curativo, sino sintomtico. Tambine s una enfermedad con importante componente social. Tratamiento: Ditranol: derivado natural Calcipotriol: derivado de la vitamina D3 Fotoquimioterapia: utilizada actualmente. Combina el uso de la radiacin UV con la apliacin de productos qumicos. Se utiliza la terapia PUVA,que combina la radiacin UVA con sustancias fotosensibilidzantes (psoralenos = cumarinas de las frutas, de las que no se conoce su mecanismo de accin. Parecer ser que modifican los niveles de citoquinas produciendo apoptosis de las clulas del sistema inmunitario)

trastorno de la unidad pilosebcea de la cara, donde se aumenta E) Antiacnicos la actividad de las glndulas sebceas, y con ello la produccin de sebo. Es relativamente comn en la pubertad y suele acabar por s solo. Es ua enfermedad de origen bacteriana causada por el propionibacterium acnes, que es un componente habitual de la flora de la piel. Cuando se aumenta la produccin de sebo esta bacteria se acumula en la unidad pilo-sebcea, obstruyendo el conducto y produciendo cidos grasos libres que tienen efecto irritante y producen lesiones de tipo inflamatorio. Frmacos: Antibiticos por va tpica Corticoides (para la inflamacin) Otras sustancias: perxido de benzoilo que tiene actividad antibitica, inhibe el crecimiento de microorganismos. el problema es que causa 221

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial reacciones alrgicas y de fotosensibilidad. Tambin el cido azelaico, que tiene un mecanismo semejante al anterior, pero es mejor tolerado, y se acompaa de un ligero efecto antiinflamatorio. Ambas se utilizan para el tratamiento del acn leve por va tpica. Existen dos derivados de la vitamina A, la isotretinona y la tretinona que se utilizan en el tratamiento del acn grave (quistes), lo malo es que tiene efectos teratgenos.

222

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 14 ANTIBITICOS Y ANTIFNGICOS Son sustancias producidas por los microorganismos, que eliminan o inhiben el crecimiento de los microorganismos infecciosos. Presentan toxicidad selectiva frente a los microorganismos. Son compuestos de origen biolgico (bacterias, hongos) y compuestos sintetizados por modificaciones del ncleo bsico del antibitico. Los agentes antimicrobianos son sustancias qumicas que en bajas concnetraciones son capaces de inhibir e incluso destruir microorganismos sin producir efectos txicos en el husped. Clasificacin de los antibiticos Estructura qumica: -lactmicos, tetraciclinas, aminoglucsidos. Espectro de accin: antibacterianos, antivricos, antifngicos, antiprotozoarios. Amplio espectro de accin tetraciclinas, cloranfenicol Espectro de accin intermedio macrlidos y aminoglucsidos Espectro reducido glucopptidos

Efecto antimicrobiano Bacteriostticos inhiben el crecimiento bacteriano (tetraciclinas, cloranfenicol, macrlidos) Bactericida matan a los microorganismos por lisis (-lactmicos, aminoglucsidos)

Parmetros concentracin mnima necesaria de un antibitico, para detener el crecimiento CMI de un inculo estndar de un microorganismo despus de 18 24 horas de cultivo. CMB concentracin mnima de un antibitico capaz de matar al 99,9% de los microorganismos inoculados viables despus de 18 24 horas. capacidad de ciertos frmacos antibiticos de mantenr su Efecto postantibitico actividad antimicrobiana despus de declinar sus concentraciones por debajo de la CMI Criterios para elegir un antibitico Identificacin del agente causal Susceptibilidad de las bacterias a diferentes framcos Localizacin de la infeccin Va de administracin del frmaco Efectos adversos Alergias del paciente Coste del tratamiento

223

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Resistencia a los antibiticos 1) Mecanismo bioqumico Produccin de una enzima que inactiva el frmaco: antibiticos lactmicos, -lactamasas de estafilococos. Disminucin de la concentracin intrabacteriana de un antibitico: Modificacin de la permeabilidad del frmaco por una mutacin cromosmica en los polisacridos de la membrana de la bacteria (tetetraciclinas, aminoglucsidos) Salida del frmaco al exterior impidiendo alcanzar concnetraciones adecuadas en el interior de la bacteria (tetraciclinas, macrlidos)

Desarrollo de una va que evita la reaccin inhibitoria por el antibitico: resistencia a Trimetoprim sntesis de una dihidrofolato reductasa con esacasa afinidad por el frmaco. Alteracin del lugar sensible al frmaco o del lugar de unin al frmaco (enzimas o capacidad de fiajacin a los ribosomas) Resistencia a las quinolonas por mutacin en la DNA-girasa o en la topoisomerasa IV Resistencia a eritromicina por una mutacin en la protena de unin a la subunidad

2) Mecanismo gentico Determinantes cromosmicos: mutaciones en el cromosoma bacteriano (infecciones estafiloccicas resistentes a meticilina) Determinantes extracromosmicos: plsmidos (bucles de DNA que transportan genees que codifican la resistencia a antibiticos, genes r) Transferencia de genes: por conjugacin (pasa de bacteria a bacteria) o transduccin (un plsmido con el gen se encierra en un virus fago y se transfiere a otra bacteria de la misma especie) Transferencia de genes de resistencia entre eelmentos genticos del interior de las bacterias: trasposones (fragmentos de DNA transferidos), casete gnico

Antispticos y desinfectantes Los antispticos son sustancias que destruyen los microorganismos residentes en la piel, mucosas, o tejidos vivos, anulando el poetncial infeccioso (germicidas de superficie) Propiedades de los antispticos Germicidas Amplio espectro 224

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Activo en presencia de materia orgnica (exudados, pus, etc.) Actuacin rpida y sostenida No debe teir los tejidos No tienen olor desagradable Actividad germicida a concentraciones sin efectos irritantes

Los desinfectantes son sustancias qumicas que depositadas sobre material inerte destruyen en 10 15 minutos todos los grmenes patgenos. Propiedades de los desinfectantes Inicialmente las mismas que los antispticos, y adems: Estabilidad Capacidad de penetracin Solubilidad en agua y grasas Compatibilidad con productos qumicos (jabones) No corrosivos, ni destructores de equipos

Clasificacin Alcoholes antispticos y desinfectantes, germicidas (desnaturalizan protenas y disuelven los lpidos de la membrana que protegen los microorganismos). No se admite su uso con materiales de goma. Los ms utilizados son el alcohol etlico (70) y el isoproplico (ms irritante) Aldehdos agentes alquilantse de protenas y bases pricas de cidos nucleicos, que alteran la estrucutra de los microorganismos. Se utilizan como germicidas para el material quirrgico. Son el formaldehdo y glutaraldehdo. Oxidantes distintos tipos:

xido de etileno = gas voltil, alquilante, que esteriliza materiales termolbiles en cmaras cerradas, debido a su poder irritante. Perxido de hidrgeno = bactericida, viricida, fungicida y esporicida KmnO4 = irrita y tie la piel Biguanidas clorhexidina, que sirve como desinfectante de la piel y heridas. Muy requerido en odontologa. Compuestos halogenados dos tipos:

Compuestos clorados = de accin germicida rpida y eficaz. Son: cloro, NaHClO, cloramina T (todos ellos para la desinfeccin de objetos, y el ltimo para el lavado de heridas y mucosas) Compuestos yodados = yodo y yodforos (povidona yodada) sirven para desinfectar la piel de forma rpida, pero pueden ser irritantes.

Fenoles y compuestos fenlicos el fenol es un producto bactericida no esporocida, de aplicacin tpica o como anestsico local. 225

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Detergentes catinicos Jabones cloruro de benzalconio y de benzetonio

eliminan la flora cutnea. Son sales de cidos grasos

Compuestos metlicos derivados de mercurio, de plata (para las verrugas) y de zinc (para el tratamiento del acn) cidos actico, lctico, benzoico, brico. Son desinfectantes de uso hospitalario y espermicidas. Antispticos en quemaduras Mafnidos (infecciones frente a Pseudomonas aeruginosa) Nitrofurazona Sulfadiazina argntica (Silvederma ) Povidona yodada (Betadine ) ANTIBITICOS QUE INHIBEN LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR Antibiticos -lactmicos Penicilina Cefalosporinas Carbopenemas Monobactmicos

inhibidores de -lactamasas

Bacitracina Glucopptidos Vancomicina Teicoplamina

Mecanismo de accn de -lactmicos Inhiben la sntesis de la pared celular bacteriana, formada por peptidoglucano o murena (glucopptidos) Derivados de N-acetilglucosamina (NAG) Y derivados de N-acetilmurnico (NAM). El grupo cido del NAM est esterificado por un pentapptido Tambin inhiben la fase de transpeptidacin en la biosntesis del peptidoglucano, al inactivar irreversiblemente a las protenas fijadoras de penicilina (PBP), inhibiendo las transpeptidasas y produciendo lisis de la bacteria. Alteracin de la integridad estructural del peptidoglucano. Se produce una inactividad de un inhibidor de las enzimas autolticas localizadas en la pared celular (autolisinas) lo que produce la lisis de las bacterias.

226

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Mecanismos de resistencia a) Produccin de enzimas -lactamasas, que hidrolizan el anillo -lactmico (es el caso de los estafilococos) b) Alteracin de las PBP. En el cso de las bacterias G+: enterococo, neumococo c) Cambios en la membrana que limitan el acceso del frmaco prdida de las porinas en las bacterias G. Penicilinas. Clasificacin y espectro Naturales Penicilina G (Na, K, procana, benzatina). Tienen efecto frente a G+ Resistentes al cido Penicilina V Resistentes a -lactamasas Meticilina, Nafcilina, Isoxazolilopenicilinas (Oxacilina). El S.aureus es resistente a la Penicilina G Aminopenicilinas Ampicilina, Amoxicilina. Amplio espectro De amplio espectro anti-Pseudomonas: Carbenicilina Ticarcilina Anti-Proteus resistentes a aminopenicilinas

Ureidopenicilinas (Piperacilina, uso parenteral)

Anti-Klebsiella

Cefalosporinas. Clasificacin Se clasifican en generaciones en funcin de su espectro de accin. a) Primera generacin: actividad frente a G+ y frente algunas G. Cefalotina, Cefapirina y Cefazolina b) Segunda generacin: mayor actividad frente a G. Cefoxitina, Cefuroxima, Cefocinida, Cefamandol c) Tercera generacin: Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidima d) Cuarta generacin: Cefepima, Cefpiroma Espectro antibacteriano La sensibilidad a microorganismos G+ va aumentando con las diferentes generaciones de cefalosporinas Las de primera genracin son activas frente a G+ y algunas G. Las de cuarta generacin son activas frente a un amplio espectro de bacterias G (Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa y son las ms resistentes a las lactamasas)

227

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Otros -lactmicos Carbapenemes Espectro de accin amplio (activos frente G+ y G), sin accin sobre S. aureus resistente a meticilina y Enterococus faecium Algunos son Imipenem, Menopenem, Etarpenem. Tienen una farmacocintica IV desfavorable. Se ha visto induccin de resistencia en Ps. aeruginosa. Monobactmicos Aztreonam, activo frente a G Inhibidores de -lactamasas cido clavulnico y sulfotas del cido penicilnico No tienen actividad antibacteriana, pero tienen mayor espectro, que los lactmicos, que sufren inactivacin por las -lactamasas Activos frente a S. aureus, H. influenzae, E. coli, etc. Se utilizan en infecciones respiratorias, genitourinarias, piel y tejidos blandos. Amoxicilina + cido clavulnico = Augmentine (oral e inyectable). Tambin Sulbactam + Ampicilina y Tazobactam + Piperacilina

Farmacocintica de -lactmicos Administracin por va oral o parenteral (intramuscular e intravenosa) Buena absorcin por va oral (axetil-cefuroxima) Amplia distribucin a lquidos corporales Atraviesan la BHE, por ello se emplean en la inflamacin menngea (Cefalosporinas, uso en meningitis) y placentaria (antibiticos de eleccin en las infecciones durante el embarazo) Eliminacin por va renal. La mayora de los -lactmicos se eliminan por orina, sin metabolizar excepto algunos inhibidores de las -lactamasas: Cefotaxima: sufre desacetilacin heptica formando metabolitos activos (desacetilcefotaxima). Administracin de Cefotaxima menos frecuente Ceftriaxona, Cefoperazona: son de eliminacin biliar. Estn implicadas en el tratamiento de infecciones de las vas biliares

Efectos adversos Por lo general tienen buena tolerancia El efecto adverso ms frecuente es la reaccin de hipersensibilidad, por rotura del anillo -lactmico (hapteno). Alergia a penicilinas Alteraciones de la flora intestinal normal (diarrea) y superinfecciones por microorganismos resistentes (uso prolongado)

228

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Alteraciones hematolgicas: anemia, neutropenia, alteraciones de la coagulacin Neurotoxicidad, convulsiones, mioclonias (dosis altas de aminopenicilinas o bencilpenicilina) La administracin prolongada de -lactmicos puede conducir a hipopotasemia. Precauciones y contraindicaciones o o o o o Se pueden producir reacciones alrgicas cruzadas con las penicilinas Se deben ajustar las dosis en casos de insuficiencia renal Uso precautorio en la enfermedad intestinal No deben emplearse en el embarazo salvo que sea estrictamente necesario Considerar la posibilidad de interacciones medicamentosas

Indicaciones teraputicas de las penicilinas Infecciones otorrinolaringolgicas Infecciones respiratorias inferiores Infecciones dentales Infecciones cutneas y de tejidos blandos Infecciones de las vas hepatobiliares Endocarditis bacteriana Enermedad de Lyme Sfilis (bencilpenicilina benzatina/procana) Meningitis (Ampicilina) Infecciones digestivas (salmonelosis, enterocolitis) Profilaxis quirrgica (maxilofacial, torcica, etc.) Augmentine

Indicaciones teraputicas de las cefalosporinas Infecciones respiratorias (neumona, exacerbacin bronquitis, etc.) Infecciones del trato urinario (pielonefritis) Infecciones cutneas y de tejidos blandos Endocarditis bacteriana Infecciones seas y articulares Bacteremia Profilaxis quirrgica

Interacciones de -lactmicos Dosis elevadas interfieren en la secrecin tubular de metotrexato a altas concentraciones. Probenecid, Indometacina, AAS, Sulfinpirazona inhiben la secrecin tubular de lactmica y prolongar su semivida. Bacitracina Antibitico plipeptdico bactericida, producido por Bacillus subtilis, con actividad frente a cocos y bacilos G+, por va parenteral. Es de uso tpico en infecciones drmicas y oculares de origen estafiloccico y estreptoccico. 229

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Nefrotxico y puede provocar reacciones de hipersensibilidad (uso tpico) Glucopptidos Vancomicina - Teicoplanina Inhibe la snteis de la pared bacteriana. Es de espectro reducido. Bactericida frente a G+ resistentes a -lactmicos Es tratamiento de primera eleccin en infecciones graves por grmenes G+ La vancomicina por va oral es utilizada en las diarreas causadas por colitis Para el tratamiento y profilaxis de endocarditis bacteriana e infecicones seas Es la alternativa a penicilinas en pacientes alrgicos a los -lactmicos Reacciones adversas: sndrome del hombre rojo. ANTIBITICOS QUE ALTERAN LA MEMBRANA BACTERIANA Polimixinas Detergentes catinicos Accin bactericida selectiva y rpida sobre G Eliminacin renal (nefrotoxicidad) que puede derivar en neurotoxicidad La Colistina se utiliza por va oral inhalatoria en la fibrosis qustica. ANTIBITICOS INHIBORES DE LA SNTESIS PROTEICA Son todos bacteriostticos a excepcin de los aminoglucsidos. Aminoglucsidos Dos o ms aminoazcares unidos por enlace glucosdico a un anillo amiociclitol Antibticos bactericidas con efectos post-antibitico prolongado (administracin de dosis nica) Unin irreversible a la subunidad 30s de los ribosomas, por lo que inhiben la sntesis proteica Actividad bactericida sinrgica con los -lactmicos y antabonizados por las tetraciclinas y cloranfenicol Reistencias por sntesis de bacteriana de enzimas inactivadores y alteracin de los sistemas de transporte a travs de la membrana citoplasmtica. Actividad antibacteriana Son activos frente a bacilos aerobios G: Pseudomonas, Kelbsiella, Proteus, Estafilococos y Micobacterias Farmacocintica Administracin parenteral: Gentamicina, Amikacina, Tobramicina, Netilmicina, Estreptomicina y Kanamicina

230

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Tobramicina en colirios y Neomicina por va tpica Son cationes muy polares. Se absorben por va oral, y pueden administrarse por va parenteral (intramuscular e intravenosa) Indicaciones teraputicas Infecciones graves por enterobacterias y Pseudomonas (endocarditis, infecciones genitourinarias, etc.) Estreptomicina: turalemia, tuberculosis, pesto Administracin con -lactmicos

Efectos adversos Nefrotoxicidad (5 10%) reversible. Lesin en el tbulo proximal. Correccin de la dosis en la insuficiencia renal Ototoxicidad (1%): auditiva (sordera) o vestibular (vrtigo, alteraciones en el equilibrio) irreversible Bloqueo neuromuscular: raro

Tetraciclinas Antibitico bacteriosttico, inhibidor irreversible de la snteis proteica en eucariotas y procariotas Desarrollo de resistencias a tetraciclinas por impedir a las bacterias la acumulacin intracelular de estos productos Actividad antibacteriana G+ = St. Pyogenes, St. Pneumoniae G = E. coli, N. meningitidis, H. ducrey Anaerobios = Propionibacterium acnes Rickettsias, Clamidias, Micoplasmas, etc. Farmacocintica o Accin corta o Accin media o Accin larga t1/2 = 6 9 horas. Oxitetracid t1/2 = 12 horas. Demeclocid t1/2 = 16 18 horas. Doxiciclina y Minociclina

Son de administracin oral, IV y tpica, y se distribuyen ampliamente por los tejidos y fludos, siendo capaces de atravesar la BHE y placenta. Se acumulan en tejido seo y en los dientes del feto, y son excretadas por leche materna (precaucin en la lactancia). Se eliminan por va renal y hepatobiliar. Deben de ajustarse las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Indicaciones Brucelosis, clera

231

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Infecciones frente a Clamidia (tracoma, uretritis) Infecciones frente a Micoplasma (neumona) Infeccines frente a Gonorrea (ETS) Infecciones frente a Rickettsias (tifus) Borreliosis: enfermedad de Lyme Acn inflamatorio Pautas de erradicacin de Helicobacter pylori.

Reacciones adversas GIs: nauseas, vmitos Piel: fotodermatitis Oscurecimiento de los dientes en os y problemas en el desarrollo seo por el efecto quelante del calcio. Contraindicado en nios prematuros y menores de 8 aos y en el embarazo Alteraciones vestibulares (mareos, ataxia): Minociclina Agravamiento de la enfermedad renal moderada/grave, por su eliminacin renal.

Interacciones - Con alimentos ricos en calcio Anticidos de Al, Bi, Ca y/o Mg y Fe (preparados orales) Antiepilpticos (fenitona), que disminuyen la absorcin de la Doxicilina Potencian el efecto de los anticoagulantes orales y disminuyen el efecto anticonceptivo Antagonistas de las tetraciclinas y penicilinas (bencilpenicilina)

Macrlidos Contienen un anillo lactnico macrocclico con diversos desoxiazcares. Son bacteriostticos o bactericidas, segn la dosis, tipo de microorganismo y etc. Son: Eritromicina, Roxitromicina, Claritromicina, Azitromicina. Mecanismos de resistencia: Disminuyen la permeabilidad (enterobacterias) Mutacin cromosmica en la subunidad 50s, donde se une (a las G+) Hidrlisis del anillo lactnico Expulsin activa del macrlido al exterior.

Actividad antibacteriana Cocos G+ = S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactia Bacilos G son resistentes Frente a Rickettsias, H. pylori, Treponema, bacterias intracelulares (Legionella pneumophila, Micoplasma pneumoiae, Chlamidia, Ureaplasma, etc.) Espiramicna y Azitromicina frente a Toxoplasma gondii Claritromicina y Azitromicina frente a Mycobacterium avium

232

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Farmacocintica Biodisponibilidad limitada por va oral, excepto Roximicina y Miocamicina steres y sales de Eritromicina en cpsulas con cubierta entrica, para mejorar la biodisponibilidad Antibiticos liposolubles que penetran en el interior de los McFs y leucocios PMNs. Uso en infecciones por bacterias de localizacin intracelular Metabolismo heptico microsomal. Formacin de metabolitos (14 OH claritromicina) con actividad antimicrobiana La Eritromicina atraviesa la barrera placentaria Indicaciones Tratamiento alternativo a los -lactmicos (penicilinas) en las alergias Tratamiento de primera eleccin en la neumona por L. pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, difteria, diarrea por Campylobacter jejuni, y tos ferina Alternativa a las tetraciclinas en infecciones por Clamidia, cuando estn contraindicadas (en nios menores de 8 aos y embarazadas) Toxoplasmosis: Espiramicina Erradicacin de H. pylori = Claritromicina Infecciones genitourinarias: uretritis, sfilis, inflamacin plvica por gonorrea.

Reacciones adversas Menor toxicidad Alteraciones GIs: hepatitis colestsica (Eritromicina) Hipersensibilidad Fiebre Trastornos de audicin: hipoacusia con acufenos Reacciones alrgicas (prurito) Prolongacin del intervalo QT = arritmias (con Eritromicina, Roximicina y Azitromicina = toxicidad cardiovascular) Administracin IV lenta para evitar la tromboflebitis

Interacciones o Sinergia en la toxicida cardiaca de la Cisaprida, antiarrtmicos o antihistamnicos (Terfenadina, Astemizol) o Aumenta la toxicidad de las estatinas, Ciclosporina, etc. o Aumenta el efecto del Midazolam, Alfentanilo, Digoxina, anticoagulantes orales, y alcaloides ergticos Cloranfenicol Agente bacteriosttico, que inhibe la sntesis de las protenas en los ribosomas 70s. Es de amplio espectro, activo frente a G+, G, Rickettsias, Clamidia, Mycoplasma y espiroquetas. Su administracin es por va oral, e IV, con buena penetracin en el LCR, debido a su elevada liposolubilidad. Tambin atraviesa barrera placentaria.

233

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Su toxicidad limita su uso, pues produce depresin de la mdula sea y anemia aplsica (producto txico derivado del cloranfenicol que afecta a la replicacin hematopoytica) Si se administra por va sistmica en las ltimas etapas del embarazo, ocasiona el sndrome del nio gris (distensin abdominal, vmitos, y cianosis) Es la alternativa de segunda eleccin fnrete a la meningitis bacteriana, infecciones anaerobias y samonelosis. No es de primera eleccin en ninguna infeccin. Lincosaminas Lincomicina y Clindamicina (Dalacn ) Son antibiticos de amplio espectro antibacteriano: peptostreptococcus, clostridium, protozoos, Mycoplasma, etc. Son de administracin por va oral, con una buena distribucin (no en SNC), en hueso, lquido sinovial, etc. Metabolismo heptico con formacin de metabolitos que se eliminan por orina y bilis (clindamicina) Tienen el mismo mecanismo de accin que los macrlidos. Indicaciones Infecciones por anaerobios Son la alternativa a la penicilina en infecciones por S. aureus en pil y aparato osteoarticular Asociados a aminoglucsidos para la profilaxis quirrgica intestinal Tratamiento del acn (tpico) y toxoplasmosis

Como efectos secundarios destacan las alteraciones GIs y colitis pseudomembranosa. Isoxazolidionas = Linezolid Hinbe la fase inicial de la sntesis de protenas bacterianas. No tiene resistencia cruzada con otros antibacterianos. Es de amplio espectro frente a G+: estafilococos resistentes a Meticilina y neumococo resistente a Penicilina. Activo frente a bacterias anaerobias, como el clostridium. Es de administracin oral e IV, y se emplea para el tratamiento de infecciones cutneas y de los tejidos blandos, neumonas adquiridas en la comunidad y nosocomiales (S. aureus), infecciones por bacterias G+ resistentes a frmacos. Son una alternativa a la Vancomicina Presentan un ligero efecto inhibidor reversible de la MAO, de forma que potencia el efecto de los IMAO y de frmacos que son metabolizados por la enzima (simpaticomimticos, serotoninrgicos) No son tratamiento de eleccin en ningn tratamiento. Estreptograminas Se conocen dos la Quinupristina (estreptogramina A, inhibe la fase tarda de la sntesis proteica) y la Dalfopristina (estreptogramina B, inhibe la fase inicial de la sntesis proteica) 234

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Se utilizan por va IV, consiguiendo difundir por tejidos e incluso a los McFs (uso hospitalario) Estn indicados en las infecciones resistentes a otros antibacterianos: S. aureus resistente a Vancomicina; E. faecium resistente a glucopptidos ANTIBITICOS INHIBIDORES DE LA SNTESIS CIDOS NUCLEICOS Inhibidores de la sntesis de DNA Son las QUINOLONAS, que inhiben la sntesis de DNA. Son agentes bactericidas que actan inhibiendo la topoisomerasa II (ADN-girasa bacteriana) que es la enzima que interviene en el plegamiento de la doble hlice de DNA, y que es fundamental para mantener la estructura del material gentico. Se forma un triple complejo entre el DNA enzima fluoroquinolona que bloquea la replicacin del genoma. Clasificacin: No fluorados son los de primera generacin. cido nalidxico. Son antispticos urinarios frente a G (no amplio efecto) Fluoradas activas frente a G+ y G: Ciprofloxacino, Norfloxacino, Levofloxacino, Moxifloxacino. Son de segunda, tercera y cuarta generacin. Las bacterias generan resistencia a las quinolonas por mutaciones del gen que codifica la snteis de cadenas polipeptdics de la enzima ADN-girasa o por alteraciones de las porinas. Farmacocintica: Buena absorcin por va oral (1 2 dosis/da) Amplia distribucina tejidos (prstata, pulmn, rin) Se concentran en fagocitos No atraviesan la BHE (excepto el Ofloxacino) Diferente grado de metabolismo heptico entre ellos.

Indicaciones terapeticas: o El cido nalidxico, se utiliza en las infecciones urinarias, excepto en Pseudomonas aeruginosa o Fluoroquinolonas por via oral en: Infecciones urinarias ETS Infecciones otorrinolaringolgicas Infecciones respiratorias Infecciones seas

235

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Infecciones de la piel y tejidos blandos

Reacciones adversas: Alteraciones GIs. Neurotoxicidad Reacciones alrgicas y de fotosensibilidad Artropatas (ruptura del tendn de aquiles) Contraindicada en el embarazo y en nios pequeos, al llegar al hueso y alterar el crecimiento.

Interacciones: Compuestos con cationes (Al, Mg, Ca, Fe, Zn, etc.) que disminuyen la absorcin del fluoroquinol Aumento de los niveles plasmticos de teofilina (segunda generacin) Prolongacin del intervalo QTc del ECG (Moxifloxacino), no se administran con frmacos antiarrtimicos de clase Ia y III.

Inhibidores de la sntesis de RNA Es la RIFAMPICINA, que inhibe a la RNA polimerasa, dependiende DNA de las clulas procariotas, no en eucariotas. Es activo en la tuberculosis, penetra en las clulas fagocticas destruyendo microorganismos intracelulares Es de administracin oral, y tiene amplia distribucin por los tejidos y LCR (10 40%). Se elimina por va renal y biliar ANTIBITICOS QUE INTERFIEREN EN RUTAS METABLICAS Son las SULFAMIDAS, que fueron los primeros quimioterpicos utilizados. Son de amplio espectro frente: G+: Staphylococcus, Listeria, Corinebacterium diphteridae G: Neisseria, Hempofhillus, Salmonella, Shigella Hongos: Noocardia, Actinomyces Protozoos: Plasmodium, Toxoplasma gondii

Las sulfamidas son derivados de la sulfanilamida. Son de accin rpida la Sulfapirida y Sufametizol; de accin intermedia la Sulfadiazina y el Sulfametoxazol. Por va tpica se aplican Sulfacetamida, Sulfadiazina argntica (Silvederma ), Sulfanilamida No es absorbible por va oral la Sulfasalacina. El TRIMETOPRIM es una 2,4 diaminopirimidina, que interfiere en la ruta de sntesis del cido flico, al igual que las sulfamidas. Ruta de sntesis del cido flico

236

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial PABA Dihidropteroato sintasa Dihidropteroato Las Sulfamidas inhiben a la Dihidropteroato sintasa, en cambio el Trimetoprim inhibe a la Dihidrofolato reductasa. Ambos antibiticos bloquean, por tanto, la sntesis del cido flico bacteriano = efecto bacteriosttico. El Sulfametoxazol + Trimetoprim es conocido como Cotrimazol, que ejerce un bloqueo competitivo y secuencial de la sntesis de cido flico, necesario para la sntesis de DNA, RNA y protenas. Tiene un efecto bactericida

Dihidrofolato Dihidrofolato reductasa Tetrahidrofolato

Timidilato

DNA Indicaciones Tratamiento de la nocardiosis Infecciones por Chlamydia Infecciones urinarias Infecciones intestinales Infecciones protozoarias Infecciones bacterianas Infecciones respiratorias Efectos adversos Reacciones cutneas (exantemas) Cristaluria Dispepsia Hepatotoxicidad Kerncterus (en recin nacido: Bb libre) Anemia megaloblstica por dficit de folato con Trimetoprim

237

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial ANTIFNGICOS Los hongos son clulas eucariotas: Levaduras (Criptococcus) Hongos de tipo levadura: Cndida Hongos filamentosos: Aspergillus Hongos dimrficos: Histoplasma Las enfermedades causadas por hongos se conocen como micosis. tias. Afectan a la piel, uas, mucosa, pelo, etc. Son Superficiales dermatomicosis y candidiasis Profundas sistmicas. Afectan a tejidos ms profundos u rganos. Son ms graves. Son candidiasis sistmicas

El tratamiento de las micosis es con antifngicos o antimicticos. Caractersticas del antifngico ideal Toxicidad selectiva Amplio espectro (levaduras, filamentos dimrficos) Fungicida Farmacocintica idnea Ausencia o escasas interacciones con otros frmacos No induccin del mecanismo de resistencia. Clasificacin de los antifngicos Se clasifican por su mecanismo de accin A) POLIENOS Alteran la permeabilidad de la pared celular, al crear poros en la misma. Anfotericina B antibitico macrlido que se une a la membrana (el ergosterol es el principal esterol de la membrana fngica) e interfiere en la permeabilidad y transporte por la formacin de poros, creando canales inicos con prdida de K+. Tiene baja absorcin por va oral (complejo anfotericina B deoxicolato). Se han elaborado nuevas formulaciones lipdicas con mayor difusin tisular y de mayor eficacia. Por va intravenosa lenta para las micosis sistmicas Efectos adversos: nefrotoxicidad reversible (azotemia), fiebre, cefaleas y vmitos. Se restringe su uso a hospital. Es de eliminacin renal (lenta) y no atraviesa la BHE. Nistatina antibitico macrlido polinico, que tiene el mismo mecanismo de accin que la anfotericina B. Con baja absorcin por va

238

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial oral. Se utiliza en las dermatomicosis (que afectan a la piel) y al tracto digestivo (candidiasis intestinal) B) AZOLES Interfieren en la sntesis del ergosterol de la membrana fngica. Son la alternativa a la Anfotericina B. Son frmacos micostticos, sintetizados en presencia de un anillo azlico y de amplio espectro de actividad. Los ms conocidos son Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol (micosis sistmicas), Miconazol y Econazol. Interfieren en la sntesis del ergosterol, al inhibir a la enzima CYP-3A4, del citocromo p-450 mictico (lanosina 14 -desmetilasa) que transforma el lanosterol en ergosterol. Se produce una alteracin de la permeabilidad de la membrana, inhibindose el crecimiento celular, as como la replicacin. Debido a que actan a nivel del citocromo p-450 presentan muchas interacciones. Ketoconazol de administracin oral, con buena distribucin. A dosis altas produce ginecomastia (en hombres) y hepatotoxicidad (efecto grave). Interacciona con muchos frmacos que utilizan el sistema del citocromo p-450 (Ciclosporina, antidiabticos orales, Astemizol, etc.) Fluconazol es el Diflucan . De administracin oral e IV. Penetra en el SNC, por lo que se utiliza en las meningitis micticas, tambin penetra en el globo ocular. Tiene menos efectos adversos que el Ketoconazol. Es alternativa a la Anfotericina B en las candidiasis (en inmunodeprimidos) Itraconazol por via oral en las candidiasis orales, vulvovaginales (tratamientos de corta duracin) y en micosis sistmicas (aspergillosis, candidiasis sistmica), onicomicosis Miconazol para las candidiasis bucofarngeas y del tubo digestivo (administracin oral). Uso tpico en las micosis de la piel (tias, pie de atleta) y micosis vaginales (por Trichomonas) Otros azoles Clotrimazol (Canestn ), Econazol, Fenticonazol (candidiasis vaginal). Son de administracin tpica. Nuevos azoles Voriconazol y Posaconazol:

Derivados triazlicos (3N) fluorados, son azoles de 2 generacin con accin fungisttica. De amplio espectro de actividad frente a cepas con resistencia

239

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Indicados en las micosis invasivas sistmicas en adultos con enfermedades resistentes a la Anfotericina B (aspergillosis y candidiasis) Por va oral o IV Buena tolerancia, frmacos de reciente introduccin en el mercado

Interacciones farmacolgicas de los azoles: Son derivadas de su metabolismo por el sistema del citocromo p-450: con antirretrovirales (inhibidores de la proteasa y transcriptasa inversa) Rifampicina Ciclosporina, Tacrlimis, Sirolimus (en transplantes) antidiabticos orales estatinas BzDs (Midazolam, etc.)

Otro inhibidor de la sntesis del ergosterol es la Terbinafina, que acta a nivel de la escualeno epoxidasa, por lo que no existe formacin de lanosterol, que tiende a acumularse y produce la muerte del hongo. Es un fungicida queratinfilo, muy lipfilo (buena distribucin), activo frente a una amplia gama de patgenos cutneos (dermatfitos). Es de administracin oral o tpica y tiene baja toxicidad. Se utiliza en las dermatomicosis (tia), en pie de atleta, en las onicomicosis, en la tia capitis, etc. C) Interfieren en la sntesis del glucano La Caspofungina. Es un antifngico fungicida perteneciente a las equinocandinas (lipopptdiso) con amplio espectro (Aspergillus, candida) y efecto post-antifngico prolongado Inhibe la enzima glucano-sintasa, indispensable para la sntesis de glucano de la pared fngica. Es de uso sistmicco (IV), para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes refractarios a la Anfotericina B. Produce fiebre, nauseas, vmitos y rubefaccin. No inhibe a las enzimas del citocromo p-450 D) Interfieren en la formacin de los microtbulos en la mitosis La Griseofulvina, antibitico natural. Se une a los microtbulos de las clulas e interfiere en la mitosis. Es de administracin oral, y tiene afinidad por las clulas de la piel con elevado contenido en queratina. Su espectro est restringido a tias producidas por dermatofitos

240

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial E) Interfieren en la sntesis de cidos nuclicos Son la 5-fluorocitosina y la Flucitosina. Esta ltima es un derivado fluorado de la citosina (anlogo de base pirimidnica) que se transforma en 5fluoruracilo, e inhibe la sntesis de DNA. Alcanza concentraciones significativas en el LCR. Tiene pocos efectos adversos (alteraciones GIs, neutropenia, alopecia reversible) Su inconveniente es que se desarrolla resistencia rpidamente. Suele administrarse en combinacin con Anfotericina B frente a Cryptococcus, y constituyen una alternativa al Fluconazol.

241

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial BLOQUE 15 ANTIRRETROVIRALES Y ANTINEOPLSICOS ANTIRRETROVIRALES Los virus son agentes infecciosos formados por DNA o RNA encerrados en una cubierta cpsida. Algunos tienen una envoltura lipoproteica con glucoprotenas vricas antignicas. Producen partculas infecciosas, llamadas viriones. Virus con DNA herpes (varicela, Zster, herpes labial, adenovirus = faringitis, papilomavirus = verrugas) Virus con RNA gripe, virus de la rubola, retrovirus (VIH), picornavirus (meningitis, polimielitis) Los virus no son clulas, sino parsitos intracelulares que utilizan los procesos metablicos del husped a los que infectan. Se unen a los receptores de membrana. Virus con DNA: entran en la clula husped. El DNA vrico se transcribe a RNA por la RNA polimerasa del husped y forman las protenas del virus Virus con RNA: dirigen la produccin de nuevos virus en general sin afectar al husped. Los retrovirus (VIH, leucemia de linfocitos T) contienen transcriptasa inversa que copia el DNA en RNA vrico. La copia de DNA se integra en el genoma de la clula husped y dirige la produccin de nuevas partculas viricas. Clasificacin A) Frmacos antivricos para el tratamiento de infecciones diferentes al VIH 1. Inhibidores de la polimerasa Nucleosdicos ACICLOVIR anlogo de la 2-desoxiguanina, que inhibe a la DNA-polimerasa y la sntesis de DNA viral aciclovir-3-fosfato) Es activo frente a virus herpes (herpes simple 1 y 2), varicela-Zster, Epstein-Barr y Citomegalovirus Es de administracin oral, tpica e IV, aunque su biodisponibilidad oral est disminuda. Atraviesa barrera placentaria y llega al LCR. Es un frmaco seguro (como mucho causa nauseas y vmitos, al administrarse por va oral), sin embargo hay que tener precaucin en el embarazo. Habitualmente se utiliza para el tratamiento del herpes labial, genital y para la queratitis herptica. A dosis elevadas en infecciones por herpes-zster 242

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial

VALACICLOVIR mejor biodisponiblidad que el anterior. Es el profrmaco del Aciclovir PENICICLOVIR FAMCICLOVIR accin semejante al Aciclovir GANCICLOVIR actividad 10 veces administracin oral e efecto adverso. Se Citomegalovirus anlogo de la guanina. Tiene una superior al Aciclovir. Es de IV. Produce mielodepresin como utiliza en las infecciones por

VALGANCICLOVIR

profrmaco del Ganciclovir

RIBAVIRINA anlogo de la guanosina. Antivrico de amplio espectro (gripe, hepatitis C, herpes simple). Est contraindicado en el embarazo (teratognico). Por va oral, IV y en aerosol

No nucleosdicos FOSCARNET antivrico no nucleosdico de pirofosfato. Inhibe a la DNA polimerasa. Se administra por va IV y es nefrotxico. Es la alternativa al Ganciclovir en infecciones por Megalovirus en pacientes inmunodeprimidos

2. Inhibidores de la unin o penetracin en la clula husped En infecciones por el virus de la gripe A AMANTADINA RIMANTADINA (va oral, toxicidad neurolgica)

En infecciones por el virus de la gripe A y B Anlogos del cido silico, que inhibe la neuraminidasa del virus El Zanavamir est tambin en polvo para inhalar por va oral ZANAMAVIR OSELTAMIVIR B) Frmacos antivricos para el tratamiento del VIH El SIDA es un virus que ataca a los linfocitos CD4+ que disminuyen de forma progresiva conduciendo a una inmunodeficiencia. La infeccin se establece en los ganglios linfticos y los sntomas comienzan a aparecer a los 12 20 aos de la infeccin inicial. 2. Inhibidores de la transcriptasa inversa

243

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Se fosforilan a 5-trifosfato y compiten con los sustratos para formar DNA vrico. Zidovudina es un anlogo de la timidjina. Es activo frente al VIH por va orla o IV. Disminuye la demencia asociada a la enfermedad. Causa anemia y neutropenia Otros de administracin oral son: Didanosina: causa nefropata periferica e hipoestesia en los pies Zalcitabina, Lamivudina (en la hepatitis B) Estavudina y Acabavir (selectivo frente VIH. Causa mucha hipersensibilidad)

Existen frmacos no nucleosdicos que tienen estructura qumica variada, y que se unen a la transcriptasa inversa inhibindola y desnaturalizndola. Son inductores, sustratos o inhibidores enzimticos del citocromo p450 heptico. Se conocen: Neviparina (oral) que previene la transmisin vertical del VIH, causa erupciones y cefaleas, y el Efavirenz (oral) que tiene efectos en el SNC (mareos, confusin) y causa tambin eruciones y trastornos GIs. 2. Inhibidores de la proteasa Inhiben a la protesa especfica del VIH que produce varias protenas estructurales y funcionales. Se utilizan combinados con los inhibidores de la transcriptasa. Son: Saquinavir, Nelfinavir, Indinavir, Ritonavir y Amprenavir Son de administracin oral y el Indinavir penetra en el LCR. Producen trastornos GIs y alteraciones metablicas (aumenta la glucemia y produce hiperlipidemias), tambin son responsables de una redistribucin anormal de la grasa (joroba de bfalo) 3. Inhibidores de la fusin Enfurvitida, que acta inhibiendo la fusin de la membrana celular a la cubierta vrica del VIH, impidiendo la entrada del virus en la clula diana. Es de administracin subcutnea. Maravioc, inhiben la entrada del VIH en la cula. Es de administracin oral junto con otros. Inmunomoduladores Interferones protenas que inducen a enzimas que inhiben al RNAm, provoando resistencias a la infeccinvrica. Se obtienen por biotecnologa. Aumentan la actividad citotxica de los LTs y las clulas NK. Son caros.

244

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial a) IFN : se administra por va subcutnea. Sirve para el tratamiento de las leucemias, infecciones vrics (hepatitis B y C), y el sndrome pseudogripal. Son IFNs pegilados b) IFN : tiene actividad antivrica e inmunoreguladora. Se utiliza en la esclerosis mltiple. Inmunoglobulinas algunos virus. Ig-Gs dirigidas a la envoltura vrica. Pueden neutralizar

Nuevas aproximaciones en el tratamiento del SIDA Inhibidores de la integrasa, que es la enzima que el VIH necesita para integrar su genoma (ARN) en el DNA de la clula husped. Impide la replicacin del virus. Raltegravir (frmaco Vacunas: se obtiene un aumento transitorio de la respuesta celular al VIH, y disminuye la carga viral en un 20 30% de los pacientes. Los resultados son modestos en los humanos.

ANTINEOPLSICOS La palabra cncer se refiere a una neoplasia maligna, que no deja de ser un crecimiento nuevo y anormal, que surge como consecuencia de una serie de cambios genticos y epigenticos: Inactivacin de genes supresores de tumores (p-53) Activacin de oncogenes (mutacin de genes normales que controlan la divisin celular y otros procesos)

Caractersticas de las clulas cancerosas Proliferacin incontrolada debido a cambios en factores de crecimiento o receptores, expresin de la telomerasa, vas de sealizacin intracelular (apoptosis), angiognesis relacionada con el tumor, etc. Prdida de funcionalidad debido a la ausencia de la capacidad para diferenciarse Invasividad Capacidad para producir metstasis Frmacos alquilantes y compuestos relacionados Contienen grupos alquilantes que pueden formar enlaces covalentes con las bases, produciendo una replicacin defectuosa en la sntesis de DNA. La lesin resultante desencadena la apoptosis celular. Como efectos adversos destacan la mielodepresin, esterilidad y riesgo de leucemia no linfoctica. Son las Mostazas nitrogenadas (Ciclofosfamida) y Nitrosoureas (Lomustina)

245

http://formulandoalgoqueaportar.blogspot.com/ Farmacologa Especial Otros son el Cisplatino (menor mielotoxicidad) que causa nauseas y vmitos, y es muy nefrotxico. Antimetabolitos Bloquean o interrumpen las vas de sntesis del DNA. Son de distintos tipos: a) Antagonistas de folato Metotrexato, inhibe a la dihidrofolato reductasa, impidiendo la sntesis de cido flico. Como efectos adversos destacan la mielodepresin y la nefrotoxicidad b) Anlogos de pirimidinas Fluoruracilo, se convierte en nucletido fraudulento. Citarabina, inhibe a la DNA polimerasa, es un potente mielodepresor. c) Anlogos de purinas Antibiticos citotxicos Son Igs seleccionadas para reaccionar con protenas que se expresan en las clulas cancerosas. Los ms utilizados y conocidos son Rituximab, Alentezumab uso en linfomas por va IV Transtuzumab se une a las protenas HER2 (receptores del factor de crecimiento epidrmico humano) es muy frecuente su uso en el cncer de mama si las clulas expresan este receptor. Tiene toxicidad cardiaca = arritmias Imatinib inhibe las vas de sealizacin gnica. Uso en la leucemia mieloctica crnica. Mercaptopurina, Fludabarina, Pentostatina

Otros antineoplsicos IFN (derivado pegilado). Para tumores slidos y linfomas Procarbacina Crisantaspasa, para la leucemia linfoblstica aguda Mitoxantroma

246