ARTCULO ESPECIAL

Avances en el tratamiento mdico y mnimamente invasivo de la isquemia crnica de miembros inferiores

Merc Roqua, Csar Garca-Madridb y Ernane D. Reisc
a b c

49.373

Departamento de Cardiologa. Institut de Malalties Cardiovasculars. Hospital Clnic. Barcelona. Departamento de Ciruga Cardiovascular. Institut de Malalties Cardiovasculars. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. Departamento de Ciruga. Mount Sinai School of Medicine. Nueva York. EE.UU.

La isquemia crnica de miembros inferiores (ICMI) es el resultado de una aterosclerosis generalizada, consecuencia de los mismos factores de riesgo vascular que el accidente vascular isqumico o el infarto de miocardio1. A pesar de que la clnica generalmente se manifiesta en las extremidades, el sustrato anatomopatolgico se localiza con frecuencia tambin en el sector aortoilaco. En pacientes de edad superior a los 60 aos la prevalencia de ICMI clnicamente detectable es del 15%, y slo el 5% de ellos presenta claudicacin intermitente2. Adems de su elevada prevalencia, la ICMI se asocia a un incremento significativo de la tasa de mortalidad, incluso en pacientes que permanecen asintomticos. Cerca del 80% de esta mortalidad es atribuible a acontecimientos cardiovasculares, predominantemente infarto de miocardio y accidente vascular cerebral. Aproximadamente un 25% de los pacientes que padecen isquemia crtica de la extremidad inferior fallece en el curso del primer ao de seguimiento2. Durante los ltimos aos hemos asistido a importantes cambios en el abordaje de la enfermedad vascular de las extremidades inferiores. Tal como se ha demostrado en el tratamiento de la enfermedad coronaria, la implementacin de tcnicas intravasculares en la revascularizacin de arterias perifricas permite reducir el riesgo en pacientes de edad avanzada o con importante comorbilidad asociada. La ICMI limita la calidad de vida del paciente y supone una enorme carga humana y econmica para los pacientes afectados y la sociedad en general. A la vista de la mortalidad asociada, el objetivo primordial del tratamiento de esta entidad es el alivio sintomtico del paciente mediante la aplicacin de las tcnicas de revascularizacin adecuadas en cada caso y/o tratamiento mdico, asociado a medidas enrgicas de control de los factores de riesgo para la prevencin secundaria de acontecimientos isqumicos, que constituyen la verdadera limitacin de la expectativa de vida en estos pacientes. A continuacin realizaremos una revisin de los diversos aspectos del tratamiento de la ICMI, prestando especial atencin al tratamiento mdico y mnimamente invasivo, y daremos una visin de futuro con la aplicacin potencial de tecnologas emergentes como la braquiterapia y la terapia gnica. Clnica y diagnstico Desde el punto de vista topogrfico las lesiones arteriales crnicas obliterantes se agrupan en tres sectores: aortoilaco, femoropoplteo y distal. No existe una buena correlacin
Correspondencia: Dra. M. Roqu. Institut de Malalties Cardiovasculars. Hospital Clnic de Barcelona. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Espaa. Correo electrnico: mroque@clinic.ub.es Recibido el 4-7-2002; aceptado para su publicacin el 1-10-2002.

entre el grado de estenosis, antigedad de las lesiones y manifestaciones clnicas, por lo que es imprescindible la realizacin de estudios hemodinmicos. Normalmente las lesiones ateromatosas suelen progresar de manera silente y, en general, no se produce un dficit de irrigacin tisular hasta que la lesin reduce la luz arterial ms all del 70%. Por ello, la mayora de los pacientes con ICMI permanece asintomtica durante bastantes aos, existiendo una disociacin anatomoclnica. El primer sntoma suele ser la claudicacin intermitente, generalmente localizada en los msculos de la pantorrilla, aunque tambin se puede asociar claudicacin gltea cuando existe afectacin ilaca. La claudicacin es la manifestacin clnica de los trastornos metablicos secundarios a la hipoxia tisular. El dolor en reposo aparece en fases ms avanzadas de la enfermedad, por regla general es de carcter continuo y su intensidad aumenta por la noche con el enfermo encamado, al disminuir la perfusin con la posicin horizontal. Como respuesta antilgica a lo anterior, es frecuente que estos pacientes saquen la pierna fuera de la cama, pues la fuerza gravitatoria por s sola favorece la perfusin aliviando el dolor. Si en esta fase no se instaura tratamiento, evoluciona hacia los trastornos trficos y la necrosis. Estos grados de afectacin progresiva se clasifican de acuerdo con los criterios establecidos por Leriche y La Fontaine (tabla 1), de inters clnico, pronstico y teraputico. Desde el punto de vista de la exploracin fsica se debe valorar la presencia o ausencia de pulsos en todos los territorios, y soplos en la regin inguinal que puedan indicar la presencia de estenosis iliofemoral. En ocasiones incluso se puede palpar un thrill. En la inspeccin se pueden apreciar cambios de coloracin, que en la isquemia crnica se evidencian como palidez plantar a la elevacin test de Samuels y eritrosis con la dependencia pie en langosta, traduccin este ltimo de parlisis de los esfnteres precapilares e indicativa de isquemia grave. Otros estigmas de isTABLA 1 Clasificacin de Leriche y La Fontaine de la isquemia crnica de miembros inferiores
Grado Clnica Tratamiento

I II

Asintomtico Claudicacin intermitente IIa > 150 m IIb < 150 m Dolor en reposo IIIa. Presin sistlica tobillo > 50 mmHg (presin sistlica dedo > 30 mmHg) IIIb. Presin sistlica tobillo < 50 mm Hg (presin sistlica dedo < 30 mmHg) Lesiones trficas IVa. lcera IVb. Gangrena

Prevencin primaria Mdico Mdico y/o quirrgico* Quirrgico Quirrgico Quirrgico Quirrgico

III

IV

*En funcin de los estudios hemodinmico y angiogrfico.

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quemia crnica son la atrofia cutnea y la falta de vello. En casos ms avanzados se observar la presencia de ulceraciones de fondo necrtico en las zonas periungueal, digital e interdigital (tpicas en diabticos), o incluso gangrena. En ocasiones la isquemia crnica se puede agudizar como consecuencia de una trombosis arterial aguda, manifestndose con los signos clsicos: ausencia de pulso, palidez, parestesias, dolor e impotencia funcional. Aunque una historia clnica detallada y una exploracin fsica correcta son los primeros pasos para el diagnstico de la ICMI, es preciso realizar exploraciones complementarias. Actualmente la tcnica de eleccin en la evaluacin de la ICMI es el estudio Doppler arterial con la toma de presiones segmentarias en diferentes zonas, y el ndice tobillo/brazo (ITB) o ndice de Yao, que aporta informacin hemodinmica cuantitativa sobre la topografa lesional. Estos procedimientos deben constituir una prueba obligada en el estudio inicial de este tipo de pacientes. El ITB en sujetos normales generalmente es mayor de 1,0. Se acepta como punto de corte para el cribado de ICMI silente un valor inferior a 0,9 en reposo. Para la mayora de los pacientes con claudicacin intermitente los valores oscilan entre 0,5 y 0,9. El dolor en reposo se corresponde con valores entre 0,3-0,5, y por debajo de 0,3 generalmente existen trastornos trficos o gangrena. El clculo del ITB generalmente va acompaado de la toma de curvas femorales y de una prueba de esfuerzo con claudicometra (tapiz rodante a velocidad de 3 km/h y con una inclinacin del 12%), que permite detectar aquellas estenosis ilacas silentes en reposo, pero que adquieren traduccin hemodinmica con la deambulacin. Adems, es til para determinar de manera objetiva la distancia de claudicacin, que es fundamental a fin de establecer una indicacin quirrgica, ya sea convencional o intravascular. Es importante destacar que el estudio Doppler presenta falsos negativos en los pacientes diabticos debido a la calcificacin de la capa media, esclerosis de Mnckeberg, siendo las arterias ms difcilmente compresibles. Aunque no existen valores absolutos bien definidos, se debe sospechar la existencia de calcificacin ante presiones segmentarias elevadas o valores de ITB superiores a 1,2. En estos casos, la pretismografa con el registro de la onda de pulso en el primer dedo del pie o el ndice dedo/brazo se consideran ms fiables3. El eco Doppler color puede aportar informacin morfolgica del rbol arterial, aunque desde el punto de vista hemodinmico es de escasa utilidad, ya que la variabilidad interobservador y el tipo de alteracin de velocidades secundaria a lesiones ateromatosas en tndem lo hacen poco preciso. Existen otras exploraciones no cruentas como la medicin transcutnea de PO2 y PCO2 y el lser Doppler, ambas prcticamente limitadas a estudios de frmacos vasoactivos y microcirculacin. Una vez que se haya establecido el diagnstico desde el punto de vista clnico y hemodinmico, en aquellos pacientes que tengan indicacin quirrgica, grados IIb, III y IV de la Fontaine, se requiere la realizacin de un estudio angiogrfico. Es decir, su prctica slo debe contemplarse en el contexto de un estudio preoperatorio con vistas a decidir la tcnica de revascularizacin ms apropiada, pero nunca como prueba diagnstica. Se puede realizar por va intraarterial, generalmente a nivel percutneo femoral o ms raramente humeral angiografa por sustraccin digital intraarterial (ASD-IA) o por va venosa a travs de una vena de la fosa del codo (ASD-EV o DIVAS). La primera ofrece una mayor definicin de imagen y es imprescindible para la valoracin de los vasos infrageniculares y arcada plantar, vital en

isquemias crticas, siendo de hecho la que se realiza por sistema. La va intravenosa queda reservada para aquellos casos en que se sospecha la existencia de enfermedad proximal del sector aortoilaco. La angiografa con CO2 se encuentra actualmente en fase de desarrollo clnico. Tiene la ventaja de disminuir la cantidad de contraste yodado administrado, aunque la calidad de imagen es inferior, sobre todo para la visualizacin del sector poplteo y distal. Otras exploraciones cruentas son la angioscopia, sin aplicabilidad en la clnica habitual, y los ultrasonidos intravasculares (IVUS), prueba generalmente reservada para el estudio de enfermedad de la aorta torcica (sobre todo la diseccin artica) y como tcnica de apoyo en algn tratamiento intraluminal. La angiorresonancia magntica (angio-RM) puede aportar informacin sobre los componentes de la placa basada en la composicin de lpidos y agua. Esta tcnica tiene un gran futuro en el campo de las enfermedades vasculares, ya que es incruenta y evita la utilizacin de contrastes nefrotxicos4. Tratamiento mdico Control de los factores de riesgo La revascularizacin de las extremidades inferiores o el empleo de frmacos puede mejorar la sintomatologa de los pacientes, pero no modifica significativamente su supervivencia5. A continuacin desglosamos el posible efecto que los diferentes factores de riesgo y su control ejercen en el pronstico de la ICMI: El tabaquismo es quiz el factor aislado ms importante. El abandono del hbito tabquico enlentece la progresin de la enfermedad y reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares asociados. Adems, la desaparicin del efecto deletreo del tabaquismo sobre la ICMI es relativamente temprano, a los 2-4 aos, si se compara con la desaparicin del impacto sobre la incidencia de neoplasias pulmonares (10 aos)2. El control de la dislipemia resulta beneficioso ms all del descenso en las concentraciones de colesterol. El tratamiento hipolipemiante con estatinas mejora la funcin endotelial, disminuye la trombogenicidad de la pared arterial, enlentece la progresin de la enfermedad, reduce la gravedad de la claudicacin6 e incluso puede favorecer la regresin de las lesiones aterosclerticas7. La diabetes cuadruplica el riesgo de padecer claudicacin intermitente respecto de los pacientes no diabticos. Los pacientes diabticos, adems, tienden a desarrollar enfermedad aterosclertica ms grave, multivaso y, a menudo, menos susceptible de revascularizacin quirrgica5. El control exhaustivo de la diabetes mellitus redunda en una disminucin de la incidencia de acontecimientos y de la progresin de la enfermedad microvascular. En cambio, no modifica el riesgo de muerte o amputacin debido a enfermedad macrovascular2,5. La hipertensin triplica el riesgo de padecer claudicacin intermitente. Actualmente se recomienda el empleo de bloqueadores beta, excepto en aquellos casos en que exista isquemia grave de las extremidades inferiores. Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA) y los antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA), incluso en ausencia de hipertensin o disfuncin ventricular, se han demostrado efectivos en la prevencin de acontecimientos cardiovasculares de alto riesgo con ICMI, y en especial en diabticos8.
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Tratamiento sintomtico

Prevencin secundaria

Revascularizacin quirrgica o intravascular Tratamiento mdico Ejercicio

Aspirina o clopidogrel Abandono del tabaquismo LDL < 100 mg/dl Triglicridos < 150 mg/dl Presin arterial < 140/85 mmHg HbA1c < 7% Vitamina B + cido flico (si homocisteinemia)

Fig. 1. Recomendaciones de tratamiento y prevencin secundaria en la isquemia crnica de miembros inferiores.

revascularizacin y mejorar la tasa de permeabilidad vascular a largo plazo en pacientes a los que se les ha practicado bypass arterial perifrico o angioplastia11. Las dosis recomendadas son de 80 a 325 mg/da, sin que dosis ms altas sean ms efectivas. La ticlopidina y el clopidogrel son tienopiridinas que actan inhibiendo la activacin plaquetaria al bloquear la va del adenosin difosfato (ADP) y han demostrado un beneficio en la reduccin de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con claudicacin intermitente. El clopidogrel posee menos efectos secundarios hematolgicos (trombocitopenia, neutropenia y prpura trombtica trombocitopnica), es ms seguro y no precisa monitorizacin. En pacientes con ICMI el clopidogrel, a dosis de 75 mg/da, redujo en un 24% el riesgo de presentar acontecimientos isqumicos respecto de aspirina a dosis de 325 mg/da, beneficio muy superior al observado en pacientes con ictus o infarto de miocardio (reduccin del riesgo relativo del 7 y el 4%, respectivamente). Estos datos indican que el clopidogrel podra ser superior a la aspirina en la prevencin secundaria en pacientes con arteriopata perifrica12. Tratamiento farmacolgico de la claudicacin intermitente En la actualidad se dispone de un nmero considerable de frmacos para el tratamiento de la ICMI, con mecanismos de accin distintos y un beneficio variable en cuanto a la mejora de la clase funcional. En la tabla 2 se recogen los frmacos ms frecuentemente empleados, de los cuales se dispone de alguna evidencia de beneficio. La pentoxifilina es una metilxantina con efecto antiplaquetario que disminuye la concentracin de fibringeno plasmtico. Los estudios aleatorizados indican que podra mejorar la capacidad funcional de los pacientes13. Otro frmaco con efecto antiplaquetario es el cilostazol, un inhibidor de la fosfodiesterasa que acta incrementando la concentracin de AMPc intracelular. Este efecto se traduce en una inhibicin de la agregacin plaquetaria, vasodilatacin, y parece inhibir tambin la proliferacin de clulas musculares lisas. Se han llevado a cabo diversos estudios aleatorizados que han demostrado una mejora del dolor y de la capacidad funcional frente a placebo y la pentoxifilina14. Entre otros efectos beneficiosos, se ha demostrado un incremento del ITB y de las concentraciones de colesterol HDL. No est exento de efectos secundarios, predominantemen-te cefalea. Su empleo no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardaca, ya que los inhibidores de la fosfodiesterasa aumentan la mortalidad de este subgrupo de pacientes. El naftidrofuril es un inhibidor de los receptores de la 5-hidroxitriptamina. Se ha demostrado que mejora el dolor, pero no la distancia de claudicacin absoluta. Las manifestaciones clnicas de la isquemia, como la claudicacin intermitente, pueden deberse en parte a alteraciones metablicas en el msculo isqumico por acumulacin de productos intermedios del metabolismo oxidativo. La levocarnitina mejora estas alteraciones musculares inducidas por la isquemia. Diversos estudios han objetivado un aumento de la distancia de claudicacin y una mejora significativa del dolor respecto del placebo15. Por ltimo, uno de los agentes ms empleados actualmente es la prostaglandina E1, un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario. Se inactiva rpidamente en el pulmn y por ello precisa de administracin parenteral. Est indicada en pacientes con claudicacin intermitente grave y en aquellos casos con isquemia crtica de la extremidad inferior, en los que se han demostrado una mejora de la ca-

Al igual que en la cardiopata isqumica, diversos estudios retrospectivos haban demostrado un efecto favorable del tratamiento hormonal sustitutivo en prevencin primaria, pero estudios aleatorizados no han demostrado un efecto beneficioso. En el momento actual no est indicado el empleo de tratamiento hormonal sustitutivo como prevencin secundaria en mujeres posmenopusicas con ICMI9. La hiperhomocisteinemia tiene un efecto deletreo en la ICMI relacionado con una disfuncin endotelial secundaria a la liberacin de radicales libres tras la oxidacin de las LDL en la pared vascular. Pacientes con concentraciones plasmticas elevadas de homocistena podran beneficiarse de suplementos de vitamina B y cido flico. En la figura 1 se ilustran las recomendaciones generales del tratamiento y control de los factores de riesgo en la ICMI. Ejercicio Se ha documentado que los pacientes con claudicacin intermitente e incluso aquellos en situacin clnica de isquemia crtica pueden beneficiarse de programas de ejercicio fsico. Caminar mejora la capacidad funcional de estos pacientes con morbilidad mnima10. Antiagregantes plaquetarios El tratamiento antiplaquetario no mejora la clnica de claudicacin intermitente en pacientes con ICMI, pero s es efectivo en la prevencin secundaria de acontecimientos cardiovasculares5. La aspirina ha demostrado ser efectiva en la prevencin primaria al reducir la necesidad de ciruga de TABLA 2 Tratamiento mdico de la claudicacin intermitente
Dosis Beneficio en la clase funcional

Pentoxifilina (Hemovas y Elorgan) Cilostazol Naftidrofurilo (Praxilene) Levocarnitina Buflomedilo (Lofton) Prostaglandinas Alprostadilo (Sugiran) Beraprost

400 mg/8 h v.o. 100 mg/12 h v.o. 200 mg/8 h v.o. 1-3 g/da v.o. 200 mg/8 h v.o. 60 g/da i.v. 120 g/da v.o.

S S No S No S S

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lidad de vida y un incremento de la distancia de claudicacin16. Los anlogos de la prostaciclina activos por va oral, como el beraprost, se hallan actualmente en estudio17. Tratamiento intravascular o mnimamente invasivo Fibrinlisis La trombosis arterial, dependiendo de su extensin y localizacin, puede comprometer la viabilidad de una o ambas extremidades. El organismo dispone de un sistema de fibrinlisis endgena, que no siempre es suficiente para destruir toda la fibrina formada. Desde hace varias dcadas disponemos de compuestos fibrinolticos que lisan el trombo mediante la activacin del sistema fibrinoltico endgeno. Los ms empleados habitualmente son el rTPA (recombinant tissue plasminogen activator), el TNK (tenecteplasa), la urocinasa y la estreptocinasa18. La experiencia de que disponemos con el tratamiento fibrinoltico es considerable, siendo la va de administracin intraarterial locorregional, mediante la colocacin de un catter multiperforado intratrombo, la ms recomendada. Se requiere la realizacin de controles angiogrficos y de coagulacin seriados, ya que la fibrinlisis se asocia a una incidencia no despreciable de complicaciones hemorrgicas, tanto en la zona de puncin como en lugares remotos, incluyendo el cerebro. En los pacientes afectados de ICMI la indicacin ms frecuente de la fibrinlisis es el tratamiento agudo de la oclusin de una ciruga derivativa o bypass previo. Despus del entusiasmo inicial por estas tcnicas de desobstruccin arterial sin ciruga, se ha visto que la tasa de retrombosis temprana es muy elevada cuando se aplica de forma aislada como nico tratamiento. Por ello el tratamiento fibrinoltico no debe considerarse un sustituto de la ciruga, sino un paso previo a sta. El mecanismo subyacente a la trombosis aguda es la progresin y rotura de la placa de ateroma, por lo que es necesario completar el tratamiento mediante la realizacin de una angioplastia transluminal percutnea (ATP), bypass u otras tcnicas de ciruga arterial directa. Actualmente los mejores resultados de la fibrinlisis se obtienen en caso de trombosis de menos de 72 h de evolucin, debindose restringir para aquellos pacientes que tienen una isquemia moderada. La aplicacin del tratamiento requiere 24 h para ejercer su mximo efecto, tiempo crucial que no puede esperar un paciente afectado de isquemia grave, que requiere trombectoma quirrgica urgente y reparacin de la lesin causal mediante ciruga arterial directa. Angioplastia transluminal percutnea (ATP) con baln e implante de stents La aplicacin de un procedimiento teraputico, sea quirrgico intravascular o quirrgico convencional, como ya se ha comentado, se debe restringir a pacientes con grados de isquemia avanzados, IIb, III y IV, en los cuales no se ha conseguido mejora con el tratamiento mdico y el ejercicio. Han pasado casi 40 aos desde que en 1964 Dtter y Judkins describieran las primeras dilataciones transluminales del sector femoropoplteo mediante la utilizacin de un catter coaxial. La tcnica resurgi con la utilizacin del catterbaln de doble luz ideado por Gruntzig, y desde entonces su uso se ha extendido ampliamente para el tratamiento de la vasculopata obliterativa19. Generalmente la angioplastia se efecta de forma percutnea y bajo anestesia local, con lo cual la mayora de los pacientes puede realizar vida normal en 24 h. Adems ofrece la ventaja de poder repetirse al cabo de un tiempo en caso de ser necesario. No excluye la ciruga arterial directa como

teraputica combinada o como tcnica definitiva cuando se ha producido reestenosis sobre la lesin angioplastiada. En un intento de disminuir la tasa de reestenosis que lleva asociada la ATP se han introducido de manera progresiva nuevos dispositivos, los stents, ya sean libres o recubiertos. Su nombre proviene del dentista britnico Charles R. Stent, que ide un material de impresin dental que se us posteriormente como soporte para la cicatrizacin de injertos de piel. El trmino stent se aplic con posterioridad a todos aquellos dispositivos utilizados para el soporte de tejidos vivos durante la fase de cicatrizacin. Sin embargo, la idea original de colocar un stent intravascular a travs de un catter guiado bajo fluoroscopia debe atribuirse a Charles T. Dtter, quien public la tcnica en 1964. Los stents intravasculares resuelven, en general, los problemas ms frecuentes de la angioplastia con baln: el recoil (fuerza concntrica por la cual, al deshinchar el baln, la arteria recupera el tamao previo) y la diseccin de la placa aterosclertica19. Los primeros stents que se emplearon fueron el de Palmaz (tubo de acero inoxidable con amplias ventanas rectangulares, baln-expandible, rgido, poco radiopaco), Strecker (monofilamento de tantalio de 0,1 mm de dimetro dispuesto en forma de trenzado, flexible, muy radiopaco) y Wallstent (filamentos de acero inoxidable trenzados, autoexpandible por memoria elstica, radiopaco y muy flexible). Posteriormente han aparecido en el mercado nuevos dispositivos con diferentes caractersticas y sistemas de liberacin, as como nuevos materiales. La superficie metlica del stent es trombognica y promueve la adhesin y activacin plaquetaria. Es preciso que transcurran entre 2 y 4 semanas para que se reendotelice. Por ello, es preciso asociar tratamiento antiagregante durante los primeros uno a dos meses. Tambin se recomienda asociar heparina de bajo peso molecular durante los primeros das en un intento de disminuir la reestenosis20. Los stents recubiertos parecen disminuir la incidencia de reestenosis, especialmente en algunas localizaciones como la arteria ilaca externa, donde parecen ser ms recomendables que el stent libre. Actualmente la aplicacin de estas nuevas tecnologas se rige de acuerdo con un consenso21, donde se establecen diferentes recomendaciones en funcin del cuadro anatomoclnico del paciente, territorio afectado (aortoilaco, femoropoplteo, infragenicular) y tipo de lesin (estenosis, oclusin, longitud, presencia de calcificacin). Hoy da las tcnicas intravasculares como la ATP y el implante de stents constituyen una herramienta habitual dentro del arsenal teraputico del cirujano vascular, ofreciendo excelentes resultados con cifras de permeabilidad del 70-90% a los 5 aos para el tratamiento de lesiones cortas (< 3 cm), y sobre todo aquellas localizadas en el sector aortoilaco22. En el sector femoropoplteo el implante de stent de forma primaria no mejora los resultados a largo plazo en comparacin con la ATP aislada, a pesar de tener mejores resultados a corto y medio plazo23. Es por ello que, en este sector, de entrada slo deben implantarse en caso de una ATP no satisfactoria por diseccin o recoil. Braquiterapia Es bien conocido que las radiaciones ionizantes poseen un efecto inhibidor de la proliferacin celular. Durante la ltima dcada la braquiterapia intravascular se ha propuesto como tratamiento de la reestenosis tras los procedimientos de revascularizacin percutnea, fundamentalmente en el sector femoropoplteo. Entre sus ventajas destaca la aplicacin loMed Clin (Barc) 2003;120(1):24-30

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cal de la dosis estimada, lo que minimiza el efecto nocivo sobre los tejidos sanos. La mayora de los estudios ha empleado radiaciones tipo (p. ej. 192Ir), que precisan de una infraestructura compleja para su aplicacin de forma segura. La aplicacin de radiaciones tipo , como los stents radiactivos con 32P, no precisa de infraestructura especfica y puede realizarse en cualquier tipo de instalacin. En los estudios aleatorizados realizados hasta el momento24 se ha demostrado una reduccin significativa de la tasa de reestenosis a los 6 meses. Los pacientes que ms se benefician de esta estrategia son aquellos que presentan una recidiva, oclusin arterial completa y lesiones largas de ms de 10 cm de longitud, y los que menos se benefician son los pacientes diabticos. Entre las complicaciones observadas a largo plazo tras la aplicacin de radiaciones ionizantes destacan la trombosis tarda debido a un retraso en la reendotelizacin, demostrado fundamentalmente en stents, y la formacin de dilataciones aneurismticas como consecuencia de la disminucin en la densidad de clulas musculares lisas que podra debilitar la pared vascular. En conjunto, la braquiterapia intravascular es una estrategia factible para la prevencin y el tratamiento de la reestenosis. Estudios futuros debern proporcionar evidencias ms concluyentes acerca de su utilizacin. Aterectoma Mediante dispositivos que se idearon con la finalidad de ampliar la luz del vaso mediante eliminacin de la placa, ya sea cortando o bien pulverizando el material de la misma. Entre ellos se encuentran el catter de Kensey, el catter de Simpson y el rotablator. Actualmente se hallan en desuso, ya que los resultados obtenidos no superaron a los de la ATP y su realizacin es ms compleja9. Ciruga convencional La ciruga derivativa o bypass sigue siendo la tcnica de eleccin para el tratamiento de estenosis u oclusiones largas, ya que ofrece los mejores resultados a largo plazo21. Dentro de la ciruga de revascularizacin convencional existen mltiples opciones, desde los bypass anatmicos hasta los extraanatmicos (axilouni o bifemoral, femoro-femoral cruzado) pasando por tcnicas como la endarterectoma y angioplastia en parche. Para estas tcnicas se utilizan diferentes tipos de sustitutos vasculares, los cuales se comportan de manera distinta segn el territorio donde se implantan. Para la revascularizacin del sector aortoilaco se utilizan prtesis sintticas de polister (dacrn) o politetrafluoroetileno expandido (PTFE), con las que se obtienen unas tasas de permeabilidad a los 5 aos cercanas al 90%. TABLA 3

En enfermedades circunscritas a la bifurcacin femoral, la tcnica ms utilizada es la endarterectoma asociada a profundoplastia (la arteria femoral profunda es de gran importancia para la perfusin de la extremidad en presencia de oclusin de la femoral superficial). En cuanto al sector femoropoplteo, se sabe desde hace tiempo que el sustituto que ofrece unas mejores cifras de permeabilidad es la vena safena autloga, que generalmente se coloca de forma invertida. Cuando es de pequeo calibre, se utiliza la tcnica in situ, en la cual la vena safena se mantiene en su localizacin anatmica. En ausencia de vena safena se emplean prtesis sintticas de dacrn o PTFE, asociando diferentes tcnicas en la anastomosis distal (cuff de Miller, patch de Taylor) para reducir la hiperplasia intimal y prolongar la permeabilidad. Algunas prtesis, como la Distaflow, ya se disean en este sentido. Tratamiento paliativo Cuando no es posible la revascularizacin en un paciente con isquemia crtica de las extremidades inferiores y dolor persistente en reposo, la implantacin de un neuroestimulador epidural o la realizacin de una simpatectoma lumbar pueden aliviar el dolor25,26. Opciones teraputicas en fase de investigacin Terapia gnica La terapia gnica se ha propuesto como un enfoque coadyuvante a los procedimientos de revascularizacin clsicos en pacientes con vasculopata crnica grave que no respondan a los tratamientos convencionales. En los ltimos aos hemos asistido a un inters creciente por la aplicacin de tratamientos encaminados a favorecer la angiognesis mediante el empleo de factores de crecimiento como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y, ms recientemente, el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF). Los principales objetivos de este tratamiento son promover la angiognesis, aumentar la densidad capilar y la circulacin colateral en la extremidad isqumica, as como prevenir la reestenosis postangioplastia de arterias perifricas. Las diferentes modalidades de terapia gnica consisten bsicamente en la transferencia de un gen especfico al interior de clulas o tejidos para inducir la sntesis de nuevas protenas, o bien bloquear genes. La transferencia del gen de inters se consigue mediante el empleo de un vector o sistema que facilite su entrada en las clulas, pudindose distinguir entre sistemas virales adenovirus, retrovirus y adenoasociados y no virales ADN en forma de plsmidos o secuencias cortas de ADN que codifican para regiones es-

Terapia gnica en la vasculopata perifrica. Estudios realizados en humanos

Estudio Gen Va Resultados Efectos adversos

Isner et al (n = 1)27 Baumgartner et al (n = 10)28 Isner et al (n = 6)29 Baumgartner et al (n = 62)30 Kalka et al (n = 20)31 Mann et al (n = 17)34 Rajagopalan et al (n = 5)32 Lazarous et al (n = 19)33

pVEGF165 pVEGF165 pVEGF165 pVEGF165 pVEGF165 E2F decoy AdVEGF121 bFGF

Plsmido hidrogel Plsmido intramuscular Plsmido intramuscular Plsmido intramuscular Plsmido intramuscular Ex vivo Adenovirus intramuscular Intraarterial

angiognesis colaterales curacin lcera dolor y amputacin colaterales ndice tobillo/brazo progenitores clulas endoteliales permeabilidad y supervivencia bypass Mejora f(x) endotelial distancia claudicacin ndice tobillo/brazo flujo sanguneo

Edema Edema (34%)

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pecficas de un gen que al unirse impiden la activacin de dicho gen, como oligonucletidos antisentido, transcription factor decoy y ribozimas, entre otros. Se han realizado diversos estudios con un nmero limitado de pacientes, que se resumen en la tabla 3. La mayora de ellos se ha llevado a cabo en enfermos con isquemia crtica de las extremidades inferiores a los que se ha administrado ADN en forma de plsmido que codifica el gen del VEGF, mediante inyeccin intramuscular en la extremidad afectada. Aunque los resultados son variables, la mayora de los estudios ha demostrado un aumento en la formacin de colaterales con aumento de la capacidad funcional, aceleracin de la curacin de lceras, mejora de la funcin endotelial y del ITB27-32. El edema es el efecto secundario ms importante, que se presenta en alrededor de un tercio de los pacientes. Recientemente se ha llevado a cabo un estudio con administracin intraarterial de FGF bsico, que tambin ha demostrado una mejora del flujo sanguneo de la extremidad a los 6 meses33. Como se ha comentado, la prevencin de la reestenosis tarda tras los procedimientos de revascularizacin, ya sean intravasculares (angioplastia o implante de stents) o tras la ciruga de bypass, es otra de las posibles aplicaciones de la terapia gnica. La proliferacin y migracin de clulas musculares lisas, junto con la sntesis de matriz extracelular en la pared arterial tras la lesin mecnica inducida por estos procedimientos, van a ocasionar el desarrollo de hiperplasia intimal, que se traducir en una estenosis progresiva de la luz vascular. A este respecto, se est realizando un estudio no aleatorizado mediante administracin de VEGF con el objetivo de acelerar la reendotelizacin como mtodo para inhibir la proliferacin de clulas musculares lisas, observndose una mejora significativa y mantenida del ITB y ausencia de reestenosis en el 75% de pacientes a los 9 meses postratamiento35. En el campo del control de la proliferacin celular, el estudio PREVENT, con diseo aleatorio, ha analizado el efecto de la transferencia ex vivo de oligonucletidos antisentido contra el factor de transcripcin E2F, un regulador de la progresin del ciclo celular, en la prevencin del desarrollo de hiperplasia intimal en los injertos venosos en la ciruga de bypass. Se ha demostrado una mejora significativa de la tasa de permeabilidad y reestenosis de los injertos al cabo de un ao de tratamiento34. Los resultados preliminares de estos estudios son muy prometedores. No obstante, el efecto beneficioso de estas estrategias debe corroborarse en estudios aleatorizados a mayor escala. Tampoco se deben olvidar las limitaciones del uso de la terapia gnica, tanto viral como no viral, con posibles efectos inmunognicos y otros efectos secundarios en el organismo, como promover el conocimiento de tumores y otros procesos favorecidos por la angiognesis. Otras estrategias en fases ms incipientes de desarrollo, como la bioingeniera de tejidos, mediante empleo de injertos de PTFE o dacrn recubiertos de clulas endoteliales, o el uso de progenitores de clulas endoteliales, pueden surgir como nuevas opciones en un futuro no muy lejano. Inmunomodulacin La inmunomodulacin es un nuevo enfoque teraputico para el tratamiento de la claudicacin intermitente. Esta tcnica se ha empleado con xito en enfermedades inflamatorias de base autoinmunitaria y en el sndrome de Raynaud primario, en los que ha demostrado una mejora de la sintomatologa clnica. Consiste en la administracin intramuscular de 10 ml de sangre autloga tras su procesamiento ex

vivo mediante exposicin a estrs oxidativo y trmico. Este procedimiento se realiza habitualmente en forma bisemanal durante ciclos de tres semanas. Aunque se desconoce el mecanismo de accin exacto de la inmunomodulacin, entre los mecanismos propuestos se hallan una mejora de la funcin endotelial, as como una reduccin del componente inflamatorio. Los estudios iniciales realizados hasta el momento han demostrado un aumento de la distancia de claudicacin, junto con una mejora de los indicadores de calidad de vida36. Conclusiones La ICMI es una manifestacin frecuente de la aterosclerosis, que comporta una elevada morbimortalidad. La mayora de los pacientes puede beneficiarse del tratamiento mdico y de un control exhaustivo de los factores de riesgo. Los inhibidores de la ECA y los ARA son una buena opcin para disminuir el riesgo de acontecimientos isqumicos, y todos los pacientes deberan recibir tratamiento antiagregante. Estas recomendaciones deben ir acompaadas de un programa de ejercicio fsico para mejorar la capacidad funcional. Un nmero seleccionado de pacientes podr beneficiarse del amplio espectro de tcnicas de revascularizacin actualmente disponibles, incluyendo tanto procedimientos intravasculares como ciruga convencional. La eleccin entre los tipos de procedimientos depender de la localizacin y distribucin de las lesiones arteriales a tratar y de la presencia de enfermedades asociadas. En cuanto a las opciones de tratamiento mdico, la pentoxifilina tiene una eficacia limitada, y el cilostazol no est disponible en nuestro medio actualmente. En pacientes con isquemia crtica y no tributarios de revascularizacin, la prostaglandina E1 es una opcin vlida. La introduccin de nuevas tecnologas aplicadas juntamente con los procedimientos clsicos ha ampliado notablemente el espectro de opciones teraputicas para los pacientes con vasculopata perifrica. A pesar de ello, el reto consiste en ofrecer a cada paciente la opcin que mejor corresponda a sus necesidades individuales, ya que el xito a largo plazo de algunas de las nuevas modalidades de tratamiento queda an por determinar.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Pinto X, Fiol C, Simen JM, Capdevila JM, Barjau E, Argimon JM, et al. Factores de riesgo de la arteriopata de las extremidades inferiores: factores lipdicos y no lipdicos. Med Clin (Barc) 1997;109:41-4. 2. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 2001;344:1608-21. 3. Riambau V. Angioplastia diabtica. Jano 2000;58:76-84. 4. Eiberg JP, Lundorf E, Thomsen C, Schroeder TV. Peripheral vascular surgery and magnetic resonance arteriography: a review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2001;22:396-402. 5. Donnelly R, Yeung JMC. Management of intermitent claudication: the importance of secondary prevention. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;23:100-7 6. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9. 7. Corti R, Fayad ZA, Fuster V, Worthley SG, Helft G, Chesebro J, et al. Effects of lipid lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by high-resolution, noninvasive magnetic resonance imaging. Circulation 2001;104:249-52. 8. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9. 9. Hsia J, Simon JA, Lin F. Peripheral arterial disease in randomized trial of estrogen with progestin in women with coronary heart disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Circulation 2000; 102:2228-32. 10. Regensteiner JG, Steiner JF, Hiatt WR. Exercise training improves functional status in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg 1996;23:104-15.

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ROQU M, ET AL. AVANCES EN EL TRATAMIENTO MDICO Y MNIMAMENTE INVASIVO DE LA ISQUEMIA CRNICA DE MIEMBROS INFERIORES

11. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy II. Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. BMJ 1994;308:159-68. 12. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996;348: 1329-39. 13. Hood SC, Moher D, Barber GG. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ 1996;155:1053-9. 14. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000;109:523-30. 15. Brevetti G, Diehm C, Lambert D. European multicenter study on propionylL-carnitine in intermittent claudication. J Am Coll Cardiol 1999;34:1618-24. 16. Belch JJ, Bell PR, Creissen D. Randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of AS-013, a prostaglandin E1 prodrug, in patients with intermittent claudication. Circulation 1997;95:95:2298-302. 17. Moller ER, Klugherz B, Goldman R, Kimmel SE, Wade M, Sehgal CM. Trial of a novel prostacyclin analog, UT-15, in patients with severe intermittent claudication. Vasc Med 2000;5:231-7. 18. Porter JM. Thrombolysis for acute arterial occlusion of the legs. N Engl J Med 1998;338:1148-50. 19. Haji-Aghaii M, Fogarty TJ. Balloon angioplasty, stenting, and role of atherectomy. Surg Clin North Am 1998;78:593-616. 20. Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhlen H, Blasini R, Hadamitzky M, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084-9. 21. Transatlantic Inter-Society Consensus (TASC). Management of peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2000;1(Suppl):1-296. 22. Leu AJ, Schneider E, Canova CR, Hoffmann U. Long-term results after recanalisation of chronic iliac artery occlusions by combined catheter therapy without stent placement. Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;18: 499-505. 23. Cejna M, Illiasch H, Waldenberg P, Horvath W, Thurnber SA, Lammer J. PTA vs Palmaz stent in femoro-popliteal obstructions: a prospective randomized trial-long term results. Radiology 1998;209-492. 24. Pokrajac B. Ptter R, Maca T, Fellner C, Mittlbck M, Ahmadi R, et al. Intraarterial 192Ir high-dose-rate brachytherapy for prophylaxis of restenosis after femoropopliteal percutaneous transluminal angioplasty: the prospective Vienna-2 trial radiotherapy parameters and risk factors analysis. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2000;48:923-31.

25. Spincemaille GH, Klomp HM, Steyerberg EW, Habbema JDF. Pain and quality of life in patients with critical limb ischaemia: results of a randomized controlled multicentre study on the effect of spinal cord stimulation. Eur J Pain 2000;4:173-84. 26. Cross FW. Lumbar sympathectomy. Cardiovasc Surg 1999;7:151:4. 27. Isner JM, Pieczek A, Schainfeld R, Blair R, Haley L, Asahara T, et al. Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of phVEGF165 in patient with ischaemic limb. Lancet 1996;348:370-4. 28. Baumgartner I, Pieczed A, Manor O, Blair R, Kearney M, Walsh K, et al. Constitutive expression of pVEGF165 after intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia. Circulation 1998;97:1114-23. 29. Isner JM, Walsh K, Symes J, Pieczek A, Takeshita S, Lowry J, et al. Arterial gene transfer for therapeutic angiogenesis in patients with peripheral artery disease. Hum Gene Ther 1996;7:959-88. 30. Baumgartner I, Rauh G, Pieczek A, Wuensch D, Magner M, Kearney M, et al. Lower-extremity edema associated with gene transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor. Ann Intern Med 2000;132:880-4. 31. Kalka C, Masuda H, Takahashi T, Gordon R, Tepper O, Gravereaux E, et al. Vascular endothelial growth factor (165) gene transfer augments circulating endothelial progenitor cells in humans subjects. Circ Res 2000; 28:964-73. 32. Rajagopalan S, Shah M, Luciano A, Crystal R, Nabel EG. Adenovirusmediated gene transfer of VEGF121 improves lower-extremity endothelial function and flow reserve. Circulation 2001;104:753-5. 33. Lazarous DF, Unger EF, Epstein SE, Stine A, Arvalo JL, Chew EY, et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermitent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 2000;36:1239-44. 34. Mann MJ, Whittemore AD, Donaldson MC, Belkin M, Conte MS, Polak JF, et al. Ex vivo gene therapy of human vascular bypass grafts with E2F decoy: the PREVENT single-centre, randomized, controlled trial. Lancet 1999;354:1493-8. 35. Vale PR, Losordo DW, Symes JF, Isner JM. Factores de crecimiento para la angiognesis teraputica en las enfermedades cardiovasculares. Rev Esp Cardiol 2001;54:1210-24. 36. McGrath C, Robb R, Lucas AJ, Stewart AHR, Underwood CL, Horridge JK, et al. A randomized, double blind. Placebo-controlled study determine the efficacy of immune modulation therapy in treatment of patients suffering from peripheral arterial disease with intermittent claudication. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;23:381-7.

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