CURSO DE INMUNOLOGÍA

GENERAL
1. Introducción al sistema
inmune
1.1 INTRODUCCIÓN AL
SISTEMA INMUNITARIO
1.1.1 UNA APROXIMACIÓN A LOS
CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y
partículas extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales
patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo
extraño

Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los

animales frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y
va madurando y consolidándose durante los primeros años de vida.

Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos

fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo.
Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo
extraño y su destrucción. La inmunología también estudia los factores
inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.

Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de

mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes
extraños. En general, a las sustancias extrañas se las denomina como
antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una
serie de eventos celulares que provocan la producción de los
mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de
respuesta tienen una componente celular y otra molecular.
1.1.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE LA
INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura,
pero sus orígenes han estado estrechamente ligados a la
Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas de
defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión por
microorganismos o partículas extraños, aunque su interés se ha
volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente
evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria,
frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como
de su neutralización y degradación.

Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado

período pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente
empíricas. La resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad
infecciosa fue ya recogida en escritos de la antigüedad; el historiador
griego Tucídides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida
durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo
por aquellos que habían sobrevivido previamente a la enfermedad, en
la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.

Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas

que en su niñez habían padecido la viruela no la adquirían más
adelante en su vida. Los mismos chinos, en el siglo XI a. C., fueron
los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que
indicaban la inducción de un estado protector por medio de una
forma suave de la enfermedad: la inhalación de polvo de escaras de
viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia ante
infecciones posteriores. Una modificación\n fue introducida en
Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue popularizada
en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del
embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas
sobre "voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas
no llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas de
riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de transmisión de
otras enfermedades.

El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue

realizado por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su
constatación de que las vaqueras que habían adquirido la viruela
vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía
pústulas en las manos) no eran atacadas por la grave y deformante
viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño fluido
procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas
después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo
de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda.
Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes
and effects of the variolae vaccinae..."), pronosticando que la
aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela. Jenner
fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos
de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la
necesidad de contar con controles fiables.

La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases

microbiológicas de las enfermedades infecciosas retrasó en casi un
siglo la continuación de los estudios de Jenner, aunque ciertos
autores, como Turenne, en su libro "La syphilization" (1878) lograron
articular propuestas teóricas de cierto interés.

El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos

se debió, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del
cólera aviar (más tarde conocida como Pasteurella aviseptica),
observó (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco
virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando
posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De
esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos
atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al
término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los años
siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras
enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos
de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C
conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo.
Una famosa demostración pública de la bondad del método de
Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos de junio de 1881, cuando
ante un gentío expectante se pudo comprobar la muerte del grupo
control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de
los animales vacunados. Años después, abordaría la inmunización
contra la rabia, enfermedad de la que se desconocía el agente causal.
Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían al
aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales
infectados, por lo que dichos extractos se podían emplear
eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación antirrábica
en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que
había sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso
siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur reconocimiento
universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización,
que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas
enfermedades. Estos logros determinaron, en buena medida, la
creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un selecto
grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos
aspectos de las inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez,
los norteamericanos Salmon y Smith (1886) perfeccionaron los
métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir y
conservar más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los
fundamentos biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el
zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que había realizado
observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de
agua, estableció, a partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos", tras
estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas por los
leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos
de eliminación de agentes patógenos por medio de "células
devoradoras" (fagocitos) que actuaban en animales vacunados contra
el carbunco, y explicó la inmunización como una "habituación" del
hospedador a la fagocitosis. Más tarde, ya integrado en el Instituto
Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan enzimas
específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teoría
de los fagocitos constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad
celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base
principal del sistema de defensa inmune del organismo.

Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la

importancia de los mecanismos humorales (teoría de la inmunidad
humoral). Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato
(1856-1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos
y de la difteria, observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (más
tarde conocidas como anticuerpos) que tendían a neutralizar las
toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene
antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis
letal de la toxina correspondiente (1890). La intervención de Ehrlich
permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos
suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e
igualmente se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la
"antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el Instituto
Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz,
cerca de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor
equipado Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante
este último periodo de su vida, Ehrlich produce una impresionante
obra científica, en la que va ahondando en la comprensión de la
inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teoría de las cadenas
laterales", en la que formula una explicación de la formación y
especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para
la interacción de éstos con los antígenos. Por su lado, R. Kraus
visualiza por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo,
al observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo
con un suero inmune específico (antisuero). Durante cierto tiempo se
creyó que el suero posee distintas actividades inmunes humorales,
cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización
de toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina
(aglutinación de bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo
que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas estas
actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado
como anticuerpo.

En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico

relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como
"alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su termolabilidad e
inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de
complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló,
en 1901, el primer sistema diagnóstico para la detección de
anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició una
larga andadura, que llega a nuestros días.

La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los

trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904
descubren las opsoninas, anticuerpos presentes en los sueros de
animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana,
incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos. En los años 50
se reconoce que los linfocitos son las células responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad.

El área de la inmunopatología inicia su andadura con la descripción

del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal
de un suero de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus,
1903), lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de
serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y
otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad
del suero (un fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa
con la producción de anticuerpos contra el suero inyectado,
introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad
inmunológica alterada.

La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas

del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su
primera contribución de importancia había sido la descripción,
mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos
naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-1902),
completada (en colaboración con Von Dungern y Hirzfeld), con las
subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria.
Estos trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el
desentrañamiento de la especificidad química de los antígenos que
determinan la formación de anticuerpos. Landsteiner estudió
sistemáticamente las características de inmunogenicidad y
especificidad de reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de
la modificación química de antígenos, denominando haptenos a
aquellos grupos químicos que por sí mismos no desencadenan
formación de anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a
proteínas portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra
polémica entre escuelas hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich
y sus seguidores mantenían que estas reacciones tienen una base
puramente química, Bordet y sus discípulos las explicaban como
fenómenos físicos de reacciones entre coloides. La resolución del
debate debió aguardar hasta finales de los años 30, al incorporarse
avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en papel, la
ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall
(1936) purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociación de
precipitados. Tiselius (1939) demostró que los anticuerpos
constituyen la fracción gamma-globulínica del suero. Veinte años
después R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las
inmunoglobulinas. Durante este lapso de tiempo se descubre que la
síntesis de anticuerpos ocurre en las células plasmáticas, aunque
éstas no son puestas en relación aún con los linfocitos; durante
muchos años se siguió creyendo que los linfocitos eran células
pasivas, sin función inmune. Por aquella época se describe, también,
la diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de
una nomenclatura. Enseguida comienza la era de los múltiples
experimentos sobre timectomía en ratones neonatos y sobre
bursectomía en aves, así como los de reconstitución de animales
irradiados, con timocitos y células de la medula ósea, y que permiten
afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos en tipos
funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular
y humoral, respectivamente.

Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo

XX fue la obtención de vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos
a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos por tratamiento con
formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide
diftérico (Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra
la tuberculosis, haciendo uso de una cepa atenuada de
Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La
utilización de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.

La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el

modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos
principales, basándose en el análisis estadístico de sus proporciones
relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de
los nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones
sanguíneas interespecíficas permitieron distinguir la gran complejidad
de los antígenos sanguíneos, explicables según unos 300 alelos
múltiples.

Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la

Inmunología se refería al tipo de mecanismos postulados para
explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Se
propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva. La
primera formulación de tipo instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría
de las cadenas laterales): suponía que las células inmunes expresan
en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas;
la unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral
adecuada sería análoga a la complementariedad entre una llave y su
cerradura; dicha interacción originaría la liberación de la cadena
lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más cadenas
laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta teoría supone que la
selectividad de la cadena lateral está determinada previamente a la
exposición al antígeno, que sólo actúa seleccionando la producción y
liberación de la cadena adecuada.

En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las

teorías instructivas. En ellas, el antígeno juega un papel central a la
hora de determinar la especificidad del anticuerpo correspondiente.
Se sugería que el antígeno serviría como un molde alrededor del cual
se plegaría la molécula del anticuerpo, que de esta forma adquiriría
su especificidad. Estas teorías, popularizadas sobre todo por Linus
Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún existían
muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los
nuevos descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código
genético, etc.), fueron descartadas.

Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de

formación de los anticuerpos la realizó el australiano Macfarlane
Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la selección clonal;
ésta argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el
antígeno, sintetiza un único tipo de anticuerpo, específico para cada
antígeno determinante antigénico), de modo que la unión del
antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la
consecuente síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Esta
teoría resucitó las ideas selectivas, y actualmente es el paradigma
aceptado por todos los inmunólogos. Más recientemente Niels Jerne
ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de la
selección clonal, proponiendo un modelo de regulación inmune
conocido como teoría de las redes idiotípicas.

Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido

espectaculares, consolidando a ésta como ciencia independiente, con
su conjunto propio de paradigmas, ya relativamente escindida de su
tronco originario microbiológico. Entre los hitos recientes hay que
citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a
partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar Milstein
y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de
aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de los fenómenos
de reorganización genética responsables de la expresión de los
genes de inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.
 1.2 VISIÓN GENERAL DEL
SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa"
principales:

Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa

que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos.
Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica): suministra una
respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria
inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente
infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero
incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo
posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la
infección de los agentes patógenos, así como una protección
biológica por medio de la microflora (microbiota) natural que
posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente
por estas primeras líneas defensivas.

1.2.1 Barreras anatómicas y físicas

1.2.1.1 Barreras anatómicas (superficies corporales):
la piel y membranas mucosas

La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de

células muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al
agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente
contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y
sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera
infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel
de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo
al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de
quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las
heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos patógenos
pueden obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por
artrópodos vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).

Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas

por piel:

ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay

fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de
microorganismos
Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el
cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus
de la gripe posee una molécula que le capacita para unirse
firmemente a las células de la membrana mucosa y así escapar al
efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran
adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con
ciertas glucoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos
determinados.

1.2.1.2 Función del pH

Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide

que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos
patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).

pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3 Función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos

sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento
de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido
a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda
crecer.

1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe,

lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.

1.2.1.5 Secuestro de hierro,

que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden
de 10-8M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando
complejos con moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos,
ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido a la transferrina. Sin
embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para
obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo
de moléculas llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de
la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la
familia Enterobacteriáceas.
1.2.2 Protección de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonización del
hospedador por microorganismos exógenos.

Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede
ser causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección
que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro
lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el
equilibrio ecológico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":

la superficie de la piel propiamente dicha es un medio
relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo
que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien
adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante
la adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido
por el ataque de Propionibacterium acnes.
La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son
importantes los representantes orales del género Streptococcus: S.
salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en
los dientes). Este último es uno de los principales responsables de
la placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana,
con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona
como si fuera un quimiostato.

1.2.3 Sistema inmunitario

(propiamente dicho)
1.2.3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o
inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o

partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en
marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el
que participan los siguientes elementos:
Células:

Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se

originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de
vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se
diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y
destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las
superficies epiteliales.
Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se
activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen
y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas
(cancerosas).

Factores solubles:

Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración

rápidamente unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la
proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del
neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de
proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual
a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20
proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros
componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el
sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada
ruta alternativa. He aquí un resumen de sus efectos:
El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la
superficie del microorganismo. El hecho de que el complemento
quede activado tiene una serie de consecuencias:
lisis directa del microorganismo
quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la
C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización)
la activación del complemento controla también la reacción de
inflamación aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis

La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas)

del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas
vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras
distintas:
A) Pinocitosis
La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación
inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad,
la cuantía de la internalización depende de la concentración de las
macromoléculas.
B) Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su
unión a un receptor específico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas
endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el
caso de endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se
disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con
el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas
primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes
cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas,
etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas
ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos,
aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados
de la célula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un
agente particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica
especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico,
de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y
englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el
endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es
similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los
fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos.
La expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de
pseudópodos) requiere la participación de los microfilamentos, cosa
que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de

los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:

Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta

metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes
cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes
cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2-,
H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras
sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias
provocan una intensa halogenación que afecta a muchas
bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de
enzimas hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas,
etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.
Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el
fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la
membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda
evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que
aumenta su eficacia: el sistema de activación del complemento por la
vía alternativa.

Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya

dijimos, el complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma,
que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas
inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de
importantes respuestas inmunológicas. El complemento se activa por
dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de
inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-
anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural).
Ambas rutas consisten en un sistema de activación enzimática en
cascada, que sigue la lógica de que el producto de una reacción
es a su vez una enzima para la siguiente reacción,
produciéndose una respuesta rápida y amplificada del
estímulo inicial.

En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la

iniciación por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de
ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.

La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina

del hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma
comienza a producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la
superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la
producción y fijación de mayores cantidades de convertasa (C3bBb).

b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo

de ataque a la membrana (CAM), por la "vía post-C3":

Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una

serie de otros componentes del sistema complemento, que finalmente
constituyen el llamado complejo de ataque a la membrana
(CAM), que representa un canal totalmente permeable a iones y
agua. Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la superficie
del microorganismo, el resultado son innumerables complejos CAM
ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran
grandes cantidades de agua con iones Na+, que pueden provocar la
lisis del microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del

complemento, de los cuales los más importantes son el C3a y el C5a.
Funciones biológicas del complemento activado por la ruta
alternativa:

a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre

ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El
recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de C3b es
un ejemplo de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al
agente extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños
péptidos solubles C3a y C5a:

b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que

supone una activación de sus mecanismos destructivos dependientes
de oxígeno (citados más arriba). estos péptidos son anafilotoxinas,
es decir, estimulan la desgranulación de los mastocitos y de los
PMN basófilos, lo cual supone la liberación de una variedad de
sustancias

i. histamina: provoca vasodilatación y aumento de la

permeabilidad de los capilares sanguíneos.
ii. heparina: efecto anticoagulante.
iii. factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y
eosinófilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el

foco de infección a las células fagocíticas, parte de las cuales se
activan para mecanismos defensivos. Pero además, estas
anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen
prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles
fisiológicos son:

intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor

favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
favorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo

a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT),
enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido
a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de
algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe:

Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos

segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los
PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares
ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al
foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo
su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos
receptores específicos) a los microorganismos "opsonizados"
(recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado
descargan su "artillería química", entre ella los mecanismos
dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.

La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan

la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación
sanguínea: se activa una cascada enzimática que conduce a la
acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el
coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el

microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido
dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza
con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del
coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo
sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la
acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su
concentración espectacularmente cuando se produce una infección.
Una de las m<s importantes es la proteína C-reactiva (CRP), que se
produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une al llamado
polisacárido C de la pared celular de una amplia variedad de bacterias
y de hongos. Esta unión activa a su vez al complemento, lo que
facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del
complemento (por el complejo de ataque a la membrana, CAM), bien
sea por potenciación de la fagocitosis mediada por el complemento.

Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones

modulan, además la función de las células NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen

"desde fuera" (no por fagocitosis):

células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de

los B y T que veremos más adelante, y que a diferencia de estos
poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es reconocer células
tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio
que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.

una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula

enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis.
factores citotóxicos, que matan a la célula enferma PMN eosinófilos:
especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo helmintos.
1.2.3.2 El sistema de inmunidad adaptativa o
específica

Algunos microorganismos no desencadenan activación del

complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque
no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen
microbios que escapan al control de los fagocitos. Para poder
enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado en los
vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera
defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de
moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por un
lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo,
no importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los
anticuerpos.

En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:

una que reconoce específicamente a cada invasor dos con funciones

biológicas: unión al complemento, activándolo por la ruta clásica;

unión a fagocitos.

En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:

inmunidad específica humoral

inmunidad específica celular. A continuación se expone un breve

resumen de ambas respuestas, que nos servirá para "abrir boca" de
cara al estudio con más detalle que emprenderemos más tarde.

Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica

humoral.

La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac)

provoca:

la activación del complemento por la ruta clásica, que puede

conducir, al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del
microorganismo invasor;
opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-
Ac, lo cual facilita la fagocitosis;
neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple
unión Ag-Ac. Obsérvese que los dos primeros efectos son formas
que tiene el sistema específico de "aprovechar" elementos del
sistema de inmunidad innata, mediante los cuales determinados
elementos de este sistema inespecífico son "encarrilados" mediante
los anticuerpos (que son específicos) hacia el foco de la infección
de un determinado microorganismo, para su eliminación.
Los Ac están producidos por las células plasmáticas,
diferenciadas a partir de los linfocitos B.

Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que

evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el
Ac específico que les hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac está
preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el
Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea está
programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac,
a la espera de contactar con el Ag específico.

Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se

multiplica y diferencia hasta dar un clon de células
plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades del
Ac específico para el que estaba programado el linfocito
original. A este fenómeno se le conoce con el nombre de selección
y expansión clonal. En cada individuo existen cientos de miles, o
millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un
clon productor del correspondiente Ac.

La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de

cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer
contacto confiere al individuo una memoria inmunológica, de forma
que el cuerpo se encuentra preparado para afrontar la eventualidad
de una segunda infección por el mismo agente. En la respuesta
secundaria la formación de Ac es más rápida y más intensa.
Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer
contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la
respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de
memoria: cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo
m<s células preparadas que las que encontró en la primera ocasión.
Además, estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos
divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en
células plasmáticas productoras de Ac.

La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base

es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más: como
veremos, reconocen porciones concretas de cada antígeno,
denominadas epitopos).

Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas

"extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias
moléculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron
un hipótesis que se demostraría b<sicamente correcta años más
tarde: El cuerpo desarrolla ontogenéticamente un sistema para
distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él. Cuando el
sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la
perinatal) van llegando a él componentes circulantes de las moléculas
de las distintas partes del cuerpo; así, el sistema inmune
"aprende" a reconocer a estos componentes, y se provoca una
incapacidad permanente para reaccionar contra ellos (se "suprimen"
o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo propio").

La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad

específica

La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente

a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o
facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos, como
las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de
inmunidad celular, que está mediatizado por linfocitos T,
parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el
timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado
sobre la superficie de células del propio organismo
hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que
éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora
de la superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en
contacto con una célula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque
ambos comparten algunos rasgos estructurales.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado
sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major
Histocompatibility Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan
combinándose con el antígeno (aunque necesitan junto a él
moléculas MHC), lo que provoca su expansión clonal.

Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:

linfocitos T citototóxicos o matadores (TC);

linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);

Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la

inmunidad específica celular: destruyen células del propio organismo
infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de clones distintos
de TC, cada uno de los cuales posee en su superficie receptores
distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas a las de
los Ac.

Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de

receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag
junto con una molécula MHC de clase I, situados sobre la
superficie de la célula diana enferma. De esta forma, el TC entra en
estrecho contacto con la célula diana, tras de lo cual le da el llamado
"beso de la muerte", consistente en la secreción de sustancias
citotóxicas, que la matan. También secreta interferón gamma (IFN-(),
que tiende a reducir la diseminación del virus en caso de que éste no
induzca bien el IFN-" o el IFN-8.

Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino

que ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras
células: macrófagos, linfocitos TC y B.

Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la

superficie de macrófagos que tengan en su interior algún parásito
que ha logrado sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el
macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí mismo al parásito, ha
logrado al menos procesar y enviar a la superficie antígenos del
invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el TH la
producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las
funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del
parásito. De nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexión
entre el sistema de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de
inmunidad adquirida, que es muy específico, y que supone un logro
evolutivo "reciente" -apareció en los vertebrados- aprovecha lo que
ya sabía hacer el más primitivo sistema de inmunidad natural,
mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo indirecto; esto es
un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar logros
antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en
sistemas cada vez más complejos y perfectos).

Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y

expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los
linfocitos T citotóxicos.

Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan

independientes una de la otra, sino que interactúan estrechamente
entre sí en toda respuesta inmune. Como ha quedado indicado, los
macrófagos y otras células del sistema innato de inmunidad
intervienen en la activación de la respuesta inmune específica
(adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de
inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento)
potencian la actividad de las células fagocíticas del sistema innato.

Resumiendo, podemos expresar así las principales características de

las respuestas inmunes específicas:

Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos

oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del
antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o
determinantes antigénicos. Dicha especificidad es anterior al
contacto con el antígeno, y se produce durante las primeras fases
de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de
 linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para
enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es
gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil
millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el
antígeno en los correspondientes receptores de células T y B. El
origen de dichas variantes reside en un complejo conjunto de
mecanismos genéticos.
Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda
recuerdo de cada agente o partícula extraña tras su primer
contacto con él. En los ulteriores encuentros del sistema inmune
con cada antígeno se producirá una respuesta secundaria más
rápida, más intensa y en el caso de los anticuerpos,
cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria
inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación
activa, que tan importantes son en la profilaxis de enfermedades
infecciosas.
Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el
tiempo, conforme se va eliminando el agente extraño, debido a
unos sistemas de retrorregulación que devuelven el sistema
inmune a su nivel basal, preparándolo para nuevas respuestas.
Existen varias patologías por hipersensibilidad, en las que se
produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser
lesiva para el hospedador.
Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras
fases ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico
"aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado
de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del
propio individuo). Esto supone que los trasplantes de tejidos
procedentes de donadores genéticamente distintos sean
rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo
propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por
autoinmunidad (ataque a componentes propios).

En los próximos capítulos veremos:

la base celular del sistema inmune

los desencadenantes de la respuesta: antígenos
Anticuerpos y reacciones antígeno-anticuerpo
Base genética de la diversidad de los anticuerpos
Otras moléculas del sistema inmune que interactúan con los
antígenos, así como el procesamiento de éstos
Origen y selección de células T y sus papeles
Visión global de la respuesta inmune (humoral y celular),
incluyendo el contexto anatómico donde se producen
Las citoquinas como factores solubles de la inmunidad adquirida
Respuestas inmunes mediatizadas por inmunoglobulina IgE
 Regulación de la respuesta inmunitaria y origen de la tolerancia
Cómo se imbrica el sistema complemento en las respuestas
inmunes

A partir de este último punto entramos en aspectos más "aplicados"

de la inmunología: trataremos las estrategias del sistema inmune
frente a agentes externos concretos (virus, bacterias, protozoos,
etc.), o hacia células cancerosas, así como diversas patologías
derivadas de alteraciones del sistema inmune (hipersensibilidad,
autoinmunidad, inmunodeficiencias), sin olvidar los métodos que la
técnica nos suministra para manipular el sistema inmune (vacunas,
injertos).
2. Células del sistema inmune
ÍNDICE:
2.1 INTRODUCCIÓN *

2.2 HEMATOPOYESIS *

2.2.1 Factores hematopoyéticos de crecimiento *

2.2.2 Regulación de la hematopoyesis *

2.2.3 Muerte celular programada *

2.3 MARCADORES DE SUPERFICIE DE LEUCOCITOS *

2.4 CÉLULAS LINFOIDES *

2.4.1 Linfocitos B *

2.4.2 Linfocitos T *

2.4.3 Células agresoras naturales (NK) *

2.5 CÉLULAS MIELOIDES *

2.5.1 Los fagocitos *

2.5.2 Células dendríticas *

2.5.3 Eosinófilos *

2.5.4 Basófilos y mastocitos *

2.5.5 Plaquetas *
 2.1 INTRODUCCIÓN
El Sistema inmune consta de una serie de órganos, tejidos y células
ampliamente repartidos por todo el cuerpo. Funcionalmente, los
órganos se clasifican en primarios y secundarios. Los primeros
suministran el microambiente para la maduración de los linfocitos,
mientras que los segundos se encargan de capturar el
microorganismo o antígeno, suministrando el entorno adecuado para
que los linfocitos interactúen con él.

Los distintos órganos linfoides están interconectados por vasos

sanguíneos y vasos linfáticos, de modo que se constituye un sistema
unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos transportan
células del sistema inmune, de las cuales el tipo central es el
linfocito.

Algunos datos:

Los linfocitos constituyen el 25% de los leucocitos sanguíneos, y el 99% de las células
linfáticas. Existen unos 10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la masa
del cerebro.

Aunque en la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos,

sólo los linfocitos presentan las siguientes características:

Especificidad
Variedad (diversidad)
Memoria inmunológica
Reconocimiento de lo propio y lo ajeno

2.2 HEMATOPOYESIS
La hematopoyesis consiste en la formación y desarrollo de células
sanguíneas a partir de la célula madre pluripotencial (stem cell).

Durante las primeras semanas embrionarias se encuentran células

madres en el saco vitelino, las cuales van diferenciándose en
células eritroides, provistas de hemoglobina embrionaria.
Desde el tercer mes hasta el séptimo de embarazo, las células
madre migran, primero al hígado fetal, y después al bazo fetal,
donde sigue la heamtopoyesis.
Desde el séptimo mes, va disminuyendo la hematopoyesis en el
hígado y bazo, hasta que desaparece para la época del nacimiento,
y va adquiriendo preeminencia el papel de la médula ósea.
Todas las células sanguíneas proceden de la citada célula madre
pluripotencial. En la médula ósea sólo hay una de tales células por
cada 10.000 totales. Son células capaces de autorregeneración, de
modo que durante la vida adulta se mantienen homeostáticamente.
En circunstancias de alta demanda de células sanguíneas aumenta la
capacidad proliferativa de la célula madre.

Ejemplo:

Un ratón irradiado con rayos X (950 rad) moriría al cabo de unos 10 días; pero si le infundimos
sólo diez mil o cien mil células de médula ósea de un ratón singénico, se reconstituye todo su
sistema hematopoyético.

Como se puede ver, tanto en el linaje linfoide como en el mieloide,

los progenitores quedan "comprometidos" o determinados a seguir
una determinada ruta de diferenciación; ello se debe a que adquieren
la capacidad de responder a determinados factores de crecimiento.
En la médula ósea adulta, las células de la línea hematopoyética van
madurando y diferenciándose en el interior de un estroma
compuesto por células no hematopoyéticas (células grasas,
endoteliales, fibroblastos, etc.). La maduración se debe al
microambiente suministrado por la matriz celular del estroma junto
con factores difusibles o no difusibles. Entre los difusibles se
encuentran diversos factores de crecimiento.

Las células ya diferenciadas adquieren deformabilidad de membranas,

lo cual les permite pasar a través de la pared sinusoidal, a los senos
de la medula ósea, desde donde acceden a la circulación general.

2.2.1 Factores hematopoyéticos de

crecimiento
Las células hematopoyéticas requieren factores de crecimiento se
requieren para:

supervivencia
multiplicación
diferenciación
maduración

Hay varios tipos de factores:

1. Factores estimuladores de formación de colonias (CSF),

pertenecientes a la familia de las glucoproteínas ácidas.
Ejemplos: multi-CSF (también llamado IL3, es un factor
multilinaje; GM-CSF (estimulador de la línea granulocito-
macrófago); M-CSF (de la línea que conduce al monocito-
 macrófago); G-CSF (de la línea que desemboca en los
granulocitos).
2. Eritropoyetina (EPO), que se produce en el riñón, y que
estimula la línea que, vía progenitor eritroide conduce a los
eritrocitos.
3. Otros factores: principalmente las interleuquinas IL-4 a IL-9,
segregadas por células estromales, macrófagos activados, etc.

2.2.2 Regulación de la hematopoyesis

La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de
modo que el número de células nuevas equilibra al de células que se
pierden o mueren.

Cada tipo celular tiene una vida media más o menos característica:

los eritrocitos viven unos 120 días, al cabo de los cuales son
fagocitados por los macrófagos del bazo
los neutrófilos duran unos pocos días
algunos linfocitos T duran más de 30 años.

El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la

línea hematopoyética cada día.

La hematopoyesis está regulada de forma muy fina, de modo que

cada tipo celular tiene un control diferente, pero además, esta
regulación es lo suficientemente flexible para permitir incrementos de
10 o 20 veces ante una infección o una hemorragia.

La regulación de fase estacionaria (en ausencia de infección o

de hemorragia) se logra por la producción controlada de citoquinas
por parte de las células estromales de la médula ósea.
Ante una infección o hemorragia se produce una hematopoyesis
inducible (incrementada), por la acción de citoquinas segregadas
por macrófagos y linfocitos TH: se incrementa la cantidad de células
específicas de la médula ósea, que al madurar tenderán a migrar al
foco de infección o lesión.

2.2.3 Muerte celular programada

Como ya dijimos, en cada linaje hematopoyético existe un equilibrio
entre la producción de células nuevas y la destrucción de células
adultas. Esta destrucción ocurre por la llamada muerte celular
programada o apoptosis:

la célula disminuye de tamaño (se encoge);

 se modifica su citoesqueleto, lo cual se refleja en que la membrana
celular se arruga;
la cromatina se condensa en varias zonas del núcleo (fenómeno de
picnosis);
el ADN se fragmenta en múltiplos de unos 200 pb, el equivalente al
que existe en cada nucleosoma, debido a la acción de nucleasas,
que cortan por la región internuclesómica (ello se ve bien por el
patrón "en escalera" del ADN sometido a electroforesis en gel de
agarosa);
los núcleos se fragmentan.
Al final, la célula se descompone en varios trozos, los llamados
cuerpos apoptósicos, que rodeados de membrana, pueden
contener orgánulos intactos.
Los fagocitos profesionales (macrófagos y leucocitos
polimorfonucleares) finalmente fagocitan y degradan los cuerpos
apoptósicos: de esta forma se logra que el contenido de las células
viejas no se libere al exterior, con lo que se evita la respuesta
inflamatoria.

Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenómeno

de la necrosis (por ejemplo, la que se genera por algún daño tisular).
En la necrosis las células se hinchan y terminan estallando, liberando
sus contenidos al exterior, lo cual produce efectos citotóxicos en otras
células, desarrollándose una inflamación junto con destrucción de
tejido.

¿Qué hace que una célula moribunda o un cuerpo apoptósico sea

reconocido por los fagocitos para su ingestión y destrucción
intracelular? Al parecer, existe una serie de cambios en su superficie
que permiten ese reconocimiento:

la célula pierde ácido siálico, de modo que quedan expuestos los

azúcares de la membrana, los cuales son reconocidos por lectinas
de los fagocitos;
los fagocitos liberan la trombospondina, que sirve de puente entre
el fagocito y la célula moribunda (tiene un sitio de unión que
reconoce un receptor de la célula apoptósica, y otro sitio que se
engarza con integrinas del fagocito);
se exponen al exterior cadenas de fosfatidil-serina de la célula a
eliminar, que son reconocidos por un receptor de los fagocitos.

La apoptosis posee un claro sentido evolutivo y adaptativo:

evita daños inflamatorios de la necrosis;

el suicidio ("altruismo citológico") de las células es beneficioso para
el individuo. Esto es especialmente cierto para los linfocitos, que
tienen per se una gran capacidad proliferativa, y que están casi en
el límite de su "potencial cancerígeno".
Al menos en algunos casos, la apoptosis es una muerte celular
programada genéticamente, que forma parte del repertorio de
respuestas adaptativas de la célula ante ciertos estímulos o ante la
ausencia de otros. Existen dos clases principales de genes implicados:

myc, p53: inductores de la apoptosis en ausencia de ciertas

señales de supervivencia;
bcl2 y otros: inhibidores de apoptosis en presencia de ciertas
señales de "rescate"

2.3 MARCADORES DE
SUPERFICIE DE LEUCOCITOS
Los linfocitos y otros leucocitos, así como sus precursores
hematopoyéticos, presentan patrones característicos de moléculas de
superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores para
distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares.

Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales

(AcMo); cada anticuerpo monoclonal distingue un solo tipo de
molécula, e incluso partes específicas y variantes de cada tipo de
molécula. Durante varios años, cada grupo de investigación bautizaba
a las moléculas según su propia nomenclatura, lo que creó un
auténtico galimatías de denominaciones sinónimas de las mismas
moléculas. Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de
antígenos de diferenciación de leucocitos humanos" que llegó a una
nomenclatura unificada así como a normas para la aceptación y
denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en
los llamados grupos de diferenciación (CD, "cluster of
differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen una
determinada molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se
concede la denominación de "CDx" (siendo "x" un guarismo árabe
determinado) a cada molécula de superficie caracterizada por ese
conjunto de anticuerpos monoclonales.

Podemos considerar varias clases de marcadores:

de linaje (p. ej., el CD3 sólo existe en el linaje que conduce a los
linfocitos T);
de maduración (ej.: el CD1 sólo aparece en las fases madurativas
de células T en el timo);
de activación (p. ej., el CD25 es el receptor de la citoquina IL-2, y
sólo se expresa en aquellas células T estimuladas previamente por
el antígeno).
Como veremos oportunamente, a pesar de la gran diversidad de CDs,
muchas de ellas presentan homologías mutuas, pudiéndose agrupar
en familias e incluso superfamilias que comparten un origen evolutivo
común, por medio de los mecanismos de duplicación de algún gen
ancestral, con ulterior divergencia de secuencias de cada copia.

A título ilustrativo, veamos algunas familias de marcadores:

Superfamilia de las inmunoglobulinas , donde se incluyen CD2,

CD3, CD4, CD8.
Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta
de dos cadenas, α y β . Se distinguen distintas subfamilias,
dependiendo del tipo de cadena ß.
Selectinas (que tienen especificidad de lectinas).
Proteoglucanos (como el CD44), que se unen a componentes de la matriz extracelular.

2.4 CÉLULAS LINFOIDES

Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune
específica.

Se producen en los órganos linfoides primarios a razón de 1000

millones al día, y de allí migran a órganos linfoides secundarios y a
espacios tisulares.
En el adulto existe un billón de linfocitos, equivalentes a un 2% del
peso corporal.
Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales.
Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas,
caracterizada cada una por un juego de marcadores, pero son
difíciles de reconocer morfológicamente entre sí:

1. células T
2. células B
3. células NK

Los linfocitos T y B vírgenes (no cebados) son pequeños (unas 6 μ

m de diámetro), con poco citoplasma, que forma un estrecho anillo
alrededor del núcleo. Poseen cromosomas condensados, con
abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas
nada de retículo endoplásmico ni de complejo de Golgi.

En sí mismos, en ausencia del Ag específico, tienen vida corta (de

unos días a unas pocas semanas), y fácilmente sufren muerte
celular programada.
En cambio, si entran en contacto con el Ag a partir de sus
 receptores específicos, sales de la fase G0 y entran en el ciclo
celular (G0 Æ G1 -Æ S Æ G2 Æ M). En la fase G2 corresponden a
linfoblastos: aumentan su tamaño (15 μ m), aumenta algo la
eucromatina, aparece un nucleolo patente y aumenta la proporción
del citoplasma, donde se puede observar un A. de D. bien
desarrollado. Estos linfoblastos proliferan y finalmente se
diferencian en dos subpoblaciones:

1. células efectoras, de vida corta, con REr bien

desarrollado en capas concéntricas, y vesículas de A. de
G.

2. células de memoria, que están en G0, con vida larga

(algunas duran toda la vida del individuo).

2.4.1 Linfocitos B
En los mamíferos, los linfocitos B se diferencian en la médula ósea,
mientras que en las aves lo hacen en la bursa o bolsa de Fabricio.
Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes.
Reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus
inmunoglobulinas de membrana (mIg), que forman parte del
complejo receptor de las células B (BCR). En cada linfocito hay
unas 150.000 moléculas de mIg (de las clases M y D), que han
sido sintetizadas por él. Todas estas moléculas poseen la misma
especificidad antigénica. Acompañando a cada mIg, unidas no
covalentemente con ésta, existen dos tipos de cadenas
acompañantes, llamadas Igα e Igβ , que son invariantes.
Otros marcadores de superficie:
MHC II
receptores para el complemento: CD35 (=CR1) y CD21 (=CR2)
receptor para IgG exógena: CD32 (=FcγRII), que juega un papel en
las señales negativas para el linfocito B

En ausencia de estímulo antigénico, estos linfocitos B maduros

vírgenes mueren por apoptosis al cabo de unos pocos días. Si, en
cambio, se une por su BCR al Ag complementario específico (y con la
ayuda de señales de macrófagos y células T), se pone en marcha la
selección y proliferación clonal, que termina (al cabo de 4-5 días) con
la diferenciación de dos subpoblaciones: una de células plasmáticas
secretoras de Ac, y otra de células B de memoria (cebadas).

Las células plasmáticas poseen las siguientes características:

carecen de Ig de membrana.
Son mayores y con más proporción de citoplasma que las B de las
 que proceden.
Su RE está muy desarrollado. Esto explica la gran cantidad de Ac
secretados que producen; esos anticuerpos poseen la misma
especificidad antigénica que la de las mIg de la célula B original.
No circulan por la sangre ni por los vasos linfáticos, sino que se
localizan en los órganos linfoides secundarios y los lugares de la
respuesta inmunológica.
Viven unos pocos días; al ser células en fase de diferenciación
terminal, carecen de capacidad mitótica, y mueren por apoptosis.

Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden vivir en

reposo durante largos períodos (más de 20 o 30 años). Cuando se
exponen al Ag específico, dan una respuesta inmunitaria más rápida,
más intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los
linfocitos B vírgenes.

2.4.2 Linfocitos T
Durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la
adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciación
ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal.
Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no
covalentemente al llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se
denomina complejo receptor de las células T.
Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas
homólogas. Una diferencia importante del modo de reconocimiento
antigénico del TCR respecto del BCR es que aquél sólo interacciona
con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio organismo
(de hecho, el antígeno procede de procesamiento proteolítico, y le
es "enseñado" al linfocito T asociado a moléculas de MHC).
Existen dos tipos de TCR, que definen dos poblaciones diferentes
de linfocitos T:
TCR2
TCR1
La mayoría (85%) de las células T poseen el TCR2, y a su vez se
pueden dividir en dos tipos:
Las TCR2 CD4+ funcionan como células cooperadoras (TH):
reconocen el Ag expuesto por el MHC-II propio de células
presentadoras de Ag (APC), y al hacerlo, se activan y expanden
clonalmente, secretando citoquinas que juegan un papel clave en la
activación de otras células (B, T, etc.). A microscopio, la mayoría
muestran el llamado corpúsculo de Gall (un grupo de lisosomas
primario junto con gotitas de lípidos).
Las TCR2 CD8+ generalmente funcionan como células T citotóxicas
o matadoras (Tc). Un 65% de ellas poseen cuerpo de Gall.
Reconocen el Ag expuesto en moléculas MHC-I de células propias
infectadas con virus o cancerosas, lo cual, junto con las señales
 adecuadas de citoquinas, provoca la activación y proliferación
clonal, con diferenciación a linfocitos T citolíticos (CTL), que matan
extracelularmente a las células propias enfermas.

Por supuesto, en cada uno de estos casos de activación, proliferación

y diferenciación, se genera paralelamente una subpoblación de
linfocitos de memoria.

Durante mucho tiempo se habló de una tercera categoría de linfocitos

T, los llamados supresores (Ts), pero su existencia como población
diferenciada parece estar descartada.

Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace poco. Suponen sólo el

15% de los T totales, pero no son circulantes, sino que se localizan
en ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del
intestino). Parece que están especializados en reconocer ciertos
patógenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a entrar por
las mucosas.

2.4.3 Células agresoras naturales (NK)

A diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de
memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad
natural o inespecífico.
Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos.
Sus marcadores distintivos son CD16 y CD57, pero carecen de
marcadores de los linfocitos del sistema específico.
Su maduración es extratímica.
La mayoría (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL), con
mayor proporción de citoplasma que los linfocitos T o B.
Poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr. Exhiben
gran A. de G. Lo que más destaca a microscopio es la existencia de
unos gránulos azurófilos densos a los electrones, delimitados por
membrana.
Poseen dos tipos de funciones:
acción citotóxica
acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que
producen.

Como células citotóxicas, su papel fisiológico se está empezando a

comprender sólo recientemente: existen buenos indicios de que
eliminan por inducción de apoptosis a células propias infectadas con
virus o células tumorales. Ello lo realizan porque reconocen células
propias enfermas en base a que éstas poseen menos moléculas MHC-
I. También pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC).

2.5 CÉLULAS MIELOIDES

Las células mieloides son:

Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y

monocitos, que a su vez se diferencian a macrófagos.
Células dendríticas.
Eosinófilos
Basófilos
Mastocitos

2.5.1 Los fagocitos

Los granulocitos neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un
origen común. Su antecesor ontogenético es la célula pruripotencial
mielo-monocítica (CFU-GM), que se diferencia en dos líneas.

2.5.1.1 Polimorfonucleares neutrófilos

Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares)

Son de vida corta (2-3 días), y se producen en la médula ósea a
razón de unos cien mil millones al día.
Son circulantes, salvo cuando son reclutados a tejidos en
inflamación.
Su núcleo es multilobulado (de 2 a 5 lóbulos).
Posee gránulos citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos
(primarios) y los específicos (secundarios).
Tras salir de la médula ósea, circulan por la sangre durante 7-10
horas, y luego pasan a tejidos, donde mueren a los 2-3 días.
Cuando hay infección, la médula ósea produce más cantidad de
neutrófilos (la leucocitosis de neutrófilos es un indicio clínico de
infección).
Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección, atraídos
por quimiotaxis debida a sustancias liberadas en el foco de la
infección.
Al llegar al foco, actúan como fagocitos: ingieren la partícula
extraña, incluyéndola en un fagosoma, al que fusionan sus
gránulos:
Gránulos azurófilos (primarios): son mayores y más densos, con
típica morfología de lisosoma. Contienen mieloperoxidasa y agentes
antimicrobianos no oxidantes (defensinas, catepsina G y algo de
 lisozima).
Gránulos específicos (secundarios): son más pequeños y menos
densos a los electrones; contienen la mayor parte de la lisozima de
la célula, así como lactoferrina y fosfatasa alcalina.

Ambos tipos de gránulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y

eliminar la partícula extraña, con mecanismos dependientes de
oxígeno más potentes que los del macrófago.

Estas células constituyen una buena barrera defensiva frente a

bacterias piogénicas.

2.5.1.2 Fagocitos mononucleares

El sistema fagocítico mononuclear (SFM) está constituido por los

monocitos circulantes y los macrófagos tisulares. Los promonocitos
de la médula ósea, al madurar salen de ella, diferenciándose en
monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a
distintos tejidos, donde se convierten en macrófagos.

1) Monocitos

Son células de unos 10-18 μ m de diámetro, con núcleo en forma

de herradura o de pera.
Su membrana, vista al microscopio electrónico, aparece con finas
rugosidades.
Su citoplasma posee gránulos azurófilos, que al microscopio
electrónico son densos y homogéneos. Dichos gránulos son
lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas
importantes para el mecanismo de muerte intracelular de
microorganismos.
El aparato de Golgi está bien desarrollado, y se observan
mitocondrias.

2) Macrófagos

Como ya dijimos, al cabo de unas 8 horas de su salida de la médula,

los monocitos migran a tejidos y se diferencian a macrófagos. Los
macrófagos pueden ser residentes (fijos en tejidos) o libres.

residentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los

tejidos, pudiendo recibir, en su caso, denominaciones peculiares.
Por ejemplo:
células de Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides
hepáticos
células mesangiales de los glomérulos renales
macrófagos alveolares de los pulmones
 macrófagos de las serosas (p. ej., de la cavidad peritoneal)
células de la microglía del cerebro
osteoclastos de los huesos
histiocitos del tejido conjuntivo
libres: están estratégicamente situados para atrapar material
extraño en órganos linfoides secundarios:
macrófagos de los sinusoides esplénicos (en el bazo)
macrófagos de los senos medulares (en los ganglios linfáticos)

Características principales:

Los macrófagos son células de vida más larga que los neutrófilos
(meses e incluso años).
Poseen un núcleo en herradura.
En su citoplasma se ve un abundante retículo endoplásmico rugoso
y gran número de mitocondrias.
Están especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y
protozoos intracelulares.

Los fagocitos mononucleares constituyen el mejor ejemplo de células

que, siendo en principio del S.I. natural, en el curso de la evolución
se han adaptado a jugar papeles centrales en el S.I. adaptativo:

A) En la respuesta inmune natural: los fagocitos presentan dos

tipos de actividades:

como tales fagocitos

como productores de citoquinas

1) Actividad fagocítica:

Los fagocitos engullen (fagocitan) partículas extrañas (microorganismos y

macromoléculas extrañas), células propias lesionadas o muertas y restos celulares.

El fagocito se ve atraído por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o

partícula extraña, con lo que se activa la membrana del fagocito, emitiendo
pseudópodos (basados en el sistema contráctil de actina-miosina), que finalmente se
fusionan, cerrándose y creándose una vesícula membranosa que engloba al antígeno,
denominada fagosoma.

La destrucción intracelular de la partícula extraña comienza con la entrada del fagosoma

en la ruta endocítica: el fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el
fagolisosoma.

El contenido vertido de los gránulos, junto con otras actividades del macrófago, supone
una batería de mecanismos microbicidas y microbiostáticos, además de enzimas
hidrolíticas que digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por
exocitosis.

Este sería el mecanismo fagocítico básico (muy similar al ya existente

en protozoos amebianos), pero dicho mecanismo primitivo se ve
mejorado (unas 4.000 veces) por medio de otros componentes del
sistema inmune: se trata de un conjunto de moléculas, denominadas
opsoninas, que recubren al microorganismo, y que sirven de vínculo
de unión entre la partícula invasora y el fagocito. Como ejemplo de
opsoninas se cuentan la IgG (para la que el fagocito posee el receptor
Fcγ R) y el componente C3b del complemento (para el que el fagocito
dispone del receptor CR1).

Las actividades antimicrobianas serán estudiadas en detalle en un

capítulo posterior (veáse 13.2). Aquí sólo daremos una clasificación
de las mismas:

I. mecanismos dependientes de oxígeno:

A. intermediarios reactivos de oxígeno (ROI)
B. intermediarios reactivos de nitrógeno (RNI)
II. mecanismos independientes de oxígeno: proteínas
antimicrobianas preformadas:
A. péptidos catiónicos como las defensinas
B. catepsina G (proteinasa neutra)
C. lisozima
D. lactoferrina (secuestra Fe y altera las proteínas de FeS

2) Producción de citoquinas: Los macrófagos producen citoquinas

que atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrófilos. Como
veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de los
efectos sistémicos de la inflamación (p. ej., la fiebre). También
producen factores para fibroblastos y células endoteliales, que
promueven la reparación de los tejidos dañados.

B) Papel de los fagocitos como células accesorias en las

respuestas inmunes específicas

1. Como células presentadoras de antígeno (APC): Como dijimos,

no todo el Ag se degrada totalmente en la ruta endocítica.
Como veremos oportunamente, quedan péptidos de unos 10
aminoácidos de longitud, que se asocian dentro del endosoma
con moléculas MHC de tipo II. Los complejos {MHC-II +
péptido} de la vesícula emigran a la membrana citoplásmica,
con lo que quedan expuestos en la superficie del macrófago,
listos para ser reconocidos por los linfocitos TH específicos, para
su activación.
2. Los macrófagos son activados por los linfocitos THLos linfocitos
TH activados tras su contacto con las células presentadoras
secretan a su vez citoquinas que activan a los macrófagos, con
 lo que éstos mejoran sus capacidades fagocíticas y
destructivas. De esta forma, los macrófagos activados por
citoquinas sirven como células efectoras de la inmunidad
celular.
3. Los macrófagos activados son a menudo los efectores finales de
las respuestas humoralesConforme avanza la respuesta
inmune, se produce IgG y se activa el complemento, los cuales
sirven como opsoninas que ayudan al macrófago a sus
funciones fagocíticas y citotóxicas (mejoras en un factor de
4.000). Por ello, el macrófago es frecuentemente en encargado
final de eliminar al microorganismo en la rama humoral de la
inmunidad.

En resumen, el macrófago cumple un papel central en el sistema

inmune, participando tanto en la fase de reconocimiento como en la
de presentación del Ag y en la efectora.

2.5.2 Células dendríticas

Son células con morfologías características: del cuerpo celular salen

unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los
de las células dendríticas nerviosas. Existen dos tipos de células
dendríticas, con funciones y propiedades diferentes, aunque ninguna
presenta una actividad fagocítica importante.

2.5.2.1 Células dendríticas interdigitantes

Aparentemente derivan de precursores mieloides de la médula ósea,

quizá como un rama "hermana" de las células del SFM.

Están presentes en los intersticios de la mayor parte de los órganos

(corazón, pulmón, hígado, riñón, tracto gastrointestinal).

El prototipo es la célula de Langerhans de la piel, muy rica en MHC-II. Cuando entran

en contacto con un Ag, migran como células "a vela" por los vasos linfáticos aferentes
hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales, donde se convierten en
células dendríticas interdigitantes. Allí presentan el Ag a los linfocitos TH, para que
se inicie la respuesta inmune. Parece ser que las células de Langerhans son también las
precursoras de las células dendríticas interdigitantes de los órganos citados
anteriormente, y de las de las áreas ricas en células T del bazo y del timo.

Estas células dendríticas son las más potentes inductoras de respuestas inmunes
restringidas por MHC-II.
Además, son mejores que otras células presentadoras en la misión de
presentar autoepitopos procesados a las células T restringidas por
MHC-II, por lo que juegan un papel importante en la autotolerancia.

2.5.2.2 Células dendríticas foliculares

No derivan de la médula ósea, y no parece que tengan que ver con

las dendríticas interdigitantes.
Están presentes en los folículos secundarios de las áreas ricas en
células B de los ganglios y del bazo, así como en los folículos
linfoides asociados a mucosas.
No tienen moléculas MHC-II en su superdicie, pero presentan gran
cantidad de receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para
las IgG (el Fcγ R). Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) llegan a
las áreas de células B de estos órganos linfoides secundarios, y allí
quedan retenidos un cierto tiempo: se unen a los receptores para
Fc de estas células, que son muy abundantes en sus "perlas"
(engrosamientos esféricos espaciados regularmente a lo largo de
sus prolongaciones).
Parece que estas células desempeñan un papel esencial en el
desarrollo de las células B de memoria.

2.5.3 Eosinófilos

Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y

constituyen del 1 al 3% de los leucocitos del individuo sano.
Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos de
contenido básico, por lo que se tiñen regularmente con colorantes
ácidos como la eosina. Estos gránulos están rodeados de
membrana, pero al microscopio electrónico muestran en su interior
unos cristaloides.
Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los
tejidos, atraídas por factores quimiotácticos (como el ECF-A)
Aunque tienen algún papel fagocítico, éste es mucho menos
importante que en los neutrófilos. Su función principal es la
defensa inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos:
se unen a las larvas esquistosómulas de helmintos previamente
recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una
toxina (proteína básica) y enzimas que controlan la respuesta
inflamatoria, hidrolizando factores anafilácticos liberados por los
mastocitos.

2.5.4 Basófilos y mastocitos

Constituyen menos del 1% de los leucocitos.

Su núcleo es bi- o multilobulado (basófilo) o redondeado
 (mastocito). Poseen abundantea gránulos azul-violeta, densos a los
electrones.
Carecen de función fagocítica.
Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los
basófilos, pero mientras estos últimos son circulantes, los
mastocitos residen en los tejidos.
Ambos poseen abundantes receptores Fcε RI
Papel central en la hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo I,
que incluye las alergias): el entrecruzamiento de alergeno con dos
o más moléculas de IgE unidas a la célula provoca la rápida y total
desgranulación, con lo que se liberan sustancias
farmacológicamente activas, incluyendo la histamina, que es la
responsable principal de los síntomas alérgicos.
A pesar de este papel "negativo", su misión natural positiva estriba
en proporcionar protección frente a parásitos multicelulares.

2.5.5 Plaquetas

Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la

médula ósea.
Su papel no inmune consiste en colaborar en la coagulación de la
sangre.
Su papel inmune se centra en los fenómenos de inflamación:
cuando existe daño a las células endoteliales, las plaquetas se
adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que
incrementan la permeabilidad, y factores que activan el
complemento, con lo que logran atraer a leucocitos.
 3. Órganos y tejidos del
sistema inmune

ÍNDICE:
3.1 INTRODUCCIÓN *

3.2 ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS *

3.2.1 Timo *

3.2.2 Sitios de desarrollo de linfocitos B: médula ósea (mamíferos) y bolsa de

Fabricio (aves). *

3.3 ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS *

3.3.1 Sistema linfático y ganglios linfáticos *

3.3.2 Bazo *

3.3.3 El sistema linfoide mucosal, no capsulado (MALT) *

3.3.4 Células linfoides de la piel *

3.3.5 La médula ósea como órgano linfoide secundario *

3.4 ÁREAS INMUNOLÓGICAMENTE PRIVILEGIADAS *

3.5 RECIRCULACIÓN LINFOCITARIA *

 3.1 INTRODUCCIÓN
El sistema linfoide está formado por varios tipos de células:

linfocitos
células accesorias, principalmente macrófagos y otras células
presentadoras de antígenos (APC)
(en algunos casos) células epiteliales

y funcionalmente está organizado en dos tipos de órganos linfoides:

I. órganos linfoides primarios o centrales, que

A. proporcionan el entorno para la maduración de linfocitos
(linfopoyesis), de modo que los linfocitos adquieren su
repertorio de receptores específicos para cada tipo de
antígeno;
B. los linfocitos se seleccionan de modo que poseen
autotolerancia (evitación de la autoinmunidad).

Los órganos linfoides primarios son:

el timo, donde maduran los linfocitos T

la médula ósea en el adulto como órgano de maduración de los
linfocitos B
En el feto temprano esta función la toma el hígado, aunque
paulatinamente se ve sustituido por la medula.
En las aves, el equivalente funcional de la médula es la Bolsa de
Fabricio.

II. Órganos linfoides secundarios o periféricos, que

A. proporcionan el entorno para que los linfocitos
interaccionen entre sí, o con las APC y otras células
accesorias, y para que entren en contacto con el
antígeno;
B. diseminan la respuesta inmune al resto del cuerpo.

Los órganos linfoides secundarios son:

los ganglios linfáticos, que recogen Ag de los tejidos

el bazo, que recoge Ag de la sangre
tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT), que recogen Ag
 de las mucosas
en la respuesta secundaria, la médula ósea actúa igualmente como
órgano secundario.

3.2 ÓRGANOS LINFOIDES

PRIMARIOS
3.2.1 Timo
Es un órgano plano y blando situado en la cavidad torácica, por
encima del corazón. Está formado por dos lóbulos rodeados por
cápsula de tejido conjuntivo. A su vez, los lóbulos están divididos en
lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo. Cada
lobulillo tímico está relleno de células linfoides denominadas
timocitos, dispuestas en una corteza de gran densidad celular y una
médula (interior) de menor densidad celular. Desde la corteza hasta
la médula existe un gradiente de diferenciación, de modo que en la
corteza se encuentran los timocitos más inmaduros, mientras que en
la médula se localizan los timocitos en fases madurativas más
avanzadas. Tanto la corteza como la médula están rellenas de una
red de células no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que
consta de varios tipos celulares:

A. tres tipos de células epiteliales:

1. en la corteza más éxterna, las células nodriza
2. en la corteza, células corticales epiteliales
3. en la médula, células medulares epiteliales.
B. Células dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite
cortico-medular.
C. Macrófagos, con una localización similar a las dendríticas.

Todas estas células no linfoides del estroma expresan en sus

superficies moléculas MHC de tipo I y/o II, y participan en la
maduración y selección de los timocitos hacia células T maduras.
En la médula tímica aparecen los denominados corpúsculos de
Hassall: acúmulos concéntricos de células epiteliales. Su función es
desconocida, pero su número va aumentando con la edad.

En un capítulo ulterior veremos en detalle el proceso de maduración

intratímica de los linfocitos, pero daremos aquí un breve adelanto:

Los progenitores linfoides de los linfocitos, procedentes de la

médula ósea, entran en el timo y comienzan a dividirse
activamente en la corteza; sin embargo, allí mueren por apoptosis
 más del 95% de las células generadas, que son eliminadas por los
macrófagos. Los sobrevivientes van emigrando hasta la médula,
donde terminan de madurar, y salen del timo como células T
vírgenes maduras (inmunocompetentes), por medio de las vénulas
postcapilares del timo.
Durante todo este proceso los timocitos han ido interactuando con
células estromales provistas de MHC en sus membranas (células
nodriza Æ células corticales epiteliales Æ células dendríticas),
produciéndose dos fases de selección de timocitos:
selección positiva: sólo sobreviven aquellos timocitos que hayan
generado receptores TCR capaces de reconocer moléculas MHC
propias; los demás mueren por apoptosis.
selección negativa: se eliminan por muerte celular programada los
timocitos que habiendo superado la selección positiva hayan
resultado autorreactivos, es decir, los timocitos que reconozcan
moléculas del propio individuo (autoantígenos) presentadas por el
MHC propio, o que tengan una afinidad demasiado alta hacia el
MHC propio solo

De esta forma sólo salen como linfocitos T maduros aquellas célula

autotolerantes (no inmunidad a lo propio) y capaces de reconocer
antígenos (moléculas extrañas al propio individuo) en el contexto del
haplotipo propio del MHC.

El timo de los mamíferos va involucionando con la edad, a partir de

la pubertad.

En humanos, al nacer, el timo pesa 10-15 g, alcanza su orto en la adolescencia, época en la

que llega a pesar 40-70 g, y va regresionando, de modo que en la vejez sólo pesa 3 g, aunque
siempre queda un remanente de zona medular.

Por lo tanto, en la vida adulta, la producción de linfocitos T en el timo

decae bastante, aunque siempre existe una actividad residual.

Evidencias sobre la relación entre función tímica y respuesta

inmune:

1. La timectomía neonatal en ratones provoca que disminuyan

acentuadamente los linfocitos T circulantes, y se induce una
ausencia de inmunidad específica celular.
2. Los ratones transgénicos noqueados ("ratones K.O.") de tipo
nude ("desnudos") tienen un defecto genético que impide el
desarrollo del timo. Estos ratones presentan una sintomatología
similar a la descrita en el párrafo anterior.
 3. En humanos existe una enfermedad genética conocida como
síndrome de DiGeorge, en el que no se desarrolla el timo: los
efectos son igualmente la carencia de linfocitos T y la ausencia
de respuesta inmune celular específica.

En la fase adulta, cuando el timo ha involucionado, sigue habiendo

maduración de linfocitos T en otros lugares, principalmente en el
epitelio intestinal, donde se produce linfopoyesis de célula T γδ y T αβ,
que permanecen en el epitelio intestinal o migran a la lámina propia.

3.2.2 Sitios de desarrollo de linfocitos B:

médula ósea (mamíferos) y bolsa de
Fabricio (aves).
La Bolsa (bursa) de Fabricio es una porción especial dorsal de la
cloaca, con una estructura a base de corteza y médula.

La médula ósea en los adultos de los mamíferos es un equivalente

"disperso" de la Bolsa de Fabricio. La porción implicada en la
maduración de los linfocitos B está constituida por islas de tejido
hematopoyético. Precisamente por su carácter difuso es más difícil de
estudiar que la Bolsa.(Estudiaremos la maduración de los linfocitos B
en el capítulo 8).

3.3 ÓRGANOS LINFOIDES

SECUNDARIOS
Los linfocitos maduros vírgenes que salen de los órganos linfoides
primarios emigran a los órganos y tejidos linfoides periféricos:

I. Capsulados: en ellos se produce la secreción de Ac que se

distribuirán por la circulación; también se dan respuestas
celulares locales.
A. ganglios (recogen Ag de la piel y de superficies internas)
B. bazo (recoge Ag de la sangre)
II. Órganos no capsulados asociados a mucosas (MALT):
protegen del Ag que entre directamente a través de mucosas
(gastrointestinal, respiratoria, genitourinaria). Su respuesta es
la secreción de inmunoglobulina A secretoria (sIgA), que
recubrirá la superficie mucosal (epitelial).
III. .Acúmulos más o menos difusos (no capsulados), dispersos por
casi todo el cuerpo.
3.3.1 Sistema linfático y ganglios linfáticos
El componente fluido de la sangre (plasma) se extravasa desde los
capilares a los tejidos, generando el líquido intersticial. Parte de éste
retorna a la sangre a través de las membranas capilares, pero el
resto, llamado linfa, fluye desde los tejidos conectivos a una red de
finos capilares linfáticos abiertos, y de allí va pasando a vasos cada
vez mayores (vasos linfáticos). Finalmente, la linfa llega al mayor
vaso linfático, denominado conducto torácico, que descarga a
circulación sanguínea a nivel de la subclavia izquierda (cerca del
corazón). De este modo se cumple una de las funciones del sistema
de vasos linfáticos: capturar fluido procedente de los tejidos y
reingresarlo en la sangre, asegurando niveles estables de fluido en el
sistema circulatorio.

El corazón no influye sobre la circulación de la linfa: ésta avanza en un solo sentido debido a
los movimientos de los músculos del cuerpo y a la disposición unidireccional de las válvulas de
los ganglios linfáticos.

La otra función (y la que nos interesa aquí) del sistema linfático es

capturar antígenos de los líquidos intersticiales de los tejidos y
llevarlos a algunos de los órganos linfoides secundarios, donde
quedarán retenidos para su interacción con las células del sistema
inmune. El antígeno queda retenido en alguno de los ganglios
interpuestos a lo largo del sistema de vasos, pero en el caso de que
"pase de largo" entrará en circulación sanguínea y tendrá la
oportunidad de ser captado por el bazo.(A los ganglios y al bazo se
les califica como órganos linfoides secundarios sistémicos).

Aparte de estos órganos sistémicos existen folículos linfoides difusos.

Son agregados de células linfoides rodeados de capilares linfáticos
que drenan al folículo. Existen miles de tales folículos dispersos por
casi todos los órganos y tejidos, siendo especialmente abundantes a
lo largo del tracto gastrointestinal, bronquios, tracto respiratorio
superior y tracto genital.

Pero como dijimos, el Ag puede entrar desde el líquido intersticial,

pasando a los capilares linfáticos, y de ellos a los vasos linfáticos, por
los que accede a algún ganglio linfático regional. Vamos, pues a
describir este tipo de órgano linfoide secundario.

Ganglios linfáticos

Están intercalados en la red de vasos linfáticos, frecuentemente en

la confluencia de ramificaciones de vasos.
Hay grupos de ganglios especialmente abundantes y
estratégicamente situados en:
cuello (ganglios cervicales)
 axilas (axilares)
ingles (inguinales)
mediastino
cavidad abdominal

Estos ganglios drenan regiones superficiales (piel) y profundas del

cuerpo (excepto el interior de la cavidad craneal).

Son la primera estructura linfoide organizada que se encuentra un

antígeno que proceda de los espacios tisulares, y están especialmente
diseñados para retener antígeno, (bien sea solo o formando parte de
inmunocomplejos) cuando la linfa percola por el interior de ellos, y
para que interaccione con los linfocitos y otras células que van a
iniciar la respuesta inmune específica.
Los ganglios humanos suelen medir entre 2 y 10 mm de diámetro,
y tienen forma de judía, con una parte cóncava denominada hilio, a
donde entra una arteria que se ramifica Æ arteriolas, Æ vénulas
postcapilares Æ vena que sale por el hilio.
La linfa llega al ganglio por los varios vasos linfáticos aferentes, y
sale por un único linfático eferente a la altura del hilio.
Histológicamente distinguimos varias zonas dentro del ganglio:

A. corteza: es el área rica en células B (con macrófagos).

En ella se pueden distinguir:

1. folículos primarios, ricos en linfocitos B maduros en

reposo

2. folículos secundarios (que se forman a partir de los

primarios tras la estimulación antigénica), con su
manto y su centro germinal.

B. Paracorteza: es el área rica en células T (donde además

se localizan células dendríticas interdigitantes).

C. Médula: con células B, T, células plasmáticas y

abundantes macrófagos.

D. Seno subcapsular, a donde van a parar los antígenos

timo-independientes.

El antígeno llega solo o transportado por células de Langerhans o

similares. En la paracorteza las células de Langerhans se
convierten en células dendríticas interdigitantes, que procesan el
Ag y lo presentan en sus MHC-II (abundantes en sus largos
procesos membranosos) a los linfocitos, provocando la activación
de las células TH, las cuales activan ya a algunas células B. Al cabo
de 3 o 4 días, algunas células B se diferencian a células
plasmáticas secretoras de IgM e IgG.
 Pero la mayor parte de las células B en trance de activación (y
algunas células T) emigran a la corteza, a los folículos primarios.
Allí se producen interacciones entre células dendríticas foliculares,
macrófagos, células TH y células B, que hacen pasar al folículo a
folículo secundario, con su centro germinal. Allí continúa la
activación de las células B, que proliferan (centroblastos) y se
diferencian en dos subclones:

A. células B de memoria
B. células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Dichas
células emigran a la médula, y las grandes cantidades de
Ac secretados salen a la circulación linfática.

Tanto para la activación de las células B como para la generación de

células de memoria, las células dendríticas foliculares (FDC) del
centro germinal, con sus largos procesos de membrana que atrapan
complejos Ag-Ac, poseen un papel esencial.

En resumen:

La linfa llega vía linfáticos aferentes Æ seno subcapsular Æ va

percolando lentamente (sentido corteza Æ paracorteza Æ médula),
permitiendo la interacción del Ag con macrófagos y otras APCs
(incluyendo las dendríticas foliculares, que atrapan complejos
inmunes). En el centro germinal se produce la activación y
proliferación y diferenciación de linfocitos B hasta:

1. células plasmáticas, que pasan a médula, produciendo Ac que

salen por ellinfático eferente, para alcanzar finalmente la
circulación sanguínea, que los distribuye a todo el organismo;
2. células B de memoria, que quedan en el folículo, sobre todo en
la zona del manto.

La linfa sale por el único linfático eferente, enriquecida en Ac y en

linfocitos (aumento de 50 veces en el número de estas células).
Este incremento de linfocitos que salen no sólo ni principalmente se
debe a la proliferación dentro del ganglio, sino que la mayoría son
linfocitos que habían entrado previamente al ganglio desde la
sangre a través de las vénulas postcapilares de endotelio alto
(HEV).
Durante la estimulación antigénica la mayor entrada de linfocitos a
través de las HEV hace que los ganglios se hinchen (a veces de
modo ostensible, en algunas infecciones).

3.3.2 Bazo
Es un órgano linfoide secundario grande (150 g en humanos
adultos), de forma ovoide, situado en el cuadrante superior
izquierdo del abdomen.
Está especializado en capturar antígenos transportados por la
sangre (p. ej., en las situaciones de infecciones sistémicas).
La arteria esplénica se ramifica en numerosas arteriolas, que
descargan a los sinusoides esplénicos; de allí arrancan las
vénulas, que finalmente se unen en una sola vena esplénica
que sale del órgano.
Posee una cápsula de tejido conectivo, de la que salen hacia
el interior numerosas trabéculas que delimitan
compartimentos. En cada compartimento se distinguen dos
tipos principales de tejidos: la pulpa blanca y la pulpa roja.
1. La pulpa blanca está constituida por tejido linfoideo,
repartido en:un tejido más denso alrededor de las arteriolas,
llamado vaina o manguito linfoide periarteriolar (PALS), que
constituye la zona T del bazo;
2. por fuera del PALS, una zona más difusa llamada zona marginal, rica
en linfocitos B y con macrófagos. Aquí se encuentran folículos
linfoides primarios y secundarios, parecidos a los vistos en el ganglio.
3.

La pulpa roja es una red de sinusoides venosos que

continen macrófagos residentes especializados
(macrófagos de los senos esplénicos), que se encargan
de destruir eritrocitos y plaquetas viejos (proceso de
hematocatéresis).
El bazo carece de vasos linfáticos. El Ag llega a través
de la arteria esplénica, que entra al órgano por el hilio.
La arteria se divide en arteriolas, que a su vez
conducen a capilares, que se abren y vacían su
contenido en la zona marginal de la pulpa blanca.
En ausencia de estímulo, la zona marginal posee
folículos linfoides primarios, parecidos a los de los
ganglios, ricos en células B vírgenes.
En la zona T del bazo (PALS) las células dendríticas
interdigitantes captan y procesan el antígeno,
presentándolo en sus MHC de clase II a los TH en
reposo, activándolos. A su vez, los TH activados activan
a las células B. Las B activadas, junto con algunos
linfoctitos T migran a la zona marginal, convirtiendo los
folículos linfoides primarios en folículos secundarios,
con sus centros germinales poblados de centroblastos
en multiplicación.
El bazo recibe cada día más linfocitos que la suma de
todos los de los ganglios linfáticos.
La esplenectomía, sobre todo en la infancia, conlleva un mayor riesgo
de bacteriemias, principalmente por Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae.

3.3.3 El sistema linfoide mucosal, no capsulado

(MALT)
Las mucosas de los tractos digestivo, respiratorio y urogenital
suponen una enorme superficie (unos 400 m2) y constituyen posibles
sitios de entrada de numerosos patógenos. Así pues no puede
extrañar que la evolución haya desarrollado para ellos defensas
inmunitarias especializadas. Desde el punto de vista histológico, estas
consisten en tejidos que van desde acúmulos dispersos de linfocitos
hasta estructuras organizadas, pero nunca rodeadas de cápsula. Por
ello reciben el nombre de tejido linfoide asociado a mucosas (no
capsulado), MALT.

Este conjunto de tejidos reviste una grandísima importancia, habida

cuenta de la gran superficie potencial que ha de defender frente a la
entrada de patógenos. Otra idea de su relevancia la suministra el
hecho de que las células plasmáticas de los tejidos MALT son más
numerosas que la suma de las células plasmáticas de bazo, ganglios
y médula ósea.

El MALT consiste en agregados de tejido linfoide no capsulado que se

localizan en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos
gastrointestinal, respiratorio y genitourinario.

Los más sencillos son simples acúmulos difusos de linfocitos,

células plasmáticas y fagocitos, localizados en los pulmones y en la
pared intestinal.
Folículos linfoides aislados.
1. Folículos linfoides que forman grupos más o menos
densos:amígdalas: linguales (en la base de la lengua), palatinas (en la parte
posterior de la boca) y faríngeas o adenoides. Constan de nódulos linfoides
no capsulados, con linfocitos, macrófagos, granulocitos y mastocitos. Las
células B se organizan en numerosos folículos, incluyendo secundarios con
sus centros germinales. Poseen un papel defensivo frente a patógenos que
entran por los epitelios nasales y orales.
2. Placas de Peyer del íleo: son 30 a 40 nódulos no capsulados en esta parte del
intestino delgado.
3. Apéndice, en el inicio del intestino grueso.
4.
Los tejidos MALT mejor estudiados son los asociados con el tracto
gastrointestinal. A grandes rasgos encontramos células linfoides en
tres partes:

1. En el mismo epitelio existen linfocitos intraepiteliales (IEL),

que en una buena proporción (incluso mayoritaria) son
fenotípicamente TCR-1 (γδ) y CD8+. Se trata de un tipo de
linfocitos con poca diversidad antigénica, pero adaptados frente
a ciertos patógenos que frecuentemente pueden intentar la
entrada por este epitelio.
2. En la lámina propia de todo el intestino se localizan miles de
folículos linfoides, donde encontramos linfocitos TH con TCR-2
(αβ), células B, células plasmáticas secretoras de sIgA y
macrófagos.
3. Más abajo, ya en la capa submucosa, encontramos las Placas
de Peyer del intestino delgado, especie de nódulos, cada uno
compuesto de unos 30 a 40 folículos linfoides.

En algunos de estos casos (tracto respiratorio, digestivo y urogenital)

el epitelio respectivo está especializado en transportar antígenos
desde la luz del conducto al tejido linfoide subyacente.

Como ejemplo, veamos cómo funciona un acúmulo de este tipo ligado

al intestino delgado:

1. En el intestino delgado, el Ag entra a través de unas células

epiteliales especializadas, denominadas células M, que tienen
una membrana muy invaginada (ribete en cepillo) hacia la luz
intestinal y una concavidad (llamada bolsillo basolateral) que
alberga varios linfocitos B, T y macrófagos. Estas células M se
sitúan en los llamados sitios inductivos: cortas regiones de la
membrana mucosa emplazadas sobre folículos linfoides.
2. Los Ag endocitados por la célula M son transportados al bolsillo
basolateral. Como la célula M es rica en MHC-II, probablemente
el Ag llega procesado al bolsillo, para ser presentado a alguno
de los linfocitos TH.
3. Posteriormente se estimulan los linfocitos B del folículo
subyacente al sitio inductivo. Algunos de estos linfocitos B
sensibilizados viajan por la linfa, atraviesan los ganglios
linfáticos mesentéricos, pasan por el conducto torácico a la
sangre; desde la circulación sanguínea regresan por capilares a
la lámina propia del intestino, donde se distribuyen de modo
difuso pero extenso, y se diferencian a células plasmáticas
especializadas en secretar sIgA, que atraviesa la capa de
células epiteliales y recubre la zona apical que da a la luz
intestinal. Allí, la sIgA puede interaccionar con el Ag que dio
origen a la respuesta. El resto de los linfocitos B activados se
 diferencia in situ y las células plasmáticas liberan la IgA en la
misma zona.

Algunos patógenos (como algunas cepas de Salmonella, Vibrio

cholerae y el virus de la polio) pueden "aprovecharse" de la misma
célula M para atravesar el epitelio intestinal.

3.3.4 Células linfoides de la piel

Aparte del papel de la piel como barrera inespecífica frente a los
patógenos, desempeña un papel también como "órgano" del sistema
inmune:

1. Células de Langerhans: se trata de un tipo de célula

dendrítica, dispersa entre las células epiteliales de la epidermis.
Captan antígenos por endocitosis o fagocitosis, y tras ello
emigran como célula "a vela" por los linfáticos, hasta que al
llegar a la paracorteza de los ganglios regionales se diferencian
en células dendríticas interdigitantes, con altos niveles de
moléculas de clase II del MHC. Allí funcionan como potentes
presentadoras de antígeno procesado a los linfocitos TH
vírgenes, a los que activan.
2. Linfocitos intraepidérmicos, parecidos, que al igual que los
IEL del MALT son en buena proporción de tipo γδ, e igualmente
especializados en determinados patógenos que pueden entrar
por la piel.
3. Los queratinocitos (la célula epitelial de la epidermis) pueden,
llegado el caso, secretar citoquinas, con un papel en la
inducción de una reacción inflamatoria local.
4. Dispersos en la dermis se pueden encontrar macrófagos y
células B y T activadas o de memoria.

3.3.5 La médula ósea como órgano linfoide

secundario
Aunque durante mucho tiempo pasó casi desapercibida en este papel,
la médula ósea es importante para la producción de anticuerpos
durante la respuesta secundaria humoral. Durante esta respuesta, los
órganos secundarios "clásicos" responden rápidamente, pero durante
poco tiempo. En cambio, la médula ósea "arranca" lentamente, pero
da una respuesta más prolongada de producción de anticuerpos,
llegando a ser responsable del 80% de estos durante la respuesta
secundaria.
 3.4 ÁREAS INMUNOLÓGICAMENTE
PRIVILEGIADAS
Se conocen como áreas inmunológicamente privilegiadas aquellas en
las que normalmente no existe respuesta inmune: cerebro, testículos
y cámara anterior del ojo. Están protegidas por fuertes barreras entre
sangre y tejido (p. ej., la barrera hematoencefálica) y bajas
permeabilidades o sistemas específicos de transporte. Su significado
adaptativo estriba en evitar respuestas inflamatorias en lugares
donde sería lesivo para la integridad del individuo.

3.5 RECIRCULACIÓN LINFOCITARIA

Una vez que los linfocitos llegan a un órgano linfoide periférico, no se
quedan allí permanentemente, sino que se mueven de un órgano
linfoide a otro a través de la sangre y de la linfa. Existe, pues, un
tráfico linfocitario entre tejidos, sistema linfático y sangre.

Cada hora del 1 al 2% del "pool" de linfocitos recircula por el circuito.

Ello supone que aumentan las probabilidades de que las células
específicas para cada Ag puedan entrar en contacto con éste en los
órganos periféricos.

Cuando entra un antígeno, los linfocitos específicos "desaparecen" de

circulación sanguínea antes de 24 horas: esto es lo que se llama
"atrapamiento", porque estos linfocitos han sido reclutados a los
órganos linfoides secundarios, donde hacen contacto con el Ag
presentado y procesado por APC.

Al cabo de unas 80 horas, tras su proliferación, los linfocitos

abandonan el órgano linfoide. En el caso de los linfocitos B, al llegar
al tejido donde se produjo la entrada del Ag se diferencian a células
plasmáticas productoras de Ac.

El endotelio vascular como "portero" de leucocitos:

El endotelio vascular regula el paso a tejidos de moléculas y

leucocitos. Para que éstos pasen desde la sangre al tejido
inflamatorio o al órgano linfoide, deben de atravesar la línea de
células endoteliales. Para ello deben adherirse a estas células y luego
pasar entre ellas (un proceso llamado extravasación). Esto lo
consiguen por medio de contactos específicos entre el leucocito y la
célula endotelial, a través de moléculas de adhesión celular (CAM).

Existen tres familias de CAM:

1. de la superfamilia de las Ig: ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1

2. de la familia de la integrina (subfamilia con cadenas tipo β 2):
VLA-4, LFA-1
3. de la familia de las selectinas: L-selectina, E-selectina, P-
selectina.

Como veremos, en la inflamación se producen factores que activan a

las células endoteliales normales, que producen selectinas E y P, y
que inician la extravasación de granulocitos neutrófilos (véase tema
17).

En cambio, los linfocitos en reposo tienen la capacidad de

extravasarse desde circulación a ganglios y MALT a través de las
vénulas de endotelio alto (HEV). Las células de este endotelio
especial son cuboidales, pero de hecho no son más que producto de
la diferenciación de células de endotelio normal de los órganos
linfoides secundarios, ante citoquinas producidas en respuesta a
antígenos.

Esto lo podemos demostrar de dos maneras:

Los animales de experimentación libres de gérmenes carecen de vénulas de endotelio alto.

Si cortamos el vaso aferente de un ganglio linfático, se evita la entrada de antígenos. Al
cabo de un tiempo, desaparece el HEV.

Las células del HEV poseen moléculas de adhesión celular de las

citadas antes, pero además cuentan con diriginas vasculares
(VA=vascular addressins). Son específicas de cada tejido linfoide y
sirven para dirigir la extravasación de linfocitos de distintas
subpoblaciones.

A su vez, los linfocitos en reposo reconocen las HEV por medio de sus
receptores de alojamiento (homing). Ello hace que cada subpoblación
de linfocitos se dirija a órganos linfoides secundarios concretos (p. ej.
selectina-L).

Además, los linfocitos vírgenes expresan receptores de alojamiento

diferentes de los linfocitos de memoria y efectores.

Los linfocitos T activados van a parar preferentemente a los sitios

inflamatorios de los tejidos (sitios terciarios): dejan de producir
selectina-L (receptor de alojamiento), por lo que ya no tienden a
pasar por el HEV. En cambio, aumentan sus niveles de receptores de
unión a moléculas de superficie del endotelio inflamado. Por ejemplo,
aumentan en su membrana la cantidad de integrina VLA-4, que al
unirse al VCAM-1 endotelial colabora en la entrada al tejido inflamado
(con el foco de infección).

4. Antígenos

ÍNDICE:
4.1 PROPIEDADES GENERALES *

4.2 FACTORES QUE CONDICIONAN LA INMUNOGENICIDAD *

4.2.1 Factores de la molécula inmunogénica *

4.2.1.1 Carácter de no-propia *

4.2.1.2 Tamaño molecular *

4.2.1.3 Heterogeneidad en la composición química *

4.2.1.4 Degradabilidad *

4.2.2 Factores del sistema biológico *

4.2.2.1 Genotipo del receptor *

4.2.2.2 Dosis y ruta de administración del antígeno *

4.2.2.3 Adyuvantes ( coadyuvantes) *

4.3 EPITOPOS *

4.3.1 Propiedades de los epitopos de células B *

4.3.2 Propiedades de los epitopos reconocidos por células T *

4.4 HAPTENOS *

4.5 MITÓGENOS Y SUPERANTÍGENOS *

4.5.1 Mitógenos *

4.5.2 Superantígenos *

4.1 PROPIEDADES GENERALES

Se definen como antígenos aquellas sustancias capaces de inducir
una repuesta inmune específica.

Los antígenos exhiben (o pueden mostrar) una serie de propiedades

inmunológicas:

inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune

específica, humoral y/o celular. En este sentido, antígeno sería
sinónimo de inmunógeno.
células B + Ag Æ células plasmáticas + células B de memoria
células T + Ag Æ células T efectoras + células T de memoria.
antigenicidad: capacidad de combinarse con anticuerpos y/o con
receptores de células T (TCR).
si una molécula es inmunogénica, también es antigénica;
sin embargo, la inversa no siempre es verdad: p. ej., más adelante
en este capítulo hablaremos de los haptenos, que por sí mismos no
desencadenan respuesta inmune, pero que pueden ligarse a Ac
preformados.
alergenicidad: capacidad de inducir algún tipo de respuesta
alérgica. Los alergenos son inmunógenos que tienden a activar
ciertos tipos de respuestas humorales o celulares que dan síntomas
de alergia. tolerogenicidad: capacidad de inducir una falta de
respuesta específica en la rama celular o en la humoral.
4.2 FACTORES QUE CONDICIONAN
LA INMUNOGENICIDAD
El sistema inmune reconoce moléculas de los microorganismos, pero
no todos los tipos de moléculas tienen la misma capacidad
inmunogénica:

las más inmunogénicas son las proteínas

los hidratos de carbono poseen menor capacidad inmunogénica
los lípidos y los ácidos nucleicos sólo son inmunogénicos cuando
van unidos a proteínas o a carbohidratos.

Por otro lado, hay que tener ya presente que en la rama humoral
pueden actuar de inmunógenos todos los tipos moleculares que
acabamos de citar, mientras que en la rama celular sólo lo son las
proteínas.

A continuación trataremos los factores que condicionan la

inmunogenicidad de los antígenos, diferenciando los que dependen de
la propia molécula antigénica y los que dependen del sistema
biológico (el hospedador donde ocurre la respuesta inmune).

4.2.1 Factores de la molécula inmunogénica

4.2.1.1 Carácter de no-propia

Ante todo, la molécula ha de ser reconocida como una molécula

extraña, ajena al individuo. Tenemos pues, que un primer rasgo
condicionador de la inmunogenicidad es el grado de falta de parecido
entre el antígeno con respecto a moléculas propias.

En general, moléculas que han divergido ampliamente en los

distintos linajes evolutivos actúan como buenos inmunógenos en
especies heterólogas.
En cambio, moléculas evolutivamente conservadas (como el
colágeno, el citocromo c) no son buenas inmunógenas.
Por otro lado, ciertas moléculas propias pueden actuar como
autoantígenos, debido a que proceden de órganos
inmunológicamente privilegiados (secuestrados respecto del
sistema inmune) en las fases tempranas del desarrollo (p. ej., del
esperma, tejido de la córnea).

4.2.1.2 Tamaño molecular

En general, se puede decir que, a mayor tamaño, mayor

inmunogenicidad. Sustancias de unos 100.000 dalton (Da) suelen ser
buenos inmunógenos, mientras que las de menos de 5.000-10.000
Da son malos inmunógenos.

4.2.1.3 Heterogeneidad en la composición química

A mayor heterogeneidad de composición química, mejor

inmunogenicidad.

Los copolímeros sintéticos repetitivos de un solo aminoácido, o los polisacáridos a base de

un solo azúcar son malos inmunógenos.
La poli [glu-lys] requiere tener 30-40 kDa de p.m. para ser inmunogénica;
pero el poli {[glu-lys]-tyr} sólo requiere 10 kDa;
si al anterior copolímero lo volvemos más complejo añadiendo unidades de phe, ya sólo se
necesitan tamaños moleculares de 4 kDa para desencadenar respuesta inmune.

La complejidad química se expresa también en el hecho de que

contribuye la estructura secundaria, terciaria y cuaternaria de las
proteínas.

4.2.1.4 Degradabilidad

Sólo las moléculas degradables por el hospedador son buenas

inmunógenas. Como veremos, ello se debe a que la inmunidad
humoral y la celular dependen de la activación de los linfocitos TH,
que a su vez depende de que éste reconozca antígeno degradado,
procesado y presentado por moléculas MHC-II de las células
presentadoras de antígeno (APC).

Las moléculas no degradables no son buenas inmunógenas. Por

ejemplo, los polímeros de D-aminoácidos no pueden ser degradados
por los macrófagos (éstos no tienen enzimas hidrolíticas adecuadas),
por lo que no pueden se procesados y presentados a los linfocitos TH.

En general, las moléculas grandes e insolubles son mejores

inmunógenos, ya que son mejor fagocitadas y procesadas.

4.2.2 Factores del sistema biológico

4.2.2.1 Genotipo del receptor

La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar en

experimentos usando razas puras de animales de laboratorio.
Supongamos que disponemos de una raza pura A que induce altos
niveles de Ac en respuesta a un determinado Ag, y otra raza B que
produce bajos niveles de Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la
F1 procedentes del cruce de AxB exhiben niveles intermedios de Ac al
ser enfrentados con el citado Ag.
Por análisis de retrocruzamiento se comprobó que los genes que
controlan la mayor o menor respuesta se cartografiaban en una zona
concreta de un cromosoma, dentro del llamado complejo principal de
histocompatibilidad (MHC).

Las proteínas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para

presentar el Ag procesado a las células T, y juegan un papel esencial
en determinar el grado de respuesta a cada antígeno.

Aparte de la dotación de alelos del complejo MHC que cada individuo

posee, existen otros genes que también influyen en el grado de
respuesta inmune, como los que codifican el BCR, el TCR y los de
citoquinas. Esto será tratado en el capítulo dedicado a la regulación
de la respuesta inmune.

4.2.2.2 Dosis y ruta de administración del antígeno

Para cada inmunógeno experimental existe un protocolo de

administración más adecuado, que supone usar una determinada ruta
y cierta dosis, lo que condiciona una respuesta inmune óptima.
Determinar estos parámetros reviste un especial interés a la hora de
la administración de las vacunas.

Dosis:

dosis muy bajas de Ag pueden no estimular a los linfocitos (falta de

respuesta);
dosis demasiado altas pueden provocar un estado activo de
tolerancia inmunológica, por el que los linfocitos entran en una
situación de no respuesta.
dosis adecuadas son capaces de estimulación.
Un protocolo de dosis repetidas espaciadas a lo largo de varias
semanas es mejor que una dosis única, porque provoca una mayor
proliferación clonal de linfocitos t y B específicos.

Rutas de administración: determinan a qué organo linfoide irá a

parar el antígeno.

por vía oral se estimula sobre todo el MALT del tracto digestivo
(pero al mismo tiempo se puede inducir tolerancia sistémica: véase
tema 15).
por vía parenteral:
intravenosa: el antígeno podrá quedar retenido en el bazo
intradérmica
subcutánea: el antígeno terminará en algún ganglio regional
intramuscular
intraperitoneal
4.2.2.3 Adyuvantes ( coadyuvantes)

Los adyuvantes son sustancias que cuando se mezclan con un Ag y se

inyectan con él, mejoran la inmunogenicidad de ese antígeno.

Algunos adyuvantes y sus mecanismos de acción:

Alúmina: sales insolubles de sulfato alumínico-potásico. Actúa

mediante varios mecanismos:

1. precipita el antígeno. Al inyectarse va liberando el antígeno

lentamente, con lo que se suministra un estímulo persistente
(el Ag dura varios días en el lugar donde se inoculó).
2. El Ag precipitado tiene mayor tamaño, por lo que puede ser
fagocitado más fácilmente, y por lo tanto es presentado más
efectivamente.
3. Inducción de granulomas.

Adyuvantes de Freund: el adyuvante incompleto de Freund

consiste en una solución acuosa con el Ag, junto con un aceite
mineral y un agente dispersante (p. ej., el manoleato). El adyuvante
completo de Freund es como el incompleto, pero incorpora una
suspensión de Mycobacterium muertos por calor.

1. Ambas versiones liberan lentamente el Ag, con lo que se logra

un estímulo persistente.
2. El macrófago aumenta en su superficie el número de moléculas
B7, lo que facilita su interacción con el receptor CD28 del
linfocito TH. Como veremos en otro capítulo, ello suministra la
llamada señal coestimulatoria, que potencia la interacción entre
MHC (del macrófago), Ag procesado y TCR (de la célula T).
3. Además, el completo es más potente porque suministra
muramil-dipéptidos de la pared celular de las micobacterias:
ello permite una buena activación de macrófagos, que liberan la
citoquina IL-1, que a su vez activa a los linfocitos TH.
4. El completo induce igualmente mejor los granulomas. El
granuloma es una infiltración celular, con una masa densa y
rica en macrófagos, con lo que se mejora el procesamiento y
presentación del Ag. Se provoca una buena liberación de IL-1
de los macrófagos, que activan a los linfocitos TH.

Polirribonucleótidos sintéticos: estimulan la proliferación

inespecífica de linfocitos.

Lipopolisacárido bacteriano (LPS): igual efecto que el anterior.

Recientemente se están ensayando los liposomas: el antígeno se
encierra en liposomas o se une a la bicapa lipídica de este tipo de
vesículas membranosas.

4.3 EPITOPOS
Los epitopos o determinantes antigénicos son cada uno de los sitios
discretos de una macromolécula que son reconocidos individualmente
por un anticuerpo específico o por un TCR específico. Son las regiones
inmunológicamente activas de un inmunógeno (las que se unen de
hecho a un receptor de linfocitos o a un Ac libre).

Por lo tanto, a partir de ahora habremos de acostumbrarnos a pensar

en los antígenos como estructuras complejas que suelen constar de
varios tipos de epitopos, cada uno de ellos capaz de unirse con un Ac
o un TCR específico diferente. En este sentido, las macromoléculas
son antígenos multivalentes, con muchos tipos de determinantes
antigénicos distintos.

Si hablamos de Ag proteicos, esta unión suele implicar varios

niveles de la estructura del antígeno, desde la primaria a la
terciaria (y, en su caso) a la cuaternaria.
En el caso de los polisacáridos, las ramificaciones debidas a
distintos enlaces glucosídicos suponen conformaciones peculiares
que son reconocidas de modo específico.

Diferencias en el modo de reconocimiento por parte de células

ByT

Epitopos de células Epitopos de células

B T
unión con el Ag binaria: Ig - Ag ternaria: TCR - Ag-
MHC

(reconocimiento
restringido por el
haplotipo)
¿se une a Ag Sí No
soluble?
¿requiere MHC? No Sí

naturaleza química Proteína únicamente proteínas

del epitopo
Lípido

Polisacárido
Propiedades del parte externa, parte interna,
epitopo accesible desnaturalizada

hidrófilo anfipático

movilidad péptido lineal; unión

(flexibilidad) a MHC

secuencial o
conformacional

4.3.1 Propiedades de los epitopos de células B

1. El tamaño de un epitopo depende del tamaño del sitio de unión
que posea la inmunoglobulina específica respectiva. Cada sitio
de unión a un epitopo en una inmunoglobulina se denomina
paratopo.
2. Los epitopos de células B de proteínas nativas suelen consistir
en varios aminoácidos hidrófilos de la superficie de la proteína,
y son los que están más accesibles al Ac libre o al Ac de
membrana (del BCR).
3. Los epitopos reconocidos por células B pueden ser secuenciales
(es decir, una serie de aminoácios contiguos) o no secuenciales
(también llamados conformacionales).

Los epitopos secuenciales suelen depender de regiones en forma de

bucle, situadas entre cadenas α consecutivas.
Los epitopos conformacionales dependen de la configuración nativa
de la proteína.
 4. Si desnaturalizamos una proteína, se perderán los epitopos
conformacionales pero permanecerán los secuenciales.
5. Los epitopos de B tienden a situarse en regiones flexibles de la
molécula, capaces de "moverse" molecularmente. Parece que
ello tiende a facilitar el encaje con las regiones
complementarias (paratopo) del Ac.
6. La mayor parte de la superficie de una proteína globular es
potencialmente antigénica, y consiste en numerosos epitopos
parcialmente superpuestos. Ahora bien, dada una determinada
proteína, no todos los epitopos son igualmente inmunogénicos
para distintos individuos de la misma especie. Para cada
individuo y para cada Ag suele existir un epitopo llamado
inmunodominante.

4.3.2 Propiedades de los epitopos reconocidos

por células T
Antes de desarrollar las características de estos epitopos describiremos sucintamente una serie
de estudios clave que señalaron las diferencias esenciales entre el modo en que las células T
reconocen los epitopos respecto a lo visto para las células B:

Estudios de Benacerraf (1959):

si inmunizamos un animal por primera vez con una proteína nativa,

se puede observar una respuesta celular primaria.
Si inmunizamos al mismo animal una segunda vez con la misma
proteína nativa, se
La "sorpresa" (para las expectativas de la época) llega cuando esa
segunda inoculación se hace con la proteína desnaturalizada:
también ocurre una respuesta celular secundaria (algo que no
ocurre con la respuesta humoral).

La explicación a este fenómeno no llegó hasta los años 80: fue

entonces cuando se descubrió que los linfocitos T no reconocen Ag
soluble, sino Ag procesado, de modo que los péptidos resultantes son
presentados en asociación con MHC.

1. El tamaño del epitopo de células T queda determinado por el

tamaño del surco de unión al Ag de la molécula de MHC.

Las moléculas de MHC-I unen péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos.

Las moléculas de MHC-II unen péptidos de entre 11 y 17
aminoácidos.

2. Los péptidos antigénicos reconocidos por células T forman un

complejo trimolecular junto con el TCR del linfocito T y el MHC
de la célula presentadora o diana. El antígeno reconocido por
células T tiene dos zonas de unión: una para ligarse al TCR,
 denominada epitopo, y otra para engarzar al MHC, denominada
agretopo.
3. Los péptidos antigénicos implicados en el complejo trimolecular
proceden del procesamiento intracelular del inmunógeno
proteico original.
4. Los antígenos reconocidos por las células T presentan péptidos
anfipáticos. Precisamente, quizá la función del procesamiento
sea "desplegar" el Ag y exponer estas regiones internas
anfipáticas, de modo que la porción hidrófoba suele actuar de
agretopo, mientras que la porción hidrófila actúa de epitopo
propiamente dicho.

Por programas de ordenador es posible predecir en una proteína

aquellas regiones anfipáticas de tamaño adecuado que teóricamente
podrían actuar como péptidos antigénicos. Esto se refleja en el
llamado "índice anfipático", y se está aplicando actualmente al
diseño de vacunas sintéticas peptídicas (como en el caso de la
malaria).
También se puede recurrir por ordenador a medir el "índice de
protrusión" de distintas partes de las proteínas: las zonas con
menor protrusión son mejores candidatas a funcionar como péptidos
de células T.

5. Debido a que los Ag reconocidos por células T lo son unidos a

las moléculas de MHC del individuo, y debido a que a su vez
existe una gran diversidad de alelos de MHC en las poblaciones
de una especie, los epitopos inmunodominantes en cada
individuo dependen en parte del juego de moléculas MHC de
ese individuo (lo cual, depende de su dotación genética,
obviamente). En una proteína sólo una minoría de zonas
peptídicas tienen capacidad para unirse a las moléculas MHC de
cada individuo, y de esas zonas, sólo algunos estimulan de
hecho a la célula T.

4.4 HAPTENOS
Se define como hapteno aquel grupo químico definido, de pequeño
tamaño, que por sí mismo es incapaz de desencadenar una respuesta
inmune (es decir, no es inmunógeno), pero que unido
covalentemente a una molécula portadora se comporta como
inmunógeno (llegando a constituir el único determinante
inmunodominante del conjugado).
En los años 20 y 30 Karl Landsteiner realizó unos famosos
experimentos que mostraron por primera vez la asombrosa
especificidad del sistema inmune.

como haptenos empleó una serie de derivados del benceno, como

el dinotrofenol (DNP), en configuraciones distintas (orto, meta,
para), así como distintos derivados a base de distintos
sustituyentes en determinadas posiciones conocidas.
Como molécula portadora empleó la seroalbúmina bovina (BSA).
Obtenía así distintas versiones de conjugados BSA-DNP.
Inyectaba conjugados BSA-DNP en un animal de laboratorio,
esperaba a que se produjera la respuesta inmune, y tras una
sangría, obtenía suero enriquecido en anticuerpos frente al
hapteno (antisuero específico).
Finalmente, ponía en contacto el antisuero con el hapteno original,
y en paralelo, con otros haptenos consistentes en variantes del
original (lugar del localización de algún radical, naturaleza química
del radical).

Las conclusiones que se pueden extraer de estos experimentos son:

Casi más importante que la naturaleza química concreta del

hapteno es la configuración global del mismo (obsérvese que el
hapteno equivale a un epitopo inmunodominante) a la hora de
determinar si dicho hapteno puede reaccionar (y en qué cuantía)
con el antisuero (anticuerpos).
En los experimentos se puede comprobar igualmente la existencia
de algunas reacciones cruzadas, sobre todo cuando dos haptenos
comparten una configuración parecida.
Igualmente se puede advertir de estos experimentos la enorme
diversidad posible de anticuerpos: cualquier estructura química
definida, natural o artificial, puede dar origen, si va unida a un
portador, a anticuerpos específicos.

4.5 MITÓGENOS Y
SUPERANTÍGENOS
4.5.1 Mitógenos
Los mitógenos son agentes capaces de inducir la proliferación de una
gran cantidad de clones de linfocitos T y/o B, de modo inespecífico
(por lo que también se denominan activadores policlonales).
Ejemplos de mitógenos:

Lectinas: conllevan la aglutinación de células (entre ellas

linfocitos), pero aquí nos interesan sobre todo por su capacidad de
activación policlonal de células T, B, o de ambas. Como ejmplos de
lectinas tenemos:
concanavalina A (conA), que es mitógeno de células T
fitohemaglutinina (PHA), que es mitógenos de células T
mitógeno de fitolaca (PWM), que es mitógeno tanto de T como de B.
Lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram negativas. Su actividad
como mitógeno reside en la porción de lípido A.

4.5.2 Superantígenos
Los superantígenos son unos potentes activadores policlonales de
células T que expresan secuencias comunes en sus receptores: llegan
a activar hasta la quinta parte del total de estos linfocitos). Esta
activación es independiente de la especificidad hacia una combinación
particular de Ag procesado-MHC.

Unen la porción Vβ del TCR y lo entrecruzan con la parte externa del

MHC, fuera del surco que normalmente sirve para exponer y
presentar el antígeno. De esta forma, entrecruzan de modo
inespecífico las células TH con las APC, de modo que los linfocitos T se
activan sin haber reconocido Ag procesado y presentado en el surco
de MHC-II de las APC. El resultado es que un gran número de clones
de células T segregan grandes niveles de citoquinas, lo que puede
llevar a shock y a muerte.

Ejemplos de superantígenos son ciertas toxinas de Staphylococcus

aureus, como la toxina del síndrome del choque tóxico (TSS-1), o la
enterotoxina.
 5. Inmunoglobulinas y otras
moléculas de células B

ÍNDICE:
5.1 INTRODUCCIÓN A LAS MOLÉCULAS QUE RECONOCEN ANTÍGENOS *

5.2 APROXIMACIÓN HISTÓRICA AL ESTUDIO DE LAS INMUNOGLOBULINAS *

5.3 ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS *

5.3.1 Estructura general de las cadenas de las inmunoglobulinas *

5.3.1.1 Cadenas L *

5.3.1.2 Cadenas H *

5.3.2 Estructura en detalle de las Inmunoglobulinas *

5.3.2.1 Estructura en detalle de un dominio típico de inmunoglobulina *

5.3.2.2 Estructura y función de los dominios variables *

5.3.2.3 Estructura y función de los dominios constantes *

5.4 INMUNOGLOBULINAS DE MEMBRANA Y COMPLEJO RECEPTOR-CORRECEPTOR

DE CÉLULAS B *
5.5 VARIANTES ANTIGÉNICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS *

5.5.1 Isotipos y determinantes isotípicos *

5.5.2 Alotipos y determinantes alotípicos *

5.5.3 Idiotipos y determinantes idiotípicos *

5.6 ESTUDIO DE LOS ISOTIPOS HUMANOS DE INMUNOGLOBULINAS *

5.6.1 Inmunoglobulina G (IgG) *

5.6.2 Inmunoglobulina A (IgA) *

5.6.3 Inmunoglobulina M (IgM) *

5.6.4 Inmunoglobulina D (IgD) *

5.6.5 Inmunoglobulina E (IgE) *

5.7 RECEPTORES CELULARES PARA Fc DE LAS Ig *

5.7.1 Receptores para Fcγ *

5.7.1.1 Fcγ IR (=CD64) *

5.7.1.2 Fcγ RII (=CD32) *

5.7.1.3 Fcγ RIII (=CD16) *

5.7.1.4 Fcγ Rn *

5.7.2 Receptores para Fcε *

5.7.2.1 Fcε RI *

5.7.2.2 Fcε RII *

5.8 LA SUPERFAMILIA GÉNICA DE LAS INMUNOGLOBULINAS *

 5.1. INTRODUCCIÓN A LAS
MOLÉCULAS QUE RECONOCEN
ANTÍGENOS
El punto clave del sistema inmune adaptativo es su capacidad de
reconocimiento específico de cualquier tipo de molécula o partícula
extraña. Para ello, el sistema inmune cuenta con las
inmunoglobulinas (Ig) y con los receptores de los linfocitos T (TCR),
los cuales exhiben tres importantes propiedades:

diversidad
heterogeneidad
procedencia a partir de reordenaciones de genes.

Las inmunoglobulinas funcionan como

1. la parte específica del complejo de las células B, a nivel de

membrana, que reconoce al antígeno;
2. moléculas circulantes, es decir anticuerpos secretados por las
células plasmáticas procedentes de activación, proliferación y
diferenciación de células B. Estos anticuerpos se localizan en el
suero, en los líquidos tisulares (intersticiales) y recubriendo
ciertos epitelios internos. Estas Ig circulantes son los efectores
de la rama humoral del sistema inmune específico (de hecho
inician la fase efectora, pero como veremos, la eliminación
 definitiva del Ag no suelen hacerla directamente los
anticuerpos).

Los receptores de células T aparecen sólo como moléculas de

membrana de los linfocitos T. Reconocen al antígeno restringido por
el MHC de la célula diana o de la célula presentadora. Suministran la
base de la inmunidad celular específica (en el caso de los linfocitos
TC) y del mecanismo de los linfocitos T colaboradores (TH).

5.2 APROXIMACIÓN HISTÓRICA AL

ESTUDIO DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Experimentos de Kabat & Tiselius (1939): demostraron que la
llamada fracción γ -globulínica de las proteínas del suero era la
responsable de la actividad anticuerpo (por eso, a los anticuerpos
se les ha denominado durante mucho tiempo como γ -globulinas).
Porter y Edelman (por separado, en los años 50 y 60) realizaron
diversos experimentos usando ultracentrifugación para separar las
γ -globulinas, obteniendo una fracción que poseía un coeficiente de
sedimentación de 7S, a la que llamaron IgG, con un peso
molecular de unos 150.000 Da.Porter sometió la IgG a digestión breve con
la enzima papaína, tras de lo cual realizó con los fragmentos resultantes una
separación cromatográfica en carboximetil-celulosa.

Dedujo que cada molécula de IgG había sido escindida por la papaína en dos
fragmentos idénticos, capaces de unir antígeno (fragmentos Fab) y un fragmento
cristalizable (Fc).

Nisonoff realizó experimentos parecidos a los de Porter, pero en

lugar de digerir la IgG con papaína, empleó pepsina. Del ulterior
análisis cromatográfico dedujo que la pepsina había roto cada
molécula de IgG en un fragmento capaz de unir Ag pero con doble
valencia [fragmento F(ab’)2], y una serie de pequeños fragmentos
pequeños no cristalizables, procedentes del Fc original.
 Edelman sometió la IgG a un tratamiento reductor con
mercaptoetanol (que provoca la rotura de los puentes disulfuro),
con posterior electroforesis desnaturalizante de los péptidos
resultantes. Sus resultados indicaban que la IgG estaba compuesta
de dos tipos de cadenas polipeptídicas, una pesada (cadena H) y
otra ligera (cadena L).

Ensamblando todos estos resultados se obtenía el primer modelo de

la estructura de una inmunoglobulina: cada molécula de IgG está
compuesta de

Dos cadenas H, cada una de unos 50.000 Da.

Dos cadenas L, cada una de unos 25.000 Da.
Cada cadena L está unida a una H por un puente disulfuro.
A su vez, las dos cadenas H está unidas entre sí por puentes
disulfuro.

Estudios de secuenciación de las inmunoglobulinas.

El abordaje de la secuenciación de las Ig se encontró con un

problema de base: aunque la estructura general de las todas las
inmunoglobulinas es parecida, existe una enorme diversidad de
secuencias y especificidades frente a distintos antígenos. ¿Cómo
obtener y purificar una Ig concreta homogénea que permitiera la
secuenciación de sus aminoácidos?
En principio hubo que recurrir a muestras de pacientes aquejados
de mieloma múltiple: en esta enfermedad un tipo concreto de
células plasmáticas (con una especificidad concreta) se ha vuelto
canceroso, y secretan grandes cantidades de la correspondiente Ig,
que llega a representar el 95% del total de inmunoglobulinas del
individuo. Otra ventaja es que los pacientes presentan en la orina
las llamadas proteínas de Bence-Jones, que son cadenas L en
exceso procedentes del mieloma. De esta forma fueron posibles los
primeros análisis de secuencia de las inmunoglobulinas.
Recientemente la secuenciación se ha facilitado notablemente por
la disponibilidad de los anticuerpos monoclonales.

5.3 ESTRUCTURA DE LAS

INMUNOGLOBULINAS
5.3.1 Estructura general de las cadenas
de las inmunoglobulinas
5.3.1.1 Cadenas L

Cuando se comparan distintas proteínas de Bence-Jones se observa

que los 100 a 110 primeros aminoácidos difieren entre unas y otras,
mientras que los 100-110 últimos son prácticamente idénticos. Ello
permite distinguir dos regiones claramente diferenciables en las
cadenas ligeras:

región carboxi-terminal, constante (región C)

región amino-terminal, variable (región V)

Además, existen dos posibles versiones de cadenas L, según dos

variantes en la región C:

cadenas κ (kappa)
cadenas λ (lambda)

En una misma Ig existen dos cadenas κ o dos cadenas λ , pero nunca

una de cada tipo.

Porcentaje de cadenas κ y λ en humanos y en ratón

cadenas κ cadenas λ

Humanos 60 40

Ratones 95 5

Comparando diversas cadenas λ se ha visto que existen varios

subtipos según la especie:

en la especie humana, existen cuatro subtipos, denominados λ 1 a

λ 4.
En ratones, existen tres subtipos (diferentes a los humanos): λ 1 a
λ 3.

5.3.1.2 Cadenas H

La cadena pesada posee unos 440 aminoácidos (menos dos tipos,

que poseen unos 550). Cada cadena pesada posee una región amino-
terminal de 100 a 110 aminoácidos, cuya composición es variable
(VH). El resto de la cadena H muestra en humanos cinco patrones
básicos de secuencia, distinguibles entre sí, que configuran cinco
tipos de cadenas pesadas según la porción constante (CH). La
longitud de esta porción constante suele ser de 330 aminoácidos,
salvo en dos tipos, que poseen 440 aminoácidos.
Cada uno de los tipos de cadena pesada recibe una denominación a
base de una letra griega, y determinan lo que se denomina clases o
isotipos de inmunoglobulinas:

cadena H longitud de la porción C clase o isotipo de Ig

según la (en aminoácidos)
porción C
γ 330 IgG
μ 440 IgM
α 330 IgA
δ 330 IgD
ε 440 IgE

En el caso de las IgG e IgA, se pueden distinguir, además, pequeñas

diferencias de secuencias dentro de cada clase, que dan origen a
subclases, que en humanos son

IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

IgA, IgA2.

En otras especies de mamíferos también se han detectado subclases

de IgG e IgA, pero las subclases de las diferentes especies son
distintas entre sí. Esto nos sugiere que las subclases han ido
apareciendo tardíamente durante la evolución dentro de cada línea
filogenética, por lo que no son comparables entre distintas especies.

Cada tipo (o en su caso, cada subclase) de cadena pesada H puede

combinarse por separado con cada una de las dos versiones (κ o λ )
de cadenas L.

5.3.2 Estructura en detalle de las

Inmunoglobulinas
Al ser proteínas formadas por dos tipos de cadenas polipeptídicas, en
las inmunoglobulinas podemos distinguir estructura primaria,
secundaria, terciaria y cuaternaria:

1. La estructura primaria (la secuencia lineal de aminoácidos)

explica que existan regiones V y regiones C tanto en cadenas H
como en L.
2. Estructura secundaria: existen abundantes láminas β
antiparalelas, cada una de ellas formadas por 3 o 4 cadenas β
 antiparalelas, mantenidas por puentes de hidrógeno entre
grupos -NH- y -CO-.
3. La estructura terciaria es a base de dominios globulares
compactos. Cada dominio globular consta de dos capas
(láminas) β conectadas entre sí por un puente disulfuro
característico. Dos dominios globulares consecutivos se
conectan entre sí por secuencias cortas de aminoácidos sin
estructura especial.
4. Estructura cuaternaria: los dominios globulares de cadenas L y
H adyacentes interectúan dando la conformación global
característica de las inmunoglobulinas.

Cada cadena L se conecta con la H adyacente por un puente

disulfuro, a nivel de la parte C-terminal de la cadena L.

Las dos cadenas H se conectan entre sí por al menos un puente

disulfuro (como veremos, hay clases y subclases con abundantes
puentes disulfuro enlazando las dos cadenas pesadas).

Además, muchas Ig poseen cadenas de polisacáridos unidos

covalentemente a algun(os) dominio(s), lo cual evidentemente
colabora a la estructra global tridimensional de la molécula.

La estructura cuaternaria de la Ig es la que permite sus dos funciones

características: unión al Ag y actividad biológica efectora.

A continuación vamos a describir en detalle la estructura de los

dominios de las inmunoglobulinas, comenzando con un estudio
general, y continuando con la caracterización de los diferentes
dominios o parejas de dominios.

5.3.2.1 Estructura en detalle de un dominio típico de

inmunoglobulina

Cada tipo de cadena (H y L) de Ig se puede considerar formado a

partir de dominios globulares elongados. Cada dominio consta de
unos 110 aminoácidos, y sus dimensiones son de 2,4 x 4,2 nm. Cada
dominio está mantenido por un puente disulfuro que enlaza dos
cisteínas invariantes, que en la secuencia lineal están separadas entre
sí por unos 60 aminoácidos.

Las cadenas L poseen un dominio variable (VL) y un dominio

constante (CL).
Las cadenas H poseen un dominio variable (VH) y 3 o 4 (según
clase) dominios constantes (CH1, CH2, CH3, y en su caso, CH4).

La estructura en detalle de los dominios pudo ser puesta de

manifiesto empleando la cristalografía y difracción de rayos X:
cada dominio presenta una estructura compacta característica,
denominada pliegue de inmunoglobulina. El hecho de que existan
determinados aminoácidos conservados que guardan su posición
relativa implica que la estructura terciaria esté conservada en las
distintas inmuglobulinas.

Esta estructura terciaria peculiar consiste en un "sandwich" de dos

láminas β paralelas respecto del eje longitudinal del dominio. Una de
las láminas consta de 3 cadenas β antiparalelas, y la otra de 4
cadenas β antiparalelas. Entre dos cadenas β consecutivas existe un
bucle, de longitud variable según los casos. Las dos capas β están
estabilizadas entre sí por un puente disulfuro conservado (que une
dos cys separadas en la secuencia por otros 60 aminoácidos
aproximadamente), y por interacciones hidrofóbicas entre grupos
químicos de las cadenas laterales de aminoácidos.

Alguien ha comparado acertadamente esta estructura con un bollo de pan, partido

longitudinalmente en dos rebanadas, pegadas entre sí por mantequilla (enlaces hidrófobos) y
atravesadas por un palillo de dientes (enlace disulfuro).

El pliegue típico de la Ig condiciona a su vez interacciones no

covalentes entre dominios emparejados de dos cadenas diferentes:

entre dominios idénticos: CH2-CH2 y CH3-CH3.

entre dominios no idénticos: VH-VL y CH1-CL.

5.3.2.2 Estructura y función de los dominios variables

La variabilidad de secuencia de los dominios variables no está

repartida uniformemente, sino en varias regiones denominadas
regiones hipervariables:

tres regiones en el dominio VL: L1, L2 y L3

tres regiones en el dominio VH: H1, H2 y H3.

En cada caso, la suma de estas tres regiones no representa más que

el 15-20% del total del dominio. El restante 80-85% es mucho menos
variable.

Las regiones hipervariables se denominan CDR (iniciales en inglés

de regiones determinantes de complementariedad, ya que
conjuntamente forman el sitio de unión al epitopo). Cada CDR
consta de unos 10 aminoácidos. La CDR3 suele ser la más variable
de las tres.
Las regiones más constantes se denominan regiones FR, es decir,
regiones de armazón o de entramado. Ellas son las que en este
caso de los dominios V constituyen la estructura característica de
dos láminas β unidas entre sí.
 Las regiones CDR de las cadenas L y H están situadas
espacialmente de modo que se proyectan hacia afuera, y están
cercanas una a otra en la configuración global. Esto crea la
estructura tridimensional adecuada para la unión con el antígeno.

Obsérvese que la cadena L presenta dos cadenas β adicionales (c’ y

c’’), pero su organización global es como acabamos de describir.

Así pues, la región de entramado (FR) suministra un "andamio" que

soporta las 6 regiones CDR (tres de cada cadena). Este andamio
rígido es el que constituye el dominio globular carácterístico, mientras
que el conjunto de las seis CDR de cada brazo Fab suministra una
enorme variedad de tipos de Ac, cada uno de ellos con una
especificidad antigénica diferente. Dicha especificidad depende de la
longitud de las CDR y de la composición de aminoácidos de estas
CDRs.

La cristalografía de rayos X de alta resolución se ha aplicado hasta

ahora a unos 20 complejos Fab-Ag, lo que ha permitido extraer varias
generalizaciones sobre el sitio de unión al Ag:

En el caso de Ag globulares, el Ac contacta con el Ag a través de una

superficie amplia (de unos 700-900 Å2), relativamente plana y
suavemente ondulada. Obsérvese en las imágenes cómo cada
protrusión del Ac se corresponde con una depresión del Ag, y cada
depresión del Ac lo hace con una protrusión del Ag.

En estos casos, 15-20 aminoácidos del Ac contactan con un número similar de aminoácidos de
la proteína globular antigénica. Entre 6 y 14% del epitopo se encuentra "enterrado" en alguna
hendidura del Ac.

En el caso de antígenos pequeños (p. ej., fosforilcolina, angiotensina-

II), el sitio de unión en el anticuerpo es más pequeño (200-700 Å2) y
presenta alguna hendidura profunda, donde queda enterrada buena
parte del epitopo (70-90%).

De las 6 regiones CDR, al menos cuatro contactan con el epitopo, y

frecuentemente lo hacen las seis. En general, parece que la
contribución de las CDR de VH es más importante que las de VL.

En algunos casos, la unión Ac-epitopo se produce con cambios

conformacionales en uno o en ambos, lo que permite un mejor ajuste
entre los dos.

5.3.2.3 Estructura y función de los dominios constantes

Los dominios constantes de la porción Fc de las Ig están relacionados
con diversas funciones biológicas de los anticuerpos. Los dominios
constantes se asocian por parejas:

CL-CH1
CH2-CH2
CH3-CH3

Dominios CL-CH1

La interacción no covalente entre ambos dominios es más débil que la

que existe entre VL y VH. Sin embargo, CL y CH1 se unen
covalentemente entre sí por un enlace disulfuro situado a nivel del
extremo C-terminal de la cadena L.

La interacción entre estos dos dominios confiere una serie de

propiedades a las moléculas de anticuerpos:

La interacción CL-CH1 sirve a su vez para mantener unidos mejor a

VL y VH entre sí.
La existencia de esta pareja de dominios hace que el brazo Fab
(cuya parte esencial para unirse al Ag estriba en los dominios V)
sea más largo, lo cual facilita la rotación del brazo, que a su vez
mejora la capacidad de interacción del brazo Fab con el Ag.
Pueden contribuir a aumentar aún más la diversidad de Ac, al
permitir más posibles asociaciones entre VH y VL.

Región bisagra

Las cadenas pesadas de tipo γ , α y δ presentan entre el primer y

segundo dominios constantes una secuencia de aminoácidos sin
homología con otros dominios, denominada región bisagra o región
Fx. Se trata de una zona rica en prolina, que confiere flexibilidad, y
que hace que los dos brazos Fab puedan rotar independientemente
uno respecto del otro, formando ángulos variados respecto a Fc.

Véase el experimento que demuestra esto: se tiene una molécula lineal de unos 25 Å , con dos
moléculas de dinitrofenol (DNP), una en cada extremo. Si mezclamos esta molécula con
anticuerpos anti-DNP, al microscopio electrónico se pueden ver trímeros, tetrámeros y
pentámeros de anticuerpos unidos entre sí por puentes de esa molécula. Obviamente, el
ángulo de los brazos Fab de cada molécula de Ac es diferente en cada tipo de multímeros, lo
que demuestra que el brazo Fab puede girar debido precisamente a la región bisagra.

Se recomienda volver a consultar las figuras de la estructura tridimensional de los Ac para

comprobar la naturaleza extendida de esta región bisagra.

De esta forma los brazos Fab se pueden mover y girar para alinear
mejor las regiones CDR con respecto a los epitopos a los que se van a
unir. Igualmente esto permite que la porción Fc se pueda mover para
mejorar sus diversas funciones efectoras.

En la región bisagra existen abundantes prolinas, lo cual determina

su estructura desplegada, flexible y sensible al ataque por proteasas
(recuérdese la actuación de la papaína y la pepsina). Igualmente
existen algunas cisteínas, lo cual permite la formación de puentes
disulfuro entre las dos cadenas pesadas a este nivel.

Las cadenas pesadas μ y ε carecen de región bisagra, pero en su

lugar poseen un dominio adicional (CH2) 110 aminoácidos, que
cumple un papel semejante.

Dominios CH2 de IgG, IgA e IgD (y los equivalentes CH3 de IgM

e IgE)

La pareja de dominios CH2 (o su equivalente) suele ser rica en

carbohidratos, que suelen estar dispuestos de modo que separan
entre sí a cada miembro de la pareja. Es decir, al contrario que las
otras parejas de dominios globulares de las Ig, estos dominios no
están superpuestos entre sí, sino uno adyacente al otro. Esto supone
que estos dominios están más accesibles al entorno acuoso, lo cual
explica en parte sus papeles biológicos: en el caso de la IgG y de la
IgM activan el complemento por la ruta clásica.

Dominios carboxiterminales (CH3 en IgG, IgA e IgD; CH4 en

IgM e IgE)

Aquí hay que distinguir entre las dos posibles versiones en que
podemos encontrar cada inmunoglobulina: libre (es decir, anticuerpos
circulantes) o Ig de membrana.

Los Ac circulantes, tras el típico dominio globular poseen una

pequeña porción hidrófila C-terminal. El dominio CH3 (o su
equivalente), junto con el dominio anterior, es reconocido por
receptores para Fc presentes en diversas células fagocíticas. De
este modo, un fagocito puede reconocer y fagocitar fácilmente un
microorganismo recubierto por Ac (fenómeno de opsonización).
Las Ig de membrana, tras el dominio globular, presentan otro tipo
de secuencia más compleja que en la versión circulante, y en la
que podemos distinguir tres zonas:
un espaciador extracelular (yuxtamembrana), de carácter hidrófilo;
una secuencia transmembranal, hidrófoba, de unos 26
aminoácidos, probablemente en configuración de α -hélice.
finalmente, una cola intracitoplásmica, hidrófila.

Los papeles biológicos condicionados por este par de dominios son:

 el ya comentado de servir para el reconocimiento por parte de
receptores de fagocitos:
algunas subclases de IgG se unen a receptores para Fc de la
superficie de células de la placenta, lo cual les permite atravesar la
barrera materno-fetal y conferir inmunidad pasiva al feto.
La IgE se une por este dominio a receptores adecuados de la
membrana de basófilos y mastocitos (véase el tema de la alergia).
Como veremos, la IgA (y la IgM) interactúan con receptores de
células epiteliales durante su proceso de secreción (receptor de
poli-Ig).
En la IgA e IgM existen ciertas cisteínas en este dominio C-
terminal, lo cual condiciona la formación de puentes disulfuro entre
dos o más monómeros de estas inmunoglobulinas, creándose
formas multiméricas que cumplen papeles especiales.

5.4 INMUNOGLOBULINAS DE
MEMBRANA Y COMPLEJO
RECEPTOR DE CÉLULAS B
Como ya dijimos, las Ig de membrana (mIg) se diferencian de sus
correspondientes versiones circulantes en los respectivos extremos C-
terminales. La versión de membrana posee una larga cola en la que
existe un segmento extracelular, seguido de una zona
transmembranal, de unos 26 aminoácidos, terminando en una
secuencia intracitoplásmica de longitud variable, según la clase de
inmunoglobulina.

En las distintas fases de maduración de los linfocitos B existen

distintos isotipos o combinaciones de isotipos de Ig (todos con la
misma especificidad antigénica para cada clon de linfocitos):

las células B inmaduras sólo poseen mIgM;

las células B maduras vírgenes (en reposo) poseen mIgD y menos
cantidad de mIgM;
las células B de memoria pueden tener diversas combinaciones de
diversas clases: mIgM, mIgG, mIgA y mIgE.

Ahora bien, la Ig de membrana va acompañada de otras moléculas,

formando el denominado complejo receptor de células C (BCR).
Dicho complejo está formado por:
 una molécula de mIg, unida no-covalentemente a
dos heterodímeros Igα -Igβ , en los que las dos cadenas (α y β )
están unidas entre sí por puentes disulfuro.

Parece que los dos dominios más C-terminales de la mIg establecen

contactos con sendas cadenas α de cada uno de los heterodímeros
Igα -Igβ .

Las cadenas α y β presentan su correspondiente segmento

tranmembranal, así como largas colas citoplásmicas (61 aminoácidos
en el caso de la cadena α y 48 la cadena β ).

Cuando un antígeno se entrecruza con las mIg de dos complejos (es

decir, uno de los brazos Fab de una mIg se une al Ag y otro brazo
Fab de otra mIg se enlaza con el mismo Ag), se inicia una serie
secuencial de eventos moleculares en el citoplasma que finalmente
conducen a la activación de la célula B: al unirse el Ag a la mIg,
parece que ocurren cambios a nivel de la cola citoplásmica de dicha
Ig, así como cambios en las colas citoplásmicas de las moléculas
invariantes α y β del BCR, poniéndose en marcha una cascada de
fosforilaciones y defosforilaciones que finalmente activan una serie de
genes, cuya actividad redundará en la activación de las células B.

Recientemente se ha identificado un nuevo complejo de membrana

de células B, que puede intensificar la señal de activación transmitida
por el BCR. Este grupo de moléculas, que recibe el nombre de
complejo correceptor, consta de 3 proteínas:

CD19: pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, y

posee una larga cola citoplásmica y tres dominios extracelulares de
tipo Ig;
CD21 (también conocida como CR2): se puede unir a C3b (un
componente del complemento) y al CD23 de la superficie de las
células dendríticas foliculares de los ganglios;
CD81 (=TAPA-1): consta de cuatro segmentos transmembranales.

El linfocito B se une por medio del CD21 del complejo correceptor al

antígeno acomplejado con C3b o C3d, y por medio de la Ig del BCR al
epitopo del antígeno. De este modo el BCR se entrecruza con el
correceptor (a través de antígeno unido al componente del
complemento). Entonces, este evento provoca que el CD19 del
correceptor interaccione con los Igα/Igβ del BCR, de modo que se
fosforilan varias tirosinas de la cola citoplásmica del CD19. A su vez
ello provoca la unión de la quinasa Lyn, que se activa, interviniendo
en una cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones celulares que
finalmente activará una serie de genes del linfocito B.
 5.5 VARIANTES ANTIGÉNICAS DE
LAS INMUNOGLOBULINAS
Las inmunoglobulinas son glucoproteínas; por lo tanto, se pueden
comportar como antígenos al ser inyectados a receptores adecuados.
El estudio de las Ig en su faceta de antígenos revela la existencia de
tres tipos de determinantes antigénicos, cada uno de ellos localizado
en partes características de la molécula:

determinantes isotípicos
determinantes alotípicos
determinantes idiotípicos.

5.5.1 Isotipos y determinantes isotípicos

Se denominan isotipos al conjunto de variantes de inmunoglobulinas
comunes a todos los miembros sanos de una determinada especie.

Los isotipos dependen de las regiones constantes tanto de cadenas

pesadas como de cadenas ligeras. Los isotipos también reciben el
nombre de clases, y en determinados casos se pueden diferenciar
subclases. Como ya vimos, en humanos se distinguen cinco isotipos
según características de las porciones constantes de cadenas pesadas
(IgG, IgA, IgM, IgD e IgE). Cada isotipo puede encontrarse en dos
versiones distintas, según que las cadenas ligeras sean de tipo κ o λ .

Cada isotipo (y en su caso, cada subclase) viene determinado por un

gen correspondiente de región constante. Todos los individuos de una
especie cuentan con el mismo juego básico de genes de regiones
constantes.

¿Cómo se ponen de manifiesto experimentalmente los isotipos? Se inyecta un Ac de una

especie A en una especie B; esta última reconoce como "extraño" (antígeno) al Ac-A, y produce
anticuerpos anti-isotípicos frente a los anticuerpos de la especie A.

Los anticuerpos anti-isotípicos se emplean, obviamente, para determinar la clase y subclase de

un Ac problema de una especie, así como para caracterizar las Ig de membrana de las células
B.

5.5.2 Alotipos y determinantes alotípicos

Los alotipos son el conjunto de variantes alélicas presentes en las
poblaciones de una especie: hay individuos que para cada clase o
subclase presentan una variante alélica distinta de otros individuos.

Se deben a pequeñas diferencias (de uno a cuatro aminoácidos) que

afectan a las regiones CH y CL.
Obviamente, los individuos pueden ser homozigóticos o
heterozigóticos para cada variante, siendo estos alelos de expresión
codominante.

Ejemplo: si tenemos dos razas de ratón una homozigótica b4b4, y otra homozigótica b5b5, y las
cruzamos, la F1 será heterozigota b4b5, y en ella se expresarán ambas versiones alotípicas de
Ig de la misma clase.

En humanos se han identificado 25 alotipos de cadenas γ , que se denominan con la letra G

seguida del número de la subclase, de la letra m, y finalmente, entre paréntesis, una cifra
alusiva al alotipo. Ejemplos: G1m(1), G2m(23), G3m(11), G4m(4 a).

Existen dos variantes de IgA2 llamadas A2m(1) y A2m(2).

Se han identificado tres variantes de cadenas κ : κ m(1), κ m(2) y κ m(3).

¿Cómo detectar los alotipos? Se inyecta anticuerpo de una clase o subclase de un individuo
(A) a otro individuo (B) con distinto alotipo de la misma especie: éste produce anticuerpos anti-
alotípicos frente a las variantes alotípicas del individuo A.

Algunas veces, la madre gestante puede producir Ac anti-alotípicos en respuesta a

determinantes alotípicos paternos heredados por el feto.

5.5.3 Idiotipos y determinantes idiotípicos

Se define como idiotipo el conjunto de variantes antigénicas
características de cada anticuerpo de un mismo individuo, debidas a
las secuencias de aminoácidos de las porciones VH y VL. A su vez,
cada uno de los determinantes características de un anticuerpo
concreto se denomina idiotopo. El conjunto de los idiotopos es lo
que define a cada idiotipo. El idiotopo puede coincidir o no con un
paratopo (con un sitio de unión a un epitopo).

Obviamente, los Ac producidos por un determinado clon de linfocitos

B y las células plasmáticas derivadas de ellos llevan el mismo
idiotipo.

Normalmente, los distintos clones de linfocitos B producen idiotipos

distintos entre sí, no compartidos entre ellos, a los que se llama
idiotipos privados.

Pero también puede ocurrir que determinados determinantes

idiotípicos sean comunes a dos o más clones, por lo que en este caso
se habla de idiotipos públicos o de reacción cruzada (a veces
llamados idiotipos recurrentes). Ello se debe a que distintos clones de
linfocitos B de un mismo individuo (o de la misma raza pura) pueden
usar la misma región génica variable de la línea germinal para
construir sus porciones variables.

¿Cómo detectar los idiotipos? En el caso de animales de laboratorio, se usan razas singénicas
(para minimizar diferencias iso- y alotípicas). Se inyectan anticuerpos monoclonales o
anticuerpos de mieloma en un animal singénico; pasado un tiempo, de éste se recuperan
anticuerpos anti-idiotípicos.

Durante una respuesta inmune normal se producen anticuerpos anti-autoidiotípicos, que

como veremos en el capítulo sobre regulación (tema 15), tienen un papel importante en el
control de la respuesta inmune.

5.6 ESTUDIO DE LOS ISOTIPOS

HUMANOS DE
INMUNOGLOBULINAS
Vamos ahora a abordar el estudio de la estructura y papeles
biológicos de los distitintos isotipos (clases) de inmunoglobulinas de
la especie humana.

5.6.1 Inmunoglobulina G (IgG)

Es el isotipo más abundante en suero (8-16 mg/ml), constituyendo
el 80% de las Ig totales.
Existen cuatro subclases en humanos,que se diferencian
estructuralmente entre sí por el tamaño de la región bisagra y el
número de puentes disulfuro entre las cadenas pesadas.

Algunos datos sobre las subclases de IgG

Subclase nº de concentración opsoninas Activación

de IgG puentes S-S en suero (en del
mg/ml) complemento

IgG1 2 9 +++ ++

IgG2 4 3 +/- +

IgG3 11 1 +++ +++

IgG4 4 0.5 - -

Estas distintas subclases se deben a que en la línea germinal

 existen cuatro genes Cγ , si bien éstos comparten 90-95% de sus
secuencias. Ello nos indica, además, que han divergido hace poco
tiempo en la escala evolutiva a partir de un gen ancestral común.
Las IgG poseen gran capacidad de desarrollar elevada afinidad de
unión al antígeno.
Son las mayoritarias durante la respuesta secundaria.
Difunden más fácilmente que los demás isotipos al espacio
extravascular (hasta el 50% de las IgG se encuentran en los
fluidos tisulares), donde son las principales responsables de
neutralizar toxinas bacterianas (de hecho, son las únicas que
funcionan como antitoxinas).
Las IgG1 e IgG3 funcionan muy bien como opsoninas: se unen a
receptores para Fc de la superficie de células fagocíticas (sobre
todo macrófagos), ayudándolas a fagocitar y destruir el
microorganismo.
La IgG3 > IgG1 > IgG2 activan el complemento por la ruta clásica:
el dominio Cγ 2 de dos moléculas de IgG se une al componente C1q
del complemento, para iniciar la activación de éste.
En humanos la IgG1, IgG3 e IgG4 cruzan fácilmente la placenta.
En otras especies no humanas (como en el cerdo), las IgG del
calostro de la madre es absorbida por el recién nacido desde la luz
intestinal hasta la sangre. Ello se debe a que las crías poseen unos
receptores únicos en sus células del epitelio intestinal, que
reconocen la Fc de la IgG, y la transportan a circulación sanguínea,
lo cual confiere inmunidad pasiva durante las primeras semanas de
vida.

5.6.2 Inmunoglobulina A (IgA)

En humanos existen dos subclases: IgA1 e IgA2. En el suero
predomina la subclase IgA1, constituyendo del 10 al 15% de las Ig
totales (1.4-4 mg/ml), y allí aparece como monómeros (sin embargo,
en otros animales, la IgA suele ser dimérica.

Pero en las secreciones seromucosas es muy abundante la IgA2, que

aparece como dímero.

Para dar una idea de la abundancia de la IgA de las seromucosas, bastará decir que cada día
se secretan unos 40 mg/Kg de peso corporal, frente a los 30 mg/Kg de IgG.

Las secreciones donde aparece la IgA secretoria (sIgA) son:

saliva
lágrimas
fluido nasal
tracto bronquial
tracto genitourinario
tracto digestivo
 leche materna y calostro

La estructura de la sIgA dimérica consta de dos monómeros de IgA2

unidos "cola con cola" por medio de un péptido conocido como pieza
de unión (J), y recubiertos por la llamada pieza secretora.

Cada monómero presenta una cola adicional con 18 aminoácidos. La

cola de cada monómero se une por un puente disulfuro a la pieza J.
Esta pieza J es un polipéptido de 15 kDa sintetizado en la misma
célula plasmática que está produciendo la IgA2. Dicha célula
plasmática termina secretando el complejo de las dos unidades de
IgA unidas cola con cola por la pieza J.

El complejo {IgA-J-IgA} es entonces reconocido por el llamado

receptor de poli-Ig, situado en la membrana basal de las células
epiteliales. Este receptor de poli Ig pertenece a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, y está constituido por 5 dominios típicos de Ig, y
anclado a la membrana basal epitelial. Parece que reconoce a la pieza
J ya engarzada a los dos monómeros de IgA.

El receptor de poli-Ig se une entonces a cada monómero de IgA,

probablemente formando puentes disulfuro con los respectivos
dominios Cα 2, con lo cual comienza un fenómeno de endocitosis
mediada por receptor: se forma una vesícula membranosa recubierta
de clatrina, en cuyo interior se encuentra el complejo {IgA-J-IgA}
unido a su vez al receptor de poli-Ig. Esta vesícula intracitoplásmica
viaja por el citoplasma, desde el extremo basal hasta el apical, y
termina fusionándose con la membrana que da a la luz del conducto.

Entonces el receptor de poli-Ig se rompe a nivel del tramo que hay

entre el último de sus dominios Ig y la membrana, con lo que queda
libre la forma madura de la IgA secretada: un complejo de dos
monómeros de IgA unidos por la pieza J, y todo ello recubierto del
componente secretor, que como se ve, no es más que la porción
mayor escindida del receptor de poli-Ig.

La pieza secretoria recubre buena parte de los dos monómeros de

IgA, enmascarando sus respectivas regiones bisagra. Ello hace que la
sIgA esté mejor protegida contra las proteasas, lo que se manifiesta
en que posea una alta vida media en el entorno del conducto al que
ha sido secretada. Además, la IgA2 es intrínsecamente más
resistente que otras inmunoglobulinas al ataque de las proteasas
bacterianas.

La sIgA cumple una misión importantísima en la protección del

organismo frente a la entrada de numerosos agentes patógenos:

al tener tetravalencia, es capaz de unirse a epitopos repetitivos de

 la superficie de virus y bacterias, inhibiendo la colonización por
estos de las mucosas.
Parece que el componente secretor también tiene el efecto de
evitar la adherencia de los microorganismos al epitelio (a esto se le
ha llegado a llamar efecto Teflón™.
Los complejos de sIgA y antígeno son atrapados eficazmente en el
fluido mucoso del epitelio, y eliminados por el movimiento ciliar del
tracto respiratorio o por el peristaltismo del intestino.

5.6.3 Inmunoglobulina M (IgM)

Supone del 5 al 10% de las Ig séricas (1.5 mg/ml de media).
Se secreta como pentámeros, con las Fc hacia adentro y los brazos
Fab hacia afuera.
Cada monómero lleva un dominio constante adicional (el Cμ 2). Las
unidades del pentámero están unidas entre sí por puentes disulfuro
entre dominios Cμ 3 adyacentes y entre Cμ 4 adyacentes,
exceptuando dos de las 5 unidades, que usan unión mediante una
pieza J similar a la ya vista para la IgA.
Es la primera inmunoglobulina que sintetiza el neonato por sí
mismo, y también es la primera en aparecer durante la respuesta
primaria.
Al ser un pentámero, tiene una gran valencia teórica (10), pero
dicha valencia sólo se usa al máximo con pequeños haptenos. En el
caso de haptenos o epitopos mayores sólo llega a usar 5 de esas
valencias, debido a impedimentos estéricos.
El tener gran valencia significa que posee una mayor capacidad
que otras Ig para unirse a antígenos particulados
multidimensionales: (p. ej., partículas de virus, eritrocitos de otro
individuo), entrecruzándolos y provocando aglutinación, por lo que
 las IgM son típicas aglutininas (son de 100 a 1.000 veces más
eficaces que las IgG en este papel).
Al unirse a este tipo de Ag particulados con epitopos repetitivos
cambia de conformación: pasa de su configuración plana (forma de
estrella) a una en forma de grapa o de cangrejo. Ello parece que a
su vez sirve para que se pueda activar eficazmente el
complemento por la ruta clásica.
De hecho, fijan y activan muy bien el complemento (debido a que
para activar el componente C1q se requieren dos moléculas de
inmunoglobulinas cercanas, cosa que la pentamérica IgM logra "por
definición"). Por ello, la IgM es muy buena citolítica.
Están confinados en el torrente circulatorio (no se extravasan a
tejidos), por lo que son muy buenos frente a bacteriemias.

5.6.4 Inmunoglobulina D (IgD)

Supone el 0.2% de las inmunoglobulinas séricas (20 μ g/ml).
Presenta una región bisagra bastante amplia, lo que puede ayudar
a explicar el hecho de que es muy susceptible a proteolisis, siendo
muy baja su vida media en sangre (unos tres días).
En su forma libre en plasma, su función es desconocida.
Aparece como Ig de membrana, junto con la mIgM, en los
linfocitos B maduros vírgenes, donde parece que su función es
constituir un receptor antigénico, tanto en activación como en
supresión de los linfocitos B.

5.6.5 Inmunoglobulina E (IgE)

Es la menos abundante en suero (0.3 μ g/ml)
Presenta un dominio adicional (el que pasa a ser el Cε 2).
Es la mediadora de las reacciones de hipersensibilidad inmediata
(alergias), como la fiebre del heno, asma extrínseco o el choque
anafiláctico. Para ello, las moléculas de IgE se unen a receptores
específicos para Fc de IgE situados en las membranas de
mastocitos tisulares y de basófilos sanguíneos. Cuando dos
moléculas de IgE unidas a sus respectivos receptores en estas
células se entrecruzan con el alergeno específico, se produce la
desgranulación, lo que libera extracelularmente mediadores
farmacológicamente activos, como histamina y ciertas citoquinas.
También se provoca la síntesis de novo de eicosanoides
 (prostaglandinas y leucotrienos). Todo ello colabora en los
síntomas de alergia.
Pero la IgE también juega un papel fisiológico, beneficioso: confiere
protección local frente a ciertos patógenos grandes, como
helmintos: sirve para reclutar células plasmáticas y efectoras a
través de una reacción de inflamación aguda. Si el parásito ha
logrado atravesar la barrera de las mucosas y la de la sIgA, puede
ser reconocido por moléculas de IgE específicas previamente
unidas a receptores de mastocitos. Ello desencadena una reacción
de inflamación aguda en la que las aminas vasoactivas (histamina)
y los factores quimiotácticos atraen a polimorfonucleares
neutrófilos; a continuación entran en el tejido moléculas de IgG,
componentes del complemento, granulocitos y eosinófilos. Estos
últimos reconocen al parásito recubierto por IgG, y colaboran en su
destrucción.

5.7 RECEPTORES CELULARES

PARA Fc DE LAS Ig
En apartados anteriores hemos venido aludiendo a diversos
receptores de la superficie de distintas células que sirven para
engarzar inmunoglobulinas a través de las porciones Fc de éstas. Son
moléculas ancladas a membrana, y la mayoría de ellos poseen
dominios de tipo inmunoglobulina.

5.7.1 Receptores para Fcγ

5.7.1.1 Fcγ IR (=CD64)
Posee tres dominios de tipo Ig.
Presenta una alta afinidad hacia la IgG monomérica y la IgG
agregada (en inmunocomplejos).
Está presente en monocitos, y algo menos en macrófagos sin
estimular. La unión de inmunocomplejos {IgG-Ag} al Fcγ RI se
produce por el dominio Cγ 2 del Ac, y elloestimula la muerte
extracelular de la célula diana (en un mecanismo conocido como
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ADCC).

5.7.1.2 Fcγ RII (=CD32)

Posee dos dominios de tipo Ig.

Presenta baja afinidad hacia la IgG.
Aparece en la superficie de monocitos, macrófagos, neutrófilos,
eosinófilos, células B y plaquetas.
No es capaz de unir IgG monomérica, pero es muy efectivo para
captar inmunocomplejos (IgG agregada). El entrecruzamiento de
varios de estos receptores con inmunocomplejos provoca la
 activación de la célula respectiva, que en el caso de las células
fagocíticas supone un aumento de esa actividad fagocitadora, y en
el caso de las plaquetas, un aumento de la trombosis.
Por otro lado, los linfocitos B presentan una isoforma diferente
(conocida como Fcγ RIIB), que cuando se une a inmunocomplejos
provoca la regulación negativa de estas células B (retrorregulación
negativa sobre la capacidad de producción de Ac).

5.7.1.3 Fcγ RIII (=CD16)

Es un receptor con dos dominios de tipo Ig.

De baja afinidad.
Presente en macrófagos, células NK, neutrófilos y eosinófilos.
Responsable del mecanismo ADCC de las células NK y de la
eliminación de los inmunocomplejos por parte de los macrófagos.

5.7.1.4 Fcγ Rn

A diferencia de los anteriores, no pertenece a la familia de las

inmunoglobulinas, sino a la del MHC-I (posee incluso β 2-
microglobulina).
Presente en la cara luminal de las células del epitelio intestinal de
neonatos de ciertas especies de mamíferos.
Sirve para captar IgG de la leche materna en crías de ratones y de
otros animales, y transportarlos al lado basal, de donde irán a la
circulación.

Existe otro receptor, aún mal caracterizado, en las células del

sincitiotrofoblasto (en la placenta), que permite el paso de IgG al
feto.

5.7.2 Receptores para Fcε

5.7.2.1 Fcε RI

Consta de tres tipos de cadenas polipeptídicas: una α (con dos

dominios de tipo Ig), una β y dos cadenas γ unidas por puentes
disulfuro.
Está presente en mastocitos.
La cadena α se une muy ávidamente al dominio Cε 2 (es decir, el
dominio adicional de la IgE). La cadena β y las dos γ parecen
intervenir en la transducción intracelular de la señal.
El entrecruzamiento de dos receptores Fcε IR (cada uno con su
correspondiente molécula de IgE) con un mismo alergeno provoca
la desgranulación del mastocito, iniciando la reacción de
hipersensibilidad de tipo I (alergia).
5.7.2.2 Fcε RII

No pertenece a la familia de las Ig, sino que presenta homología

con varias lectinas animales, como la proteína de unión a la
manosa (MBP).
Tiene baja afinidad hacia la IgE.
Presente en células inflamatorias y linfocitos B.
Se une al dominio Cε 3.

5.8 LA SUPERFAMILIA GÉNICA DE

LAS INMUNOGLOBULINAS
A lo largo de este capítulo (y de sucesivos) estamos viendo aparecer
en escena distintas moléculas (no sólo inmunoglobulinas) que poseen
al menos un dominio típico de Ig. Estas proteínas están codificadas
por genes que presentan homologías entre sí. Estos diferentes genes
probablemente se originaron a partir de un gen ancestral que
codificaba algo parecido al dominio de Ig. En el pasado, dicho gen
debió de sufrir sucesivas duplicaciones, y partir de entonces, cada
copia del gen original evolucionó de modo independiente; incluso
algunas de las copias debieron fusionarse con genes o partes de
genes diferentes. El resultado evolutivo es que hoy, sobre todo en los
mamíferos, cada especie posee múltiples genes derivados del
ancestral, que no están ligados genéticamente (localizados en sitios
distintos del genoma), y que en cada caso cumplen misiones
diferenciadas. Por todo ello, se habla de una superfamilia de genes
que tienen en común el codificar al menos un dominio de tipo Ig.

A nivel de proteína, el dominio de Ig posee, como ya hemos

estudiado, de 100 a 110 aminoácidos, con un bucle característico
entre dos cisteínas conservadas y separadas entre sí por unos 50 a
70 aminoácidos, y que forma en el espacio una estructura terciaria
globular elongada a base de dos láminas β antiparalelas.

La evolución molecular, a partir del dominio ancestral de tipo Ig ha

generado tres tipos de variantes:

dominios de tipo V: se parecen al dominio variable de las

inmunoglobulinas;
dominios de tipo C1: su prototipo es el dominio constante de las
 inmunoglobulinas;
dominios de tipo C2: poseen rasgos intermedios entre los dominios
V y C1.

Son muy abundantes los ejemplos de proteínas codificadas por

miembros de esta superfamilia génica:

Cadenas H y L de las inmunoglobulinas.

Cadenas Igα e Igβ del complejo BCR.
Cadenas del receptor de linfocitos T (TCR).
Cadenas γ δ ε del complejo CD3, que acompaña al TCR.
β 2-microglobulina, que forma parte del MHC-I.
Dominio proximal del MHC-I.
Dominios proximales del MHC-II.
CD2, CD4, CD8, CD28 de los linfocitos T.
Receptor de poli-Ig (y su versión "recortada" componente secretor
de la sIgA).
Varias moléculas de adhesión celular (VCAM, ICAM, etc.).
PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas).

Se ha lanzado la hipótesis de que ya los invertebrados (al menos

desde los artrópodos) poseen moléculas de adhesión celular con
dominios de tipo Ig. Probablemente en los primitivos vertebrados se
produjeron repetidas duplicaciones y diversificaciones evolutivas del
gen ancestral, de modo que la selección natural encontró una nueva
utilidad a algunas de las moléculas resultantes en ese gran logro
evolutivo que ha sido el sistema inmune de los vertebrados. Un rasgo
común de todas estas proteínas (incluidas las inmunoglobulinas) es
que, al igual que la proteína primitiva ya existente en invertebrados,
son capaces de facilitar interacciones y contactos entre proteínas
ancladas a membrana de distintas células (una reminiscencia de su
papel original como moléculas de adhesión celular). Como ejemplos
de interacciones entre distintos miembros de proteínas o dominios de
estas superfamilia tenemos (algunos ya los hemos visto, y otros
serán tratados más adelante):

VH-VL
CH1-CL
CH3-CH3
poli Ig-Fc de IgA e IgM
CD4-MHC II
CD8-MHC I
TCR-MHC
Igα /Igβ -mIg