FATTY LIVER DAN TRANSPLANTASI LIVER (FOKUS PADA NAFL) Muhammad Trihatmowijoyo Bundjali Iswan A Nusi PENDAHULUAN Perlemakan

hati (fatty liver) adalah suatu keadaan dimana kandungan lemak dihati melebihi 5% dari berat biopsi jaringan hati, yang dapat disebabkan karena kegagalan metabolisme lemak hati (Sherlock et al, 2002;Hasan, 2009). Pada dasarnya perlemakan hati dibagi menjadi 2 kelompok besar yaitu perlemakan hati alkoholik (alcoholic fatty liver disease / AFLD) dan non-alkoholic (non-alcoholic fatty liver disease / NAFLD). Istilah NAFLD sendiri dipakai pada individu-individu yang tidak mengkonsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan (menyingkirkan penggunaan alkohol dalam sehari mengkonsumsi 20-40 gram untuk wanita dan 40-80 gram untuk pria), sedangkan AFLD mengacu pada kerusakan hati yang disebabkan karena penyalahgunaan alkohol secara berkepanjangan. Spektrum NAFLD meliputi perlemakan hati sederhana, steatohepatitis (non alcoholic steatohepatitis = NASH), fibrosis dan sirosis hati, bahkan NASH yang mengalami advanced fibrosis dapat menjadi hepatocellular carcinoma atau HCC (Nusi, 2008;Shariff et al, 2011;Sears, 2011). Seorang penderita penyakit hati dimana dia tidak dapat lagi mempertahankan kualitas kehidupan normal karena fungsi hatinya yang buruk dan bisa membahayakan kehidupannya, harus dipertimbangkan sebagai kandidat transplantasi hati (Sulaiman, 2007). Sirosis dekompensata dan HCC termasuk diantara indikasi dilakukannya transplantasi hati. Dilaporkan, pada penderita yang dilakukan transplantasi hati didapatkan adanya peningkatan harapan hidup, hal ini dimungkinkan karena adanya kemajuan yang pesat dalam obat-obat imunosupresi dan pengembangan teknik operasi (Contos et al, 2001;Abecassis et al, 2003;Sulaiman, 2007). Dikatakan bahwa NASH kemungkinan menjadi penyebab atau underlying disease terjadinya sirosis kriptogenik. Pada saat NASH sudah berkembang menjadi sirosis, maka perlu dipertimbangkan dilakukan transplantasi hati (Murray et al, 2005 ). Suatu penelitian mendapatkan data bahwa dari keseluruhan penderita fatty liver yang mengalami end-stage liver disease sehingga membutuhkan tindakan transplantasi hati adalah sekitar 2,9% (Burke et
al, 2005). Sejak tahun 1988 hingga tahun 2000 didapatkan 43 pasien yang mengalami sirosis

hati dan telah dilakukan transplantasi hati dengan dugaan NASH sebagai penyebab penyakit

dasarnya, karena pada penderita tidak didapatkannya bukti terinfeksi Hepatitis C maupun penyakit autoimun lainnya (Contos et al, 2001). Komplikasi utama transplantasi hati adalah kegagalan teknik dini, infeksi, dan reaksi penolakan. Namun, selain itu tidak tertutup kemungkinan timbulnya lagi native disease seperti Hepatitis B, Hepatitis C, primary biliary cirrhosis (PBC) dan NASH (Abecassis et al, 2003). Pada makalah ini akan dibahas mengenai perlemakan hati, khususnya NAFLD yang berkembang menjadi end-stage liver disease sehingga perlu dilakukan transplantasi hati, serta adanya kemungkinan terjadi rekurensi fatty liver pada penderita post-transplantasi hati.

EPIDEMIOLOGI Diperkirakan prevalensi NAFLD sekitar 20-40% dari populasi di negara-negara barat. Oleh karena itu NAFLD sekarang ini merupakan penyakit hati yang paling sering didapatkan di negara-negara barat, bahkan di seluruh dunia. Di Asia, data dari China, Jepang dan Korea prevalensi NAFLD antara 12-29%. Menurut Kojima dkk, NAFLD di Jepang menunjukkan peningkatan prevalensi selama 12 tahun terakhir meningkat lebih dari 2 kali yaitu 13% pada tahun 1988-1989 menjadi 30% pada tahun 2004. Prevalensi NAFLD di populasi perkotaan di Indonesia diperkirakan mencapai 30% dan obesitas sebagai faktor resiko yang paling berpengaruh. Prevalensi NAFLD bervariasi menurut etnik. Menurut Dallas Heart Study, golongan Hispanik menunjukkan prevalensi tertinggi (45%) untuk NAFLD dibandingkan dengan orang kulit putih (33%) dan Afrika Amerika (24%). Alasan prevalensi NAFLD berbeda menurut ras dan etnik belum diketahui namun orang-orang keturunan Hispanic didapatkan kecenderungan memiliki distribusi lemak tubuh dan prevalensi metabolic syndrome yang lebih besar. Dari hasil-hasil penelitian didapatkan bukti-bukti, bahwa fatty liver dapat berkembang menjadi NASH, sirosis dan HCC (Amarapurkar et al, 2007;Nusi, 2008;Reid, 2010).

PATOGENESIS Secara teoritis lemak dapat mengalami akumulasi di hati melalui paling tidak 4 mekanisme, yaitu: 1. Peningkatan pengiriman lemak atau asam lemak dari makanan ke hati. Makanan berlemak dikirim melalui sirkulasi terutama dalam bentuk khilomikron. Lipolisis pada jaringan adiposa melepaskan asam lemak kemudian bergabung dengan trigliserida di dalam adipocyte, tetapi beberapa asam lemak dilepaskan ke dalam sirkulasi dan diambil oleh hati. Sisa khilomikron juga dikirim ke hati.
2

2. Peningkatan sintesa asam lemak atau pengurangan oksidasi di mitokhondria, keduanya akan meningkatkan produksi trigliserida 3. Gangguan pengeluaran trigliserida keluar dari sel hati. Pengeluaran trigliserida dari sel hati tergantung ikatannya dengan apoprotein, fosfolipid dan kolesterol untuk membentuk very low density protein (VLDL) 4. Kelebihan karbohidrat yang dikirim ke hati dapat dirubah menjadi asam lemak (Sherlock et al, 2002). Patogenesis NAFLD belum banyak diketahui, namun saat ini hipotesis yang banyak diterima adalah the two hit theory. Telah banyak bukti NAFLD erat berhubungan dengan resistensi insulin (RI). RI disertai dengan gangguan lipolisis perifer oleh insulin yang akan meningkatkan jumlah asam lemak bebas (free fatty acid/ FFA) yang diangkut ke hati (first hit). Selanjutnya hati akan beradaptasi dengan cara mithochondrial fatty acid -oxidation, reesterifikasi asam lemak bebas menjadi trigliserida dan dieksport sebagai VLDL. Steatosis hati terjadi bila keseimbangan antara hantaran atau sintesa FFA melebihi kapasitas hati mengoksidasinya atau mengekspornya sebagai VLDL. Percobaaan pada hewan didapatkan stress oksidatif yang mampu memproduksi salah satu faktor yang berperan pada cedera hati (liver injury) adalah stress oksidatif yang menyebabkan peroksidasi lipid dalam organel sel (second hit). Meskipun teori two-hit sangat popular dan dapat diterima, namun penyempurnaan terus dilakukan karena makin banyak yang berpendapat bahwa yang terjadi sesungguhnya lebih dari two-hit (Angulo, 2002; Lesmana, 2007; Hasan, 2009). Pathogenesis of End-Stage Liver Disease

(Dowman, 2009)
3

Jaringan adiposa kini disadari sebagai sumber metabolik yang penting dan mediator inflamasi. Adipokin ini memiliki efek proinflamasi (leptin, tumour necrosis factor-alpha; TNF- , dan interleukin-6; IL-6) dan anti-inflamasi (adiponectin). Adiponectin juga memiliki efek antilipogenik. Adipokin mengatur glukosa perifer dan hepatik serta metabolisme lipid. Meskipun sitokin dan hormon ini secara normal bekerja dalam keseimbangan, homeostasis ini dapat mengalami kerusakan pada pasien NASH. Pada pasien NASH mengalami penurunan kadar adiponektin dan peningkatan kadar TNF- (Dowman, 2009). Aktivasi dari nuclear factor kappa B (NF-kB) dan nuclear factor interleukin-6 (NFIL-6) memediasi rangsangan interleukin-1 (IL-1) yang meningkat pada fase akut protein transkripsi, dimana aktivasi dari NF-IL-6 dan janus kinase signal transducer dan aktivator jalur transkripsi memediasi rangsangan IL-6 family dari fase akut protein transkripsi (Khovidhunkit et al, 2004). Nuclear hormone receptors adalah large family dari faktor transkripsi, yang ditandai dengan central DNA binding yang mengarah pada reseptor spesifik DNA dan C-terminal yang termasuk didalamnya ligand binding domain, yang dikenal sebagai spesifik hormon, vitamin, obat dan senyawa liphophilic (Khovidhunkit et al, 2004). Beberapa nuclear hormone receptor peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), liver X receptors (LXRs), dan farnesoid X receptor (FXR) terikat dan diaktivasi oleh lipid, selanjutnya, peningkatan aktivitas reseptor meregulasi transkripsi dalam jumlah besar yang terlibat dalam segala aspek lipid & metabolisme lipoprotein, karena kemampuan mereka untuk mengetahui tingkat intraseluler dan mengatur perubahan metabolisme lipid. Nuclear hormone ini lebih dikenal sebagai liposensors yang pada akhirnya liposensors (PPARs, LXRs, and FXR) dan retinoid X receptors (RXRs) meregulasi gen (Khovidhunkit et al, 2004). Inflamasi ditandai dengan peningkatan lipolisis dan penurunan oksidasi Fatty Acid (FA) di jaringan adipose, memperberat trigliceridemia. PPAR- secara langsung meregulasi gen yang mempromosikan penyimpanan lemak yang ada di adipose tissue (Khovidhunkit et al, 2004). Menurunnya kemampuan regulasi dari RXR- , - & - dan PPAR- , - & - pada hati saat acute phase protein (APR) dapat menurunkan kemampuan hati untuk FA oxidation, pada intinya PPAR-regulated protein dibutuhkan untuk penurunan FA oxidation (Khovidhunkit et al, 2004). Crespo et al telah menemukan bahwa pasien obesitas dengan NASH dibandingkan dengan mereka yang tidak obesitas secara signifikan terjadi peningkatan ekspresi hati TNF4

dalam jaringan adiposa. Ekspresi yang meningkat ini berhubungan dengan derajat fibrosis hati. Akumulasi FFA pada sel-sel hati menstimulasi ekspresi sitokin-sitokin inflamatori yang sintesisnya tergantung pada NF-kB. Adiponektin juga memiliki efek langsung antiperadangan, menekan produksi TNFpada hati. Studi terbaru menunjukkan penurunan

kadar serum adiponektin dan penurunan ekspresi hati terhadap reseptornya pada pasien dengan NASH dibandingkan dengan mereka yang memiliki steatosis sederhana. Tampaknya peningkatan produksi dari TNF- dan generasi reactive oxygen species (ROS) bertanggung jawab atas pengurangan sekresi adiponektin. Hal ini sekali lagi membuktikan bahwa TNFdan supresi adiponektin melalui ROS memegang peranan penting dalam patogenesis NASH (Dowman, 2009). Leptin merupakan peptida lain yang diproduksi di jaringan adiposa yang memiliki peran penting pada perkembangan resistensi insulin. Leptin menginaktivasi substrat reseptor insulin (defosforilasi substrat reseptor insulin) sehingga menginduksi resistensi insulin perifer dan hati (Dowman, 2009). Hanya sedikit studi yang melaporkan frekuensi NAFLD atau NASH sebagai penyebab gagal hati. Tidak adanya studi historis alami prospektif mempersulit kita untuk mengetahui resiko perkembangan obesitas menjadi sirosis dari NASH. Adalah bukti yang bagus bila pasien beresiko lebih besar mengalami sirosis kriptogenik dan memiliki NASH sebagai etiologi primernya. Meningkatnya oksidasi asam lemak hepatik dalam sirosis menyebabkan hilangnya steatosis, membuat diagnosis histologis NAFLD sulit pada tahap akhir penyakit (Koehler et al, 2008).

DIAGNOSA Pada gambaran klinik, NAFLD sebagian besar asimtomatis, tetapi keluhan umum yang biasa ditemukan, termasuk nyeri kuadran kanan atas atau rasa tidak nyaman (discomfort), kelemahan dan lesu. Namun pada stadium lanjut dapat ditemui tanda klinis seperti hepatomegali akibat steatohepatis dan edema hepatosit, gangguan fungsi hati atau hipertensi portal antara lain ikterik dengan urin berwarna gelap, splenomegali, edema perifer dan asites (Bakry, 2007; Lesmana, 2007). Pada pemeriksaan laboratorium, perlu menjadi perhatian bahwa beberapa studi melaporkan kadar AST dan ALT tidak memiliki korelasi dengan aktivitas histologi, bahkan konsentrasi enzim dapat tetap normal pada penyakit hati yang sudah lanjut. Pernyataan ini sesuai dengan penelitian perbandingan menggunakan multi etnis sebanyak 2.287 subyek dan

didapatkan sebanyak 79% penderita fatty liver tidak mengalami peningkatan konsentrasi enzim hati (Browning, 2004;Hasan, 2009). Pada pencitraan/ imaging, ultrasonografi (USG) merupakan pilihan terbaik saat ini, walaupun computerized tomography (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI) juga dapat digunakan untuk mendeteksi perlemakan hati (fatty liver). Pada USG, infiltrasi lemak di hati akan menghasilkan peningkatan difus eksogenisitas (hiperekoik, bright liver). USG mempunyai sensitivitas 89% dan spesifisitas 93% dalam mendeteksi steatosis, namun tidak dapat membedakan perlemakan hati sederhana (fatty liver) dari steatohepatitis (NASH). Ketiga teknik pencitraan diatas memiliki sensitivitas yang baik untuk mendeteksi NAFLD dengan deposisi lemak dihati lebih dari 30% (Hasan, 2009). Biopsi hati merupakan metode terbaik (gold standard) untuk mendiagnosis perlemakan hati, khususnya NASH. Biopsi hati tidak dapat mendiagnosis penyebab perlemakan hati. Gambaran biopsi hati pada NAFLD dan AFLD tidak dapat dibedakan. Gambarannya adalah steatosis, campuran infiltrasi sel dan inflamasi, hepatosit ballooning , nekrosis, glycogen nuclei, Mallorys hyaline dan fibrosis. Dengan biopsi hati dapat

ditentukan apakah perlemakan hati masih dalam taraf steatosis, steatohepatitis, atau sudah terjadi sirosis hati (Angulo, 2002;Sherlock et al, 2002). Perlemakan hati secara morfologis dibagi menjadi dua, yaitu makrovesikuler dan mikrovesikuler. Keduanya dapat terjadi secara bersamaan atau kombinasi. Makrovesikuler steatosis secara umum adalah ringan dan reversible, sedangkan mikrovesikuler steatosis dapat diikuti disfungsi hati yang berat (Sherlock et al, 2002).

TERAPI SEBELUM TRANSPLANTASI LIVER Terapi Non Farmakologis Penurunan berat badan secara bertahap sangat dianjurkan pada pasien dengan obesitas/ overweight. Tahapan penurunan berat badan sangat perlu diperhatikan karena dapat meningkatkan atau justru memperburuk keadaan, penurunan berat badan yang terlalu cepat akan menimbulkan nekroinflamasi, portal fibrosis dan bile stasis (Dixon.JB, 2004;Sherlock et al, 2002). Dengan menurunkan berat badan rata-rata 230 gram / hari atau 1,6 kg/minggu relatif aman (Das K, 2005;As Dabhi, 2008). Regimen latihan 140 menit latihan fisik per minggu (mis,4000 langkah per hari) dan restriksi kalori (25 kcal/kg/hari) dinilai cukup efektif (Koehler et al, 2008).

Terapi Farmakologis Antidiabetik dan insulin sensitizer. Metformin meningkatkan kerja insulin pada sel hati dan menurunkan produksi glukosa hati. Thiazolidinediones adalah obat antidiabetik yang bekerja sebagai agonis dari peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR ) dan

memperbaiki sensitivitas insulin pada jaringan adiposa. Selain itu, Thiazolidinediones juga menghambat ekspresi leptin dan TNF , konstituen yang dianggap terlibat dalam patogenesis steatohepatitis nonalkoholik. Terdapat 3 Thiazolidinediones yang telah diproduksi. Pertama, Troglitazone. Kedua, Rosiglitazone & obat ketiga adalah Pioglitazone (Comar et al, 2006;Nusi, 2008;Hasan, 2009). Obat anti hiperlipidemia. Statin kompetitif menghambat hepatic hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA), sehingga mengurangi produksi kolesterol dan mengurangi kolesterol serum. Penggunaan statin pada pasien dengan penyakit hati kronis telah menimbulkan kekhawatiran tentang potensi hepatotoksisitas, tetapi sebagian besar setuju bahwa kejadian hepatotoksisitas adalah sangat langka dan statin digunakan dalam pengaturan penyakit hati kompensasi pada dasarnya aman (Lam BP et al, 2009). Antioksidan. Terapi antioksidan diduga berpotensi untuk mencegah progresi steatosis menjadi steatohepatitis dan fibrosis. Antioksidan yang pernah dievaluasi sebagai alternatif terapi pasien perlemakan hati non alkoholik antara lain vitamin E ( -tokoferol), vitamin C, betain dan N-asetilsistein (Nobili et al,2006). Hepatoprotektor. Ursodeoxycholic acid (UDCA) adalah asam empedu dengan banyak potensi, seperti efek imunomodulator, pengaturan lipid, dan efek sitoproteksi. Pada sebuah studi pendahuluan terhadap 40 pasien yang mendapat UDCA 13-15 mg/kg/hari selama satu tahun terbukti adanya perbaikan ALT, fosfatase alkali, -GT, dan steatosis, tetapi tidak ada perbaikan bermakna dalam derajat inflamasi dan fibrosis. Pada studi lain tes fungsi hati mengalami perbaikan pada 13 pasien setelah mendapat UDCA 10 mg/kg/hari selama 6 bulan. Studi paling akhir menyangkut UDCA dilakukan terhadap 24 pasien dengan dosis 250 mg tiga kali sehari selama 6-12 bulan. Dilaporkan adanya perbaikan konsentrasi

aminotransferase (Comar et al, 2006;Nusi, 2008). Konsep terapi yang dianjurkan saat ini: 1.Penurunan berat badan secara gradual dengan cara exercise & diet, 2. Lipid loweing drugs, 3. Insulin sensitizer, 4. Blockade of TNF dan 5. Anti oxidants cytoprotective (Nusi, 2008). Angiotensin Receptor Blocker (ARB). ARB pada Renin Angiotensin System (RAS) memiliki peran penting dalam resistensi insulin, dengan menekan RAS maka mampu meningkatkan intraceluler insulin signaling dengan mengaktifasi PPAR- , mengontrol
7

produksi adipokines dan mencegah aktifasi hepatic stellate cell yang dapat menyebabkan peradangan & fibrogenesis hati (Duvnjak, 2009). Dalam sebuah studi oleh Yokohama et al., tujuh pasien dengan NASH yang disertai hipertensi diobati dengan 50 mg per hari dari ARB losartan selama 48 minggu. Dengan tindak lanjut dilakukan biopsi dan didapatkan 5 pasien menunjukkan penurunan necroinflammation dan empat pasien menunjukkan penurunan fibrosis. Namun dikarenakan kecilnya jumlah pasien yang digunakan dalam penelitian ini maka validitasnya terbatas dan dibutuhkan penelitian dengan jumlah pasien yang lebih besar (Lam BP et al, 2009). TERAPI DENGAN TRANSPLANTASI Indikasi Transplantasi Hati Tabel.I. Indikasi Transplantasi Hati (Murray et al, 2005) Chronic noncholestatic liver disorders y Chronic hepatitis C y Chronic hepatitis B y Autoimmune hepatitis y Alcoholic liver disease Cholestatic liver disorders y Primary biliary cirrhosis y Primary sclerosing cholangitis y Biliary atresia y Alagille syndrome y Nonsyndromic paucity of the intrahepatic bile ducts y Cystic fibrosis y Progressive familial intrahepatic cholestasis Metabolic disorders causing cirrhosis y Alpha-1-antitrypsin deficiency y Wilson disease y NASH and cryptogenic cirrhosis y Hereditary hemochromatosis y Tyrosinemia Kontraindikasi Transplantasi Hati Kontraindikasi meliputi kontra indikasi absolut dan relatif. Kontraindikasi absolut adalah kondisi di mana outcomes dari dilakukannya transplantasi hati sangat rendah sehinga tidak usah dilakukan. Sedangkan, kontraindikasi relatif adalah kondisi yang memiliki y Glycogen storage disease type IV y Neonatal hemochromatosis Metabolic disorders causing severe extrahepatic morbidity y Amyloidosis y Hyperoxaluria y Urea cycle defects y Disorders of branch chain amino acids Primary malignancies of the liver y Hepatocellular carcinoma y Hepatoblastoma y Fibrolamellar hepatocellular carcinoma y Hemangioendothelioma Fulminant hepatic failure Miscellaneous conditions y Budd-Chiari syndrome y Metastatic neuroendocrine tumors y Polycystic disease Retransplantation

dampak negatif terhadap kelangsungan hidup bila dilakukan tranplantasi

. Tabel.2. Kontraindikasi Transplantasi Hati (Ghany, 2010) ABSOLUTE

y y y y y y y y y y

RELATIF y y y y y y y y y y y y y Age > 70 Prior extensive hepatobiliary surgery Portal vein thrombosis Renal Failure Previous extrahepatic malignancy Severe obesity Severe malnutrition Medical noncompliance HIV seropositive Intrahepatic sepsis Severe hypoxemia secondary to right-to-left intrapulmonary Severe pulmonary hypertension Uncontrolled psychiatric disorder

Uncontrolled extrahepatobilliary infection Active, untreated sepsis Uncorrectable, life-limiting congenital anomalies Active substance or alcohol abuse Advanced cardiopulmonary disease Extrahepatobiliary malignancy Metastatic malignancy to the liver Cholangiocarcinoma AIDS Life-threatening systemic disease

KRITERIA SELEKSI DAN DAFTAR TUNGGU Pasien harus memenuhi kriteria minimal sebelum ditempatkan dalam daftar tunggu (Abecassis et al, 2003). Pasien dengan Child-Turcotte-Pugh (CTP) 7 dan The Model for End Stage Liver Disease (MELD) 10 perlu secepatnya dirujuk untuk dilakukan transplantasi (Murray et al,2005). MELD adalah untuk mengukur risiko kematian pada pasien dengan penyakit stadium akhir dan sangat berguna untuk memprediksi kelangsungan hidup jangka pendek dan menengah, juga komplikasi dari sirosis dan menentukan prioritas alokasi untuk donor hati (Friedman, 2010). Table. Child-Turcotte-Pugh (CTP) Scoring System to Assess Severity of Liver Disease Points 1 2 3 Ascites None Slight Moderate- Severe Encephalopathy (grade)* None 1 and 2 3 and 4 Bilirubin (mg/dL) <2 2-3 >3 Albumin (g/dL) > 3,5 2.8-3.5 < 2,8 Prothrombin time (seconds prolonged) 1-3 4-6 >6 Model for end Stage Liver Disease MELD Score = 11,20 log e (INR) + 0.378 log e (bilirubin mg/dl) + 9,57 log e (creatinine mg/dl) + 6,43 (Friedman, 2010)
9

SELEKSI DONOR Pemilihan donor dipertimbangkan sebagai berikut: 1. Usia 2 bulan - 65 tahun 2. Dengan trauma otak yang menyebabkan kematian batang otak 3. Adanya kecocokan ABO dan HLA 4. Adanya kesediaan dari keluarga donor dengan bukti informed with consent 5. Tidak ada penyakit membahayakan yang ditularkan oleh donor. (Nusi, 2009)

Donasi organ harus sudah di informed with consent dari keluarga donor. Donor biasanya mulai usia 2 bulan sampai dengan 65 tahun, korban cedera otak yang telah menyebabkan kematian otak. Fungsi pernapasan dan kardiovaskular dipertahankan secara buatan dengan ventilasi mekanik. Penemuan hati dan organ vital lain dari donor yang jantungnya masih berdenyut meminimumkan iskemia yang timbul pada suhu tubuh normal dan merupakan sokongan utama bagi keberhasilan graft. Donor tidak boleh menderita penyakit lain. Tes biokimia rutin bagi fungsi hati harus normal pada waktu donor. Donor tidak boleh mempunyai masa anoksia atau hipotensi yang lama (Sherlock et al, 2002).

PEMILIHAN IMUNOSUPRESI Banyak pusat transplantasi yang menggunakan obat imunosupresan untuk mempertahankan jaringan transplantasi hati (Nusi, 2009). Keberhasilan terapi transplantasi organ sangat dipengaruhi pada farmakoterapi yang diberikan untuk menekan respon imun penerima pada organ asing. Penolakan transplantasi organ tetap sebagai hambatan utama untuk kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien. Bahkan, pasien transplantasi perlu dipertimbangkan pemberian imunosupresif seumur hidup untuk mencegah penolakan (Koehler et al, 2008). Di sisi lain, obat immunosupresi merupakan faktor predisposisi eksaserbasi sindrom metabolik post-transplant. Kortikosteroid dikenal mampu menghasilkan resistensi insulin, penumpukan lemak, hipertensi, dan dislipidemia. Oleh karena itu, dengan cara yang tidak langsung, imunosupresi juga dapat memberikan efek negatif pasca transplantasi. Maka

meminimalisir penggunaannya dinilai mampu mengurangi frekuensi terjadinya komplikasi pasca transplantasi (Koehler et al, 2008). Regimen yang biasa diberikan pada penderita pasca operasi transplantasi digunakan imunosupresan kombinasi, dengan dosis: siklosporin 5 10 mg/kg BB/hr iv dalam dosis

10

terbagi, dan methyl prednisolon 10 mg/kg BB/hr iv yang kemudian di tapering off sampai 0,3 mg/kg/hr pada akhir minggu pertama (Sherlock et al, 2002). Selanjutnya, imunosupresan yang diberikan untuk long-term maintenance yaitu: siklosporin, azathioprine dan prednisone. Siklosporin diberikan dengan dosis 1-10 mg/kg/hari per oral. Azathioprine diberikan dengan dosis 1-3 mg/kg/hari per oral. Prednisone diberikan dengan dosis 1 mg/kg/hari per oral yang kemudian di tapering off (Luu, 2011).

KOMPLIKASI Untuk NASH sendiri, pada penelitian multivariate analysis yang dilakukan dengan menggunakan pasien yang telah dilakukan transplantasi hati mulai tahun 1988-2000 sebanyak 43 pasien. Dari jumlah pasien tersebut, hanya 27 pasien yang diteliti dikarenakan sebagian pasien tidak memenuhi kriteria inklusi. Satu dari seluruh subyek penelitian dilakukan rightlobe liver transplantation, 27 pasien tersebut diikuti perkembangannya, ternyata insiden perlemakan hati terjadi meningkat dengan sangat signifikan pada 12 bulan pertama posttransplantasi hati. Selanjutnya, insiden steatohepatitis berkembang cepat setelah 1 tahun pertama post-transplantasi hati. Penelitian menggunakan multiple logistic regression analysis menyatakan bahwa obat imunosupresi yang diberikan mampu meningkatkan resiko terjadinya rekurensi fatty liver sebesar 85% (Contos et al, 2001). Faktor genetik seperti: leptin, adiponektin dan angiotensinogen juga harus dipertimbangkan, karena dapat mempengaruhi 4 hal, yaitu: 1. Severity of steatosis. 2. Fatty acid oxidation, 3. Severity of oxidative stress, and the amount or effect of TNF- (Hall et al, 2005).

PROGNOSA Dalam era pra-transplantasi, kegagalan hati dikaitkan dengan kematian. Selama ini pengobatan penyakit hati menahun (sirosis) hanya bersifat suportif saja, dimana angka harapan hidup lebih dari 1 tahun hanya berkisar 10% pada mereka yang telah menjadi sirosis dekompensata. Transplantasi hati yang dilakukan pada tahun 1970 hanya memberikan survival at one year sebesar 15%, namun saat ini survival at one year telah mencapai 80-90% (Sulaiman, 2007;Manzarbeitia, 2011). Indikator-indikator prognostik buruk pada pasien HCC : bila didapatkan penyebaran melalui pembuluh darah, ukuran tumor lebih dari 5 cm, keterlibatan tumor bilobular, metastasis kelenjar getah bening, tumor infiltratif, tumor, nodul & metastase (TNM) lanjut, dan didapatkan penyebaran pada batas reseksi hati yang dieksplantasi (Lau,1996).

11

RINGKASAN. Sejak tahun 1988 hingga tahun 2000 telah dilaporkan sebanyak 43 pasien yang mengalami sirosis hati dan telah dilakukan transplantasi hati dengan dugaan NASH sebagai penyebab penyakit dasarnya dikarenakan tidak didapatkannya bukti terinfeksi Hepatitis C dan penyakit autoimun lainnya. Tidak adanya studi historis alami prospektif mempersulit kita untuk mengetahui resiko perkembangan obesitas menjadi NASH dan sirosis. Adalah bukti yang bagus bila pasien beresiko lebih besar mengalami sirosis kriptogenik dan memiliki NASH sebagai etiologi primernya. Penderita penyakit hati dimana dia tidak dapat lagi mempertahankan kualitas kehidupan normal karena fungsi hatinya yang buruk dan bisa berakibat membahayakan kehidupannya, harus dipertimbangkan sebagai kandidat transplantasi hati. Data terakhir menunjukkan survival at one year telah mencapai 80-90%. Biopsi adalah cara untuk menentukan terjadinya rekurensi fatty liver posttransplantasi hati, karena kadar aminotransferase dapat menunjukan hasil normal. Faktor genetik dan obat-obatan imunosupresi yang diberikan adalah faktor utama terjadinya rekurensi perlemakan hati pada penderita post-transplantasi hati.

DAFTAR PUSTAKA: Abecassis MM et al. (2003) Liver Transplantation. In: ebook of Organ Transplantation. 9th Edition. Editor: Stuart et al. pp 224-637 Amarapurkar DN et al. (2007) How common is non alcoholic fatty liver disease in the Asia Pacific region and are there local differences? Journal of Gastroenterology and Hepatology Vol.22, 788 Angulo P (2002) The Nonalcoholic fatty liver disease. New England J. Med. Vol.346,No.16:1221-1231 As Dabhi (2008) Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Journal Academy of Indian Clinical Medicine. Vol. 9, No.1:36-41 Bakry F (2007) Hepatitis Alkohol. Dalam: Ilmu Penyakit Hati. Jaya Abadi publishing. Edisi pertama. Editor: Sulaiman dkk. hal:285-294 Burke A. et al. (2005) NAFLD. NASH & Orthotopic Liver Transplantation. In: ebook of Fatty Liver Disease, NASH and Related Disorder. Editor: Farrel GC et al. pp 208-212 Browning JD et al. (2004) Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004; 40:1387-1395. Comar KM et al. (2006) Drug Therapy For Nonalcoholic fatty liver disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Vol.23:207-316

12

Contos et al. (2001) Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease After Orthotopic Liver Transplantation for Cryptogenic Cirrhosis. In: Liver Transplantation Vol.7. No.4. pp 363-373 Das K et al. (2005) Non-Alcoholic steatohepatitis. JAPI. Vol 53, 195 Dixon JB (2004) Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Improvement in Liver Histological Analysis With Weight Loss. Hepatology. Vol.39. No.6: 1647-1654 Dowman JK (2009) Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Oxford Journal Med;103:7183 Duvnjak (2009) Therapy of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Current Status. Journal of Physiology and Pharmacology. Vol.7, 57 Fairbanks KD (2010) Alcoholic Livery Disease. Available at www.clevelandclinicmeded.com (accesed on 2011 March 23) Friedman LS (2010) Liver, billiary tract & pancreas disorders. In :Textbook of Current Medical Diagnosis and Treatment. McGraww-hill Publishing 49th edition. Editor: Mcphee SJ & Papadakis MA. pp 624-625 Ghany (2010) Liver, billiary tract & pancreas disorders In: Text book of Elarrisons Principles of Internal Medicine. McGraww-hill Publishing 17th edition. Editor: Braunwald et al. pp 1918-2017 Hasan I (2009) Perlemakan Hati Non Alcohol. Dalam: Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam.Interna Publishing. edisi 5th.. Editor: Am W sudoyo dkk. hal 695-701 Hall PD et al. (2005) Pathologic of Hepatic Steatosis, NASH & Related Conditions. In: ebook of Fatty Liver Disease. NASH and Related Disorder. Editor: Farrel GC et al. pp 13-22 Khovidhunkit W et al. (2004) Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. J. Lipid Res. 2004. 45: 1169 1196. Kleiner DE et al. (2005)Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. Vol.41. No.6: 1313-21. Koehler et al. (2008) Fatty liver & Liver transplantation. In: text book of Clinics in Liver Disease, saunders an imprint of elsevere inc. Editor: Kerry Holland. Vol.13. No.4. pp 621-630 Lam BP et al. (2009) Treatment regimens for non-alcoholic fatty liver. Annals of Hepatology. Vol.8 (1): Supplement: s51-s59 Lau H et al. (1996) Liver Transplantation for Hepatocellular carcinoma. HKMJ Vol.2 No.4:425-7 Luu L (2011) Liver Transplant: Immunosuppresion Agents. Available at: www.medscape.com (accesed on 2011 September 12) Lesmana LA (2007) Penyakit Perlemakan Hati non Alkoholik. Dalam: Ilmu Penyakit Hati. Jaya Abadi publishing. Edisi pertama. Editor: Sulaiman HA dkk. hal:301-305 Manzarbeitia (2011) Liver Transplantation: History of the Procedure. Available at: www.medscape.com (accesed on 2011 September 12) Murray et al. (2005) AASLD Practice Guidelines: Evaluation of the Patient for Liver Transplantation. Hepatology. Vol.4. No.6:1-19 Nobili V et al. (2006) Effect of Vitamin E on Aminotransferase level and insulin resistance in children with non-alcoholic fatty liver disease. ln: Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Blackwel Publishing. Vol.24,1553 Nusi IA (2009) Transplantasi Hati. Dalam: Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Interna Publishing. edisi 5th. Editor: Am W Sudoyo dkk. hal: 753-756

13

Nusi IA (2008) New Approach of NASH Treatment. Dalam: Pertemuan llmiah Berkala IX Ilmu Penyakit Dalam; FK Universitas Andalas-RSUP Dr. M. Djamil Padang hal: 19-30 Reid AE (2010) Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In:textbook of Gastrointestinal and Liver Disease. Saunders Elsevier Publishing. 9th edition. Sleisinger and Fordtrans. pp 1401-1411 Sahriff M et al. (2011) Current Trends in Hepatocellular Carcinoma: Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Obesity & Diabetes Mellitus. Available at: www.medscape.com (accesed on 2011 May 7) Sears D (2011) Fatty Liver. Available at: www.emedicine.com (accesed 2011 March 23) Sherlock et al. (2002) Hepatic Transplantation. In: textbook of Disease of The Liver and Biliary System. Blackwell Publishing 11th edition. Editor: Sherlock S & Doley J. pp 657-675 Sulaiman HA (2007) Transplantasi Hati. Dalam: Ilmu Penyakit Hati. Jaya Abadi publishing. Edisi pertama. Editor: Sulaiman HA dkk. hal. 581-589

14

Table of NAFLD Activity Score (NAS) and Fibrosis Staging

NAS Components (see scoring interpretation) Item Score Extent Definition and Comment Steatosis 0 <5% Refers to amount of surface area involved by steatosis as evaluated on low to medium power examination; minimal steatosis (<5%) receives a score of 0 to avoid giving excess weight to biopsies with very little fatty change 1 5-33% 2 >33-66% 3 >66% Lobular 0 No foci Acidophil bodies are not included in this assessment, nor Inflammation is portal inflammation 1 <2 foci/200x 2 2-4 foci/200x 3 >4 foci/200x Hepatocyte 0 None Ballooning 1 Few balloon cells The term "few" means rare but definite ballooned hepatocytes as well as cases that are diagnostically borderline 2 Many Most cases with prominent ballooning also had Mallory's cells/prominent hyalin, but Mallory's hyaline is not scored separately for ballooning the NAS Fibrosis Stage (Evaluated separately from NAS) Fibrosis 0 None 1 Perisinusoidal or periportal 1A Mild, zone 3, "delicate" fibrosis perisinusoidal 1B Moderate, zone "dense" fibrosis 3, perisinusoidal 1C Portal/periportal This category is included to accommodate cases with portal and/or peri portal fibrosis without accompanying pericellular/perisinusoidal fibrosis 2 Perisinusoidal and portal/periportal 3 Bridging fibrosis 4 Cirrhosis

Total NAS score represents the sum of scores for steatosis, lobular inflammation, and ballooning, and ranges from 0-8. Diagnosis of NASH (or, alternatively, fatty liver not diagnostic of NASH) should be made first, then NAS is used to grade activity. In the reference study, NAS scores of 0-2 occurred in cases largely considered not diagnostic of NASH, scores of 3-4 were evenly divided among those considered not diagnostic, borderline, or positive for NASH. Scores of 5-8 occurred in cases that were largely considered diagnostic of NASH (Kleiner, 2005)

15

16