UNIVERSIDADE METODISTA DE PIRACICABA

FACULDADE DE CINCIAS DA SADE

AVANOS NA TERAPIA OCULAR: UMA REVISO SOBRE LIPOSSOMAS E NANOPARTCULAS POLIMRICAS

PIRACICABA- SP 2011

CRISTIANE PATRICIA PISSINATO PERE

AVANOS NA TERAPIA OCULAR: UMA REVISO SOBRE LIPOSSOMAS E NANOPARTCULAS POLIMRICAS

Trabalho de Concluso de Curso apresentado Faculdade de Cincias da Sade da Universidade Metodista de Piracicaba como parte dos requisitos para obteno do ttulo de Farmacutico Orientadora: Maria Ondina Paganelli Co-orientador: Marco Vincius Chaud

PIRACICABA-SP 2011

DEDICATRIA

Dedico este trabalho ao meu bem mais precioso... A minha famlia...

Ao meu companheiro e amigo Marcelo F. Mazzero por seu incentivo amor e dedicao.

minha querida me e melhor amiga Maria Rosa Pissinato por sua pacincia, dedicao, ensinamentos e amor incondicional.

Ao meu querido pai Amauri Pere por seu amor e amizade.

AGRADECIMENTOS

professora Maria Ondina Paganelli e ao professor Marco Vincius Chaud pelos ensinamentos, incentivo, apoio, confiana e amizade.

professora Andra C. Lima e ao professor Alexandre Cavagis pelos ensinamentos e contribuies para minha formao.

A todos os professores que contriburam de alguma forma para a minha formao acadmica e pessoal.

s meninas da biblioteca e aos tcnicos dos laboratrios pela ajuda e amizade durante estes 5 anos de convvio.

Aos meus amigos que sempre estiveram presentes...

minha me e ao meu querido Marcelo por sempre terem acreditado em mim e no meu potencial...

Enfim, agradeo a todos que de alguma forma colaboraram para a minha formao.

As pessoas mais felizes no tm as melhores coisas. Elas sabem fazer o melhor das oportunidades que aparecem em seus caminhos. (Clarice Lispector)

RESUMO
A via tpica ocular a forma mais comum de tratamento de doenas oftlmicas, entretanto, a absoro intraocular de frmacos limitada pelas barreiras anatmicas e fisiolgicas do olho, seja pelo lacrimejamento reflexo, drenagem do fluido lacrimal, pelo pestanejar ou pela relativa permeabilidade dos tecidos da superfcie ocular, sendo a crnea a principal barreira no transporte de frmacos por esta via. Assim, a penetrao de frmacos pela via ocular limitada pelo curto tempo de permanncia do medicamento na superfcie do olho. Nesse sentido, os colrios convencionais tm sua eficcia comprometida, sendo estimado que menos de 5% da dose administrada sofrem absoro intraocular e a penetrao do frmaco na retina e coride , consequentemente, menor. A biodisponibilidade de frmacos administrados pela via tpica ocular pode ser melhorada pela utilizao de nanocarreadores, tais como lipossomas e nanopartculas polimricas, seja pelo aumento do tempo de reteno do medicamento na superfcie ocular ou pelo aumento da penetrao do frmaco atravs do tecido. Lipossomas so vesculas esfricas, constitudas basicamente por fosfolipdios e colesterol, sendo que o frmaco pode estar armazenado em seu(s) compartimento(s) aquoso(s) ou em sua(s) membrana(s); j as nanopartculas polimricas podem ser do tipo: (a) nanocpsulas cujo frmaco pode ser dissolvido no ncleo ou na parede polimrica ou; (b) nanoesferas cujo frmaco encontra-se homogeneamente disperso na matriz polimrica ou adsorvido na sua superfcie. Ambos os sistemas, lipossomas e nanopartculas polimricas, so capazes de atuar como carreadores de frmacos, tanto hidroflicos quanto hidrofbicos. Nesse sentido, pesquisas utilizando tais sistemas como carreadores de frmacos para administrao tpica ocular vm ganhando notvel destaque para o tratamento de doenas oculares. Outrossim, o presente trabalho foi desenvolvido visando a uma reviso dos avanos na nanotecnologia farmacutica aplicada terapia ocular, especificamente sobre os lipossomas e as nanopartculas polimricas destinadas aplicao tpica ocular de frmacos.

ABSTRACT

The topical ophthalmic route is the most common treatment for ophtalmic diseases, however, the intraocular drug absorption is limited by the anatomical and physiological barriers of the eye, either by reflex tearing, lacrimal fluid drainage, blinking or the relative permeability of the ocular surface, that tissues the cornea is the main barrier for the transport of drugs by this route. Thus, the penetration of drugs through the eye is limited by the short residence time of the drug on the eye surface. In this sense, the conventional eye drops have their effectiveness committed and it is estimated that less than 5% of the administered dose undergoes intraocular absorption and drug penetration in the retina and choroid is consequently lower. The bioavailability of drugs administered topically can be improved by using nanocarriers, such as liposomes and polymeric nanoparticles, either by increasing the retention time of the drug on the ocular surface or increasing the penetration of drug through the tissue. Liposomes are spherical vesicles consisting mainly of phospholipids and cholesterol, which drug may be stored on its holde(s) aqueous(s) or its membrane(s), and polymeric nanoparticles can be classified as: (a) nanocapsules, which drug can be dissolved in the polymeric core or wall; or (b) nanospheres, which drug is homogeneously dispersed in the polymeric matrix or adsorbed on it is surface. Both systems, liposomes and polymeric nanoparticles, are able to act as drug delivery carriers either hydrophilic and hidrophobic. In this sense, research using such systems as drug carriers for topical administration have been gaining remarkable attention for the treatment of the eye diseases. Likewise, this work was developed as a review on the advances in nanotechnology applied to pharmaceutical ocular therapy, especifically on the liposomes and polymeric nanoparticles for topical ocular administration of drugs.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Corte sagital do olho...................................................................................15 Figura 2. Fotomiografia da crnea.............................................................................17 Figura 3. Corte sagital do olho e das estruturas acessrias......................................21 Figura 4. Desenho esquemtico do olho e das estruturas acessrias......................22 Figura 5. Ilustrao da localizao das conjuntivas.................................................23 Figura 6. Ilustrao das vias de administrao periocular de frmacos....................30 Figura 7. Caractersticas estruturais dos lipossomas................................................45 Figura 8. Representao esquemtica dos vrios tipos de lipossomas....................48 Figura 9. Esquema de incorporao de substncias em um lipossoma...................49 Figura 10. Mtodos de obteno de lipossomas.......................................................50 Figura 11. Representao esquemtica de nanocpsulas e nanoesferas

polimricas.................................................................................................................55

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Agentes etiolgicos mais comuns e as principais doenas oftlmicas que eles podem causar.....................................................................................................34 Tabela 2. Classificao dos lipossomas quanto ao nmero de bicamadas presentes em sua estrutura e seus respectivos tamanhos.........................................................47

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

CS Cy-A EM EP ET GOV GUV HA LOV LUV MB MD MLV MVL NPs

- Quitosana - Ciclosporina A - Endotlio - Epitlio corneano - Estroma - Vesculas oligolamelares gigantes - Vesculas unilamelares gigantes - cido hialurnico - Vesculas oligolamelares grandes - Vesculas unilamelares grandes - Membrana de Bowman - Membrana de Descemet - Vesculas multilamelares - Lipossomas multivesiculares - Nanopartculas

PBCA - Poli (isobutilcianoacrilato) PECA - Poli (etil-cianoacrilato) PECL - Poli (-caprolactona) PEGs - Polietilenoglicis PLA - Poli (cido lctico)

PLGA - Poli (cido lctico- co gliclico) SOV SUV - Vesculas oligolamelares pequenas - Vesculas unilamelares pequenas

SUMRIO
1 INTRODUO ....................................................................................................... 12 2 OBJETIVO ............................................................................................................. 13 3 METODOLOGIA .................................................................................................... 14 4 REVISO DA LITERATURA ................................................................................. 15 4.1 Caracterizao Anatmica e Fisiolgica do Olho .................................. 15 4.1.1 O bulbo do olho ............................................................................... 15 4.1.2 Estruturas acessrias do olho ....................................................... 21 4.2 Barreiras para Permeao de Frmacos ................................................ 23 4.2.1 Conceitos gerais das barreiras que dificultam a permeao de frmacos.................................................................................................... 23 4.2.2 A via ocular ...................................................................................... 24 4.2.3 A via tpica para administrao ocular de frmacos ................... 25 4.2.3.1 Fatores relacionados via de administrao que afetam a biodisponibilidade do frmaco ......................................................... 26 4.2.3.2 Absoro corneal e no corneal ........................................... 27 4.2.4 A via periocular para administrao de frmacos ........................ 29 4.2.5 A via intravtrea para administrao de frmacos ........................ 30 4.2.6 A via sistmica para administrao de frmacos ......................... 31 4.3 Doenas que Acometem o Olho .............................................................. 32 4.4 Tratamento ................................................................................................ 36

4.4.1. Formas farmacuticas oftlmicas ................................................. 36 4.4.1.1 Formas Farmacuticas de uso Tpico ................................. 37 4.4.1.1.1 Solues .......................................................................... 38 4.4.1.1.2 Suspenses..................................................................... 40 4.4.1.1.3 Preparaes plsticas .................................................... 41 4.4.1.1.4 Gis .................................................................................. 42 4.4.1.2 Injetveis ................................................................................. 43 4.5 Novas Tecnologias no Tratamento de Doenas Oculares .................... 44 4.5.1 Nanotecnologia ................................................................................ 44 4.5.1.1 Lipossomas ............................................................................ 45 4.5.1.2 Nanopartculas polimricas................................................... 54 5 DISCUSSO .......................................................................................................... 60 6 CONCLUSO ........................................................................................................ 62 6 REFERNCIAS ...................................................................................................... 63

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1 INTRODUO

A descoberta de novos frmacos que apresentam potenciais aes teraputicas para o tratamento de muitas doenas notvel, contudo, a sua utilizao muitas vezes invivel devido toxicidade, dificuldade de atingir o tecido alvo, s altas doses necessrias e aos srios efeitos adversos causados por eles. Assim, a otimizao teraputica de frmacos to importante quanto a sua descoberta, pois ela viabiliza o seu uso de forma segura e eficaz (AULTON, 2005). Embora grandes avanos tenham ocorrido na medicina, muitas doenas oftalmolgicas continuam sem uma terapia eficaz estabelecida, o que pode levar a muitas complicaes, sendo a perda da viso a mais grave delas. Nessa constituio ptica, anatmica o e desenvolvimento fisiolgica do de medicamentos visual, destinados barreira administrao ocular deve considerar, alm da fisiopatologia da doena, a aparelho quase instransponvel absoro de frmacos. Em razo das dificuldades encontradas, vrias vias de administrao e diferentes formas farmacuticas so propostas na tentativa de aumentar a biodisponibilidade ocular de frmacos e melhorar a resposta teraputica (MACHA; MITRA; HUGHES, 2003). Devido rpida eliminao do frmaco dos tecidos oculares, seja pela dinmica do lacrimejamento reflexo, pela drenagem do fluido lacrimal ou pela rpida circulao sangunea naqueles tecidos, geralmente h a necessidade de administraes repetidas para a manuteno dos nveis adequados de frmaco. Entretanto, o aumento do nmero de administraes causa, alm do incmodo ao paciente, a intensificao dos efeitos colaterais e, dependendo da via utilizada, o aumento dos riscos de complicaes (FLORENCE; ATTWOOD, 2003). Nesse sentido, as limitaes apresentadas pelos sistemas convencionais de administrao de frmacos tm motivado muitos pesquisadores na busca de alternativas para os medicamentos convencionais (SAETTONE, 2002). Assim, a veiculao de frmacos em sistemas coloidais vem sendo amplamente explorada nas diversas reas das cincias farmacuticas, dentre eles os lipossomas e as nanopartculas polimricas, que vm se mostrando como eficientes carreadores de frmacos no tratamento de muitas doenas, inclusive no tratamento de doenas oculares (SAHOO; DILNAWAZ; KRISHNAKUMAR, 2008).

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2 OBJETIVO

O presente trabalho foi desenvolvido visando uma reviso dos avanos na nanotecnologia farmacutica aplicada terapia ocular, com nfase sobre lipossomas e nanopartculas polimricas destinados aplicao tpica ocular de frmacos.

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3 METODOLOGIA

Para a elaborao deste trabalho, foi realizado um levantamento bibliogrfico em livros, teses, artigos, peridicos e s seguintes bases de dados: Portal de Peridicos da Capes, Bireme, Scielo e Medline. Foi dada a preferncia para as fontes bibliogrficas mais recentes e atualizadas, porm, foram considerados tambm alguns estudos mais antigos, importantes para o entendimento da evoluo e aplicao dos lipossomas e das nanopartculas polimricas destinadas terapia tpica ocular de frmacos.

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4 REVISO DA LITERATURA 4.1 Caracterizao Anatmica e Fisiolgica do Olho

O olho formado pelo bulbo e pelas estruturas acessrias. O bulbo do olho uma estrutura essencialmente esfrica composta pela tnica fibrosa, tnica vascular e tnica interna. J as estruturas acessrias que compem o olho so cavidade orbitria, sobrancelhas, as plpebras, clios, msculos da face, conjuntiva e aparelho lacrimal (GRAAFF, 2003).

4.1.1 O bulbo do olho

Como j mencionado, o bulbo do olho formado por trs tnicas: (a) tnica fibrosa, camada mais externa do bulbo do olho, composta posteriormente pela esclera e anteriormente pela crnea, (b) tnica vascular, conhecida como vea, formada pela coride, corpo ciliar e ris e, (c) tnica interna, formada pela retina (GRAAFF, 2003). A Figura 1 ilustra as estruturas do bulbo do olho.
Figura 1: Corte sagital do olho, ilustrando as estruturas do bulbo.

Fonte: Manual Merck, 2011.

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A esclera confere forma ao bulbo do olho e proteo s estruturas internas do mesmo, apresentando inervao derivada dos nervos ciliares, alm de poucos vasos e pequenos capilares, sendo constituda basicamente por tecido elstico, tecido colgeno denso (constitui 75% do peso da esclera) e por fibroblastos fortemente ligados entre si (GRAY, 1995). Na parte posterior do bulbo do olho, perto do ponto de entrada do nervo ptico, a esclera atinge uma espessura de cerca de 1 mm. J na parte anterior, perto da insero dos msculos retos, sua espessura diminui para aproximadamente 0,4 mm. Sua opacidade devida ao seu maior contedo de gua, comparado com a crnea (HAM; CORMARCK, 1983). A crnea o principal meio refrator do olho, formada principalmente por um tipo de tecido conjuntivo denso, contnuo ao tecido conjuntivo opaco da esclera, na juno corneoescleral (limbo - ponto onde a crnea sofre transio com a esclera), projetando-se como uma abboda achatada, cuja nutrio e oxigenao advm do fluido lacrimal e do humor aquoso (GRAY, 1995; JACOB; FRANCONE; LOSSOW, 1990). A crnea um tecido avascular constitudo pelas seguintes camadas: (a) epitlio corneano, (b) membrana de Bowman, (c) estroma, (d) membrana de Descemet e (e) endotlio, sendo o epitlio da crnea, o estroma e o endotlio camadas celulares; j as membranas de Bowman e de Descemet, representam camadas lamelares (HAM; CORMARCK, 1983; RUS et al, 2009). A Figura 2 apresenta as camadas do tecido corneano.

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Figura 2: Fotomiografia da crnea: (a) H & E 100x (b) H & E 200x (c) H & E 200x. Camadas do tecido corneano: epitlio corneano (EP), membrana de Bowman (MB), estroma (ET), membrana de Descemet (MD) e endotlio (EM).

Fonte: Adaptado de Young et al, 2007.

O epitlio corneano um tecido pavimentoso, estratificado, no queratinizado, de natureza lipoflica, constitudo por uma camada basal de clulas cilndricas que se achatam medida que se aproximam da superfcie; constitudo por duas ou trs camadas de clulas intermedirias aladas polidricas e por uma ou duas camadas de clulas superficiais no-queratinizadas muito achatadas (ROSS; REITH; ROMRELL, 1993). As caractersticas estruturais desse epitlio permitem a passagem de molculas pequenas e de caractersticas lipoflicas (JRVINEN, K; JRVINEN, T; URTTI, 1995). O epitlio da crnea repousa sobre a membrana de Bowman (ou lmina limitante anterior), a qual se estende at o limbo. Trata-se de uma camada acelular, razoavelmente homognea e transparente, contendo fibrilas de colgeno dispostas aleatoriamente. Sua funo oferecer resistncia infeco e outras leses e, uma vez destruda, no se regenera (HAM; CORMARCK, 1983; ROSS; REITH; ROMRELL, 1993). O estroma da crnea, localizado logo abaixo da membrana de Bowman, apresenta carter hidroflico e constitui 90% da espessura da crnea; ele composto, basicamente, por fibrilas de colgeno que correm paralelas e que mudam

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de direo a cada camada, cruzando-se em variados ngulos nas sucessivas camadas, formando uma rede. Nesta camada tambm esto presentes as chamadas de proteoglicanas da crnea (ROSS; REITH; ROMRELL, 1993). Situada posteriormente substncia prpria, a membrana de Descemet (lmina limitante posterior) uma camada acelular homognea que contm colgeno em disposio caracterstica, apresentando de 5 a 10m de espessura. Ela produzida pelas clulas endoteliais da crnea e apresenta funo semelhante membrana de Bowman, funcionando como barreira contra disseminao de infeces, mas, de modo diferente da membrana de Bowman, regenera-se facilmente aps leso. Estende-se perifericamente por debaixo da esclera como uma malha, conhecida como ligamento pectinado, cujos filamentos inserem-se no msculo ciliar e na esclera (HAM; CORMARCK, 1983). O endotlio apresenta natureza lipoflica e formado por uma nica camada de clulas poligonais, granulares e achatadas e est envolvido no transporte de gua para fora da crnea e na difuso de nutrientes do humor aquoso para a crnea avascular (ROSS; REITH; ROMRELL, 1993). A coride o tecido responsvel pela nutrio da retina, sendo altamente vascularizada, o que lhe confere uma cor avermelhada. Ela reveste a esclera desde o nervo ptico at o limbo e consiste de trs camadas: (1) a epicoride, camada mais externa da coride que consiste principalmente em fibras elsticas aderidas esclera; (2) a camada vascular (camada mediana), que contm vasos coroidianos provenientes das artrias ciliares posteriores curtas e que drenam para as veias do vrtex e; (3) a camada cariocapilar, que a camada mais interna e consiste em uma nica camada de capilares (CARNEIRO; JUNQUEIRA, 2004; GRAAFF, 2003). O corpo ciliar constitudo principalmente por tecido muscular liso e responsvel pela movimentao e acomodao da lente e tambm pela secreo do humor aquoso na cmara anterior do olho. Ele formado pelo espessamento da coride e estende-se at a ris, sendo atravessado pelos principais nervos de todos os tecidos anteriores do bulbo do olho. A presena de melanina lhe confere cor escura (GRAAFF, 2003; GRAY, 1995). A ris contnua com o corpo ciliar e est localizada na parte anterior do cristalino e na parte posterior da crnea, imersa no humor aquoso, dividindo parcialmente a cavidade anterior em cmara anterior (entre a ris e a crnea) e cmara posterior (entre o cristalino e a ris). A ris consiste de fibras de msculo liso

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dispostas em padres circular e radial, formando um diafragma ajustvel, levemente abaulada, destinada a regular a quantidade de luz admitida no interior do bulbo ocular pela maior ou menor extenso de sua abertura central, a pupila (GRAAFF, 2003; GRAY, 1995; TORTORA; GRABOWSKI, 2002). A retina constituda por duas camadas, uma camada pigmentada externa, que fica em contato com a coride e uma camada nervosa interna, ou poro visual, que fica em contato com o humor vtreo (GRAY, 1995). A camada nervosa da retina constituda por 3 principais camadas de neurnios, cuja estimulao ocorre na seguinte ordem: (a) neurnios fotorreceptores, representados pelos cones e bastonetes, (b) neurnios de primeira ordem ou neurnios bipolares e (c) neurnios de segunda ordem ou neurnios ganglionares (GRAAFF, 2003; GRAY, 1995; YOUNG et al, 2007). No polo posterior do eixo ptico do olho existe uma pequena depresso da retina, a fvea. Nesta regio, a maioria das camadas da retina est reduzida ou ausente, com exceo da camada de fotorreceptores, composta quase que exclusivamente por cones mais longos e delgados. A regio central da fvea conhecida como fvea central e a rea que a circunda chamada de mcula ltea. No h vasos sanguneos na fvea, e somente a imagem formada nesta rea interpretada clara e nitidamente pelo crebro (HAM; CORMARCK, 1983; ROSS; REITH; ROMRELL, 1993). Conforme descrito por Ross, Reith e Romrell (1993), a artria e a veia central da retina entram no bulbo ocular pelo centro do nervo ptico. A artria imediatamente se ramifica, formando os ramos superior e inferior que se dividem novamente. As veias sofrem uma ramificao semelhante. O cristalino, tambm conhecido como lente, uma estrutura biconvexa, transparente, avascular, elstica, situada imediatamente na parte posterior da ris. Essa estrutura envolvida por uma cpsula transparente, denominada cpsula do cristalino, constituda por uma membrana basal, homognea, hialina, sendo mais espessa na face anterior. Ligamentos suspensores (znula ciliar) estendem-se radialmente da cpsula at o corpo ciliar, deixando o cristalino suspenso entre as margens do corpo ciliar. Esse sistema de fibras importante no processo de acomodao (focalizao da imagem sobre a retina). Assim, a cpsula do cristalino sofre a ao de foras de tenso que tendem a faz-la tomar a forma mais ou menos globular (CARNEIRO; JUNQUEIRA, 2004; YOUNG et al, 2007).

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O humor aquoso um lquido rico em nutrientes (glicose, aminocidos e cido ascrbico) e gases respiratrios, importantes para a nutrio e oxigenao dos tecidos avasculares da lente e da crnea. Alm disso, ele tambm mantm e regula a presso intraocular, a qual depende da manuteno de um equilbrio apropriado entre sua formao e absoro (FLORENCE; ATTWOOD, 2003). O humor aquoso formado, na sua maior parte, por transporte ativo e por difuso nos capilares dos processos ciliares e, em menor grau, nos capilares da poro posterior da ris. Depois de formado, o humor aquoso deixa a cmara posterior, passando entre o cristalino e a ris para entrar na cmara anterior. A se desloca na direo do ngulo da ris (local onde se situa o mais importante mecanismo de absoro do humor aquoso), onde sua maior parte penetra nos espaos trabeculares, a partir dos quais ser absorvido pelo canal de Schlemm. Em condies normais, o humor aquoso produzido e removido lentamente (GRAY, 1995; HAM; CORMARCK, 1983). O corpo vtreo, ou humor vtreo, uma substncia intercelular amorfa, gelatinosa e transparente, composta principalmente por gua (cerca de 99%), glicosaminoglicanos e cido hialurnico, ocupando a cavidade posterior do olho. Alm de transmitir a luz, seu corpo ajuda, anteriormente, na manuteno da posio da lente e, posteriormente, na manuteno da posio das camadas da retina. Alm disso, o corpo vtreo importante para o metabolismo da retina, permitindo a transferncia de metablitos atravs dela. Atravs do corpo vtreo passa o canal hialide. Nos fetos, este canal contm a artria hialidea, que normalmente desaparece cerca de seis semanas antes do nascimento (GRAY, 1995; HAM; CORMARCK, 1983). Assim, os raios luminosos entram no bulbo do olho passando atravs de quatro meios transparentes que transmitem e refratam a luz, antes de estimularem os fotorreceptores; so eles, na sequncia: a crnea, o humor aquoso, a lente e o corpo vtreo. Sendo a crnea o principal meio refrator e a lente o nico meio que pode ser variado para conseguir a refrao necessria (GRAAFF, 2003; GRAY, 1995).

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4.1.2 Estruturas acessrias do olho Conforme descrito por Ham e Cormarck (1983), o olho quase esfrico e tem cerca de 2,5 cm de dimetro. Est contido na poro anterior de uma cavidade ssea, a rbita; entre o olho e a parede ssea da rbita, encontra-se gordura, tecido conjuntivo, ligamentos, msculos e o tecido glandular que produz a lgrima. O olho est suspenso pelos ligamentos de tal forma que os msculos voluntrios na rbita (mas fora do olho) podem moviment-lo, de modo que o indivduo pode olhar para cima e para baixo e de um lado para outro. As figuras 3 e 4 ilustram as estruturas acessrias do olho.
Figura 3: Corte sagital do olho e das estruturas acessrias

Fonte: Tortora; Grabowski, 2002.

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Figura 4: Desenho esquemtico do olho e das estruturas acessrias

Fonte: Ross; Reith; Romrell, 1993.

As sobrancelhas protegem os olhos do sol e evitam que o suor ou partculas entrem nos mesmos. As plpebras so pregas de pele, com msculo esqueltico em seu interior que as tornam mveis. Elas protegem o bulbo do olho contra o ressecamento, piscando reflexamente a cada 7 segundos e movimentando o lquido lacrimal atravs da superfcie anterior do bulbo do olho. Sustentados pelas plpebras, os clios so estruturas extremamente sensveis, cuja funo proteger o olho de partculas transportadas pelo ar (GRAAFF, 2003). A conjuntiva uma fina membrana mucosa vascularizada envolvida na formao e manuteno do filme lacrimal precorneal e na proteo do olho (JRVINEN, K; JRVINEN, T; URTTI, 1995). Ela reveste o interior da plpebra (conjuntiva palpebral), a esclera anterior (conjuntiva bulbar) e o fornix (espao formado pela conjuntiva bulbar e palpebral) (HOVHANNES; KIM; LEE, 2008). A Figura 5 ilustra a localizao das conjuntivas.

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Figura 5: Ilustrao da localizao das conjuntivas

Fonte: Adaptado de Hovhannes et al, 2008.

A glndula lacrimal est localizada na poro superior externa da rbita e responsvel pela secreo do fluido lacrimal que, atravs de ductos lacrimais, depositado no saco da conjuntiva da plpebra superior. A cada movimento das plpebras, esse lquido, que tem ao lubrificante e bactericida, espalhado sobre a superfcie do olho e, a partir da, drenado atravs dos canalculos lacrimais superior e inferior para o saco lacrimal, continuando pelo ducto nasolacrimal ao meato nasal inferior da cavidade nasal (GRAAFF, 2003; JACOB; FRANCONE; LOSSOW, 1990).

4.2 Barreiras para Permeao de Frmacos 4.2.1 Conceitos gerais das barreiras que dificultam a permeao de frmacos

A permeao de frmacos por via tpica, atravs da pele ou das mucosas oculares, nasais, bucais, pulmonares, gstricas e intestinais, est sujeita a barreiras anatmicas, histolgicas e fisiolgicas que dificultam o efeito teraputico. Para cada uma destas vias de administrao destacam os diferentes valores de pH, a espessura e caracterstica das membranas, o volume de fludo biolgico, a presena

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de enzimas e glicoprotenas, as bombas de efluxo intracelulares e as barreiras hematolgicas que envolvem alguns rgos como o crebro, a placenta e o olho (FLORENCE; ATTWOOD, 2003). A constituio anatmica e fisiolgica do aparelho visual uma barreira quase instransponvel absoro de frmacos administrados por esta via. Alm da esclera que uma membrana praticamente impermevel penetrao de molculas, os tecidos multifuncionais da crnea, a composio da lgrima, a capacidade de secreo das glndulas lacrimais e o sistema de drenagem da lgrima para a orofaringe constituem um sistema de proteo do aparelho visual. E so estes os maiores desafios do profissional farmacutico envolvido no desenvolvimento de medicamentos (ALI; LEHMUSSAARI, 2006). Devido grande dificuldade de substncias exgenas em transporem as barreiras oculares, outras vias de administrao de frmacos so propostas, cada qual com suas vantagens e desvantagens (RAJASEKARAN et al, 2010).

4.2.2 A via ocular

As vias de administrao de medicamentos mais utilizadas para doenas que acometem o olho so, em ordem de importncia, a tpica, a periocular e a intravtrea. A via sistmica menos utilizada devido barreira hemato-ocular que dificulta a penetrao de frmacos no globo ocular (RAJASEKARAN et al, 2010). Conforme descrito por Fialho e Cunha-Jnior (2007), a administrao de frmacos para o tratamento de doenas oculares deve ser feita, preferencialmente, por meio de vias que atinjam o tecido local, visando reduo da ocorrncia de efeitos indesejveis e a ao sistmica. O tratamento de doenas do segmento anterior do olho (crnea, conjuntiva, esclera e vea anterior) geralmente tpico, enquanto o tratamento de doenas do segmento posterior do olho (retina, vtreo e coride) geralmente periocular, intravtreo e, menos comumente, sistmico (KUNO; FUJII, 2011). Assim, o principal desafio no tratamento de doenas que acometem o olho o tratamento de doenas que acometem o segmento posterior do bulbo ocular, devido dificuldade de acesso a esses tecidos (FIALHO et al, 2003).

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Alm das barreiras anatmicas e fisiolgicas apresentadas pelo olho, h ainda a dinmica da eliminao. Conforme descrito por Saliba (2007), os frmacos so eliminados da cmara anterior do olho pela reciclagem do humor aquoso e pela presena de circulao sangunea na poro da vea anterior. J os frmacos presentes no corpo vtreo so eliminados pela cmara anterior, pela barreira hematorretiniana e pela prpria circulao sangunea.

4.2.3 A via tpica para administrao ocular de frmacos

Devido facilidade de aplicao e custo relativamente menor, a via tpica a mais comum e mais utilizada para administrao ocular de frmacos. Ela abrange a maior parcela dos medicamentos disponveis, cerca de 90%, representados pelos colrios, nas formas de solues, suspenses, pomadas e gis (SAETTONE; GIANNACCINI; MONTI, 2001). A via tpica pode ser utilizada tanto para o tratamento de doenas da superfcie ocular, quando o frmaco exerce sua atividade neste local, como para o tratamento de doenas intraoculares, quando o frmaco penetra na cmara anterior e se distribui pelos tecidos oculares internos (MELLO-FILHO et al, 2010). estimado que menos de 5% da dose do frmaco administrado no olho sofre absoro intraocular, e a penetrao do frmaco na retina e na coride , consequentemente, menor. (MELLO-FILHO et al, 2010). Assim, a via tpica mais conveniente para o tratamento de doenas que acometem o segmento anterior do olho. A maior parte da dose administrada sofre absoro sistmica principalmente pela conjuntiva ocular e mucosa nasal (RAJASEKARAN et al, 2010). Segundo Gaudana et al (2009), a absoro intraocular de frmacos aplicados topicamente ocorre, principalmente, tecidos intraoculares) e uma (conjuntiva>esclera>coride). por via corneal (crnea >humor aquoso> pequena parte por via no corneal

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4.2.3.1

Fatores

relacionados

via

de

administrao

que

afetam

biodisponibilidade do frmaco

Fatores anatmicos e fisiolgicos que afetam a biodisponibilidade ocular de um frmaco incluem a barreira corneana, a taxa de secreo lacrimal normal (1,2 L/min), o lacrimejamento reflexo, a drenagem do fluido lacrimal, o volume limitado do saco conjuntival (cerca de 7-10L), a absoro sistmica pela conjuntiva, o pH 7,4 tamponado do fluido lacrimal, a ligao do frmaco a protenas do filme lacrimal e a sua metabolizao por enzimas teciduais (JRVINEN, K; JRVINEN, T; URTTI, 1995). A penetrao ocular de frmacos por via tpica limitada pelo curto tempo que este permanece na superfcie do olho. A maior parte da dose administrada topicamente rapidamente eliminada da rea precorneal, atravs da drenagem do filme lacrimal, pelo reflexo de lacrimejamento, pelo limitado volume da soluo capaz de se manter no fundo do saco lacrimal e pelo pestanejar (ALI; LEHMUSSAARI, 2006). Segundo Davies (2000), o volume de lgrima no olho de aproximadamente 7 L, destes, cerca de 1 L cobre a rea anterior do olho, formando o filme lacrimal, e o restante armazenado no saco conjuntival. Estima-se que o olho humano possa armazenar temporariamente, cerca de 30 L sem excesso ou derramamento. A maioria dos colrios oftlmicos de uso comercial libera, por gotejamento, cerca de 50 L, excedendo a capacidade de armazenamento temporrio do olho e resultando na perda significativa da dose administrada. (DAVIES, 2000). As lgrimas contm eletrlitos, tais como sdio, potssio e alguns ons de clcio e contraons, cloreto e bicarbonato, alm de glicose, lipdeos, protenas (0,6 a 2%), enzimas e imunoglobulinas, que sustentam e protegem a crnea (FLORENCE; ATTWOOD, 2003). Em alguns tecidos oculares, incluindo a crnea, existe uma quantidade significativa de enzimas como as estearases, peptidases e proteases, entre outras, que podem metabolizar os frmacos aplicados topicamente durante ou aps a absoro, afetando a sua atividade biolgica (RUS et al, 2009). Frmacos que se ligam s protenas do filme lacrimal formam um complexo macromolecular frmaco-protena e so incapazes de penetrar o epitlio corneal.

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Embora essa ligao seja reversvel, a renovao da lgrima resulta na perda de ambos, frmaco ligado e no ligado (FLORENCE; ATTWOOD, 2003).

4.2.3.2 Absoro corneal e no corneal

A crnea Embora a principal via de absoro intraocular seja atravs da crnea, a penetrao do frmaco atravs dela ineficiente, seja devido pequena rea de superfcie, seja devido relativa impermeabilidade. Estas caractersticas do epitlio corneano acarretam a baixa biodisponibilidade intraocular de frmacos, fator importante na eficcia de um medicamento de uso tpico (DAVIES, 2000). De acordo com a natureza do tecido corneano, o frmaco deve apresentar caractersticas hidroflicas e hidrofbicas para poder penetr-lo (JRVINEN, K.; JRVINEN, T.; URTTI, 1995). Conforme descrito por Rus et al (2009), os frmacos atravessam o epitlio corneano por mecanismo transcelular ou paracelular. Aqueles com caractersticas lipoflicas passam mais facilmente pela via transcelular; j os frmacos com caractersticas hidroflicas atravessam primariamente atravs da via paracelular, a qual envolve difuso alterada ou passiva entre os espaos intracelulares. Para muitos frmacos aplicados topicamente, a difuso passiva aumenta o seu gradiente de concentrao, seja pela via transcelular ou paracelular, sendo o principal mecanismo de permeao atravs da crnea. Ainda segundo Rus et al (2009), o tecido corneano o principal fator para a limitao da absoro ocular de princpios ativos. Porm, as propriedades fsicoqumicas dos princpios ativos como solubilidade, carter lipoflico, tamanho de partcula (no caso de colrios dispersos), carga e grau de ionizao afetam a rota e a taxa de penetrao na crnea.

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A esclera Embora seja uma via menos comum, pesquisas tm demonstrado que frmacos aplicados por via tpica oftlmica tambm podem penetrar no olho atravs da difuso pela conjuntiva-esclera (CHIEN et al, 1990; PECH et al,1993; PRAUSNITZ; NOONAN, 1998; SCHOENWALD, 1997). A esclera vem sendo pesquisada como potencial via de administrao de medicamentos (AHMED, 2003; AMBATI; ADAMIS, 2002). Segundo Geroski e Edelhauser (2001), a estrutura, composio e permeabilidade da esclera so comparveis com as do estroma corneano. A esclera possui uma grande e acessvel rea de superfcie e alto grau de hidratao, o que proporciona o transporte de substncias hidrossolveis. A hipocelularidade da esclera, comparada a outras membranas, resulta na presena de poucas enzimas proteolticas e de protenas de ligao que poderiam degradar ou sequestrar frmacos, reduzindo sua biodisponibilidade (AMBATI, 2006). Devido baixa biodisponibilidade de frmacos e s complicaes que outras vias de administrao podem causar, estudos apontam que a via transescleral pode ser vivel, uma vez que um mtodo no destrutivo e minimamente invasivo (AMBATI; ADAMIS, 2002; PECH, 1993; SCHOENWALD, 1997). A conjuntiva Devido sua grande rea de superfcie, a conjuntiva pode absorver quantidades significativas de frmacos. A maior parcela da dose absorvida entra na circulao sistmica, e parte dela entra na no olho via esclera. Conforme descrito por Jrniven, K., Jrniven, T. e Urtti (1995) frmacos aplicados por via tpica que penetram no olho atravs da crnea entram primeiramente no humor aquoso e depois so distribudos para os tecidos circundantes, ris, corpo ciliar, cristalino, corpo vtreo, retina e coride. Frmacos que sofrem absoro intraocular preferencialmente pela via conjuntiva-esclera entram no trato uveal sem passar primeiro pelo humor aquoso. Conforme descrito por Florence e Attwood (2003), a maior parte dos trabalhos tem se concentrado em aumentar a permeabilidade da crnea ou a reteno do

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frmaco no saco conjuntival, dando menos ateno em aumentar a absoro pela conjuntiva. A principal barreira para a penetrao de frmacos atravs da conjuntiva a presena de junes intercelulares no seu epitlio superficial. Estas junes so responsveis por sua relativa permeabilidade mas, diferentemente das junes corneais, estas so maiores, permitindo a passagem de molculas de maior massa molecular. Assim, as caractersticas do seu tecido permitem a passagem de molculas hidroflicas e de maior massa molecular (JRVINEN, K.; JRVINEN, T.; URTTI, 1995).

4.2.4 A via periocular para administrao de frmacos

A administrao de medicamentos pela via periocular visa a melhorar a biodisponibilidade de frmacos na cavidade ocular. Eentretanto, pode causar necrose nos tecidos locais, devido s repetidas injees, diminuindo a sua aceitabilidade (BU, HAI-ZHI et al, 2007). Conforme descrito por Fialho e Cunha-Junior (2007), a via de administrao periocular, seja subconjuntival, subtenoniana ou retrobulbar no enfrenta as barreiras da crnea ou da conjuntiva, uma vez que a esclera constitui o tecido de entrada para esta via. A Figura 6 ilustra as vias de administrao periocular de frmacos.

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Figura 6: Ilustrao das vias de administrao periocular de frmacos

Fonte: Adaptado de Gaudana et al 2009

De acordo com Mello-Filho et al (2010), diversos grupos utilizam a via de administrao transescleral de medicamentos como primeira escolha para obteno de concentraes teraputicas na cavidade vtrea, na retina e coride.

4.2.5 A via intravtrea para administrao de frmacos

Conforme descrito por Mello-filho et al (2010), devido s caractersticas anatmicas e fisiolgicas do olho humano, a administrao de medicamentos diretamente na cavidade vtrea por meio de injees especialmente interessante no tratamento de doenas vitreorretinianas. A injeo intravtrea capaz de disponibilizar altas doses de soluo aquosa ou suspenso do medicamento diretamente na cavidade vtrea. Entretanto, esses medicamentos no tm sua taxa de liberao controlvel e sua durao de ao determinada por sua meia-vida. Frequentemente, mltiplas aplicaes so

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necessrias, uma vez que grande parte dos pacientes requer tratamento por longos perodos, o que pode ocasionar srias complicaes, tais como endoftalmites, deslocamento da retina, catarata e perfurao do olho (RODRIGUES et al, 2008). De acordo com Mello-filho et al (2010), medicamentos hidroflicos introduzidos no vtreo so preferencialmente eliminados atravs da hialide anterior para a cmara anterior e para fora do olho pela drenagem pelo trabeculado. Medicamentos lipoflicos tm maior facilidade de penetrar na retina e serem eliminados pela coride e esclera, embora a via anterior tambm tenha um papel importante.

4.2.6 A via sistmica para administrao de frmacos

A administrao sistmica de frmacos pode ajudar no tratamento de doenas que afetam o segmento posterior do olho, ainda que apenas 1-2% da dose administrada atinja a cavidade vtrea (GAUDANA et al, 2009). Conforme descrito por Silva-Jnior (2008), frmacos administrados por via sistmica atingem o segmento posterior do olho atravs da circulao sangunea, e encontram um obstculo anatmico importante para o tratamento de doenas oculares que a barreira hemato-ocular, compreendida pelas barreiras hematoaquosa e hematorretiniana. Segundo Faria (2009)m a barreira hemato-ocular uma barreira criada pelo endotlio dos capilares da retina, ris, corpo ciliar e epitlio pigmentado da retina, que controla a passagem de substncias do sangue para o olho. uma barreira fsica entre os vasos sanguneos e o interior do ambiente ocular, conferindo um critrio de seletividade no que refere entrada de substncias. Devido a esta eficiente barreira, altas doses de frmacos so necessrias para se atingir nveis teraputicos intravtreos, o que pode causar vrios efeitos adversos sistmicos (FIALHO et al , 2003). Conforme descrito por Huml, Rich e Chance (2009), a administrao sistmica refere-se administrao oral, intramuscular ou intravenosa de medicamentos para tratar doenas oftlmicas. Segundo Duvall e Kershner (2006), injees intravenosas geralmente so utilizadas durante cirurgia intraocular, nos casos de endoftalmite, tratamento da

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hipertenso ocular, administrao de fluorescena sdica para diagnstico de distrbios da retina; enquanto os medicamentos por via oral geralmente so usados nos casos em que a medicaes tpicas no so eficazes ou quando sabe-se ou suspeita-se de que a condio do olho tem uma causa sistmica.

4.3 Doenas que Acometem o Olho

O olho um dos rgos mais complexos do corpo humano. Sua anatomia e fisiologia lhe conferem proteo entrada de micro-organismos e substncias exgenas advindos tanto do meio externo, ao qual ele est exposto, quanto do meio interno, via corrente sangunea e/ou tecidos adjacentes (MACHA; MITRA; HUGHES, 2003). Anteriormente, o olho protegido do meio externo por uma srie de mecanismos fisiolgicos, tais como secreo lacrimal, epitlio relativamente impermevel da crnea e drenagem do filme lacrimal. Posteriormente, o olho protegido pela barreira hemato-ocular, compreendida pelas barreiras hematoaquosa e hematorretiniana (MACHA; MITRA; HUGHES, 2003). Mesmo com toda essa complexidade e proteo, o olho pode ser acometido por vrias doenas de origem infecciosa ou no. O tratamento destas doenas pode ser simples ou complexo, dependendo da sua gravidade e localizao, uma vez que os mesmos mecanismos de proteo do olho dificultam o tratamento de doenas relacionadas a ele, devido baixa biodisponibilidade dos frmacos nestes tecidos (PRADO; RAMOS; VALLE, 2007; SOUTHWICK, 2007). As doenas infecciosas oculares geralmente so decorrentes de uma leso do rgo, da m higienizao de lentes de contato, aps uma cirurgia ou ainda pela disseminao de micro-organismos por via hematognica e/ou tecidual; se no tratadas rapidamente, podem levar o indivduo cegueira (GOODMAN; GILMAN, 2010). Dentre as principais doenas de origem infecciosa e parasitria, so citadas (GOODMAN; GILMAN, 2010; MANUAL MERCK; PRADO; RAMOS; VALLE, 2007; SOUTHWICK, F, 2007):

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Distrbios da rbita Celulite orbitria (infeco dos tecidos localizados em torno do globo ocular); trombose de seio cavernoso (obstruo de uma grande veia localizada na base do crebro (o seio cavernoso); Distrbios das plpebras e das glndulas lacrimais Dacrioestenose (bloqueio do canal nasolacrimal); dacriocistite (infeco do saco lacrimal); Hordolo ou Terol (infeco de uma ou mais glndulas localizadas na borda palpebral ou sob a mesma); blefarite (inflamao palpebral). Distrbios da conjuntiva Conjuntivite (inflamao da conjuntiva); tracoma (infeco prolongada da conjuntiva causada pela bactria Chlamydia trachomatis). Distrbios da crnea Ceratite (inflamao da crnea); lcera de crnea. Distrbios da vea Uvete (inflamao do trato uveal); endoftalmite (processo inflamatrio grave dos fludos e tecidos intraoculares). Distrbios do nervo ptico Papilite ( infeco anterior do nervo ptico). Na Tabela 1 foram elencados os agentes etiolgicos mais comuns e as principais doenas oftlmicas que eles podem causar: (GOODMAN; GILMAN, 2010; MANUAL MERCK; PRADO; RAMOS; VALLE, 2007; SOUTHWICK, F, 2007).

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Tabela 1: Agentes etiolgicos mais comuns e as principais doenas oftlmicas que eles podem causar: Bactrias
Haemofilus influenza Staphylococcus sp; Streptococcus sp.; Pseudomonas sp; Neisseria miningitidis, Neisseria gonorrhoea Chlamydia trachomatis

Celulite orbitria, Conjuntivite, Ceratite, Endoftalmite Celulite orbitria, Dacriocistite, Hordolo, Blefarite, Conjuntivite, Ceratite, Endoftalmite Celulite orbitria, Dacriocistite, Conjuntivite, Ceratite, Endoftalmite Conjuntivite, Ceratite Conjuntivite, Ceratite, Endoftalmite Conjuntivite, Ceratite Conjuntivite Blefarite, Conjuntivite, Ceratite, Uvete Blefarite, Conjuntivite, Ceratite, Uvete Conjuntivite

Vrus
Herpes simplex; Varicela-zoster Adenovrus

Fungos
Candida albicans Aspergillus sp

Dacriocistite, Conjuntivite, Ceratite, Endoftalmite Celulite orbitria, Ceratite

Parasitas
Toxoplasma gondii Acanthamoeba spp

Uvete, Neurite ptica Ceratite

As doenas oftalmolgicas tambm podem ser decorrentes da existncia de debilidade do sistema de defesa do organismo, por ocorrncia de traumas cirrgicos, acidentes ou at mesmo por origem idioptica (GOODMAN; GILMAN, 2010). Dentre as vrias patologias oculares, sejam elas de fundo infeccioso ou no, o glaucoma, a retinopatia diabtica, a catarata, a uvete, a endoftalmite e a degenerao macular relacionada idade, entre outras merecem ateno especial por estarem entre as principais causas de perda de viso no mundo (FARAH et al 2001; SBEM CBO; SBCII SBCR; URBANO et al, 2003).

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A seguir h uma breve descrio de tais doenas: Glaucoma Conforme descrito por Urbano et al (2003), o glaucoma uma neuropatia ptica de causa multifatorial, caracterizada pela leso progressiva do nervo ptico, com consequente repercusso no campo visual. Apesar de poder cursar com presses intraoculares consideradas dentro dos padres da normalidade (glaucoma de presso normal), a elevao da presso intraocular seu principal fator de risco. O glaucoma uma doena crnica e silenciosa, considerada um problema de sade pblica, sendo a segunda principal causa de cegueira no mundo (PRADO; RAMOS; VALLE, 2007). Retinopatia diabtica Conforme descrito por Corra e Eagle Jr (2005), a retinopatia diabtica a complicao ocular mais importante de qualquer das formas de diabetes mellitus. a manifestao retiniana de uma microangiopatia sistmica generalizada, que pode ser observada na forma de edema de retina, exsudatos e hemorragias, podendo evoluir para cegueira. Catarata A catarata uma doena causada pela opacificao do cristalino que, com o tempo, pode se agravar, levando perda da viso (SBCII SBCR). Uvete A uvete uma doena complexa, decorrente da manifestao de processos inflamatrios na poro do trato uveal. Ela atinge todas as faixas etrias e responsvel por cerca de 3-15% de todas as causas de cegueira mundial (HESSELINK et al, 2004; JABS et al, 2000).

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Endoftalmite A endoftalmite uma inflamao ocular grave que pode rapidamente levar o paciente perda da viso ,se no diagnosticada e tratada adequadamente em tempo. Geralmente tem origem infecciosa, cujos agentes etiolgicos incluem bactrias, fungos, vrus e parasitas (GOODMAN; GILMAN, 2010; KIM, E; KIM, H, 1990). Degenerao macular relacionada idade (DMRI) A DMRI uma doena degenerativa idioptica da mcula, multifatorial, cuja prevalncia aumenta com a idade, sendo a principal causa de cegueira em indivduos acima de 50 anos (FARAH et al 2001). Segundo Nehemy (2006), a DMRI est entre as quatro principais causas de cegueira e a nica em que a profilaxia e/ou o tratamento no foram ainda bem equacionados.

4.4 Tratamento 4.4.1. Formas farmacuticas oftlmicas

A baixa biodisponibilidade ocular de frmacos, devida s barreiras anatmicas e fisiolgicas, dificulta o tratamento de muitas doenas oculares. Nesse sentido, vrias vias de administrao so propostas na tentativa de aumentar a biodisponibilidade ocular de frmacos e melhorar a resposta teraputica (SULTANA et al, 2006). Dentre as vias de administrao de medicamentos utilizadas no tratamento de doenas oculares, a via tpica sem dvida a mais comum e mais utilizada pelos pacientes, devido comodidade e baixo custo relativo, quando comparada com outras vias de administrao (ZIGNANI; TABATABAY; GURNY, 1995). A biodisponibilidade de frmacos administrados por via tpica no segmento anterior do olho satisfatria, entretanto, a biodisponibilidade de frmacos no

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segmento posterior do olho insatisfatria, o que torna esta via, muitas vezes, inadequada para o tratamento de doenas que acometem este local (DAVIES, 2000; RUS et al, 2009). Nesses casos, outras vias de administrao de medicamentos so propostas, tais como as vias periocular, intravtrea e sistmica (RAJASEKARAN, 2010). Felizmente, muitas pesquisas vm sendo desenvolvidas para melhorar a biodisponibilidade de frmacos no segmento posterior do olho. Novos sistemas de liberao de frmacos, tais como as micro e nanopartculas e os implantes intraoculares tm demonstrado resultados bastante promissores. Estes sistemas visam, alm de melhorar a biodisponibilidade de frmacos, a promover uma liberao sustentada do mesmo por longos perodos, reduzir a frequncia de administrao, reduzir os picos de overdose transitria e os perodos de subdosagem, reduzir os efeitos colaterais locais e sistmicos e aumentar o conforto e aceitao pelo paciente (RATHORE; NEMA, 2009; RUS et al, 2009; SAHOO; DILNAWAZ; KRISHNAKUMAR; 2008; SHARMA, A.; SHARMA, S.,1997; YENICE et al , 2008).

4.4.1.1 Formas Farmacuticas de uso Tpico

Segundo Prista, Alves e Morgado (1990), designa-se por colrio qualquer medicamento destinado a ser aplicado sobre a mucosa ocular, podendo se apresentar nas formas de solues, suspenses, pomadas e gis. Os colrios, de forma geral, representam 90% dos medicamentos disponveis para o tratamento de doenas oftlmicas e so largamente empregados na terapia de doenas do segmento anterior do olho (crnea, conjuntiva, esclera e vea anterior) (GAUDANA et al, 2009). O emprego de colrios para o tratamento de doenas do segmento posterior do olho (vtreo, retina e coride) limitado pela baixa biodisponibilidade de frmacos naqueles tecidos. Assim, o tratamento dessas doenas geralmente feito por outras vias de administrao, tais como: subconjuntival, subtenoniana, retrobulbar, intravtreo (injetveis), por via sistmica, ou ainda pela introduo de implantes intraoculares e pela iontoforese (KUNO; FUJII, 2011).

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Os frmacos solveis e estveis em gua geralmente so formulados em soluo aquosa, j os frmacos pouco solveis geralmente so formulados em suspenso ou pomada. Estes frmacos tambm podem ser formulados em solues, desde que sua solubilidade em gua possa ser aumentada tecnologicamente, o que frequentemente muito difcil (AULTON, 2005;

FLORENCE, ATTWOOD, 2003). Independentemente da forma farmacutica, o frmaco deve estar em soluo no fluido lacrimal, isto molecularmente disperso na forma no-ionizada, para que possa ser absorvido (FLORENCE, ATTWOOD, 2003). Conforme descrito por Bourlais et al (1998), um dos maiores problemas apresentados pelos medicamentos oftlmicos de uso tpico a rpida e extensiva perda precorneal causada pela drenagem do filme lacrimal e pelo lacrimejamento reflexo. Aps a instilao, menos de 5% da dose aplicada penetram pela crnea e atingem os tecidos intraoculares, enquanto que a maior parte absorvida sistemicamente pela conjuntiva e mucosa nasolacrimal. Nesse sentido, pesquisas vm sendo realizadas na tentativa de aumentar o tempo de permanncia do medicamento na superfcie ocular, visando melhora da biodisponibilidade de frmacos administrados por essa via (FRESTA et al, 2001; SUN et al, 2006; YENICE et al, 2008; ZAMBAUX et al, 1999). Em geral, as preparaes destinadas aplicao ocular devem seguir os seguintes padres de qualidade, no que couber para cada forma farmacutica: devem ter preciso na composio, serem estreis, apirognicas, lmpidas, isotnicas, pH compatvel e envasadas/armazenadas adequadamente (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001).

4.4.1.1.1 Solues

Segundo Aulton (2005), uma soluo pode ser definida como um sistema monofsico, homogneo, constitudo de dois ou mais componentes. O solvente ou a mistura de solventes a fase na qual ocorre a disperso e, em geral, est em maior quantidade. O soluto o componente que se encontra disperso no solvente, na forma molecular ou inica, ou seja, diz-se que est dissolvido no solvente.

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Frmacos veiculados na forma de soluo so mais facilmente absorvidos, uma vez que no necessitam ser previamente dissolvidos nos lquidos corporais (AULTON, 2005). Apesar das desvantagens apresentadas pelas solues oftlmicas, tais como, o curto tempo de permanncia na superfcie do olho, a alta frequncia de instilao e a grande absoro sistmica pela conjuntiva e mucosa nasolacrimal, estas formas farmacuticas apresentam boa aceitao pelos pacientes, custo geralmente favorvel, simplicidade de formulao, desenvolvimento e produo, vantagens que justificam seu uso e fabricao (ALI; LEHMUSSAARI, 2006; BOURLAIS et al, 1998; RATHORE; NEMA, 2009). O curto tempo de permanncia da soluo na superfcie do olho devido sua rpida eliminao da rea precorneal, atravs da drenagem do filme lacrimal, pelo lacrimejamento reflexo, pelo limitado volume da soluo capaz de se manter no fundo do saco lacrimal e pelo pestanejar, resultando na baixa biodisponibilidade de frmacos (ALI; LEHMUSSAARI, 2006). Estudos mostram que a biodisponibilidade de frmacos pode ser melhorada pelo prolongamento do tempo de permanncia do frmaco na superfcie ocular e no saco conjuntival (BOURLAIS et al, 1998; CALVO et al, 1997; CAMPOS; SNCHEZ; ALONSO, 2001). Conforme descrito por Sultana et al (2006), a reteno de uma soluo na superfcie ocular influenciada pela viscosidade, pH, osmolaridade e volume instilado. Assim, o tempo de residncia precorneal da soluo oftlmica pode ser aumentado pela incluso de polmeros que melhoram a viscosidade e, consequentemente, a biodisponibilidade de frmacos. Polmeros hidroflicos, mucoadesivos e, recentemente, os polmeros naturais podem ser empregados como potenciais viscosificantes (ALI; LEHMUSSAARI, 2006; DAVIES, 2000; RAJASEKARAN, 2010; SAETTONE, 2002). A formulao de solues mais viscosas tem sido empregada na tentativa de melhorar a biodisponibilidade de frmacos no olho, ainda que o aumento da viscosidade promova apenas um aumento modesto na biodisponibilidade de frmacos (BOURLAIS et al, 1998). A viscosidade de uma soluo pode ser aumentada de forma a aumentar o tempo de reteno do frmaco na superfcie ocular, entretanto, essa soluo deve

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ser fluida o suficiente para que possa ser dispensada em recipiente conta-gotas; no deve provocar desfoque excessivo da viso, desconforto ou resistncia ao movimento das plpebras (HECHT, 2004). As solues oftlmicas tambm podem ser formuladas para formar gis in situ, quando em contato com o fluido lacrimal, aumentando assim a sua viscosidade e, consequentemente, o tempo de contato do frmaco na superfcie ocular (HECHT, 2004; RAJASEKARAN et al, 2010; SAETTONE, 2002). Dependendo do sistema polimrico utilizado, a formao do gel pode ocorrer por mudana de temperatura, pH, fora inica, presena de protenas da lgrima etc (HECHT, 2004). Conforme descrito por Bourlais et al (1998), estes sistemas possibilitam a administrao de quantidades precisas e reprodutveis de frmacos.

4.4.1.1.2 Suspenses

Segundo Lachman, Lieberman e Kanig (2001), suspenses so sistemas heterogneos constitudos por duas fases. A fase contnua ou externa, normalmente um lquido ou um semi-slido, enquanto que a fase dispersa, ou interna, constituda por partculas slidas, que so insolveis na fase contnua, mas que se dispersam nela. As suspenses so formas farmacuticas menos comuns que as solues, mas importantes para a veiculao de frmacos pouco solveis em gua (SAETTONE, 2002). Muitos dos frmacos disponveis so hidrofbicos e apresentam baixa solubilidade em gua. Sua formulao na forma de suspenso pode viabilizar o seu uso (ALI; LEHMUSSAARI, 2006). Comparado s solues, a fabricao de suspenses oftlmicas tambm um pouco mais complicada, devido dificuldade de esterilizao (ALI; LEHMUSSAARI, 2006; KUNO; JUGII, 2011). As suspenses oftlmicas favorecem um perodo de tempo prolongado do frmaco com a crnea, sendo a sua absoro limitada pela velocidade de dissoluo da partcula (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2007).

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Como a absoro do frmaco limitada pela velocidade de dissoluo, esses sistemas podem ser ineficientes, uma vez que grande parte das partculas do frmaco rapidamente eliminada da superfcie do olho antes mesmo da sua dissoluo (DAVIES, 2000). Segundo Saettone (2002), a presena de um reservatrio de partculas insolveis no saco conjuntival poderia resultar em um efeito sustentado de liberao do frmaco. Outros fatores a serem considerados so o tamanho e a uniformidade das partculas em uma suspenso oftlmica, uma vez que elas podem provocar irritao e biodisponibilidade inadequada do frmaco (SAETTONE, 2002). Conforme descrito por Ali e Lehmussaari (2006) as suspenses constituem sistemas cineticamente estveis, mas termodinamicamente instveis. Quando deixadas em repouso por um longo perodo de tempo, pode ocorrer agregao de partculas, sedimentao, e separao de fases. Assim, os colrios nas formas de suspenses devem ser agitados antes do uso, para se evitar dosagem incorreta (DAVIES, 2000).

4.4.1.1.3 Preparaes plsticas

Conforme descrito por Allen Jr., Popovich e Ansel (2007), preparaes plsticas so preparaes semi-slidas destinadas aplicao sobre a pele ou membranas mucosas, podendo conter substncias medicamentosas ou no. As preparaes plsticas que no contm frmacos so utilizadas por seus efeitos fsicos como protetoras, emolientes ou lubrificantes. As bases podem ser utilizadas por seus efeitos fsicos, como j descrito, ou como veculos para frmacos. Conforme descrito por Hecht (2004), em termos no oficiais, as bases oleaginosas so descritas como pomadas, j as bases de emulso podem ser denominadas cremes ou loes. Tais preparaes so utilizadas como veculos simples para uma liberao mais prolongada de frmacos, uma vez que elas proporcionam um maior tempo de permanncia do frmaco na superfcie do olho, quando comparado com as preparaes lquidas (SULTANA, 2006).

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O contato prolongado do frmaco com a superfcie ocular favorece uma absoro lenta e contnua do medicamento, resultando na menor frequencia de administrao e proporcionando maior conforto ao paciente (HOPKINS; PEARSON, 2007). Conforme descrito por Allen Jr., Popovich e Ansel (2007), as pomadas oftlmicas so eliminadas da superfcie do olho numa razo de 0,5% por minuto, velocidade bastante baixa, se comparada com a das solues, que perdem 16% do volume por minuto. Aps a administrao do medicamento, o veculo fundido pela temperatura do olho, a preparao se espalha lentamente e o frmaco liberado (DUVALL; KERSHNER, 2006). Conforme descrito por Hopkins e Pearson (2007), tais formas farmacuticas so instiladas no saco conjuntival inferior, geralmente noite, na hora de dormir, devido ao embaraamento da viso que geralmente elas causam. Alm do embaraamento da viso, as preparaes plsticas apresentam outras desvantagens, tais como resistncia ao movimento das plpebras, incio e intervalo de tempo at a absoro mxima mais lentos (HECHT, 2004).

4.4.1.1.4 Gis

Conforme descrito por Allen Jr.; Popovich e Ansel (2007) gis so sistemas semi-slidos que consistem em disperses de pequenas ou grandes molculas em um veculo lquido aquoso que adquire consistncia semelhante s geleias pela adio de um agente reticulante. Conforme descrito por Bourlais et al (1998), os gis polimricos podem ser classificados em dois grupos distintos: gis pr-formados e gis formados in situ. Ambos melhoram a biodisponibilidade e diminuem os efeitos colaterais induzidos pela absoro sistmica de frmacos oftlmicos aplicados topicamente. Dentre os polmeros disponveis, os polmeros mucoadesivos e os polmeros hidroflicos so amplamente empregados. Conforme descrito por Saettone (2002), as formulaes mucoadesivas se baseiam em veculos contendo polmeros que aderem mucina conjuntival por meio

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de ligaes no covalentes, garantindo assim contato do medicamento com os tecidos precorneais at a renovao da mucina e, consequentemente, a eliminao do polmero. Os polmeros mucoadesivos podem ser sintticos ou naturais, tais como: cido hialurnico, polietilenoglicol, carboximetilcelulose sdica, carbopol 934P, cido poliacrlico dentre outros (BOURLAIS et al, 1998; SAETTONE, 2002). Conforme descrito por Bourlais et al (1998), a administrao de uma dose precisa no olho uma das dificuldades encontradas com os sistemas gelificantes, devido variao da quantidade de frmaco liberado durante a administrao tpica. Outra dificuldade encontrada a esterilizao dessa forma farmacutica em larga escala (RAJASEKARAN et al, 2010). Apesar das desvantagens que os gis podem apresentar, como viso borrada, resistncia ao movimento das plpebras e sensao de corpo estranho, eles proporcionam um maior tempo de permanncia do frmaco na superfcie do olho, reduzindo a frequncia de administrao (DING, 1998).

4.4.1.2 Injetveis

Embora haja vrias vias de administrao de medicamentos para o tratamento de doenas oculares, a dificuldade de obteno de nveis adequados de frmacos no vtreo, retina e coride torna algumas dessas vias inadequadas para o tratamento de doenas que acometem o segmento posterior do olho (SERRACARBASSA, P.; SERRACARBASSA, L.; RODRIGUES, 2003) A administrao de injees intravtreais ou perioculares seria uma alternativa eficiente para obteno de nveis adequados de frmacos no segmento posterior do olho. Conforme descrito por Mello-filho et al (2010), a injeo intravtrea capaz de disponibilizar altas doses de soluo aquosa ou suspenso do medicamento diretamente na cavidade vtrea, entretanto, esses medicamentos no tm sua taxa de liberao controlvel e sua durao de ao determinada por sua meia-vida.

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Devido rpida circulao sangunea nesses locais, injees repetidas so necessrias para manuteno do frmaco dentro da faixa teraputica por perodo suficiente, o que pode levar a vrias complicaes (CHASTAIN, 2003). Segundo Gaudadna et al (2009), a via periocular considerada uma via promissora e eficiente para a administrao de frmacos no segmento posterior do olho. Assim, solues de frmacos so colocadas, por meio de injees, em estreita proximidade com a esclera, a partir da qual penetram diretamente na cavidade posterior do olho.

4.5 Novas Tecnologias no Tratamento de Doenas Oculares

4.5.1 Nanotecnologia

A nanotecnologia farmacutica a rea das cincias farmacuticas envolvida no desenvolvimento, caracterizao e aplicao de sistemas teraputicos em escala nanomtrica ou micromtrica. Tais sistemas incluem as nanopartculas polimrias, os lipossomas, as nanoemulses, as micelas, os dendrmeros entre outros (DEVALAPALLY; CHAKILAM; AMIJI, 2007; PIMENTEL et al, 2007). Conforme descrito, o olho um rgo complexo que apresenta vrias barreiras anatmicas e fisiolgicas entrada de substncias exgenas, o que dificulta o tratamento de muitas doenas (ALI; LEHMUSSAARI, 2006; JRVINEN, K; JRVINEN, T; URTTI, 1995). Nesse sentido, pesquisas vm sendo realizadas para melhorar a eficcia teraputica, diminuir os efeitos colaterais causados pelos sistemas convencionais de administrao de frmacos e melhorar a adeso do paciente ao tratamento. (PIMENTEL et al, 2007). Dentre as vrias propostas para otimizao da entrega de frmacos para dentro do olho, os lipossomas e as nanopartculas polimricas ganham destaque como carreadores de frmacos para a administrao tpica ocular de medicamentos (THAKUR; KASHIV, 2011).

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4.5.1.1 Lipossomas

Lipossomas so vesculas esfricas, de tamanho varivel, constitudas por molculas anfiflicas que contm duas cadeias hidrofbicas e uma cabea hidroflica (FLORENCE; ATTOWOOD, 2003; SEGOTA; TEZAK, 2006). Tais vesculas podem ser constitudas de uma ou vrias bicamadas concntricas de lipdios (lamelas) que isolam um ou vrios compartimentos aquosos internos do meio externo, podendo atingir at 5000 nm de dimetro (FRZARD et al, 2005). A Figura 7 mostra um esquema ilustrativo das caractersticas estruturais dos lipossomas.
Figura 7: Caractersticas estruturais dos lipossomas.

Fonte: Frzard et al, 2005.

De forma geral, os lipossomas podem ser obtidos a partir de qualquer substncia anfiflica formadora de fase lamelar. Geralmente so preparados a partir de fosfolipdios (fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceris e

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fosfatidilsserinas) e esteris (colesterol) (BATISTA; CARVALHO; MAGALHES, 2007). Os fosfolipdios mais utilizados em estudos de formulao so as fosfatidilcolinas, pois apresentam grande estabilidade frente a variaes de pH ou da concentrao de sal no meio, carga neutra, inrcia qumica e similaridade com as membranas biolgicas (BATISTA; CARVALHO; MAGALHES, 2007; WANCZINSKI, 2006) Por serem constitudos de fosfolipdios idnticos aos fosfolipdios que constituem a membrana celular, os lipossomas apresentam elevada biocompatibilidade com os diversos sistemas do organismo (FERREIRA, 2008; SHARMA, A.; SHARMA, S., 1997). Os lipossomas aplicados teraputica so sistemas biocompatveis, biodegradveis, atxicos e no imunognicos, capazes de atuar como carreadores de frmacos, tanto hidroflicos quanto hidrofbicos, sendo capazes de contornar propriedades fsico-qumicas limitantes de frmacos no encapsulados, tais como sua solubilidade em gua ou em membranas. Alm disso, protegem o frmaco de possveis instabilidades e degradaes (no desejadas) no organismo (SHARMA, A.; SHARMA, S., 1997; TORCHILIN, 2005). De acordo com suas caractersticas podem ser direcionados alvos especficos, reduzindo a toxicidade do frmaco livre e promover uma liberao controlada e sustentada do frmaco, reduzindo o nmero de administraes e aumentado a aceitao da terapia pelo paciente (CHONN; CULLIS, 1995; TORCHILIN, 2005). Assim, lipossomas so sistemas versteis que podem ser administrados por vrias vias, dentre elas: intravenosa, intramuscular, subcutnea, drmica, ocular, pulmonar, nasal ou oral. Alm disso, podem ter suas caractersticas modificadas conforme as necessidades farmacolgicas (SANTOS, CASTANHO, 2002).

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Classificao Dependendo do processo de preparao, vrios tipos de lipossomas podem ser obtidos e diferentes classificaes podem ser realizadas. Dentre as mais comuns, os lipossomas podem ser classificados com relao ao seu tamanho e nmero de lamelas presentes em sua estrutura (CHORILLI et al, 2007; SEGOTA; TEZAK, 2006). Assim, quanto ao nmero de lamelas, os lipossomas podem ser unilamelares, oligolamerares ou multilamelares e, quanto ao seu tamanho, podem ser pequenos, grandes ou gigantes. Existem ainda os lipossomas multivesiculares, cuja estrutura contm outras vesculas menores em seu interior. A Tabela 2 e a Figura 8 so resumos da classificao destes lipossomas (CHORILLI et al, 2007; SEGOTA; TEZAK, 2006). Tabela 2: Classificao dos lipossomas quanto ao nmero de bicamadas presentes em sua estrutura e seus respectivos tamanhos. Classificao Tamanho Lipossomas unilamelares Pequenos (SUVs) (Formados por apenas uma nica Grandes (LUVs) bicamada fosfolipdica concntrica) Gigantes (GUVs) Lipossomas oligolamelares Pequenos (SOVs) (Formados por poucas bicamadas Grandes (LOVs) fosfolipdicas concntricas) Gigantes (GOVs) Lipossomas multilamelares (MLV) (Formados por vrias bicamadas fosfolipdicas concntricas) Dimetro mdio: 400 nm a alguns micrmetros Lipossomas multivesiculares (MVL) (Formados por vrias vesculas encapsuladas em seu interior) Dimetro mdio: 400 nm a alguns micrmetros
Fonte: Santos e Castanho, 2002 (Modificado).

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Figura 8: Representao esquemtica dos vrios tipos de lipossomas: unilamelares pequenas (SUV), vesculas unilamelares grandes (LUV), unilamelares gigantes (GUV), vesculas oligolamelares pequenas (SOV), oligolamelares grandes (LOV), vesculas oligolamelares gigantes (GOV), multilamelares (MLV) e lipossomas multivesiculares (MVL).

vesculas vesculas vesculas vesculas

Fonte: Santos e Castanho, 2002 (Modificado).

Encapsulao de frmacos Devido s suas caractersticas, os lipossomas podem encapsular tanto substncias hidroflicas quanto hidrofbicas. Substncias hidroflicas podem ser armazenadas no seu interior, enquanto substncias hidrofbicas e anfiflicas podem ser armazenadas em suas membranas (SAHOO; DILNAWAZ; KRISHNAKUMAR, 2008). Devido sua capacidade de encapsular diferentes substncias, os lipossomas apresentam grande potencial como carreadores de frmacos, protenas, nucleotdeos e enzimas (FLORENCE; ATTWOOD, 2003; SOUZA, 2008) . A figura 9 um esquema de incorporao de substncias em um lipossoma multilamelar.

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Figura 9: Esquema de incorporao de substncias em um lipossoma. Corte transversal de um lipossoma multilamelar.

Fonte: Souza, 2008.

Conforme descrito por Wanczinski (2008), a encapsulao de frmacos em lipossomas fortemente influenciada pela composio lipdica, carga superficial, propriedades fsico-qumicas do frmaco e a interao entre o frmaco e as vesculas lipdicas. A carga efetiva dos lipdios da membrana pode influenciar no s a taxa de encapsulao, mas tambm a agregao/fuso das vesculas e o seu destino no organismo (FREZARD et al, 2005). Preparao dos lipossomas Conforme descrito por Mozafari (2005), o princpio bsico para formao de lipossomas, independente da metodologia utilizada, depende da interao hidroflica/hidrofbica entre as molculas lipdio-lipdio e lipdio gua. Conforme descrito por Machado, Gnoatto e Klppel (2007), os lipossomas podem ser preparados atravs de diversos processos: agitao, sonicao, extruso, liofilizao, congelamento e descongelamento, evaporao em fase reversa, entre outros. A Figura 10 representa um esquema de mtodos de obteno dos lipossomas.

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Figura 10: Mtodos de obteno de lipossomas.

Fonte: http://www.avantilipids.com (Adaptado)

Em geral, todos os mtodos de preparao envolvem estgios bsicos: solubilizao dos lipdeos em solvente orgnico, remoo do solvente orgnico e obteno do filme lipdico, hidratao do filme lipdico com gua ou soluo tampo, agitao magntica rigorosa e purificao dos lipossomas (BATISTA; CARVALHO; MAGALHES, 2007; MACHADO; GNOATTO; KLPPEL, 2007; WANCZINSKI, 2008). Conforme descrito por Chonn e Cullis (1995), o carregamento de frmacos pode ser alcanado passivamente, quando o frmaco encapsulado durante a formao do lipossoma ou ativamente, quando o frmaco encapsulado aps a formao. Conforme descrito por Ferreira (2008), a faixa de tamanho e o nmero de lamelas influenciam na eficincia de encapsulamento (a qual aumenta com o aumento do tamanho); na estabilidade (que diminui com o aumento do tamanho) e

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na tendncia para extravasar o material encapsulado (diminui com o aumento do tamanho). Conforme descrito por Frzard (2005), a taxa de encapsulao de uma substncia em lipossomas e a relao substncia encapsulada/lipdeo so dois parmetros importantes que devem ser considerados na escolha do mtodo de preparao, sobretudo quando se procura desenvolver uma composio farmacutica. Esses parmetros podem ser otimizados atravs da escolha do mtodo de encapsulao e da manipulao da composio lipdica da membrana. A taxa de encapsulao dever ser maximizada, pois inversamente relacionada quantidade de substncia no encapsulada que perdida na maioria das vezes. Segundo Lasic (1989), a encapsulao de substncias hidroflicas em lipossomas unilamelares mais eficiente devido cavidade aquosa ser significativamente maior. J a encapsulao de substncias lipoflicas se mostra mais eficiente em lipossomas multilamelares, uma vez que tais substncias se incluem na membrana fosfolipdica. Mecanismo de liberao Conforme descrito por Frzard et al (2005), a liberao da substncia encapsulada em condies de armazenamento passiva e espontnea, enquanto sua liberao in vivo a partir de lipossomas estveis ser mediada, essencialmente, por clulas com atividade endocitria. Conforme descrito por Machado, Gnoatto e Klppel (2007), a liberao do princpio ativo contido no lipossoma depender de clulas endocitrias, que capturam o lipossoma principalmente em rgos como o fgado, bao e medula ssea. Aps a fagocitose o princpio ativo liberado atravs dos fagolisossomas, podendo se difundir no citossol ou ser excretado para o meio extracelular. A velocidade de liberao do princpio ativo a partir do lipossoma influenciada pelo tamanho do lipossoma e por sua composio de membrana. Segundo Batista, Carvalho e Magalhes (2007), lipossomas convencionais so compostos de fosfolipdios e colesterol, alm de um lipdio com carga negativa ou positiva para evitar a agregao das vesculas, aumentando a estabilidade em suspenso.

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As

principais

limitaes

desses

lipossomas

so:

(a)

as

possveis

desestabilizaes causadas pela interao com protenas plasmticas e; (b) a sua rpida opsonizao e eliminao da circulao pelos macrfagos do sistema reticuloendotelial, principalmente do fgado, bao e medula ssea, limitando sua ao em outros tecidos (MACHADO; GNOATTO; KLPPEL, 2007). Sabendo-se que a farmacocintica influenciada tanto pela via de administrao como pelas caractersticas do sistema, vrias modificaes foram realizadas, dando origem segunda gerao de lipossomas (BATISTA; CARVALHO; MAGALHES, 2007; CHONN; CULLIS, 1995; TORCHILIN, 2005). Conforme descrito por Chonn e Cullis (1995), o aumento da vida til dos lipossomas na circulao aumenta a oportunidade de lipossomas, administrados por via sistmica, em deixar o compartimento vascular e entrar em certas regies extravasculares. Dentre as vrias modificaes que podem ser feitas, a presena de componentes hidroflicos, especialmente os polietilenoglicis (PEGs), na superfcie de tais sistemas constituem um impedimento estrico ligao de protenas plasmticas e opsoninas, impedindo o rpido reconhecimento e a destruio pelas clulas do sistema fagoctico mononuclear (BATISTA; CARVALHO; MAGALHES, 2007). J a adio de ligantes, tais como anticorpos, glicopeptdeos, polissacardeos, protenas virais e lectinas, acoplados em sua superfcie conferem seletividade ao lipossomas (BATISTA; CARVALHO; MAGALHES, 2007). Lipossomas aplicados terapia ocular Segundo Rajasekaran et al (2010), o uso de lipossomas neutros ou carregados negativamente em colrios aquosos, assim como os colrios convencionais, apresentam rpida eliminao pelo fluido lacrimal, entretanto, os lipossomas carregados positivamente podem apresentar uma reteno precorneal prolongada, devida interao eletrosttica com o epitlio corneano carregado negativamente. Foi proposto que estes lipossomas se ligassem intimamente superfcie do olho, aumentando o tempo de residncia e, assim, a absoro do frmaco.

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A disperso de lipossomas em gis mucoadesivos ou lipossomas revestidos com polmeros mucoadesivos visam a reforar a adeso desses sistemas superfcie da crnea, aumentando o seu tempo de reteno (RAJASEKARAN et al, 2010). Shen e Tu (2007) observaram que a incorporao de ganciclovir em lipossomas demonstrou um aumento de 3,9 vezes na permeabilidade transcorneal e um aumento de 1,7 vezes na biodisponibilidade ocular aps instilao em olhos de coelhos. Sun et al (2007) estudaram a farmacocintica de lipossomas catinicos contendo diclofenaco de sdio e observaram um aumento do tempo de contato com a crnea, um aumento da permeabilidade corneana, bem como uma melhora na biodisponibilidade ocular do frmaco. Durrani e colaboradores (1992) estudaram a influncia de lipossomas revestidos de Carbopol 1342 (polmero mucoadesivo) sobre a biodisponibilidade do nitrato de pilocarpina e observaram tanto uma melhora da biodisponibilidade quanto um maior tempo de liberao quando comparados com lipossomas sem revestimento. Low, Huang e Chiang (2000) observaram um aumento da absoro de aciclovir veiculado em lipossomas carregados positivamente, decorrente do aumento do tempo de permanncia na superfcie corneana. Hathout et al (2007) estudaram a eficcia da liberao controlada de Acetazolamida em diferentes formulaes oftlmicas de lipossomas e observaram um efeito mais prolongado em lipossomas carregados positivamente e em lipossomas neutros, quando comparado com os lipossomas carregados negativamente. Segundo Wanczinski (2008), os seguintes procedimentos podem ser utilizados na esterilizao de lipossomas: autoclavagem, utilizao de xido de etileno, uso de radiao gama e filtrao. Apesar de os lipossomas serem carreadores versteis, eles apresentam algumas desvantagens, como a baixa estabilidade e reprodutibilidade, baixa eficincia de encapsulao, captao por fagocitose e turvao intraocular, quando administrados atravs de injeo intraocular (WANCZINSKI, 2008).

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4.5.1.2 Nanopartculas polimricas

Os termos micro e nanopartculas so genricos, sendo usados de acordo com o tamanho das partculas. Nanopartculas so sistemas particulados de liberao de frmacos, cujo tamanho pode variar de 1-1000 nm (1m), enquanto que as micropartculas apresentam tamanho superior a 1m. Tais sistemas podem ser preparados a partir de uma variedade de materiais, como protenas, polissacardeos, polmeros naturais ou sintticos e at metais, sendo os polmeros os mais amplamente empregados (MOHANRAJ; CHEN, 2006). Nanopartculas polimricas so sistemas promissores para liberao sustentada e prolongada de frmacos, podendo ser utilizadas para veiculao de frmacos hidroflicos, lipoflicos, protenas, vacinas e peptdeos, protegendo-os de possveis instabilidades e degradaes no desejadas (HANS; LOWMAN, 2002). Assim como os lipossomas, as nanopartculas podem ser direcionadas para alvos especficos, alterando a farmacocintica do frmaco, reduzindo a sua distribuio inespecfica e minimizando seus efeitos txicos. Tais sistemas apresentam a vantagem de serem mais estveis quando comparados aos lipossomas (VENIER-JULIENE, 1996) e, devido ao seu tamanho nanomtrico, podem ser administrados por qualquer via (HANS; LOWMAN, 2002). Classificao As nanopartculas polimricas podem ser classificadas em nanoesfereas ou nanocpsulas (RUS et al, 2009). Nanoesferas so sistemas matriciais slidos, nos quais o frmaco encontra-se homogeneamente disperso no interior da matriz polimrica ou adsorvido na sua superfcie (BOURLAIS et al,1998). Por outro lado, nanocpsulas so sistemas reservatrios, nos quais o frmaco est confinado em uma cavidade oca ou oleosa ou adsorvido parede polimrica (PIMENTEL et al, 2007). A Figura 11 uma representao esquemtica destes sistemas.

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Figura 11: Representao esquemtica de nanocpsulas e nanoesferas polimricas: a) frmaco dissolvido no ncleo oleoso das nanocpsulas; b) frmaco adsorvido parede polimrica das nanocpsulas; c) frmaco retido na matriz polimrica das nanoesferas; d) frmaco adsorvido ou disperso molecularmente na matriz polimrica das nanoesferas.

Fonte: Schaffazick et al, 2003.

Conforme descrito por Mohanraj e Chen (2006), a seleo dos materiais da matriz dependente de vrios fatores, incluindo (a) o tamanho requerido da nanopartcula; (b) as propriedades inerentes ao frmaco, por exemplo, solubilidade e estabilidade aquosa; (c) as caractersticas da superfcie, como carga e permeabilidade, (d) os graus de biocompatibilidade, biodegradabilidade e toxicidade; (e) o perfil de liberao desejado e (f) antigenicidade do produto final. Dentre os polmeros empregados na confeco de nanopartculas para administrao ocular, destacam-se: o cido poli (cido lctico- co gliclico) (PLGA), a poli (-caprolactona) (PECL), o poli (cido lctico) (PLA), o Eudragit (polmeros sintticos), quitosana, gelatina, alginato de sdio e albumina (polmeros naturais) (SAHOO; DILNAWAZ; KRISHNAKUMAR, 2008; SARTORI, 2007). A escolha do polmero determina importantes propriedades fsico-qumicas do sistema obtido, como carga de superfcie das partculas e tipo de interao frmaco/sistema, que so, em grande parte, responsveis pela absoro do frmaco (SARTORI, 2007 ). Mtodos de preparao de nanopartculas Existem vrios mtodos de preparao de nanopartculas descritos na literatura que podem, de forma geral, ser agrupados em trs categorias: (a) mtodos baseados na polimerizao in situ de monmeros dispersos; (b) mtodos baseados na precipitao de polmeros pr-formados e; (c) mtodos baseados na coacervao

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ou gelificao inica (REIS et al, 2006; MOHANRAJ; CHEN, 2006; SCHAFFAZICK et al, 2003; ZAMBAUX et al, 1999). A incorporao do frmaco pode ser feita durante a produo das nanopartculas ou aps a sua formao, pela adio de uma soluo concentrada do frmaco (MOHANRAJ; CHEN, 2006). Independentemente do mtodo de preparao, os produtos so obtidos como suspenses coloidais aquosas, podendo ocorrer agregao e fuso das partculas aps um longo perodo de estocagem. Alm disso, problemas de estabilidade qumica do polmero ou das demais matrias - primas, incluindo o frmaco, podem ocorrer (SCHAFFAZICK et al, 2003). Mecanismo de liberao Segundo Soppimath e colaboradores (2001), a liberao dos frmacos a partir de sistemas nanoparticulados polimricos depende de diferentes fatores: a) da dessoro do frmaco da superfcie das partculas; b) da difuso do frmaco atravs da matriz das nanoesferas; c) da difuso atravs da parede polimrica das nanocpsulas; d) da eroso da matriz polimrica ou; e) da combinao dos processos de difuso e eroso. Conforme descrito por Silva-Jnior (2008), o tipo de polmero utilizado determina o mecanismo de liberao do frmaco envolvido. Em matrizes biodegradveis, a velocidade de eroso um fator importante na exposio do frmaco ao meio de dissoluo. Canais porosos podem estar presentes na rede polimrica permitindo a penetrao do solvente com eventual dissoluo e difuso do frmaco para o meio de liberao. Conforme descrito por Brigger, Dubernet e composio polimrica das nanopartculas (tipo, Couvreur (2002), tanto a hidrofobicidade, perfil de

biodegradao) quanto as caractersticas do frmaco associado (peso molecular, localizao: adsorvida ou incorporada) tm grande influncia sobre o padro de distribuio de frmacos no organismo, mas no s, caractersticas de tamanho e superfcie tambm so fatores importantes. Uma vez na corrente sangunea, as nanopartculas polimricas so rapidamente opsonizadas e depuradas pelos macrfagos do sistema fagoctico

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mononuclear, principalmente do fgado, bao e medula ssea (BRIGGER; DUBERNET; COUVREUR, 2002). Conforme descrito por Mohanraj e Chen (2006), um aumento do tempo de permanncia da nanopartcula na circulao sangunea pode ser obtido pela diminuio do processo de opsonizao e, consequentemente, da fagocitose por macrfagos do sistema fagoctico mononuclear. Isto pode ser alcanado pelo (a) revestimento de superfcie com polmeros hidroflicos/surfactantes ou, (b) formulao de nanopartculas biodegradveis com copolmeros com segmentos hidroflicos, como o polietilenoglicol, o xido de polietileno, polaxamer, polaxamine e polissorbato 80. Nanopartculas polimricas aplicadas terapia ocular Dentre as vrias estratgias que podem ser utilizadas para a otimizao da entrega de frmacos para dentro do olho esto: (a) o aumento do tempo de permanncia do frmaco na superfcie ocular e; (b) o aumento da permeao de frmacos atravs do tecido (KAUR; CHHABRA; AGGARWAL, 2004; WEINER; GILGER, 2010). O aumento do tempo de permanncia do frmaco na superfcie ocular pode ser obtido pelo revestimento de nanopartculas com polmeros bioadesivos com carga positiva, pela formulao de hidrogis e por sistemas de gelificao in situ. J o aumento da permeao de frmacos atravs do tecido pode ser obtido pela adio de potenciadores de penetrao (KAUR; CHHABRA; AGGARWAL, 2004) Conforme descrito por Ding (1998), o revestimento de nanopartculas com polmeros bioadesivos com carga positiva uma estratgia recente projetada para melhorar ainda mais a interao entre as nanopartculas e a superfcie negativa da crnea. O revestimento de carga positiva, no entanto, no necessariamente melhora o desempenho das nanopartculas. Segundo Sartori (2007), o recobrimento das partculas com polmeros hidroflicos confere caractersticas anfiflicas aos sistemas facilitando sua passagem pelo tecido corneal. Calvo e colaboradores (1996) estudaram a habilidade de diferentes carreadores de aumentar a biodisponibilidade ocular da indometacina. Eles observaram que, tanto nanopartculas (NPs) de poli (-caprolactona) (PECL), quanto

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emulses submicromtricas, melhoram a penetrao corneal da indometacina, quando comparado com uma soluo comercial, aumentado em mais de trs vezes a biodisponibilidade ocular do frmaco. Em 1997, Calvo e colaboradores observaram que a biodisponibilidade da indometacina dobrou quando encapsulada em nanoesferas de PECL revestidas com quitosana (CS), conferindo uma carga de superfcie altamente positiva ao sistema. Campos, Snchez e Alonso (2001) avaliaram o potencial de NPs de CS em melhorar a entrega de ciclosporina A (Cy-A) na mucosa ocular. Em estudos in vitro, eles observaram uma rpida liberao do frmaco durante a primeira hora, seguida de uma liberao mais gradual durante um perodo de 24h. Em estudos in vivo, eles observaram que, aps aplicao tpica de NPs de CS carregadas de CyA em coelhos foi possvel atingir concentraes teraputicas significativamente maiores na crnea e conjuntiva durante um perodo de pelo menos 48h sem, entretanto, atingir nveis detectveis na ris, corpo ciliar, humor aquoso, sangue e plasma. Os nveis de Cy-A obtidos por esse sistema foram significativamente maiores do que aqueles obtidos pela instilao de uma soluo simples de CS contendo Cy-A e uma suspenso aquosa de Cy-A. Yenice et al (2008) desenvolveram nanoesferas de PECL e de PECL revestidas com cido hialurnico (HA) para veiculao tpica de Cy-A e observaram que ambos os sistemas foram capazes que atingir nveis de 10-15 vezes maiores de Cy-A na crnea, quando comparado com uma soluo de Cy-A em leo de castor. Uma rpida liberao de gatifloxacin durante na primeira hora, seguida de uma liberao mais gradual durante um perodo de 24h aps instilao tambm foi observada por Motwani et al (2007) quando estudou a habilidade de nanopartculas mucoadesivas de quitosana-alginato de sdio para veiculao prolongada de antibiticos. Giannavola e colaboradores (2003) desenvolveram nanoesferas de poli(cido ltico (PLA) simples e revestidas com PEG para a administrao tpica ocular de aciclovir, com o intuito de avaliar a tolerncia ocular desses sistemas, bem como seu perfil farmacocintico. Eles observaram que ambos os sistemas foram bem tolerados, apresentaram uma liberao sustentada do frmaco, aumentaram consideravelmente os nveis de aciclovir no humor aquoso e melhoraram o perfil farmacocintico, sendo que as nanoesferas de PLA revestidas de PEG apresentaram uma eficcia significativamente maior do que as nanoesferas de PLA.

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Fresta e colaboradores (2001) observaram que a veiculao tpica de Aciclovir em nanoesferas de poli (etil-cianoacrilato) (PECA) revestidas com PEG aumentou em 25 vezes a concentrao do frmaco no humor aquoso comparado com uma soluo aquosa do frmaco e com uma mistura fsica de nanoesferas de Aciclovir. Segundo Ding (1998), os maiores desafios na fabricao de nanoparticulas para via ocular incluem a estabilidade da formulao, o controle do tamanho de partcula, o controle da liberao do frmaco e a obteno de preparaes estreis em escala industrial. A instabilidade desses sistemas em meio aquoso um ponto crtico para a produo de tais vetores, uma vez que podem ocorrer agregao e fuso das partculas aps um longo perodo de estocagem. Diante desse entrave, vrias metodologias de secagem de suspenses so propostas para atenuar ou eliminar tais instabilidades. A secagem por liofilizao e por spray-drying amplamente empregada (SCHAFFAZICK et al, 2003; MLLER et al, 2000). A tcnica de filtrao esterilizante bastante empregada em sistemas coloidais oftlmicos, entretanto, nem todos os produtos permitem sua utilizao (SILVA JNIOR, 2008).

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5 DISCUSSO

O aparelho visual um rgo complexo, protegido por vrias barreiras anatmicas e fisiolgicas que dificultam a entrada de substncias exgenas, seja posteriormente pela barreira hemato-ocular ou anteriormente pelo pestanejar, pelo lacrimejamento reflexo ou pela relativa permeabilidade dos tecidos da superfcie ocular; crnea, conjuntiva e esclera (MACHA; MITRA; HUGHES, 2003). A medicina atual dispe de um considervel arsenal teraputico para o tratamento de muitas doenas oculares, sejam elas de fundo infeccioso ou no, entretanto a eficcia no tratamento teraputico no depende apenas da molcula do frmaco em si, mas tambm das caractersticas do medicamento, o qual ser responsvel por proporcionar ou no uma biodisponibilidade adequada do frmaco nos tecidos afetados. Devido s prprias caractersticas do olho e as limitaes dos sistemas convencionais de entrega de frmacos, vrias formas farmacuticas e diferentes vias de administrao ocular so propostas. Apesar de os medicamentos destinados via tpica ocular serem muitas vezes incapazes de atingir nveis adequados de frmacos por perodos necessrios, requerendo vrias administraes, eles so ainda, a via mais segura e aceita pelos pacientes. Em razo das importantes complicaes que podem ocorrer devido ao tratamento ineficaz das doenas oculares, que refletem diretamente na qualidade de vida dos pacientes, faz-se necessria uma maior ateno otimizao teraputica de frmacos destinados via ocular. Nesse sentido, pesquisas realizadas utilizando lipossomas e nanopartculas polimricas como carreadores de frmacos destinados aplicao tpica ocular tm alcanado resultados bastante animadores. Pesquisadores constataram que a veiculao de ciclosporina (PLEYER et al, 1994), pilocarpina (ZHENG; YAO, 2003), ganciclovir (SHEN; TU, 2007), em ciprofloxacino (BUDAI et al, 2007) e cloranfenicol (MAHMOUD et al, 2008) instilao tpica.

lipossomas melhorou a biodisponibilidade do frmaco nos tecidos oculares aps

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Estudos demonstraram que lipossomas com superfcie de carga positiva so mais facilmente aderidos superfcie negativa da crnea, alm de a penetrarem com mais facilidade. Assim, lipossomas catinicos de Tropicamide (NAGARSENKER; LONDHE; NADKARNI, 1990), Acetazolamida (EL-GAZAYERLY; HIKAL, 1997), Aciclovir (LOW; HUANG; CHIANG, 2000) e Diclofenaco de sdio (SUN et al, 2006) demonstraram maior eficcia do que os lipossomas aninicos e neutros, seja pelo aumento do tempo de contato com a crnea ou pelo aumento da permeabilidade corneana. Resultados promissores tambm foram obtidos pela veiculao de frmacos em nanopartculas polimricas: a) Indometacina em NPs de PECL (CALVO et al, 1996) e NPs de PECL revestidas com CS (CALVO et al, 1997); (b) Ciclosporina A em NPs de PECL, NPs de PECL revestidas com HA (YENICE et al, 2008) e NPs de PECL revestidas com CS (CAMPOS et al, 2001); (c) Cloridrato de Dorzolamida e maleato de Timolol em NPs de CS e NPs de CS revestidas de HA (WADHWA et al, 2010); (d) Betaxolol e Carteolol em NPs de poli (isobutilcianoacrilato) (PBCA), NPs de PLAGA e NPs de PECL (WADHWA et al, 2010); (e) Aciclovir em NPs de PLA, NP de PLA revestidas com PEG (GIANNAVOLA et al, 2003) e NPs de poli (etilcianocrilato) (PECA) revestidos com PEG (FRESTA et al, 2011). Tais estudos demonstraram ainda que a modificao das caractersticas de superfcie das nanopartculas pelo recobrimento com polmeros bioadesivos ou catinicos apresentou uma maior capacidade de reteno precorneal do que os sistemas no recobertos, sendo, portanto, mais eficaz, embora ambos os sistemas tenham proporcionado uma melhora da biodisponibilidade ocular de frmacos. Desta forma, o melhoramento na biodisponibilidade ocular de frmacos por via tpica consiste basicamente em contornar os mecanismos fisiolgicos de proteo do olho. Assim, o aumento do tempo de permanncia do medicamento na superfcie ocular ou o aumento da permeao de frmacos atravs do tecido consistem em tcnicas eficientes. Alm da vantagem do aumento da biodisponibilidade ocular, os frmacos veiculados em tais sistemas podem ter sua farmacocintica alterada, com reduo da distribuio inespecfica e minimizao dos efeitos txicos, aumentando a eficcia teraputica.

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6 CONCLUSO

Com os novos avanos tecnolgicos e a busca por alternativas mais eficazes aos tratamentos convencionais, a nanotecnologia farmacutica vem sendo estudada por pesquisadores do mundo todo. Entretanto, tais sistemas vm avanando com certa timidez no desenvolvimento de medicamentos destinados aplicao tpica ocular. De acordo com o levantamento bibliogrfico conclui-se que ambos os sistemas estudados, lipossomas e nanopartculas polimricas, so promissores para o transporte de frmacos administrados pela via ocular. Os resultados analisados indicam melhoramento da biodisponibilidade ocular do frmaco pelo maior tempo de reteno, prolongamento do tempo de liberao do frmaco e diminuio da toxicidade, proporcionando novas perspectivas para o tratamento de doenas oftlmicas.

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