Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina Departamento de Anatomia Patolgica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia MED 194

Monitor: Andr Costa Matos

Tolerncia e autoimunidade

Introduo: ......................................................................................................................................................... 1 Tolerncia ao prprio ......................................................................................................................................... 1 Tolerncia central: .......................................................................................................................................... 1 Linfcitos T ................................................................................................................................................ 1 Linfcitos B:............................................................................................................................................... 2 Tolerncia perifrica:...................................................................................................................................... 2 Tolerncia a antgenos estranhos:....................................................................................................................... 3 Autoimunidade ................................................................................................................................................... 4 Mecanismos de autoimunidade: ..................................................................................................................... 4 Fatores genticos na autoimunidade............................................................................................................... 5 Responda: ........................................................................................................................................................... 6 Referncias:........................................................................................................................................................ 6 Bsica: ............................................................................................................................................................ 6 Avanada:....................................................................................................................................................... 6

Introduo:
Tolerncia um estado imunolgico de no responsividade que pode ser induzida tanto por antgenos prprios quanto no prprios. Doenas autoimunes refletem a perda da tolerncia ao prprio.

Tolerncia ao prprio
O sistema imune tem a capacidade de distinguir o prprio do no-prprio, ou seja, de tolerar os antgenos do hospedeiro e responder a antgenos estranhos. Para isso, existem vrios processos adquiridos ativamente, em que linfcitos auto-reativos so excludos do plantel ou inativados aps encontrar antgenos prprios. Esses processos podem ser induzidos nos rgos linfides centrais ou nos tecidos perifricos. Tolerncia central: necessrio que haja um equilbrio no reconhecimento dos antgenos prprios para evitar autoreatividade ou anergia.
Linfcitos T

Ocorre no timo durante o desenvolvimento fetal e por pouco tempo aps o nascimento. Baseia-se na deleo clonal de linfcitos T autoreativos. Antgenos prprios so apresentados aos LT, que j possuem receptores especficos. Esses linfcitos podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao reconhecimento de antgenos junto ao MHC dos timcitos:

 no reconhecem e sofrem apoptose por falta de estmulo. reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autoreativos. reconhecem pouco e so selecionados para maturao nos rgos linfides perifricos.
Linfcitos B:

Se o LB em algum momento da maturao encontrar o antgeno na ausncia de estimulao pelo LTh o processo provavelmente ser abortado. Ocorre na medula ssea quando antgenos multivalentes (protenas de membrana) ou antgenos presentes em altas concentraes induzem a morte das clulas B. Por outro lado, a baixa concentrao de antgenos prprios solveis induzem anergia por decrscimo de Ig de membrana ou por Mecanismo de tolerncia centralfalta de sinais de ativao intracelulares.

Figura retirada do livro do Abbas Imunologia Celular e Molecular

Tolerncia perifrica: Alguns linfcitos potencialmente autoreativos podem escapar da deleo clonal. Existem algumas maneiras de o sistema imune evitar autoimunidade: - Sequestrao antignica Existem antgenos que se encontram em stios que o sistema imune no entra em contato (ex: crebro, cmara anterior do olho, ovrio, placenta, testculo e tero gravdico). Assim, nesses locais, no h resposta imune em condies normais.

- Anergia e deleo clonal Ocorre pela ausncia de molculas co-estimulatrias nas APCs, pois o reconhecimento TCR-MHC-II induz anergia ou apoptose na falta de tais molculas. Processo semelhante ocorre com as clulas B: na falta de estmulo da Th, ocorre down regulation dos receptores de superfcie (IgM). - Regulao por T supressoras: Existem linfcitos T que secretam citocinas imunosupressoras tais como TGF$ e IL-10. -Alterao da resposta Th1 para Th2 e vice-versa.
Diferenas na tolerncia ao prprio entre linfcitos T e B T Local de induo de tolerncia Estgio mais sensvel tolerncia Estmulo Timo (crtex); periferia Timcito duplo positivo (CD4+ CD8+ , pouca expresso de TCR Reconhecimento de Ag com alta afinidade com APC sem molculas co-estimulatrias. Deleo: Apoptose Anergia: Bloqueio da transcrio do gen da IL-2 Durao da tolerncia Conc. tolerognica de Ag Longa Baixa Medula ssea IgM + IgDReconhecimento de Ag com alta afinidade, especialmente os multi-valentes, sem ajuda T. Deleo: Apoptose Anergia: Reduo da expresso de sIgM. Curta Alta B

Mecanismo

Tolerncia a antgenos estranhos:

Em geral, antgenos solveis tendem a induzir tolerncia, enquanto antgenos particulados ou agregados induzem imunidade. Clulas T podem desenvolver tolerncia rpida e duradoura a pequenas doses de antgenos solveis enquanto clulas B necessitam de repetidas doses em alta concentrao e ainda assim a tolerncia no dura muito tempo. Antgenos administrados por via oral, intravenosa ou, s vezes, inalatria podem induzir tolerncia. Administrao oral de antgenos induz o desenvolvimento de linfcitos T secretores de TGF $ e IL-10 ou podem alterar o padro da resposta imune (Th1-Th2). Repetidas doses de antgenos durante muito tempo podem diferenciar todo o clone de linfcitos esgotando o pool de clulas de memria.

Autoimunidade
Pode ser sistmica ou rgo especfica e resulta de uma falha nos mecanismos gerais que mantm tolerncia ao prprio somados a fatores que contribuem para o desenvolvimento de autoimunidade (APCs e linfcitos anormais, fundo gentico que predispe, processos inflamatrios e infeces).

Mecanismos de autoimunidade: Defeito no mecanismo de deleo clonal (ex: falha na apoptose por anormalidades no FAS ou FAS-L;

- Perda da anergia da clula T: pode ocorrer nos processos inflamatrios, infeces e necrose tecidual, onde se tem APCs ativadas que podero apresentar antgenos prprios aos linfcitos e expressar molculas coestimulatrias; Ativao policlonal de linfcitos (ex: infeco com produo de superantgenos); Reao cruzada entre antgenos prprios e microbianos; Liberao de antgenos seqestrados (ex: processos inflamatrios); Defeito na regulao de linfcitos Th1 e Th2; Falha do linfcito T supressor;

Mecanismos de autoimunidade em amarelo:

figura retirada do Kuby

Fatores genticos na autoimunidade Mltiplos genes contribuem para a ocorrncia de doena autoimune. Alguns alelos HLA esto associados a uma maior ocorrncia de autoimunidade. Alm disso, muitas doenas autoimunes tm padro hereditrio, a maioria multifatorial: esclerose mltipla, Diabetes mellitus tipo 1, lupus e doena de Crohn.
Exemplos de doenas sistmicas (s a ttulo de ilustrao, leiam sem decorar) Doena Artrite reumatide Orgo (s) Juntas Alvo Desconhecido Mecanismos T H 1 + macrofagos complexos imunes Anticorpos anti-nuclear IC de C' e: anticorpos Antinuclear (90%) RF (20%) RNA, RBCs, plaquetas, etc. T H 1 + macrofagos IC de C' e: anticorpos antinuclear (70%) RF (75%) Inflamatrio CMI

Lupus eritematoso sistmico

Rins, juntas, pele

DNA ou nucleoproteinas

Sndrome de Sjgren

Glndulas excrinas, ex: lacrimal e salivar

Varios

Guillain-Barr

Nervos perifricos

Varios

Exemplos de doenas rgo especficas Doena Anemia perniciosa Sndrome de Goodpasture rgo Estmago Pulmes, rins Alvo Fator intrnseco Colgenoi tipo IV Mecanismo Autoanticorpos Autoanticorpos + C' (C' = complemento) Clulas Tc Autoanticorpos Autoanticorpos + C' Autoanticorpos

Diabetes mellitus tipo I Miastenia gravis

Pancreas Msculo

Clulas B Receptor de acetilcolina

Doena de Addison

Adrenal

Receptor de ACTH (bloqueio) Receptores de ACTH (estimulao) Antgenos do espermatozide Vrios componentes da pele Receptor de TSH

Sindrome de Cushing

Adrenal

Autoanticorpos

Infertilidade masculina

Espermatozide

Aglutinao Auto anticorpos Autoanticorpos + C'

Pnfigo, penfigoide

Pele, mucosa

Doena de Graves (thyrotoxicosis) Doena de Hashimoto Mixedema primrio

Tireide

Autoanticorpos

Tireide Tireide

Tireoglobulina Tireoperoxidase

Autoanticorpos Autoanticorpos

Responda:
1- Qual a vantagem em o mecanismo de tolerncia do linfcito T ser mais eficaz que o do linfcito B? 2- Como tumores ou clulas infectadas podem causar tolerncia imunolgica? 3- Como processos inflamatrios podem desencadear autoimunidade? 4- Cite maneiras de se combater autoimunidade.

Referncias:
Bsica:
Abbas A. K., Lichtman A. H., Pober J. S. Cellular and Molecular Immunology.

Avanada:

Kamradt T., Avrion M. N. Advances in immunology: Tolerance and Autoimmunity. N Engl J Med, 344(9): 655-64, 2001. http://www.intomed.hpg.ig.com.br/autoimunidade.html http://www.kcom.edu/faculty/chamberlain/Website/MSTUART?Lect11.htm Peter D., Roitt I. M. Advances in immunology: The Immune System (First of two parts). N Engl J Med, 343(1): 37-49, 2000.