7 Genetica del desarrollo 7.1 El control de la proliferacion celular 7.2 La expresion diferencial de genes 7.

3 Genes del desarrollo 7.4 Secuencia de accion genica del desarrollo

Gentica del desarrollo

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El desarrollo de un individuo multicelular ocurre a partir de un cigoto que prolifera mediante mitosis y mediante el proceso de determinacin celular. En un principio todas y cada una de las clulas que constituyen el embrin pueden convertirse en cualquier tipo celular, son clulas totipotentes, pero en la mayora de los individuos tras algunas divisiones del embrin cada clula determina a qu tipo celular corresponder y ya no podr volver a formar otro tipo de clula. La gentica del desarrollo estudia cmo a partir de una clula aparece un organismo completo a nivel intracelular, a nivel de los genes y de su expresin o no expresin. Las etapas que engloba el desarrollo temprano en animales son:

Fecundacin: por fusin de dos gametos surge el cigoto que acabar constituyendo el organismo. En mamferos el gameto no es un vulo propiamente dicho, sino que es un ovocito ya que est detenido en metafase de segundo orden, y pasa a vulo una vez fecundado. Dentro de la fecundacin se distinguen varias fases: aproximacin, activacin del ovocito, penetracin y anfimixis (en mamferos) Segmentacin:mediante divisiones por mitosis se forman primero blastmeros que a medida que se dividen van bajando por la trompa de Falopio hacia el tero. Divisiones sucesivas originan la mrula y finalmente la blstula. Despus de la segmentacin ocurre la compactacin que consiste en los procesos que comunican los blastmeros entre s e impediran su separacin si no hubiera zona pelcida. Ya las clulas internas forman el embrioblasto que formar ms adelante el embrin, y las clulas externas forman el trofoblasto que dar lugar a la placenta Gastrulacin: menos divisiones mitticas, comienzan los movimientos morfogenticos al desplazarse conjuntos de clulas. Se forman las tres hojas embrionarias: ectodermo, mesodermo y endodermo. Organognesis: el embrin experimenta la organizacin estructural, se delimitan los rganos. Histognesis: diferenciacin de tejidos: epitelial, glandular, conjuntivo, sanguneo, muscular y nervioso.

La gentica es muy importante a la hora de estudiar el desarrollo ya que la expresin de los genes regula eventos muy importantes en el mismo, es importante por tanto el estudio del control gentico del desarrollo.

Contenido
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1 Organismos modelo 2 Genes de polaridad del huevo 3 Genes conmutadores maestros 4 Genes maternos 5 Genes de segmentacin 6 Genes hometicos 7 Interacciones entre clulas 8 Apoptosis 9 Agentes moleculares implicados en el desarrollo o 9.1 Genes 10 Vase tambin 11 Referencias

[editar] Organismos modelo

Artculo principal: Organismo modelo

Para el estudio de procesos biolgicos , (en nuestro caso el control gentico del desarrollo) se utilizan determinados organismos con una serie de caractersticas favorables para dicho cometido. Estos organismos son los llamados organismos modelo. Son tiles para el estudio gentico porque son pequeos y por tanto se les puede observar cmodamente, tienen ciclos de vida y tiempo de regeneracin cortos, capacidad para ser mantenidos a bajo coste, una descendencia manejable en cuanto al nmero y adapatabilidad al ambiente del laboratorio. Hay seis organismos modelos muy utilizados por genetistas: suaveeeee

Escherichia coli (bacteria del intestino de algunos mamferos, incluidos humanos) Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza) Caenorhabditis elegans (nematodo) Drosophila melanogaster (mosca de la fruta; vase embriognesis en Drosophila) Arabidopsis thaliana (planta de la familia de la mostaza) Mus musculus (ratn domstico) Arabidopsis thaliana (planta) (vase desarrollo floral)

Aunque no son las nicas especies; otras tambin a menudo utilizadas en estudios genticos son: Neurospora crassa (moho del pan), Zea mays (maz), Danio rerio (pez cebra). Entre los genetistas el modelo de control gentico del desarrollo ms utlilizado es Drosophila melanogaster, de la cual se han aislado numerosos mutantes para diferentes aspectos del desarrollo de la mosca. Las mutaciones se analizan para recopilar informacin sobre los genes que controlan el desarrollo temprano y cmo lo hacen. El cuerpo de

Drosophila tiene tres partes: cabeza, trax (con tres segmentos: uno con un par de patas, otro con un par de patas y otro de alas y otro con un tercer par de patas y los ronzales) y abdomen. Una vez producida la fecundacin, el embrin tempranose desarrolla en tres fases: 1.Se desarrollan el eje antero posterior y el dorsoventral. 2.Se determinan la orientacin y el nmero de segmentos que compondrn el cuerpo 3.Se establece la identidad de cada uno de los segmentos Cada una de estas fases o etapas distintas estn controladas por un grupo de genes diferente.

[editar] Genes de polaridad del huevo

Estos genes son los que van a determinar la constitucin de los dos ejes principales de desarrollo de Drosophila: el eje dorsoventral y el anteroposterior. Este conjunto de genes se transcriben a mRNA durante la ovognesis y se traducir despus de la fecundacin, afectando posteriormente al fenotipo del individuo. Por eso tambin se les llama genes maternos.

Genes que determinan el eje dorsoventral: se encargan del dorso y el vientre de la mosca de la fruta, se sabe que determinan al menos unos doce genes. Genes que determinan el eje anteroposterior: determinan la formacin de la cola y la cabeza.

[editar] Genes conmutadores maestros

Los genes conmutadores maestros se pueden definir como genes que actan controlando la accin de otros genes disminuyendo el nmero de rutas de desarrollo alternativas que puede seguir la clula. Normalmente en un tiempo determinado de una clula cada punto tiene 2 acciones alternativas, esto es debido a los genes denominados genes conmutadores binarios. 2 ejemplos para entender el concepto son:

El gen ced-9, relacionado con la apoptosis, controla la accin de los genes ced-3 y ced-4. El gen eyeless de Drosophila, si se expresa activa a otros genes que controlan el desarrollo y la diferenciacin del ojo adulto, mientras que si no se expresa el organismo carecer de ojo.

Estos genes son bastantes importantes para el desarrollo, ya que programan la expresin del genoma reduciendo bastante los caminos a seguir del zigoto para llegar al organismo pluricelular.

[editar] Genes maternos

Distribucin diferencial de los ARN mensajeros, a la izquierda, y protenas, a la derecha, debicoid, nanos, hunchback y caudal en el embrin temprano de Drosophila (genes maternos) Los primeros genes que actan en el desarrollo son los genes maternos, por eso ese nombre, que se expresan durante la ovognesis y actan en la maduracin del ovocito. Estos genes se dividen en cuatro sistemas de genes (sistema anterior, sistema posterior, sistema terminal y sistema dorso-ventral) que definen los ejes del embrin. Cada sistema acta localizando una seal dentro del huevo, llamada morfgeno. En la embriognesis de Drosophila los diferentes sistemas determinan las siguientes partes: 1. Sistema anterior: Se encarga de la zona anterior y por eso determina la formacin de la cabeza y del trax. 2. Sistema posterior: Se encarga de la zona posterior por ese motivo determina la formacin de los segmentos del abdomen. 3. Sistema terminal: Se encarga de la zona final del cuerpo por eso determina la formacin del acrn y del telson. 4. Sistema dorso-ventral: Se encarga de las zonas dorso-ventrales y determina la formacin de estructuras que se encuentran en dichas zonas, como por ejemplo, las alas y las patas.

[editar] Genes de segmentacin

Patrn bandeado de expresin de los genes even.skipped (parasegmentos impares) y fushi tarazu (parasegmentos pares).,1 Despus de la accin de los genes maternos se activan los genes cigticos o genes de segmentacin que se expresan tras la fertilizacin. Estos genes se dividen en 3 clases que van actuar secuencialmente:

Genes gap: son los primeros en actuar y dividen mediante la transcripcin de estos genes el embrin en 4 regiones ancha. Dentro de estas regiones, las combinaciones diferentes de actividades gnicas especificarn tanto el tipo de segmento que se formar como el orden correcto de los segmentos en cada estado del desarrollo, en Drosophila determinar los segmentos del cuerpo de la larva, pupa y del adulto. Genes de la regla par: son genes que se expresan despus de los genes gap y dividen las amplias regiones establecidas por los genes gap en regiones con la anchura aproximada de un segmento, es decir, cada gen se expresa en un patrn de 7 bandas a lo largo del embrin, stas bandas identifican parasegmentos impares (eve) y parasegmentos pares (Fushi tarazu) Por lo tanto, la expresin de estos genes establece los lmites de los segmentos y el destino del desarrollo de las clulas dentro de cada segmento. Genes de la polaridad de los segmentos: estos genes se activan en una nica banda de clulas dentro de cada segmento despus de la accin de los genes de la regla par y se van a extender alrededor de la circunferencia del embrin. En total en Drosophila se van a expresar en 14 bandas a lo largo del embrin.

[editar] Genes hometicos

Estructura de los complejos hometicos Antennapedia y bithorax en un cromosoma de Drosophila; el orden del 3' al 5' equivale al de expresin espacial, del extremo anterior al posterior, y al temporal, ms precoz en el 3'.1 Los genes hometicos o Hox son los ltimos genes cigticos que actan a lo largo del desarrollo y se activan tras el efecto de los genes de la polaridad de los segmentos, la

expresin de estos genes determina las estructuras del adulto que se formarn en cada segmento corporal. En Drosophila se sabe que estos genes se agrupan en dos complejos ubicados en el cromosoma 3:

Complejo antennapedia: este complejo controla la identidad de los segmentos de la cabeza y de los 2 primeros segmentos torcicos. Complejo Bithorax: controla la identidad del tercer segmento torcico y de los segmentos abdominales.

Se ha visto que el gen Antennapedia expresa la formacin de una pata en el segundo segmento torcico, si se produce una mutacin en la cabeza provocando que ese gen Antennapedia se exprese, ese animal tendr, en vez de antenas, dos patas grandes y fuertes. Hay 4 grupos de genes Hox en Humanos; A-B-C y D. Se extienden en regiones de entre 20 y 100Kb y contienen hasta 10 genes. Muchos se corresponden con genes de Drosophila y son las causantes de malformaciones hereditarias de las extremidades. Tambin se han identificado cierto nmero de genes que controlan la expresin de los genes Hox, por ese motivo las mutaciones no afectan ni al nmero ni a la polaridad de los segmentos. Segn los resultados de algunos experimentos se cree que los circuitos reguladores de los genes Hox no estn ampliamente conservados en los sistemas animales. Genes maternos ->(Activan)->Genes gap->(Activan)->Genes de regla par->(Activan)>Genes polaridad de segmento->(Activan)->Genes hometicos

[editar] Interacciones entre clulas

En el desarrollo de los organismos pluricelulares las interacciones entre clulas influyen en los patrones de transcripcin y en el destino del desarrollo de las clulas vecinas. Esto se consigue mediante sistemas de sealizacin en el desarrollo. En el desarrollo temprano, los vertebrados utilizan 5 sistemas de sealizacin, cuando empieza la organognesis se aade 5 sistemas ms de los ya utilizados. Estos sistemas actan independientemente como redes coordinadas para enviar y recibir seales en el desarrollo que produce respuestas transcripcionales especficas, las redes establecen la formacin de patrones y dirigen la diferenciacin de los tejidos y rganos. Un ejemplo de estos sistemas, son la ruta de sealizacin Notch. Este sistema de sealizacin acta mediante contacto directo entre clulas para controlar el destino de desarrollo de las clulas que interactan. El gen Notch codifica un receptor de seal transmembranal. Este receptor cuando se une a una protena delta (formada mediante la expresin del gen delta) hay un cambio de conformacin y se separa un pequeo trozo proteico que se una a una protena citoplasmtica codificada por el gen su(H), este complejo proteico formada en el citoplasma se dirige al ncleo para unirse a cofactores de transcripcin que activan el mecanismo de transcripcin de un conjunto de genes que controlan una ruta de desarrollo especfica.

[editar] Apoptosis

El proceso de apoptosis consiste en la muerte celular programada que conlleva que el DNA celular sea degradado, encogindose la clula para luego ser fagocitada por clulas vecinas (macrfagos) pero sin que se salga el contenido de la clula. A diferencia de la necrosis que conlleva la muerte celular pero con salida del contenido al exterior tras hincharse demasiado, es lo que le ocurre a clulas daadas. El proceso de apoptosis es importante para el desarrollo del organismo ya que es un mecanismo de sustitucin de clulas viejas as como de mantenimiento del tamao del individuo. El proceso est muy bien regulado tanto a nivel interior como exterior de la clula. As se han descrito grupos de genes implicados en la regulacin del proceso, muchos de los cuales codifican unos enzimas llamados caspasas, los cuales como funcin final llevan al corte de unas protenas esenciales para la vida celular. En la mayora de las clulas este proceso tiene que estar inhibido ya que muchas de las clulas estn programadas para la muerte celular.

[editar] Agentes moleculares implicados en el desarrollo

Morfgeno, trmino que en ingls se llama morphogen y que suele traducirse incorrectamente como ""morfogen", que es un trmino incorrecto que se refiere a algo inexistente. El trmino morfogn ha aparecido en numerosos artculos traducidos del ingls y ha inducido a muchas confusiones. Considero de gran relevancia informar a Wikipedia de la existencia de una definicin en castellano de la palabra "Morfogn" e insisto: los morfogenes no existen. Lo nico que existen son los morfgenos, que en ingls son Morphogens.

[editar] Genes

Homeobox Genes hometicos Genes HOX Genes PARAHOX Gen Pax El gen Tinman (Csh) controla el desarrollo del corazn tanto en Drosophila como en vertebrados.

[editar] Vase tambin

Biologa del desarrollo Morfognesis

El control de la proliferacion celular

Definicin: La proliferacin celular es el incremento del nmero de clulas por divisin celular. La proliferacin celular es ms activa durante la embriognesis y el desarrollo de un organismo y es fundamental para la regeneracin de tejidos daados o viejos. Es caracterstica de cada tipo celular por lo que est controlada de forma muy especfica. El genoma codifica un conjunto complejo de protenas que regulan la divisin celular y por tanto la proliferacin de las clulas. Asimismo cada tipo celular presenta una serie de receptores de factores de crecimiento caractersticos que tambin regulan la proliferacin celular al controlar la respuesta a tales factores. El proceso de diferenciacin hace que cada tipo celular exprese un perfil de genes caracterstico. Este perfil de expresin marca la capacidad proliferativa de cada tipo celular y su forma de responder a cada tipo de estmulo. Hay clulas, como las epiteliales o las hematopoyticas, con una alta capacidad proliferativa que estn en constante renovacin y otras, como las neuronas, que tienen una capacidad proliferativa muy baja. El control de la proliferacin celular es esencial para el correcto funcionamiento del organismo. La prdida de esta regulacin es la causa de enfermedades como el cncer donde una clula forma una lnea celular con capacidad de proliferacin celular ilimitada e incontrolada debido a mutaciones genticas. Por el contrario una prdida de la capacidad de proliferacin celular es uno de los factores que originan el envejecimiento.

La proliferacin celular (fase S) en carcinomas escamosos de pulmn. Aspectos clnico-biolgicos

Sr. Director: La proliferacin celular constituye una interesante caracterstica de los tumores malignos y puede determinar la aplicacin de ciertas terapias. En los carcinomas no microcticos de pulmn (CNMP) la proliferacin se correlaciona inversamente con la diferenciacin celular y la supervivencia, as como con ciertos genes que intervienen activamente en el ciclo celular. Tambin algunos componentes de este ltimo tienen inters clnico. As, se ha visto que la expresin de la ciclina E, uno de los elementos reguladores del paso de la fase G1 a S, se asocia significativamente con una menor supervivencia de los pacientes afectos de CNMP1 y que la ciclina A se correlaciona directamente con la fase de sntesis celular (fase S; FS) e inversamente con la diferenciacin histolgica, reflejando un peor comportamiento y evolucin en todos los tipos histolgicos de cncer pulmonar2. El inters clnico de la proliferacin celular, est sujeto a controversia, pues si bien algunos grupos no han demostrado su valor como factor indicador de una peor evolucin3, otros lo han comprobado en el subtipo escamoso y preferentemente en estadios iniciales4. El objetivo del presente estudio ha sido analizar, en pacientes afectos de carcinomas escamosos de pulmn, las posibles correlaciones entre la proliferacin celular, medida a travs de la FS, y diferentes parmetros clnico-biolgicos (clsicos y nuevos),

con la finalidad de comprobar si alguno de ellos complementaba lo descrito hasta ahora en la literatura. El grupo estudio incluy 61 muestras de carcinomas escamosos de pulmn correspondientes a sendos pacientes (50 varones) de edades comprendidas entre 42 y 64 aos (mediana 61). La ploida y la FS se midieron mediante citometra de flujo (MVF, MTGM) (Becton Dickinson, Fascam. USA) en muestras en fresco y teidas con yoduro de propidio. Otros parmetros analizados fueron las concentraciones citosilicas de catepsina D, activador del plasmingeno tipo tisular (t-AP), cyfra 21.1, enolasa especfica neuronal (NSE) y cido hialurnico (AH), as como las de AH, receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR), oncoprotena erbB2, CD44s, CD44v5 y CD44v6 en las membranas celulares. Todos los resultados fueron expresados por mg de protena, dosificada por el mtodo de Bradford. Tambin tuvimos presente el estadio clnico y grado histolgico. El tratamiento de las muestras, as como los diferentes mtodos empleados para la dosificacin de los parmetros biolgicos se han expuesto en otro estudio5. El anlisis estadstico fue realizado con el programa BMDP3 y, dado que los diferentes parmetros no siguieron una distribucin normal, hemos empleado pruebas estadsticas no paramtricas, as como la del chi cuadrado para la comparacin de proporciones. Los resultados han sido expresados mediante el intervalo y la mediana. Un valor de p <0.05 se consider estadsticamente significativo. En los carcinomas escamosos los valores de la FS oscilaron entre 1.2 y 51.8% (mediana 15.4%, percentil 25: 9.9 y percentil 75: 25.4%) y se correlacionaron significativamente (p<0.05) con los del ndice de DNA (r: 0.368). Cuando los tumores fueron clasificados en funcin de la FS, tomando como dintel de positividad la mediana de todo el grupo (>15.4%), pudimos observar, tal como se expone en la TABLA, que los casos FS+ mostraron mayores valores de IDNA (p:0.037), siendo, asimismo, ms frecuentemente CD44v6 positivos (p:0.024) y estadio clnico III (p:0.031); tambin tuvieron tendencia a ser ms frecuentemente aneuploides (p:0.069). Cuando consideramos como dinteles de positividad los valores de la FS correspondientes a los percentiles 25 y 75, pudimos ver que los carcinomas escamosos ms proliferativos (>25.4%) cursaron con mayores valores de IDNA (i: 1.5-1.9 ; 1.7+/-0.1; mediana 1.76 vs i: 1.0-1.67; 1.22+/-0.29 ; mediana 1.1; p<0.0001) y fueron ms frecuentemente y aneuploides (13/15 vs 9/15 ; p:0.0007) que los menos (<9.9%) proliferativos. Nuestros resultados constatan la asociacin entre una alta proliferacin celular y la desdiferenciacin celular reflejada por la aneuploida y el IDNA, tal como ha sido descrito en la literatura. Este hecho adquiri mayor valor cuando se analizaron los grupos extremos en cuanto a fase S (percentiles 25 y 75), pues fueron las nicas diferencias observadas. Sabemos que, en los carcinomas no microcticos de pulmn, la desdiferenciacin celular es considerada como un indicador de peor comportamiento y evolucin 6, as como tambin en los estadios II y III de los carcinomas escamosos,

mientras que en los otros subtipos histolgicos su valor pronstico es sustituido por la fase S7. Nosotros hemos observado tambin una relacin entre los valores de la FS y el estado clnico ms avanzado (III) y sabemos que este ltimo sigue siendo, a pesar de los numerosos parmetros biolgicos analizados en los ltimos aos, el factor pronstico ms importante en la mayora de los tumores, incluidos los no microcticos pulmonares 7-8. Todo lo anterior permite explicar el valor prctico de la proliferacin celular en la clnica diaria. Otro hecho relevante fue la relacin observada entre proliferacin celular y la positividad para el CD44v6. Esta variante del CD44 est involucrada en la capacidad metasttica de ciertos tumores, su expresin es mayor en los carcinomas escamoso que en los adenocarcinomas9, correlacionndose con la invasin linftica10, pero no con el grado histolgico y estadio clnico11. En relacin con su posible valor como factor pronstico, existen discrepancias en la literatura, pues, si bien ciertos grupos no lo constatan11, otros sealan una relacin directa10, incluso en el estadio I12 o indirecta13 con un peor comportamiento y evolucin. La relacin entre CD44v6 y la proliferacin celular ha sido descrita con el PCNA11 y nosotros tambin la hemos constatado con la fase S, lo cual permite sugerir el posible inters fisiopatolgico de esta molcula de adhesin y su/sus ligandos, Nuestros resultados sugieren que la proliferacin celular, en los carcinomas escamosos de pulmn, tiene poca repercusin sobre muchos parmetros clnico-biolgicos, clsicos y modernos, estando asociada preferentemente y tal como han descrito otros grupos, a la desdiferenciacin celular, estadio avanzado y la positividad para el CD44v6.

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A. Snchez SalmnI; J. RodrguezII; M.V. FolguerasIII; M.T. Garca MirallesIII; A. RuibalI

I

Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico Universitario. Complejo Hospitalario Universitario Santiago de Compostela II Servicios de Ciruga Torcica III Anatoma Patolgica II Hospital Central de Asturias. Oviedo

Mecanismos fisiolgicos que controlan la proliferacin celular en carcinognesis Son mecanismos de respuesta defensivos, su objetivo es mantener la integridad del genoma. Esta respuesta es realizada por la propia clula pero si es sobrepasada esta barrera, es el Sistema Inmune quin impide la proliferacin que puede evolucionar a transformacin neoplsica. 3.d.1. Bloqueo del ciclo celular Si se ha producido una lesin del DNA la clula bloquea el ciclo celular en los puntos de control:

Bloqueo en G1 para impedir la replicacin del DNA alterado o para que sea reparado. Este bloqueo puede ser secundario a: Disminucin de sts de ciclinas Inhibicin sntesis quinasas Aumento sts inhibidores (p21, p27 y p57) Activacin genes de supresin tumoral (p53). Inhibicin replicacin en la fase S Detencin en G2.

3.d.2. Apoptosis Para mantener el nmero normal de clulas ha de haber un equilibrio entre la proliferacin y la muerte celular, y en la carcinognesis se altera debido a mutaciones de oncogenes y genes de supresin tumoral y genes que regulan la apoptosis. Este suicidio celular posee dos caractersticas:

La clula participa activamente en su destruccin La eliminacin de restos celulares no sigue de reaccin inflamatoria.

Las seales que inician la apoptosis son recibidas por Receptores de Superficie: Protena de superficie Fas y el receptor 1 de TNF-alfa, otros mensajes externos son vehiculados por una proteina liberada por las Clulas T y por Corticoides. Se activan entonces enzimas proteolticos: Proteasas ICE-LIKE (enzima convertidor de IL-1), que se llama CASPASAS, que degradan las proteinas intracelulares y as se digiere la clula. Cambios morfolgicos en clula con apoptosis:

Formacin vesculas en membrana Condensacin cromatina Reduccin tamao celular Formacin poros en membrana nuclear que llevan a rotura

Fragmentacin de la clula en Cuerpos apoptticos.

Los genes que inician la apoptosis son: p53, myc y bcl-2

c-myc: la sobreexpresin de este gen aumenta el ndice de mutaciones de las clulas, si adems se aaden mutaciones o factores supresores de Apoptosis (TGFalfa); dichas clulas sufren una expansin clonal. Bcl-2: es inhibidor de apoptosis, la sobreexpresin estimula el aumento de la supervivencia de las clulas por bloquear la apoptosis. P53: Es esencial para prevenir la proliferacin de clulas portadoras de mutaciones, en respuesta a estrs genotxico, se activa y puede: Detener el ciclo celular Reparar directamente el DNA Activar enzimas reparadoras del DNA Induce la apoptosis

La activacin de apoptosis por p53 requiere la transcripcin de bax, (miembro de la familia de bcl-2) que cuando supera los inveles de bcl-2, induce la apoptosis. Es el balance entre genes inhibidores e inductores de apoptosis lo que determina si la clula vive o muere. Orden secuencial de la apoptosis:

Fases precoces: aumenta la condensacin de cromatina por aumento de la [Ca]intracelular, debido a que la proteina Bcl-2 se encuentra en la mb mitocondrial y en la mb nuclear (regulando la [Ca]intracelular). La consecuencia es que se activan las endonucleasas que fragmentan el DNA., aumenta entonces la toxicidad celular oxidativa, con peroxidacin lipdica y lesiones del DNA. Las CASPASAS, (iniciadoras: 8 y 10, ejecutoras: 3,6 y 7) producen la degradacin de las proteinas nucleares. Adems de intervenir tambien las Nucleasas y las Proteinquinasas Disminuye el volumen celular, disminuye el pH celular, se activan las endonucleasas (DNA-asaI y DNA-asaII) que inducen fragmentacin del DNA. Al activarse la DNA-asaI degrada al azar DNA que une nucleosomas adyacentes en la fibra de cormatina, as se originan fragmentos de DNA.

Las clulas estn codificadas genticamente para suicidarse con el objetivo de preservar al tejido donde se ubican, Pero la clula tumoral tiene como objetivo su propia supervivencia y por ello Inhibe la apoptosis (ppal. Caracterstica: resistencia a sufrir apoptosis). 3.d.3. Respuesta inmune El sistema inmune al reconocer como extraos los antgenos tumorales: previene, controla y elimina las clulas neoplsicas. Antgenos compartidos por distintos tipos de tumores son:

Antgeno carcinoembrionarioa y alfafetoproteina Protenas de shock trmico o de estrs

Antgenos de diferenciacin tisular y Antgenos inducidos por virus oncognicos.

Mecanismos Inmunolgicos antitumorales

Inmunidad dependiente de Celulas T

Para que el antgeno sea reconocido debe ser procesado a pptidos y presentarlos unidos a molculas de clase I o de clase II de MHC. Los Linfocitos CD4: reconocen a las molculas MHC II y responden a la estimulacin liberando citoquinas que activan a otras clulas para que desarrollen su funcin antitumoral Los Linfocitos CD8: reconocen MHC I y liberan proteinas que perforan la membrana de las clulas tumorales e inducen su lisis.

Clulas agresoras naturales o NK

Lisan espontneamente clulas tumorales. Se localizan en bazo y en sangre, disminuyen as el riesgo de metstasis. La IL-2 aumenta la actividad antitumoral de las clulas NK.

Monocitos y macrfagos

Al ser activados por IFN-gamma, liberan: Enzimas lisosmicos, Oxido Ntrico y Citoquinas como TNF e IL-1, pero esta liberacin slo se produce si est unido a la clula tumoral, este contacto produce la lisis de la clula tumoral al crearse un microambiente rico en RLO, cationes (Mg y Ca) e IL-1Beta que as ejercen su accin citotxica. Mecanismos de evasin inmunolgica de las clulas tumorales El desarrollo de tumores se debe a una incapacidad para reaccionar con efectividad contra los antgenos de la clula tumoral.

Disminucin en la expresin de molculas MHC

En tumores altamente inmunognicos, se inhibe la expresin del alelo de MHC I, y as aumenta la carcinognesis. La no expresin de antgenos MHC II: as no se activan los CD4

Disminucin del transportador asociado con la presentacin de antgeno (TAP)

Este TAP media el transporte de los pptidos antignicos hasta el Retculo endoplsmico donde se ensamblan a MHC I. As al disminuir su expresin, se inhibe el ensamblaje, transporte y estabilidad del MHC I.

Receptor de clulas T (TCR)

Son los que reconocen al antgeno unido a las molculas MHC. Este receptor est formado por tres proteinas transmembrana, la alteracin en una de estas cadenas (CD3-epsilon), inducen la prdida de la expresin de TCR en la superficie celular, por tanto implica una deficiente activacin de las clulas T.

Ausencia de coestimuladores

Son seales que necesitan las celulas T para activarse (adems de la MHC). - Interaccin entre CD80 (en la MHC) y el receptor CD28 (en la clula T), esta interaccin coestimuladora es imprescindible para la proliferacin celular, para la funcin citotxica efectora y para la liberacin de citoquinas, sobre todo IL-2. En carcinognesis hay Inmunoseleccin de las clulas tumorales que activan pobremente al sistema inmune.

Tolerancia inmunolgica

Por exposicin previa durante vida neonatal o por presentacin antignica inadecuada.

Productos secretados por el tumor

Producen depresin o supresin de la respuesta inmune del husped, liberando Citoquinas, como el TGFbeta2 que se correlaciona con la progresin, diseminacin tumoral y adems estimula la angiognesis, esta liberacin comporta efectos inmunosupresores: TGF-Beta:

Inhibe proliferacin de linfocitos T depptes de Il-2 Disminuye actividad citoltica de clulas NK Inhibe activacin de clulas T y B Inhibe la explosin respiratoria inducida por macrfagos, al liberar H2O2 Disminuye la expresin de antgeno HLA-DR Disminuye sntesis de TNF-alfa e interfern Los macrfagos aumentan la sntesis de factores inhibidores: Prostaglandinas (supresoras de la respuesta inmune del husped). Antgenos

Liberados por los tumores en crecimiento, forman complejos antgeno-anticuerpo que interfieren la respuesta inmune, bloquean la funcin del rc de Ig de las clulas NK e inhiben la funcin antgeno-especfica de las clulas T.

Receptor soluble de IL-2

Cuando sus niveles estn aumentados pueden ser un indicador pronstico de supervivencia y de intervalo de enfermedad tras un tratamiento. Es liberado por las clulas tumorales: bloquea funciones de IL-2, inhibiendo respuesta inmune del huesped.

Complemento

Este sistema proteico tiene como misin impedir el depsito de las clulas cancerosas durante la invasin y metstasis. Pero las clulas tumorales producen proteinas de unin a la membrana que las protegen de la citolisis del Complemento, stas son: DAF, MCP, HRF y CD59. El aumento de sntesis de estas proteinas por las clulas neoplsicas permite evitar el depsito de C3 y as no son lesionadas.

Protenas de Shock Trmico (HSPs)

Producidas por el tumor, tienen la capacidad de formar uniones con pptidos en el citosol y en el Reticulo Endoplsmico, lo que les confiere inmunogenicidad, estas protenas convierten a la clula tumoral en resistente a la citolisis del TNF.

Molculas de Adhesin

Median la comunicacin intercelular, que se necesita para elaborar respuestas frente a los antgenos tumorales.

ICAM-I_CD54: interviene en la formacin de uniones entre clulas T citotxicas y sus dinas y en la citolisis mediada por las Clulas NK.. Las concentraciones sricas de ICAM-1, reflejan el nivel de expresin de las clulas tumorales. ICAM-1_LFA-1: se unen en la superficie de las clulas citotxicas, el aumento de LFA-1 produce alteracin de la adhesin celular e inactiva las respuestas inmunes de las clulas T. VCAM-1: Modula la infiltracin linfocitaria, la inhibicin de esta molcula hace que se evite el ataque de los linfocitos al interferir el acceso al tumor. Generacin de clulas T supresoras antgeno-especficas

Se generan en respuesta al tumor. Son dos subpoblaciones que pueden inhibirse mutuamente:

Th1: producen IL-2 e IFN-gamma, inducen la activacin de macrfagos y hipersensibilidad retardada. Th2: producen Il-4 e IL-10, inducen respuestas de clulas B.

El control de la proliferacin celular y el cncer

La capacidad de proliferar en forma descontrolada est relacionada con la acumulacin de ciertos cambios en la clula. El cncer es el resultado de una serie de modificaciones accidentales en el material gentico que trae como consecuencia la alteracin del comportamiento normal de la clula. Existen genes que contribuyen a originar un cncer los cuales, en sus versiones normales, estn relacionados con el control del crecimiento y la sobrevida de la clula. Entre ellos, los protooncogenes estimulan la proliferacin celular y los genes supresores de tumores, la inhiben. La versin alterada de un protooncogen se denomina oncogen (del griego onkos, tumor) y puede ser responsable, por ejemplo, del aumento desmedido de una protena estimuladora del crecimiento. Por otra parte, la versin alterada de un gen supresor puede resultar en la prdida de una

protena inhibidora del crecimiento o de una protena activadora de la muerte programada. En ambos casos, la presencia de estos genes alterados conduce a la proliferacin descontrolada de las clulas que se encuentra en el origen de todo cncer. Mientras las clulas tumorales quedan restringidas a una masa nica, se dice que el tumor es benigno. Un tumor benigno puede proseguir su crecimiento sin invadir el tejido circundante; puede tambin detener su crecimiento o reducirse. En muchas ocasiones, es posible removerlo quirrgicamente y lograr as una cura completa. Una caracterstica clave de las clulas cancerosas es que, a diferencia de las clulas normales, tienen la capacidad de emigrar, invadir nuevos tejidos y establecer nuevas colonias. Este proceso se denomina metstasis. Un tumor que adquiere esta capacidad pasa a ser maligno y causa frecuentemente la muerte.

la expresin diferencial de genes

En el organismo adulto existen arreglos ordenado de tipos de clulas especficas. Cada tipo celular est caracterizado por la accin diferencial de no una, sino muchas protenas especficas; para que esas protenas se sinteticen, ciertos conjuntos de genes deberan encenderse concurrentemente mientras que otros estaran reprimidos. Muchos de los experimentos iniciales sobre expresin diferencial se realizaron en lneas celulares poblaciones homogneas de clulas que se mantienen vivan fuera del animal en medios de cultivo. Existen lneas celulares de distintas identidades, como las musculares. Inicialmente se observ que ciertos genes, entre ellos myoD y myf5, estaban activos exclusivamente en lneas celulares musculares. Cuando se forz experimentalmente la expresin de estos genes en lneas celulares no musculares, esas clulas se diferenciaron en msculo. Se comprob que esos genes codificaban factores de transcripcin que actuaran sobre otros genes, es decir, que induciran la diferenciacin celular mediante la regulacin de una segunda lnea de genes especficos. Por esta razn, a esos factores de transcripcin se les dio el nombre de reguladores maestros y, a los genes que los codifican, el de genes maestros. Tal como una llave maestra de una caera cierra el paso a muchas otras vlvulas subsidiarias, los reguladores maestros controlan la expresin de numerosos genes subalternos. En el ejemplo de la figura siguiente, el tipo celular 1 est caracterizado por la presencia de los productos de los genes A y B. El tipo celular 2 est caracterizado por la presencia de los productos de los genes C y D. Ambos tipos celulares contienen copias de todos los genes. El Regulador Maestro 1 (RM1) se une a los sitios U y activa los genes que contienen ese sitio en su regin promotora. El Regulador Maestro 2 (RM2) se une a los sitios N. Las clulas de tipo 1 contienen el regulador RM1 (una protena). Por lo tanto, todos los genes con sitios promotores U son activados. Como carecen de la protena reguladora RM2, los genes con regiones promotoras con sitios N no son activados. Para el tipo celular 2 se produce la situacin inversa.

Gentica del desarrollo

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El desarrollo de un individuo multicelular ocurre a partir de un cigoto que prolifera mediante mitosis y mediante el proceso de determinacin celular. En un principio todas y cada una de las clulas que constituyen el embrin pueden convertirse en cualquier tipo celular, son clulas totipotentes, pero en la mayora de los individuos tras algunas divisiones del embrin cada clula determina a qu tipo celular corresponder y ya no podr volver a formar otro tipo de clula. La gentica del desarrollo estudia cmo a partir de una clula aparece un organismo completo a nivel intracelular, a nivel de los genes y de su expresin o no expresin. Las etapas que engloba el desarrollo temprano en animales son:

Fecundacin: por fusin de dos gametos surge el cigoto que acabar constituyendo el organismo. En mamferos el gameto no es un vulo propiamente dicho, sino que es un ovocito ya que est detenido en metafase de segundo orden, y pasa a vulo una vez fecundado. Dentro de la fecundacin se distinguen varias fases: aproximacin, activacin del ovocito, penetracin y anfimixis (en mamferos) Segmentacin:mediante divisiones por mitosis se forman primero blastmeros que a medida que se dividen van bajando por la trompa de Falopio hacia el tero. Divisiones sucesivas originan la mrula y finalmente la blstula. Despus de la segmentacin ocurre la compactacin que consiste en los procesos que comunican los blastmeros entre s e impediran su separacin si no hubiera zona pelcida. Ya las clulas internas forman el embrioblasto que formar ms adelante el embrin, y las clulas externas forman el trofoblasto que dar lugar a la placenta Gastrulacin: menos divisiones mitticas, comienzan los movimientos morfogenticos al desplazarse conjuntos de clulas. Se forman las tres hojas embrionarias: ectodermo, mesodermo y endodermo. Organognesis: el embrin experimenta la organizacin estructural, se delimitan los rganos. Histognesis: diferenciacin de tejidos: epitelial, glandular, conjuntivo, sanguneo, muscular y nervioso.

La gentica es muy importante a la hora de estudiar el desarrollo ya que la expresin de los genes regula eventos muy importantes en el mismo, es importante por tanto el estudio del control gentico del desarrollo.

Contenido
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1 Organismos modelo 2 Genes de polaridad del huevo 3 Genes conmutadores maestros 4 Genes maternos 5 Genes de segmentacin 6 Genes hometicos 7 Interacciones entre clulas 8 Apoptosis 9 Agentes moleculares implicados en el desarrollo o 9.1 Genes 10 Vase tambin 11 Referencias

[editar] Organismos modelo

Artculo principal: Organismo modelo

Para el estudio de procesos biolgicos , (en nuestro caso el control gentico del desarrollo) se utilizan determinados organismos con una serie de caractersticas favorables para dicho cometido. Estos organismos son los llamados organismos modelo. Son tiles para el estudio gentico porque son pequeos y por tanto se les puede observar cmodamente, tienen ciclos de vida y tiempo de regeneracin cortos, capacidad para ser mantenidos a bajo coste, una descendencia manejable en cuanto al nmero y adapatabilidad al ambiente del laboratorio. Hay seis organismos modelos muy utilizados por genetistas: suaveeeee

Escherichia coli (bacteria del intestino de algunos mamferos, incluidos humanos) Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza) Caenorhabditis elegans (nematodo) Drosophila melanogaster (mosca de la fruta; vase embriognesis en Drosophila) Arabidopsis thaliana (planta de la familia de la mostaza) Mus musculus (ratn domstico) Arabidopsis thaliana (planta) (vase desarrollo floral)

Aunque no son las nicas especies; otras tambin a menudo utilizadas en estudios genticos son: Neurospora crassa (moho del pan), Zea mays (maz), Danio rerio (pez cebra). Entre los genetistas el modelo de control gentico del desarrollo ms utlilizado es Drosophila melanogaster, de la cual se han aislado numerosos mutantes para diferentes aspectos del desarrollo de la mosca. Las mutaciones se analizan para recopilar informacin sobre los genes que controlan el desarrollo temprano y cmo lo hacen. El cuerpo de

Drosophila tiene tres partes: cabeza, trax (con tres segmentos: uno con un par de patas, otro con un par de patas y otro de alas y otro con un tercer par de patas y los ronzales) y abdomen. Una vez producida la fecundacin, el embrin tempranose desarrolla en tres fases: 1.Se desarrollan el eje antero posterior y el dorsoventral. 2.Se determinan la orientacin y el nmero de segmentos que compondrn el cuerpo 3.Se establece la identidad de cada uno de los segmentos Cada una de estas fases o etapas distintas estn controladas por un grupo de genes diferente.

[editar] Genes de polaridad del huevo

Estos genes son los que van a determinar la constitucin de los dos ejes principales de desarrollo de Drosophila: el eje dorsoventral y el anteroposterior. Este conjunto de genes se transcriben a mRNA durante la ovognesis y se traducir despus de la fecundacin, afectando posteriormente al fenotipo del individuo. Por eso tambin se les llama genes maternos.

Genes que determinan el eje dorsoventral: se encargan del dorso y el vientre de la mosca de la fruta, se sabe que determinan al menos unos doce genes. Genes que determinan el eje anteroposterior: determinan la formacin de la cola y la cabeza.

[editar] Genes conmutadores maestros

Los genes conmutadores maestros se pueden definir como genes que actan controlando la accin de otros genes disminuyendo el nmero de rutas de desarrollo alternativas que puede seguir la clula. Normalmente en un tiempo determinado de una clula cada punto tiene 2 acciones alternativas, esto es debido a los genes denominados genes conmutadores binarios. 2 ejemplos para entender el concepto son:

El gen ced-9, relacionado con la apoptosis, controla la accin de los genes ced-3 y ced-4. El gen eyeless de Drosophila, si se expresa activa a otros genes que controlan el desarrollo y la diferenciacin del ojo adulto, mientras que si no se expresa el organismo carecer de ojo.

Estos genes son bastantes importantes para el desarrollo, ya que programan la expresin del genoma reduciendo bastante los caminos a seguir del zigoto para llegar al organismo pluricelular.

[editar] Genes maternos

Distribucin diferencial de los ARN mensajeros, a la izquierda, y protenas, a la derecha, debicoid, nanos, hunchback y caudal en el embrin temprano de Drosophila (genes maternos) Los primeros genes que actan en el desarrollo son los genes maternos, por eso ese nombre, que se expresan durante la ovognesis y actan en la maduracin del ovocito. Estos genes se dividen en cuatro sistemas de genes (sistema anterior, sistema posterior, sistema terminal y sistema dorso-ventral) que definen los ejes del embrin. Cada sistema acta localizando una seal dentro del huevo, llamada morfgeno. En la embriognesis de Drosophila los diferentes sistemas determinan las siguientes partes: 1. Sistema anterior: Se encarga de la zona anterior y por eso determina la formacin de la cabeza y del trax. 2. Sistema posterior: Se encarga de la zona posterior por ese motivo determina la formacin de los segmentos del abdomen. 3. Sistema terminal: Se encarga de la zona final del cuerpo por eso determina la formacin del acrn y del telson. 4. Sistema dorso-ventral: Se encarga de las zonas dorso-ventrales y determina la formacin de estructuras que se encuentran en dichas zonas, como por ejemplo, las alas y las patas.

[editar] Genes de segmentacin

Patrn bandeado de expresin de los genes even.skipped (parasegmentos impares) y fushi tarazu (parasegmentos pares).,1 Despus de la accin de los genes maternos se activan los genes cigticos o genes de segmentacin que se expresan tras la fertilizacin. Estos genes se dividen en 3 clases que van actuar secuencialmente:

Genes gap: son los primeros en actuar y dividen mediante la transcripcin de estos genes el embrin en 4 regiones ancha. Dentro de estas regiones, las combinaciones diferentes de actividades gnicas especificarn tanto el tipo de segmento que se formar como el orden correcto de los segmentos en cada estado del desarrollo, en Drosophila determinar los segmentos del cuerpo de la larva, pupa y del adulto. Genes de la regla par: son genes que se expresan despus de los genes gap y dividen las amplias regiones establecidas por los genes gap en regiones con la anchura aproximada de un segmento, es decir, cada gen se expresa en un patrn de 7 bandas a lo largo del embrin, stas bandas identifican parasegmentos impares (eve) y parasegmentos pares (Fushi tarazu) Por lo tanto, la expresin de estos genes establece los lmites de los segmentos y el destino del desarrollo de las clulas dentro de cada segmento. Genes de la polaridad de los segmentos: estos genes se activan en una nica banda de clulas dentro de cada segmento despus de la accin de los genes de la regla par y se van a extender alrededor de la circunferencia del embrin. En total en Drosophila se van a expresar en 14 bandas a lo largo del embrin.

[editar] Genes hometicos

Estructura de los complejos hometicos Antennapedia y bithorax en un cromosoma de Drosophila; el orden del 3' al 5' equivale al de expresin espacial, del extremo anterior al posterior, y al temporal, ms precoz en el 3'.1 Los genes hometicos o Hox son los ltimos genes cigticos que actan a lo largo del desarrollo y se activan tras el efecto de los genes de la polaridad de los segmentos, la

expresin de estos genes determina las estructuras del adulto que se formarn en cada segmento corporal. En Drosophila se sabe que estos genes se agrupan en dos complejos ubicados en el cromosoma 3:

Complejo antennapedia: este complejo controla la identidad de los segmentos de la cabeza y de los 2 primeros segmentos torcicos. Complejo Bithorax: controla la identidad del tercer segmento torcico y de los segmentos abdominales.

Se ha visto que el gen Antennapedia expresa la formacin de una pata en el segundo segmento torcico, si se produce una mutacin en la cabeza provocando que ese gen Antennapedia se exprese, ese animal tendr, en vez de antenas, dos patas grandes y fuertes. Hay 4 grupos de genes Hox en Humanos; A-B-C y D. Se extienden en regiones de entre 20 y 100Kb y contienen hasta 10 genes. Muchos se corresponden con genes de Drosophila y son las causantes de malformaciones hereditarias de las extremidades. Tambin se han identificado cierto nmero de genes que controlan la expresin de los genes Hox, por ese motivo las mutaciones no afectan ni al nmero ni a la polaridad de los segmentos. Segn los resultados de algunos experimentos se cree que los circuitos reguladores de los genes Hox no estn ampliamente conservados en los sistemas animales. Genes maternos ->(Activan)->Genes gap->(Activan)->Genes de regla par->(Activan)>Genes polaridad de segmento->(Activan)->Genes hometicos

[editar] Interacciones entre clulas

En el desarrollo de los organismos pluricelulares las interacciones entre clulas influyen en los patrones de transcripcin y en el destino del desarrollo de las clulas vecinas. Esto se consigue mediante sistemas de sealizacin en el desarrollo. En el desarrollo temprano, los vertebrados utilizan 5 sistemas de sealizacin, cuando empieza la organognesis se aade 5 sistemas ms de los ya utilizados. Estos sistemas actan independientemente como redes coordinadas para enviar y recibir seales en el desarrollo que produce respuestas transcripcionales especficas, las redes establecen la formacin de patrones y dirigen la diferenciacin de los tejidos y rganos. Un ejemplo de estos sistemas, son la ruta de sealizacin Notch. Este sistema de sealizacin acta mediante contacto directo entre clulas para controlar el destino de desarrollo de las clulas que interactan. El gen Notch codifica un receptor de seal transmembranal. Este receptor cuando se une a una protena delta (formada mediante la expresin del gen delta) hay un cambio de conformacin y se separa un pequeo trozo proteico que se una a una protena citoplasmtica codificada por el gen su(H), este complejo proteico formada en el citoplasma se dirige al ncleo para unirse a cofactores de transcripcin que activan el mecanismo de transcripcin de un conjunto de genes que controlan una ruta de desarrollo especfica.

[editar] Apoptosis

El proceso de apoptosis consiste en la muerte celular programada que conlleva que el DNA celular sea degradado, encogindose la clula para luego ser fagocitada por clulas vecinas (macrfagos) pero sin que se salga el contenido de la clula. A diferencia de la necrosis que conlleva la muerte celular pero con salida del contenido al exterior tras hincharse demasiado, es lo que le ocurre a clulas daadas. El proceso de apoptosis es importante para el desarrollo del organismo ya que es un mecanismo de sustitucin de clulas viejas as como de mantenimiento del tamao del individuo. El proceso est muy bien regulado tanto a nivel interior como exterior de la clula. As se han descrito grupos de genes implicados en la regulacin del proceso, muchos de los cuales codifican unos enzimas llamados caspasas, los cuales como funcin final llevan al corte de unas protenas esenciales para la vida celular. En la mayora de las clulas este proceso tiene que estar inhibido ya que muchas de las clulas estn programadas para la muerte celular.

[editar] Agentes moleculares implicados en el desarrollo

Morfgeno, trmino que en ingls se llama morphogen y que suele traducirse incorrectamente como ""morfogen", que es un trmino incorrecto que se refiere a algo inexistente. El trmino morfogn ha aparecido en numerosos artculos traducidos del ingls y ha inducido a muchas confusiones. Considero de gran relevancia informar a Wikipedia de la existencia de una definicin en castellano de la palabra "Morfogn" e insisto: los morfogenes no existen. Lo nico que existen son los morfgenos, que en ingls son Morphogens.

[editar] Genes

Homeobox Genes hometicos Genes HOX Genes PARAHOX Gen Pax El gen Tinman (Csh) controla el desarrollo del corazn tanto en Drosophila como en vertebrados.

[editar] Vase tambin

Biologa del desarrollo Morfognesis

Las secuencias genticas podran ser infinitas

Un equipo del Institute for Genomic Research (TIGR) ha desarrollado una lnea de investigacin en torno a la bacteria Streptococcus agalactiae, principal causa de infeccin en los recin nacidos y, extrapolando matemticamente los datos obtenidos, descubri que el depsito de genes disponible para la inclusin en las secuencias es tericamente ilimitado. Consideran que las bacterias y los virus no podrn ser nunca del todo descritos porque sus genomas son interminables: en cualquier secuencia de ADN que se analiza, se encuentran siempre nuevos genes significativos. Y, as, hasta el infinito. Esta complejidad ha propiciado la elaboracin de un nuevo concepto, el pangenoma. Por Marta Morales de Tendencias

Cientficas.
27 Sep 2005 | TENDENCIAS CIENTFICAS

A
unque el desarrollo de la tecnologa para obtener la secuencia gentica de seres vivos ha revolucionado el estudio de las bacterias que afectan a la vida humana y propiciado la aparicin de eficaces vacunas, la realidad es que la secuencia de un simple genoma no refleja cmo la variabilidad gentica provoca la patognesis en el seno de una especie bacteriana, lo que limita la elaboracin de las correspondientes terapias.

As lo asegura Herv Tettelin, investigador del

Departmento de Microbial Genomics del Institute for Genomic Research (TIGR), miembro de un equipo que ha desarrollado una lnea de investigacin para resolver esta dificultad en torno a la bacteria Streptococcus agalactiae, principal causa de infeccin en los recin nacidos.

Tal como explica el TIGR en un comunicado, el equipo gener la secuencia de seis nuevos genes causantes de las mayores disfunciones en las personas y, extrapolando matemticamente los datos del estudio, descubri que el depsito de genes disponible para la inclusin en las secuencias es tericamente ilimitado. El descubrimiento de la complejidad gentica de los organismos vivos ha propiciado la reciente elaboracin de un nuevo concepto, el pangenoma, que el equipo del TIGR propone usar tambin para describir su descubrimiento.

Desde que la gentica llegara al estudio de los genomas, se han descifrado un gran nmero de ellos, se han catalogado, analizado y comparado. En cuanto a las bacterias, en la actualidad se tienen bases de datos de un total de 239 genomas bacteriales.

Tras el anlisis de la Streptococcus agalactiae, el equipo del TIGR ha llegado a la sorprendente conclusin de que las bacterias y los virus no podrn ser nunca del todo descritos porque sus genomas son interminables. En cualquier secuencia de ADN que se analiza, se encuentran siempre nuevos genes significativos. Y, as, hasta el infinito.

Hasta el momento se han estudiado numerosas partes del ADN. La intencin de los investigadores del TIGR es ir ms all, con el fin de cuantificar la cantidad de genes que estn asociados a determinadas especies. Cuntos genomas bastan para describir por completo a una bacteria?

Anlisis de ocho variaciones de bacterias

Herve Tettelin y sus colegas han publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) los resultados de la comparacin de la secuencia gentica de ocho variaciones de la bacteria Streptococcus agalactiae (o Group B Strep -GBS-), capaz de causar infecciones en recin nacidos y en individuos con un sistema inmunolgico dbil.

El anlisis de estos genomas ha permitido descubrir una sorprendente y contina corriente de diversidad en ellos. Cada una de estas bacterias contiene una media de 1.806 genes presentes en cada una de las hlices, lo que constituye el ncleo del genoma. 439 de estos genes estn ausentes en una o ms hlices. Modelos matemticos empleados para este anlisis demuestran que continan emergiendo genes nicos, incluso despus de que hayan sido realizadas miles de secuencias.

La extensin de esta diversidad emergente parece no acabarse nunca. Tettelin y sus colegas proponen describir las especies como un pangenoma . Segn el profesor Victor V. Tetz, el pangenoma es el sistema gentico comn de todos los seres vivos, sus molculas orgnicas y sus contenidos genticos implicados en el almacenamiento y la transmisin de los procesos de la informacin gentica.

El pangenoma, una visin ms amplia

El pangenoma tiene implicaciones reales para la biologa molecular. Muchos virus patgenos importantes, como el de la gripe, el de la enfermedad venrea de la clamidia o el de las infecciones gastrointestinales, todos estudiados en el TIGR,

contienen mltiples hlices con genomas especficos. La perspectiva del pan-genoma para el estudio de estos organismos permitir comprender mejor cmo surgen los virus patgenos y cmo se pueden dirigir determinadas terapias en condiciones especficas.

Los investigadores del TIGR sealan que el concepto de pangenoma subraya an ms los lmites del estudio tradicional del genoma. A menudo, los cientficos se refieren a un tipo de genoma particular para describir a especies concretas. Ese singular y representativo genoma suele ser simplemente la hlice ms sencilla tomada de la Naturaleza o desarrollada en laboratorio.

Por lo tanto, cmo podran estos genomas reflejar la realidad? Segn Tettelin, otras especies de microbios son ms limitadas. Comparando ocho Bacillus anthracis (bacteria que causa el ntrax), por ejemplo, Tettelin y sus colegas han descubierto que slo cuatro genomas son suficientes para caracterizar el pan-genoma de esta especie. Los investigadores tratarn de descubrir ahora ms cosas sobre la diversidad de determinadas especies, y como se desarrolla.