HORMNIOS DA GLNDULA ADRENAL*

Introduo
As glndulas adrenais, ou supra-renais, foram descritas por um anatomista italiano em 1563, Bartolomeu Eustachius, sob a denominao de Glandulae renibus incumbentes. Em 1628, Riolan modificou o nome para capsulae suprarenales. Em 1855, Addison descreveu a doena que hoje tem seu nome e somente em 1894, Oliver e Sharpey-Schafer relataram a ao fisiolgica do extrato destas glndulas. So estruturas bilaterais situadas crnio-medialmente aos rins (Figura 1). Apresentam uma cpsula e esto divididas em duas zonas distintas: o crtex e a medula. O crtex adrenal subdividido em 3 zonas (Figura 2), cada uma com caractersticas anatmicas especficas. A zona glomerulosa, mais externa, secreta um hormnio mineralocorticide conhecido como aldosterona. A zona fasciculada vem logo a seguir e produz o glicocorticide cortisol e, por fim, a zona reticular que produz os hormnios sexuais ou esterides andrognicos. A medula adrenal a regio central da glndula e secreta os hormnios chamados de catecolaminas. A identificao das zonas difcil em pequenos roedores. Nas aves as glndulas adrenais encontram-se encobertas pelas gnadas e os tecidos medular e cortical se apresentam entremeados.

Figura 1. Localizao das glndulas adrenais.

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Seminrio apresentado pela aluna LUCIANA SULZBACH DA SILVA na disciplina BIOQUMICA DO TECIDO ANIMAL, no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de 2005. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D. Gonzlez.

Figura 2. Apresentao histolgica da glndula adrenal.

Fisiologia da adrenal
Estes rgos estreitos tm uma grande influncia no metabolismo de todo o organismo. Os hormnios adrenais atuam em vrios rgos e participam de todo o metabolismo, muitas vezes em associao com outros hormnios. O mecanismo de secreo obedece algumas vezes a uma retro-alimentao negativa, monitorada pelo crebro.

Crtex adrenal
O crtex adrenal de origem mesodrmica e subdividido em trs zonas concntricas conforme a disposio e aspecto de suas clulas. Os hormnios do crtex adrenal so sintetizados a partir do mesmo precursor, o colesterol. So compostos esterides que tm ao sobre o metabolismo de protenas, glicdios, lipdios e minerais.

Figura 3. Rota esquemtica da biossntese dos esterides.

Figura 4. Biossntese dos esterides.

Biossntese dos esterides

O colesterol provm do plasma, transportado por lipoprotenas de baixa densidade (LDL), mas tambm pode ocorrer a partir do acetil-CoA. A aldosterona contm um grupo aldedo no C-13, que est em equilbrio com um grupo hidroxila no C-11, formando uma estrutura hemiacetlica. Os demais hormnios so considerados como derivados da
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corticosterona. A formao de pregnenolona catalisada pela enzima mitocondrial conhecida por citocromo P45017 ou 17-hidroxilase/liase, que causa a ruptura oxidativa do fragmento de 6 carbonos no C-17 colesterol, liberando isocaproaldedo e pregnenolona, a partir da qual pode ser formada a progesterona. A progesterona o primeiro hormnio a ser produzido na rota de dos hormnios esterides (Figuras 3 e 4).

Mineralocorticides - Zona glomerulosa

A zona glomerulosa a mais externa, estreita e imediatamente abaixo da cpsula, composta por clulas cubides e colunares, com ncleo denso e citoplasma escasso com poucos lipdios, dispostas em agrupamentos aciformes de ninhos compactos. Esta seo sintetiza os mineralocorticides: a aldosterona e desoxicorticosterona. A aldosterona (Figura 5) o principal, agindo na regulao da homeostase dos eletrlitos no lquido extracelular, principalmente sdio (Na) e potssio (K). Exerce o seu efeito nos tbulos contorcidos distais e ducto coletor do nfron. A produo da aldosterona encontra-se sob o controle dos nveis sricos de renina, angiotensina e K.

Figura 5. Molcula de aldosterona

As clulas da mcula densa dos tbulos distais do rim contm quimio-receptores que detectam concentraes de Na + no fluido do tbulo, sendo que o aumento da concentrao de Na
+

estimula a liberao de renina. A renina uma enzima proteoltica produzida nas clulas

justaglomerulares das arterolas aferentes dos glomrulos do rim. Por ao de estmulos como baixa presso sangnea, diminuio do volume sangneo detectado por baro-receptores das prprias clulas justaglomerulares, hiponatremia, hiperpotassemia, estmulos de neurotransmissores 1-adrenrgicos, vasopressina e prostaglandinas ocorre a produo de renina. No caso do ACTH, somente nveis elevados do mesmo induzem liberao de aldosterona. O angiotensinognio, uma globulina 1 do plasma, sintetizado no fgado e hidrolisado pela renina, produzindo um decapeptdeo, chamado angiotensina I. Esta sofre a remoo de 2 aminocidos, por ao da enzima conversora, uma glicoprotena que encontra-se no plasma, nos pulmes e nas clulas endoteliais, formando a angiotensina II, que, por sua vez,
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 um potente estimulador da sntese de aldosterona, alm do seu efeito vasoconstritor e de elevao de presso arterial. A angiotensina II tem um efeito de retro-alimentao negativa na sntese de renina, participando em dois diferentes pontos da biossntese de aldosterona: na converso de colesterol em pregnenolona e na oxidao de corticosterona para a produo de aldosterona. Com a secreo da aldosterona ocorre um aumento de reabsoro de Na+ e de excreo de K, levando a um aumento na reabsoro de gua e conseqente aumento de volume sangneo e do dbito cardaco, ocasionando um aumento de presso arterial.

Glicocorticides Zona fasciculada

A zona fasciculada uma camada espessa composta por cordes radiais de espongicitos, que so clulas polidricas de citoplasma claro com delicados vacolos contendo lipdios (colesterol e steres de colesterol). responsvel pela produo dos glicocorticides. O principal glicocorticide o cortisol. A sntese dos glicocorticides estimulada pelo ACTH ( hormnio adrenocorticotrpico) hipofisrio, que se encontra regulado pelo CRH hipotalmico, estando relacionados por retro alimentao negativa com glicocorticides. Os primeiros 23 dos 39 aminocidos que compe o ACTH so essenciais e tm a mesma seqncia em todos os mamferos, enquanto os outros 16 variam conforme a espcie. A durao de horas-luz, ciclo de alimentao, horas de sono e o estresse determinam o ritmo circadiano que envolve a liberao do CRH. Em geral a produo de glicocorticides maior pela manh e menor tarde e noite, elevando-se novamente durante o sono. Ocorre a ativao dos centros hipotalmicos por estresse inespecfico, como temperatura ambiente extrema, febre, hipoglicemia, inflamao, jejum, dor, trauma, medo, levando a um aumento e liberao de ACTH e conseqente atividade adreno-cortical, principalmente da zona fasciculada.

Figura 6. Controle da secreao do cortisol. 5

Os glicocorticides atuam no ncleo das clulas alvo, unindo-se a uma protena receptora no citosol, sofrendo uma translocao para o ncleo, onde estimula a transcrio de genes que codificam para enzimas especficas, incluindo enzimas da gliconeognese. Podem interatuar com receptores de membrana nos tecidos linfides para exercer seus efeitos imunossupressores. Os seus efeitos podem ser impedidos por inibidores da transcrio (actinomicina D) ou da traduo (polimicina). Os glicocorticides, principalmente o cortisol, tm efeito metablico sobre os glicdios, lipdios e protenas. O efeito primrio sobre os glicdios o aumento da gliconeognese e da sntese de glicognio. O cortisol inibe a utilizao da glicose pelas clulas e estimula o armazenamento de glicognio, por estimular a enzima glicognio sintetase. Causa uma hiperglicemia que pode levar a glicosria, por ultrapassar o limiar renal. O aumento da glicemia obedece ao estmulo da gliconeognese, pela ativao de enzimas desta via, a piruvato carboxilase e a fosfoenolpiruvato carboxiquinase. O cortisol causa um aumento do catabolismo protico, levando a um aumento no nitrognio urinrio. Ocorre um aumento de aminocidos sricos com maior degradao dos mesmos, elevando a concentrao de uria plasmtica. O anabolismo protico inibido, com depresso de crescimento. Baixos nveis de cortisol no fgado tm um efeito de aumento de sntese protica e reduo da lise, com aumento de concentrao de protenas plasmticas. No metabolismo dos lipdeos o cortisol estimula a liplise, facilitando a ao dos hormnios ativadores da lipase, como o glucagon, a adrenalina e o GH. O corre a oxidao de cidos-graxos e, portanto o aumento de acetil-CoA, que uma ativadora da enzima piruvato carboxilase levando a gliconeognese. O cortisol tem efeito antiinflamatrio e antialrgico, causando a reduo da hiperemia, da resposta celular, da migrao de neutrfilos e macrfagos ao lugar da inflamao, da exudao, da formao de fibroblastos e da liberao de histamina. Os glicocorticides estabilizam a membrana dos lisossomos, impedindo a sada das enzimas hidrolticas, que ocorre na inflamao. Sobre as clulas sangneas, os glicocorticides em geral induzem uma neutrofilia madura, descrita na maioria das espcies animais, sendo o resultado de diversos fatores como diminuio da migrao de neutrfilos do sangue para os tecidos e para o pool marginal e aumento da liberao pela medula ssea. A elevao das concentraes de corticosterides sricos gera uma resposta monoctica, mas diferenas so observadas entre as espcies animais. Em ces, geralmente, ocorre monocitose, mas no ocorre o mesmo em bovinos, eqinos e em gatos. A monocitopenia pode ser encontrada em humanos e animais de laboratrio e pode ser atribuda ao aumento do desvio de clulas para o compartimento marginal, inibio da liberao pela medula ssea ou a diminuio da produo, mas os mecanismos de monocitose ainda no
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esto esclarecidos. Os mecanismos de eosinopenia induzida por corticosteride no esto bem estabelecidos. J a linfopenia pode ser atribuda linflise no sangue e nos tecidos linfides, ao aumento do desvio de linfcitos do sangue para outros compartimentos do organismo ou ambos. Alm disto, os corticosterides inibem a sntese de algumas citoquinas (IL-1 e IL-2) impedindo a resposta imune adequada, tendo assim um efeito imunossupressor. O cortisol tem efeito sobre o trato gastrointestinal levando ao aumento de secreo de cido clordrico, pepsina e tripsina pancretica; diminui a secreo de muco, favorecendo o desenvolvimento de lceras gastroduodenais. Apresentam efeito sobre os ossos, se administrados de forma crnica, reduzindo a matriz ssea e a diminuio de absoro de Ca nvel intestinal e o aumento da excreo renal de CA e P podem predispor o aparecimento de osteoporose e fraturas. Tambm sobre o equilbrio hdrico tm efeito melhorando a diurese. Os glicocorticides de origem fetal reduzem a sntese placentria de progesterona e aumentam a de estradiol , promovendo a sntese e liberao de PGF2 , um hormnio que sensibiliza o tero ocitocina provocando lutelise.

Andrgenos Zona reticular

A zona reticular uma camada estreita no limite com a medular, composta por agregados irregulares de clulas no-vacuolizadas. Produz os esterides sexuais. So eles os andrgenos, como a dehidro-epiandrosterona (DHEA) e a androstenediona, os estrgenos e a progesterona. A sntese de andrognios (Figura 6) comea com a hidroxilao da progesterona no C17. A cadeia lateral clivada para fornecer androstenediona. A testosterona formada pela reduo do grupamento C-17- ceto da androstenediona. Os estrognios so formados a partir dos andrognios pela perda da metila C-19 e a formao de um anel aromtico. Os andrognios tm efeito sobre o anabolismo protico, pela ao de reteno de nitrognio. Tambm promovem reteno de P, K, Na e Cl.

Medula adrenal
A medula adrenal tem origem da crista neural e composta por clulas especializadas neuroendcrinas produtoras das catecolaminas. As clulas cromafnicas so clulas ovais ricas em grnulos de secreo, arranjadas em ninhos ou trabculas, sustentadas por um estroma escasso, porm intensamente vascularizado. Representa 10% da glndula. As catecolaminas so a dopamina, adrenalina e noradrenalina (epinefrina e norepinefrina). Tambm existe um sistema extra-adrenal, de grupos de clulas neuroendcrinas amplamente distribudas: clulas do corao, fgado, rins, gnadas e neurnios adrenrgicos do sistema nervoso simptico psganglionar e sistema nervoso central. Em conjunto com a medula constituem o sistema paraganglionar.

Figura 6. Rota metablica da produo de hormnios andrognicos.

Biossntese das catecolaminas

A adrenalina compe 80% das catecolaminas secretadas na medula adrenal, embora existam variaes interespcies. a nica catecolamina que no sintetizada em outro tecido fora da medula adrenal. As demais catecolaminas so sintetizadas tambm pelos neurnios adrenrgico e dopaminrgicos. Os precursores das catecolaminas so os aminocidos tirosina (Tyr) ou fenilalanina (Phe) Figura 7).

Figura 7. Sntese das catecolaminas partir da tirosina (Tyr).

A Phe convertida em Tyr por ao da enzima Phe-hidroxilase. A Tyr ingressa nas clulas cromafnicas, onde hidroxilada por uma enzima alostrica conhecida como Tyrhidroxilase, que tem como coenzima a tetrahidropteridina, para formar DOPA (dihidroxifenilalanina). A Tyr-hidroxilase inibida pelas prprias catecolaminas. A DOPA decarboxilada por uma enzima presente em todos os tecidos no compartimento citoslico, a DOPA-descarboxilase, que tem como coenzima o piridoxal-fosfato, para formar a dopamina. Por sua vez, esta necessita entrar nos grnulos cromafnicos de secreo, onde ocorre a converso de dopamina em noradrenalina, pela ao cataltica da -hidroxilase. Por fim a feniletanolamina-N-metil transferase, uma enzima presente no citosol, catalisa a N-metilao da noradrenalina, formando a adrenalina. A adrenalina sintetizada pode armazenar-se nos grnulos de secreo. As catecolaminas so liberadas por exocitose estimulada por agentes colinrgicos e -adrenrgicos e inibido por agentes -adrenrgicos. Tm uma meia-vida de cerca de dois minutos. A metabolizao das catecolaminas ocorre pela ao da catecol-O-metil transferase e da monoamino oxidase (MAO). Quando transformadas, as catecolaminas so hidrossolveis e excretadas na urina.

Mecanismo de ao das catecolaminas

Os diferentes mecanismos de ao so explicados pela presena de diferentes tipos de receptores encontrados nas clulas. Estes receptores encontram-se em vrios tecidos e mediam diferentes respostas. Os receptores adrenrgicos podem ser de dois tipos: e . Os receptores so mediadores de aes estimulatrias de adrenalina e noradrenalina sobre a musculatura lisa. So divididos em 1 e
2.

Os receptores tm ao inibitria sobre a mesma musculatura e

tambm se dividem : 1 e 2.

Nos receptores -adrenrgicos, a ativao dos mesmos leva a um aumento da concentrao de Ca

2+

citoslico nas clulas alvo, sendo que nos receptores 1 pela

liberao do Ca dos depsitos intracelulares e nos receptores 2 pelo aumento do fluxo de Ca extracelular. A ativao dos receptores -adrenrgicos est associada com a ativao da adenilciclase.
As catecolaminas adrenrgicas promovem a vasoconstrio por ativao dos receptores 1 e 2. Podem causar vasodilatao em baixas doses, no msculo esqueltico e no fgado, por ativao de receptores . Estes, quando ativados tambm so responsveis pelo aumento de freqncia cardaca por broncodilatao. A dopamina tem ao sobre a adenilciclase. Os receptores dopaminrgicos D1 ativam a adenilciclase, levando a um aumento do cAMP, enquanto que os receptores dopaminrgicos D2 tm efeito inibidor, reduzindo o cAMP. A ativao de receptores D1 leva liberao do

hormnio paratireideo. A ativao dos receptores D2 leva a uma inibio de noradrenalina em neurnios adrenrgicos, inibio de aldosterona nas clulas da adrenal, inibio de prolactina na neurohipfise e da renina nas clulas justaglomerulares.

Ao das catecolaminas no metabolismo

As catecolaminas adrenrgicas estimulam a glicogenlise heptica e muscular, aumentando o nvel de glicose plasmtica. Estimulam tambm a liplise no tecido adiposo, levando a um aumento dos nveis plasmticos de cidos-graxos, tendo, portanto, ao cetognica. A adrenalina prepara os msculos, pulmo e corao para atividade mais intensa, em situaes de estresse. Promove o aumento da fora de contrao dos msculos e aumento da freqncia cardaca. Leva tambm a um aumento de presso sangnea e a uma broncodilatao, para maior disponibilidade de O2. A disponibilidade de glicose ocorre atravs do estmulo da glicogenlise e gliconeognese. No estresse ocorre um aumento de produo de ATP no msculo e aumento de hidrlise dos triglicerdios pela ao da lipase.

Referncias bibliogrficas
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