Atlas de Poche - Pharmacologie

CHEZ LE MME DITEUR
Aide-mmoire de pharmacologie, Jean-Luc Eighozi, Dominiq Chronobiologie et chronothrapeutique, heure optimale d'administration des mdicaments, Alain Reinberg, Gaston L Michael Smolensky Les 200 mdicaments essentiels, Maurice Rapin Toxicologie clinique, Chantai Bismuth, Frdric Joseph Baud, Conso, Jean-Pierre Frjaville, Robert Gamier Thrapeutique dermatologique, Louis Dubertret Thrapeutique rhumatologique, Thomas Bardin, Daniel Kuntz Les maladies systmiques, Marcel-Francis Kahn, Andr P. Pel Olivier Meyer, Jean-Charles Piette Trait de mdecine, Pierre Godeau, Serge Herson, Jean-Charle Trait de mdecine interne Cecil, J.C. Bennett, P. Plum La Petite encyclopdie mdicale Hamburger, Michel Leporri
DANS LA COLLECTION Atlas de poche Anatomie, 3 volumes, W. Kahie, H. Leonhardt, W. Platzer Anatomie en coupes sries TDM-IRM, 2 volumes, T.B. Mli Physiologie, Stefan Silbernagi, Agamemnon Despopoulos Histologie, Wolfgang Khnel Biochimie, Jan Koolman, Klaus-Henrich Rhm Embryologie, Ulrich Drews Gntique, Eberhard Passarge Mthodes d'analyse, Georg Schwedt
Sdition 1991 2e tirage 1995
2e dition 1998
2e tirage 2001
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Atlas de poche de pharmacologie

Heinz Lllmann, Klaus Mohr, Albrecht Ziegler
2e dition franaise Traduction de l'allemand de Dominique Duval Docteur es Sciences Directeur de recherches CNRS 'entre Cyceron, Cyclotron biomdical de Caen 161 planches de Jurgen Wirth
Mdecine-Sciences Flammarion
4, rue Casimir-Delavigne, 75006 Paris
IV Pr mrite Heinz Lllmann Dpartement de Pharmacologie Universit de Kiel. Allemagne Dr Klaus Mohr Institut pharmaceutique, Service de Pharmacologie et Toxicologie Universit de Bonn. Allemagne Pr Albrecht Ziegler Dpartement de Pharmacologie Universit de Kiel. Allemagne Ralisation des illustrations Pr Jiirgen Wirth Unit d'arts plastiques cole Suprieure Technique, Darmstadt. Allemagne-
Les marques dposes ne sont pas signales par un signe particulier. En l'absence d'une telle indication, il ne faudrait pas conclure que le titre d'Atlas se Poche corresponde une marque libre, Tous les droits de reproduction de cet ouvrage et de chacune de ses parties sont rservs. Toute utilisation en dehors des limites dfinies par la loi sur les droits d'auteurs est interdite et passible de sanctions sauf accord de l'diteur. Ceci vaut en particulier pour les photocopies, les traductions, la prise de microfilms, le stockage et le traitement dans des systmes lectroniques. 1990,1996 Georg Thieme Veriag. Rdigerstrape 14, D-70469 Stuttgart, Germany Traduction autorise de l'dition allmande parue sous le titre Taschenatlas der Pharmakologie, publie par Georg Thieme Veriag. Pour l'dition franaise, ISBN 2-257-12119-8 1991, 1998 Flammarion Printed in France
Remarque importante ! comme chaque connaissance, la mdecine est en dveloppement permanent. La recherche et la pratique clinique largissent nos connaissances, surtout en ce qui concerne les traitements et l'utilisation des mdicaments. Chaque fois que sera mentionne dans cet ouvrage une concentration ou une application, le lecteur peut tre assur que les auteurs, l'diteur et l'imprimeur ont consacr beaucoup de soins pour que cette information corresponde rigoureusement l'tat de l'art au moment de l'achvement de ce livre. L'diteur ne peut cependant donner aucune garantie en ce qui concerne les indications de dose ou de forme d'administration. Chaque utilisateur est donc invit examiner avec soin les notices des mdicaments utiliss pour tablir, sous sa propre responsabilit, si les indications de doses ou si les contre-indications signales sont diffrentes de celles donnes dans cet ouvrage. Ceci s'applique en particulier aux substances rarement utilises ou celles recemment mises sur le march. Chaque dosage ou chaque traitement est effectu aux risques et prils de l'utilisateur. Les auteurs et l'diteur demandent chaque utilisateur de leur signaler toute inexactitude qu ' il aurait pu remarquer.
Nous remercions nos lecteurs de leur vif intrt pour ce livre. C'est ainsi qu'il est possible, deux ans seulement aprs la sortie de la 2e dition, de proposer une 3e dition remise jour. Cela est trs agrable compte tenu du dveloppement et des avances de la pharmacologie. Nous avons pu introduire des principes actifs rcemment mis sur le march, par exemple les bloqueurs des rcepteurs de l'angiotensine II ; de nouvelles planches ont t conues comme par exemple l'inhibition de la synthse du cholestrol et la modulation des ractions immunitaires. Le passage du dessin, jusqu'ici toujours effectu la main, une ralisation par ordinateur a t l'occasion de modifier les reprsentations anatomiques et d'entreprendre quelques corrections. Nous remercions en particulier pour leur soutien MM. les Pr B.J. Aldenhoff, K. Christian! et K.O. Gundermann (hpital de l'Universit de Kiel), M. le Pr Suverkrup (Institut Pharmaceutique de l'Universit de Bonn), Mme le Dr E. Kostenis (National Institute ofHeaIth, Bethesda, USA). A ct de cela, d'innombrables remarques et suggestions de collgues de collaborateurs et d'tudiants en mdecine et en pharmacie, qu'il est impossible de tous citer ici, nous ont t d'un grand secours. L'image sur la page de couverture est cense symboliser les diffrents aspects d'un mdicament : son origine, sa structure chimique, son application et surtout le point le plus important parmi les aspects thrapeutiques, son effet sur l'organisme. Mous esprons offrir, avec cette 3e dition, aux tudiants, aux praticiens et aux pharmaciens, ainsi qu' tous ceux qui appartiennent au monde de la sant, voire aux profanes curieux, un bon instrument pour se donner une vue d'ensemble sur le monde du mdicament. Heinz Lllmann, Kiel Klaus Mohr, Bonn Albrecht Ziegler, Kiel Automne 1996 s./'' i ji ; . Jiirgen Wirth. Darmstadt
VI
Avant-propos de la 1' dition

La pharmacologie est, au sens strict, la science des mdicaments. L'Atlas de poche de pharmacologie en propose une prsentation concise en textes et en images. La premire partie. Pharmacologie gnrale, traite les domaines qui peuvent tre tudis indpendamment des diverses molcules, par exemple les formes galniques, la prise de substances mdicamenteuses, leur distribution, leur limination et leurs mcanismes d'action molculaires. Dans la seconde partie, Pharmacologie des spcialits, sont prsentes les diffrentes catgories de produits pharmaceutiques en mettant l'accent sur les aspects fonctionnels et thrapeutiques. L'attention est dirige sur la faon dont les molcules agissent sur les fonctions de l'organisme, ainsi que sur les multiples possibilits d'application thrapeutique qui en dcoulent plutt que sur leurs proprits chimiques. En ralisant les illustrations, on a cherch expliquer des interactions complexes avec des modles visuels . La prsentation sous forme de schmas conduit obligatoirement la simplification de systmes ou de structures par nature complexes. C'est ainsi, par exemple, que l'on a renonc une description complte des dtails anatomiques pour ne pas gner la comprhension des figures. La prsentation graphique des molcules, des organes et des systmes a t conue pour chaque thme de faon hirarchise. On n'a donc pas tenu compte des dimensions relles des lments reprsents. La taille et la couleur permettent de distinguer dans une figure les parties importantes de celles qui le sont moins. Le texte en page de gauche et les illustrations en regard sont complmentaires. Les donnes et les interactions pharmacologiques sont rsumes et explicites par l'image. La prsentation, que nous esprons attrayante et facile comprendre, doit en outre aider saisir la somme des informations concernant les nombreux mdicaments existant et les garder en mmoire. L'Atlas de poche de pharmacologie est conu pour diffrentes catgories de lecteurs. Il sera utile aux tudiants en mdecine, en pharmacie ou en odontologie pour assimiler rapidement les notions de base et btir, en quelque sorte, le gros-uvre d'un difice pharmacologique. C'est le souhait des auteurs qu'ils puissent ensuite accder ainsi des notions complmentaires issues de leurs cours ou d'ouvrages plus dtaills de faon parfaire l'difice. L'Atlas de poche de pharmacologie permettra galement aux mdecins et aux pharmaciens de raviver des connaissances dj acquises et de revoir rapidement les interactions pharmacothrapeutiques. L'Atlas de poche de pharmacologie sera enfin une source prcise d'informations pour tous ceux qui s'intressent aux mdicaments. Nous remercions le Dr Matfi (Baie), le Dr Liillmann-Rauch, M. J. Mohr et le Dr H. J. Pfnder (tous de Kiel) pour leur aide dans la ralisation de certaines figures. Nous remercions la Bibliothque Nationale Autrichienne pour l'autorisation de reproduire un fragment du Codex de Constantin. Heinz Lllmann, Klaus Mohr, Albrecht Ziegler Kiel Printemps 1990 Jiirgen Wirth Darmstadt
1__________________________________________VH
Sommaire
Pharmacologie gnrale ................................................................................. Histoire de la pharmacologie .......................................................................... Origine d'un produit actif Drogues et substances actives ...................................................................... Dveloppement d'un mdicament ............................................................... 1 2 4 6
Formes galniques Formes orales, oculaires ou nasales ............................................................. 8 Formes parentrales, inhales, rectales ou vaginales et formes topiques .................................................................................... 12 Administration par inhalation ..................................................................... 14 Dermatologie ................................................................................................ 16 Du site d'application la distribution dans l'organisme ............................. 18 | Sites d'action cellulaire | Les sites d'action des mdicaments ............................................................. 20
'Distribution dans l'organisme Barrires externes de l'organisme ................................................................ 22 Barrires entre le sang et les tissus .............................................................. 24 Passage travers les membranes ................................................................. 26 Diffrentes possibilits de distribution d'un mdicament ........................... ,28 Liaison des mdicaments aux protines plasmatiques ................................ 30 limination des mdicaments Rle du foie dans la dgradation des mdicaments .................................... Biotransformation des mdicaments ............................................................ Cycle entro-hpatique, reactions de conjugaison ....................................... limination rnale ........................................................................................ limination des substances lipophiles et hydrophiles ................................. Pharmacocintique Concentration des mdicaments dans l'organisme, volution en i fonction du temps : la fonction exponentielle ......................................... Cintique plasmatique des mdicaments ..................................................... Cintique plasmatique d'un mdicament administr de faon rgulire ou irrgulire.............................................................................. Accumulation : doses, intervalles entre deux doses et contrle des concentrations plasmatiques ............................................ Modification des caractristiques de l'limination durant le traitement ..... 32 34 38 40 42
44 46 48 50 50
Mesure de l'effet des mdicaments Relation dose-effet (in vivo) ........................................................................ 52 Relation dose-effet (in vitro)........................................................................ 54 Courbes doses-rponses ............................................................................... 54 Courbes de liaison ........................................................................................ 56
VIII
Sommaire
Interaction mdicament-rcepteur ' Types de liaison ........................................................................................... 58 . Agonistes et antagonistes ............................................................................. 60 Antagonisme fonctionnel ............................................................................. 60 Strochimie de l'action des mdicaments .................................................. 62 Diffrents rcepteurs..................................................................................... 64 Modes de fonctionnement des rcepteurs coupls une protine G........... 66 Cintique plasmatique et effet d'un mdicament ........................................ 68 Effets secondaires des mdicaments Effets secondaires des mdicaments ............................................................ Allergie aux mdicaments ............................................................................ Effets nocifs pour l'enfant de la prise de mdicaments pendant la grossesse et l'allaitement........................................................ Effets des mdicaments indpendants d'une substance active Placebo, homopathie ................................................................................... Pharmacologie des spcialits ....................................................................... 70 72 74 76 79
Influence des mdicaments sur le systme sympathique Systme nerveux sympathique ..................................................................... 80 Organisation du systme sympathique, mdiateurs du systme sympathique .......................................................................... 82 Synapse adrnergique ................................................................................... 82 Sous-types de rcepteurs adrnergiques et action des catcholamines ................................................................................... 84 Effets sur les muscles lisses.......................................................................... 84 Relations structure-activit ........................................................................... 86 Substances action sympathomimtique indirecte ..................................... 88 a-sympathomimtiques, a-sympatholytiques ............................................... 90 P-sympatholytiques ((3-bloquants) ............................................................... 92 Diffrences entre P-bloquants ...................................................................... 94 Antisympathotoniques .................................................................................. 96 Influence des mdicaments sur le systme parasympathique Systme nerveux parasympathique .............................................................. 98 Synapse cholinergique .................................................................................. 100 Parasympathomimtiques.............................................................................. 102 Parasympatholytiques ................................................................................... 104 Nicotine Transmission ganglionnaire ......................................................................... 108 Actions de la nicotine sur les fonctions de l'organisme ............................. 110 Consquences du tabagisme ......................................................................... 112 Amins biognes Amins biognes, actions et rles pharmacologiques ................................. 114 Dopamine, histamine ................................................................................... 114 Srotonine ..................................................................................................... 116 Vasodilatateurs Vasodilatateurs : vue d'ensemble ................................................................ 118
B^ . Sommaire IX P-- Nitrates organiques....................................................................................... 120 Antagonistes calciques ................................................................................. 122 Inhibiteurs du systme rnine-angiotensine-aldostrone Inhibiteurs de l'enzyme de conversion......................................................... 124 Antagonistes des rcepteurs de l'angiotensine IL......................................... 124 Mdicaments actifs sur les muscles lisses Substances agissant sur les organes musculaires lisses ............................... 126 Mdicaments actifs sur le cur Vue d'ensemble sur les possibilits de moduler la fonction cardiaque ...... Le cycle cardiaque, contraction et relaxation .............................................. Glycosides cardiaques .................................................................................. Autres molcules inotropes positives .......................................................... Principes de traitement d'une insuffisance cardiaque chronique ................ Traitement des arythmies cardiaques ........................................................... Proprits lectrophysiologiques des antiarythmiques appartenant la famille des Moqueurs de canaux sodiques ........................................ Anti-anmiques Traitement de l'anmie ................................................................................ Vitamine B12 ............................................................................................... Acide folique ................................................................................................ 1 Mtabolisme du fer ...................................................................................... P Anti-thrombotiques Prophylaxie et traitement des thromboses ................................................... Drivs coumariniques, hparine ................................................................. Fibrinolyse .................................................................................................... Inhibition de l'agrgation plaquettaire ......................................................... Inhibition de l'agrgation des rythrocytes ................................................. 128 128 130 132 132 134 136 138 138 138 140 142 144 146 148 148
Substituts du plasma ......................................................................................... 150 Hypolipidmiants Hypolipidmiants ......................................................................................... 152
Diurtiques ' Diurtiques : vue d'ensemble ...................................................................... 156 Rabsorption du sodium au niveau des reins, diurtiques osmotiques ................................................................................................ 158 Diurtiques de type sulfonamide ................................................................. 160 Diurtiques antikaliurtiques, ADH et analogues ....................................... 162 Produits contre les ulcres gastriques Traitement des ulcres de l'estomac et du duodnum ................................ 164 Laxatifs Laxatifs de lest, mucilages et fibres, laxatifs osmotiques ........................... Substances irritant l'intestin, abus des laxatifs ............................................ Laxatifs irritant l'intestin grle : huile de ricin ........................................... Laxatifs irritant le clon ............................................................................... Laxatifs lubrifiants .............................................................;................... 168 170 172 172 172
Sommaire
Anti-diarrhiques Traitement d'une diarrhe .....................;...................................................... Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal.............................................. Produits agissant sur le systme moteur Substances actives sur le systme moteur ................................................... Myorelaxants ................................................................................................ Myorelaxants dpolarisants .......................................................................... Antiparkinsoniens ......................................................................................... Antipileptiques............................................................................................
176 178 180 182 184 186 188
Analgsiques Origine et conduction de la douleur ............................................................ 192 Analgsiques antipyrtiques Eicosanodes ................................................................................................. Analgsiques antipyrtiques ......................................................................... Anti-inflammatoires non strodiens............................................................. Rgulation thermique du corps et antipyrtiques ........................................ 194 196 198 200
Anesthsiques locaux ............................................................................i.......... 202 Opiodes Analgsiques morphiniques : opiodes ........................................................ 208 Anesthsiques Anesthsie et anesthsiques.......................................................................... Anesthsiques inhals................................................................................... Anesthsiques injects................................................................................... 214 216 218
Hypnotiques Somnifres, hypnotiques............................................................ ................. 220 Rythmes d'veil et de sommeil et somnifres.............................................. 222 Mdicaments du psychisme Benzodiazpines............................................................................................ Pharmacocintique des benzodiazpines...................................................... Traitement de la cyclothymie ....................................................................... Traitement de la dpression endogne, antidpresseurs tricycliques....................................................................... Traitement de la manie, ions lithium, prvention de la cyclothymie.................................................................... Traitement de la schizophrnie, neuroleptiques........................................... Psychomimtiques (substances hallucinognes ou psychdliques)............ Hormones Hormones hypothalamiques et hypophysaires ............................................ Traitement par les hormones thyrodiennes ................................................. Hyperthyrodie et thyrostatiques ................................................................ Utilisations thrapeutiques des glucocorticodes ......................................... Andrognes, anabolisants, antiandrognes .................................................. Maturation des ovules et ovulation, formation des strognes et des progestognes................................................................................. 224 226 228 228 232 234 238 240 242 244 246 250 252
Sommaire Contraceptifs oraux, pilule ........................................................................... Traitement par l'insuline .............................................................................. Traitement du diabte sucr avec carence en insuline ................................ Traitement du diabte de l'adulte ................................................................ i Substances utilises pour maintenir l'homostasie du calcium .................. i Substances antibactriennes Mdicaments contre les infections bactriennes .......................................... Inhibiteurs de synthse de la paroi bactrienne ........................................... Inhibiteurs de synthse de l'acide ttrahydrofolique ................................... Inhibiteurs de la fonction de l'ADN ............................................................ Inhibiteurs de la synthse protique ............................................................ I Substances contre les infections mycobactries .......................................
Xt 254 256 258 260 262 264 266 270 272 274 278
1 Antifongiques Substances contre les infections provoques par les champignons ............ 280 'Virustatiques Mdicaments antiviraux ............................................................................... 282 Dsinfectants .................................................................................................... 286 Mdicaments antiparasitaires Substances antiparasitaires (endo- et ectoparasites) .................................... 288 Antimalariens ............................................................................................... 290 ;i Cytostatiques Substances contre les tumeurs malignes ...................................................... 292 i Immunomodulateurs Inhibition des ractions immunitaire.......................................................... Antidotes Lutte contre les empoisonnements, antidotes............................................... Traitements de maladies particulires Angine de poitrine ........................................................................................ Anti-angineux ............................................................................................... Hypertension et antihypertenseurs ............................................................... Diffrentes formes d'hypotension et leur traitement mdicamenteux ........ La goutte et son traitement .......................................................................... Ostoporose................................................................................................... Polyarthrite rhumatode et son traitement.................................................... La migraine et son traitement ...................................................................... Traitement des refroidissements .................................................................. Traitement anti-allergique ......................................................................... Asthme.............................................................. Vomissements et anti-mtiques .... 296 298 302 304 306 308 310 312 314 316 318 320 322 324
Lectures complmentaires ' 326 Liste des mdicaments ...... 327 Index ................-...................-....................--355
Pharmacologie gnrale
Histoire de la pharmacologie
L'impulsion
Histoire de la pharmacologie De mmoire d'homme, on a toujours cherch soulager les maux de l'homme ou des animaux avec des mdicaments. La connaissance des vertus curatives de certaines plantes ou de certains minraux tait dj inscrite ds l'antiquit dans les traits de botanique. Cette croyance en la vertu bnfique des plantes ou de certaines substances, transmise exclusivement par tradition, n'avait t soumise aucun examen critique. L'ide
Claude Galien (129-200) cherche le premier dterminer les bases thoriques de l'utilisation des mdicaments. A part gale avec la pratique, la thorie qui permet d'interprter les observations et les rsultats exprimentaux doit conduire une utilisation rationnelle des mdicaments. Les empiristes disent que tout sera trouv par l'exprience. Cependant, nous pensons que les dcouvertes rsultent en partie de la thorie. En effet, ni l'exprience seule, ni la thorie seule ne permettent d'aboutir.
Thophraste von Hohenheini, surnomm Paraceisus (1493-1541), commena remettre en question les enseignements transmis depuis l'Antiquit. A partir de la connaissance des substances actives il cra un systme de prescription, s'opposant ainsi aux absurdes mlanges de la mdecine du Moyen Age. En raison du succs de ses ordonnances, il fut mme accus d'empoisonnement et se dfendit par une phrase devenue un axiome en pharmacologie : Si vous vouliez expliquer de faon prcise l'action de chaque poison, il faut alors se demander qu'est-ce qui n'est pas un poison ? Toute substance est un poison et aucune n'est inoffensive. C'est simplement la dose qui fait qu'une substance n'est pas toxique. ^
Histoire de la pharmacologie Les dbuts
Il s'efforait de dcrire les actions des diverses substances en se basant sur leurs proprits chimiques. La pharmacologie est me science exacte. Son enseignement doit nous fournir une connaissance des mdicaments qui permette d'tayer notre choix thrapeutique au lit du malade. Dveloppement et reconnaissance gnrale
Johan Jakob Wepfer (1620-1695) utilisa l'exprimentation animale avec comme objectif premier le contrle de la vracit des affirmations concernant les effets pharmacologiques ou toxicologiques de certaines substances. J'ai beaucoup rflchi et finalement , je me suis rsolu expliquer les phno, mnes par l'exprience.
| L'institutionalisation
Oswald Schmiedeberg (1838-1921) avec ses lves, dont douze furent nomms des chaires de pharmacologie, leva la pharmacologie allemande au plus haut niveau. Avec Bernard Naunyn (1839-1925) mdecin intemiste, il fonda la premire revue priodique consacre la pharmacologie; qui est encore publie de nos jours. Statu quo Aprs 1920, se dvelopprent, dans l'industrie pharmaceutique et ct des instituts universitaires dj existants, des laboratoires de recherche consacrs la pharmacologie. Aprs 1960 furent fonds dans de nombreuses universits et dans l'industrie des dpartements de pharmacologie clinique.
Rudolf Buchheim (1820-1879) fonda en 1847 Dorpat le premier institut universitaire de pharmacologie affirmant ainsi l'indpendance de la pharmacologie en tant que science.
Origine d'un produit actif
Drogues et substances actives Jusqu' la fin du sicle dernier, les mdicaments utiliss pour le traitement des maladies taient des produits naturels, drivs ou non de la matire vi.vante, le plus souvent des plantes ou des fragments de plantes sches mais parfois fraches. Celles-ci peuvent renfermer des substances exerant une action thrapeutique mais aussi des composs toxiques. Pour pouvoir disposer de substances mdicinales, drives du rgne vgtal, longueur d'anne et non pas simplement au moment de la rcolte, on savait dj depuis l'antiquit conserver les plantes sous forme sche ou en les trempant dans l'alcool ou l'huile vgtale. La dessiccation d'un produit vgtal ou animal aboutit une drogue. En langage usuel, ce terme de drogue dsigne principalement un stupfiant ou une substance prsentant un risque d'abus ou de dpendance. En termes scientifiques, la notion de drogue ne renferme cependant aucune information sur la nature et l'importance des effets. Les feuilles de menthe sches ou les fleurs du tilleul sont des drogues comme le sont les fleurs et les feuilles sches du chanvre blanc (marijuana) ou sa rsine (haschich) ainsi que la pte sche du pavot, qui tait obtenue auparavant aprs incision des capsules (opium brut). En trempant des plantes ou des fragments de plante dans l'alcool (thanol), on obtient une teinture : les composants pharmacologiquement actifs sont extraits par l'alcool. Les teintures ne contiennent cependant pas l'ensemble des substances prsentes dans la plante ou la drogue mais seulement celles solubles dans l'thanol. Dans le cas de la teinture d'opium, ces substances solubles dans l'alcool sont principalement des alcalodes : morphine, codine, noscapine = narcotine, papavrine, narcine et bien d'autres.
Le choix d'un produit naturel ou d'un extrait pour le traitement d'une maladie implique en gnral l'administration d'un ensemble de molcules de nature trs diverse. Si bien que la concentration d'une molcule donne dans un produit naturel peut varier de faon importante selon son origine (lieu de recueil), son mode de culture (moment de la rcolte) et ses conditions de stockage (dure et conditions). La proportion d'un composant donn peut galement varier de faon importante pour d'autres raisons. Aprs la purification de la morphine par F.W. Sertumer (1783-1841), les composants des produits naturels ont t isols sous forme chimiquement pure dans les laboratoires pharmaceutiques. La purification de ces composants a pour but : 1. L'identification de la (ou des) molcule(s) active(s) 2. L'analyse des proprits biologiques (pharmacodynamiques) de chacun des composants ; l'analyse de leur devenir dans l'organisme (pharmacocintique) 3. La possibilit, lors de l'utilisation thrapeutique de l'une de ces molcules de donner une dose prcise et renouvelable 4. La possibilit d'une synthse chimique. Celle-ci permet de s'affranchir de l'puisement des ressources naturelles mais permet galement l'tude des relations entre structure chimique et activit. Ces efforts peuvent mme dboucher sur la synthse de molcules drives de la molcule initiale, doues de proprits pharmacologiques intressantes.
Origine d'un produit actif
Origine d'un mdicament
Dveloppement d'un mdicament Le dveloppement dbute par la synthse de nouvelles structures chimiques. Les substances aux structures plus complexes peuvent tre extraites de plantes (glycosides cardiaques), de tissus animaux (hparine), de cultures de micro-organismes (pnicilline) ou de cellules humaines (urokinase) ou encore obtenues par recombinaison gntique (insuline humaine). Par ailleurs, il est d'autant plus facile de trouver une molcule nouvelle que l'on connat la relation entre structure et activit. L'investigation prclinique fournit des informations sur les proprits des nouvelles substances. Le premier tri peut tre effectu l'aide d'tudes pharmacologiques et biochimiques (par exemple des tudes de liaison aux rcepteurs, p. 56) ou encore d'expriences ralises sur des cellules en culture, des tissus ou des organes isols. Comme ces modles ne peuvent jamais reproduire les vnements complexes qui se droulent dans un organisme vivant, les mdicaments potentiels devront tre tests chez l'animal. L'tude chez l'animal indique d'abord si l'effet recherch a bien lieu et s'il existe des effets toxiques. Les tudes de toxicit permettent de mettre en vidence la toxicit aigu ou long terme, les effets mutagnes, cancrignes et les ventuelles anomalies du dveloppement (effet tratogne). Il faut aussi tester chez l'animal les voies d'administration, la distribution et l'limination des diverses molcules (pharmacocintique). Dj pendant cette tude preclinique, on se rend compte que seule une faible proportion des molcules pourra tre teste chez l'homme. Les techniques galniques permettent ensuite de prparer les formes d'administration de la substance.
L'tude clinique dbute par la phase 1 o l'on dtermine chez des volontaires sains si les proprits observes chez l'animal se manifestent galement chez l'homme, et o l'on tablit la relation entre l'effet et les doses. Au cours de la phase 2, le mdicament ventuel est, pour la premire fois, test contre la maladie pour laquelle il est prvu chez un groupe de patients slectionns. Si la substance montre une efficacit relle et peu d'effets secondaires, on passe alors aux tudes de phase 3 : l'action thrapeutique de la nouvelle substance est compare chez un groupe de patients plus important, celle du mdicament de rfrence. Durant ces tudes cliniques, la majorit des molcules testes s'avre inutilisable. Sur 10 000 molcules synthtises, seule une aboutira un mdicament. La dcision de mise sur le march est prise aprs une demande officielle du laboratoire, par un organisme public (en Allemagne, la commission pour la sant). Le demandeur doit justifier, l'aide de ses rsultats exprimentaux, que les critres d'efficacit et d'innocuit sont remplis et que les formes galniques rpondent aux normes de qualit. Aprs mise sur le march, la nouvelle substance reoit un nom commercial (p. 327) et il reste aux mdecins la prescrire et aux pharmaciens la dlivrer leurs malades. Durant l'ensemble de la vie du mdicament, on continuera examiner s'il fait ses preuves (phase 4 de l'tude clinique). L'exprience de plusieurs annes de prescription permet d'abord d'valuer les indications et les risques et ensuite de dfinir la valeur thrapeutique du nouveau mdicament.
Origine d'un mdicament
Formes galniques
Formes orales, oculaires ou nasales La substance active devient un mdicament aprs transformation sous une forme adapte l'usage thrapeutique. La forme galnique dpend de la faon dont est administre la substance et doit permettre au malade et son mdecin une manipulation commode du principe actif (dosage prcis, bonne conservation). Lapharmacie galnique s'occupe de la fabrication de formes adaptes l'administration et des contrles de qualit. Les formes liquides (A) peuvent tre des solutions, des suspensions (dispersion dans l'eau de petites particules d'une substance insoluble) ou des mulsions (dispersion de fines gouttelettes d'une solution dans un autre liquide : par exemple eau dans l'huile). Comme pendant le stockage les suspensions peuvent sdimenter et les mulsions se sparer on aura tendance prfrer une solution du principe actif. Dans le cas de substances trs peu solubles dans l'eau, ce but sera frquemment atteint en utilisant de l'thanol (ou d'autres solvants). On obtient alors des gouttes en solution aqueuse ou alcoolique. Ces solutions sont distribues dans des flacons spciaux munis d'un compte-gouttes. Le malade peut mesurer de faon prcise sa dose individuelle en comptant le nombre de gouttes (la taille des gouttes dpend du diamtre de l'orifice du comptegouttes, de la viscosit et de la tension superficielle de la solution). L'avantage des gouttes est la possibilit d'ajuster aisment la posologie (selon le nombre de gouttes) aux besoins de chaque malade. Leur inconvnient est parfois la difficult de prescrire un nombre prcis de gouttes chez des patients gs ou affaiblis par la maladie. Si la substance est en solution dans un volume de liquide plus important, on parle d'habitude d'un sirop ou d'une potion, la dose individuelle tant mesure avec une
cuillre doseuse ou encore avec une cuillre soupe (ss 15 ml) ou une cuillre caf (^5 ml). Compte tenu des diffrences de taille des cuillres du commerce, on ne connat cependant pas les doses individuelles avec une grande prcision. Les gouttes nasales et oculaires (A) sont utilises pour le traitement des affections des muqueuses nasales ou des conjonctivites. Dans le cas des gouttes nasales, on augmentera la viscosit de la solution pour allonger le temps de contact. Les formes solides sont les comprims, les drages et les glules (B). Les comprims sont des objets cylindriques forms par compression d'un mlange contenant la substance active, un excipient et divers additifs. L'excipient (lactose, sulfate de calcium) a pour fonction de donner au comprim une taille suffisante pour permettre de le manipuler et de l'avaler facilement. D faut se rappeler que la dose unitaire de nombreux mdicaments est souvent infrieure quelques mg. Pour donner une ide de ce que reprsentent 10 mg, on a imprim en bas de la page un carr qui, une fois dcoup, pserait 10 mg. Les additifs tels l'amidon qui gonfle en prsence d'eau ou le bicarbonate qui dgage du gaz carbonique au contact de l'acidit gastrique, acclrent la dissolution du comprim. Les substances liantes, facilitent la fabrication des comprims, leur conservation et leur identification (couleur). Les comprims effervescents ne sont pas des formes solides, car ils se dissolvent dans l'eau presque instantanment et deviennent alors une solution.
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Les drages sont des comprims recouverts d'un revtement. Le noyau de la drage, le comprim, est recouvert par exemple de cire qui protge les molcules fragiles, masque un got ou une odeur dsagrable, facilite la pnse et permet d'apposer une marque colore. Les glules se composent en gnral d'une enveloppe de forme ovale, constitue le plus souvent de glatine, qui renferme la substance active en poudre, sous forme de granuls (p. 9, C) ou plus rarement sous forme d'une solution. Dans certains comprims (comprims libration prolonge) la substance active est incorpore dans une trame, permettant ainsi une diffusion locale au moment de l'imbibition du comprim. Dans le cas des solutions, la molcule active peut tre absorbe presque immdiatement (A, 3e colonne) ; au contraire, dans le cas des formes plus solides, il faut d'abord que le comprim se dlite ou que la glule s'ouvre avant que la molcule active ne se dissolve, ne traverse la muqueuse de l'estomac et de l'intestin et ne passe dans le sang (absorption). Comme le dlitement des comprims et la dissolution de la molcule active rclament du temps, l'essentiel de l'absorption s'effectuera au niveau de l'intestin (A, 2e colonne). Dans le cas d'une solution, le passage dans le sang dbute dj au niveau de l'estomac (A, 3e colonne). Pour protger les substances dtruites en milieu acide, il est possible d'empcher la dsintgration des comprims dans l'estomac en les recouvrant de cire ou d'un polymre d'actate de cellulose. La dsintgration et la dissolution se produisent alors dans le duodnum mais sans que la libration de la substance ne soit ralentie en tant que telle (A, 1" colonne). La libration de la substance active, et donc le lieu et la vitesse d'absorption peuvent tre contrls par le choix d'un mode de fabrication appropri, drage, glules libration prolonge.
Dans le cas d'un comprim libration prolonge, ceci est obtenu en incorporant la substance active dans une trame dont elle sera libre lentement. Au cours du transport, la molcule active sera libre dans les diffrents segments intestinaux traverss et rabsorbe ce niveau (A, 4e colonne). Dans ces conditions, la forme extrieure du comprim ne se modifie pas au cours du trajet. Dans le cas d'une drage ou d'un comprim enrob, l'paisseur de l'enrobage peut tre choisie de telle faon qu'elle peut se dissoudre soit dans la partie haute de l'intestin (A, 1" colonne), ou bien seulement dans la partie basse de l'intestin (A, 5e colonne) pour permettre l'absorption de la substance active. En choisissant par exemple un temps de dissolution permettant la traverse de l'intestin grle, on peut obtenir une libration dans le clon. Pour une glule, on peut galement allonger la dure de libration du principe actif (retardement) en l'utilisant sous forme de particules recouvertes d'un revtement d'paisseur variable, form par exemple de cire. Leur dissolution dpend de l'paisseur de la couche protectrice et aboutit des vitesses de libration et d'absorption diffrentes. Le principe dfini pour les glules s'applique galement aux comprims, o des particules de substance active enrobes de revtements d'paisseur variable seront compactes en un comprim. Les comprims-retard ont l'avantage par rapport aux glulesretard de pouvoir tre facilement scables, ce qui signifie qu'il est possible de prescrire une dose plus faible que celle contenue dans le comprim. Ce procd de retardement de la libration du principe actif sera choisi lorsqu'on ne souhaite pas obtenir un passage rapide de la substance dans le sang, ou bien dans le cas de substances dont le temps de transit dans l'organisme est trs faible et dont l'action doit tre prolonge grce un apport constant au niveau de l'intestin.
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Formes parentrales (1), inhales (2), rectales ou vaginales (3) et formes topiques (4) Tous les mdicaments ne sont pas obligatoirement administrs par la voie orale, c'est--dire avals. Ils peuvent tre aussi donns par voie parentrale. En parlant de forme parentrale, on dsigne en gnral les formes injectables bien que, en cas d'inhalation ou d'apport sur la muqueuse rectale, le site d'absorption soit galement parentral. Une molcule administre en injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutane est le plus souvent sous forme liquide (solut injectable), plus rarement sous forme d'une suspension administre en injection intramusculaire, sous-cutane ou mme intra-articulaire. Le solut injectable doit tre strile et apyrogne et ne pas contenir de particules en suspension. Il doit galement viter de provoquer des lsions au point d'injection et si possible tre au mme pH et la mme pression osmotique que les liquides de l'organisme. Les soluts injectables sont conservs dans des rcipients ferms, en verre ou en matire plastique, l'abri de l'air. La solution contenue dans les ampoules ou les flacons est injecte avec une seringue travers une aiguille. Il existe un systme d'injection dans lequel on dpose une ampoule cylindrique et qui permet d'injecter directement le contenu de l'ampoule travers l'aiguille. On parlera d'une perfusion, lorsque la solution est injecte par voie intraveineuse pendant un temps plus long. Dans le cas des solutions de perfusion, il faut prendre les mmes prcautions que pour les soluts injectables. Les molcules peuvent tre vaporises sous forme d'arosols sur les muqueuses des cavits de l'organisme en contact avec l'extrieur (par exemple l'arbre respiratoire, p. 14). Un a-
rosol est une dispersion de particules liquides ou solides dans un gaz, par exemple, l'air. Pour obtenir un arosol, on pulvrise sous pression la substance, en solution ou en poudre trs fine, travers une buse (pulvrisateur). Pour dposer une substance active sur la muqueuse du rectum ou du vagin, on utilisera selon le cas des suppositoires ou des ovules. Dans le cas d'une prise rectale, on peut rechercher une absorption et un effet systmique ou bien comme dans le cas des ovules vaginaux se limiter un effet local. La molcule est en gnral enrobe dans une matire (graisse, glycrine soluble dans l'eau, glatine, polythylne-glycol), solide temprature ambiante et qui fond dans le vagin ou le rectum. Le film ainsi form se rpartit sur la muqueuse et favorise l'absorption des molcules. Poudres, pommades et crmes (p. 16) sont tales sur la peau. Dans bien des cas, elles ne contiennent aucune molcule active mais assurent un soin et une protection. On peut cependant y incorporer une substance active soit pour une action locale, soit plus rarement pour obtenir un effet systmique. Les timbres transdermiques sont colls sur la peau. Ils contiennent un rservoir d'o la molcule diffusera et sera absorbe travers la peau. L'avantage de ces systmes transdermiques rside justement dans la possibilit de fixer sur l'organisme un dpt partir duquel la molcule sera administre de faon continue comme par perfusion. Cette voie ncessite cependant des molcules : 1. capables de traverser la peau ; 2. agissant dose faible, compte tenu de la faible capacit de rservoir ; 3. dont la fentre thrapeutique est assez large puisqu'il n'est pas possible d'ajuster la dose pour chaque malade.
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Administration par inhalation L'inhalation sous forme d'un arosol (p. 12), d'un gaz ou d'une vapeur, permet d'appliquer une molcule active sur les pithliums bronchiques et une faible part de la paroi des alvoles pulmonaires. Ce mode d'application est choisi lorsque l'on dsire agir sur la musculature bronchique ou modifier la consistance du mucus bronchique ou encore lorsque l'on cherche obtenir par l'intermdiaire d'une entre au niveau alvolaire un effet systmique : (anesthsiques inhals, p. 216). Les arosols sont obtenus par pulvrisation d'une solution ou d'une poudre trs fine. Dans les pulvrisateurs classiques propulss par un gaz vecteur, la formation de l'arosol sera dclenche en appuyant sur un piston (clapet doseur). Pour une pulvrisation de ce genre, les doses maximales autorises seront indiques en coups de piston / unit de temps. Au moment de l'utilisation, l'embout du pulvrisateur sera entour par les lvres du patient et l'arosol sera dclench lors de l'inspiration. L'efficacit de cette forme d'administration dpend de la taille des particules mises et de la coordination entre la pulvrisation et l'inspiration. La taille des gouttes conditionne la vitesse avec laquelle elles sont entranes dans l'air inspire et par l mme la profondeur atteinte dans l'arbre respiratoire. Les particules d'un diamtre suprieur 100 |Jim seront dj arrtes au niveau de la bouche et du pharynx. Si la pulvrisation est d'abord effectue dans une chambre avant d'tre inhale, on rduit de faon importante la prise de ces grosses particules. Les gouttelettes ou les poudres d'un diamtre infrieur 2 |im atteignent les alvoles mais seront nouveau expires si elles ne sdimentent pas.
Une partie de la substance dpose au niveau des bronches sur la couche de mucus recouvrant l'pithlium sera absorbe mais le reste sera transport en mme temps que le mucus bronchique vers la gorge. Le mucus bronchique se dplace en direction du cou sous l'effet des battements coordonns des cellules cilies de l'pithlium bronchique. La fonction physiologique de ce courant mucociliaire est l'limination des poussires et particules inspires avec l'air. Une partie seulement de la substance pulvrise parvient en gnral jusqu' l'arbre bronchique. Et de cette fraction seule une faible part pntre dans la muqueuse, le reste tant ramen vers la gorge par le transport mucociliaire et aval. Dans des conditions dfavorables, 90 % de la dose inhale aboutissent dans le tube digestif. L'avantage des inhalations, c'est--dire le caractre local de l'application, sera particulirement utilis pour des molcules mal absorbes au niveau de l'intestin (cromoglycate, isoprnaline, ipratropium) ou subissant une limination prsystmique (dipropionate de bclomthasone, budesonide, flunisolide, p. 42). Lorsque la fraction avale de la molcule est absorbe au niveau de l'intestin sans tre transforme, l'inhalation permet d'atteindre au niveau des bronches une concentration suprieure celle des autres organes. L'efficacit du transport mucociliaire dpend du mouvement des cils vibratiles et de la viscosit du mucus. Ces paramtres peuvent tre modifis de faon pathologique (bronchite, toux du rumeur).
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Dermatologie Des prparations pharmaceutiques (dermatologiques) peuvent tre utilises sur la peau en guise de soins ou pour la protger des agressions (A) ou encore pour laisser diffuser dans la couche cutane voire dans l'organisme une molcule active (B). Protection et soins de la peau (A) Selon l'tat de la peau (sche, fendille, moite, grasse, lastique) et les types d'agressions subies (par exemple longs sjours dans l'eau, utilisation rgulire de solutions de dsinfection base d'alcool (p. 286), bains de soleil prolongs) on pourra utiliser une grande varit de moyens de protection. Ils se diffrencient en fonction de leur consistance, de leurs proprits physico-chimiques (hydrophiles, hydrophobes) et ventuellement de leur composition. Poudres. Elles sont rpandues sur la peau intacte et contiennent du talc, du starate de magnsium, de la silice, ou de l'amidon. Elles collent la peau en formant un film glissant qui peut attnuer une irritation mcanique. Les poudres ont galement un effet asschant (la surface importante acclre l'vaporation). Pommade, crme grasse. Elles sont composes d'une base lipophile (huile de paraffine, de vaseline, graisse animale) renfermant jusqu' 1 % de poudre : oxyde de zinc ou de titane, amidon seul ou mlangs. Pte, onguent. Il s'agit d'une pommade contenant plus de 10 % de poudre. Crme. Elle est forme d'une mulsion aqueuse dans une matire grasse et s'tale plus facilement qu'une pommade. Gels et pommades hydrophiles. Leur consistance est due un agent de structure (glatine, mthylcellulose, polythylne glycol). Une lotion par contre est une suspension en milieu aqueux de composants solides et insolubles.
Les crmes hydrophiles sont constitues d'une mulsion d'un corps gras dans l'eau, stabilise par un agent mulsifant. Tous les composs dermatologiques dont la base est lipophile forment au contact de la peau une couche hydrophobe. Cette couche rsistante l'eau va galement empcher l'vaporation de l'eau. La peau protge du desschement voit son degr d'hydratation et son lasticit augmenter. La diminution de l'vaporation augmente la temprature de la peau sous l'occlusion. Les produits hydrophiles, facilement limins par lavage, n'empchent pas la perte d'eau transcutane. Cette vaporation provoque une impression de froid. Application dermique de molcules actives (B) Pour parvenir au site d'action, la molcule doit pntrer dans la couche cutane si l'on dsire une action topique (par exemple une crme aux corticodes), ou la traverser si l'on souhaite un effet systmique (application transdermique, voir p. 120 par exemple pour l'administration de nitrates organiques). La tendance d'une molcule quitter le support est d'autant plus grande que son caractre et celui de la base sont diffrents (par exemple une molcule hydrophile dans une base hydrophobe ou l'inverse). Comme la peau constitue une barrire hydrophobe (p. 22) seules les molcules lipophiles peuvent tre absorbes. Lorsque la base de la prparation est hydrophobe, les molcules hydrophiles ne pourront pas traverser l'pidmie. Cette forme galenique est trs utile lorsque l'on cherche par exemple obtenir une concentration leve d'une substance la surface de la peau (pommade la nomycine pour traiter une infection cutane).
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Formes galniques local et seulement exceptionnellement un effet systmique. Dans certaines conditions, une substance peut galement tre applique sur la peau : systme thrapeutique transdermique (p. 12). Dans ce cas, la substance diffuse lentement partir d'un rservoir, traverse la peau et aboutit finalement dans la circulation sanguine. Seul un petit nombre de molcules peut tre dlivr par voie transdermique. La possibilit d'utiliser cette voie dpend des proprits physicochimiques du mdicament et des ncessits thrapeutiques (effet immdiat ou de longue dure). La rapidit avec laquelle une substance se rpand dans l'organisme sera fonction du mode et du site d'application. La distribution d'une substance administre par voie intraveineuse est plus rapide que pour une injection intramusculaire et encore plus rapide que par voie sous-cutane. Par voie buccale ou sublinguale, une substance passe dans le sang plus rapidement que par administration classique sous forme de drage per os. En effet, le mdicament est alors proche du site d'absorption et l'on obtient, par dissolution dans la salive d'une dose individuelle, des concentrations locales trs leves qui acclrent l'absorption au niveau de l'pithlium de la cavit buccale. Ceci ne s'applique pas aux mdicaments peu solubles dans l'eau ou ceux qui se rsorbent difficilement. Pour ces substances, l'administration orale est indique car le volume de dissolution et la surface d'change sont plus importants dans l'intestin grle que dans la cavit buccale. Sous le terme de de biodisponibilit on dsigne la fraction de la substance administre qui parvient dans la circulation, c'est--dire qui sera disponible par voie systmique. Plus l'limination prsystmique d'une substance administre est importante et plus sa biodisponibilit est faible.
Du site d'application la distribution dans l'organisme En gnral, les mdicaments atteignent leur cible par l'intermdiaire de la circulation sanguine. Ceci signifie que les molcules doivent d'abord parvenir jusqu'au sang. Ceci se produit au niveau de la circulation veineuse. Diffrents sites d'entre sont possibles. La substance peut tre injecte ou perfuse par voie intraveineuse. Dans ce cas la molcule passe immdiatement dans le sang tandis que dans le cas d'une injection sous-cutane ou intramusculaire, elle devra d'abord diffuser du site d'injection vers le sang. Ces modes d'administration impliquent une lsion de la peau et rclament donc des prcautions particulires. Dans ces conditions, l'administration par la bouche (per os) beaucoup plus simple sera plus frquemment employe ; le passage de la substance dans le sang s'effectuant ensuite au niveau de la muqueuse stomacale ou intestinale. Cette voie a pour inconvnient de voir la substance traverser obligatoirement le foie (systme porte) avant d'aboutir dans la circulation gnrale. Il faut se souvenir de ce phnomne pour les substances rapidement mtabolises au niveau du foie ou mme inactives (limination presystmique, effet de premier passage , p. 42). Par voie rectale une partie au moins des molcules passera galement par le systme porte avant d'aboutir la circulation gnrale, car seules les veines de l'extrmit du rectum aboutissent directement la veine cave. Le passage par le foie sera vit dans le cas d'une absorption buccale ou sublinguale car le systme veineux drainant la muqueuse buccale aboutit directement dans la partie suprieure de la veine cave. Le phnomne sera identique pour une substance inhale (p. 14). Mais dans ce mode d'administration, on recherche principalement un effet
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Sites d'action cellulaire p. 122). Les molcules peuvent aussi agir directement l'intrieur des cellules, sur le mtabolisme gnral, par exemple en bloquant une enzyme (inhibiteurs des phosphodiestrases, p. 132) ou en la stimulant (nitrates organiques, P. 120) (2). Au contraire, des molcules agissant sur la couche externe de la membrane cellulaire, celles qui touchent l'intrieur des cellules doivent traverser cette membrane. La membrane cellulaire est compose d'une double couche de pho^spholipides (paisseur d'environ 80 A = 8 nm) dans laquelle sont intgres des protines (protines intgrales, par exemple rcepteurs ou protines de transport). La molcule de phospholipide comporte deux acides gras longue chane, estrifis chacun sur une fonction alcool hydrophile du glycrol. La troisime fonction alcool du glycrol est lie un acide phosphorique qui lui-mme porte un rsidu supplmentaire, par exemple un alcool tel la choline (pour donner la phosphatidylcholine ou lcithine), un acide amin la serine ou un hexa-alcool cyclique, l'inositol. En ce qui concerne leur solubilit, les phospholipides sont des molcules amphiphiles : la partie qui contient les acides gras est lipophile, l'autre partie de la molcule (tte polaire) est hydrophile. Compte tenu de ce caractre amphiphile, les phospholipides vont s'arranger presque automatiquement en double couche dans un milieu aqueux ; les ttes polaires vers l'extrieur, diriges vers le milieu aqueux, les chanes d'acides gras tournes vers l'intrieur de la membrane, serres les unes contre les autres (3). L'intrieur hydrophobe de la membrane phospholipidique constitue pour les molcules polaires et en particulier les molcules charges une barrire de diffusion presque infranchissable. Les groupes apolaires au contraire passent facilement travers la membrane. Ce phnomne a une influence considrable sur l'entre, la distribution et l'limination des mdicaments.
Les sites d'action des mdicaments Le but de l'utilisation des mdicaments est de rgler certains vnements biologiques pour diminuer ou liminer les manifestations de la maladie. La plus petite des units vivantes d'un organisme est la cellule. La membrane cellulaire ou plasmalemme spare de faon efficace la cellule de son environnement et permet ainsi le maintien d'une vie intrieure indpendante. Des protines de transport dans la membrane assurent le contrle des changes de matire avec le milieu environnant. Ces protines peuvent tre des pompes, systmes de transport actif ncessitant de l'nergie (Na+ - K4 ATPase, p. 130), d'autres transporteurs ( carrier , par exemple le co-transport Na/glucose, p. 176) ou des canaux ioniques (canal sodique, p. 136 ou canal calcique, P. 122) (1). La coordination des fonctions de chaque cellule est indispensable la survie de l'organisme et donc des cellules elles-mmes. Ce contrle des fonctions cellulaires s'effectue au moyen de messagers chimiques qui vhiculent l'information. Parmi ces mdiateurs, les neurotransmetteurs librs au niveau des terminaisons nerveuses, et pour lesquels les cellules possdent des sites de liaison spcifiques ou rcepteurs, prsents sur la membrane. Les hormones scrtes par les glandes endocrines, qui parviennent aux cellules par la circulation sanguine ou le milieu extracellulaire, servent galement de signaux. Enfin, certains mdiateurs peuvent provenir de cellules proches (par exemple les prostaglandines, p. 194) : influence paracrine. L'action des mdicaments est souvent lie un effet sur une fonction cellulaire. Les sites actifs peuvent tre les rcepteurs qui captent spcifiquement les signaux (agonistes ou antagonistes des rcepteurs, p. 60). La modification de l'activit d'un systme de transport peut galement contrler une fonction cellulaire (ex. : glycosides cardiaques, p. 130, diurtiques de l'anse, p. 160 ou antagonistes calciques,
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Distribution dans l'organisme
Barrires externes de l'organisme Avant d'entrer dans la circulation sanguine (absorption), une substance doit franchir les barrires qui sparent l'organisme de son environnement et dlimitent le milieu intrieur. Ces limites sont constitues par la peau et les muqueuses. Lorsque l'absorption a lieu dans l'intestin, la barrire est alors constitue par l'pithlium intestinal. Cet pithlium est form d'une couche uni-cellulaire d'entrocytes et de cellules mucus. Du ct de la lumire intestinale, ces cellules sont lies les unes aux autres formant la zonula occludens (reprsente par des points noirs dans le schma du bas gauche). Une zonula occludens (ou encore tight junction) est une rgion dans laquelle les membranes phospholipidiques de deux cellules voisines sont trs proches l'une de l'autre et sont mme relies par l'intermdiaire de protines incluses dans les membranes. Cette zone entoure compltement les cellules comme un anneau, de sorte que chacune d'elle est relie aux cellules voisines, formant une barrire continue entre les deux espaces spars par la couche cellulaire, dans le cas de l'intestin entre la lumire intestinale et l'espace intercellulaire. L'efficacit avec laquelle cette barrire empche l'change de substances peut tre renforce par l'alignement d'un grand nombre de ces interactions, comme par exemple dans le cas de l'endothlium des capillaires crbraux. De plus, ces protines de liaison semblent galement servir contrecarrer un ensemble de protines fonctionnelles (pompes, canaux ioniques), qui sont caractristiques des domaines membranaires spars. Seules les molcules dont les proprits chimiques permettent un passage travers la phase interne lipophile de la double couche (jaune), ou celles
pour lesquelles existe un mcanisme de transport particulier peuvent tre absorbes par voie entrale. La capacit d'absorption d'un mdicament sera caractrise par le quotient entre la quantit absorbe et la quantit prsente dans l'intestin. Dans l'arbre respiratoire, les cellules cilies de l'pithlium sont galement lies du ct luminal par des zonulae occludens, de faon ce que la cavit bronchiale soit spare des tissus pulmonaires par une double couche phospholipidique continue. Si l'administration est orale ou sublinguale, la molcule se heurte une barrire (muqueuse buccale) constitue d'un pithlium stratifi non kratinis. Les cellules tablissent entre elles des contacts ponctuels (desmosomes, non figurs sur les schmas), mais ces interactions ne ferment pas compltement l'espace intercellulaire. Cette obturation est ralise par l'accumulation dans l'espace extracellulaire de fragments de membrane scrts par les cellules (voir encadr semi-circulaire droite et au milieu). De cette manire, il existe galement dans l'pithlium stratifi une couche continue de phospholipides qui, contrairement ce qui se passe dans l'pithlium intestinal, est maintenant dpose l'extrieur des cellules. Le mme principe de barrire s'observe dans l'pithlium stratifi kratinis de la peau. L'existence d'une couche continue de phospholipides signifie que seules les substances lipophiles, capables de passer travers une membrane phospholipidique, peuvent pntrer dans l'organisme travers les pithliums stratifis. La vitesse d'absorption dpend dans ce cas de l'paisseur de l'pithlium. Au niveau de la peau, l'absorption sera rendue encore plus difficile par la prsence d'une couche corne (stratum corneum) dont l'paisseur est trs variable d'une zone l'autre.
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Distribution dans l'organisme ct de cela, il existe d'autres rseaux capillaires (par exemple dans le pancras) o les cellules endothliales prsentent une srie de fentres. Les cellules en effet ne sont pas lies entre elles de faon troite mais comportent des pores uniquement recouverts d'un diaphragme (indiqu par les flches dans le clich en bas droite). Diaphragme et membrane basale sont aisment traverss par les substances de faible masse molculaire et en particulier par la majeure partie des mdicaments. Ce passage est plus difficile dans le cas des macromolcules telles les protines et il dpend alors de la taille de la molcule et de sa charge. Les endothliums avec des fenestrations intracellulaires se trouvent par exemple dans le rseau capillaire de l'intestin et des glandes endocrines. Dans le cerveau, la moelle pinire et le systme nerveux central, les cellules endothliales ont une activit d'endocytose trs faible et ne possdent aucun pore. Pour franchir la barrire hmato-encphalique, le mdicament doit alors traverser la cellule endothliale et donc franchir les membranes luminales et basales. Ce franchissement suppose que la molcule possde des proprits physicochimiques particulires (p. 26) ou un mcanisme de transport propre (voir le cas delaL-DOPAp. 186). Dans le foie, il n'existe aucun obstacle au passage des substances entre le sang et l'espace interstitiel. Les cellules endothliales comportent au contact des milieux extracellulaires des fentres de grande taille (100 nm de diamtre, espace de Disse : D) o le passage des molcules n'est gn ni par un diaphragme ni par une membrane basale. Des barrires de diffusion peuvent aussi tre situes de l'autre ct de la paroi capillaire ; barrire placentaire constitue par la fusion des cellules du syncytiotrophoblaste, barrire entre le sang et les testicules forme par les cellules de Sertoli relies les unes aux autres. (Les traits verticaux dans les clichs de microscopie lectronique correspondent 1 (xm.)
Barrires entre le sang et les tissus Les substances sont transportes par le sang dans les diffrents tissus de l'organisme. L'change de subtances entre le sang et les tissus se droule principalement au niveau des capillaires. Cest en effet dans le lit capillaire trs ramifi que la surface d'change est la plus importante et la dure d'change la plus longue (faible vitesse du flux sanguin). La paroi capillaire constitue galement une barrire entre le sang et les tissus. Elle est forme d'une couche de cellules endothliales entoure d'une membrane basale (reprsente par un trait noir dans les schmas ci-contre). Les cellules endothliales sont fortement associes entre elles par des jonctions cellulaires (zonula occludens dsigne par Z dans le clich de microscopie lectronique en haut gauche) de telle sorte qu'il n'existe aucun espace ni aucune lacune permettant un passage des molcules du sang vers l'espace interstitiel (E : coupe d'un rythrocyte). Cette barrire entre le sang et les tissus a une structure variable selon les rgions du corps et la permabilit capillaire aux mdicaments dpendra donc des fonctions propres de chaque cellule endothliale. Dans la majeure partie du rseau capillaire, par exemple dans le muscle cardiaque, les cellules endothliales sont caractrises par une activit d'endocytose importante. Ceci se manifeste par les nombreux replis et les vacuoles visibles dans les cellules endothliales (indiqus par les flches dans le clich de microscopie lectronique en haut droite). Cette activit d'endocytose permet un transport de liquide du sang vers l'espace interstitiel et en sens inverse. Les molcules dissoutes et les mdicaments peuvent ainsi franchir la barrire sparant le sang des tissus (AM : actomyosine d'une cellule cardiaque). Dans ce mode de transport, les proprits physico-chimiques de la substance ne jouent pratiquement aucun rle.
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Distribution dans l'organisme pruntent en fait les systmes de transport propres aux molcules physiologiques : par exemple le transporteur des acides amins dans le cas du passage de la L-DOPA travers la barrire intestinale ou la barrire hmato-encphalique (p. 186) ou bien les transporteurs des polypeptides basiques pour le transport des aminoglycosides travers la membrane luminale des tubules rnaux (p. 276). Seules les substances qui prsentent une similitude avec les substrats physiologiques des systmes de transport ont une bonne affinit pour ceuxci. Finalement, le passage travers les membranes peut s'effectuer sous la forme de petites vsicules entoures de membranes. Transport vsiculaire / endocytose (C). Au moment de la formation des vsicules, la molcule en solution dans le liquide extracellulaire s'y trouve enferme puis transporte travers la cellule. Il peut aussi se produire une fusion des vsicules de phagocytose, avec les lysosomes aboutissant une dgradation des substances transportes (phagolysosomes). Internalisation mdie par un rcepteur (C). La molcule se lie des rcepteurs prsents dans la membrane (1, 2) dont les domaines intracellulaires entrent en contact avec des protines particulires (3) (adaptines). Les complexes forms se dplacent latralement dans le plan de la membrane et s'associent avec d'autres complexes. Cette association ncessite la prsence d'une protine, la clathrine (4). Le domaine membranaire ainsi affect s'invagine sous forme d'une vsicule (5). La couche de clathrine sera rejete presque immdiatement (6), puis plus tard l'adaptine (7). La vsicule rsiduelle va fusionner avec un endosome primaire (8), ce qui aboutit une augmentation de protons dans la vsicule. Le complexe avec le rcepteur se dissocie ; le rcepteur est recycl nouveau dans la membrane. Le contenu de l'endosome primaire (9) sera ensuite transport vers diffrents organites subcellulaires.
Passage travers les membranes La capacit de traverser une double couche phospholipidique est indispensable la fois pour l'absorption du mdicament, son entre dans la cellule ou les organites subcellulaires et le passage de la barrire hmato-encphalique. Nous avons vu que les proprits amphiphiles des phospholipides conduisent la formation d'une double couche dont l'intrieur est hydrophobe et la surface hydrophile (p.20). Une molcule pourra traverser cette membrane de trois faons distinctes. Diffusion (A). Les substances lipophiles (points rouges) peuvent passer de l'espace extracellulaire (color en jaune) dans la membrane, s'y accumuler et de l passer en direction du cytosol (color en bleu ciel). La direction et la rapidit du transport dpendent du rapport des concentrations entre les milieux liquides et la membrane. Plus la diffrence de concentration (gradient) est importante et plus la quantit de substance transporte par unit de temps sera forte (loi de Fick). Pour les molcules hydrophiles (triangles bleus) la membrane lipidique constitue un obstacle infranchissable. Transport (B). Indpendamment de leurs proprits physico-chimiques et de leur caractre lipophile, certaines molcules peuvent traverser la membrane par l'intermdiaire de transporteurs. La substance doit alors possder une forte affinit pour un systme de transport qui assurera son transfert travers la membrane (les triangles bleus passent la membrane par l'intermdiaire d'un transporteur). Le transport actif se produit contre un gradient de concentration et ncessite de l'nergie. Le transport facilit s'effectue dans le sens du gradient de concentration. Ce passage peut tre inhib de faon comptitive par une deuxime molcule ayant elle aussi une affinit leve pour le mme systme de transport. Si une molcule ne se fixe pas au transporteur (cercle bleu), elle ne sera pas transporte. Les mdicaments em-
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Diffrentes possibilits de distribution d'un mdicament Aprs l'entre dans l'organisme, la substance se distribue dans le sang (1), et peut par son intermdiaire atteindre galement les tissus. La distribution peut se limiter l'espace extracellulaire (volume plasmatique + volume interstitiel) (2), ou comprendra galement le volume cellulaire (3). Certaines substances peuvent se fixer trs fortement aux structures tissulaires de telle sorte que la concentration de la substance dans le sang dcroisse fortement mais sans entraner de dissociation (4). Compte tenu de leur taille, les macromolcules restent confines l'intrieur des vaisseaux car leur passage travers l'endothlium est impossible mme dans les rgions o l'endothlium des capillaires est fenestr. Cette proprit peut avoir des implications thrapeutiques. Lorsqu'apres une perte de sang, le lit vasculaire doit tre rempli nouveau, on injectera alors une solution remplaant le plasma (p. 150). Les substances fortement lies aux protines plasmatiques se trouveront essentiellement dans l'espace vasculaire (p. 30, mesure du volume plasmatique l'aide de colorants lis aux protines). Les substances libres (non lies) ont la possibilit de quitter le flux sanguin dans des zones bien prcises de l'arbre vasculaire. Ce passage dpendra cependant de la diffrence de structure des endothliums (p. 24). Ces variations rgionales ne sont pas reprsentes sur la figure ci-contre. La distribution dans l'organisme est fonction de la capacit des substances traverser les membranes cellulaires (p. 20). Les substances hydrophiles (par exemple l'inuline) ne se lient pas aux structures externes des cellules et ne sont pas captes par les cellules. Il est donc possible de les utiliser pour valuer le volume extracellulaire (2). Les molcules liposolubles passent la membrane cellulaire et il est mme possible d'aboutir une distribution homogne de la substance dans
l'organisme (3). Le poids du corps peut tre reparti comme le montre le diagramme ci-dessous. Le graphique ci-contre (p. 29) donne les diffrents compartiments liquidions de l'organisme.
eau intracellulaire
extracellulaire et rythrocytes
Volumes de distribution potentiels d'un mdicament
La proportion entre le volume du liquide interstitiel et l'eau cellulaire varie selon les priodes de la vie et le poids du corps. Le pourcentage du liquide interstitiel est plus important chez le nouveau-n ou le prmatur (environ 50 % de l'eau corporelle) et plus faible chez l'obse ou le sujet g. La concentration (c) d'une solution est la quantit (D) de la substance dissoute dans un volume (V) : c = D/V. Connaissant la quantit administre (D) et la concentration plasmatique (c), on peut valuer le volume de distribution V = D/c. Il ne s'agit en fait que du volume apparent (V,pp) de distribution, qui serait atteint en supposant une distribution homogne de la molcule dans l'organisme. Cette homognit n'est pratiquement jamais observe lorsque les molcules se fixent aux membranes cellulaires (5) ou aux membranes des organites subcellulaires (6) ou encore se concentrent dans ceux-ci (7). Le volume apparent (V,pp) peut donc tre plus important que le volume rellement accessible.
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Distribution dans l'organisme liaison aux protines du plasma a une signification physiologique importante car la concentration de la forme libre conditionne 1. l'importance de l'effet et 2. la vitesse d'limination. Pour une mme concentration globale (par exemple 100 ng/ml), la concentration efficace sera de 90 ng/1 pour une substance dont 10 % sont lis aux protines du plasma et seulement de 1 ng/ml pour une substance dont 99 % sont lis aux protines. La diminution de la fraction libre d'une substance par suite de sa liaison aux protines affecte aussi sa biotransformation, par exemple hpatique, ou son limination rnale : en effet, seule la fraction libre du mdicament pntrera dans les cellules hpatiques responsables de cette transformation ou sera filtre par les glomrules. Lorsque la concentration plasmatique libre d'une molcule diminue par suite d'une bioconversion ou de l'limination rnale, celle-ci sera libre de ses sites de liaison sur les protines du plasma. La liaison aux protines plasmatiques s'apparente une reserve qui, certes, diminue l'intensit de l'action mais prolonge galement la dure de l'action en ralentissant la dgradation et l'limination. Lorsque deux substances ont une affinit leve pour les mmes sites de liaison de l'albumine, on pourra observer des phnomnes de comptition au niveau de ces sites : une molcule peut dplacer une deuxime substance de ses sites de liaison l'albumine et donc augmenter la concentration libre et active de cette deuxime molcule (forme d'interaction mdicamenteuse). L'augmentation de la concentration libre de la substance dplace entrane une augmentation de son activit mais galement une acclration de son limination. Une diminution de la concentration d'albumine (maladie de foie, syndrome nphrtique, mauvais tat gnral) provoque une modification de la pharmacocintique des substances fortement lies l'albumine.
Liaison des mdicaments aux protines plasmatiques Les mdicaments peuvent s'associer aux protines plasmatiques, prsentes dans le sang en grande quantit, pour former des complexes. Les principales molcules impliques dans ce phnomne de liaison sont en premier lieu l'albumine et dans une moindre mesure les (i-globulines et les glycoprotines acides. D'autres protines plasmatiques (transcortine, transferrine, globuline de liaison de la thyroxine) jouent un rle mais uniquement dans la liaison de molcules spcifiques. L'importance de la liaison dpend des concentrations respectives de chacun des membres de la raction et de l'affinit de la substance pour les protines. La concentration d'albumine dans le plasma est d'environ 4,6 g/ 100 ml soit 0,6 mM ce qui reprsente une capacit de liaison considrable. L'affinit des substances pour les protines plasmatiques est de l'ordre de 10-1 105 M (Kd), nettement plus faible que leur affinit pour des structures de liaison spcifique (rcepteurs). Dans ces conditions, la liaison de la plupart des mdicaments aux protines plasmatiques est pratiquement proportionnelle la concentration ( l'exception de l'acide salicylique ou de certains sulfamides). La molcule d'albumine possde des sites de liaison diffrents pour les molcules anioniques et cationiques. La formation des complexes peut tre due des liaisons ioniques, bien qu'interviennent galement des liaisons de Van der Waals (p. 58). L'importance de la liaison est corrle avec le caractre hydrophobe de la molcule (proprit d'une molcule d'tre repousse par les molcules d'eau). La liaison aux protines plasmatiques se produit trs rapidement et est rversible : ceci signifie qu' chaque modification de la concentration de la forme non lie correspond immdiatement un changement proportionnel de la concentration de la forme lie. Cette
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limination des mdicaments
Rle du foie dans la dgradation des mdicaments Le foie est l'organe principal du mtabolisme des mdicaments, il reoit par la veine porte 1,1 1 de sang par minute et environ 350 ml/minute de l'artre hpatique. Dans le foie coule galement presque un tiers du volume sanguin ject par le cur. Enfin le foie contient dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml de sang. Compte-tenu de l'largissement de la section des vaisseaux au niveau du foie, le flux sanguin y sera ralenti (A). Par ailleurs, l'organisation particulire de l'endothlium des sinus hpatiques (p. 24) permet mme aux protines de quitter rapidement le flux sanguin. L'endothlium perfore autorise un contact troit, inhabituel, entre le sang et la cellule du parenchyme hpatique et un change rapide des substances. Ce phnomne est encore favoris par la prsence de microvillosits sur la surface des hpatocytes tourns vers ces sinus. L'hpatocyte dverse la bile dans un canalicule biliaire compltement spar de l'espace vasculaire. Cette activit scrtoire entrane dans la cellule hpatique un mouvement de liquide dirig vers le ple biliaire (A). Les hpatocytes contiennent dans les mitochondries ou les membranes des rticulums lisses (RE1) et rugueux (REr) un grand nombre d'enzymes impliques dans le mtabolisme des mdicaments. Les enzymes du rticulum lisse jouent le rle le plus important car c'est ce niveau qu'ont lieu les reactions d'oxydo-rduction et l'utilisation directe d'oxygne molculaire. Comme ces enzymes peuvent galement catalyser des hydroxylations ou la rupture oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on les appelle hydroxylases ou oxydases fonctions mixtes. L'lment fondamental de ce systme enzymatique est le cytochrome P-450. Sous forme oxyde (Fe" / P450) il lie son substrat (R-H). Le complexe
Fe'"/ P450-RH est ensuite rduit par le NADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450RH. Aprs capture d'un lectron supplmentaire, le complexe se dissocie en Fe" / P-450, ILO et la substance hydroxyle R-OH. Les mdicaments lipophiles sont extraits du sang par les cellules du foie plus rapidement que les molcules hydrophiles et atteignent plus facilement les oxydases mixtes intgres dans la membrane du rticulum. Par exemple (B) une substance rendue hydrophobe par la prsence d'un substituant aromatique (phny) pourra tre hydroxyle et acqurir ainsi un caractre hydrophile (reactions de phase I, p. 34). A ct des oxydases, on trouve galement dans le rticulum lisse des rductases et des glucurony transfrases. En prsence de NAD, ces dernires couplent l'acide glucuronique un groupe hydroxyle, carbonyle, amin ou amide (p. 38), par exemple, sur le phnol provenant de la reaction de phase I. Cette raction de couplage est dite reaction de phase II. Les mtabolites de phase 1 et de phase II peuvent tre nouveau dverss dans le sang (sans doute par un phnomne de transport passif, fonction des gradients) ou scrts dans la bile. Lors d'une stimulation prolonge d'une des enzymes de la membrane du rticulum, par exemple par un mdicament tel le phnobarbital, on observe une augmentation du rticulum lisse (C vs D). Cette induction enzymatique, hypertrophie lie l'utilisation, touche de la mme manire la plupart des enzymes localises dans la membrane du rticulum lisse. Ce phnomne entrane naturellement l'acclration de la dgradation de la molcule inductrice mais aussi de celle d'autres mdicaments (une autre des formes d'interaction mdicamenteuse). Cette induction se dveloppe en quelques jours aprs le dbut des traitements, multiplie par un facteur 2-3 la vitesse de transformation et dcrot de nouveau aprs arrt de la stimulation.
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limination des mdicaments La rupture d'une liaison ester n'aboutit pas obligatoirement des mtabolites totalement inactifs comme le montre l'exemple de l'acide actylsalicylique. L'acide salicylique, produit de l'hydrolyse, possde en effet une activit pharmacologique. Dans certains cas, les substances sont prpares sous forme d'ester, soit pour faciliter l'absorption (nalapriVforme acide, undcanoate de testostrone/testostrone, p. 250), soit pour permettre une meilleure biodisponibilit au niveau de l'estomac ou de la muqueuse intestinale (succinate d'rythromycine/rythromycine). Dans ce cas, ce n'est pas l'ester lui-mme qui est actif mais son produit d'hydrolyse. On peut galement utiliser une prodrogue inactive qui sera clive dans le sang en une molcule active. Quelques mdicaments qui possdent une liaison amide comme la pnlocaine (et naturellement les peptides) pourront tre hydrolyses et inactivs par des peptidases. Les peptidases ont cependant des proprits pharmacologiques intressantes car elles peuvent librer des produits de dgradation trs ractifs partir de molcules inactives (fibrine, p. 124) ou des peptides actifs (angiotensine II, p. 124, bradykinine et enkphalines, p. 208). Les enzymes impliques dans l'hydrolyse de ces peptides montrent une troite spcificit de substrat et peuvent tre bloques slectivement. Prenons l'exemple de l'angiotensine II, un agent vasoconstricteur : l'angiotensine II est issue de l'angiotensine 1 par limination des deux acides amins C terminaux leucine et histidine. Cette raction est catalyse par une dipeptidase appele angiotensin converting enzyme (ACE), qui pourra tre bloque par un analogue peptidique tel le captopril (p. 124). L'angiotensine II sera dgrade par l'angiotensinase A qui coupe l'asparagine N terminale de l'angiotensine II. L'angiotensine III ainsi forme n'a aucune activit vasoconstrictrice.
Biotransformation des mdicaments Beaucoup de substances ayant une utilisation thrapeutique subissent dans l'organisme une transformation chimique (biotransformation). Cette modification est en gnral associe une perte d'activit et une augmentation du caractre hydrophile, ce qui favorise l'limination rnale (p. 40). Comme un bon contrle de la concentration des mdicaments n'est obtenu que pour des substances limination rapide, beaucoup de mdicaments possdent un site prfrentiel de dgradation. La liaison ester constitue l'un de ces sites prfrentiels d'attaque et sera clive (hydrolyse) sous l'action d'enzymes. L'hydrolyse d'un mdicament, comme les reactions d'oxydation, de rduction et d'alkylation ou de dsalkylation, appartient aux ractions de phase 1 du mtabolisme. On regroupe sous ce terme toutes les ractions qui impliquent une modification de la molcule active. Les ractions de phase II aboutissent des produits conjugus forms partir des mdicaments euxmmes, ou des mtabolites issus de la phase 1 par conjugaison avec l'acide glucuronique ou sulfurique (p. 38). Comme exemple de la rapidit avec laquelle la liaison ester est hydrolyse, on peut citer le cas d'un neuromdiateur endogne, l'actylcholine. Cette molcule est dtruite si rapidement par l'actylcholine estrase spcifique et les cholinestrases sriques non Spcifiques (p. 100, p. 102) que son utilisation thrapeutique est impossible. L'hydrolyse d'autres esters par les estrases se produit plus lentement mais toujours trs rapidement par comparaison avec les autres reactions de biotransformation. Ceci est mis en vidence par l'exemple de la procane, un anesthsique local qui ne prsente en temps normal aucun effet secondaire dans les autres tissus de l'organisme. La molcule est en effet inactive ds son passage dans le sang.
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limination des mdicaments Une dsamination oxydative c'est--dire l'limination d'un groupement NH;, correspond la dsalkylation d'une amin primaire (R' = H, R2 = H). Le produit intermdiaire hydroxyl se dissocie en ammoniaque et en l'aldhyde correspondant. Ce dernier sera ensuite partiellement rduit en alcool et partiellement oxyd pour donner l'acide carboxylique homologue. Les ractions de rduction peuvent avoir lieu sur un atome d'oxygne ou d'azote. Dans le cas de la rduction de la cortisone en hydrocortisone (cortisol) ou de la prednisone en prednisolone, un groupement cto est transform en groupement hydroxyl. Ceci est d'ailleurs un exemple de la transformation d'un mdicament en sa forme active (bioactivation). Sur l'azote se produit une rduction du groupement azo ou nitro (par exemple le nitrazpam). Les groupements nitro seront finalement rduits en amin aprs passage par des groupements nitroso et hydroxylamine. La dshalognation est galement un phnomne de rduction touchant le carbone (par exemple l'halothane, p. 216). Les groupements mthyl peuvent tre transfrs par une succession de mthyltransfrases spcifiques sur les groupements hydroxyls (0-mthylation, par exemple la noradrnaline) et sur les groupements amins (N-mthylation, par exemple srotonine, histamine, noradrnaline). Au niveau des liaisons thio peut se produire une dsulfuration avec remplacement d'un soufre par un oxygne (par exemple parathion). Cette reaction montre une fois de plus qu'une raction de biotransformation ne conduit pas obligatoirement une inactivation. Le paraoxon (E 600) form dans l'organisme partir du parathion (E 605) est la vritable molcule active (p. 102).
Les ractions d'oxydation sont de deux types : celles o un oxygne est ajout la molcule, et celles o une partie de la molcule sera limine la suite d'une oxydation primaire. Les ractions d'hydroxylation ou de formation d'poxydes ou de sulfoxides appartiennent la premire de ces deux catgories. Un substituant alkyl (par exemple le pentobarbital) ou un cycle aromatique (propranolol) pourront tre hydroxyls. Dans les deux cas, les produits forms seront ensuite conjugus dans une raction de phase II, par exemple avec l'acide glucuronique. Une hydroxylation peut galement se produire sur un azote pour former une hydroxylamine (par exemple le paractamol). Le benzne, les composs aromatiques polycycliques (benzopyrnes) et les hydrocarbures cycliques insaturs peuvent tre transforms en poxydes par des mono-oxygnases. Compte tenu de leur caractre lectrophile, ces composs sont trs ractifs et par la mme toxiques pour le foie, et vraisemblablement cancrignes. Le deuxime type de raction d'oxydation du mtabolisme comprend les ractions de dsalkylation. Dans le cas des amins la dsalkylation sur l'azote dbute par l'hydroxylation d'un groupement alkyl, sur le carbone proche de l'azote. Le produit intermdiaire n'est pas stable et se dissocie pour donner l'amin dsalkyle et l'aldhyde du substituant limin. La dsalkylation sur l'oxygne (par ex pour la phnactine) ou la dsarylation sur le soufre (par exemple pour l'azathioprine) ont lieu de la mme faon.
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limination des mdicaments ronique est presque compltement dissoci dansia zone de pH du sang ou du liquide extracellulaire ; cette charge ngative confre la molcule conjugue une polarit leve et donc une faible capacit de passage travers les membranes. Cette raction de conjugaison ne se produit pas spontanment mais seulement lorsque l'acide glucuronique se trouve sous forme active, li l'UDF (uridine diphosphate). Les glucuronyl-transfrases microsomiales transfrent l'acide glucuronique de ce complexe la molcule rceptrice. Lorsque cette molcule rceptrice est un phnol ou un alcool, on obtient un ther-glucuronide, s'il s'agit d'un groupement carboxyle se forme un ester-glucuronide. Dans les deux cas, les molcules formes sont des 0-glucuronides. Avec les amins, on peut former les N-glucuronides qui eux ne sont pas clivs par les P-glucuronidases. Dans le cytoplasme, les sulfotransfrases solubles transfrent un groupement sulfate (sous forme active 3'phosphoadnosine-5'phosphosulfate) sur un alcool ou un phnol. Le produit conjugu est alors un acide, comme dans le cas des glucuronides. Ceci le distingue des produits conjugus forms sous l'action d'acyltransfrase entre un groupement alcool ou un phnol et un groupement actate activ (actyl-coenzyme A). Ce compos conjugu ne possde aucun caractre acide. Les acyltransfrases sont enfin utilises galement pour le transfert des acides amins glycine ou glutamine sur des acides carboxyliques. Il se forme alors une liaison amide entre une fonction acide de la molcule rceptrice et le groupement amin de l'acide amin. Dans le produit conjugu, la fonction acide de la glycine ou de la glutamine reste libre.
Cycle entro-hpatique (A) Les molcules, qui aprs prise orale sont absorbes au niveau de l'intestin, parviennent au foie par la veine porte et peuvent tre immdiatement couples l'acide glucuronique (Figure B, dans le cas de l'acide salicylique), l'acide sulfurique (Figure B, cas du bisacodyl aprs dsactylation) ou d'autres molcules. Les produits conjugus hydrophiles peuvent aussi tre limins par voie biliaire, ils sont alors scrts par les hpatocytes dans le liquide biliaire, par l'intermdiaire de mcanismes de transport et aboutissent de nouveau l'intestin. Les molcules conjugues hydrophiles ne peuvent pas traverser l'pithlium intestinal. Les 0-glucuronides sont cependant attaqus par les P-glucuronidases des bactries du clon et la molcule libre peut tre nouveau absorbe. Il se constitue ainsi un cycle entro-hpatique dans lequel les molcules semblent retenues prisonnires. Les produits de conjugaison passent non seulement des cellules hpatiques dans la bile mais galement dans le sang. Les glucuronides dont la masse molculaire est infrieure 300 passent de faon prfrentielle dans le sang, ceux dont la masse est suprieure 300 passent surtout dans la bile. Les glucuronides dverss dans le sang par les cellules hpatiques seront filtrs au niveau des glomrules mais compte tenu de leur faible lipophilie, ils ne seront pas rabsorbs comme d'autres substances mais limins dans l'urine. Les mdicaments qui subissent un cycle entro-hpatique seront galement limins lentement. On peut citer comme exemple la digitoxine et certains anti-inflammatoires non strodiens. Ractions de conjugaison (B) La plus importante des ractions de conjugaison (ractions de phase II) est l'association d'une molcule ou de son mtabolite l'acide glucuronique. Le groupement carboxyle de l'acide glucu-
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limination rnale La plupart des molcules sont limines par le rein dans l'urine, soit intactes, soit sous forme de produit de dgradation. Cette limination rnale est lie la structure particulire de l'endothlium au niveau des capillaires du glomrule (B). Cette disposition permet en effet le libre passage des molcules dont la masse est infrieure 5 000, et une filtration partielle de celles comprises entre 5 000 et 50 000. A quelques rares exceptions prs, les molcules usage thrapeutique et leurs mtabolites ont une masse molculaire bien infrieure et seront filtres par le glomruie, passant du sang dans l'urine primitive. La membrane basale qui spare l'endothlium du capillaire de' l'pithlium contient des glycoprotines charges et constitue pour les molcules de masse plus leve, et en fonction de leur charge une barrire de filtration d'tanchit variable. En plus de la filtration glomrulaire (B), certaines molcules plasmatiques peuvent galement aboutir dans l'urine par une scrtion active (C). Certains cations et certains anions seront scrts dans la lumire du tubule par des systmes de transport spcifique, consommant de l'nergie. La capacit de ces transporteurs est cependant limite. En prsence de plusieurs substrats voisins, on peut observer leur niveau des phnomnes de comptition (p.266). Au cours du passage travers les tubules, le volume de l'urine est rduit de plus de 100 fois, aboutissant concentrer de faon quivalente la molcule filtre ou ses mtabolites (A). Le gradient de concentration ainsi form entre l'urine et le sang ou le liquide extracellulaire est maintenu pour les molcules qui ne peuvent pas franchir l'pithlium tubulaire. Dans le cas des molcules lipophiles, ce gradient de concentration entranera cependant la rabsorption d'une partie des molcules filtres. Cette rabsorption est due dans la plupart des cas une diffusion
passive. C'est pourquoi l'importance de cette rabsorption est fonction du pH de l'urine dans le cas de substances dont la dissociation dpend elle-mme du pH. Comme indication du degr de dissociation, on utilise la valeur du pK, qui indique le pH auquel la moiti de la substance est sous forme protone. La reprsentation graphique de ce phnomne est donne dans le cas d'une amin dont le pK est de 7. Si le pH de l'urine est de 7, la moiti du groupement amin est sous forme protone hydrophile et donc incapable de franchir la membrane (points bleus), l'autre moiti non charge (points rouges) peut, elle, quitter la lumire du tubule en suivant le gradient qui se forme. A ce niveau existe encore une raction d'quilibre entre la base et la forme protone. Pour une amin dont le pK est plus lev (7,5) ou au contraire plus bas (6,5), on obtiendra pour un pH urinaire de 7, une quantit plus faible ou plus forte de l'amin sous forme non charge, c'est--dire absorbable. On obtient des variations tout fait comparables avec une substance dont le pK est de 7, en faisant varier le pH de l'urine d'une 1/2 unit pH vers le haut ou vers le bas. Le phnomne dcrit ci-dessus pour les substances basiques s'applique galement pour les substances acides mais avec la diffrence fondamentale que dans le cas d'un groupement COOH, c'est la forme charge qui se forme lorsque l'on augmente le pH urinaire (alcalinisation) bloquant ainsi la reabsorption. Il est parfois souhaitable de modifier la valeur du pH urinaire, par exemple lors d'un empoisonnement avec des substances protonables, de faon acclrer l'limination du poison, par exemple une acidification dans le cas d'un empoisonnement par la mthamphtamine ou une alcalinisation lors d'une intoxication par le phnobarbital.
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limination des mdicaments est presque totale car la concentration libre d'une molcule hydrophobe dans le plasma, est faible (les molcules lipophiles sont frquemment lies en grande partie aux protines). La situation dcrite ici d'une molcule hydrophobe qui ne subit aucune transformation mtabolique, n'est pas souhaitable pour un mdicament. Dans ce cas en effet la dose administre est pratiquement irrversible (difficult de contrler le traitement). Les molcules lipophiles qui sont transformes dans le foie en mtabolites polaires permettent un meilleur contrle thrapeutique, car cette transformation favorise leur limination. La rapidit de formation des mtabolites hydrophiles conditionne la dure de la prsence du mdicament dans l'organisme. Si la transformation est rapide et les mtabolites forms pharmacologiquement inactifs, seule une fraction de la molcule absorbe atteint intacte la circulation gnrale, l'autre partie est limine de faon pr-systmique. Lorsque la biotransformation est trs rapide, l'administration orale n'est pas possible (par exemple la trinitnne, p. 120). La molcule doit tre administre par voie parentrale, buccale ou transdermique pour contourner le foie. Indpendamment du mode d'application, une partie de la substance administre peut tre capte et stocke temporairement au moment du passage travers les poumons, avant son passage dans la circulation. Ce processus correspond galement une limination prsystmique. Une limination prsystmique diminue la biodisponibilit d'un mdicament aprs absorption orale. La biodisponibilit absolue est le rapport entre la quantit systmique disponible et la dose administre. La biodisponibilit relative correspond la disponibilit du mdicament dans une forme exprimente, compare celle d'une prparation classique.
limination des substances lipophiles et hydrophiles Le caractre lipophile et hydrophile (ou hydrophobe et lipophobe) se dfinit par la solubilit des molcules dans des milieux de faible polarit ou inversement de polarit leve. Le plasma sanguin, le liquide interstitiel et le cytoplasme constituent des milieux aqueux de polarit leve tandis que les lipides, au moins l'intrieur d'une bicouche membranaire (p. 20) et la graisse sont des milieux apolaires. Les molcules polaires, hydrophiles, se dissolvent bien dans un milieu polaire et les molcules lipophiles au contraire se dissolvent dans des milieux apolaires. Une substance hydrophile qui atteint la circulation sanguine ne sera absorbe que de faon partielle et lentement (non reprsent) et traversera le foie sans subir de modifications. En effet, ces molcules qui ne traversent pas, ou seulement lentement, la membrane des cellules hpatiques ne rentrent pas en contract avec les enzymes hpatiques servant la transformation des molcules. Cette molcule atteint donc intacte le flux artriel et les reins o elle sera filtre. Dans le cas des molcules hydrophiles, la liaison aux protines plasmatiques est faible (elle augmente en effet avec le degr de lipophilie), ce qui signifie que la majeure partie de la concentration plasmatique de telles molcules est disponible pour une filtration glomrulaire. Une substance hydrophile ne sera pas reabsorbe au niveau tubulaire et aboutit donc dans l'urine dfinitive. Ces molcules subissent donc une limination rnale trs rapide. Une molcule hydrophobe qui, bien qu'elle puisse diffuser dans les cellules et entrer en contact avec les enzymes hpatiques, n'est pas transforme en raison de sa nature chimique en un compos polaire, persiste dans l'organisme. La fraction filtre lors du passage du glomrule sera rabsorbe au niveau du tabule. Cette rabsorption
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Pharmacocintique
Concentration des mdicaments dans l'organisme, volution en fonction du temps : la fonction exponentielle
Divers vnements comme l'absorption des mdicaments et leur limination suivent une loi exponentielle. En ce qui concerne l'absorption, ceci s'explique essentiellement par le fait que la quantit de substance transporte par unit de temps dpend de la diffrence de concentration (gradient) ti^lnix^ entre les deux compartiments consi'-"lot drs (loi de Fick). Dans le cas d'une absorption, le compartiment o la La demi-vie est d'autant plus faible que concentration initiale est la plus leve le volume de distribution est petit ou la est la lumire intestinale et le comparticlearance totale importante. ment avec la concentration la plus Dans le cas d'une substance exfaible est le sang. crte sans modification chimique, on Dans le cas de l'limination rpeut valuer la demi-vie du produit nale, l'excrtion dpend la fois de la partir de l'limination cumule dans les filtration glomrulaire et de la quantit urines. La quantit totale finalement de substance prsente dans l'urine prilimine correspond la quantit abmaire. La quantit de substance filtre sorbe. au niveau glomrulaire par unit de Dans le cas d'une limination htemps dcrot en fonction de la diminupatique on obtient essentiellement une tion de la concentration de la substance dans le sang. La fonction exponentielle . dcroissance exponentielle de la concentration du mdicament en foncqui rend compte de ce phnomne est tion du temps parce que les enzymes prsente en (A). Dans une fonction exqui assurent la dgradation travaillent ponentielle, le temps ncessaire pour dans le domaine o leur activit est proque la concentration plasmatique soit portionnelle cette concentration. La divise par deux est constant : cette quantit de substance transforme par dure appele demi-vie ou priode est unit de temps diminue ainsi en mme relie la constante de vitesse k par temps que la concentration. 11,2 = In 2/k. Cette valeur et celle de la L'exception la plus connue cette concentration initiale c;, permettent de loi exponentielle est l'limination de caractriser compltement la fonction l'thanol (alcool thylique), qui est liexponentielle. naire, au moins lorsque la concentraCompte tenu du caractre expotion dans le sang dpasse 0,2 %c. Ceci nentiel du processus d'limination on est d la faible constante de demipeut dfinir le volume du plasma dbarsaturation (Km) de l'enzyme limitante rass du mdicament par unit de temps du mtabolisme de l'alcool : l'alcool (dans l'hypothse o les molcules resdshydrognase ; cette valeur de Km tantes ne se remlangeraient pas de est dj atteinte pour une concentration faon homogne dans la totalit du en alcool de 80 mg/1 (environ 0,08 %o). compartiment, hypothse qui n'est jaPour une concentration en thanol sumais vrifie dans la realit). Le voprieure 0,2 %c, la quantit mtabolume thorique de plasma dbarrass lise n'augmente plus en fonction de la du mdicament par unit de temps concentration et l'limination par unit est dsign sous le terme de clearance. de temps demeure constante. Selon que la concentration plasmatique d'une substance diminue cause d'une
limination ou d'une transformation mtabolique on parlera de clearance hpatique ou rnale. Dans le cas o la molcule est en partie limine intacte par les reins et pour l'autre partie dgrade, on additionne les clearances rnale et hpatique en une clearance totale dm,. Cette valeur est la rsultante de tous les vnements participant l'limination et est lie la demi-vie et au volume de distribution (V,pp) (p. 28) par la relation :
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Cintique plasmatique des mdicaments A. Les mdicaments sont assimils par l'organisme puis limins par diffrentes voies. L'organisme est galement un systme ouvert, dans lequel la concentration du mdicament un instant donn est la rsultante la fois de l'influx (entre) et de l'efflux (limination). En cas d'administration per os, l'absorption se produit au niveau de l'estomac et de l'intestin. La vitesse de cette absorption dpend de nombreux facteurs parmi lesquels la vitesse de dissolution de la molcule (dans le cas d'une forme galnique solide), la vitesse du transit stomacal ou intestinal, la capacit de la molcule traverser les membranes, la diffrence de concentration entre l'intestin et le sang et l'irrigation de la muqueuse intestinale. Le passage travers la muqueuse intestinale (entre) fait augmenter la concentration sanguine. La substance vhicule par le sang atteint les diffrents organes (distribution) et peut aussi tre capture en fonction des proprits propres de chaque tissu. Les organes bien irrigus (par exemple le cerveau) reoivent une fraction plus importante de la substance que les tissus moins bien irrigus. L'entre dans les tissus fait baisser la concentration sanguine. Le passage de la substance travers la paroi intestinale diminue lorsque la diffrence de concentration entre l'intestin et le sang devient plus faible. Le pis. plasmatique atteint un maximum lorsque la quantit limine par unit de temps quivaut celle absorbe, L'influx du mdicament dans le foie et les reins reprsente son entre dans les organes d'limination. La cintique plasmatique, avec ses phases caractristiques, est la combinaison de trois processus partiels : entre, distribution et limination qui se chevauchent dans le temps. Lorsque l'absorption intestinale est plus lente que la distribution, la ci-
ntique plasmatique est influence par l'absorption et l'limination. Ce phnomne peut tre dcrit de faon mathmatique simplifie par la fonction de Bateman, o k, et k, sont les constantes de vitesse du processus d'absorption et d'limination. Lorsque la distribution dans l'organisme est beaucoup plus rapide que l'limination (aprs une injection intraveineuse), on observe d'abord une dcroissance trs rapide du pic plasmatique suivie d'une dcroissance beaucoup plus lente. La phase de dcroissance rapide est la phase et (phase de distribution) et le composant plus lent la phase p (phase d'limination). B. La vitesse de l'entre dpend du mode d'application. Plus l'invasion est rapide, plus court est le temps ncessaire (tn,,,) pour atteindre le pic plasmatique (Cn,,J ; plus la valeur de est leve et plus tt la concentration plasmatique commence diminuer de nouveau. La surface sous la courbe (AUC, area under curve) est indpendante du mode d'application pour des doses semblables et une disponibilit totale : loi des surfaces quivalentes. Elle sera utilise pour dterminer la biodisponibilit F. Aprs administration d'une dose quivalente, F est donn par AUC (voie orale) AUC (voie IV) La biodisponibilit correspond la fraction du principe actif qui parvient dans la circulation gnrale aprs une administration orale. 11 est galement possible de comparer de cette faon plusieurs prparations commerciales contenant des quantits quivalentes de la mme molcule : la bioquivalence correspond une cintique plasmatique identique et une mme aire sous la courbe.
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Cintique plasmatique d'un mdicament durant une administration rgulire (A) Lorsqu'une dose fixe d'un mdicament est administre intervalles rguliers durant une longue priode, la cintique et la hauteur du pic plasmatique dpendront du rapport entre la demi-vie d'limination et la dure entre deux administrations. Lorsque la quantit administre en une fois est compltement limine avant la dose suivante, on obtient pour des prises rptes intervalle rgulier toujours le mme pic plasmatique. Si une prise de mdicament se produit avant que la quantit administre lors de la prise prcdente ne soit compltement limine, la dose nouvelle vient s'ajouter au reste de la dose prcdente encore prsent dans l'organisme : la molcule s'accumule. Plus l'intervalle entre deux administrations successives est petit en comparaison de la demi-vie d'limination et plus le reliquat auquel vient s'ajouter la nouvelle dose est important et plus la substance s'accumule dans l'organisme. Pour un intervalle de temps donn, l'accumulation du principe actif n'est cependant pas indfinie, bien plus, on aboutit un tat d'quilibre (c^, steady state). Ceci provient de ce que le processus d'limination est fonction de la concentration. Plus cette concentration augmente et plus les quantits limines par unit de temps sont leves. Aprs plusieurs doses, la concentration est arrive un niveau o la quantit limine par unit de temps quivaut la quantit apporte : l'tat stationnaire est atteint. C'est autour de ce niveau que la concentration plasmatique oscille sous l'effet des administrations rgulires du mdicament. Le niveau de l'tat stationnaire (cJ est li la quantit apporte (D) par intervalle d'administration (r) et la clearance : c - D
" (TXCl)
La rapidit avec laquelle est atteint l'tat d'quilibre indique la vitesse d'limination du produit (la dure pour atteindre 90 % de c,, vaut environ 3,3 x 11,2 d'limination). Cintique plasmatique d'une substance administre de faon irrgulire (B) Dans la pratique, il s'avre difficile de maintenir une concentration plasmatique ondulant de faon rgulire autour du niveau thrapeutique dsir. Si par exemple on oublie deux doses conscutives (?), la concentration plasmatique descend dans une zone infrieure la concentration thrapeutique et il faudra une priode plus longue de prise rgulire pour atteindre de nouveau le niveau plasmatique souhait. La possibilit et le dsir du patient de suivre les prescriptions du mdecin sont dsigns sous le terme de compliance. Ce problme peut galement tre rencontr lorsque la dose journalire a t divise en trois, de faon prendre une dose au petite djeuner, une au djeuner et la troisime au dner. Dans ces conditions, l'intervalle nocturne est deux fois plus long que celui entre les doses de la journe. La concentration plasmatique durant les premires heures de la matine peut alors descendre bien en dessous de la concentration souhaite et ventuellement de la concentration absolument ncessaire.
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Pharmacocintique d'une prise rgulire indique la vitesse d'limination. Comme l'indique la formule, l'tat d'quilibre est presque atteint aprs 3 11,2 d'limination. Dans le cas d'une substance active, d'limination lente, ayant donc une forte tendance l'accumulation, il sera plus long d'atteindre le niveau plasmatique requis pour l'action (phenprocoumone, digitoxine, mthadone). Il est alors possible d'atteindre plus rapidement l'tat d'quilibre en augmentant la dose initiale (dose d'attaque), cet tat d'quilibre sera ensuite maintenu avec des doses plus faibles (traitement d'entretien). Dans le cas de substances limination lente, une prise quotidienne unique suffit pour atteindre une concentration active presque constante. Modification des caractristiques de l'limination durant le traitement (B) Dans tous les cas o l'on utilise des prises mdicamenteuses rptes pour atteindre une concentration cumule active, il faut se souvenir que les conditions de biotransformation ou d'excrtion rnale ne restent pas obligatoirement constantes au cours du traitement. Il peut se produire une augmentation de l'limination par suite d'une induction enzymatique (p. 32) ou d'un changement du pH urinaire (p. 40). La consquence de ce phnomne est une diminution de l'tat d'quilibre jusqu'au niveau correspondant une limination plus rapide. L'action initiale du mdicament peut alors s'attnuer ou mme disparatre. Au contraire, une diminution de l'limination (par exemple dveloppement d'une insuffisance rnale dan le cas de mdicaments limins par le rein) peut entraner une augmentation du niveau plasmatique moyen pouvant mme atteindre un seuil toxique.
Accumulation : doses, intervalles entre deux doses et contrle des concentrations plasmatiques (A) Dans de nombreuses maladies, l'utilisation d'un mdicament n'est couronne de succs que lorsque sa concentration plasmatique demeure leve pendant un temps important. Cette condition peut tre remplie par une prise rgulire si l'on vite soit de laisser chuter la concentration plasmatique en dessous de la concentration active, soit une accumulation au-dessus du seuil o apparaissent des symptmes d'empoisonnement. Le maintien d'une concentration plasmatique uniforme n'est pas souhaitable si cela entrane une rduction d'efficacit (dveloppement d'une tolrance), ou lorsque l'utilisation de la substance n'est ncessaire que pendant quelques jours. Il est possible d'obtenir une concentration plasmatique constante en utilisant une perfusion, la vitesse de perfusion conditionnant alors la valeur de la concentration atteinte. Cette possibilit est utilise de faon habituelle en mdecine intensive mais pas dans la pratique courante. Pour une prise orale, une solution de compromis est de diviser la dose journalire en plusieurs doses individuelles (2, 3 ou 4), de sorte que la concentration moyenne dans le plasma ne subisse que des variations de faible amplitude. En fait, il s'avre que la prescription d'un mdicament prendre plusieurs fois par jour sera beaucoup moins suivie (assiduit plus faible du patient la prise du mdicament : faible compliance). L'importance des oscillations plasmatiques dans l'intervalle entre deux prises peut aussi tre rduite en utilisant une forme galnique o la libration du principe actif est ralentie (p. 10) : prparation retard. La rapidit avec laquelle est atteint l'tat d'quilibre l'occasion
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Relation dose-effet (in vivo) L'action d'un principe actif dpend de la quantit applique, c'est--dire de la dose. Si l'on choisit une dose infrieure au seuil o se manifeste l'effet, le mdicament n'aura aucune action. Selon la nature de l'effet attendu, on observera, chez un individu donn, que des doses croissantes produisent des effets de plus en plus nets, on peut alors dterminer une relation dose-effet. L'action d'un mdicament destin faire baisser la fivre ou diminuer la pression artrielle est ainsi visible, car on peut mesurer la diminution de la temprature ou de la pression artrielle. La relation dose-effet peut cependant varier d'un individu l'autre. Chez des sujets diffrents, il faudra des doses diffrentes pour obtenir le mme effet. Ceci est particulirement net dans le cas de ractions qui suivent une loi de tout ou rien. L'exprience de hrissement de la queue prsente en (A) permet d'illustrer ce phnomne. Les souris blanches reagissent la morphine par une posture anormale de la queue et des extrmits. La relation dose-effet de ce phnomne se manifeste sur des groupes d'animaux (groupes de 10) auxquels on administre des doses croissantes de morphine. Pour des doses faibles, seuls ragissent les animaux les plus sensibles, pour des doses croissantes une proportion de plus en plus importante d'animaux montre une lvation de la queue tandis que pour des doses leves tous les animaux du groupe ragissent (B). On peut en dduire une relation entre l'effet (proportion d'animaux avec une raction) et la dose utilise. 2 mg/kg, 1 animal sur 10 ragit, pour 10 mg/kg, ce sont 5 animaux sur 10 qui ragissent. La relation entre la dose et le nombre d'animaux qui ragissent est fonction comme nous l'avons dj dit
de la variabilit des sensibilits individuelles. Celles-ci sont en gnral distribues selon une loi normale comme dans l'exemple choisi (C, graphique de droite). Si l'on porte la frquence cumule (nombre d'animaux ayant globalement ragi pour une dose donne) en fonction de la dose applique (exprime selon une chelle logarithmique), on obtient une courbe sigmode dont le point d'inflexion correspond la concentration pour laquelle la moiti d'un groupe a ragi au mdicament (C, graphique de gauche). La gamme de concentration dans laquelle la relation dose-effet s'applique, dpend de la variabilit des sensibilits individuelles. Pour une raction graduelle, l'valuation de la relation dose-effet chez un groupe de patients sera rendue plus difficile par la variabilit de sensibilit entre individus. Les mesures seront ralises sur un chantillon pris au hasard et l'on fera la moyenne des rsultats. Les doses recommandes pour les traitements sont donc adquates pour la majorit des patients, mais il existe des exceptions. L'origine de ces diffrences de sensibilit peut avoir des bases pharmacocintiques (les mmes doses -> niveaux plasmatiques diffrents) ou pharmacodynamiques (un mme niveau plasmadque -> des effets diffrents).
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Mesure de l'effet des mdicaments 4. la possibilit de tester l'action des substances jusqu' obtenir un effet maximum. Il serait par exemple impossible de suivre sur un organisme intact des effets chronotropes ngatifs jusqu' l'arrt cardiaque. Les inconvnients de ces systmes sont : 1. les lsions invitables causes au tissu durant la prparation ; 2. la perte du contrle physiologique de la fonction de l'organe isol ; 3. le caractre artificiel de l'environnement. Ces inconvnients jouent un rle moins important lorsque l'on cherche comparer dans un tel systme isol l'action de diffrentes substances. Courbes doses-rponses (B) En augmentant la concentration par paliers gaux, on observe que l'augmentation de l'effet est d'abord constante puis tend progressivement vers zro mesure que l'on se rapproche de la concentration active maximale. La concentration donnant l'effet maximal est difficile estimer de faon exacte tandis que la concentration qui produit la moiti de l'effet maximal possible peut tre mesure avec prcision (50, EC = effective concentration, point d'inflexion de la courbe sigmode obtenue en coordonnes semi-logarithmiques). Pour caractriser une courbe dose-rponse, il faut donner galement la valeur de E^ (effet maximal possible) et la pente de la courbe (gamme de concentrations dans laquelle la relation s'applique).
Relation dose-effet (in vitro) (A) Dans le cas d'un effet thrapeutique ou d'une action toxique (ainsi que pour la phannacodynamie) l'effet se porte en gnral, de faon prfrentielle, sur un ou quelques organes. Dans le cas de la circulation par exemple c'est l'action sur le diamtre des vaisseaux. On a donc suggr d'isoler l'organe cible du reste des organes, de faon pouvoir tudier l'action des substances vasoconstrictrices sur diffrents territoires de l'arbre vasculaire : veine porte, veine saphne, artres msentrique, coronaire et basilaire. Dans de nombreux cas, il est possible de maintenir en vie pendant plusieurs heures dans un tat fonctionnel des organes ou des fragments d'organe en utilisant une solution nutritive approprie, une oxygnation et une temprature convenable. La reaction de ces prparations un stimulus physiologique ou pharmacologique sera suivie l'aide d'un appareil de mesure adapt la fonction tudie. Le rtrcissement d'un vaisseau sera par exemple enregistre en suivant la variation de l'cart entre deux triers maintenant ce vaisseau tir. Le travail sur des organes isols prsente les avantages suivants : 1. la connaissance de la concentration du principe actif qui baigne le tissu ; 2. une meilleure possibilit d'observer et de dterminer l'origine de l'effet ; 3. l'limination des reactions qui peuvent, chez l'animal entier, compenser en partie l'effet propre de la substance ; par exemple, l'action de la noradrenaline sur la frquence - cardiaque (acclration) peut tre masque dans l'organisme entier : l'augmentation de pression artrielle associe dclenche en effet un mcanisme de rtrocontrle dont la rsultante est une baisse de frquence cardiaque ;
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Mesure de l'effet des mdicaments Cette courbe est caractrise par l'affinit 1/Kp et la liaison maximale Bn,^ (qui correspond au nombre total de sites de liaison par unit de poids de l'homognat membranaire).
Courbes de liaison
Pour pouvoir exercer un effet les molcules doivent se lier aux cellules de l'organe cible. Cette liaison s'effectue le plus souvent sur des structures spB = B ^ . c cialises ou rcepteurs. Dans les tudes C+K.O de liaison, on dtermine l'affinit de la Ko est la constante de dissociation substance pour les sites de liaison, la cil'quilibre et correspond la concentrantique et la localisation cellulaire de tion de ligand pour laquelle 50 % des cette liaison. sites de liaison sont occups. Les vaLes mesures d'affinit et de leurs donnes en (A), transformes en nombre de sites sont souvent effectues (B) sous forme d'une courbe de liaison sur des prparations membranaires de montrent un point d'inflexion lorsque diffrents tissus. La base de cette apKo =10. proche exprimentale est l'hypothse Les expriences de liaisons perque les sites de liaison conservent leurs mettent de mettre en vidence de faon proprits au cours de l'homognisalgante l'affinit variable de diffrents tion. Lorsque les sites de liaison sont ligands pour un site de liaison. accessibles librement, dans le milieu o Ces expriences de liaisons, fasont suspendus les fragments de memciles raliser sur le plan exprimental, brane, la concentration au site d'action prsentent cependant des inconvnients correspond celle du milieu. La molet en particulier la difficult d'attribuer cule tudie (marque par un atome raprcisment un effet pharmacologique dioactif, de faon suivre des quantits des sites rcepteurs caractriss ou trs faibles) est alors ajoute au milieu. l'identification des sites intressants Lorsque la liaison est complte, les lorsqu'il y a plusieurs populations de fragments de membrane et le milieu sites de liaison. C'est pourquoi on ne sont spars, par exemple par filtration, peut parler d'un rcepteur que lorsque de faon mesurer la quantit de subles critres suivants ont t dmontrs : stance lie aux membranes. La fixation 1. la liaison est saturable (saturaest pratiquement proportionnelle la bilit), 2. seules les substances qui posconcentration aussi longtemps que la sdent les mmes proprits pharmacodiminution du nombre de sites libres logiques peuvent se lier (spcificit), reste faible (c = 1 et B = 10 % de la 3. les affinits de diffrentes subliaison totale ; c = 2 et B = 20 %). Avec stances pour le site de liaison corresl'occupation croissante des sites rceppondent leur efficacit pharmacoloteurs, le nombre de sites libres capables gique. de lier la substance diminue et l'augUne exprience de liaison si elle mentation des sites occups n'est plus fournit une information sur l'affinit proportionnelle l'augmentation de d'un ligand, ne permet pas de dire si concentration. (Dans l'exemple de la celui-ci est un agoniste ou un antagopage 57, pour augmenter la liaison de niste (p. 60). 10 20 %, il faut doubler la concentraLes sites de liaison, c'est--dire tion, pour passer de 70 80 %, il faut les rcepteurs protiques peuvent tre une augmentation de 20.) marqus grce des molcules radioacLa loi d'action de masse dcrit la tives puis analyss biochimiquement. fonction hyperbolique (B) qui relie la liaison la concentration du ligand (c).
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Interaction mdicament-rcepteur
force d'attraction vers le site de liaison. Cette liaison ionique est relativement stable. Interaction ion-diple '. lorsque la probabilit de prsence des lectrons de liaison n'est pas rpartie de faon symtrique autour des noyaux des deux atomes, l'un des atomes porte une charge ngative partielle (5-), l'autre une charge positive partielle (8'1'). La molcule qui comporte un ple ngatif et un ple positif constitue un diple. Une charge partielle peut former une liaison lectrostatique faible avec un ion de signe oppos. Interaction diple - diple. C'est l'interaction lectrostatique entre deux charges partielles de signes opposs. La liaison hydrogne relie un atome d'oxygne porteur d'une charge ngative partielle deux atomes comportant une charge positive partielle. Interactions de van der Waals (B). Elles se forment entre deux groupements apolaires situs proximit l'un de l'autre. Des altrations spontanes et transitoires de la rpartition lectronique d'une molcule (diples transitoires de faible amplitude 68) induisent un changement en sens contraire sur la molcule voisine. La liaison de van der Waals est galement une forme de liaison lectrostatique mais de faible force. Interaction hydrophobe (C). L'interaction entre les molcules d'eau (diples) est si forte qu'un groupement apolaire, c'est--dire non charg peut peine se glisser entre elles ou mme s'en approcher. Les molcules d'eau serres les unes contre les autres repoussent en quelque sorte les groupements apolaires hors de leur milieu. Les groupements apolaires ont donc dans l'organisme une forte probabilit de prsence dans un environnement non aqueux (apolaire) par exemple proximit des chanes d'acides gras dei membranes cellulaires ou des zones apolaires d'un rcepteur.
Types de liaison La condition pour qu'un principe actif puisse jouer un rle sur une fonction de l'organisme est son interaction avec une structure propre de cet organisme. Liaison covalente. Deux atomes forment une liaison covalente lorsque chacun d'eux fournit au moins un lectron un nuage lectronique commun. L'existence de cette paire d'lectrons commune sera reprsente dans les structures par un trait continu. La liaison covalente est solide et n'est pas, ou seulement difficilement, rversible. Peu de mdicaments se lient de faon covalente. En effet, la liaison, et donc ventuellement l'effet, persistent longtemps aprs l'arrt du traitement si bien que l'action thrapeutique est difficile contrler. Parmi les exemples connus, on trouve des agents anticancreux alkylants (p. 294) ou des composs organophosphors (p. 102). Les ractions de couplage qui se produisent au cours du mtabolisme des mdicaments forment des liaisons covalentes (par exemple un acide glucuronique, p. 38). Liaison non covalente. Dans ce cas, il ne se forme pas de nuage lectronique commun, la liaison est rversible et apparat caractristique des interactions avec les produits pharmaceutiques. Un mdicament s'associe en gnral plusieurs sites au niveau de la cible, et plusieurs des types de liaison prsents ci-dessous peuvent participer cette interaction. Interactions lectrostatiques (A). Une charge positive et une charge ngative s'attirent mutuellement. Interaction ionique '. un ion est une particule comportant une charge positive (cation) ou ngative (anion), c'est--dire qu'un atome a dans son nuage lectronique un lectron manquant ou au contraire un lectron excdentaire. L'attraction entre deux ions de charge oppose s'exerce une distance importante et constitue la premire
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Interaction mdicament-rcepteur liaison provoque une modification de la structure du rcepteur, dont l'affinit pour l'agoniste diminue. La modification allostrique peut galement augmenter l'affinit de l'agoniste pour le rcepteur et produire un effet de potentialisation. Un agoniste inverse (non reprsent) en se liant au rcepteur influence la fonction cellulaire en sens inverse de l'agoniste normal. Dans la nomenclature classique, on doit attribuer aux agonistes inverses une activit intrinsque ngative. L'action d'un agoniste inverse peut tre abolie par des antagonistes. Antagonisme fonctionnel (B) Lorsque deux agonistes peuvent agir par des mcanismes distincts mais en sens opposs sur le mme paramtre on aboutit un antagonisme fonctionnel. Si l'on prend comme exemple le diamtre des bronches, l'adrnaline provoque une dilatation et l'histamine une constnction. Un autre exemple est celui de l'adrnaline et de l'insuline qui se comportent en antagonistes fonctionnels pour la rgulation du glucose sanguin. Dans le cas d'antagonistes fonctionnels, les mcanismes mis enjeu sont totalement diffrents et les effets maximaux ne sont pas de mme amplitude mais seulement de direction oppose, il est donc difficile de dterminer l'tat d'quilibre comme on peut le faire pour un antagonisme comptitif. La dnomination d'antagonisme chimique est parfois utilise lorsqu'une substance diminue la concentration d'un agoniste via la formation d'un complexe (par exemple EDTA et calcium, protamine et hparine).
Agonistes et antagonistes (A) Pour qu'une substance exerce un effet spcifique aprs interaction avec un site rcepteur, il faut qu'elle puisse non seulement s'y fixer (affinit) mais galement possder la capacit d'agir sur ce rcepteur et de dclencher le changement d'une fonction cellulaire. Cette proprit supplmentaire est baptise activit intrinsque de la substance. Affinit et activit intrinsque, ensembles, dfinissent un agoniste. Il existe des substances en prsence desquelles l'action d'un agoniste est diminue, ce sont des anti-agomstes, ou antagonistes partiels. Les antagonistes comptitifs possdent galement une affinit pour le rcepteur, mais leur fixation ce rcepteur n'entrane aucune modification des fonctions cellulaires. Les antagonistes comptitifs n'ont donc aucune activit intrinsque. En prsence simultane d'un agoniste et d'un antagoniste comptitif, on aboutit une comptition des deux molcules pour le rcepteur. Ce sont l'affinit et les concentrations respectives des deux comptiteurs qui dcident si l'un ou l'autre se lie et si l'effet sera ou non dclench. En augmentant la concentration de l'agoniste, on peut surmonter un blocage existant (antagonisme comptitif). En d'autres termes, la courbe dose-effet d'un agoniste est dplace vers des concentrations plus leves (vers la droite) en prsence d'un antagoniste. Ce type d'antagonisme suppose que la liaison de l'antagoniste au rcepteur est rversible. Si la dissociation de l'antagoniste de son rcepteur est lente voire impossible (liaison irrversible) il n'est pas possible de lever l'inhibition en augmentant la concentration d'agoniste. Contrairement aux antagonistes comptitifs, l'antagoniste allostrique se lie en dehors du site rcepteur. Cette
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Interaction mdicament-rcepteur nantioslectivit de l'affinit. Supposons qu'un rcepteur possde des sites de reconnaissance pour trois des substituants d'un carbone asymtrique (C) (symboliss en (B) par une sphre, un cne et un cube), dans la plupart des cas seul l'un des deux nantiomres prsentera la configuration optimale. Il aura donc une tendance plus leve se lier. C'est ainsi que le dxtimide a une affinit 10 000 fois plus leve pour les rcepteurs muscariniques que le lvtimide (p. 98), le (-) S-propranolol a une affinit 100 fois plus forte que la forme/-!-) R. nantioslectivit de l'activit intrinsque. Le mode d'interaction avec le rcepteur dtermine aussi si un effet se produira ou non, c'est--dire si une substance possde ou non une activit intrinsque et si elle agit comme un agoniste ou un antagoniste. Un exemple est celui de la dobutamine dont l'nantiomre (-) est un agoniste du rcepteur a-adrnergique et la forme (+) un antagoniste. nantioslectivit inverse sur un rcepteur distinct. L'nantiomre dont l'affinit pour un rcepteur est la plus faible peut par contre adopter une configuration favorable son interaction avec un autre rcepteur. Dans le cas de la dobutamine, l'nantiomre (+) a une affinit pour le rcepteur (i-adrenergique 10 fois plus forte que celle de la forme () et les deux formes se comportent comme des agonistes. Par contre, l'effet a-stimulant est limit la forme (-) (voir ci-dessus). Il peut exister de la mme manire que pour l'interaction avec les rcepteurs une nantioslectivit de l'interaction avec une enzyme ou une protine de transport. Les nantiomres peuvent montrer une affinit et une susceptibilit mtabolique distincte. En conclusion. Les nantiomres contenus dans un racmique peuvent se diffrencier par leurs proprits pharmacocintiques et pharmacologiques et se comporter comme deux substances de nature diffrente.
Strochimie de l'action des mdicaments Beaucoup de mdicaments sont des racmiques (par exemple les P-bloquants, les antalgiques acides ou encore l'anticholinergique bemtimide (A). Un racmique contient deux molcules, symtriques l'une de l'autre dans un miroir, qui comme la main droite et la main gauche ne peuvent tre superposes : ce sont des structures chirales ou nantiomres. L'origine de ce caractre chiral est dans la plupart des cas un atome de carbone portant quatre substituants diffrents {centre d'asymtrie). L'nantiomrie est une forme particulire de streo-isomrie. Des stroisomres qui ne sont pas symtriques l'un de l'autre dans un miroir, sont des diastro-isomres (par exemple quinine et quinidine). Les distances entre atomes sont les mmes dans le cas des nantiomres mais pas dans celui des diastro-isomres. C'est pourquoi, les nantiomres possdent des proprits chimiques semblables (par exemple solubilit, point de fusion), et sont forms en quantits gales lors d'une synthse chimique. Dans la nature et sous l'action des enzymes l'une des formes est forme de faon prfrentielle. En solution, les nantiomres dvient le plan de polarisation de la lumire dans des directions opposes vers la droite d ou (+), forme dextrogyre, vers la gauche 7 ou (-) forme lvogyre. La direction de rotation du plan de polarisation de la lumire ne donne aucune indication sur la structure dans l'espace de l'nantiomre. Cette confi-guration est dcrite en fonction de rgles tablies par les prfixes S et R. Certaines molcules sont cependant baptises forme D ou L par rfrence la structure du D ou L glycraldhyde. Une substance active doit pour exercer son action biologique entrer en contact avec des structures de l'organisme. Cette interaction peut tre ralise de faon prfrentielle avec l'un des nantiomres : nantioslectivit.
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A. Exemple d'un couple d'nantiomres avec une activit distincte sur un rcepteur stroslectif
B - Origine possible des diffrences de proprits pharmacologiques entre deux nantiomres
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Interaction mdicament-rcepteur (ACh) sur les deux sous-units a provoque l'ouverture d'un canal ionique avec une entre de Na+ (et une sortie de K4'), une dpolarisation membranaire et le dclenchement d'un potentiel d'action (p. 180). Les rcepteurs ganglionaires nicotiniques de l'actylcholine se composent uniquement de sous-units a et P (a;?,). Une partie des rcepteurs de l'acide "y-aminobutyrique, un neurotransmetteur (GABA), appartient cette famille de rcepteurs : le rcepteur GABA^ contient un canal chlore (et un site de liaison des benzodiazpines situ au-dessus du canal, p. 224). La glycine et le glutamate (dans le cas des rcepteurs ionotropiques) agissent par l'intermdiaire de canaux ioniques activs par un ligand. Le rcepteur de l'insuline constitue une enzyme active par un ligand (C). Il s'agit d'un rcepteur catalytique. Lorsque l'insuline se lie au site de fixation extracellulaire, une activit tyrosine kinase dans la partie intracellulaire du rcepteur se dclenche. La phosphorylation de protines dclenche une modification des fonctions cellulaires. Les rcepteurs des facteurs de croissance appartiennent galement ce type de rcepteurs catalytiques. Il existe dans le cytosol des rcepteurs des hormones strodes qui rgulent la synthse des protines (D) (ces rcepteurs migrent dans le noyau cellulaire aprs fixation du ligand). Dans le cas de l'hormone thyrode, le rcepteur est prsent dans le noyau. La fixation de l'hormone dvoile un domaine masqu en temps normal, permettant la liaison du complexe sur une squence nuclotidique donne de l'ADN et rgulant ainsi la transcription du gne en a\al (en gnral la transcription est initie ou augmente et plus rarement bloque).
Diffrents rcepteurs Les rcepteurs sont des macromolcules dont la fonction est de lier une molcule signal et de convertir cette interaction en un effet c'est--dire en une modification du fonctionnement cellulaire. Il existe des rcepteurs de structures diffrentes, et la faon dont leur occupation sera transforme en un effet (transduction du signal) peut galement tre trs diverse. Rcepteurs coupls une protine G (A). Ils se composent d'une chane d'acides amins qui traverse plusieurs fois la membrane sous forme d'une hlice a. En plusieurs emplacements de son domaine extracellulaire, la molcule est glycosyle, c'est--dire comporte des rsidus sucre. Les sept segments transmembranaires sont vraisemblablement organiss en un cercle qui contient en son centre une cavit et un site de liaison pour la molcule si-; gnal. L'association du ligand, ou d'un analogue pharmacologique possdant une activit agoniste, induit un changement de conformation du rcepteur, et lui permet d'entrer en contact avec une protine G (protine liant les nuclotides guanyliques). Les protines G sont situes sur la face interne de la membrane plasmique et sont formes de trois sous-units a, P et -y. Il existe diffrentes protines G qui se diffrencient essentiellement par la structure de la sous-unit a. L'interaction avec le rcepteur active la protine G qui va son tour moduler l'activit d'une protine (enzyme, canal ionique). Une proportion importante des signaux cellulaires agit par l'intermdiaire de rcepteurs coupls une protine G. Ceci sera dcrit plus en dtail page 66. Le rcepteur nicotinique de l'actylcholine au niveau de la plaque motrice fournit un exemple d'un canal ionique activ par un ligand (B). Le complexe rcepteur se compose de 5 sous-units protiques qui contiennent chacune quatre domaines transmembranaires. La fixation simultane de deux molcules d'actylcholine
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Modes de fonctionnement des rcepteurs coupls une protine G Dans le cas des rcepteurs coupls une protine G, le mcanisme de transduction du signal est en principe identique (A). A la suite de la liaison d'un agoniste sur le rcepteur, la conformation de la protine se modifie. Ce changement se propage jusqu' la protine G : la sous-unit a libre le GDP et fixe le GTP, elle se dissocie des deux autres sous-units, entre en contact avec une protine effectrice et altre son tat fonctionnel. La sousunit a est capable d'hydrolyser lentement le GTP en GDP, le complexe aGDP ne possde aucune affinit pour la protine effectrice et s'associe de nouveau avec les sous-units P--y (A). Les protines G peuvent diffuser latralement dans la membrane et ne sont pas assignes un rcepteur unique. Il existe cependant une relation entre les types de rcepteurs et les types de protines G (B). Les sous-units a des diffrentes protines G se distinguent les unes des autres par leur affinit pour diffrentes protines effectrices et par l'effet exerc sur ces effecteurs. Le complexe G(,-GTP de la protine Gs stimule l'adnylate cyclase, tandis que le complexe G.-GTP de G, l'inhibe. Les rcepteurs muscariniques de l'actylcholine, ceux de la noradrnaline, de l'adrnaline, de la dopamine, de l'histamine, de la morphine, des prostaglandines, des leucotrines et de bien d'autres molcules signal et hormones font partie des rcepteurs coupls aux protines G. En ce qui concerne les protines effectrices des rcepteurs coupls aux protines G, il faut citer principalement l'adnylate cyclase (ATP -* second messager intracellulaire, AMPc), la phospholipase C (phosphatidyl inositol -* deux seconds messagers intracellulaires, inositol triphosphate, ?3 et diacylgiycrol, DAG), et les protines canal (B).
De nombreuses fonctions cellulaires peuvent tre gouvernes par la concentration intracellulaire d'AMPc, car l'AMPc augmente l'activit de la protine-kinase A, qui son tour catalyse le transfert d'un groupement phosphate sur une protine effectrice. L'lvation de la concentration d'AMPc stimule par exemple le tonus des muscles lisses, la force de contraction du muscle cardiaque et augmente la glycognolyse et la lipolyse (p. 84). La phosphorylation d'un canal calcique favorise son ouverture lors d'une dpolarisation membranaire. Il faut noter que l'AMPc est inactiv par les phosphodiestrases. Les inhibiteurs de ces enzymes maintiennent leve la concentration d'AMPc et peuvent dclencher des effets comparables ceux de l'adrnaline. Le rcepteur lui-mme peut tre galement phosphoryl, et perdre de ce fait sa capacit activer les protines G. C'est un des mcanismes qui peuvent conduire la diminution de sensibilit d'une cellule aprs stimulation prolonge par un agoniste. L'activation de la phospholipase C conduit la coupure d'un phospholipide membranaire, le phosphatidyl inositol 4,5 biphosphate en inositol triphosphate (?3) et en diacylgiycrol (DAG). L'IP3 dclenche la libration d'ions a2* partir de stocks intracellulaires, ce qui dclenche par exemple la contraction des cellules musculaires lisses, la dgradation du glycogne ou une exocytose. Le diacylgiycrol active la protine kinase C, qui phosphoryl certaines enzymes contenant des rsidus serine ou thronine. La sous-unit a de certaines protines G, est capable de dclencher l'ouverture d'une protine canal. C'est de cette faon que seront par exemple activs des canaux potassiques (action de l'actylcholine sur les ganglions, p. 100, action des opiodes sur la transmission de l'excitation nerveuse, p.208).
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Cintique plasmatique et effet d'un mdicament Aprs l'administration d'un principe actif, sa concentration dans le plasma augmente, atteint un maximum puis dcrot graduellement sous l'effet de l'limination jusqu' retourner au niveau de dpart (p. 46). La concentration plasmatique un instant donn est fonction de la dose initiale. Dans la zone des concentrations thrapeutiques, il existe, pour beaucoup de mdicaments, une relation linaire entre la hauteur du pic plasmatique et la dose (cintique linaire en fonction de la dose (A), notez l'chelle diffrente sur les ordonnes). Cette relation n'est cependant pas vrifie pour certaines molcules, dont les reactions d'limination sont dj actives de faon importante dans la gamme des concentrations thrapeutiques de sorte qu'une lvation supplmentaire de la concentration plasmatique n'entrane pas une augmentation proportionnelle de l'limination. Dans ces conditions, pour des doses leves, une proportion relativement faible de la substance sera limine par unit de temps. La cintique d'action et celle de la concentration plasmatique ne sont pas identiques, car la relation entre la concentration et l'action est une fonction hyperbole (B, voir aussi p. 54). Ceci signifie que, pour une cintique linaire de la concentration en fonction de la dose, la cintique d'action dpend galement de la dose (C). Si l'on administre une dose faible (1 dans l'exemple reprsent), la concentration plasmatique varie dans une gamme (0 0,9) o le changement de concentration est encore reli de faon presque linaire au changement d'activit. La cintique de la concentration plasmatique et celle de l'effet sont trs semblables (graphique de gauche A et C selon le cas). Si par contre on
donne une dose leve (100), la concentration plasmatique demeure longtemps dans une zone (entre 90 et 20) o un changement de la concentration n'entrane aucune variation nette de l'effet. Aprs des doses leves (100) on observe donc un plateau dans la courbe d'activit en fonction du temps. L'effet ne dcrot que lorsque le niveau plasmatique a suffisamment diminu (< 20) pour que la variation de la concentration plasmatique se traduise nouveau par un changement d'intensit de l'effet. Cette relation entre la cintique de l'effet et la dose peut avoir une application pratique. Lorsque l'on dsire allonger la dure d'action on administre une dose suprieure celle strictement ncessaire pour obtenir l'action dsire, c'est le cas par exemple de la pnicilline G (p. 266) o l'on prconise une prise toutes les huit heures, en dpit d'une demi-vie d'limination de 30 minutes. Cette pratique n'est possible naturellement que lorsque le dpassement de la dose n'entrane pas d'effet toxique. Il peut se produire que l'on obtienne en cas d'administration rgulire un effet pratiquement constant, bien que le niveau plasmatique oscille de faon importante dans l'intervalle entre les doses. La relation hyperbolique reliant la concentration dans le plasma et l'effet explique pourquoi la cintique d'action ne peut tre dcrite par une loi exponentielle. On ne peut calculer une demivie que pour l'entre ou l'limination ou encore pour la variation du niveau plasmatique mais par pour l'apparition ou la disparition de l'effet.
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Effets secondaires des mdicaments
Effets secondaires des mdicaments L'effet souhait (principal) d'un mdicament est de modifier les fonctions de l'organisme de sorte que les symptmes du patient s'estompent. Par ailleurs, un mdicament peut galement prsenter des effets secondaires indsirables qui entranent leurs symptmes propres, dclenchent des maladies ou sont mortels. Origine des effets secondaires : surdosage (A). La substance est utilise une dose suprieure celle ncessaire pour obtenir l'effet principal : ceci conduit d'autres fonctions de l'organisme en subir les consquences. La morphine (p. 208) par exemple dose optimale agit en apaisant la douleur par son action sur les voies sensitives aboutissant dans le systme nerveux central. L'administration d'une quantit trop leve de morphine freine les centres respiratoires avec risque de paralysie respiratoire. L'influence de la dose sur ces deux phnomnes peut tre reprsente sous forme de courbes dose-rponse. L'cart entre les deux courbes indique la diffrence entre les doses thrapeutiques et toxiques : cet intervalle de scurit s'appelle la fentre thrapeutique. C'est en premier lieu la dose qui fait le poison (Paracelse). Cette maxime s'applique tous les mdicaments mais aussi aux toxines de l'environnement. Aucune wbstance en ellemme n'est toxique. L'apprciation du danger rside dans la connaissance : 1. de la dose active, 2. de la dose laquelle peuvent apparatre des effets nuisibles. Sensibilit accrue (B). Lorsqu'une fonction donne de l'organisme est particulirement sensible, on peut obtenir un effet indsirable mme pour une dose normale. Une sensibilit accrue du centre respiratoire la morphine s'observe chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire chronique, chez des nouveau-ns ou sous l'influence d'une autre molcule dprimant les
centres respiratoires. La courbe doserponse est dplace vers la gauche, une dose plus faible de morphine suffit provoquer une paralysie respiratoire. Une hypersensibilit peut galement provenir d'une anomalie gntique du mtabolisme. C'est ainsi que de nombreux mdicaments (primaquine sulfamthoxazol) dclenchent une destruction prmature des rythrocytes (hmolyse) chez des sujets souffrant d'un dficit en glucose 6-phosphate dshydrognase. La pharmacogntique est une branche de la recherche qui s'intresse la relation entre le gnotype de l'individu et sa raction aux mdicaments. Il faut distinguer ces formes d'hypersensibilit de l'allergie qui a trait aux ractions du systme immunitaire (P. 72). Mauvaise spcificit (C). Mme pour une dose approprie et une sensibilit normale, des effets indsirables peuvent se produire lorsque le mdicament n'agit pas de faon totalement spcifique sur l'organe ou le tissu cible (malade). Par exemple l'atropine, une substance parasympatholytique ne se lie pratiquement qu'aux rcepteurs muscamuques de l'actylcholine, mais ceux-ci se trouvent dans diffrents organes. La promthazine, antihistaminique et neuroleptique, est capable d'influencer plusieurs types de rcepteurs (NA = noradrnaline). Son action n'est donc spcifique ni d'un organe ni d'un rcepteur. Les consquences d'une spcificit imparfaite peuvent tre frquemment vites, lorsque le mdicament n'a pas besoin de la circulation sanguine pour parvenir sa cible et peut tre administre par voie locale (utilisation d'un parasympatholytique en gouttes oculaires ou en inhalation). Pour chaque prise d'un mdicament, on doit tenir compte des effets secondaires. Avant de prescrire le mdicament, il faut valuer le bnfice attendu et les risques. Ceci suppose une connaissance de l'effet principal et des effets secondaires.
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Effets secondaires des mdicaments (urticaire), la contraction des muscles de l'intestin accompagne de diarrhes (p.320). 2. Raction cytotoxique. Des complexes substance-anticorps ( I g G ) se dposent la surface des cellules sanguines. Ces complexes peuvent tre forms avec des molcules de mdicament dj prsentes dans le sang ou primaires. Au niveau du complexe se trouve un facteur d'activation du complment. Le complment est compos de diffrentes protines, circulant dans le sang sous forme inactive, et qui sont actives en cascade sous l'action d'un stimulus donn. Le complment activ (dirig de manire normale contre les agents infectieux) peut rompre la membrane cellulaire et lyser les cellules, activer la phagocytose, attirer les neutrophiles et les granulocytes (raction chimiotactique) et dclencher une raction inflammatoire. L'activation du complment peut avoir pour les cellules sanguines les consquences suivantes : anmie hmolytique, granulocytopnie, thrombocytopnie. 3. Vasculitis immuns complexes (maladie srique, reaction d'Arthus). Les complexes entre le mdicament et les anticorps se dposent sur la paroi des vaisseaux, le complment est alors activ et dclenche une raction inflammatoire. Les neutrophiles attirs vers le foyer inflammatoire, librent leurs enzymes lysosomiales en tentant de phagocyter ces complexes et ces enzymes vont dgrader la paroi vasculaire (vasculitis). Les diffrents symptmes peuvent tre : fivre, dme, gonflement des ganglions, arthrite, nvrite et nphrite. 4. Eczma de contact. Une substance applique sur la peau, se lie la surface de lymphocytes T, dirigs spcifiquement contre elle. Ces lymphocytes librent dans leur environnement des messagers (lymphokines) qui activent des macrophages et dclenchent une raction inflammatoire.
Allergie aux mdicaments Le systme immunitaire a normalement la charge d'liminer les particules trangres ayant pntr dans l'organisme (par exemple les bactries). Les reactions immunes peuvent se produire de faon inutile ou exagre et porter atteinte l'organisme (par exemple par une raction allergique contre un mdicament, contre le principe actif ou l'excipient). Seuls quelques mdicaments (par exemple des protines trangres l'organisme) atteignent une taille suffisante pour pouvoir eux seuls constituer un stimulus antignique. Dans la plupart des cas, la substance (ou haptne) doit d'abord se lier une protine appartenant l'organisme, pour agir comme antigne. Dans le cas de la pnicilline G par exemple, un produit d'hydrolyse (groupement penicilloyl) permet la formation d'une liaison covalente avec une protine. Lors du premier contact avec la substance, le systme immunitaire est sensibilis : dans les organes lymphodes se multiplient des cellules B (productrices d'anticorps) et des lymphocytes T, caractristiques de l'antigne et formant des cellules mmoires. Au deuxime contact, les anticorps sont dj disponibles, les cellules mmoires se multiplient rapidement et l'on voit apparatre une rponse immunologique notable : raction allergique. Elle peut tre violente mme pour des faibles doses. On distingue quatre types de raction : 1. Raction anaphylactique. Des anticorps de type I g E , spcifiques de la substance se fixent par leur fragment Fc aux rcepteurs situs sur la surface externe des mastocytes. La liaison de la molcule pharmaceutique constitue le stimulus pour la libration d'histamine et d'autres mdiateurs. Dans le pire des cas, se dclenche un choc anaphylactique, potentiellement morte), avec une hypotension, un bronchospasme (crise d'asthme), un dme dans la rgion du larynx, l'apparition de dmangeaisons
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Effets secondaires des mdicaments les du syncytiotrophoblaste constituent une barrire de diffusion. Sa permabilit aux substances mdicamenteuses est cependant plus leve que ne peut le laisser croire la notion de barrire placentaire . c) Tratognicit de la molcule concerne. Pour des produits connus et utiliss souvent, il existe des estimations statistiques du risque. De nombreux mdicaments n'ont aucun effet tratogne dmontrable. Pour les mdicaments nouvellement introduits, il n'est en gnral pas encore possible de disposer d'une valuation statistique fiable du risque. Il existe une action tratogne avre par exemple pour les drivs de l'acide rtmoique (trtinate, isotrtinone) administrs per os pour le traitement des maladies de peau, dans le cas des anticoagulants oraux ou des ttracyclines. Une forme particulire d'altration chez l'enfant peut tre induite par le dithylstilbestrol, une molcule estrognique. Lorsque la mre a t traite pendant la grossesse, on observe chez les filles, vers l'ge de 20 ans, un risque accru de carcinome du cervix et du vagin. Dans l'estimation du rapport efficacit-risque, il faut galement penser l'intrt que peut prsenter pour l'enfant un traitement correct de sa mre. C'est ainsi qu'il ne faut pas arrter un traitement antipileptique car une pilepsie non soigne est au moins aussi dangereuse pour l'enfant que l'ventualit de l'administration d'anti-pileptique. Allaitement (B). Il existe une possibilit qu'une substance prsente dans l'organisme maternel passe dans le lait et soit ainsi absorbe par l'enfant. Pour apprcier l'importance du danger, il faut examiner les points prsents en (B). En cas de doute, il est facile d'viter de mettre l'enfant en danger en le sevrant.
Effets nocifs pour l'enfant de la prise de mdicaments pendant la grossesse et l'allaitement Les substances absorbes par la mre peuvent atteindre l'enfant et produire des effets indsirables. Grossesse (A). Ce sont surtout les malformations des membres provoques par un somnifre (la thalidomide) qui ont attir l'attention sur le risque que les mdicaments peuvent provoquer des malformations (tratognicit). Les effets provoqus chez le ftus par les mdicaments peuvent tre de deux types : 1. Les effets qui drivent des effets typiques des molcules. Par exemple : masculinisation d'un ftus fminin par les andrognes, hmorragie crbrale provoque par les anticoagulants oraux, bradycardie en prsence de P-bloquants. 2. Les effets propres aux organismes en formation et qui ne peuvent tre prvus partir des autres proprits pharmacologiques de la substance. Pour estimer le risque que peut reprsenter la prise d'un mdicament durant la grossesse, il faut tenir compte des points suivants : a) Moment de l'administration du mdicament. Les consquences possibles de la prise d'un mdicament dpendent du stade de dveloppement de l'embryon (voir A). Le risque associ un mdicament dont l'effet est spcifique est galement dlimit dans le temps. Les ttracyclines par exemple exercent un effet sur les dents et les os principalement aprs le troisime mois de grossesse lorsque commence la minralisation. b) Permabilit placentaire. La plupart des molcules peuvent passer du sang de la mre celui de l'enfant au niveau du placenta. Les cellules acco-
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Effets des mdicaments indpendants d'une substance active aveugle, ni le mdecin, ni le malade ne sait qui reoit le placebo ou le mdicament. Il est enfin possible, au cours d'un deuxime cycle de traitement d'effectuer un change entre les traitements (placebo et mdicament), tude cross-over. Dans ce cas, on peut comparer les effets d'une susbtance ceux du placebo non seulement entre deux groupes de patients mais galement l'intrieur d'un mme groupe. Homopathie (B). C'est une mthode diffrente de traitement dveloppe par Samuel Hahnemann partir de 1800. Son hypothse tait qu'une drogue (au sens de mdicament), qui des concentrations usuelles (mdecine allopathique) suscite un ensemble de symptmes prcis peut, dose trs faible, et chez un malade dont les symptmes sont proches de son profil d'action , entraner une gurison (principe de similitude). L'organisme possde en lui-mme la capacit de se gurir et cette force est active par des doses trs faibles de la substance, conduisant ainsi une autogunson. Chez son malade, l'homopathe ne doit pas diagnostiquer les causes de la maladie mais trouver la drogue dont le profil symptomatologique se superpose au mieux avec la smiologie de la maladie : il faut donc diagnostiquer un mdicament. Il est donc ncessaire de procder un interrogatoire approfondi du patient concernant ses maux. La substance est alors utilise fortement dilue. L'action directe des mdicaments homopathiques sur les fonctions de l'organisme n'est pas dtectable. L'action curative repose sur la force de suggestion de l'homopathe et sur l'attente du malade. Lorsqu'une maladie peut tre fortement influence par des paramtres psychologiques, et qu'il n'existe pas de traitement efficace, il est souhaitable d'utiliser la force de suggestion comme mode de traitement. L'homopathie constitue alors l'une des solutions possibles.
Placebo (A) Un placebo est une forme mdicamenteuse ne contenant aucune substance active, une apparence de mdicament. L'administration d'un placebo peut aussi bien dclencher des effets bnfiques (soulagement des maux) que des effets nfastes. Ceci dpend d'une modification de l'tat psychologique du patient aprs une visite chez le mdecin. Consciemment ou inconsciemment, le mdecin peut laisser transparatre quel point il est intress par les souffrances de son malade et combien il est assur de son diagnostic et de son Ordonnance. En face d'un praticien chaleureux, comptent et plein d'assurance, le malade se sentira en de bonnes mains, sera moins angoiss et pourra, plein d'optimisme, entrevoir sa gurison. L'tat physique influence l'tat psychologique mais inversement, celuici peutjouer sur les sensations de l'organisme. On cite le cas de blesss graves qui, pendant la bataille, sentaient peine leur blessure et commenaient ressentir de violentes douleurs leur arrive l'hpital, en scurit. Ou encore de patients souffrant d'un ulcre l'estomac par suite de stress psychologique et qui se plaignaient que quelque chose leur tait rest sur l'estomac . Etude clinique. Dans un cas isol, il est parfois impossible de dcider si la gurison provient de la substance ellemme ou de la situation thrapeutique. Il est alors ncessaire de raliser une tude statistique chez un grand nombre de patients en comparant les effets d'une substance (verum) et ceux d'un placebo. tude contrle contre placebo. Une tude prospective est planifie l'avance alors que dans une tude rtrospective, la dcision d'analyser est prise aprs la fin du traitement. Les malades sont rpartis au hasard en deux groupes (randomiss) : traitement ou placebo. Dans une tude en double
Effets des mdicaments indpendants d'une substance active
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j Pharmacologie des spcialits
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Influence des mdicaments sur le systme sympathique systme vgtatif ramener la normale le fonctionnement de l'organe. L'effet biologique de susbtances qui inhibent ou stimulent le systme sympathique ou inversement le systme parasympathique, peut tre aisment dduit de l'observation des rles du systme sympathique ou parasympathique (A : consquences d'une activation sympathique). L'activation de la partie sympathique du systme nerveux vgtatif peut tre considre de faon simplifie comme l'ensemble des ractions de l'organisme permettant d'aboutir rapidement un tat d'activit plus leve, propice une fuite ou un combat. Les deux situations rclament une activit musculaire intense. L'oxygne et les substrats nergtiques doivent tre amens aux muscles en quantit suffisante et c'est pourquoi le flux sanguin au niveau des muscles, la frquence et la force de contraction du cur vont augmenter pour pouvoir pomper plus de sang dans la circulation. De plus, le rtrcissement des vaisseaux irriguant les intestins dtournera le flux sanguin vers les muscles. Comme dans cette situation, la digestion des aliments est superflue et mme gnante, le transport vers l'avant du contenu intestinal est frein, le pristaltisme dcrot et les muscles du sphincter se contractent. Cependant, pour augmenter la fourniture d'lments nutritifs aux muscles et au cur, le glucose hpatique doit tre libr dans le sang ainsi que les acides gras du tissu adipeux. Les bronches s'largissent de faon accrotre le volume respiratoire et par l mme l'apport d'oxygne au sang. Les glandes sudoripares sont aussi innerves par le systme sympathique (mains moites lors d'une motion), elles constituent une exception en ce qui concerne le neurotransmetteur (actylcholine, p. 106). Les conditions de vie des hommes modernes sont diffrentes de celles de l'homme des cavernes mais les fonctions biologiques n'ont pas chang.
Systme nerveux sympathique Au cours de l'volution, il a fallu dvelopper un systme de contrle efficace pour coordonner chez les individus de complexit croissante les fonctions de chaque organe et pour pouvoir adapter leur comportement aux changements des conditions d'environnement. Ce systme de contrle se compose du systme nerveux central avec le cerveau et la moelle pinire, ainsi que deux voies spares de communication avec les organes priphriques, le systme nerveux somatique et le systme nerveux vgtatif. Le systme nerveux somatique (nerfs de la sensibilit superficielle et profonde, des organes des sens et des muscles squelettiques) sert percevoir l'tat du monde environnant et gouverner les mouvements du corps adapts la situation (perception sensorielle : menace -* raction : fuite ou attaque). Le systme nerveux vgtatif associ au systme endocrinien contrle le monde intrieur. Il accorde les fonctions des organes internes aux besoins de l'organisme. Le contrle par voie nerveuse permet une adaptation trs rapide tandis que le systme endocrinien rgle l'tat des fonctions long terme. L'activit du systme nerveux vgtatif est indpendante du contrle volontaire et fonctionne de faon autonome (d'o son nom de systme nerveux autonome). Ses centres se trouvent dans l'hypothalamus, la moelle pinire et le tronc crbral. Le systme nerveux vgtatif prsente une partie sympathique et une partie parasympathique (p. 98). Les reseaux de ces deux systmes comportent, ct de nerfs effrents (issus du systme nerveux central), des nerfs affrents. Dans les organes qui sont innervs la fois par le systme sympathique et le systme parasympathique, l'activation de ces systmes dclenche en gnral des ractions opposes. En cas de maladie (drangement des fonctions d'un organe), on cherchera souvent en utilisant des produits pharmaceutiques qui agissent sur le
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Influence des mdicaments sur le systme sympathique d'une libration d'actylcholine 1 scrtion d'adrnaline (p. 108) qui s rpand dans l'organisme par le san (hormone, A). Synapse adrnergique La noradrnaline est stocke proxi mit des varicosits dans des petites v< sicules entoures d'une membran (grana 0 0,05 - 0,2p.m). La dopamins synthtise dans l'axoplasme partir d la tyrosine et via plusieurs reactions ir termdiaires, sera capture l'intneu des ces vsicules. La dopamine est en suite convertie en noradrnaline pa l'enzyme dopamine p-hydroxylas( Lors d'une stimulation lectrique d nerf sympathique, une partie des vsi cules dverse son contenu et donc 1 noradrnaline dans la fente synaptiqw La noradrnaline libre reagit ave des rcepteurs adrnergiques posi synaptiques prsents sur la membran des cellules cibles ou prsynaptique sur la membrane des varicosits. La sti mulation des rcepteurs a; prsynap tiques entrane une inhibition de la lib ration de noradrnaline et permet u; rtrocontrle ngatif du processus d libration. L'action de la noradrnaline d verse disparat trs rapidement : en viron 90 % sont recapts rapidement par un processus de transport actil d'abord dans l'axoplasme puis de 1 dans les vsicules (recapture neuro nale). Une petite partie de la noradrna Une sera inactive par la Catchol-0 Mthyl-Transfrase (COMT, enzym du cytoplasme des cellules cibles) e une autre partie par la Mono-Amin Oxydase (MAO, dans les mitochon dries des cellules nerveuses ou des ce! Iules cibles). Le foie est richement pourvu ei ces enzymes et contribue de faon im portante la dgradation de l'adrna line ou de la noradrnaline existante dans le sang. Le produit final de la dgradatiol des catcholamines par la COMT et 1 MAO est l'acide vanylmandlique.
Organisation du systme sympathique Les neurones sympathiques effrents voni de la moelle pinire la chane paravertbrale (range de ganglions sympathiques parallle la colonne vertbrale). Les ganglions constituent des ensembles de points de contact (synapse) entre les neurones provenant de la mlle pinire (1, neurone ganglionnaire) et les cellules nerveuses qui envoient leurs prolongements vers la priphrie de l'organisme (2, neurone post-ganglionnaire). A ce niveau, ils entrent en contact avec les cellules des organes cibles au niveau des synapses post-ganglionnaires. A ct de ces neurones, il en existe d'autres, dont les interconnexions ont lieu d'abord dans l'organe cible ou encore qui aboutissent sans intermdiaire aux glandes surrnales. Mdiateurs du systme sympathique Tandis que l'actylcholine joue le rle de mdiateur chimique au niveau des synapses entre les neurones 1 et 2 (pret post-ganglionnaires, voir le principe de la transmission cholinergique, p. 98), c'est la noradrnaline qui remplit cette fonction pour les synapses des neurones de type 2 (B). Un neurone sympathique de type 2 n'tablit pas une synapse avec une seule cellule de l'organe cible, il se ramifie de nombreuses fois et chaque prolongement tablit au passage des contacts avec plusieurs cellules. Au voisinage de ces synapses se trouvent des paississements des axones (varicosits) qui se succdent comme les perles d'un collier chaque contact du nerf avec une cellule cible. De cette faon, lors de la stimulation du nerf un domaine cellulaire plus important sera activ bien que l'action de la noradrnaline libre par un neurone de type 2, reste limite la proximit des synapses. L'activation d'un neurone de type 1, conduisant aux glandes surrnales dclenche par l'intermdiaire
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Influence des mdicaments sur le systme sympathique Bronchodilatation. La dilatation des bronches due une stimulation des rcepteurs (i; (ex. : fnotrol ou salbutamol) est un mode de traitement trs important dans l'asthme (p. 322). Tocolyse. L'effet inhibiteur des Pz-sympathomimtiques (par ex. le fnotrol) sur la contractilit utrine peut tre utilis pour calmer des contractions prcoces (risque d'accouchement prmatur). Une vasodilatation mdie par une stimulation p;, associe une chute de la pression artrielle, conduit une tachycardie rflexe, laquelle participe galement une action stimulante (31 de la substance. Effets cardiaques. Les catcholamines augmentent toutes les fonctions du cur par le biais des rcepteurs p, et de l'AMPc : force d'jection (effet inotrope positif), vitesse de raccourcissement (effet klinotrope), frquence des battements (effet chronotrope), propagation de la stimulation (effet dromotrope) et excitabilit (effet bathmotrope). Dans le tissu nodal, la dpolarisation diastolique est acclre de sorte que le seuil de dclenchement du potentiel d'action soit atteint plus rapidement (effet chronotrope positif, B). L'action des (3-sympathomimtiques sur le cur peut tre utilise en cas d'arrt cardiaque : administration d'adrnaline. L'utilisation de (3-mimtiques pour traiter une insuffisance cardiaque est associe un risque d'arrythmie. Effets mtaboliques. La stimulation des rcepteurs p; augmente, via l'AMPc, la dgradation du glycogne (glycognolyse) en glucose dans le t'oie et les muscles squelettiques. Le glucose hpatique sera dvers dans le sang. Dans le tissu adipeux, les triglycrides seront dgrads en donnant des acides gras (lipolyse, mdie par les rcepteurs p3 ?), qui seront ensuite dverss dans le sang. Les effets mtaboliques des catcholamines n'ont aucune utilit thrapeutique.
Sous-types de rcepteurs adrnergiques et actions des catcholamines D'un point de vue pharmacologique, on peut distinguer des rcepteurs a, et a, (p. 90), des rcepteurs P|, |3; et mme (3. Les diffrents rcepteurs adrnergiques sont distribus de faon trs htrogne dans chaque tissu. Les agonistes adrnergiques (sympathomimtiques directs) peuvent tre utiliss diverses fins thrapeutiques. Effets sur les muscles lisses Les effets opposs d'une stimulation des rcepteurs a et (3 sur le muscle lisse reposent sur les diffrences dans la transduction du signal (p. 66) c'est ce qui est reprsent en (A) dans le cas des muscles de la paroi vasculaire. La stimulation du rcepteur oi| dclenche par l'intermdiaire d'un second messager intracellulaire (?3) une libration accrue d'ions Ca1*. Associ la calmoduline, le calcium permet l'activation de la myosine-kinase, ce qui conduit la phosphorylation d'une protine contractile, la myosine, et l'augmentation du tonus ( vasoconstriction). L'AMPc inhibe l'activation de la myosine-kinase. Les rcepteurs P; aboutissent via une protine G activatrice, Gs, une augmentation de la formation d'AMPc ( vasodilatation), les rcepteurs a; via une protine inhibitrice G, provoquent une diminution d'AMPc (-> vasoconstriction). La vasoconstriction provoque par l'application locale d'a-sympathomimtiques sera utilise dans le cas d'une anesthsie locale (p. 204) ou dans des gouttes nasales dcongestionnantes (naphtazoline, ttryzoline, xylomtazoline, p. 90, 318, 320). L'administration systmique d'adrnaline joue un rle important pour augmenter la pression artrielle dans le traitement d'un choc anaphylactique.
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Influence des mdicaments sur le systme sympathique droxyle en 3,5 (orciprnaline, terbutaline, fnotrol), ont une affinit pour les rcepteurs P. Les groupements hydroxyle de la molcule de catcholamine diminuent considrablement son caractre lipophile. La polarit est augmente par le fait que l'azote concern est presque entirement proton dans la zone des pH physiologiques. Le remplacement de l'un ou de tous les groupements hydroxyle se traduit par une amlioration du passage travers les barrires membranaires (barrire entre l'intestin et le sang : absorption aprs administration orale, barrire hmato-encphalique : action sur le systme nerveux central), mais en mme temps par une diminution d'affinit. L'absence de l'un ou des deux groupements hydroxyle est li une augmentation de l'activit sympathomimtique indirecte, qui correspond la capacit d'une substance librer la noradrnaline de ses sites de stockage, sans tre elle-mme un agoniste adrnergique (p. 88). Un changement de la position des groupements hydroxyle sur le cycle (orciprnaline, fnotrol, terbutaline) ou leur substitution (salbutamol) protge la molcule de la dgradation par la COMT (p. 82). L'introduction d'un rsidu alkyl de petite taille sur l'atome de carbone proche de l'azote, comme la substitution sur l'azote du groupement mthyl par un rsidu de plus grande taille, rend plus difficile la dgradation parlaMAO(p.82). Comme la structure chimique ncessaire pour une affinit leve ou les conditions requises pour permettre une administration orale ne concident pas, il est ncessaire de faire des compromis lors du choix d'une substance. Si l'on veut utiliser l'affinit leve de l'adrnaline, on n'a pas en mme temps une bonne absorption au niveau de l'intestin (adrnaline, isoprnaline) ; si par contre on souhaite galement une bonne biodisponibilit, aprs administration orale, il faut accepter des concessions en ce qui concerne l'affinit pour les rcepteurs (thylphrine).
Relations structure-activit II n'est pas possible avec l'adrnaline d'exercer un effet spcifique sur l'un des sous-types de rcepteurs car elle possde une affinit importante pour tous les rcepteurs a et p. Elle ne convient pas non plus pour une administration orale car elle est mal absorbe et sera limine par voie presystmique. La noradrnaline est une catcholamine (catchol est un nom usuel pour un 0-hydroxyphnol), qui se distingue de l'adrnaline par une affinit leve pour les rcepteurs a et une affinit moindre pour les rcepteurs ?;. Dans le cas de l'isoprnaline, la dissociation est presque totale (A) : noradrnaline -* a, (3i adrnaline - a, pi, (i, isoprnaline -* P[, P; La connaissance de la relation entre la structure chimique et l'effet (relation structure-activit) permet la synthse de sympathomimtiques qui ont une affinit prfrentielle pour un des sous-types de rcepteurs adrenergiques. L'lment chimique commun l'laboration de tous les sympathomimtiques directs (substances agissant comme agonistes sur les rcepteurs adrnergiques) est la structure phnylthylamine. Le groupement hydroxyle sur la chane latrale est important aussi bien pour l'affinit envers les rcepteurs a que p. La substitution sur l'azote diminue l'affinit pour les rcepteurs a et augmente celle pour les rcepteurs P, de telle sorte qu'avec un rsidu isopropyl, on atteint dj une affinit optimale pour les rcepteurs p (isoprnaline = isopropylnoradrnaline). L'allongement ultrieur de ce substituant favorise l'action sur les rcepteurs p, (slectivit P; par ex. salbutamol, fnotrol). Les deux groupements hydroxyle du noyau aromatique sont indispensables l'affinit, une affinit leve pour les rcepteurs a est attache la position de ces groupements OH en 3, 4 ; cependant, certains drivs qui portent des groupes hy-
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Influence des. mdicaments sur le systme sympathique teur rversible de la MAO-A ; il sera parfois utilis comme antidpresseur ; la slgiline est utilise comme antiparkinsonien ; on obtient dans ce cas une augmentation de la concentration de dopamine (p. 186). Sympathomimtiques indirects (B). Ce sont des substances qui augmentent la concentration de noradrnaline dans la fente synaptique que ce soit par inhibition de la recapture (cocane, sympathomimtique indirect et anesthsique local), par une acclration de la libration, par une inhibition de la dgradation par la MAO ou par la somme des trois effets (amphtamine, mthamphtamine encore appeles amins stimulantes). L'efficacit des sympathomimtiques indirects peut diminuer et finalement disparatre (tachyphylaxie) lorsqu'on aboutit un puisement du stock de noradrnaline le plus proche du plasmalemme. Les Sympathomimtiques indirects peuvent traverser la barrire hmato-encphalique et produire au niveau central un sentiment de bien tre corporel, l'activit est accrue, l'humeur euphorique et la sensation de faim, ou de fatigue efface. Aprs le dclin de l'effet viennent contrarit et abattement. Ces effets secondaires incitent une nouvelle prise des produits (risque lev de dpendance). Pour viter les abus, ces substances sont inscrites dans le tableau B (stupfiants). L'utilisation abusive de substances amphtaminiques pour une stimulation transitoire des capacits (dopage) prsente le danger d'un puisement de l'organisme. Comme la sensation de fatigue est absente, un sportif par exemple, aura pu mobiliser ses dernires forces. Dans les cas extrmes peut se produire une dfaillance cardiovasculaire (B). Les coupe-faim (anorexignes), sont chimiquement trs proches des amphtamines (par ex. fenfluramine, mazindol). Leur utilisation peut galement conduire la dpendance et leur utilit thrapeutique est douteuse.
Substances action sympathoinimtique indirecte Plusieurs systmes participent ct des rcepteurs au fonctionnement de la transmission adrnergique. Ce sont les systmes de recapture active qui transportent le mdiateur de la fente synaptique dans le cytosol (axoplasme) travers la membrane cellulaire, les systmes de transport de l'axoplasme vers les grana, ainsi que l'enzyme de dgradation, la monoamine oxydase (MAO). La noradrnaline possde une affinit pour les rcepteurs, pour le systme de transport et les enzymes de dgradation. Des molcules ayant subi une modification chimique vont se diffrencier de la noradrnaline par leur affinit respective pour les diffrents systmes (p. 86) et agiront prfrentiellement sur l'une ou l'autre des fonctions. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (A). Ils touchent la monoamine oxydase, enzyme essentiellement localise dans les mitochondries, qui maintient la concentration de noradrnaline dans l'axoplasme une valeur faible. L'inhibition de l'enzyme augmente la concentration de noradrnaline. Comme la dopamine est galement dgrade par la MAO, l'inhibition de l'enzyme augmente la quantit de dopamine disponible pour la synthse de noradrnaline. La quantit de noradrnaline stocke dans les grana et de mme celle libre chaque excitation augmentent cause de l'inhibition de l'enzyme. Dans le systme nerveux central, l'inhibition de la MAO influence en plus de l'accumulation de la noradrnaline celle de la dopamine et de la srotonine aboutissant ainsi, probablement cause de l'importance majeure de ce neurotransmetteur, une activation gnrale (effet thymrtique). La tranylcypromine sert dans quelques cas particuliers d'antidpresseur. Elle bloque de faon durable grce une liaison covalente les deux sous-types MAO-A et MAO-B. Le moclobmide est un inhibi-
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ot-Sympathomimtiques, a-Sympatholytiques Les a-sympathomimtiques peuvent tre utiliss : par voie systmique dans certaines conditions o la pression artrielle est trop faible pour augmenter cette pression (p.308); - localement pour obtenir une dcongestion nasale ou du tissu conjonctif de l'il (p. 318, p. 320), ou comme adjuvant d'une anesthsie locale, pour produire une diminution localise de la circulation sanguine. Lors de l'application locale, la rduction du flux sanguin peut conduire une pnurie d'oxygne (A). A la limite, l'hypoxie locale peut provoquer une ncrose du tissu. Ce sont particulirement les extrmits qui sont exposes ce danger et notamment les doigts, les pieds et les oreilles. Pour une anesthsie locale effectue aux extrmits, il ne faudra pas utiliser de vasoconstricteur. La vasoconstriction par un a-sympathomimtique est suivie d'une phase d'augmentation de la circulation sanguine (hypermie ractionnelle, A). Cette reaction peut tre observe lors de l'administration d'un sympathomimtique (naphtazoline, ttryzoline, xylomtazoline) sous forme de gouttes nasales. Tout d'abord, par suite de la vasoconstriction, l'irrigation de la muqueuse nasale est diminue et par l mme la pression capillaire. Le liquide accumul dans l'espace interstitiel, responsable de la congestion de la muqueuse, peut s'couler par les veines. La scrtion du mucus nasal diminue par suite de la rduction du fluide disponible. Au cours d'un rhume, la respiration par le nez redevient possible. Cependant, aprs la disparition de l'effet vasoconstricteur, on observe de nouveau dans la phase d'hyprmie un passage du liquide plasmatique dans l'espace interstitiel, le nez est nouveau bouch et le patient se voit oblig de recommencer l'administration de gouttes nasales. C'est alors la menace d'un cercle infernal conduisant la prise
chronique de gouttes dans le nez. La carence persistante en oxygne peut entraner une dgradation irrversible de la muqueuse nasale. a-Sympatholytiques (B). L'interaction de la noradrenaline avec les rcepteurs ci-adrenergiques peut tre bloque par les a-sympatholytiques (antagonistes a-adrnergiques, cn-bloquants). Cet effet est utile dans le cas d'une pression artrielle trop leve (vasodilatation \ rsistance priphrique, \ pression artrielle, p. 118). Les premiers a-sympatholytiques bloquaient l'effet de la noradrenaline non seulement au niveau des rcepteurs a,, postsynaptiques mais galement au niveau des rcepteurs a^-prsynaptiques (a.bloquants non spcifiques, par ex. la phnoxybenzamine ou la phentolamme). Les rcepteurs a;-presynaptiques servent de dtecteur pour la mesure de la concentration de noradrenaline dans la fente synaptique, et rglent par rtrocontrle la libration de noradrenaline. La stimulation des rcepteurs a^-prsynaptiques inhibe la libration ultrieure de noradrenaline. Au contraire, leur blocage a pour consquence une libration incontrle de noradrenaline. Ceci est visible dans les synapses du muscle cardiaque o sont prsents des rcepteurs adrnergiques P| : tachycardie et arythmie. cii-Sympatholytiques slectifs (cii-bloquants, par ex. prazosine ou des composs action plus durable, trazosine et doxazosine). Ces composs ne provoquent pas d'inhibition de la libration de noradrenaline. Les cii-bloquants seront employs chez les hypertendus (p. 306). Comme ils rendent impossible une contractiondes vaisseaux dans l'organisme, le sang peut s'accumuler dans les jambes au moment du passage la station debout (mauvaise rgulation orthostatique, p. 308). Dans le cas d'une hyperplasie bnigne de la prostate, les cii-bloquants (par ex. trazosine, alfuzosine) peuvent tre utiliss pour diminuer le tonus des muscles lisses dans la rgion de la prostate et favoriser la miction (p. 250).
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Influence des mdicaments sur le systme sympathique D'un autre ct, des tudes cliniques ont montr que dans des conditions donnes les P-bloquants peuvent galement agir en cas d'insuffisance cardiaque. Bradycardie, bloc AV : la disparition de la stimulation sympathique peut dclencher une diminution trop importante de la frquence cardiaque ainsi que des perturbations de la transmission de l'excitation entre les oreillettes et les ventricules. Asthme bronchique : une activit leve du systme sympathique empche le dclenchement d'un broncho-spasme chez des patients ayant une tendance au rtrcissemment spasmodique des bronches (asthme, bronchite du fumeur). Dans ces conditions, on aboutit un essoufflement par blocage des rcepteurs p; (B). Hypoglycmie en cas de diabte sucr : lorsque survient une hypoglycmie chez un patient diabtique sous traitement par l'insuline ou un antidiabtique oral, l'adrnaline sera libre et dclenchera par stimulation des rcepteurs P; dans le foie une augmentation de la libration de glucose. Les P-bloquants suppriment aussi bien la contre rgulation que les signes annonciateurs d'une hypoglycmie dus la libration d'adrnaline (par ex. les battements de cur) : danger d'un coma hypoglycmique. Altrations circulatoires : sous l'action du blocage des rcepteurs ?;, les effets vasodilatateurs de l'adrnaline mdis par ces rcepteurs disparaissent tandis que l'effet vasoconstricteur li une stimulation a demeure intact : \ circulation priphrique : pieds et mains froids. Les P-bloquants ont une action anxiolytique , qui peut reposer sur l'attnuation des signes caractristiques d'une libration d'adrnaline d'origine psychologique (battements de cur, tremblements), signes qui de leur ct peuvent renforcer l'angoisse et le trac. L'attention n'est pas diminue par les P-bloquants et c'est pourquoi ils sont utiliss occasionnellement par des orateurs ou des musiciens lors de grandes reprsentations (C). Le trac<n'est cependant pas une maladie rclamant un traitement mdicamenteux, i
P-Sympatholytiques (P-bloquants) Les P-sympatholytiques sont des antagonistes de l'adrnaline et de la noradrnaline au niveau des rcepteurs (3, ils ne possdent aucune affinit pour les rcepteurs a. Effets thrapeutiques. En bloquant les rcepteurs ?,, les P-bloquants mettent le cur l'abri des effets d'une stimulation sympathique sur la consommation d'oxygne, (p. 302). Dans ces conditions, une augmentation du travail cardiaque n'est pratiquement plus possible (cur en activit modre). Cette proprit sera utilise dans le cas d'une angine de poitrine, pour empcher une surcharge cardiaque, qui pourrait provoquer une crise (prophylaxie de l'angine de poitrine, p. 304). Les (3-bloquants servent aussi diminuer la frquence cardiaque (tachycardie sinusale, p. 134) et diminuent une pression artrielle trop leve. Le mcanisme de leur action hypertensive est complexe. Les P-bloquants seront utiliss localement pour diminuer la pression interne de l'il {glaucome} ; ils diminuent la scrtion de l'humeur. Effets indsirables. Les P-bloquants sont trs souvent utiliss et en gnral bien supports, si l'on tient compte de leurs contre-indications. Il existe un risque lors du traitement par les P-bloquants dans les conditions o l'organisme a besoin de 1' activation permanente des rcepteurs pour le bon fonctionnement d'un organe. Insuffisance cardiaque. En cas de faiblesse du muscle cardiaque, le cur peut dpendre d'une stimulation permanente du systme sympathique pour fournir un dbit suffisant. Une augmentation du dbit cardiaque sera obtenue lors d'une activation sympathique, grce une lvation de la frquence et de la force d'jection. En prsence de P-bloquants, la stimulation sympathique est supprime, le volume d'jection et la frquence dcroissent : une insuffisance cardiaque latente se rvle, une insuffisance cardiaque dj manifeste s'aggrave (A).
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Influence des mdicaments sur le systme sympathique canal sodique et par l mme l'excitabilit du cur et la propagation de la stimulation : effet de stabilisation de membrane. Aux doses thrapeutiques habituelles, la concentration requise pour cet effet n'est pas atteinte. Il existe des p-sympatholytiques qui ont une affinit plus leve pour les rcepteurs Pi cardiaques que pour les rcepteurs p, : p-bloquants cardioslectifs (mtoprolol, acbutolol, atnolol bisoprolol). La cardioslectivit des psympatholy tiques est telle qu'ils peuvent malgr tout tre prescrits par mgarde des patients souffrant d'asthme bronchique ou de diabte (p. 92). La structure chimique des P-bloquants est galement importante pour leurs proprits pharmacocintiques. A l'exception des composs hydrophiles (par exemple l'atnolol) les pbloquants seront compltement absorbs au niveau intestinal. Ils subissent ensuite une limination prsystmique partielle mais importante (A). Toutes les possibilits de structure mentionnes n'ont qu'une faible importance thrapeutique. La multiplicit de l'offre donne une impression encore plus curieuse (B). En 1965, avec le propranolol, le premier P-bloquant a t introduit dans l'arsenal thrapeutique ; 30 ans aprs, environ 26 P-bloquants de structure chimique diffrente sont commercialiss. Ce dveloppement inquitant est typique de celui d'un groupe de molcules, qui jouent un rle thrapeutique important et dont la structure active est unique. Par des modifications de la molcule, on peut certes produire des substances chimiques nouvelles (brevetables) mais aucun mdicament ayant une action diffrente. En plus, certaines de ces substances qui ne sont plus protges par un brevet, sont vendues par des fabricants diffrents sous des appellations commerciales distinctes. (A lui seul, le propranolol a t vendu en 1996 par 13 fabricants sous 11 noms diffrents.)
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Diffrences entre P-bloquants Les p-sympatholytiques possdent comme structure chimique de base commune la chane latrale des p-sympathomimtiques (comparez l'isoprnaline aux p-bloquants tels que propranoiol, pmdolol et atnolol). La structure de base est en gnral relie un substituant aromatique par une liaison -CH^-O-. L'atome de carbone qui porte le groupement hydroxyle, constitue un centre chiral. A part deux exceptions (penbutolol et timolol), tous les p-sympatholytiques se trouvent sous forme racmique (p. 62). L'nantiomre lvogyre possde une affinit jusqu' 100 fois plus leve pour le rcepteur P que le compos dextrogyre, et est donc pratiquement seul responsable de l'effet de blocage P. La chane latrale et le substituant sur l'azote sont importants en ce qui concerne l'affinit pour le rcepteur tandis que le substituant aromatique est primordial pour dfinir si la substance montre encore une activit sympathomimtique intrinsque et est aussi un agoniste / antagoniste partiel. Un agonisme (antagonisme) partiel se produit lorsqu'une substance prsente une activit intrinsque, mais si faible, que l'occupation de tous les rcepteurs disponibles ne dclenche qu'une partie de l'effet obtenu en prsence d'un agoniste complet. En prsence d'un agoniste partiel, l'action d'un agoniste complet (par ex. l'isoprnaline) est inhibe car la liaison de l'agoniste complet est empche. De cette faon, les agonistes partiels agissent aussi comme antagonistes mais conservent cependant une certaine capacit de stimuler les rcepteurs. On peut se demander si l'effet agoniste propre des p-bloquants prsente un avantage thrapeutique. Les p-bloquants qui sont des mdicaments cationiques amphiphiles peuvent, en fonction de leur lipophilie. inhiber concentration plus leve le
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Influence des mdicaments sur le systme sympathique de la rgulation orthostatique, symptme parkinsomen extrapyramidal (p 186), raction cutane, trouble hpatique, anmie hmolytique Rserpine : c'est un alcalode vgtal (rauwolfid), qui inhibe la capacit de stockage des amins biogenes (NA, dopamme = DA, srotomne = 5 HT), en bloquant l'ATPase ncessaire la cap ture La quantit de NA libre aprs sti mulation dcrot La quantit d'adrna line libre par les glandes surrnales est galement plus faible A doses plus leves, on aboutit a une dgradation irre versible des vsicules de stockage (sympathectomie pharmacologique) dont le renouvellement peut rclamer des jours et mme des semaines La rserpine pe ntre dans le systme nerveux central et va l aussi bloquer la capacit de stoc kage des amins biognes E f f e t f secondaires perturbation du systme moteur extrapyramidal avec signes parkinsomens (p 186), sdation repliement sur soi et dpression (mhibi tion du stockage des amins biogenes dans le systme nerveux central), congs tion de la muqueuse nasale (rhume rserpimque), diminution de la libido, impuis sance, augmentation de l'apptit Guanthidine : elle possde une affinit leve pour le systme de trans port de la NA dans la membrane axonale et la membrane des vsicules Elle sera stocke la place de la NA sans pouvoir cependant assurer ses fonctions En plus, elle stabilise la membrane axonale de faon inhiber la propagation de l'excitation lectrique l'extrmit des nerts sympathiques Le stockage et la distribution de l'adrnaline des surrnales ne seront pas modifis La guanethidine ne pntre pas dans le SNC E f f e t s secondaires possibilits de montes tensionnelles la suite d'une stimulation psychologique du patient, l'adrnaline sera libre , l'augmentation de pression lie cette libration peut tre particulirement marque, car chaque interruption de longue dure du tonus sympathique entrane une hypersensibilisation de l'organe cible aux catcholamines.
Antisympathotoniques Les antisympathotomques sont des composs qui diminuent l'activit du systme nerveux sympathique le tonus sympathique Ils provoquent une diminution de la pression artrielle (indication hypertension, p 306), bien que leur utilisation en pratique soit trs limite du fait d'une mauvaise tolrance La clonidine est un agoniste c^, qui cause de sa lipophihe leve (prsence de deux substituants chlore sur le noyau phnol) traverse la barrire hmato-encphalique La stimulation des rcepteurs oh-post-synaptiques inhibe le centre vasomoteur dans la medulla oblongata de sorte qu'il accepte ou mette en place une pression sanguine plus faible A cte de cela, l'activation des rcepteurs a^-prsynaptiques (p 82, p 90) priphriques empche la libration de noradrnaline (NA) A ct de son utilisation principale comme antihypertenseur elle peut galement servir pour attnuer les symptmes de manque en cas de dpendance aux opioldes Effets secondaires fatigue, scheresse de la bouche , l'arrt brutal d'un traitement par la clonidine dclenche un effet rebond lvation de la pression artrielle un niveau suprieur au niveau initial L'a-mthyl-DOPA (DOPA = dihydroxyphenylalanme) sera capt activement, comme un acide amin travers la barrire hmato-encphalique, sera dcarboxyl dans le cerveau en a-mthyl dopamine et finalement hydroxyle en a-methyl noradrnaline La dcarboxylation de l'amthyl-DOPA occupe une partie de l'activit de la decarboxylase, de sorte que la transformation de DOPA en doparmne sera inhibe et que finalement la quantit de NA forme sera plus faible L'a-mthyl-NA, faux neurotransmetleur, peut tre stock, mais possde cependant en comparaison des neurotransmetteurs physiologiques une affinit plus leve pour les rcepteurs a^ que pour les rcepteurs a,, et de ce fait dclenche un effet analogue celui de la clonidine. E f f e t s secondaires : fatigue, perte
Influence des mdicaments sur le systme sympathiaue
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Influence des mdicaments sur le systme parasympathique
Systme nerveux parasympathique Consquences d'une activation parasympathique. Le systme nerveux parasympathique rgule des phnomnes en rapport avec l'absorption (prise de nourriture, digestion, absorption) ou le stockage de l'nergie. Ces vnements se droulent pendant la priode de repos de l'organisme, et se contentent d'un faible volume respiratoire (bronches rtrcies) et d'une activit cardiaque modre. Les scrtions de salive et de l'intestin participent la digestion de la nourriture, le transport du contenu intestinal est acclr par suite d'une augmentation des mouvements pristaltiques et d'une diminution de tonus des muscles du sphincter. Pour favoriser la miction, la tension de la paroi de la vessie augmente et le tonus du sphincter diminue. Une stimulation des fibres parasympathiques provoque un rtrcissement de la pupille et une courbure du cristallin permettant de voir avec plus de prcision les objets proches (accomodation). Structure du parasympathique. Les corps cellulaires des fibres parasympathiques preganglionnaires sont
localiss dans le tronc crbral et la rgion sacre de la moelle. Les fibres manant du tronc crbral cheminent par le nerf crnien III, (nerf oculomoteur) et le ganglion cili jusqu'aux yeux, par le nerf VII (nerf facial) et le ganglion ptrygopalatin jusqu'aux glandes lacrymales et aux glandes des fosses nasales, par le nerf IX (nerf glosso-pharyngien) et le ganglion sousmaxillaire jusqu'aux glandes salivaires et par le nerf X (nerf vague) jusqu'au thorax et aux organes abdominaux, Environ 75 % de toutes les fibres parasympathiques sont contenues dans le nerf vague. Les neurones du systme parasympathique sacre innervent le clon, le rectum, la vessie et l'extrmit infrieure de l'urtre ainsi que les organes gnitaux externes. Neuromdiateur : actylcholine. L'actylcholine (ACh) est la substance transmettrice au niveau des synapses post-ganglionnaires du parasympathique ainsi que des synapses ganglionnaires (du sympathique et du parasympathique) ou des plaques motrices (p. 180). Cependant, elle agit dans les synapses mentionnes ci-dessus sur des rcepteurs distincts : Type de rcepteur Rcepteur muscarinique coupl une protine G Type ganglionaire Rcepteur nicotinique, un canal ionique stimul par un ligand Type musculaire
Localisation Cellules innerves par le neurone parasympathique de type 2 Corps cellulaire du neurone de type 2 dans les ganglions sympathiques et parasympathiques Plaque motrice, muscles stris
Agoniste ACh, muscarine
Antagoniste Atropine
ACh, nicotine
Trimtaphan
ACh, nicotine
d-tubocurarine
L'existence de rcepteurs distincts dans les diffrentes synapses choliner-
giques permet une action pharmacologique spcifique.
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Synapse cholinergique L'actylcholine est le neurotransmetteur des synapses post-ganglionnaires des nerfs parasympathiques. Elle est stocke concentration leve dans les vsicules situes dans l'axoplasme et en densit plus importante la terminaison nerveuse. Elle est forme partir de la choline et d'un acide actique activ (actylcoenzyme A) sous l'action de l ' enzyme choline-actyl-transfrase. La choline, trs polaire, est transporte de faon active dans l'axoplasme. Le systme de transport spcifique se trouve exclusivement sur la membrane des neurones cholinergiques et les terminaisons nerveuses. Le mcanisme de la libration n'est pas connu dans tous ses dtails. Les vsicules sont ancres aux filaments du cytosquelette par l'intermdiaire d'une protine, la synapsine, ce qui permet leur accumulation proximit de la membrane prsynaptique, mais empche leur fusion avec cette membrane. Lors d'une stimulation du nerf, la concentration de Ca^ dans l'axoplasme augmente provoquant une stimulation de protine-kinases et une phosphorylation de la synapsine. Ceci permet une libration des vsicules proches de la membrane, de leur ancrage et leur fusion avec la membrane prsynaptique. Lors de cette fusion, elles dversent leur contenu dans la fente synaptique. L'actylcholine diffuse rapidement travers la fente synaptique (la molcule d'actylcholine a une taille un peu suprieure 0,5 nm, la fente synaptique est large d'environ 3040 nm). Sur la membrane post-synaptique qui est aussi la membrane du tissu cible, elle se fixe sur des rcepteurs. Ces rcepteurs peuvent aussi tre stimuls par un alcalode la muscarine : il s'agit de rcepteurs muscariniques (rcepteurs cholinergiques de type M). Au contraire, l'action de l'actylcholine sur les rcepteurs de synapses ganglionnaires (p. 98) et de la plaque motrice est reproduite par la nicotine : rcepteurs nicotiniques de type N.
Aprs libration dans la fente synaptique, l'actycholine sera hydrolyse trs rapidement et inactive par une enzyme spcifique l'actylcholinestrase, prsente dans la fente, et par des cholinestrases sriques moins spcifiques (butyryl-cholinestrase), en solution dans le srum ou le liquide interstitiel. Les rcepteurs muscariniques peuvent tre rpartis en plusieurs soustypes en fonction de leur structure molculaire, de leur mode de transduction et de l'affinit respective de divers ligands. Les rcepteurs M), M^ et M3 sont reprsents ici. Les rcepteurs M, se trouvent dans les cellules nerveuses, par exemple les ganglions, o leur activation facilite la transmission d'une excitation du neurone de type 1 au neurone de type 2. Les effets de l'actylcholine sur le cur sont mdis par des rcepteurs M; : l'ouverture d'un canal potassique conduit un allongement de la dpolarisation diastolique et une diminution de la frquence cardiaque. Les rcepteurs Mg jouent un rle dans le tonus des muscles lisses, par exemple de l'intestin et des bronches. Leur stimulation dclenche une activation de la phospholipase C, une dpolarisation de la membrane et une lvation du tonus musculaire. Les rcepteurs My sont galement prsents dans des cellules endocrines, dont la fonction va tre stimule aprs activation l encore d'une phospholipase C. Dans le tissu crbral, on met en vidence ces trois types de rcepteurs muscariniques, o ils participent l'activation de nombreuses fonctions : excitabilit corticale, mmoire, apprentissage, traitement des signaux douloureux et contrle de l'activit dans le tronc crbral. Ces activits cependant ne peuvent pas tre attribues un soustype de rcepteur unique. Une activation des rcepteurs M, dans 1' endothlium vasculaire peut aboutir la libration de monoxyde d'azote (N0) et provoquer'de faon indirecte une vasodilatation (p. 120).
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Parasympathomimtiques L'actylcholine (ACh) elle-mme neiieut tre utilise en thrapeutique en raison le son hydrolyse et de son inactivation ires rapide par l'actyleholinestrase (AQE), son action peut tre imite de faon directe ou indirecte par les parasympathomimtiques. Parasympathomimtiques (i. rects. L'ester de choline carbachol stimule le rcepteur muscarinique (parasympathomimtique direct), mais n'est cependant pas dgrad par l'actyleholinestrase. Le carbachol peut donc tre actif en administration locale sur l'igii (glaucome) ou en administration systmique (atonie intestinale ou vsicale). La pilocarpine, un alcalode (de Pilocarpus jaborandis) et Yarcoline (de Areca catechu, la noix de Btel) agissent comme des parasympathomimtiques directs ; ils exercent galement par la prsence d'une amin tertiaire une action centrale. L'effet central des substances muscariniques consiste en une stimulation lgre et vivifiante, qui est probablement l'effet recherch par ceux qui mastiquent la noix de Btel en Asie du Sud-ggt. Cependant, seule la pilocarpine a une uti^ lisation thrapeutique et uniquement en application locale, dans le glaucome. Parasympathomimtiques indi. rects. L'actyleholinestrase (AChE), enzyme locale, peut tre inhibe de faon slective. La consquence de cette inhibition est une lvation de la concentration d'actylcholine au niveau des rcepteurs dans les synapses cholinergiques, le mdiateur endogne est donc disponible plus longtemps. Les inhibiteurs de l'enzyme sont ainsi des parasympathomimtiques indirects. L'inhibition de l'enzyme est sensible dans toutes les synapses o l'actylcholine remplit une fonction de neurotransmetteur. Parmi ces inhibiteurs, on trouve soit des esters de l'acide carbaniinique (carbamates, tels \siphysostigmine, la nostigmine) ou les esters de l'acide phosphorique (organophosphates tels le pa.rwx.on = E 600 driv de la nitrostismine = E 605). Les substances appartenant ces deux groupes de drogue ragissent
comme l'actylcholine avec l'actyleholinestrase. Elles peuvent tre captes par l'enzyme comme des faux substrats, L'ester sous forme d'un complexe avec l'enzyme sera alors attaqu. L'tape limitante dans l'hydrolyse de l'actylcholine est la dsactylation de l'enzyme, un vnement qui ne rclame que quelques millisecondes ce qui permet l'activit leve de l'actyleholinestrase. La dcarbaminoyiation de l'enzyme, ncessaire aprs hydrolyse d'un carbamate requiert des heures voire des jours. L'enzyme reste inactive aussi longtemps qu'elle est carbaminoyie. La coupure du rsidu phosphate, c'est--dire la dphosphorylation de l'enzyme est pratiquement impossible, dans ce cas l'enzyme est bloque irrversiblement. Application. La nostigmine, un carbamate quaternaire, sera utilise comme parasympathomimtique indirect dans le cas d'une atonie intestinale ou vsicale post-opratoire. A ct de cela, elle sera galement employe pour compenser l'insuffisance relative en actylcholine au niveau de la plaque motrice dans les cas de myasthnie grave ou bien pour raccourcir l'action myorelaxante de substances non dpolarisantes (p. 182) (levi, de la curarisation avant l'arrt d'une anesthsie). La pyridostigmine sera utilise de la mme faon. La physostigmine, un carbamate tertiaire pntrant dans le cerveau, peut tre utilise comme antidote lors d'un empoisonnement par l'atropine ou des substances voisines, car elle atteint . aussi l'actyleholinestrase dans le SNC. La nostigmine a une action locale au niveau de l'il pour le traitement des glaucomes. Les carbamates et les organophosphors peuvent aussi tre utiliss comme insecticides. Ils se caractrisent certes par une toxicit leve pour l'homme mais aussi, si on les compare au DDT, par une dcomposition chimique rapide aprs pulvrisation. La tacrine n'est pas un ester et interfre uniquement avec le site de liaison de la choline sur l'enzyme. Elle peut tre utilise au cours de la maladie d'Alzheimer dans l'espoir d'attnuer les symptmes de dmence.
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Parasympatholytiques La stimulation du parasympathique provoque au niveau de la synapse entre un neurone de type 2 et les cellules de l'organe cible, une libration d'actylcholine dont les effets sont reprsents sur la figure ci-contre (flches bleues). Certaines de ces actions parasympathomimtiquw seront utilises sur le plan thrapeutique (p.102). Les substances qui agissent comme des antagonistes au niveau des rcepteurs muscariniques s'appellent des parasympathniytiques (exemple type, l'atropine, un alcalode, dont l'action est souligne en rouge sur la figure ci-contre). Leur utilisation thrapeutique est rendue difficile par une mauvaise spcificit d'organe. Pour obtenir un effet prcis, il faut : - une application locale - choisir des substances les plus aptes traverser la membrane - utiliser des produits spcifiques d'un sous-type de rcepteur. Les parasympatholytiques peuvent tre utiiss sur le plan thrapeutique : 1. Inhibition des scrtions glandulaires : Inhibition des scrtions bronchiques. La prmdication par l'atropine avant une anesthsie par inhalation freine une possible hyperscrtion de mucus bronchique, qui ne pourrait pas tre expector au cours de l'anesthsie. Blocage des scrtions acides de l'estomac avec la pirenzpine. La stimulation des scrtions acides de l'estomac par l'ACh est mdie par un sous-type de rcepteurs muscariniques, les rcepteurs M| (p. 164). La pirenzpine prsente une affinit suprieure pour les rcepteurs M, que pour les autres rcepteurs muscariniques (p. 100). Les cellules paritales qui produisent les scrtions acides possdent essentiellement des rcepteurs M,. Les rcepteurs M, ont t mis en vidence endehors de la paroi de l'estomac et en particulier dans le cerveau. Cependant la pirenzpine n'y exerce aucune action car elle n'est pas suffisamment lipophile pour traverser la barrire hmato-encphalique. Elle sera utilise pour le traitement
des ulcres de l'estomac et du duodnum (p.164). 2. Relaxation de la musculature lisse : Bronchodilatation dans le cas d'une lvation de rsistance des voies respiratoires (asthme bronchique, bronchite chronique obstructive) en utilisant l'ipratropium, un parasympatholytique. En inhalation cet ammonium quaternaire n'affecte pratiquement par les autres organes car son absorption est faible. Spasmolyse dans le cas de coliques nphrtiques ou biliaires avec la N-butyiscopolamine (p. 126). Comme c'est un ammonium quaternaire, il ne pntre pas dans le SNC, et doit tre administr par voie parentrale. La N-butylscopolamme a une action spasmolytique particulirement marque, parce qu'elle peut la fois bloquer les ganglions et relcher directement les muscles. Diminution du tonus des muscles de l'iris et largissement de la pupille par l'utilisation locale d'homatropine ou de tropicamide (mydriase), de faon pouvoir examiner le fond de l'il. Pour effectuer un diagnostic, il n'y a besoin que d'une dilatation relativement brve de la pupille. Par comparaison avec l'atropine (dont l'effet peut durer des jours), l'effet des substances cites plus haut s'estompe rapidement. 3. Acclration de l'activit du cur : L'ipratropium sera utilis pour augmenter la frquence cardiaque en cas de bradycardie ou pour lever le seuil d'excitation dans le cas d'un bloc auriculo-ventriculaire. En tant qu'ammonium quaternaire, cette substance ne pntre pas dans le cerveau, ce qui diminue le danger d'une altration du systme nerveux central (voir plus loin). Il est galement mal absorb au niveau intestinal (coefficient d'absorption < 30 %) ; pour obtenir un niveau plasmatique suffisant, il doit tre nettement plus dos que pour l'administration parentrale. L'administration d'atropine permet d'viter un arrt cardiaque rflexe, comme il peut s'en produire aprs une stimulation du nerf vague par exemple lors de l'induction d'une anesthsie, d'un lavage d'estomac ou d'un examen endoscopique.
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Influence des mdicaments sur le systme parasympathique thermie) due une inhibition de la transpiration. L'excitation se transmet galement aux glandes sudoripares cholinergiques, bien qu'elles soient innerves par le systme sympathique L'inhibition de la scrtion de la sueur enlve l'organisme la possibilit d'liminer la chaleur produite au cours des ractions du mtabolisme, en vaporisant la sueur (chaleur de vaporisation p. 200). En compensation, se produit une dilatation des vaisseaux de la peau destine favoriser le dgagement de chaleur par une augmentation du dbit sanguin cutan, rougissement de la peau. La consquence d'un blocage du pristaltisme intestinal est une constipation. Effets centraux : agitation motrice qui peut s'amplifier jusqu' la folie furieuse, altrations psychiques, hallucinations et tat de confusion (en Allemagne, le nom de la plante dont provient l'atropine est le cerisier des fous). Les vieillards sont particulirement sensibles aux effets centraux d'un empoisonnement. Rappelons-nous le grand nombre de substances possdas des effets secondaires atropiniques : antidpresseurs tncycliques, neuroleptiques, antihistaminiques, anti-arythmiques, anti-parkinsoniens. Le traitement d'un empoisonnement grave par l'atropine comporte, ct des mesures symptomatiques gnrales (lavage d'estomac, diminution de la temprature par des bains froids) l'administration d'un parasympathomimtique indirect (physostigmine, p. 102) qui passe dans le SNC contrairement la nostigmine. Les empoisonnements par l'atropine peuvent survenir par exemple chez des enfants ayant aval les baies de la belladone (cerisier des fous) ou bien lors d'une absorption excessive d'antidpresseurs tricycliques (tentative de suicide).
4. Sdation du systme nerveux central : La scopolamine (ventuellement sous forme d'un empltre transcutan) est utilise dans la prophylaxie d'une kintose (mal des transports, mal de mer, p. 324). La scopolamine (pK,, = 7,2) traverse la barrire hmato-encphalique plus vite que l'atropine (pK,, = 9), car une fraction plus importante de la molcule reste sous forme non charge, capable de traverser la membrane. Sdation dans les tats agits avec la scopolamine qui, au contraire de l'atropine, a une action sdative dont on peut tirer parti avantageusement en l'administrant comme prmdication d'une anesthsie. Attnuation des symptmes de la maladie de Parkinson, qui est lie une prpondrance relative de l'actylcholine dans le corps stri, en utilisant par exemple la benzatropine (p. 186). Les anticholmergiques utiliss comme agents antiparkinsoniens traversent aisment la barrire hmato-encphalique. Pour une mme action centrale, les effets priphriques sont moins marqus que dans le cas de l'atropine. Contre-indications l'usage des parasympatholytiques Glaucome : en effet, le relchement des muscles des sphincters de la pupille bloque l'coulement de l'humeur aqueuse et augmente la pression intraoculaire. Problmes de miction dans le cas d'un adnome prostatique, car le relchement des muscles de la vessie, rgl par le parasympathique, aggrave les difficults. Empoisonnement par l'atropine. Les parasympatholytiques se caractrisent par une fentre thrapeutique importante. Les rares cas d'empoisonnement par l'atropine, susceptibles de mettre la vie en danger, sont reconnaissables par les effets priphriques ou centraux suivants : Effets priphriques : tachycardie, scheresse de la bouche ; lvation de la temprature du corps (hyper-
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Transmission ganglionnaire Un nerf vgtatif effrent, qu'il soit sympathique ou parasympathique, se compose en principe de deux neurones disposs l'un la suite de l'autre. Le point de contact (synapse) entre le neurone 1 et le neurone 2 est situ dans un ganglion, c'est pourquoi on parlera pour les neurones 1 et 2 de neurone prou post-ganglionnaire. L'excitation lectrique (potentiel d'action) du premier neurone entrane la libration d'actylcholme (ACh) dans le ganglion. L'actylcholine stimule des rcepteurs prsents, sur la membrane du neurone 2, dans la rgion synaptique. La stimulation de ces rcepteurs ouvre les canaux ioniques non spcifiques prsents dans le rcepteur (p. 64), de telle sorte que le potentiel de membrane dcrot. Si une quantit suffisante de ces rcepteurs est stimule en mme temps, on atteint un seuil de potentiel auquel se dclenche une dpolarisation rapide, qui provoque ensuite un potentiel d'action se propageant le long du neurone 2. En temps normal, tous les potentiels d'action qui parviennent au neurone prganglionnaire ne gnrent pas un potentiel d'action qui se propage de nouveau dans le neurone 2. La synapse ganglionnaire a une fonction de filtre (A). Au niveau des rcepteurs de la membrane neuronale situs dans la rgion de la synapse ganglionnaire l'effet de l'actylcholine peut tre galement dclench par la nicotine : rcepteurs nicotiniques. Actions de la nicotine au niveau ganglionnaire. Si la nicotine est introduite dans l'organisme en faible quantit, elle stimule les rcepteurs ganglionnaires. On obtient une dpolarisation partielle mais pas la gnration de potentiels d'action. A ce moment, cependant, il suffit d'une libration d'actylcholine plus faible que dans une circonstance normale pour dclencher la propagation d'un potentiel d'action. La nicotine faible concentration stimule la transmission ganglionnaire,
elle change la capacit de filtration du ganglion, la frquence des potentiels d'action du deuxime neurone se rapproche de celle observe dans le neurone 1 (B). A concentration plus leve la nicotine agit en bloquant le ganglion. La stimulation simultane d'une quantit plus leve de rcepteurs nicotiniques entrane une dpolarisation membranaire si prononce qu'un potentiel d'action ne peut plus se produire, mme quand se produit une libration intensive et coordonne d'actylcholine (C). La nicotine imite en effet l'action de l'ACh au niveau des rcepteurs mais avec elle il n'est pas possible d'obtenir les changements frquents de concentration de l'agoniste dans la fente synaptique qui sont ncessaires la stimulation ganglionnaire. La concentration de nicotine dans la fente synaptique ne peut augmenter aussi rapidement que celle d'actylcholine aprs libration par les terminaisons nerveuses et la nicotine n'est pas limine aussi rapidement de la fente synaptique que l'actylcholine. Les rcepteurs ganglionnaires de l'ACh peuvent tre bloqus par le trimtaphan (ganglioplgique) qui n'a aucune activit intrinsque et se comporte comme un vritable antagoniste. L'' hexamthonium est un ganglioplgique ayant un autre mode d'action : il bloque le canal ionique non spcifique du rcepteur. Certains neurones de type 1 aboutissent, sans avoir t relays, l'extrmit de la voie nerveuse jusqu'aux cellules des surrnales. En terme de dveloppement, ces cellules ont la mme origine que les corps cellulaires de neurones sympathiques post-synaptiques. La stimulation d'un neurone de type 1 entrane aussi dans les glandes surrnales une libration d'actylcholine qui induira dans les cellules une scrtion d'adrnaline dans le sang (D) De faibles doses de nicotine qui induisent seulement une dpolarisation partielle, provoquent maigre tout une libration d'adrnaline (p. 110, p. 112).
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- Surrnales : libration d'adrnaline induite par la nicotine
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Actions de la nicotine sur les fonctions de l'organisme L'alcalode du tabac, la nicotine, est capable faible concentration de dclencher via une stimulation des rcepteurs nicotiniques de l'actylcholine une dpolarisation partielle au niveau des ganglions : stimulation ganglionnaire (p. 108). La nicotine exerce une action de mme type dans de nombreux territoires nerveux. Ces diffrentes actions sont examines de plus prs cidessous selon la structure concerne. Ganglions vgtatifs. La stimulation des ganglions touche aussi bien la partie sympathique que la partie parasympathique du systme nerveux vgtatif. L'activation du parasympathique est visible au niveau de l'estomac par une augmentation des scrtions (interdiction de fumer en cas d'ulcre), et par une lvation de l'activit de l'intestin ( effet laxatif de la premire cigarette matinale ; dfcation ; diarrhe chez les dbutants ). La tendance une diminution de la frquence cardiaque, mdie par le parasympathique, sera contrebalance par une stimulation simultane du sympathique et des surrnales. La stimulation des nerfs sympathiques entrane par suite de la scrtion de noradrnaline une vaso-constriction, la rsistance priphrique augmente. Glandes surrnales. La libration d'adrnaline a en premier lieu un effet sur la circulation : lvations de la/requence cardiaque et de la rsistance priphrique. D'un autre ct, on note galement une action sur le mtabolisme : par la dgradation du glycogne et la libration d'acides gras sont mis en place des substrats favorables la production d'nergie. La sensation de faim est abolie. L'tat mtabolique rpond par une activation de l'organisme un stress silencieux .
Barorcepteurs. La dpolarisation partielle des barorcepteurs leur permet dj de ragir une augmentation relativement faible de la pression sanguine par une rduction de l'activit sympathique. Post-hypophyse. La libration de vasopressine (ADH) a un effet antidiurtique (p. 162) ; l'effet vasoconstricteur est seulement sensible pour des concentrations d'hormone trs leves. Glomus carotidien. La sensibilit de la rponse une augmentation de la concentration de CO; augmente et a pour consquence une lvation de la frquence respiratoire. Rcepteurs la pression, la temprature ou la douleur. La sensibilit aux stimuli correspondants est accrue. Area postrema. La sensibilisation des chmorcepteurs entrane une excitation des centres du vomissement. La nicotine peut aussi, faible concentration, augmenter l'excitabilit au niveau des plaques motrices. Cette action peut se manifester chez les grands fumeurs par des crampes, par exemple des muscles du mollet, et une raideur musculaire. L'action centrale de la nicotine ne peut pas tre attribue une zone particulire du cerveau. La nicotine augmente la vigilance et la concentration. Cet effet peut tre dcrit comme une capacit accrue d'apprhender les vnements extrieurs et de ragir. En raison de la multiplicit de ses effets, la nicotine ne peut pas tre utilise des fins thrapeutiques.
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A. Effets de la nicotine dans l'organisme
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Consquences du tabagisme Les feuilles sches et fermentes de Nicotiana tabacum, une plante de la famille des solanaces, sont dsignes sous le nom de tabac. Le tabac est essentiellement fum, plus rarement pris ou chiqu. Au moment o le tabac se consume, se forment en quantit dtectable, environ 4 000 substances, si bien que l'absorption par le fumeur dpend non seulement de la qualit du tabac et de la prsence d'un filtre mais aussi de la vitesse avec laquelle il se consume (temprature du foyer) et de la profondeur de l'inhalation. Le tabac contient de 0,2 5 % de nicotine. Dans la fume du tabac sont galement disperses des particules de goudron. La nicotine est absorbe trs rapidement dans les bronches et les poumons (environ 8 secondes aprs la premire inhalation on peut mettre en vidence la prsence de nicotine dans le cerveau). La concentration plasmatique de nicotine aprs une cigarette atteint un niveau d'environ 25-50 ng/ml pour lequel peuvent se produire les effets dcrits p. ll0. La concentration de nicotine dans le plasma dcrot ds la fin de la cigarette par suite d'une distribution trs rapide, l'limination finale s'effectue avec une demi-vie d'environ 2 heures. La nicotine est dgrade par oxydation. Il est vraisemblable que l'augmentation du risque cardio-vasculaire observe chez les fumeurs est une consquence de l'action chronique de la nicotine : maladies coronaires (entre autre infarctus), altrations centrales (apoplexie) ou priphriques (membres infrieurs) de la circulation sanguine. Le rle de la nicotine comme un des facteurs favorables au dveloppement d'une athrosclrose est encore discut. Elle augmente par le biais d'une libration d'adrnaline la concentration de glucose et d'acides gras libres, sans que ces substrats nergtiques soient imm-
diatement ncessaires une activit de l'organisme. A plus long terme, elle augmente l'agrgabilit plaquettaire abaisse l'activit fibrinolytique san', guine et favorise la coagulation. Ce n'est pas seulement la nicotine mais aussi l'ensemble des autres sub-' stances contenues dans la fume du tabac qui sont responsables des consquences de la tabagie. Parmi ces substances, quelques-unes possdent de faon dmontrable des proprits cancrignes. Les particules de poussire inhales avec la fume du tabac doivent tre limines du tractus respiratoire en mme temps que le mucus recouvrant l'pithlium cili. Cependant l'activit des cils vibratiles est inhibe par la fume : le transport mucociliaire est atteint. Ceci favorise une infection bactrienne et constitue une des causes de la bronchite chronique, qui se dveloppe chez les fumeurs rguliers (toux du fumeur). La lsion chronique de la muqueuse bronchique peut tre une cause importante du risque accru qu'ont les fumeurs de dclarer un carcinome pul-; monaire. Des tudes statistiques ont tabli la relation impressionnante qui existe entre le nombre des cigarettes fumes quotidiennement et l'augmentation du risque de mourir d'un infarctus du myocarde ou d'un cancer du poumon. D'un autre ct, les statistiques montrent aussi que les risques d'infarctus ou d'un autre accident cardiovasculaire, tombent un niveau proche de ceux des non-fumeurs dans un dlai de cinq dix ans aprs l'arrt. De la mme faon, le danger de voir se dclencher un carcinome bronchique s'estompe. L'arrt brutal chez les fumeurs n'est pas associ des symptmes de sevrage importants. En gnral, le sujet se plaint d'une nervosit accrue, d'un manque de concentration et d'une prise de poids.
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* Consquences du tabagisme
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Amins biognes
Amins biognes - Actions et rles pharmacologiques Dopamine (A). La dopamine prcurseur de la noradrnaline et de l'adrnaline (p. 82), est prsente dans les neurones sympathiques et les glandes surrnales. Dans le systme nerveux central, la dopamine joue un rle de neurotransmetteur : elle module dans le striatum l'activit motnce extrapyramidale (p. 186), gouverne dans l'area postrema l'envie de vomir (p. 324), inhibe dans l'ant-hypophyse la libration de prolactine (p. 240). Il existe plusieurs sous-types de rcepteurs de la dopamine, coupls une protine G. D'un point de vue thrapeutique on distingue les rcepteurs D, (sous-types D| et D,) et les rcepteurs D; (sous-types D;, D3 et D4). Les effets sur le SNC passent par la stimulation des rcepteurs D,. Aprs une perfusion de dopamine, la stimulation D[ provoque une dilatation des artres rnales et msentrique (utile dans les tats de choc). A concentration plus leve on observe des effets cardiaques dus une stimulation des rcepteurs P| puis une vasoconstriction par stimulation a. Ne pas confondre la dopamine et la dobutamine qui stimule les rcepteurs a et p mais pas les rcepteurs dopaminergiques (p. 62). Analogues de la dopamine. L'administration de L-DOPA, un prcurseur de la dopamine, augmente la synthse endogne de celle-ci (p. 186, maladie de Parkinson). La bromocriptine stimule les rcepteurs D^ (indication : maladie de Parkinson, blocage de la prolactine en cas d'amnorrhe ; acromgalie, p. 240). Les effets secondaires classiques de ces substances sont des nauses et des vomissements. Les neuroleptiques (p. 234) et la mtoclopramide (p. 324) agissent comme des antagonistes dopaminergiques. La rserpine, un antihypertenseur, et l'amthyl- DOPA (p. 96) bloquent galement ces rcepteurs. Ces molcules in-
hibitrices entranent frquemment des altrations motrices extrapyramidales. Histamine (B). L'histamine est stocke dans les mastocytes circulants ou tissulaires et joue un rle dans les ractions inflammatoires et allergiques (p. 320). Elle provoque bronchoconstriction, augmentation du pristaltisrne intestinal, vasodilatation et augmentation de la permabilit capillaire. Dans la muqueuse gastrique, elle peut tre libre partir de cellules proches des cellules entrochromaffines et stimuler la scrtion acide. Dans le SNC, l'histamine joue galement un rle de neurotransmetteur. Il existe deux types de rcepteurs importants sur le plan thrapeutique, les rcepteurs H| et H; impliqus dans les actions vasculaires de l'histamine et coupls une protine G. n existe aussi des rcepteurs H,. Antagonistes. Les antihistaminiques H, bloquent aussi d'autres rcepteurs (rcepteurs muscariniques, rcepteurs dopaminergiques) et sont utiliss comme agents anti-allergiques (par ex. bamipme, chlorphnoxamme, dmostil, phniramine, dimtindne) ; comme antimtique (mclozme, dimenhydrate, p. 324) ; comme somnifre sans ordonnance (par ex. diphenhydramine, p. 220). La promthazine constitue l'intermdiaire vers les neuroleptiques du type phnothiazine (p. 234). Principaux effets secondaires : fatigue (diminution de l'attention au volant !), effets de type atropinique (constipation, scheresse de la bouche). Les antihistaminiques H^ (cimtidine, famotidine, ranitidine) inhibent la scrtion acide de l'estomac (traitement de l'ulcre peptique, p. 166). Inhibiteurs de la libration d'histamine. Le cromoglycate et le ndocromil stabilisent les mastocytes et bloquent la libration d'histamine (p. 320). Ils seront appliqus localement. Quelques anti-H, peuvent aussi bloquer la libration d'histamine par les mastocytes : l'oxatomide et le ktotifne seront utiliss par voie systmique.
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B. Effets de l'histamine et leur rgulation pharmacologique
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Srotonine Srotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5HT). Origine. La 5HT est synthtise partir du L-tryptophane dans les cellules entrochromaffines de l'pithlium intestinal. La srotomne est galement forme et joue un rle dans les cellules nerveuses du plexus msentrique et du systme nerveux central. Les plaquettes sanguines ne sont pas capables de synthtiser la srotonine, mais elles peuvent la capter et la stocker. Rcepteurs de la srotomne. On peut distinguer plusieurs sous-types de rcepteurs, selon leurs proprits biochimiques et pharmacologiques. Les plus importants sur le plan pharmaco-thrapeutique sont les rcepteurs 5HTi et 5HT; ainsi que les sous-types 5H3 et 5H4 dans certains cas. La plupart de ces types de rcepteurs sont coupls une protine G. Le sous-type 5fT^ contient un canal ionique non slectif (p. 64, canal ionique activ par un ligand). Effets de la srotonine. Systme cardiovasculaire. Les effets de la srotonine sur le systme cardiovasculaire sont complexes car elle peut dclencher des effets diffrents voire opposs en agissant via des rcepteurs distincts en des sites diffrents. Elle exerce par exemple un effet vasoconstricteur direct via les rcepteurs 5HT, sur les cellules musculaires lisses. Elle peut galement indirectement et de plusieurs faons dilater les vaisseaux et diminuer la pression artrielle. Elle peut par l'intermdiaire des rcepteurs 5f^ bloquer les neurones sympathiques priphriques ou ceux du tronc crbral et faire diminuer le tonus sympathique. Dans l'endothlium vasculaire et via les rcepteurs 5HTi, elle stimule la libration de mdiateurs vasodilatateurs (EDRP, p. 120 ; prostacycline, p. 148). La srotonine libre par les plaquettes participe la formation du thrombus, l'hmostase et l'apparition d'une hypertension gravidique. La ktansrine est un antihypertenseur qui agit comme antagoniste des rcepteurs 5HT;. On peut cependant se demander si son action hypertensive est
due ce blocage, car elle bloque aussi les rcepteurs a. Le sumatriptan est un traitement de la migraine, qui agit comme agoniste des rcepteurs 5HTio (p. 316). Tractus gastro-intestinal. La srotonine provenant des neurones du plexus msentrique ou des cellules entrochromaffines agit sur la motilit intestinale et les scrtions de fluide dans l'intestin par l'intermdiaire des rcepteurs 5H4. Le cisapride est un produit qui stimule la motilit de l'estomac, de l'intestin grle et du gros intestin. On le nomme aussi agent procintique. Il sera utilis dans les cas d'altrations de la motilit gastro-intestinale (reflux gastrosophagien par ex.). Son mcanisme d'action n'est pas compltement tabli mais passe vraisemblablement par une stimulation des rcepteurs 5TT,. Systme nerveux central. Les neurones srotoninergiques jouent un rle dans plusieurs fonctions du systme nerveux central, comme on peut le mettre en vidence en analysant l'action de plusieurs substances interfrant avec la srotonine. La fluoxtine inhibe la recapture neuronale de la srotonine libre et agit comme antidpresseur. Elle a un effet excitant assez fort et participe, dans le groupe des antidpresseurs, aux traitements de deuxime intention. Un de ses effets annexes est galement une diminution de l'apptit. La buspirone est une molcule anxiolytique ; la stimulation des rcepteurs 5HTn centraux semble jouer un rle important dans son action. L' ondanstron prsente un effet marqu contre les nauses et vomissements accompagnant un traitement par les cytostatiques. C'est un antagoniste du rcepteur WTy Le tropisetron et le granisetron ont une action quivalente. Les agents psychdliques (LSD) et psychomnntiques (par exemple mescaline, psilocybine) peuvent provoquer un changement du niveau de conscience, des hallucinations et des manifestations d'angoisse, probablement sous l'influence des rcepteurs 5HT.
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Vasodilatateurs
Vasodilatateurs : vue d'ensemble La taille des vaisseaux rgule la distribution du sang dans la circulation. Le diamtre du lit vasculaire veineux conditionne l'apport sanguin au cur, c'est--dire le volume d'jection et le dbit cardiaque. La taille des artres conditionne la rsistance priphrique. Rsistance priphrique et dbit cardiaque sont deux paramtres cruciaux pour la pression artrielle (p. 308). Les Vasodilatateurs les plus importants sur le plan thrapeutique sont prsents en A ; l'ordre correspond peu prs la frquence d'emploi. Certains de ces produits exercent une activit diffrente dans les territoires veineux ou artriels de la circulation (largeur des colonnes). Utilisations possibles. Vasodilatateurs des territoires artriels : diminution de la pression en cas d'hypertension (p. 306), rduction du travail cardiaque dans l'angine de poitrine (p. 304), diminution de la rsistance l'jection dans l'insuffisance cardiaque (p. 132). Vasodilatateurs des territoires veineux : diminution de l'apport de sang au cur dans l'angine de poitrine (p. 304) ou l'insuffisance cardiaque (p. 132). L'utilisation thrapeutique relle sera donne pour chacun des groupes de substances. Mise en uvre d'une contre-rgulation lors d'une chute de pression artrielle provoque par les Vasodilatateurs (B). L'activation du systme sympathique produit dans l'organisme une augmentation de la pression artrielle par l'intermdiaire d'une augmentation de la frquence cardiaque (tachycardie rflexe) ou du dbit cardiaque. Les patients remarquent les battements du cur. L'activation du systme rnine-angiotensine-aldostrone (RAA) aboutit une augmentation du volume sanguin et par l galement celle du dbit cardiaque. Les phnomnes de contre-rgulation peuvent tre inhibs pharmacologiquement (p-bloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, diurtiques). Mcanismes d'action. Le tonus des muscles lisses vasculaires peut tre di-
minu de diffrentes manires. Dans le cas de signaux stimulants comme l'angiotensine II ou la noradrnaline, on utilisera des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou des antagonistes a. Les analogues de la prostacycline comme l'iloprost, ou de la prostaglandine E] comme l'alprostadil reproduisent l'action de mdiateurs vaso-' dilatateurs. Les antagonistes calciques, qui bloquent l'influx calcique dpolai-b sant, et les activateurs des canaux potassiques qui stimulent l'efflux potassique hyperpolarisant agissent au niveau des protines-canal. Les nitrates organiques librant du monxyde d'azote influencent le mtabolisme cellulaire. Diffrents Vasodilatateurs. Seront voqus par la suite, les nitrates (p. 120), les antagonistes calciques (p. 122), les antagonistes a, (p. 90) et le nitroprussiate de sodium (p. 120). La dihydralazine et le minoxidil (plus exactement un mtabolite associ un sulfate) dilatent les artrioles et seront utiliss pour le traitement de l'hypertension. Etant donn les possibilits de contre-rgulation de l'organisme ils ne conviennent pas une monothrapie. Le mcanisme d'action de la dihydralazine est mal connu, le minoxidil stimule l'ouverture de canaux potassiques. Les principaux effets secondaires sont pour l'hydralazine l'apparition d'un lupus rythmateux et pour le minoxidil le dveloppement de la pilosit. En application locale, il peut aider les chauves. Aprs administration intraveineuse de diazoxide on obtient essentiellement une dilatation des artrioles ; ce produit peut tre utilis lors de pousses d'hypertension. Par voie orale, on observe galement une inhibition de la scrtion d'insuline, de sorte que le diazoxide peut galement tre utilis dans le cas de tumeurs du pancras scrtant de l'insuline. Ces deux effets sont mdis par une activation de canaux potassiques. Parmi les Vasodilatateurs, on compte galement une mthylxanthine, la thophylline (p. 320), un inhibiteur de phosphodiestrase, l'amrinone (p. 132), la prostacycline (p. 148) et les drivs de l'acide nicotinique (p. 154).
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B. Mise en uvre d'une contre-rgulation lors d'une chute de tension artrielle provoque par les Vasodilatateurs
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Vasodilatateurs dj tablie ce qui explique leur activiy leve. La libration de N0 se produit dans les muscles lisses vasculaires avec utilisation de groupements sulfhydriles (SH) ; la tolrance aux nitrates serait due un appauvrissement de la cellule en donneurs de groupements SH. Trinitrate de glycrol (nitrogiv. crine). Il se caractrise par une capacit leve traverser les membranes et une faible stabilit ; c'est le mdicament de choix pour le traitement de l'angine de poitrine. Pour cela, il est plac sur la muqueuse buccale (comprim scable spray) ; l'action se produit en l'espace de 1 2 minutes. A cause de son limination prsystmique presque totale, il est mal adapt une administration orale. L'administration par voie transdermique (sous forme de timbre) permet de contourner le foie. Le dinitrate d'isosorbide traverse facilement les membranes et est plus stable que la nitroglycrine. Il sera converti en partie en 5-mononitrate d'isosorbide dont l'action est plus faible mais aussi plus longue. Le dinitrate d'isosorbide peut tre galement administre par voie sublinguale, mais sa forme principale d'administration est la forme orale dont le but est une action de plus longue dure. Compte tenu de sa polarit leve et de sa faible vitesse d'absorption le mononitrate d'isosorbide ne permet pas une administration sublinguale. Par voie orale, il sera bien absorb et ne subira pas d'limination prsystmique. Molsidomine. Elle est inactive par elle-mme. Aprs prise orale, elle sera transforme dans l'organisme en une susbtance active. Dans ces conditions, on a moins craindre l'apparition d'une tolrance aux nitrates . Nitroprussiate de sodium. Il contient un groupement N0 mais n'est pas un ester. Il relaxe de la mme manire les lits vasculaires veineux ou artriels. Il peut tre utilis sous surveillance troite pour maintenir la pression artrielle une valeur constante et contrle. Le thiosulfate de sodium peut servir inactiver les groupements cyanures librs par le nitroprussiate (p. 300).
Nitrates organiques Diffrents esters de l'acide nitrique (HNO.)) avec des polyalcools agissent en relaxant les muscles lisses, ce sont par exemple le trinitrate de glycrol ou le dinitrate d'isosorbide. Leur effet est plus marqu dans le lit vasculaire veineux que dans les territoires artriels. On utilise sur le plan thrapeutique les consquences de ces effets vasculaires au niveau du cur. La diminution de l'apport de sang veineux et de la rsistance artrielle soulage le cur (diminution de la pr et de la post-charge, p. 304). De ce fait, le bilan en oxygne s'amliore. Le rtrcissement spasmodique des principales artres coronaires (spasme coronaire) est bloqu. Indication. Principalement l'angine de poitrine (p. 302), plus rarement une forme svre d'insuffisance cardiaque chronique ou aigu. L'administration rgulire de doses leves aboutissant des niveaux sanguins constants diminue l'efficacit du traitement par suite d'une accoutumance de l'organisme : augmentation de la tolrance. La tolrance au nitrate peut tre vite si on mnage chaque jour une priode sans nitrate par exemple la nuit. Effets indsirables. Au dbut du traitement se manifestent souvent des maux de ttes dus la dilatation des vaisseaux dans la rgion du crne. Cet effet s'estompe galement par suite d'une accoutumance malgr la mise en place d'un intervalle sans nitrate. Pour des doses plus leves surviennent des chutes de tension, tachycardie rflexe et collapsus. Mcanisme d'action. La diminution du tonus des cellules musculaires lisses vasculaires dpend d'une activation de la guanylate cyclase et d'une augmentation de la concentration de GMP cyclique. Cette activation est due la libration de monoxyde d'azote. N0 peut tre produit comme un mdiateur physiologique par les cellules endothliales et influencer les cellules musculaires lisses voisines (endothelium derived relaxing factor, EDRF). Les nitrates emprunteraient ainsi une voie
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Vasodilatateurs soldipine seront utilises pour le traitement de l'angine de poitrine. La nimodipine est administre en cas d'hmorragie sous-arachnode pour viter les vasospasmes. II. Vrapamil et autres antagonistes calciques cationiques et amphiphiles. Le vrapamil contient un atome d'azote charg positivement dans la gamme des pH physiologiques et constitue ainsi une molcule cationique amphiphile. Il agit chez les malades non seulement en bloquant les muscles tisses vasculaires mais aussi le muscle cardiaque. Dans le cur, un influx de calcium est important pour la dpolarisation du nud sinusal (formation de l'excitation lectrique), dans le nud auriculoventriculaire (propagation de l'excitation des oreillettes aux ventricules) ainsi que pour le myocarde (couplage lectromcanique). Le vrapamil agit donc comme un chronotrope ngatif, un inotrope et un dromotrope ngatifs. Indications. Le vrapamil est utilis comme anti-arythmique dans les tachyarythmies de type supra-ventriculaire. En cas de fibrillation ou de troubles du rythme des oreillettes ((lutter auriculaire), il peut diminuer grce son action sur la conduction auriculo-ventriculaire la frquence au niveau du ventricule. Le vrapamil est aussi utilis pour la prophylaxie des crises d'angine de poitrine (p. 304) ainsi que comme antihypertenseur (p.306). Effets secondaires. A cause de son effet sur le nud sinusal, la diminution de la pression artrielle ne sera pas associe une tachycardie rflexe ; la frquence ne change pas, ou on observe mme une bradycardie. Un bloc auriculo-ventriculaire et une insuffisance cardiaque peuvent se manifester. Les patients se plaignent souvent de constipation car le vrapamil inhibe aussi les muscles lisses de l'intestin. Gallopamil (mthoxy-vrapamil). Il est trs proche du vrapamil la fois par sa structure et par son effet biologique. Diltiazem. C'est un driv des benzodiazpines, cationique et amphiphile, caractris par un spectre d'action trs proche de celui du vrapamil.
Antagonistes calciques Lors d'une stimulation lectrique de la membrane des cellules du muscle cardiaque ou bien des cellules de muscle lisse se produisent diffrents flux ioniques et entre autres un influx de calcium. Sont considres comme des antagonistes calciques les substances qui inhibent l'influx de calcium et seulement faiblement les autres flux ioniques comme par exemple l'influx de Na+ ou l'efflux de K\ On les appelle aussi bloqueurs des canaux calciques ou inhibiteurs de l'influx calcique. Les antagonistes calciques utiliss sur le plan thrapeutique peuvent tre diviss en deux groupes selon leur action sur le cur et les vaisseaux. I. Les drivs des dihydropyridines. Les dihydropyridines, par exemple la nifdipine, sont des substances hydrophobes, non charges. Elles produisent en particulier une relaxation des muscles lisses vasculaires du lit artriel. Aux concentrations thrapeutiques, ne se manifeste pratiquement aucune action cardiaque (dans des expriences pharmacologiques sur des prparations de muscle cardiaque isol se dclenche une action cardiaque avre). Ces molcules se sont imposes dans le domaine thrapeutique en tant qu''antagoniste's calciques vasoslectifs. La consquence d'un relchement des rsistances vasculaires est une diminution de la pression artrielle. Au niveau cardiaque, la post-charge diminue (p. 302) avec par consquent une rduction du besoin en oxygne. Les spasmes des artres coronaires sont bloqus. Les indications de la nifdipine sont V angine de poitrine (p. 304) et l'hypertension (p. 306). En ce qui concerne l'angine de poitrine, elle convient non seulement pour la prophylaxie mais aussi pour le traitement des crises. Les effets secondaires sont : battements de cur (tachycardie rflexe lie la chute de la pression artrielle), maux de tte, oedme des membres infrieurs. Les substances numres ci-dessous ont en principe les mmes effets : La nitrendipine, Yisradipine et la/elodipine servent galement au traitement de l'hypertension. La nicardipine et la ni-
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Inhibiteurs du systme rnine-angiotensine-aldostrone
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) appartient au systme de contrle de la pression artrielle, le systme rnine-angiotensine-aldostrone. La rnine est scrte par des cellules de l'appareil juxtaglomrulaire du nphron, qui jouent un rle important dans le contrle des fonctions du nphron. La scrtion de rnine est stimule par une diminution de la pression de perfusion, une diminution de la concentration de NaCl dans l'organisme et une stimulation sympathique p. La rnine est une glycoprotine qui clive l'angiotensinogne circulant dans le sang pour librer un dcapeptide, l'angiotensine I. L'enzyme de conversion transforme ce dcapeptide en angiotensine II, biologiquement active. L'enzyme de conversion est une peptidase non spcifique, capable de cliver un dipeptide l'extrmit C-terminale de diffrents peptides. Elle provoque par exemple l'inactivation de la bradykinine. Cette enzyme est galement prsente dans le plasma mais c'est la forme situe sur la face luminale des cellules endothliales qui contribue la formation 'angiotensine I I . Cet octopeptide contribue l'lvation de la pression artrielle : 1. vasoconstriction dans la partie artrielle, mais aussi veineuse du rseau sanguin ; 2. f de la scrtion d'aldostrone et donc de la rabsorption d'eau et de sodium > f du volume sanguin ; 3. du tonus sympathique central, stimulation priphrique de la scrtion et de l'action de la noradrnaline. Inhibiteurs de l'ACE. Ces inhibiteurs (captopril, nalapril) sont de faux substrats qui occupent le site actif de l'enzyme. L'nalapril dont l'affinit pour l'enzyme est plus importante est plus actif et agit plus longtemps que le captopril.
Indications : hypertension, insuffisance cardiaque. La diminution de la pression artrielle est due essentiellement l'inhibition de la formation d'angiotensine II, mais peut tre en partie due au blocage de la dgradation des kinines (action vasodilatatrice) Dans le cas d'une insuffisance cardiaque, la rsistance l'jection cardiaque diminue par suite d'une baisse des rsistances priphriques ; diminution de la scrtion d'aldostrone et du tonus des veines capacitives diminution de l'apport veineux ; la stase veineuse en amont du cur disparat. Effets indsirables. La plupart du temps, les inhibiteurs de l'ACE se rvlent comme des mdicaments actifs et bien tolrs. On note frquemment une toux sche, probablement due une diminution de la dgradation des kinines dans la muqueuse bronchique. Dans certains cas o le systme rnine-angiotensine-aldostrone est dj activ (perte d'eau et de sels aprs un traitement par des diurtiques, insuffisance cardiaque, strose de l'artre rnale), les inhibiteurs de l'ACE peuvent au dbut du traitement provoquer une chute de pression trop importante. Autres inhibiteurs de l'ACE mis sur le march ou en dveloppement : lisinopril, prindopril, ramipril, fosinopril, benazpril, cilazapnl, trandolapril. Antagonistes des rcepteurs de l'angiotensine II, II existe deux soustypes de rcepteurs de l'angiotensine II : les rcepteurs AT| qui mdient les effets connus de l'angiotensine et les rcepteurs AT;, dont le rle reste obscur. Le losartan est un antagoniste des rcepteurs AT, utilis pour le traitement de l'hypertension. Son action principale et ses effets secondaires sont semblables ceux des inhibiteurs de l'ACE, l'exception de la toux (pas de blocage de la dgradation des kinines).
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Mdicaments actifs sur les muscles lisses forcer les contractions utrines. En utilisant certaines prostaglandines (p. 194, PGF, dinoprost, PGE; : dmoprostone, sulprostone) on peut provoquer tout moment des contractions rythmiques de l'utrus et une dilatation du col. Elles servent essentiellement l'interruption de grossesse (application locale ou parentrale). Alcalodes de l'ergot de seigle. Ce sont des substances synthtises par Secale comutum (ergot du seigle), la forme vgtative d'un des champignons parasites des crales. L'alimentation avec une fanne contenant des pis contamins a provoqu autrefois des empoisonnements de masse (ergotisme) avec des troubles circulatoires et des pertes de sensibilit des pieds et des mains (gangrne) ainsi que des troubles du systme nerveux central (hallucinations). Les alcalodes de l'ergot de seigle contiennent des acides lysergiques (la formule en A montre un amide). Ils agissent sur la musculature de l'utrus et des vaisseaux. L' ergomtrine agit plus particulirement sur l'utrus. Elle dclenche facilement une contraction prolonge de la musculature utrine (ttanie utrine). Ceci rduit de faon dangereuse le flux sanguin parvenant au placenta et donc l'approvisionnement en oxygne de l'enfant. Le driv semi-synthtique mthylergomtrine ne sera donc utilis qu'aprs la dlivrance lorsque les contractions de l'utrus sont insuffisantes. L'ergotamme ainsi que les alcalodes ergotoxines (ergocristme, ergocryptine, ergoconnne) agissent de faon prpondrante sur les vaisseaux. Selon le diamtre des vaisseaux, on pourra observer une contraction ou une dilatation. Le mcanisme d'action est mal connu. L'effet agoniste partiel sur les rcepteurs a peut tre important. L'ergotamine est utilise pour le traitement des migraines (p. 316). Son driv la dihydroergotamine sera en plus administr pour les malaises orthostatiques (p. 308). D'autres drivs de l'acide lyiergique sont la mthysergide un antagoniste srotoninergique, la bromocnptine un agoniste dopaminergique (p. 114) et le compos hallucinogne acide lysergique dithylamide (LSD, p. 238).
Substances agissant sur les organes musculaires lisses Substances bronchodilatatrices. Une contraction des bronches augmente la rsistance des voies respiratoires, comme par exemple dans l'asthme ou les bronchites spastiques. Quelques substances dont les proprits sont dcrites plus en dtail dans d'autres chapitres sont utilises comme bronchodilatateurs '. la thophylline (une mthylxanthine, administre par voie orale ou parentrale, p. 320), les ^-sympathomimtiques (p. 84, en inhalation ou par voie parentrale) ainsi que Yipratropium, un parasympatholytique (p. 104 et 107 ; en inhalation). Spasmolytiques. Dans les crampes douloureuses du canal choldoque ou de l'urtre, on utilisera la N-butylscopolamine (p. 104). Compte tenu de son absorption faible (prsence d'un ammonium quaternaire, proportion absorbe < 10 %), on doit l'administrer par voie parentrale. Comme l'effet thrapeutique est en gnral faible, on administre souvent en mme temps un analgsique puissant, par exemple un opiolde tel la pthidine. Il faut noter que dans beaucoup de spasmes de la musculature intestinale les nitrates organiques (par exemple en cas de colique hpatique) ou la nifdipine (par exemple dans l'achalasie : spasmes de l'sophage) sont galement actifs. Substances bloquant les contractions utrines (tocolyse). Les flysympathomimtiques, comme par exemple le fnotrol conviennent en cas de menace d'accouchement prmatur ou bien en cas de complications dangereuses en cours d'accouchement, qui rendraient ncessaire une csarienne, de faon interrompre les contractions (administration parentrale ou parfois orale). Le principal effet secondaire est une tachycardie (rflexe, en raison de la dilatation mdie par les rcepteurs (3;, mais galement via une stimulation des rcepteurs P| cardiaques). Substances dclenchant l'accouchement L'ocyfocme, hormone scrte par la post-hypophyse (p. 240), sera utilise en premier lieu, par voie parentrale, (ou galement nasale ou buccale) pendant ou aprs la naissance, pour dclencher ou ren-
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Mdicaments actifs sur le cur
Vue d'ensemble sur les possibilits de moduler la fonction cardiaque (A) 1. Le travail cardiaque est rgul par l'activit des systmes sympathique et parasympathique (p. 84, p. 105). Il est donc possible d'exercer une influence sur les fonctions du cur l'aide de molcules actives sur le systme vgtatif. C'est ainsi que certains anxiolytiques du type benzodiazpines (p. 224), par exemple le diazpam, seront utiliss en cas d'infarctus du myocarde pour empcher une activation du sympathique due l'angoisse et donc une augmentation du travail cardiaque. Sous l'influence des antisympathotoniques (p. 96) utiliss pour diminuer une tension artrielle leve, le travail du cur dcrot. Les ganglioplgiques (p. 108) taient autrefois utiliss en cas de crise hypertensive. Les parasympatholytiques (p. 104) ou les (3-bloquants (p. 92) inhibent la transmission de la stimulation vgtative aux cellules du muscle cardiaque en bloquant les rcepteurs correspondants. 2. Un cur isol et de ce fait spar de son innervation vgtative, continue battre pendant des heures si on lui apporte des solutions nutritives via l'aorte et les artres pulmonaires (prparation de Langendorff). Sur une telle prparation, seules les molcules agissant directement sur les cellules cardiaques peuvent exercer une influence sur la force des contractions ou leur frquence. Les parasympathomimtiques et les sympathomimtiques agissent au niveau des rcepteurs pour les neurotransmetteurs des nerfs vgtatifs. De mme, les sites d'actions des glycosides cardiaques (Na-K ATPase, p. 130), des antagonistes calciques (les canaux calciques, p. 122) ainsi que ceux des substances action anesthsique locale, bloquant les canaux sodiques (p. 134, p. 202) sont situs sur la membrane plasmique. La cible des substances bloquant la phosphodiestrase est intracellulaire (par ex. l'amrinone,p.132). 3. Il faut galement mentionner la possibilit d'agir sur la fonction car-
diaque, dans le cas d'une angine de poitrine (p. 302) ou d'une insuffisance cardiaque (p. 132) en utilisant des substances vasodilatatrices qui vont diminuer l'apport de sang veineux et/ou la rsistance priphrique. Le cycle cardiaque : contraction et relaxation (B) Le signal de la contraction est un potentiel d'action mis par les nuds sinusaux (PA). La dpolarisation du plasmalemme dclenche une augmentation brutale de la concentration de calcium cytosolique, qui provoque son tour le raccourcissement des filaments contractiles (couplage lectromcanique). La valeur de la concentration de calcium atteinte conditionne l'importance du raccourcissement, c'est--dire la force de la contraction Les sources de calcium sont : a) le calcium extracellulaire qui pntre dans la cellule par l'ouverture de canaux calciques ; h) le calcium stock dans les cavits du rticulum endoplasmique , c) le calcium li sur la face interne de la membrane plasmique. La membrane plasmique, par de nombreuses invaginations, pntre profondment dans les cellules du muscle cardiaque (tubules transverses). Le signal de la relaxation est le retour du potentiel de membrane la valeur de repos. Au cours de cette phase de repolarisation, la concentration de calcium tombe au-dessous du seuil d'activation des myofilaments (3 x 10-'M) : les sites de liaison de la membrane plasmique peuvent nouveau fixer le calcium, le rticulum raccumule le calcium l'intrieur de ses cavits ; les Ca-ATPases prsentes dans la membrane plasmique transportent, en utilisant de l'nergie, le calcium entr dans la cellule pendant la systole vers l'espace extracellulaire. En plus, intervient un transporteur (carrier capable d'utiliser l'nergie potentielle lie au gradient transmembranaire de Na'1' : il transporte en effet hors de la cellule un ion Ca^ en change d'un ion Na* entrant (change Na^/Ca^).
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Mdicaments actifs sur le cur frquence cardiaque et de la vitesse de conduction auriculoventriculaire (AV). Chez un patient souffrant d'une insuffisance cardiaque, l'amlioration de la situation circulatoire contribue aussi la rduction de la frquence cardiaque. La stimulation de l'area postrema provoque des nauses et des vomissements. Des troubles de la vision des couleurs peuvent se manifester. Les indications des glycosides cardiaques sont : 1. l'insuffisance cardiaque chronique, t. la fibrillation et le flutter auriculaire. La consquence de l'action inhibitrice sur la conduction AV est une diminution de la frquence ventriculaire ce qui amliore l'efficacit de la contraction cardiaque (D). Dans certains cas, on voit galement rapparatre un rythme sinusal. Les symptmes d'un empoisonnement sont : 1. une arythmie potentiellement dangereuse, par exemple une bradycardie sinusale, un bloc AV, des extrasystoles ventriculaires ou une fibrillation ventriculaire. 2. Des altrations centrales : vision jaune caractristique puis par exemple fatigue, confusion et hallucinations. 3. Nauses, vomissements et diarrhes. 4. Au niveau rnal : perte d'eau et de sel, qu'il ne faut pas confondre avec l'limination du fluide des dmes provoque par une dose thrapeutique. Ces liquides s'accumulent lors d'une insuffisance cardiaque par suite d'un stase veineuse. Traitement pharmacologique de l'empoisonnement. Administration de K* qui, entre autres, empche la liaison des glycosides cardiaques ; cette administration peut cependant aussi altrer la conduction AV. Administration d'un antiarythmique comme la phnytone ou la lidocaine (p. 136). Traitement oral par la colestyramine (p. 152) pour empcher la fixation et la rsorption des digitoxines se trouvant dans l'intestin (circulation entrohpatique). Injection des fragments d'anticorps, F^, qui lient et donc inactivent la digoxine et la digitoxine. Ces fragments ont une pntration beaucoup plus rapide dans les tissus, une limination rnale et une antignicit plus faible que les anticorps entiers.
Glycosides cardiaques On peut extraire de certaines plantes (A) des molcules contenant une fraction glucidique lie un noyau strode (formule p. 133) qui augmentent la contraction du muscle cardiaque (B) : glycosides cardiotoniques, cardio^trodes ou digitaliques. La fentre thrapeutique de ces molcules est trs troite : le dpassement de la dose augmentant la contraction cardiaque peut aboutir un empoisonnement : arythmie et contracture (B). Mcanisme d'action. Les glycosides cardiaques (GC) se lient, sur la face externe, aux ATPases Na-K dpendantes des cellules du muscle cardiaque et bloquent leur activit. Ces enzymes expulsent de la cellule les ions Na+ qui y ont pntr et font entrer de nouveau les ions K* qui en taient sortis ; elles maintiennent ainsi les gradients ioniques (Na4^ et K^, le potentiel de repos ngatif de la membrane et l'excitabilit lectrique de la cellule. En prsence de glycosides cardiaques, une partie des Na-K ATPases est inhibe, les enzymes libres peuvent assurer un transport normal du Na-^ et du K* par une augmentation de leur activit. Le stimulus activateur est une lvation de quelques mM de la concentration intracellulaire de Na+ (concentration normale environ 7 mM). On observe simultanment une augmentation de la quantit de Ca^ libre durant la systole (a2* de couplage) et donc de la force de contraction. Ceci est d au fait que l'augmentation du Na+ intracellulaire entrane une diminution du gradient transmembranaire de Na+ qui est la force motrice de l'change Na-VCa^ (p. 128). La consquence est donc une augmentation du contenu en calcium de la cellule. Si la proportion des Na-K ATPases bloques est trop importante, l'homostasie des changes Na^ est drgle et le potentiel de membrane diminue - apparition d''arythmies. Le a2* en excs bloque la relaxation pendant la diastole : contracture. Les actions des glycosides cardiaques dans le systme nerveux central sont galement lies une occupation de la Na-K ATPase (C). La stimulation du nerf vague entrane une diminution de la
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. Effets des glycosides cardiaques dans l SNC
D. Effets des glycosides cardiaques lors d'une fibrillation de l'oreillette
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La pharmacocintique des glycosides cardiaques (A) est fonction de leur polarit, c'est--dire du nombre de groupements hydrophiles: la g-strophantine a une capacit traverser les membranes quasi nulle, celle de la digoxine est bonne et celle de la digitoxine encore meilleure. La g-strophantine ne pntre pas dans les cellules que ce soit celles de l'pithlium intestinal, du tubule rnal ou du foie. Elle convient donc parfaitement pour l'induction par voie intraveineuse d'un traitement par les glycosides cardiaques. L'absorption de la digoxine dpend de sa forme galenique et des conditions d'absorption dans l'intestin. La forme galnique est aujourd'hui si bien adapte que les drivs mthyldigoxine ou actyldigoxine n'offrent plus aucun intrt. Au niveau du rein, la reabsorption complte n'est pas possible, environ 30 % de la quantit prsente dans l'organisme (encore appele dose efficace) sont limins par jour. Dans le cas d'une altration de la fonction rnale survient un risque d'accumulation. La digitoxine est absorbe de faon presque parfaite au niveau de l'intestin et du rein. Dans le foie, elle subit une transformation : hydrolyse du sucre, hydroxylation sur le Cl 2 (donnant la digoxine), conjugaison par exemple un acide glucuronique. Les produits de conjugaison limins par la bile subiront un cycle entro-hpatique (p. 38), ceux passs dans le sang seront limins par le rein. Dans le cas d'une insuffisance rnale, on n'aura pas d'accumulation plus importante. En cas de surdosage, l'effet dcrot aprs arrt de l'administration du produit mais plus lentement que pour la digoxine.
Autres molcules inotropes positives L'amrinone, un inhibiteur de phosphodiestrase (p. 66, lvation d'AMPc) ne peut tre administr que par voie parentrale et, cause d'une mauvaise tolrance, que pour une dure maximale de 14 jours. Il est rserv aux cas les plus graves d'insuffisance cardiaque. Il en est de mme pour la nilrinone. L'effet inotrope positif des psympathomimtiques n'est qu' peine utilis : ils provoquent des arythmies et la sensibilit du systme des rcepteurs P dcrot lors d'une stimulation prolonge. Principes de traitement d'une insuffisance cardiaque chronique La faiblesse du muscle cardiaque entrane une diminution du volume d'jection et une stase veineuse en amont du cur, ce qui conduit la formation d'un dme. L'administration d'un glycoside cardiaque qui a pour but d'augmenter la force du cur est une thrapie presque causale. L'usage des diurtiques (thiazidiques) (p. 160) constitue une deuxime possibilit thrapeutique. En diminuant la rsistance priphrique et la rsistance l'jection, elle permet galement une augmentation du volume d'jection. Cette action et l'effet sur l'limination des liquides (diminution de l'apport de sang veineux) inhibent l'apparition de stases veineuses. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (p. 124) agissent de faon semblable, en effet ils inhibent la formation de l'angiotensine II proprit vasoconstrictrice et rduisent la scrtion d'aldostrone qui favorise la rtention des liquides.
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Traitement des arythmies cardiaques L'impulsion lectrique ncessaire la contraction, sous forme d'un potentiel d'action qui se propage (p. 136), est mise par les cellules pacemaker du nud sinusal et diffuse dans le tissu cardiaque travers l'oreillette, le nud atrioventriculaire (AV), les diffrents faisceaux du systme de transmission de l'excitation jusqu'aux ventricules (A). Les irrgularits des battements du cur peuvent altrer de faon dangereuse son rle de pompe. I. Substances ayant une influence spcifique sur les nuds sinusaux ou atrioventriculaires. Dans certaines formes d'arythmies, on peut utiliser des substances qui peuvent agir spcifiquement sur la fonction des nuds, sinusal et atrioventriculaire, en les stimulant (flche rouge) ou au contraire en les inhibant (flche verte). Bradycardie sinusale. Une trop faible frquence d'impulsion du nud sinusal (< 60/minute) peut tre acclre par un parasympatholytique. L'ipratropium, un ammonium quaternaire, possde par rapport l'atropine l'avantage de ne pas atteindre le systme nerveux central (p. 107). Les sympathomimtiques agissent galement comme des substances chronotropes positives ; leur inconvnient est d'augmenter de faon gnrale l'excitabilit du myocarde de sorte que d'autres cellules myocardiques de l'oreillette ou des ventricules peuvent envoyer des impulsions supplmentaires (tendance une extrasystolie). Dans le cas d'une pause ou d'un arrt cardiaque Y adrnaline est utilise pour susciter une nouvelle contraction. Tachycardie sinusale (frquence au repos > 100/minute). Les ^-bloquants inhibent l'influence sympathique et abaissent la frquence cardiaque. Fibrillation ou Butter auriculaire ont pour consquence une frquence de contraction des ventricules trop leve qui peut tre diminue par le vrapamil (p. 122) ou les glycosides cardiaques (p. 130). Ils inhibent la conduction des impulsions au niveau du nud atrioven-
triculaire, de telle sorte qu'une quantit plus faible de ces impulsions parvienne au ventricule. II. Influences non spcifiques sur la gense des excitations et sur la conduction. Dans les cas 'extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, de tachycardie, de fibrillation ou de flutter auriculaires aussi bien que ventriculaires, il existe des impulsions provenant d'autres sites que le nud sinusal. Dans ces formes d'arythmies on utilisera comme agents thrapeutiques ou prophylactiques des anesthsiques locaux ou des substances bloquant les canaux sodiques (B). Les anesthsiques locaux bloquent l'excitation lectrique des nerfs sensitifs (p. 202). Un effet inhibiteur sur le cur n'est pas souhaitable (cardiodpression), cet effet est cependant utile dans certaines formes d'arythmies (voir plus haut). Les anesthsiques locaux sont facilement dgrads (voir les flches) et peu utilisables par voie orale (procane. lidocane). A dose contrle, la lidocaine peut tre utilise comme antiarythmique en injection intraveineuse. La procainamide et la mxiltine, ont un mtabolisme plus faible, et sont considres comme des anesthsiques locaux et comme des exemples d'antiarythmiques action par voie orale. En mme temps que l'effet souhait se manifestent des effets indsirables. Au niveau du cur ces antiarythmiques non seulement inhibent l'excitabilit des cellules (effet bathmotrope ngatif, stabilisation de membrane) mais ils diminuent galement la frquence sinusale (effet chronotrope ngatif), la conduction auriculoventriculaire (dromotropie ngative) et la force de contraction (effet inotrope ngatif). L'action sur les phnomnes lectriques peut galement, selon un paradoxe qui n'est qu'apparent, donner lieu des arythmies cardiaques, actions arythmognes. ^'inhibition des fonctions des nerfs est l'origine des effets secondaires observs dans le systme nerveux central comme par exemple vertiges, assoupissement, confusion, troubles sensoriels, altrations motrices (tremblements, instabilit de la dmarche, crampes).
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Mdicaments actifs sur le cur potentiel d'action (voir ci-dessous contribue un allongement de ] priode rfractaire avec pour cons quence une impossibilit d'une stimulation prmature et donc du danger de fibrillation. Mcanisme d'action. Les antiarythmiques, bloqueurs des canaux Na sont comme la plupart des anesthsiqu locaux des molcules amphiphiles cationiques (p. 206, l'exception de la phny. tone, p. 188). Les mcanismes molcu. laires possibles de cette action inhibitrice sur la fonction du canal sodique sont expliqus de faon dtaille p. 202. La faible spcificit de structure se reflte en une faible spcificit d'action : ce n'est pas seulement la fonction du canal sadique qui peut tre altre, mais aussi celles des canaux calciques et potassiques. Par consquent, les antiarythmiques cationiques amphiphiles perturbent non seulement la dpolarisation mais aussi la phase de repolansation. Selon la substance, la dure du potentiel d'action pourra tre allonge (classe IA), raccourcie (classe IB) ou demeurer constante (classe IC). Les antiarythmiques de ce type sont IA : quimdme, procainamide, aJmaline, disopyramide, propafnone ; IB : lidocaine, mexiltine, tocaimde ainsi que phnytome ; IC : flcamide. On rangera dans la classe 111 l'amiodarone ainsi que le sotalol, un p-bloquant qui dclenchent de faon spcifique un allongement de la dure du potentiel d'action avec une faible action sur la vitesse de dpolarisation. Notons que les (3-bloquants font partie de la classe II et que les antagonistes calciques, vrapamil et diinazem constituent la classe IV. Utilisation thrapeutique. Compte tenu de Vtroitesse de la fentre thrapeutique, ces antiarythmiques ne seront utiliss que lorsque les altrations du rythme sont tellement marques qu'elles altrent la fonction de pompe du cur, ou bien lorsque surviennent d'autres complications. L'association de plusieurs antiarythmiques est rare. Certains produits comme par exemple l'amiodarone sont rservs des cas particuliers.
Proprits lectrophysiologiques des antiarythmiques appartenant la famille des bloqueurs de canaux sodiques Potentiels d'action et flux ioniques. A l'aide d'une microlectrode intracellulaire on peut mesurer la tension lectrique (le potentiel) de part et d'autre de la membrane d'une cellule cardiaque. Lors d'une stimulation lectrique, on observe un changement caractristique de ce potentiel de membrane : le potentiel d'action. L'origine de ce potentiel est une succession coordonne de flux ioniques. Pendant la dpolarisation rapide (phase 0), on observe principalement un influx de courte dure d'ions Na* travers la membrane. Ensuite, la dpolarisation est maintenue par un influx temporaire d'ion Ca 24 ^ (ainsi que de Na4') (phase 2, plateau du potentiel d'action PA). Un efflux de K^ est responsable du retour du potentiel de membrane (phase 3, repolarisation) la valeur de repos (phase 4). La rapidit de cette phase de dpolarisation, dpend de la vitesse laquelle le potentiel d'action se propage dans les cellules adjacentes du myocarde. Les flux ioniques transmembranaires s'effectuent travers des pores protiques : canaux Na, a ou K. En (A) est rsume la faon dont l'tat fonctionnel du canal Na varie au cours des diffrentes phases d'un potentiel d'action. Proprits des antiarythmiques. Les antiarythmiques de type bloqueurs des canaux Na empchent l'ouverture du canal sadique au moment de la stimulation lectrique (effet de stabilisation de membrane). Ceci peut avoir pour consquence (A, panneau du bas) : a) La vitesse de dpolansaUon diminue et par lmme l'extension de l'excitation dans le myocarde. La propagation d'une excitation parasite devient plus difficile. b) La dpolarisation est totalement bloque. La formation d'une stimulation pathologique par exemple dans la zone bordant un infarctus est impossible, c) La priode avant la gnration d'une nouvelle dpolarisation, la priode rfractaire s'allonge. Une dure accrue du
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- Effets des antiarythmiques bloquant les canaux sodiques
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Anti-anmiques facteur intrinsque. A ct d'une anmie macrocytaire se manifestent des lsions des muqueuses et des altrations neurologiques dues une dgnrescence de la gaine de myline (anmie pernicieuse) La meilleure thrapeutique consiste en un apport parentral de cyanocobala. mine ou d'hydroxycobalamine (vit. B,, remplacement du groupe CN par un OIft On observe trs rarement comme effet secondaire une raction d'hypersensibilit. Acide folique (B) Les lgumes verts et le foie sont riches en acide folique. Le besoin minimal est d'environ 50 ^g/jour. L'acide folique sous forme polyglutamate, apport par la nourriture est transform en monoglutamate avant l'absorption. L'acide folique est dtruit par la chaleur. L'origine d'une carence peut tre : un apport insuffisant, des troubles de l'absorption associs des maladies intestinales, des besoins accrus pendant la grossesse. Les anti-pileptiques (phnytone, primidone, phnobarbital) et les contraceptifs oraux peuvent diminuer l'absorption de l'acide folique vraisemblablement en inhibant la formation de la forme monoglutamate. Les inhibiteurs de la dihydrofolate rductase (ex. mthotrexate, p. 294) ralentissent la synthse de la forme active, le ttrahydrofolate. Les symptmes de la carence sont une anmie macrocytaire et des lsions des muqueuses. Le traitement consiste en l'administration orale d'acide folique. L'administration d'acide folique peut masquer une carence en vitamine BI;. Cette vitamine catalyse la transformation du mthyl-ttrahydrofolate en ttrahydrofolate ncessaire la synthse d'ADN (B). Une inhibition de cette raction par suite d'une carence en vitamine B^ peut tre compense par une augmentation de la dose d'acide folique administre. L'anmie lie la carence en vitamine B|; persiste, les troubles neurologiques se poursuivent inchangs et leur origine est maintenant difficile diagnostiquer cause de l'absence de changement de la formule sanguine. L'administration inconsidre de prparations multivitaminiques contenant de l'acide folique peut galement tre nuisible.
Traitement de l'anmie L'anmie correspond une diminution du contenu du sang en globules rouges ou encore de l'hmoglobine contenue dans ces globules. La capacit de transport de l'oxygne du sang est diminue. Erythropose (A). Les rythrocytes se forment partir des cellules souches par de multiples divisions. Ensuite viennent la synthse d'hmoglobine et finalement l'expulsion du noyau cellulaire. L'rythropose est stimule par une hormone, Yrythropotine, une glycoprotine scrte par les reins lorsque la pression partielle en C>2 du tissu diminue. Lorsque la production d'rythropotine est suffisante, une altration de l'rythropose peut avoir en principe deux origines. 1. L'inhibition de la multiplication cellulaire lie une synthse d'ADN insuffisante. Ceci peut se produire en cas de carence en vitamine B,^ ou en acidefolique (anmie macrocytaire hyperchrome). 2. La synthse d'hmoglobine est perturbe. Ceci se produit en cas de carence enfer car l'hmoglobine contient du fer (anmie microcytaire hypochrome). Vitamine B], (B) La vitamine B,; (cyanocobalamine) est synthtise par des bactries. La vitamine B[; prsente dans le gros intestin ne peut cependant pas tre absorbe (voir ci-dessous). Le foie, la viande, le poisson, les produits laitiers et les ufs sont riches en vitamine B|;. Le besoin journalier minimal est d'environ .1 y,g. Le transport de la vitamine B|; de l'intestin vers le sang ncessite un facteur appel facteur intrinsque produit par les cellules paritales de l'estomac. Sous forme d'un complexe avec cette glycoprotine, la vitamine a,, est en effet transporte par endocytose hors de l'ilum. Lie une protine de transport, la transcobalamine, la vitamine B 12 aboutit ensuite dans un organe de rserve, le foie, ou dans les cellules de l'organisme. Origine d'une carence en vitamine B];. Il s'agit dans la plupart des cas d'une anomalie de l'absorption lie une atrophie gastrique avec une carence en
Anti-anminues
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Anti-anmiques nisme en fer diminue. Le manque de fp entrane une altration de la synthse d'hmoglobine : anmie par carence en fer (p. 138). Le traitement de choix (aprs identification et suppression de l'ori. gine du saignement) est l'administration orale de composs ferreux par ex. de sulfate de fer (dose journalire 100 mg de fer, correspondant environ 300 mg de FeS4, rpartie en plusieurs prises). Le remplissage du stock de fer peut rclamer des mois. L'administration orale a cependant l'avantage de rendre impossible une surcharge en fer de l'organisme, dans le cas o les muqueuses sont intactes, cause de la relation entre l'absorption et les besoins (blocage muqueux). E f f e t s secondaires. Les troubles gastro-intestinaux les plus frquents (constipation, diarrhe, douleur abdominale) ncessitent une prise au moment des repas, bien que l'absorption soit plus leve dans un estomac vide. Interactions mdicamenteuses. Les antiacides inhibent l'absorption du fer. L'association avec l'acide ascorbique (vitamine C) pour protger Fe2^ de l'oxydation en Fe3'1' est en thorie ingnieuse, mais pas indispensable en pratique. L'administration parentrale sous forme de composs ferriques n'est envisage que lorsque le traitement oral n'est pas possible. Elle prsente un danger de surdosage avec dpt de fer dans les tissus (hmosidrose). La capacit de liaison de la transferrine est limite et le fer libre sous forme Fe34- est toxique. C'est pourquoi on utilisera des formes complexes du fer, les atomes de fer seront transfrs la transferrine soit directement, soit aprs phagocytose par les macrophages de telle sorte que le fer parvienne jusqu'aux reserves de ferritine. Les e f f e t s secondaires possibles sont : en injection i.m. : douleur au site d'injection et coloration de la peau ; en injection i.v. : fivre, chute de pression et choc anaphylactique.
Mtabolisme du fer Le fer contenu dans la nourriture peut tre absorb de faon variable. Sous forme ferrique, Fe^, il n'est pratiquement pas absorb partir du contenu neutre de l'intestin grle ; ce niveau, la forme Fe24- est beaucoup plus facilement absorbe. Le passage du fer contenu dans un hme (prsent dans l'hmoglobine, la myoglobine), s'effectue galement assez bien. Dans les cellules de l'pithlium intestinal le fer est oxyd et, soit stock sous forme de ferritine (voir plus bas) ou bien fix une protine de transport, la transferrine, une pi-glycoprotine. Il ne parvient dans l'organisme pas plus de fer qu'il n'est ncessaire pour compenser les pertes (par desquamation des cellules de la peau et des muqueuses, ou les pertes de sang). (On parle de blocage muqueux.) Cette quantit correspond pour les hommes environ 1 mg/jour et pour les femmes 2 mg/jour (pertes de sang menstruelles) ; elle correspond peu prs 10 % du fer prsent dans la nourriture. Les complexes fer-transferrine sont principalement capts par les rythrocytes au cours d'un processus d'endocytose et le fer (Fe14-) utilis pour la synthse de l'hmoglobine. 70 % du contenu en fer de l'organisme, environ 5 g, se trouvent dans les rythrocytes. Aprs digestion des rythrocytes par les macrophages du systme rticulo-endothlial le fer de l'hmoglobine est libr. Sous forme de ferritine (protine apoferritine + Fe^) le fer ferrique peut tre stock, ou bien il peut tre introduit de nouveau dans l'rythropose par la transferrine. Origine d'une carence en fer : elle provient souvent d'une perte de sang chronique (ex. ulcre gastrique / duodnal, tumeurs) - 1 litre de sang contient 500 mg de fer. En dpit d'une augmentation importante du pourcentage d'asorption (jusqu' 50 %), ce phnomme ne peut contrebalancer la perte et le contenu de l'orga-
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A. Possibilits d'administration du fer et son devenir dans l'organisme
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Prophylaxie et traitement des thromboses Aprs la lsion d'un vaisseau, le systme de coagulation est activ afin de constituer l'aide des thrombocytes et des molcules de fibrine un bouchon qui bouche la plaie et permet le retour une circulation normale. La formation sans ncessit d'un caillot dans un vaisseau, c'est--dire une thrombose, peut constituer un danger mortel : si le thrombus se forme partir des lsions athromateuses d'une artre coronaire, un infarctus peut se produire ; form dans une veine profonde de la jambe, il peut se dtacher, tre emport jusqu'aux artres pulmonaires et donner naissance une embolie pulmonaire en les bloquant. La prophylaxie de la thrombose est ralise en utilisant des mdicaments qui diminuent la coagulation du sang : coumariniques et hparines (A). A ct de cela, on cherchera inhiber avec l'acide actylsalicylique {'agrgation des plaquettes, qui participe la formation du thrombus, en particulier dans les artres (p. 148). Le traitement des thromboses utilise des molcules qui dtruisent la trame de fibrine : les fibrinolytiques (p. 146). (A) montre une vue d'ensemble du systme de coagulation et des cibles de l'action des coumariniques et de l'hparine. La cascade de la coagulation peut tre dclenche par deux voies distinctes (B). 1. A l'intrieur des vaisseaux aux emplacements qui ne sont pas recouverts d'endothlium, par transformation du facteur XII en facteur activ XIIa (systme intrinsque). 2. Sous l'influence d'une lipoprotine provenant des tissus (thrombokinase tissulaire) par transformation du facteur VII en facteur VIIa (systme extrinsque). Les deux voies se rejoignent au niveau du facteur X pour une mme portion terminale. Les facteurs de coagulation sont des molcules protiques. Activation signifie pour la plupart coupure
de fragments et transformation (sauf pour la fibrine) en enzymes protoly. tiques (protases). Quelques-uns des facteurs activs ont besoin pour mani. tester leur activit protolytique de la prsence de phospholipides (PL) et de a2 +. Les ions calcium ralisent vraisemblablement la jonction entre H[) facteur et la surface phospholipidique comme reprsent en (C). Les phospholipides sont prsents dans le facteur plaquettaire 3 (FP,) qui est libr lors de l'agrgation plaquettaire, et dans la thrombokinase tissulaire (B). L'activation successive de plusieurs enzymes aboutit ce que les ractions initiales se dveloppent comme une avalanche et conduisent finalement une formation massive de fibrine. Le droulement de la cascade de coagulation peut tre inhib de la manire suivante : 1. les drivs coumariniques diminuent la concentration sanguine en facteurs inactifs II, VII, IX et X dont ils inhibent la synthse ; 2. le complexe hparine-antithrombine III abolit l'activit protolytique des facteurs activs ; 3. les chlateurs du calcium empchent l'activit enzymatique des facteurs dpendants du calcium ; ce sont des substances contenant des groupements COO qui lient les ions calcium (C) : citrate et EDTA (acide thylne diamine ttra-actique) forment avec le calcium des complexes solubles, l'oxalate prcipite avec le calcium sous forme de complexe insoluble. La complexation du calcium n'est pas utilisable sur le plan thrapeutique, car la concentration de calcium doit tre diminue de faon tellement importante qu'elle n'est plus compatible avec la survie (hypocalcmie ttanique). Ces composs ne seront donc utiliss (pat ex. sous forme de sels sodiques) que pour bloquer la coagulation du sang en dehors de l'organisme.
Anti-thrombotiques
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Drivs coumariniques (A) La vitamine K active dans le foie la fixation d'un groupement carboxyle sur les rsidus glutamiques des prcurseurs des facteurs II, VII, IX et X ; les groupements COOH sont indispensables la fixation aux phospholipides par l'intermdiaire du calcium (p. 142). Il existe diffrents drivs de la vitamine K d'origine distincte : vitamine K| (phytomnadione) dans les plantes, vitamine K; issue des bactries de l'intestin, vitamine K.) (mnadione) produite par synthse chimique. Toutes sont hydrophobes et ncessitent les acides biliaires pour tre absorbes. Anticoagulants oraux. Les 4-hydroxy-coumarines de structure proche de celle de la vitamine K participent comme fausse vitamine K dans ces ractions et bloquent la synthse des facteurs dpendants de la vitamine K. Les coumariniques sont bien absorbs aprs administration orale. Leur dure d'action est trs variable. La synthse des facteurs de la coagulation dpend du rapport des concentrations entre la vitamine K et les coumariniques existant dans les cellules du foie. La dose ncessaire pour obtenir une inhibition suffisante de la coagulation doit tre ajuste pour chaque patient individuellement (contrle par le temps de Quick). Finalement, le malade ne doit plus changer de faon importante son alimentation en lgumes verts (changement de la concentration de vitamine K), ne doit pas prendre des mdicaments supplmentaires modifiant l'absorption ou l'limination du coumarinique (changement de concentration du coumarinique) ou bien ne doit pas provoquer une inhibition de la fonction des plaquettes par la prise d'aspirine. L'effet indsirable le plus importante est un saignement. Dans ce cas, l'effet des coumariniques peut tre antagonis par l'administration de vitamine K| ; la capacit de coagulation du sang n'est cependant restaure qu'aprs des heures ou des jours lorsque la reprise de la synthse hpatique a permis d'aboutir une lvation suffisante de la concentration plasmatique des facteurs de coagula-
tion. En cas d'urgence, il est ncessair d'apporter les facteurs manquants (par ex6 par une transfusion de sang frais, ou d'un concentr de prothrombine). Parmi les autres effets secondaires notables on peut citer : des ncroses hmorragiques de la peau au dbut du traitement ainsi qu'une chute des cheveuxadministrs pendant la grossesse, ils peuvent provoquer des altrations de la formation des os et des cartilages et des lsions crbrales ( cause des saignements) ; on peut galement observer, plus rarement, un risque de saignement rtroplacentaire. Compte tenu de l'troitesse de la fentre thrapeutique et du problme dlicat des interactions mdicamenteuses, les anticoagulants oraux ne sont aujourd'hui que rarement employs. Hparine (B) L'activation d'un facteur de la coagulation correspond l'hydrolyse d'un fragment protique par un facteur situ plus haut dans la cascade de la coagulation, qui permet de librer le site actif de l'enzyme Ce phnomne peut tre de nouveau inactiv par un moyen physiologique sous l'action de l'antithrombine III (AT III, une des glycoprotines circulant dans le plasma). L'hparine inhibe la coagulation en augmentant d'un facteur 1 000 la vitesse d'action de l'antithrombine III. L'hparine est stocke en mme temps que l'histamine dans les vsicules des mastocytes. Son rle physiologique est mal connu. L'hparine utilise dans le domaine thrapeutique est extraite d'intestin de porc ou de poumon de veau. Les molcules d'hparine sont des chanes de sucres amins portant des groupements COO- et SO,-, contenant 10 20 des units reprsentes en (B) (poids molculaire moyen environ 20 000). L'activit inhibitrice de la coagulation est diffrente selon la longueur de la chane. Pour standardiser, l'activit d'une prparation d'hparine est donne en unit internationale (UI) par comparaison avec une prparation de rfrence. Les nombreuses charges ngatives sont importantes plusieurs points de
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vue : 1. elles empchent le passage travers les membranes : l'hparine est inactive aprs administration orale ou cutane et doit tre injecte ; 2. leur interaction avec des charges positives des rsidus lysine est utile la formation du complexe avec AT III ; 3. elles permettent la liaison de l'hparine son inhibiteur (antidote), la protamine (une protine polycationique du sperme du saumon). Lors de saignements dus l'hparine, l'injection de protamine suffit bloquer immdiatement l'action de l'hparine. Un autre effet secondaire citer est l'apparition de ractions allergiques avec, entre autres, une tendance l'agrgation des plaquettes et la thrombopnie (cliniquement : thromboses et saignements). Pour la prophylaxie des thromboses, il suffit d'une faible dose de 5 000 UI, 2 3 fois par jour en injection sous-cutane. L'hparine de petit poids molculaire (poids molculaire moyen environ 5 000) a une dure d'action plus longue et ne doit tre administre qu'une fois par jour (certoparine, dalteparine, enoxaparine, reviparine, tinzaparine). Le risque de saignement est si faible pour de petites doses d'hparine qu'il est dj possible de faire la premire injection deux heures avant une opration. Pour empcher la croissance des caillots au niveau d'une thrombose dj constitue, il est ncessaire d'utiliser des doses journalires plus importantes d'hparine en injection intraveineuse. Fibrinolyse (A) La fibrine provient du fibrinogne par coupure de deux oligopeptides sous l'action protolytique de la thrombine (facteur lia). Les molcules de fibrine polymrisent pour former un rseau. Celui-ci peut tre dcoup en fragments solubles par une enzyme endogne la plasmine. La plasmine drive d'un prcurseur inactif, le plasminogne par coupure d'un fragment protique. Pour dissoudre les thrombi (par exemple
dans le cas d'un infarctus du myocarde on injectera de l'activateur du plasnn nogne. La condition pour une throm' bolyse russie est de donner l'activateu aussitt que possible aprs la formation du thrombus. L'urokinase est un ach. valeur endogne du plasminogne nn, peut tre extrait de cultures de cellules rnales humaines. L'urokinase est mieux supporte que la streptokinase Celle-ci n'a pas d'activit enzymatique propre ; c'est la suite de l'association avec une molcule de plasminogne qu'apparat un complexe capable d'hydrolyser le plasminogne. La streptokinase, drive de streptocoques demeure malgr tout une protine bac-' trienne. Ceci explique l'apparition de frquentes ractions anaphylactiques. A la suite d'infections antrieures par des streptocoques, des anticorps anti-streptokinase peuvent tre prsents dans le plasma. Leur interaction avec les molcules de streptokinase leur fait perdre toute activit. Un autre activateur est le tPA (tissue plasminogen activator). Le fait que les fibrinolytiques, comme on pouvait s'y attendre, favorisent les saignements constitue un effet secondaire indsirable. L'inactivation du systme de fibrinoiyse peut tre ralise avec des inhibiteurs de pla.srniiie comme l'acide S.-aminocaproque, p-aminointhyl-brnzoque, Y acide tranexamique ou Yapro.tinine qui inhibe galement d'autres protases. Diminution de la concentration de fibrinogne dans le sang. L'ancrod est un composant du venin d'un serpent malais vivant dans les trous. Il dtache du fibrinogne par voie enzymatique un seul fragment, donnant naissance un compos inutilisable. La coagulabilit du sang diminue en mme temps que la concentration de fibrinogne. Comme le fibrinogne (poids molculaire environ 340000) contribue la viscosit du sang, on aboutit galement une amlioration de la fluidit du sang. On espre pouvoir utiliser ces deux effets dans certaines anomalies de l'hmostase.
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Inhibition de l'agrgation plaquettaire (A) Dans le lit artriel, les thrombi se composent principalement d'agrgats plaquettaires ; en effet, les plaquettes sanguines se dposent facilement au niveau des lsions d'athrosclrose des vaisseaux du cerveau ou de la circulation cardiaque ; il se produit un infarctus cardiaque ou crbral. L'acide actylsalicylique (AAs, p. 196) inhibe l'agrgation des plaquettes. Le groupement actyl, labile, se fixe de faon covalente la cyclooxygnase plaquettaire et inhibe de faon irrversible cette enzyme et la synthse de thromboxane A; (p. 194). L,e thromboxane A, libr provoque dux vnements, favorables l'hmostase dans le cas d'une lsion vasculaire mais nfastes en cas d'athrosclrose, {'agrgation des plaquettes et le rtrcissement des vaisseaux. La synthse de prostacycline, un antagoniste endogne du thromboxane est inhibe en mme t^mps. La prostacycline est forme dans les cellules endothliales sous l'action de la cyclooxygnase (p. 194). Les cellules endothliales peuvent cependant remplacer la cyclooxygn^se inactive via une nouvelle synthse de l'enzyme, tandis que celle-ci n'st pas possible dans les plaquettes dpourvues de noyau. L'effet d'une ac-tylation unique persiste ainsi durant la dure de vie des plaquettes (environ un semaine). Une inhibition prfrentielle de la synthse de thromboxane peut igtre obtenue par l'administration d'AAg en dose plus faible (30.300 mg/j). Indications : prvention d'un infarctus du myocarde, p^r ex dans le cas d'une angine de poitr-ine instable, ou bien aprs un infarctus (prvention d'une rcidive), prvention d'un accident crbral en cas d'altrations du dbit sanguin crbral. Effets indsirables : ils drivent de la proprit principale de l'aspirine : risque d'hmorragie (hmorragies c-rbrales !), et galement de l'inhibition de la synthse
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masse molculaire comprises en 60000 (dextran 60) et 40000 (dextran 40 de petit poids molculaire D.). La longueur de chane de chaque molcule varie cependant de faon im portante. Les plus petites des molcule de dextran peuvent encore tre filtre au niveau glomrulaire et sont lentement limines par le rein ; les molcules plu, grosses sont phagocytes par les cellules du systme rticulo-endothlial et dgrades. En dehors de la compensation des pertes de sang, les solutions de dextran servent galement des oprations d'hmodilutions dans certains troubles circulatoires (p.148). Il faut galement signaler que le dextran de petit poids molculaire, au contraire du dextran 60, peut diminuer directement la tendance des rythrocytes l'agrgation par une modification de leurs proprits de surface. Pendant une administration de longue dure, et compte tenu de l'limination plus rapide des petites molcules par le rein, les molcules de grande taille s'accumulent de telle sorte que se constitue dans le sang au cours du temps une population de molcules de masse molculaire moyenne toujours plus leve. Les effets secondaires les plus importants drivent du caractre antignique des dextrans et correspondent une raction anaphylactique. L'hydroxythylamidon est driv de l'amidon. Compte tenu de la prsence des groupes hydroxythyl, il sera hydrolyse plus lentement et persiste plus longtemps dans le sang que ne le fait l'amidon. L'hydroxythylamidon possde les mmes proprits pharmacologiques et les mmes utilisations thrapeutiques que les dextrans. Un effet secondaire particulier est la survenue de dmangeaisons qui peuvent persister longtemps. Glatine : elle se compose de chanes peptidiques hydrophiles, drives du collagne. Elle est utilise comme succdan plasmatique mais cependant pas pour une hmodilution dans le cas de troubles circulatoires.
Substituts du plasma Une perte de sang importante peut entraner une dfaillance circulatoire ou choc, susceptible de mettre en danger la vie du patient. Le danger provient moins de la perte des rythrocytes, c'est--dire du transport d'oxygne que de la diminution du volume sanguin. Pour remdier au risque de choc hypovolmique, il est ncessaire d'augmenter le volume circulant. Dans le cas o la perte de sang n'est pas trop importante, la perfusion d'une solution d'un substitut du plasma est suffisante. Le plasma sanguin se compose en principe d'eau, de sels et des protines plasmatiques. Un substitut du plasma n'a pas cependant besoin de contenir des protines. Les macromolcules (collodes) conviennent comme substitut car elles ont des proprits voisines de celles des protines plasmatiques : 1. elles d i f f u sent mal hors du lit vasculaire et sont difficilement filtres au niveau glomrulaire, 2. elles lient les sels dissous et l'eau en raison de leurs proprits de collodes osmotiques. Elles sont donc capables d'assurer pendant de nombreuses heures un remplissage durable du systme circulatoire. D'un autre ct, les collodes doivent pouvoir malgr tout tre compltement limins par l'organisme. Compars au sang total ou au plasma, les substituts du plasma ont plusieurs avantages : ils sont d'une utilisation plus aise et moins onreuse, plus faciles stocker, et ne contiennent aucun virus susceptible de provoquer une infection comme le HIV ou le virus de l'hpatite B. Trois collodes sont utiliss aujourd'hui comme succdans du plasma : deux polysaccharides, le dextran ou l'amidon modifi, et un polypeptide, la glatine. Le dextran est un polymre d'origine bactrienne compos de molcules de glucose enchanes en 1 - 6 (au lieu de 1 -* 4 comme normalement). Les substituts de plasma disponibles sur le march contiennent des solutions de
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Hypolipidmiants Les triglycrides et le cholestrol sont des composants essentiels de l'organisme. Les triglycrides reprsentent en particulier une forme de rserve nergtique. Le cholestrol est, entre autres, ncessaire comme constituant des membranes biologiques. Ces deux lipides sont insolubles dans l'eau et doiSite de formation pithlium intestinal foie (sang) foie
vent, pour pouvoir tre transports d les milieux aqueux, comme le sang ei?8 lymphe, tre envelopps. Dans ce h des petites quantits de lipides sont ut> couvertes d'une couche de phosphnl6' pides, dans laquelle sont en plus g 1 ' fouies des protines, les lipoprotine' (A). Selon la quantit et la proportion des lipides et selon la nature de l'ann protine on peut distinguer : Dure de vie dans Diamtre nm le plasma (h) 0,2 500 3 50 100-200 25 5-10
Densit < 1,006 0,95-1,006 1,006-1,063 1,063-1,210
Chylomicron VLDL LDL HDL
Mtabolisme des lipoprotines. Les cellules de l'pithlium intestinal dlivrent les lipides absorbs principalement dans la lymphe, sous forme de chylomicrons riches en triglycrides. Ceux-ci, aprs avoir contourn le foie, parviennent ainsi dans la circulation sanguine, o ils vont approvisionner diffrents tissus en acides gras sous l'action de la lipoprotine lipase des cellules endothliales. Les particules rsiduelles parviennent au foie et lui fournissent le cholestrol contenu dans les aliments. Le foie couvre en grande partie ses besoins en cholestrol (~ 60 % par une synthse de novo partir de l'actyl-CoA. La vitesse de synthse est contrle au niveau de la transformation de l'hydroxy-mthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) en acide mvalonique (155A) sous l'action d'une rductase, l'HMG-CoA rductase. Le foie a besoin de cholestrol pour la formation des VLDL et la synthse des acides biliaires. Les VLDL riches en triglycrides seront libres dans le sang et fournissent, comme les chylomicrons, des acides gras aux autres tissus. A ct de cela on trouve les LDL qui retournent
au foie ou alimentent les tissus extrahpatiques en cholestrol. Les LDL contiennent l'apolipoprotine B 100, qui se lie aux rcepteurs membranaires et permet aux cellules de capturer ces particules (endocytose mdie par un rcepteur, p. 27). Les HDL ont pour rle de rcuprer le cholestrol provenant des cellules et de le retransfrer des tissus vers le foie. Les hyperlipoprotinmies peuvent tre d'origine gntique (H. primaire) ou tre dues une suralimentation ou une maladie mtabolique (H. secondaire). Une lvation de la concentration sanguine de LDL-cholestrol s'accompagne d'une augmentation du risque d'athrosclrose, en particulier lorsque la concentration d'HDL est en mme temps diminue (augmentation du rapport LDL/HDL). Traitement. Il existe diffrents mdicaments pour diminuer les niveaux de lipides plasmatiques, avec des mcanismes d'action et des effets diffrents sur les LDL (cholestrol) et les VLDL (triglycrides). Ils sont indiqus pour le traitement d'une hyperlipoprotinmie primaire. Dans le cas d'une H. secon-
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daire on doit d'abord chercher diminuer les lipides plasmatiques par un rgime ou par le traitement de la maladie sous-jacente. Molcules actives (B). La colestyramine et le colestipol sont des rsines changeuses d'anions, non absorbables. Elles lient les acides biliaires dans l'intestin inhibant ainsi leur rabsorption et stimulent donc indirectement leur formation. La cellule hpatique pourvoit ses besoins accrus grce une augmentation de l'expression de l'HMG-CoA rductase et des rcepteurs des LDL (rtrocontrle ngatif), Aux doses ncessaires (3 x 1015g/j) les rsines provoquent des troubles intestinaux. Elles empchent l'absorption de graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E, K). Dans l'intestin, elles absorbent certains mdicaments comme les glycosides cardiaques, les antivitamines K et les diurtiques et diminuent ainsi leur biodisponibilit. La consistance sableuse des rsines changeuses d'ions est ressentie par l'utilisateur comme trs dsagrable. Le ft-sitostrol est un strode vgtal qui n'est pas absorb par voie orale et peut dose suffisante empcher l'absorption entrale du cholestrol. Les statines, lovastatine (L), simvastatine (S), pravastatine (P) etfluvastatine (F) inhibent l'HMG-CoA rductase. Chacune de ces quatre molcules comporte une chane latrale semblable au substrat physiologique de l'HMGCoA rductase (A). L et S existent sous forme lactone, qui est absorbe rapidement aprs prise orale, est extraite en proportion importante lors du premier passage hpatique et y est convertie en mtabolite actif. P et F existent dj sous forme active et seront capts de faon active par l'intermdiaire d'un transporteur d'anion spcifique des cellules hpatiques (servant la captation des acides biliaires dans le sang et utilis galement pour l'absorption slective de l'a-amanitine un poison de
l'amanite phallode) (A). L'extractin hpatique leve, dsigne en gnr'i sous le terme d'limination prsvsr mique, est utilise dans le cas des st6' tines pour limiter l'action de ces or ' duits sur le foie. Malgr l'inhibition ri l'HMG-CoA rductase, le contenu en cholestrol des hpatocytes ne diminup pas car, lors d'une baisse de la concen tration de cholestrol, se produit compensation (en plus de la rductase une augmentation des rcepteurs des LDL. Comme les molcules de rductase nouvellement formes sont galement bloques en prsence de statines l'hpatocyte couvre l'ensemble de ses besoins en cholestrol en puisant celui des LDL plasmatiques (B). La concentration des LDL circulantes dcrot ainsi que la dure de sjour des LDL dans le plasma, ce qui diminue le risque d'oxydation en une LDL oxyde favorisant l'athrosclrose. En associant une Staline avec une rsine changeuse d'ions, on peut diminuer de faon encore plus importante, la concentration de LDL. Un effet secondaire rare mais dangereux des statines est une lsion des muscles squelettiques. Le risque est accru en cas d'association aux fibrates (voir ci-dessous). L'acide nicotinique et ses drivs (pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate, . acipimox) activent la lipoprotine lipase endothliale et diminuent de cette faon principalement le niveau de triglycrides. Parmi les effets secondaires on observe au dbut du traitement une dilatation vasculaire mdie par les prostaglandines (flush -> chute de pression sanguine), qui peut tre bloque par l'administration de faibles doses d'acide actylsalicylique. Le clofibrate et ses drivs (bzafibrate, tofibrate, gemfibroz.il) diminuent les concentrations plasmatiques de lipides par un mcanisme mal dfini. Ils peuvent entre autres provoquer des altrations hpatiques et des lsions des muscles squelettiques (myalgies, myopathies, rhabdomyolyse).
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Diurtiques : vue d'ensemble Les diurtiques (saliurtiques) dclenchent une augmentation de l'mission d'urine (diurse). Au sens strict, il s'agit de substances qui agissent directement sur les reins. Principalement en raison de l'inhibition de la rabsorption d'eau et de NaCl, ils augmentent l'mission d'urine. Les principales indications des diurtiques sont : Rsorption des dmes (A) : les dmes correspondent un gonflement des tissus d une augmentation de leur contenu en liquide, essentiellement localis dans l'espace extracellulaire (volume interstitiel). Aprs administration d'un diurtique, le volume du plasma dcrot par suite de l'augmentation de l'limination rnale d'eau et de sel, le sang est condens . La consquence est une augmentation de la concentration des protines du sang et par l-mme de la pression osmotique. La prsence dans le lit capillaire de cette force qui attire les liquides, augmente le passage du liquide des tissus dans la circulation. C'est ainsi que le fluide tissulaire dcrot et que disparat l'dme. La diminution du volume plasmatique et du volume interstitiel conduit une rduction du volume extracellulaire (VEC). Selon les symptmes de la maladie, on utilisera : les thiazidiques, les diurtiques de l'anse, les antagonistes de l'aldostrone, les osmodiurtiques. Baisse de la tension artrielle : les diurtiques constituent les mdicaments de choix pour diminuer une pression artrielle leve (p. 306). Dj doses faibles, ils diminuent les rsistances priphriques (sans diminution notable de l'espace extracellulaire) et diminuent ainsi la pression sanguine. Traitement d'une insuffisance cardiaque : la baisse des rsistances priphriques provoque par les diurtiques facilite l'jection du sang par le cur (diminution de la post-charge, p. 132, p. 302), le dbit cardiaque et la capacit de travail de l'organisme augmentent. L'limination accrue des liquides entrane une rduction des volumes extracellulaires et par l-mme une diminution de l'apport sanguin au cur (rduction de la
pr-charge, p.302). Les symptmes de ]a stase veineuse en amont du cur, tel gonflement du foie et un dme des ch 11 villes disparaissent. On utilise principale' ment les thiazidiques (parfois en associa' tion avec des diurtiques pargnant le potassium) ou des diurtiques de l'anse Prvention d'une insuffisante r. nale : en cas de dfaillance circulatoire (choc), par exemple la suite d'un saignement massif, existe le danger d'une interruption de le production d'urine par les reins (anurie). A l'aide de diurtique, on cherchera rtablir le flux urinaire. On utilisera dans ce cas les osmodiurtiques ou les diurtiques de l'anse. Les effets secondaires (A) d'une administration massive d'un diurtique sont: 1. la diminution du volume sanauin peut entraner une chute de pression et un collapsus ; 2. l'lvation de la concentration des rythrocytes et des plaquettes augmente la viscosit du sang et accrot le danger d'une coagulation intravasculaire et d'une thrombose (A). Lorsque sous l'action d'un diurtique on aboutit une fuite d'eau et de sel ou une diminution de l'espace extracellulaire, l'organisme peut dclencher en raction (B) une activation du systme rnine-angiotensine-aldostrone (p. 124) : cause de la diminution du volume sanguin on aboutit une rduction de la circulation rnale. Ceci entrane une scrtion par le rein de la renine, une hormone, dont l'activit enzymatique stimule la formation dans le sang d'angiotensine I. L'angiotensine 1 est transforme en angiotensine II sous l'action de l'enzyme de conversion angiotensine converting enzyme, ACE. L'angiotensine II son tour dclenche, entre autres, la libration d'aldostrone. Ce minralocorticode augmente la reabsorption d'eau et de sodium par le rein et s'oppose donc l'action des diurtiques. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (p. 124) empchent cette contre-rgulation et renforcent l'activit des diurtiques.
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Rabsorption du sodium au niveau des reins (A) La plus petite unit fonctionnelle du rein est le nphron. Dans le rseau glomrulaire, le liquide plasmatique est filtre dans la capsule de Bowman (CB) d'un nphron (p. 40) pour donner naissance l'urine primitive. Au niveau du tubule proximal (Tp), environ 70 % du volume filtre sont rabsorbs, avec une reabsorption simultane d'eau et de NaCl. Dans la partie paisse de la branche ascendante de l'anse de Henle, seul le NaCl est reabsorb, l'eau ne peut pas suivre. Ce phnomne est la condition de l'existence d'une circulation contre-courant qui permet l'accumulation d'une concentration importante de NaCl dans la medulla rnale. Dans le tubule distal (Td), l'eau et le NaCl seront de nouveau rabsorbs de faon simultane. A la fin du nphron, cette rabsorption s'effectue sous le contrle de l'aldostrone, avec change de Na* contre K4' et H^ Dans le tubule collecteur (Te), la vasopressine (ADH) augmente la permabilit l'eau de la paroi. L'eau, attire par la concentration leve de NaCl dans la medulla, diffuse dans cette direction et demeure donc dans l'organisme. C'est ainsi qu'une urine concentre parvient finalement dans le bassinet. Le transport de Na+ travers les cellules du tubule s'effectue pratiquement de faon identique dans tous les segments du nphron. La concentration intracellulaire de Na+ est nettement plus faible que celle de l'urine primitive. Ce gradient de concentration est donc la force motrice pour l'entre de Na+ dans le cytosol de la cellule tubulaire. Un systme de transport inclus dans la membrane (carrier) assure l'entre du Na^ L'nergie libre par cet influx peut tre utilise pour exporter en mme temps une autre molcule contre son gradient. Le sodium sera expuls dans l'espace extracellulaire sous l'action d'une Na-K ATPase consommant de l'nergie (hydrolyse de l'ATP). Les molcules d'enzymes sont situes uni-
quement sur la partie de la membranp dirige vers l'interstitium (basolatrale), et non sur la partie luminale, dp telle sorte que le Na4' ne puisse plue s'chapper vers l'urine. Les diurtiques inhibent tous la rabsorption de Na4'. Les principales possibilits d'action sont au niveau de l'influx et du transport de Na4^ vers l'extrieur. Diurtiques osmotiques (B) Molcules : mannitol, sorbitol. Site d'action : principalement le tubule proximal. Mode d'action : puisque le NaCl et l'eau sont reabsorbs ensemble dans le tubule proximal, la concentration de sodium dans la lumire tubulaire ne change pas en dpit de l'absorption massive de Na+ et d'eau. Les cellules de l'organisme ne possdent pas de systme de transport pour le mannitol (structure p. 169) et le sorbitol et ces molcules ne traversent pas la membrane cellulaire. Ces substances doivent donc tre introduites dans la circulation par perfusion. Aprs filtration glomrulaire, elles ne sont galement pas rabsorbes de l'urine primitive cause de leur faible capacit de passage travers les membranes. Ces alcools, proches de sucres, fixent les molcules d'eau et les retiennent dans la lumire tubulaire. Lorsque les ions Na4' sont transports dans les cellules tubulaires, l'eau ne peut plus suivre en quantits normales. La concentration de Na'1' dans l'urine diminue. Ceci diminue la rabsorption du Na'1'. Une des raisons est que la diffrence de concentration avec l'intrieur des cellules tubulaires dcrot et que diminue en mme temps la force motrice pour l'influx de Na*. Le rsultat d'une diurse osmotique est l'mission d'un volume important d'urine dilue. Indications : prvention d'un collapsus rnal, glaucome, diminution d'un dme crbral.
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A. Rein : rabsorption dans le nphron et les cellules tabulaires
B. Rabsorption de NaCl dans le tube proximal et action du mannitol
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Diurtiques court : diurse force . Le site d'action est la partie paisse de la branche ascendante de l'anse de Henle. C'est l qu'ils inhibent un cotransport Na\ K*, Cl-. La consquence est une limination accrue de ces lectrolytes et d'eau. De mme l'limination rnale de a2* et Mg^ aug^ mente. Les e f f e t s secondaires propres sont : diminution (rversible) de l'audition, potentialisation de l'activit de mdicaments nphrotoxiques. Indications : dme pulmonaire (dans le cas d'une insuffisance cardiaque gauche, ils prsentent en outre l'avantage de provoquer une dilatation immdiate des vaisseaux veineux capacitifs et une diminution de la post-charge) ; cas o les thiazides sont inefficaces, ex. insuffisance rnale avec rduction de la clearance de la cratinine au dessous de 30 ml/min ; prvention de l'insuffisance rnale aigu. Bien que ce ne soit pas un sulfonamide, on peut ranger l'acide tacrynique dans ce groupe. Diurtiques thiazidiques (benzothiazides). Ce sont par ex. l'hydrochlorofhiazide, le trichloromthiadde, ou le butwde. La chlortalidone est un analogue thiazidique d'action longue. Ces substances agissent sur la partie moyenne du tubule distal mais leur site d'action molculaire n'est pas connu. Ils inhibent la reabsorption d'eau et de NaCl. L'excrtion rnale de a24- diminue tandis que celle de Mg2 + augmente. Indications : hypertension, insuffisance cardiaque, rsorption des dmes. Ils sont souvent combins un diurtique pargnant le K^ triamtrne ou amiloride (p. 162). Les effets indsirables des diurtiques de type sulfonamide peuvent tre a) une hypokalimie qui est la consquence d'une perte accrue de K1' dans la partie terminale du tubule distal o a lieu une augmentation de l'change Na* contre K^ ; b) une hyperglycmie ; c) une hyperuricmie : augmentation de la concentration d'acide urique dans le sang avec un risque de crise de goutte chez les sujets prdisposs. Les diurtiques de type sulfonamide entrent en comptition avec l'acide urique pour le systme de scrtion des acides.
Diurtiques de type sulfonainide Ces substances contiennent un groupement sulfonamide -SO^NIL et peuvent tre utilises par voie orale. Dans le rein, les diurtiques sont filtrs au niveau du glomrule et, en plus, scrts par les cellules tubulaires. Leur concentration dans l'urine est suprieure celle du sang. Ils agissent sur les cellules tubulaires du ct luminal, c'est--dire du ct de l'urine. Les plus actifs sont les diurtiques de l'anse, les plus frquemment utiliss sont les thiazides. Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ne sont aujourd'hui plus utiliss comme diurtiques. L'actawlamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique. Il agit essentiellement dans le tubule proximal. Mcanisme d'action : l'enzyme anhydrase carbonique (AC) acclre l'tablissement de l'quilibre de la reaction : H^HCO^^ lf:0,^ ILO+CO;. Elle favorise dans les cellules tubulaires l'apparition d'ions H*, qui sont ensuite limins dans l'urine en change de l'entre d'un Na^ Ces H4' se combinent alors dans l'urine des anions HC03- et le CO; peut pntrer travers la membrane de la cellule tubulaire. La cellule contient alors de nouveau W et HCO^. En cas d'inhibition de l'enzyme, cette raction a lieu trop lentement et la quantit de Na4', de HC3 et d'eau rabsorbe de cette urine primitive, dont l'coulement est rapide, sera plus faible La perte de COy' conduit une acidose. L'activit diurtique des inhibiteurs de l'AC disparat au cours d'une administration long terme. L'anhydrase carbonique sert galement pour la production d'eau dans la chambre de l'il. Aujourd'hui ne subsistent comme indications pour les susbtances de ce type que le glaucome et l'pilepsie. Le dorwtamide est utilis en application locale lors d'un glaucome pour diminuer la pression intrieure de l'il. Diurtiques de l'anse. Ce sont le furosmide, le pirtanide et d'autres. Aprs administration orale, apparat en moins d'une heure une diurse importante, qui cependant ne dure qu'environ 4 heures. L'effet est rapide, violent et
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Diurtiques antikaliurtiques (A) Ces substances agissent la partie terminale du tubule distal ou la partie proximale du tube collecteur, o Na* est rabsorb et chang contre K^ ou +. L'activit diurtique est relativement faible. Au contraire des diurtiques de type sulfonamide (p. 160) ceux-ci n'entranent pas de perte de t^ ; bien plus, il existe un danger d'hyperkalimie. Ces molcules peuvent tre administres par voie orale. a) Triamtrne et amiloride : en plus de la filtration glomrulaire, ils sont galement scrts dans le tubule proximal, ils agissent du ct luminal (urinaire) sur les cellules des tubules. Tous les deux inhibent l'entre de Na+ et donc son change contre ^ ou K^ Ils sont essentiellement utiliss en association avec les diurtiques thiazidiques (ex. l'hydrochlorothiazide) car leurs effets opposs sur l'limination de K^ se compensent tandis que leurs actions sur l'excrtion d'eau et de NaCl s'additionnent. b) Antagonistes de l 'aldostrone : l'aldostrone, strode minralocorticode, stimule la rabsorption de Na* en change de K^ (Cl- et l'eau suivent). Son action sur la synthse protique a pour consquence une augmentation de la capacit de transport des cellules tubulaires. La spironolactone ainsi que son mtabolite principal la canrnone sont des antagonistes des rcepteurs de l'aldostrone et bloquent son action. L'effet diurtique de la spironolactone ne se manifeste pleinement qu'aprs plusieurs jours d'administration. On peut penser deux explications de ce phnomne : a) la transformation de la spironolactone en son mtabolite la canrnone, dont l'limination est plus lente et qui donc s'accumule (p. 48) ; b) le fait qu'une inhibition de la synthse protique ne devient sensible que lorsque les protines dj prsentes sont devenues non fonctionnelles et doivent tre remplaces par nosynthse.
Un effet secondaire particulip l'interfrence avec l'action des ^l1 rodes andrognes ; on peut observ l'apparition de gyncomasties (gros-^ sements de la poitrine chez l'homnn Indications : principalement les e constances associes une augmem^' tion de la libration d'aldostrone n3' ex. cirrhose du foie avec ascites ' Vasopressine (ADH) et drivs (B) L'ADH, un peptide de 9 acides amins est libre par la post-hypophyse et augmente la rabsorption rnale de l'eau (hormone antidiurtique). CM effet est mdi par le sous-type de rcepteur V;. Elle augmente la permabilit l'eau de l'pithlium du tube collecteur (mais pas aux sels), de sorte que l'eau attire par la pression osmotique leve qui rgne dans la medulla rnale diffuse hors de l'urine. La nicotine aasmente (p. 110) tandis que l'thanol diminue la libration d'ADH. concentrations plus leves que celles ncessaires pour son action antidiurtique, l'ADH stimule la musculature lisse et, entre autres, les vaisseaux ( vasopressine ). Cet effet passe par les rcepteurs Vi. La pression artrielle augmente ; une constriction des artres coronaires peut dclencher une crise d'angine de poitrine. La lypressine (8-L-lysine-vasopressine) agit comme l'ADH. D'autres drivs de l'ADH ne montrent plus que l'une des deux actions. La desmopressine sert au traitement du diabte insipide (carence en ADH) ; elle est utilise en injection ou en pulvrisation nasale. Felypressine ou ornipreswe sont utilises comme vasoconstricteurs en plus des anesthsiques locaux (p. 204).
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Produits contre les ulcres gastriques magnsium avec des perturbations car diaques sous forme de ralentissement! Des effets secondaires sont associs la prcipitation dans l'intestin : diminution de l'absorption d'autres produits pharmaceutiques par adsorption la surface de< prcipits ; perte de phosphate lors de la prise de quantits importantes d'Al(OH) Les ions Na4^ restent en solution en prsence des scrtions pancratiques riches en HCOf et peuvent tre rabsorbs comme le HC03-. Compte tenu de cette absorption de sodium, l'administration de NaHCO, doit tre prohibe dans les maladies o l'administration de NaCl doit aussi tre rduite : hypertension, insuffisance cardiaque, dme. Comme le bol alimentaire possde une action tampon, les anti-acides seront pris entre les repas (par ex. 1 et 3 h aprs les repas et pendant la nuit). Les diitiacides non absorbs seront prfrs. Comme le Mg(OH)^ a un effet laxalif ( cause de son action osmotique et/ou de l'effet de Mg2 + sur la scrtion de cholcystokinine, p. 168) et que l'AI(OH), est constipant ( cause de l'effet astringent de l'Al^, p. 176), ces deux anti-acides seront le plus souvent utiliss en association. I. b. Inhibiteurs de la production d'acide. Le neurotransmetteur actylcholine, l'hormone gastrine et l'histamine libre au niveau de la muqueuse stimulent les cellules paritales de la muqueuse intestinale, et augmentent la scrtion d'HCl. L'histamine provient des cellules entrochromaffines ; sa libration est dclenche par le nerf vague (via des rcepteurs M|) et par la gastrine. Les effets de l'actylcholine et de l'histamine peuvent tre bloqus par des antagonistes administrs par voie orale et qui parviennent la muqueuse par la circulation sanguine. La pirenzpine, contrairement l'atropine, bloque prfrentiellement les rcepteurs de l'ACh de type M| et provoque donc moins d'effets secondaires analogues ceux de l'atropine (p. 104). La cellule paritale prsente cependant des rcepteurs M3, si bien que le site d'action de la pirenzpine doit se situer ailleurs (cellules entrochromaffines ; transmission ganglionnaire, o les rcepteurs M| ont une action modulatrice).
Traitement des ulcres de l'estomac et du duodnum Dans la rgion d'un ulcre (ulcus) de l'estomac ou du duodnum, la muqueuse (mucosa) est attaque si profondment par le suc digestif que la couche de tissu sousjacente (sub-mucosa) se trouve expose. Cette autodigestion se dclenche lorsque l'quilibre entre l'acide chlorhydrique corrosif et le mucus neutralisant, qui recouvre la muqueuse d'un film protecteur, est dplac en faveur de l'acide. Une lsion de la muqueuse peut tre accentue par la bactrie Helicobacter pylori qui rside dans le mucus. On utilise des mdicaments dont les buts thrapeutiques sont les suivants : 1. soulagement de la douleur ; 2. acclration de la cicatrisation ; 3. diminution des rcidives. Les moyens thrapeutiques sont : I. attnuation des agents corrosifs en diminuant la concentration d'ions H* (A), II. renforcement de l'action protectrice grce des produits protgeant la muqueuse, III. limination d'Helicobacter pylori (p. 166). I. Produits diminuant la concentration d'ions H* I. a. Produits neutralisants. Les groupements liant les ions H^ comme C(V', HCC>3- ou OH- font partie avec leurs contre-ions de la famille des antiacides. Les ractions de neutralisation qui se produisent dans l'estomac aprs l'administration de CaCO, ou de NaHCOj sont figures dans la partie gauche de la figure (A). Pour les anti-acides qui ne sont pas absorbs, le contre-ion ne reste en solution qu'en milieu acide, en amont de la raction de neutralisation. Aprs libration par le pancras d'une scrtion neutralisante, ces ions prcipitent en grande partie en se combinant de nouveau des groupements basiques, sous forme par ex de CaC03 ou de A1P04, et sont limins avec les fces. L'organisme est de ce fait peine gn par ces contre-ions ou les groupements basiques. En cas d'insuffisance rnale, la faible absorption suffit malgr tout pour provoquer une augmentation de la concentration sanguine du contre-ion (ex. empoisonnement par le
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Les rcepteurs de l'histamine des cellules paritales sont de type H, (p. 114) et peuvent tre bloqus par les aiitiliistaiiliniqiics H, (p. 165). A cause du rle central de l'histamine dans la stimulation des cellules paritales, les antihistammiques inhibent galement l'effet des autres stimuli, par ex. celui de la gastrine dans le cas de tumeurs du pancras scrtant de la gastrine (syndrome de Zollinger-Ellison). Le premier des antihistamimques H;, la cimtidine, ne provoque dj que des effets secondaires assez rares, entre autres des altrations du SNC (par ex. confusion), ou des troubles endocriniens chez l'homme (gyncomastie, diminution de la libido, impuissance). La cimtidine peut aussi bloquer dans le foie la dgradation d'autres substances. Les substances apparues plus tard, la ranitidine et la famotidme sont actives doses plus faibles. L'inhibition des enzymes microsomiales du foie diminue de faon sensible pour des charges en substances plus faibles, de sorte que ces produits ne perturbent pas les traitements par d'autres mdicaments. L'omprazole (p. 165) peut entraner une inhibition maximale de la scrtion d'acide. Aprs administration orale dans des drages rsistantes au suc gastrique, il parvient via la circulation sanguine jusqu'aux cellules paritales. Il se forme alors en milieu acide un mtabolite actif qui inhibe, grce la formation d'une liaison covalente, la pompe qui transporte dans le suc gastrique H+ en change de K^ (HW ATPase). Le lansoprazole et le pantoprawle agissent de la mme manire. II. Agents protecteurs. Le sucralfate (A) contient de nombreux groupements hydroxyde d'aluminium. Il ne s'agit cependant pas d'un anti-acide, car il ne diminue pas de faon globale la concentration d'acide dans le suc gastrique. Aprs administration orale, les molcules de sucralfate s'imbibent de suc gastrique acide : formation d'un empltre. Celui-ci adhre l'emplacement
o le revtement de la muqueuse intestinale est altr et o affleurent ]e<, couches plus profondes. C'est l que le sucralfate squestre les H^ Protge des acides et en mme temps de la pepsine, de la trypsine et des acides biliaires, la muqueuse peut cicatriser plus rapidement. Le sucralfate doit tre pris l'estomac vide (1 h avant les repas ou pendant la nuit). Il est bien support, les ions Al^ librs peuvent entraner une constipation. Misoprostol (B) : il s'agit d'une prostaglandine obtenue par hmisynthse et plus stable que les prostaglandines naturelles, de telle sorte qu'elle peut tre utilise par voie orale et rester active. Comme les prostaglandmes libres localement au niveau de la muqueuse, elle stimule la formation de mucus et bloque la scrtion d'acide. Les effets systmiques associs (frquemment diarrhe, chez la femme enceinte dclenchement des contractions), rduisent considrablement son utilisation thrapeutique. Carbnoxolone (B) : c'est un driv de l'acide glycyrrhizique, contenu dans le suc des racines de rglisse (Succus liquiritiae). La carbnoxolone stimule la formation de mucus. Elle exerce une action comparable celle de l'aldostrone et augmente la rabsorption d'eau et de NaCl au niveau rnal. Ceci peut donc aggraver une hypertension, un dme ou une insuffisance cardiaque. Ce produit n'est plus commercialis en France. III. limination d'Helicobacter pylori (C). Ce germe joue un rle pathogne important dans les gastrites chroniques et les ulcres. Une solution classique est la combinaison d'antibiotiques avec l'omprazole. Au cas o l'amoxicilline (p. 268) ou la clanthromycine (p. 274) ne seraient pas bien supportes on peut utiliser le mtromdazole (p. 272). Les sels de bismuth collodaux sont certes galement actifs mais prsentent le risque d'une surcharge en mtaux lourds.
I C. limination d'Helicobacter
168 Laxatifs
Laxatifs motique infrieure ou suprieure a cell 6 du contenu intestinal II se produit don une absorption des soluts de faon K e osmotique, ceci signifie que l'absorption par ex de NaCl et de glucose est assn de a celle d'une quantit d'eau corres-' pondante Au contraire, l'eau reste danc l'intestin lorsque les molcules ne sont pas absorbes Dans le cas du sulfate de sodium Na^SO^, et du MgSO^ (sulfate de ma gnesie), les amons sulfates ne sont pas absorbs et retiennent galement les cations pour maintenir l'quilibre des charges Les ions Mg peuvent en outre stimuler au niveau de la muqueuse duo denale la libration de cholcystokinine/pancratozymme, qui augmente aussi le pnstaltisme Ces laxatifs appels laxatifs salins, provoquent 1-3 h aprs leur administration (si possible en solution isotonique) des selles liquides Ils sont utilises pour la vidange de l'intestin (par exemple avant une opration) ou pour acclrer l'limination aprs un empoisonnement Les contre-indications sont dues au fait qu'une faible partie des cations est absorbe Le sulfate de soude cause de son contenu en Na4^ est contre-indiqu en cas d'hypertension, insuffisance cardiaque et dme , le sulfate de magnsie a cause de la possibilit d'une intoxication par le magnsium dans une insuffisance rnale Le manmtol et le sorbitol pour lesquels la membrane cellulaire ne contient aucun systme de transport, au contraire du glucose, agissent galement comme laxatifs osmotiques Le lactulose, un disacchande qui n'est pas hydrolyse par les enzymes digestives, agit aussi comme laxatif osmotique La fermentation du lactulose par les bactries du clon, provoque une acidification du contenu intestinal et une altration de la flore bactrienne Le lactulose est utilis en cas d'insuffisance hpatique, pour bloquer la formation par les bactries d'ammoniaque ainsi que son absorption (NH^ forme absorbe -> NH4+ non absorbe), de faon a viter ainsi un coma hpatique.
Les laxatifs acclrent et facilitent l'vacuation des selles en augmentant par suite d'une action locale le pnstaltisme intestinal et/ou en ramollissant le contenu de l'intestin 1. Laxatifs de lest. La distension de l'intestin par le contenu intestinal stimule les mouvements vers l'avant de la musculature intestinale (le pnstaltisme) La stimulation des rcepteurs la tension, situes dans la paroi de l'intestin, entrane par voie rflexe une contraction des muscles (en rouge sur la figure A) situs l'arrire et une relaxation de ceux (en bleu) situs a l'avant du contenu de l'intestin, ce qui pousse ce dernier en direction de l'anus Mucilages et fibres (B). Ce sont des substances insolubles et non absorbes, qui s'imbibent de fluide dans l'intestin et gonflent Dans la nourriture habituelle, ce sont les fibres vgtales qui servent de lest Elles sont formes par les parois non hydrolysables des cellules vgtales Ces parois cellulaires contiennent des chanes carbones qui ne sont pas attaques par les enzymes digestives, ce sont par exemple la cellulose (molcules de glucose lies en 1 ' 4[ comparer l'amidon o la liaison est en l 4 a , p 151) Le son (sous-produit de meunerie) et les graines de lin sont nches en cellulose D'autres sources vgtales de mucilages sont les graines d'ivpaghui oues gommes de karaya La prise de ces mucilages (en prvention d'un arrt des selles, constipation) n'est en gnral associe aucun effet secondaire En cas d'absorption trs faible de liquides et lorsqu'existe un rtrcissement pathologique de l'intestin, il est possible cependant de former un bouchon ilal avec ces mucilages collants Laxatifs osmotiques (C). Ce sont des particules solubles, mais non absorbes, qui en raison de leurs proprits osmotiques maintiennent l'eau dans l'intestin la pression osmotique du contenu intestinal (concentration des particules) correspond toujours celle de l'espace extracellulaire La muqueuse intestinale ne peut pas maintenir une pression os-
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C. Laxatifs osmotiques
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2. Substances irritant l'intestin. Les laxatifs de ce groupe exercent une action irritante sur la muqueuse de l'intestin (A). L'absorption de fluide diminue le pristaltisme, la scrtion de fluide et le remplissage accru de l'intestin le stimulent ; la stimulation de terminaisons sensitives entrane par voie rflexe une augmentation de la motricit intestinale. Selon le site de l'irritation, on distingue l'huile de ricin irritant l'intestin grle, l'anthraquinone irritant le gros intestin et les substances apparentes, drives du diphnylmthane (p. 172). Abus des laxatifs. L'ide qu'il est ncessaire d'aller la selle au moins une fois par jour est trs rpandue. Le rythme de 3 fois par semaine est cependant tout fait normal. L'ide assez rpandue dans l'ancien temps, que l'absorption des molcules contenues dans l'intestin tait nfaste pour l'organisme est sans doute la base de ce dsir de selles plus frquentes. C'est ainsi que les purges faisaient, il y a longtemps, partie de l'arsenal thrapeutique usuel. On sait aujourd'hui, qu'un empoisonnement par les molcules du contenu Intestinal est impossible dans le cas d'un fonctionnement normal du foie. Malgr tout, les laxatifs se trouvent parfois vendus comme moyen de purification du sang ou bien de nettoyage de l'organisme . Si l'on remplace l'absence de ballast dans la nourriture actuelle par la prise de composs correspondants (fibres, mucilages), il n'y a rien redire. L'utilisation de laxatifs irritant l'intestin n'est cependant pas sans danger. Il existe le risque de ne plus pouvoir aller la selle sans ce moyen : dpendance vis--vis des laxatifs. La prise chronique de laxatifs irritants perturbe le contenu de l'organisme en eau et lectrolytes et peut provoquer des symptmes divers (par ex. perturbations du rythme cardiaque lies une hypokalimie).
Causes d'une dpendance vi ' vis-ds laxatifs (B). Le rflexe de df* cation est dclench par le remplissae du rectum. Une dfcation norrn ê vide le gros intestin jusqu' la branA descendante du clon. L'intervalle d temps jusqu' la prochaine dfcann 6 spontane dpend donc de la vtes n avec laquelle ce segment de l'intestin s0 remplit de nouveau. Un laxatif irritant administr sa dose efficace vide l'in tgralit du clon. De faon logique doit alors s'couler un temps plus loua jusqu' ce qu'une nouvelle dfcation spontane soit possible. Craignant la constipation, le sujet impatient utilise nouveau les laxatifs, ce qui conduit l'effet souhait mais, nouveau, une vidange de la partie haute du clon Aprs l'arrt d'un laxatif on ne doit donc pas tre alarm par la survenue d'une pause compensatrice ( I ) . Dans le gros intestin, le contenu fluide provenant de l'intestin grle s'paissit par absorption d'eau et de sels (passant d'environ 1 000 150 ml chaque jour). Si sous l'action d'un laxatif irritant on provoque une vidange prmature, cela signifie aussi une perte entrale d'eau, de NaCl et de KC1. L'organisme compense l'appauvrissement en eau et en NaCl par une scrtion accrue d'aldostrone (p. 162); cette hormone en effet stimule leur reabsorption rnale. Son effet cependant s'accompagne d'une limination rnale de KC1. Les pertes entrales et rnales de K* s'additionnent et mnent un appauvrissement de l'organisme en K^, et une chute de la concentration sanguine (hypokalimie). Cet tat s'accompagne d'une diminution du pristaltisme intestinal ( paresse intestinale ). Le sujet constate une constipation , prend de nouveau des laxatifs et le cercle infernal est ainsi boucl (2).
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2. a. Laxatifs irritant l'intestin grle : huile de ricin L'huile de ricin provient de Ricinus communis (Palmier du christ, sur la figure sont prsents un rameau, une grappe de rieurs et une graine). Elle est obtenue par pression des graines (reprsentes grandeur nature sur l'image). Aprs prise orale de 10-30 ml d'huile de ricin on provoque environ 1/2 3 h plus tard des selles liquides. Ce n'est pas l'huile de ricin qui est active mais l'acide ricinolique. Celui-ci est form au cours des ractions typiques de la dgradation des graisses : la muqueuse duodnale libre dans le sang l'hormone intestinale, cholcystokinine / pancratozymine ; celle-ci stimule la contraction de la vsicule biliaire et la libration d'acides biliaires ainsi que la scrtion de lipase par le pancras (CCK/PZ stimule aussi le pristaltisme intestinal). En raison de son action radicale, l'huile de ricin ne convient pas au traitement d'une constipation normale. Aprs absorption orale d'une substance toxique l'huile de ricin peut tre utilise pour acclrer l'limination du poison par les voies naturelles et empcher son absorption. Dans le cas d'une absorption de poisons lipophiles, qui est facilite par les sels biliaires, l'huile de ricin n'est pas recommande. 2. b. Laxatifs irritant le clon (p. 174 et suivantes) Drivs de l'anthraquinone (p. 175 A). Ce sont des produits vgtaux. On les trouve dans les feuilles ou les fruits du sn, l'corce de cascara ou de bourdaine (Cortex frangulae, Cascara sagrada), les racines de rhubarbe (Rhiwma rhei) ou bien dans les extraits de feuilles d'alos (p. 174). La structure de base des anthraquinones est dcrite dans la figure de la p. 175 A. Dans ces anthraquinones, on trouve, entre autres, deux groupements hydroxyle dont l'un est associ un sucre (glucose, rhamnose). Aprs la prise du glycoside anthraquinonique se produit avec un
temps de latence d'environ 6-8 h l'mission de fces molles. Les glycosides ne sont pas actifs par eux-mmes mais sont transforms par les bactries intestinales pour donner la forme active. Drivs du diphnylmthane (p. 175 B). Ils drivent de la phnol. phtaline, substance action laxative mais dont l'administration peut entraner dans quelques cas rares des ractions allergiques svres. Le bisacodyl et le picosulfate de sodium sont d'abord transforms par les bactries de l'intestin en substances actives stimulant l'intestin. Aprs prise orale, le bisacodyl subit l'limination d'un groupement actyle, est absorb, conjugu dans le foie l'acide glucuronique (ou l'acide sulfurique, p. 38) et enfin limin avec la bile dans le duodnum. Environ 6-8 h aprs la prise orale, se produit l'mission de selles molles et bien formes. Sous forme de suppositoire, le bisacodyl produit son effet en moins d'une heure. Indications des laxatifs irritant le clon : pour viter les contractions abdominales lors des selles : tat postopratoire, infarctus du myocarde, attaque d'apoplexie ; pour adoucir les douleurs en cas de lsions anales : fissures, hmorrodes. Les laxatifs sont strictement contre-indiqus en cas de douleurs abdominales d'origine inconnue. 3. Laxatifs lubrifiants. L'huile de paraffine n'est pratiquement pas absorbe et rend les fces plus glissantes. Elle bloque l'absorption des vitamines liposolubles. L'absorption de gouttelettes de paraffine peut aboutir la formation dans les ganglions lymphoides de l'intestin, de granulomes. Par passage dans le tractus respiratoire, la paraffine peut provoquer une pneumonie interstitielle. A cause de ces effets secondaires, son administration n'est pa8 recommande.
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A. Plantes contenant des anthraquinones couples une chane glycosidique
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Anti-diarrhiques la paroi intestinale inhibe les mouv ments propulsants le contenu ve?5 l'avant et augmente les mouvement pendulaires. Cet effet anti-diarrhioi s tait autrefois obtenu par administratin 6 de teinture ^d'opium, contenant de I11 morphine. cause des effets centrau (sdation, dpression respiratoire risque de toxicomanie), on utilise es' sentiellement des drivs ayant une action priphrique. Tandis que le diphnoxylate peut encore provoquer dgi actions centrales marques, le lupramide dose normale ne touche pas les fonctions crbrales. Le lopramide est donc l'opiode anti-diarrhique dp choix. En raison du temps de contact plus lev du contenu intestinal avec la muqueuse, l'absorption de ^fluide peut galement tre amliore. dose trop leve existe le risque d'une occlusion intestinale. Traitement contre-indiqu chez les enfants de moins de 2 ans. Substances antibactriennes. C'est seulement lorsque les bactries constituent la cause manifeste de la diarrhe que l'administration de ces substances (p. 270, cotrimoxazole) a un sens. C'est rarement le cas. Il faut se souvenir que les antibiotiques altrent galement la flore intestinale de l'organisme, ce qui peut entraner une diarrhe. Substances astringentes, par exemple les tannins (dans les remdes de bonne femme, le th fort) ou les sels mtalliques. Ils prcipitent les protines de surface et peuvent ainsi provoquer une impermabilit relative de la muqueuse. La dnaturation des protines ne doit pas toucher les protines cellulaires, sinon on aboutirait la destruction des cellules. Les astringents peuvent provoquer une constipation (voir sels d'aluminium, p. 164). mais leur effet dans le traitement des diarrhes est douteux. Mucilages, par ex. la pectine (la pomme rpe dans les recettes de bonne femme). Ce sont des polysacchandes qui gonflent en prsence d'eau. Ils solidifient ainsi le contenu intestinal mais ne possdent aucun autre effet favrable manifeste.
Traitement d'une diarrhe Origines d'une diarrhe (en rouge) : de nombreuses bactries (par ex. celle responsable du cholra) scrtent des toxines qui inhibent la capacit des cellules de l'pithlium absorber l'eau et le NaCl, et qui augmentent les scrtions de liquide par la muqueuse. Les bactries ou les virus pntrant dans la paroi intestinale dclenchent une inflammation associe une augmentation de la scrtion de fluide dans la lumire intestinale. La musculature de l'intestin ragit en augmentant le pristaltisme. Les buts du traitement avec des anti-diarrhiques sont les suivants : 1. empcher une perte d'eau et d'lectrolytes par l'organisme ; 2. interrompre les selles frquentes qui ne sont pas dangereuses mais gnantes. Les diffrentes possibilits thrapeutiques utilises (en vert) rpondent plus ou moins bien ces buts. Les adsorbants sont des matires non absorbes avec une surface considrable. Les diffrentes molcules et entre autres les toxines se fixent sur cette surface et sont donc inactives et finalement limines. Le charbon mdicinal est un charbon de bois ayant conserv la structure cellulaire et qui prsente une surface particulirement importante. La dose utilise pour un traitement efficace des diarrhes est de 4 8 g. Un autre adsorbant est le kaolin, un silicate d'aluminium hydrat. Solutions orales de rhydratation (pour 1 1 d'eau bouillie, 3,5 g de NaCl, 20 g de glucose, 2,5 g de NaHCOs, 1,5 g de KC1). Les solutions contenant du glucose et des lectrolytes constituent un apport de fluide qui peut tre absorb aprs administration orale, car les toxines n'altrent pas le transport simultan de glucose et de Na4' au niveau de la muqueuse intestinale (ni celui de l'eau). De cette faon, les selles frquentes ne sont certes pas empches, mais on remdie avec succs la perte d'lectrolytes. Opiodes. La stimulation des rcepteurs opiacs des plexus nerveux de
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* Anti-diarrhiques et leurs sites d'action
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Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal diarrhes et une augmentation sanen des enzymes hpatiques) A l'issue d'11161 11 traitement couronne de succs peiiven ' apparatre de nouveaux calculs * Par comparaison avec le traitement chirurgical des calculs biliaires la diss lution mdicamenteuse joue un rfi? assez faible Rappelons que l'AUDC a gale ment une utilit en cas de cirrhose h liaire primaire Cholrtiques : ils stimulent la formation d'une bile plus dilue mais cp principe n a pratiquement aucun intrt thrapeutique Cholagogues : ces agents stinm lent la contraction et la vidange de la vsicule biliaire, par exemple le jaune d'uf MgSC>4 un laxatif osmotique, la ceruletide un analogue de la cholecystokimne (administration parenterale) Ces agents sont utilises pour tester les fonc tions de la vsicule biliaire Enzymes pancratiques (B).Ils proviennent des animaux de bouchene et servent de substituants en cas d insuf fisance pancratique secretoire (entre autres avec troubles de la digestion des graisses et steatorrhee) En temps normal, la scrtion d'enzymes pancrea tiques est stimule par une hormone intestinale, cholecystokinme / pancreato zymine, libre dans le sang par la muqueuse intestinale au contact du bol alimentaire Lors de l'administration orale d'enzymes pancratiques il faut prendre en compte le fait que ces enzymes seront partiellement mactivees en milieu acide dans l'estomac (particulie rement les lipases) Ces enzymes seront donc administres sous des formes galeniques rsistantes aux sucs gastriques Lutte contre le mtorisme (C). Ces agents sont utilises contre le meteo nsme (accumulation excessive de gaz dans le tractus digestif) Disperses sous forme de petites bulles dans le contenu de l'intestin ces gaz empchent la progression du chyme Les agents antimousse de type dimeticone (dimethylpolysiloxane) et simeticone, qui sont administres par voie orale, stimulent la sparation des composants
Agents pour la dissolution des calculs biliaires (A) Le cholestrol dverse par le foie dans la bile, insoluble dans l'eau par lui-mme, sera maintenu en solution dans la bile sous forme de micelles avec les acides biliaires (et des phospholipides) S il y a plus de cholestrol dverse par le foie que les acides biliaires ne peuvent en emulsionner, il prcipite et aboutit a la formation de calculs La bile non sature en cholestrol peut faire passer le cholestrol prcipite sous forme micellaire et dissoudre ainsi les calculs de cholestrol On utilise dans ce but une prise orale d'acide ursodsoxycholique (AUDC) ou d'acide chnodsoxycholique (ACDC) Ces deux molcules sont deux isomres naturels des acides biliaires (groupement hydroxyle en position 7 (3 AUDC , en position 7 a ACDC) Leur participation au contenu en acides biliaires de l'organisme est en temps normal trs faible (voir le diagramme circulaire en A), mais crot de faon notable cependant lors d'une prise chronique les sels biliaires subissent un cycle enterohepatique Ils sont en particulier presque compltement reabsorbs dans l ilon La faible perte dans les fces sera compense par une neosynthese hpatique de sorte que le contenu en acide biliaire reste constant (3-5 g) L apport exogne limine la ncessit d une neosynthese hpatique d'acide biliaire , la proportion relative du compos administre dans le contenu total s'accrot En raison de cette modification de composition, le pouvoir d'entranement du cholestrol par la bile augmente Les calculs peuvent tre dissous en l espace d un traitement de 1 2 ans, si certaines conditions sont remplies les calculs sont formes de cholestrol pur et sont d'une taille <15 mm , les fonctions biliaires sont normales et il n'y a pas de maladie hpatique , les patients sont si possible d un poids normal L'AUDC est plus actif (dose quotidienne 8 10 mg/kg) et mieux supporte que l'ACDC (15 mg/kg/jour, avec trs souvent des
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Produits agissant sur le systme moteur tion du dantrolne) sur le contrle n veux des cellules musculaires (\ n p. 182 et suivantes). ' ' Myotonolytiques (A), ils ^ nuent le tonus musculaire en renforant l'action des interneurones inhibiteur dans la moelle. Les myotonolytiques son^ utiliss pour le traitement de conti iietioi musculaires douloureuses par exeninlp associes des maladies spinales. Le< benwdiaipines augmentent l'activit du neurotransmetteur inhibiteur, le GABA au niveau des rcepteurs GABA (p. 224). Le baclofne stimule les rcep* leurs GABAg. Les poisons contracturants. La toxine ttanique (cause du ttanos) et la strychnine inhibent l'activit des interneurones inhibiteurs, qui utilisent un acide amin, la glycine, comme neurotransmetteur (A). La consquence d'une propagation non contrle des influx nerveux jusqu' la moelle pinire est l'apparition de crampes. La contracture des muscles respiratoires constitue un danger mortel. Toxine botulinique. C'est le plus puissant poison connu, extrait de Clostridium botulinum. La dose ncessaire pour tuer un adulte est de 0,000003 mg. Elle inhibe la libidtion d'actylcholine par les terminaisons nerveuses motrices (mais aussi parasympathiques). La mort est due une paralysie des muscles respiratoires. La toxine botulinique peut tre utilise localement, trs faible dose. par exemple dans le cas de crampes des paupires (blpharospasme). Une augmentation pathologique de la concentration des ions Mg provoque galement une inhibition de la transmission neuromusculaire. Le dantrolne agit dans les cellules musculaires au niveau du couplage lectromcanique, en inhibitant la libration de calcium du rticulum. Il est employ aussi bien dans les cas douloureux de spasticit chez des patients atteints de lsions spinales, que dans des maladies musculaires associes une libration exagre de calcium (hyperthermie maligne).
Substances actives sur le systme moteur La plus petite unit fonctionnelle d'un muscle squelettique est la fibre musculaire strie. La contraction est dclenche par une impulsion manant de leurs nerfs moteurs. Conformment au droulement prvu des mouvements, le cerveau envoie d'abord une impulsion dans la moelle pinire. Cet influx aboutit un motoneurone dans la corne antrieure de la moelle. Les prolongements de ce neurone sous forme d'un faisceau de fibres motrices parviennent aux cellules musculaires. Les mouvements rflexes lmentaires des excitations sensitives qui parviennent la moelle pinire par la racine postrieure, se produisent sans intervention du cerveau. Pour viter une stimulation trop forte des nerfs moteurs ou une contraction prolonge des muscles en cas d'excitation persistante d'une terminaison sensitive, sont intercales dans les circuits nerveux travers lesquels l'influx se propage jusqu' la moelle pinire des cellules inhibitrices (encore appeles intemeurones inhibiteurs). La transmission neuromusculaire (B) de la stimulation du nerf moteur la fibre musculaire se produit au niveau de la plaque motrice. L'influx nerveux libre de l'actylcholine (ACh) au niveau de la terminaison ; celle-ci se fixe aux rcepteurs nicotiniques de la plaque motrice. La stimulation des rcepteurs provoque la dpolarisation de la plaque motrice et dclenche dans le sarcolemme environnant l'apparition d'un potentiel d'action qui se propage. Le potentiel d'action entrane dans les fibres musculaires la libration de a1* partir de sites de stockage situs dans le rticulum sarcoplasmique. L'augmentation de la concentration de Ca^ entrane la contraction des myofilaments (couplage lectro-mcanique). Pendant ce temps, l'ACh est dgrade par l'actylcholinestrase (p. 100), l'excitation de la plaque motrice disparat. En consquence, aucun potentiel d'action ne se dclenche et le calcium est pomp de nouveau dans le rticulum ce qui entrane une relaxation des myofilaments. Les molcules importantes sur le plan clinique agissent toutes ( l'excep-
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" inhibition de la transmission neuromusculaire et du couplage Btectro-mcanique &'
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Produits agissant sur le systme moteur d-tubocurarine ne pntre pas dans le SNC. Le patient serait alors tmoin en pleine conscience de la paralysie de sa musculature et de son incapacit respirer, sans pouvoir s'exprimer d'une faon quelconque. C'est pour cette raison qu'il est ncessaire, avant d'administrer un myorelaxant, de donner une substance provoquant la perte de conscience (narcotique). L'action d'une dose dure environ 30 minutes. Cette dure d'action peut tre raccourcie par la prise d'un inhibiteur de l'actylcholinestrase par ex. la nostigmine (p. 102). Compte tenu de l'inhibition de la dgradation de l'ACh libre, sa concentration augmente dans la plaque motrice, l'ACh dplace de faon comptitive la d-tubocurarine des rcepteurs et permet au muscle de se contracter nouveau. Les e f f e t s secondaires de la d-tubocurarine peuvent tre une libration non allergique d'histamine par les mastocytes avec bronchospasme, urticaire et hypertension. On attribue cependant le plus souvent la chute de tension un blocage des ganglions. Le pancuronium est un compos de synthse, souvent utilis aujourd'hui, ne jouant aucun rle sur la libration d'histamine ou le blocage des ganglions. Le pancuronium est environ 5 fois plus actif que la d-tubocurarine, l'effet dure plus longtemps. On observe une augmentation de la frquence cardiaque et de la pression artrielle lies au blocage des rcepteurs muscariniques de l'ACh au niveau cardiaque. Il existe d'autres myorelaxants non dpolarisants, ce sont : les drivs du pancuronium, vecuronium, rocuronium et pipecuronium ainsi que l'aicuronium qui drive d'un alcalode, la toxifrine. L'atracurium possde la particularit d'tre dgrad spontanment, sans participation d'enzymes. La disparition de son action est donc indpendante des fonctions des organes d'limination.
Myorelaxants Les myorelaxants entranent un blocage des muscles squelettiques en position relche. Ils se lient aux rcepteurs de l'actylcholine de la plaque motrice et bloquent la transmission neuromusculaire (p. 180). Selon que la liaison aux rcepteurs de l'actylcholine est associe un blocage ou une stimulation de la plaque motrice, on distinguera les myorelaxants non dpolarisants et les myorelaxants dpolarisants (p. 184). Associs un anesthsique, les myorelaxants empchent qu'une intervention chirurgicale ne soit perturbe par Fes contractions musculaires du patient (P.214). Myorelaxants non dpolarisants Curare est le nom du poison vgtal des flches des indiens d'Amrique du Sud. Un tre vivant qui est touch par une flche enduite de curare subit sous l'effet du poison qui se rpand rapidement dans son organisme une paralysie des muscles squelettiques et meurt car ses muscles respiratoires se bloquent (paralysie respiratoire priphrique). L'animal abattu peut tre consomm sans danger car le poison n'est pratiquement pas absorb au niveau du tractus intestinal. Le principe actif du curare sur le plan mdicinal est la d-tubocurarine. Elle possde un ammonium quaternaire et l'extrmit oppose un atome d'azote proton pH physiologique. Tous les autres myorelaxants possdent galement deux atomes d'azote chargs positivement. La prsence d'une charge positive permanente sur l'ammonium quaternaire explique sa trs mauvaise absorption intestinale. La d-tubocurarine sera utilise en injection i.v. (dose usuelle : environ 10 mg). Elle se fixe aux rcepteurs nicotiniques de la plaque motrice sans les stimuler et agit comme un antagoniste comptitife l'ACh ; elle empche la liaison de l'ACh libre et par l mme la transmission neuromusculaire. La relaxation musculaire se produit dans un intervalle de 4 min. La
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Myorelaxants dpolarisants La succinylcholine a une utilit clinique (succinyidicholine, suxamthonium. A). Dans son cas, il s'agit en quelque sorte d'un double de l'ACh. Comme l'actylcholine, la succinylcholine agit au niveau des rcepteurs nicotiniques de la plaque motrice comme un agoniste. Malgr tout, elle provoque une relaxation musculaire : l'inverse de l'ACh, la succinylcholine n'est pas hydrolyse par l'actylcholinestrase. Elle constitue seulement un substrat des cholinestrases non spcifiques (cholinestrases sriques, p. 100). La succinylcholine sera donc dgrade plus lentement que l'ACh, persistera donc quelques minutes dans la fente synaptique et dpolarisera la plaque motrice pendant un temps correspondant. La dpolarisation de la plaque motrice suscite d'abord dans la membrane des cellules musculaires environnantes la propagation d'un potentiel d'action et la contraction des fibres musculaires : aprs injection intraveineuse on peut observer des petits tressaillements des muscles. La naissance d'un nouveau potentiel d'action proximit de la plaque motrice n'est possible que lorsque celleci demeure non stimule pendant un certain laps de temps et peut se repolariser. Le potentiel d'action repose sur l'ouverture d'une protine canal pour les ions Na^ travers laquelle se produit un flux d'ions Na^ qui dpolarise la membrane. Aprs quelques millisecondes, les canaux sodiques se ferment automatiquement (inactivation), le potentiel de membrane revient sa valeur de repos, le potentiel d'action se termine. Aussi longtemps que le potentiel de membrane ne s'est pas rapproch de sa valeur de repos, l'ouverture des canaux sodiques et donc la formation du potentiel d'action suivant sont impossibles. Dans le cas d'une libration d'actylcholine, la repolarisation de la plaque motrice et un retour de l'excitabilit des canaux ioniques dans les membranes environnantes se produisent rapidement cause de la dgradation trs rapide par l'actylcholinestrase. Pour la succinylcholine,
la dpolarisation de la plaque motrice e> galement du domaine membranaire alentour persiste. Les canaux sodiques sont maintenus dans un tat inactiv et de ce fait il n'est pas possible de gnrer un potentiel d'action dans les membranes environnantes. Comme la plupart des fibres musculaires sont innerves par l'intermdiaire d'une seule plaque motrice l'excitation de celle-ci permet la propagation d'un potentiel d'action travers la membrane cellulaire sur plus de 30 cm. Le blocage des potentiels d'action maintient la fibre musculaire dans un tat relax. L'action d'une dose habituelle de succinylcholine persiste seulement une dizaine de minutes. Elle est souvent administre au dbut d'une anesthsie pour faciliter l'intubation. L'action de la succinylcholine n'est pas augmente de faon nette par les inhibiteurs de l'actylcholinestrase. Chez les rares patients ayant un dficit gntique en pseudocholinestrase (estrase non spcifique), l'action de la succinylcholine est notablement prolonge. Comme la dpolarisation prolonge est associe un efflux d'ions K^ on peut aboutir une hyperkalimie (avec danger d'arythmies cardiaques). C'est seulement dans quelques types de muscle (par exemple les muscles externes de l'il) que les fibres musculaires sont innerves par plusieurs plaques motrices. Dans ce cas, la succinylcholine dclenche une dpolarisation rpartie sur la totalit de la fibre. Ceci est associ une contraction prolonge : la pression interne de l'il s'lve, ce qui doit tre surveill pendant une opration de l'il. Pour les muscles squelettiques dont le nerf a t sectionn, on observe que les rcepteurs de l'actylcholine se rpartissent sur la totalit de la membrane de la fibre. Dans ce cas galement, la succinylcholine produirait une dpolarisation prolonge et une contracture ainsi que le dclenchement d'une hyperkalimie. Ceci peut par exemple se produire la suite d'une opration chez un patient polytraumatis.
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Produits agissant sur le systme moteur Agonistes dopaminergiqugg Pour compenser le dficit central en do-' pamine, on peut utiliser des agonistes dopaminergiques comme la bromocrin. tine (p. 114), le lisuride et le pergolide Les effets secondaires de ces agonistes ne sont pas diffrents de ceux de la L-DOPA. Inhibiteurs de la monoamine oxydase-B (MAO-B). La monoamine oxydase existe sous forme de deux isoenzymes la MAO-A et la MAO-B. Le foie contient les deux formes, le corps stri est riche en MAO-B. Cette isoenzyme peut tre bloque par la slgilme ; la dgradation des amins biognes (noradrnaline, adrnaline, srotonine) en priphrie ne sera pas bloque car la capacit de la MAO-A demeure. Anticholinergiques. Les antagonistes des rcepteurs muscariniques de l'actylcholine ayant une action centrale (par ex. bematropine, bipridne, p. 106), permettent de diminuer l'excs relatif de l'activit cholinergique (en particulier les tremblements). Les effets secondaires typiques, de type atropinique, limitent les doses utilisables. Il n'est pas possible d'obtenir une disparition totale des symptmes. Amantadine. Au dbut de la maladie, les symptmes peuvent tre attnus avec l'amantadine. Le mcanisme d'action de l'amantadine est vraisemblablement un blocage du canal ionique des rcepteurs glutamatergiques NMDA, et finalement une diminution de la libration d'actylcholine. L'administration de L-DOPA ou d'un agoniste dopaminergique constitue le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson. C'est seulement ' dans les stades prcoces de la maladie et lorsque certains symptmes prdominent que l'amantadine ou les anticholinergiques seront utiliss seuls. Dans les stades plus tardifs, on devra combiner plusieurs antiparkinsomens pour contrler les symptmes de la maladie.
Antiparkinsoniens La maladie de Parkinson (paralysie agitante) est associe une destruction des neurones dopaminergiques qui relient la substantiel nigra au corpus striatum et participent au contrle des activits motrices extrapyramidales en inhibant l'activit des neurones cholinergiques. La maladie repose sur un dficit en dopamine (D) et un excs relatif en actylcholine. Les principaux symptmes de la maladie sont : une pauvret de mouvement (akinsie) une rigidit des muscles (rigor) et des tremblements (tremor). A l'aide de moyens pharmacologiques, on cherchera quilibrer et compenser la carence en D ou diminuer la prpondrance de l'activit cholinergique. L-DOPA. Comme il s'agit d'un dficit en D dans le systme nerveux central, il est ncessaire de remplacer la D dans ce systme. La D, catcholamine polaire, ne peut cependant pas traverser la barrire hmato-encphalique. C'est pourquoi on utilisera son prcuseur la L-DihydrOxyPhnylAlanine (L-DOPA) qui, en tant qu'acide amin, sera transporte de faon active travers la barrire hmato-encphalique, et sera ensuite dcarboxyle in situ par la DOPA-dcarboxylase pour donner la D. La L-DOPA apporte est galement transforme en D l'extrieur du cerveau. Elle n'est cependant pas ncessaire et produira seulement des effets indsirables (tachycardie, altrations du rythme par suite d'une stimulation des rcepteurs (3i [p. 114] et chute de tension). La formation de D en priphrie peut tre inhibe par l'administration simultane d'inhibiteurs de la DOPA-dcarboxylase (carbidopa, bensrazide). Ceux-ci ne traversent pas la barrire hmato-encphalique et la dcarboxylation dans le cerveau demeure inchange. Les effets secondaires d'une lvation crbrale de la concentration de D peuvent tre : hyperkinsie, vomissements, altrations psychiques.
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- Antiparkinsoniens
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Produits agissant sur le systme moteur focales et en particulier de crises focales complexes on prfrera la carbamazpine La dose du mdicament est augmente jusqu' ce qu'il n'y ait plus d'accs ou que les effets secondaires deviennent in. supportables. Ce n'est que lorsque la nionothrapie avec des substances diffrentes n'est pas suffisante, que l'on recommandera le passage une molcule de deuxime intention ou une association (B), et dans ce cas il faut penser au risque d'interactions pharmacocintiques (voir ci-dessous). Le vritable mcanisme d'action des antipileptiques n'est pas connu. Chacune des substances semble diminuer l'excitabilit par de multiples mcanismes. En principe, l'excitabilit d'un neurone peut tre diminue via l'inhibition d'un neurone excitateur ou la stimulation d'un neurone inhibiteur. Les principaux neurones excitateurs utilisent comme neurotransmetteur l'acide glutamique, les principaux neurones inhibiteurs utilisent l'acide -y-aminobutyrique (GABA) (191 A). Il existe trois types de rcepteurs du glutamate, dont le rcepteur NMDA joue d'un point de vue thrapeutique le rle le plus important (le N-mthyl-Daspartate est un agoniste de synthse trs slectif). Il s'agit d'un canal ionique activ par un ligand, travers lequel pntrent aprs stimulation par le glutamate, des ions sodium mais galement calcium. La lamotrigine, la phnytone et le phnobarbital inhibent entre autres la libration de glutamate ; lefelbamate se comporte comme un antagoniste glutamatergique. Les benzodiazpine s et \e phnobarbital renforcent l'activation des rcepteurs GABA^ par une libration physiologique de GABA (B) (p. 224). L'influx accru de chlore s'oppose une dpolarisation de la membrane. Le progabide est un analogue direct du GABA. La tiagabine bloque l'limination du GABA de la fente synaptique, en inhibant la recapture cellulaire. La vigabatrine inhibe la dgradation du GABA ; la gabapentine augmente la disponibilit de l'acide glutamique en tant que prcurseur pour l2 synthse du GABA (B).
Anticpileptiques L'pilepsie est une maladie crbrale chronique, d'tiologie variable, caractrise par une excitation neuronale incontrle, survenant par accs et limite dans le temps. La dcharge lectrique qui peut toucher une zone crbrale de taille variable peut tre mise en vidence sur l'lectroencphalogramme sous forme d'une activit synchronise et peut se manifester par des phnomnes moteurs, sensitifs, psychiques ou vgtatifs. Etant donn que la zone du cerveau touche par la stimulation lectrique, mais galement l'origine de la dcharge lectrique peuvent tre trs variables, l'pilepsie peut se manifester sous diffrentes formes. D'un point de vue thrapeutique, on distingue : - les crises gnralises ou focales ; - les crises avec ou sans perte de conscience ; - les crises avec ou sans dclencheur connu. Compte tenu de la courte dure des accs de convulsion un traitement mdicamenteux immdiat n'est pratiquement pas possible. Les antipileptiques servent surtout la prvention des crises et seront utiliss dans ce but de faon chronique. Ce n'est que lorsqu'un tat pileptique persiste (succession de plusieurs accs cloniques-toniques) qu'un traitement d'urgence est appliqu, le plus souvent avec une benzodiazpine, si possible en i.v., ou dfaut par voie rectale. Les cellules entraneuses sont indispensables au dclenchement de la crise d'pilepsie. Elles se distinguent des autres cellules nerveuses par l'instabilit de leur potentiel de repos, ce qui signifie qu' la fin d'un potentiel d'action, persiste un courant dpolarisant. Les interventions thrapeutiques ont donc pour but de stabiliser le potentiel de membrane des cellules nerveuses et de diminuer l'excitabilit. Dans chaque forme d'pilepsie on cherchera d'abord atteindre l'aide d'un mdicament une priode dpourvue de crise. Dans le cas d'accs gnraliss, c'est en gnral l'acide valproi'que qui sera le premier choix, tandis que dans le cas de crises
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Produits agissant sur le systme moteur La carbamazepme est galement utilise pour le traitement d'une ne vralgie tngemmale ou de douleurs neu ropathiques L acide valproique la carbarna zepme et d autres antiepileptiquec augmentent le risque teratouene Cependant il est contre indique d m terrompre le traitement pendant la ; os ses'se car le risque pour 1 embryon du rant une crise est encore plus grand Dans ces conditions on s attachera avec un soin particulier a utiliser la dose la plus faible ayant une action prcven tive fiable et on cherchera a viter des altrations du tube neural par 1 adminis tration de doses leves d acide tolique La carbamazepme la phenvtome et d autres anticonvulsivants induisent dans le foie la synthse d en^mi s par ticipant a la dgradation des nudica ments La combinaison d anticomulsi vants mais galement 1 administiation simultane d autres mdicaments peu vent conduire a des interactions ayant une repercussion clinique (surveillance accrue des niveaux plasmatiques) D autres substances peuvent tre utilises dans les epilepsies de l'enfant souvent difficiles a soigner ce sont par exemple le bromure 1 ACTH et la dexamethasone un glucocorticoide II faut noter qu un ensemble de mdicaments peuvent diminuer le seuil d'apparition de crampes (neuro leptiques 1 isomazide un antitubercu leux ou les antibiotiques P lactames a forte dose) et sont donc contre indiques chez des patients epileptiques Les benzodiazepines sont peu uti lisees pour des traitements de longue dure a cause de 1 apparition de pheno mens de tolrance mais ils constituent le traitement de choix pour une crise d epilepsie Le clomethlazol peut galement tre utilise lors de la survenue d une crise le plus souvent il servira au traite ment d tats agtes en particulier les dlires alcooliques (ou peuvent appa ratre entre autres des convulsions)
La carbamazepme 1 acide val proique et la phen\1ome bloquent des canaux sodiques dpendants du potentiel et inhibent la propagation de 1 excitation lectrique L ethosuximide bloque entre autres un canal calcique neuronal de type T (A) II occupe une position a part car il n'est actif que dans les cas d absences Tous les antiepileptiques prsentent des effets secondaires mais avec une intensit trs variable Pratiquement chaque traitement antiepileptique est accompagne d une sedatwn d une baisse de concentration et d une diminution de la motivation De plus des al terations cutanes ou de la formule sanguine peuvent imposer un changement du produit antiepileptique Le phnobarbital la pnmidone et la phenytome peuvent conduire a une osteomolacie (prvention par la vitamine D) ou a une anmie megaloblastique (prvention par 1 acide tolique) Au cours du traitement par la phenytome on peut observer chez environ 20 % des patients un dveloppement des gencives (hyperplasie gingivale) L acide valproique est moins sdatif que les autres anticonvulsivants, les effets secondaires les plus frquemment observes sont des tremblements, des douleurs gastro intestinales et une augmentation de poids une chute rversible des cheveux est galement une des consquences plus rare du traitement on observe trs rarement des atteintes hpatiques dangereuses en particulier chez les enfants de moins de trois ans Lors de 1 administration de carbamazepine et en particulier a la suite d une augmentation rapide de la dose peuvent apparatre a cote de la sedation et d une sensation d engourdissement des signes d intoxication nystagmus ataxie vision double On observera souvent des douleurs gastrointestinales et des ruptions cutanes La carbamazepme a un effet antidiuretique (sensibilisation du tubule collecteur a la vasopressme - empoisonnement par l'eau)
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Sites d'action possibles des antiepileptiques dans une synapse GABAergique
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Analgsiques nothalamique, envoient des irnoiii sions dans des aires dfinies du ayn ' post-centralis. Un stimulus empruntant cette voie sera ressenti comme plu aigu et mieux localis. Dans le cas dp noyaux anciens innervs par le tractu palospinothalamique, la projection dans le gyrus post-centralis est diffuse de sorte que cette voie est considre comme la voie de conduction des stimuli donnant naissance des douleurs sourdes, taraudantes, cuisantes et qui ne peuvent pas tre localises avec prcision par l'individu. La conduction des impulsions dans le tractus no- et palospinothalamique est module par des fibres descendantes dont l'origine est dans la formation rticule et qui se terminent dans la moelle pinire au niveau du relais entre les neurones 1 et 2 (systme antinociceptif descendant). Par la libration d'oligopeptides (enkphalines), elles peuvent inhiber le passage du neurone 1 au neurone 2. La sensation douloureuse peut tre influence de la faon suivante : - interruption de la cause de la douleur, - diminution de la sensibilit des nocicepteurs (antipyrtiques, analgsiques, anesthsiques locaux), - interruption de la conduction dans les nerfs sensitifs (anesthsiques locaux), - suppression du relais des influx douloureux dans la moelle pinire (opiodes), - inhibition de la perception de la douleur (opiodes, narcotiques) et - modulation de l'assimilation de la douleur (antidpresseurs comme coanalgsiques).
Origine et conduction de la douleur Le terme de douleur dsigne un spectre de sensations dont les caractristiqmes peuvent tre trs diffrentes et doint l'intensit peut aller du dsagrable l'insupportable. Les stimuli doialoureux sont enregistrs par des rcepteurs physiologiques, peu diffrenicis sur le plan morphologique (rcepteurs sensitifs) qui sont en fait des, terminaisons nerveuses libres. Le cor-ps cellulaire du neurone bipolaire affnent 1 est situ dans le ganglion spiinal. La conduction de la douleur est assure par des fibres non mylinise;s (fibres C, vitesse de conduction 0,5i-2 m/s) et des fibres mylinises (fibres AS, 5 30 m/s.). Les terminaisorns nerveuses des fibres A8 rpondent l'a chaleur et de fortes pressions, tanidis que les terminaisons des fibres C rjgissent aux stimuli chimiques lonms la suite d'une lsion de tissus (H^, K+, histamine, bradykinine...). Qui'elle soit provoque par un stimulus chilmique, mcanique ou thermique, la senisation douloureuse est fortement reniforce en prsence de prostaglandinies (p. 194). Des signaux chimiques sont la bas;e des douleurs conscutives une infliammation ou une ischmie (angine de poitrine, infarctus) ou encore des forttes douleurs provoques dans la cavitg abdominale par une extension ou une; stimulation spastique des organes muisculaires lisses, et qui sont entretenue;s par une hypoxie s'achevant en ttamie (douleurs viscrales). Les fibres A8 et C pntrent dans la rmoelle pinire par la racine postriemre ; aprs relais sur un autre neurone la v/oie croise de l'autre ct et parvient au (cerveau par le cordon antrieur. Au couu-s de l'volution, les tractus no- et spirnothalamiques se sont diffrencis. La zone des noyaux thalamiques dans laqmelle aboutissent les fibres du tractus
Analgsiques
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Analgsiques antipyrtiques thennorgulateur, la temprature de l'organisme s'lve (fivre). Muscles des vaisseaux. Les PQ provoquent une vasodilatation. Scrtions gastriques. Les PQ acclrent la formation de mucus et diminuent la scrtion d'acide chlorhydrique (p. 166). Menstruations. PGF;,, est sans doute responsable de la ncrose ischmique de l'endomtre avant les menstruations ; en cas de saignements importants ou de douleurs durant les menstruations, il existe vraisemblablement un dsquilibre des proportions de chaque prostaglandine. Musculature utrine. Les PG stimulent les contractions lors de l'accouchement. Muscles bronchiques. La PGE; provoque une bronchodilatation. Flux sanguin rnal. Dans le cas d'une rduction du flux sanguin rnal seront libres des PG vasodilatatrices qui vont contrebalancer la rduction de l'irrigation. Thromboxane A; et prostacycline jouent un rle dans l'agrgabilit des plaquettes sanguines (p. 148) et dans la rgulation du diamtre des vaisseaux. Les leucotrines augmentent la permabilit des vaisseaux et constituent des substances chimiotactiques pour les polynuclaires neutrophiles. Comme constituants de la slow reacting substance of anaphylaxis ce sont des mdiateurs des ractions allergiques (p. 320) ; en association avec les prostaglandines, ils peuvent dclencher l'ensemble des symptmes caractristiques d'une inflammation (chaleur, rougeur, gonflement et douleur). Utilisation thrapeutique. Les drivs des prostaglandines seront utiliss pour le dclenchement d'un accouchement et entre autres, pour une interruption de grossesse (p. 126), dans le cas d'un ulcre de l'estomac ( p. 166) ou de dsordres circulatoires. La tolrance est mauvaise car elles ne peuvent pas tre administres connue hormone locale mais doivent plutt tre utilises de faon systmique.
Eicosanodes Formation et mtabolisme. Les eicosanodes, prostaglandines, thromboxane, prostacycline et leucotrines proviennent dans l'organisme de l'acide arachidonique, un acide gras 20 carbones et 4 doubles liaisons (acide eicosa-ttra-noque). L'acide arachidonique, un constituant habituel des phospholipides de la membrane cellulaire, est libr sous l'action de la phospholipase A;. Cet acide sert de substrat la cyclooxygnase et aux lipooxygnases. La formation des prostaglandines (PG), de la prostacycline et du thromboxane passe par l'intermdiaire d'un endoperoxyde cyclique. Dans le cas des PG, il se forme dans la chane carbone de l'acide gras un noyau cyclopentane. Avec la lettre suivant l'abrviation PG (D, E, P, G, H ou I) est indique la diffrence entre les susbtituants hydroxyles ou ctones ; l'indice donne une information sur le nombre de doubles liaisons, et la lettre grecque sur la position du groupe hydroxyle en C9 (sur la figure est reprsente la PGF^). Les PG sont en premier lieu dgrades par l'enzyme 15-hydroxy-prostaglandine dshydrognase. Dans le plasma, l'inactivation se produit trs rapidement, en un passage travers le poumon ; 90 % des prostaglandines prsentes dans le plasma seront dgrades. Il s'agit d'hormones locales, qui ne s'accumulent en concentrations biologiquement actives qu' l'endroit de leur formation. Effets biologiques. Chacune des prostaglandines (PGE, PGF, PGI = prostacycline) prsente des proprits biologiques distinctes. Rcepteurs de la douleur. Les PG augmentent la sensibilit aux stimuli douleureux usuels (p. 192), ceci signifie que pour un stimulus donn, la frquence du potentiel d'action dclench au niveau des nerfs sensitifs est augmente. Centre rgulateur de la temprature dans l'hypothalamus. Les PG augmentent la valeur seuil du centre
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Analgsiques antipyrtiques Le paractamol, les acides amphiphiles tels l'acide actylsalicylique (AAS), l'ibuprofne et d'autres ainsi que les drivs de la pyrazolone, mtamizole et propyphnazone sont appels analgsiques antipyrtiques, car ils possdent tous, la diffrence des analgsiques opiodes, la proprit de faire baisser la fivre. Le paractamol a une bonne activit contre les maux de tte et les maux de dents, mais il est moins actif contre les douleurs viscrales ou inflammatoires. Son mcanisme d'action est inconnu. La molcule peut tre administre per os ou sous forme de suppositoire (dose individuelle 0,5-1 g). L'action se manifeste aprs environ 30 minutes et dure peu prs 3 h. Le paractamol se conjugue dans l'organisme avec l'acide glucuronique ou l'acide sulfurique au niveau du groupement OH phnolique, et est limin par le rein sous cette forme. Aux doses thrapeutiques, une fraction plus faible sera oxyde sous forme d'une N-actyl-p benzoquinonimine qui sera limine aprs conjugaison au glutathion. En cas de prise de doses leves (environ 10 g), le niveau de glutathion dans le foie ne suffit plus assurer l'limination et la qumonimine ragit avec certains composants des cellules hpatiques : les cellules meurent : ncrose hpatique. Cependant, si dans les 6-8 h suivant l'absorption d'une dose leve de paractamol, on injecte par voie i.v. la Nactylcystine, un donneur de groupements SH, il est possible d'viter les lsions hpatiques. Un usage rgulier pendant des annes peut provoquer une altration des fonctions rnales. L'acide actylsalicylique (AAS) possde ct de son effet analgsique et antipyrtique une action antiphlogistique. Les effets peuvent tre attribus une inhibition de la cyclooxygnase (p. 194). L'AAS peut tre utilise per os en comprim, ou en solution en utilisant un comprim effervescent ou encore injecte sous forme de lysinate (dose analgsique ou antipyrtique 0,5-1 g). L'AAS est rapidement hydrolyse d'abord dans l'intestin et plus tard dans le sang en donnant l'acide salicylique. L'effet de l'AAS dure
plus longtemps que ne persiste la mole cule dans le plasma (t,,, d'environ 20 m nutes), car la cyclooxygnase est inhibe de faon irrversible par liaison du erou pement actyl de l'AAS et la dure d'ac tion est donc conditionne par la nouvel!? synthse de l'enzyme. De plus, l'acide salicylique peut galement contribuer a l'effet. L'AAS irrite la muqueuse de l'estomac (p. 198). Chez des patients sensibiliss, il peut dclencher une bronchoconstriction (asthme aux analgsiques) et d'autres ractions pseudoallergiques) (p. 198). Comme l'AAS inhibe l'agrgation des plaquettes (p. 148) sanguines, il ne doit pas tre utilis chez des patients ayant des troubles de coagulation. I] faut faire attention au syndrome de Reye chez les enfants et les adolescents ; ce syndrome est observ lors d'une infection virale associe de la fivre avec prise d'AAS ; son pronostic est mauvais (altrations crbrales et hpatiques). L'administration d'AAS n'est pas recommande la fin de la grossesse : diminution des contractions, risque de saignements chez la mre et l'enfant, fermeture prmature du canal artriel. Les anti-inflammatoires acides (p. 198 et suivantes) se comportent comme l'AAS. Le plus puissant des analgsiques antipyrtiques est le mtamizole. Il permet d'attnuer galement les douleurs viscrales. Son mcanisme d'action est inconnu. Il est absorb de faon suffisante aprs administration orale ou rectale et peut, tant soluble dans l'eau, tre inject. Son mtabolite actif, la 4-aminophnazone a une demi-vie plasmatique (t 1/2) d'environ 5 heures. La prise de mtamizole est associe un risque rarissime mais dangereux d'agranulocytose. Chez des personnes sensibilises, on peut en particulier dclencher un choc circulatoire aprs administration intraveineuse. Le mtamizole doit tre utilis seulement dans les tats douloureux qui ne peuvent pas tre traits par d'autres substances. Vraisemblablement, les proprits pharmocologiques et toxicologiques de la/wpyphnaone sont identiques celles du mtamizole.
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Anti-inflammatoires non strodiens A dose relativement leve (^ 4 g/j) l'acide actylsalicylique (AAS, p. 196) peut exercer des effets anti-inflammatoires dans les maladies rhumatismales, par exemple la polyarthrite rhumatoide. Dans cette gamme de concentrations peuvent cependant se manifester des signes de surdosage au niveau du SNC (bourdonnements d'oreille, vertiges, tourdissements, etc.). La recherche de mdicaments mieux tolrs a conduit au groupe des anti-inflammatoires non strodiens (AINS). Leur caractristique commune est leur caractre acide (anti-inflammatoires acides). Il s'agit soit d'un acide carboxylique (par ex. le diclofnac, l'ibuprofne, le naproxne, l'indomtacine [formule p. 315]) ou bien des acides nol (par ex. azapropazone, piroxicam ainsi que la phnylbutazone connue depuis longtemps mais mal tolre). Ces substances analgsiques, antipyrtiques et anti-inflammatoires agissent comme l'AAS et bloquent la cyclooxygnase, mais de faon rversible contrairement l'AAS. Ces substances ne conviennent donc pas comme inhibiteurs de l'agrgation plaquettaire. Le choix d'un traitement reposera sur les diffrences de proprits pharmacocintiques et d'effets secondaires. Pharmacocintique. Les AINS sont bien absorbs par voie entrale. Leur liaison aux protines plasmatiques est leve (A). Ils seront limins avec une rapidit trs variable ; comparez par exemple le diclofnac (t 1/2 = 1-2 h) et le piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue un rle important en ce qui concerne la frquence des prises et le danger d'accumulation, L'limination de l'acide salicylique, le mtabolite form trs rapidement partir de l'AAS, prsente comme particularit de dpendre de la dose. Sauf dans le cas d'une urine alcaline, l'acide salicylique est aisment rabsorb par le rein. Une conjugaison hpatique pralable, principalement sur la glycine (ac. salicylurique) ou sur l'acide glucuronique, est une condition ncessaire une limination rapide. C'est lors de l'administration d'une dose importante que l'on remarque
la capacit limite des ractions de conju. gaison : l'augmentation de l'limination ne dpend alors que de l'excrtion rnale de l'acide salicylique non mtabolis, qu, s'effectue assez lentement. Effets secondaires caractristiques du groupe (B). Ils peuvent tre attribus l'inhibition de la cyclooxygnase. Les plus frquents, altrations de la muqueuse gastrique avec risque d'ulcre peptique, sont dus principalement ( ct d'un effet acide direct) l'inhibition de la synthse des prostaglandines (PG) protgeant la muqueuse. La gastropathie peut tre empche grce l'utilisation d'un analogue des PG, le misoprostol (p. 166). Chez des patients sensibiliss, peuvent se produire des crises d'a.\thme, vraisemblablement par suite d'une carence en prostaglandines bronchodilatatrices et une production accrue de leucotnnes. Des ractions pseudo-allergiques semblables peuvent survenir avec toutes les molcules de ce groupe. Les PG jouent un rle dans le contrle de la circulation rnale comme antagonistes fonctionnels de l'angiotensine II et de la noradrnaline. Si leur libration est augmente ( la suite d'une hypovolmie par ex.), l'inhibition de la synthse de PG peut entraner une diminution de la cin ulation sanguine et des fonctions rnales. D'autres actions secondaires sont la formation d'dmes et l'augmentation de la pression artrielle. On doit galement faire attention aux effets secondaires propres chaque substance. Ils touchent par exemple le SNC (indomtacine : maux de tte, engourdissement, confusion), la peau (piroxicam : hypersensibilit la lumire) ou le sang (phnylbutazone : agranulocytose). Perspective. Il existe deux isoenzymes de la cyclooxygnase : Cox-1 qui est exprim de faon constitutive (permanente), par exemple dans l'estomac et les reins, et Cox-2 qui est forme au cours des ractions inflammatoires (forme inductible). Les AINS dont nous disposons aujourd'hui inhibent les deux isoenzymes. On recherche activement des inhibiteurs slectifs de Cox 2 qui devraient thoriquement tre mieux supports.
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Rgulation thermique du corps et antipyrtiques La temprature du corps est d'environ 37 chez l'homme et varie peu prs de 1 C au cours de la journe. Au repos, environ 25 % de la production de chaleur totale sont fournis par l'activit mtabolique du foie, 20 % par celle du cerveau, 8 % par celle du cur et 7 % par celle des reins. La production de chaleur augmente fortement lors d'un effort. La contribution absolue de ces organes la production de chaleur varie peu lors d'une priode d'activit de l'organisme si bien que le travail musculaire, qui au repos produit environ 25 % de la chaleur du corps, peut fournir Jusqu' 90 % de cette chaleur lors d'une activit physique intense. Les vaisseaux sanguins qui irriguent la peau traversent la couche isolante forme par le tissu adipeux et permettent, en fonction du diamtre des vaisseaux et de l'irrigation, de fournir l'environnement une quantit de chaleur trs variable. L'irrigation de la peau peut reprsenter, selon les besoins, peine plus de zro 30 % du dbit cardiaque. Le transport de chaleur par le sang, du site de production l'intrieur du corps vers la surface du corps, est ainsi une voie commode d'limination de la chaleur. ct de la perte de chaleur par conduction et rayonnement, il est galement possible d'liminer de la chaleur par une production accrue de sueur. En effet, la sueur s'vapore et cette vaporation consomme de la chaleur (chaleur de vaporisation). La rgulation du flux sanguin cutan et de la production de sueur par le systme nerveux vgtatif permet d'ajuster la valeur effective de la temprature du corps au seuil fourni par le centre thermorgulateur (A). Le systme sympathique peut, soit rduire la perte de chaleur par une vasoconstriction, soit, inversement, l'augmenter par une scrtion accrue de sueur. Le tremblement des muscles est un moyen de l'organisme pour augmenter la production de chaleur.
Si la production de sueur est in hibe par un empoisonnement par les na. rasympatholytiques (ex. atropine) ] flux sanguin cutan est augment, si on ne peut parvenir par cette voie une li. mination de chaleur suffisante, on aboutit une surchauffe (hyperthermie) Le systme de rgulation de la temprature est en particulier stimul par une hyperactivit thyrodienne En effet l'hyperscrtion d'hormone thyrodienne (lvation du mtabolisme basai) aboutit une production de chaleur accrue qui doit tre limine pour garder la temprature du corps sa valeur physiologique ; les patients ont une peau chaude et transpirent. Le centre thennorgulateur de l'hypothalamus peut tre dconnect par des neuroleptiques (p. 234) (Bl) sans que d'autres centres soient dj touchs. De cette faon, il est possible de refroidir le corps d'un malade sans qu'une raction se dclenche (frissons). Ceci peut tre utilis par exemple en cas de fivre intense ou d'une opration du cur utilisant une circulation extracorporelle, o la temprature du sang peut tre diminue jusqu' 10 C. doses leves, l'alcool et les barbituriques, inhibent aussi le centre rgulateur (Bl) et produisent ainsi un refroidissement du corps, qui pour des tempratures extrieures plus basses peut conduire une hypothermie mortelle (mort de froid des ivrognes) Les pyrognes (par ex. des produits du mtabolisme bactrien) dplacent vers le haut, vraisemblablement par l'intermdiaire des prostaglandines (p. 194) la valeur du thermostat dans le centre rgulateur (B2). L'organisme diminue la perte de chaleur par une vasoconstriction des vaisseaux cutans (sensation de froid) et augmente la production de chaleur (frissons, tremblements) de faon adapter la temprature effective de l'organisme la valeur de consigne plus leve (fivre). Les antipyrtiques comme le paractamol, l'acide actylsalicylique et le mtamizole (p. 196) rtablissent la valeur du thermostat (B2) et entranent ainsi une chute de la fivre.
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Anesthsiques locaux est bloqu par les anesthsiques locan non seulement dans les nerfs sensiti?' mais dans tous les tissus excitables lei s administration doit tre effectue lor lement et en prenant les prcautions n cessaires pour viter une distribution dans l'organisme (p. 204). En effet, un passage rapide dans le sang peut provo quer des ractions secondaires systmiques indsirables : Par un blocage des neurones inhibiteurs dans le systme nerveux central : crampes, agitation (moyen de lutte contre les crampes : injection de benzodiazpine, p. 224) ; concentratrion plus leve paralysie gnrale et blocage du centre respiratoire. Par une inhibition de la transmission de l'excitation dans le cur : anomalie de la conduction AV, arrt cardiaque (moyen d'intervention : injection d'adrnaline). L'inhibition, par les anesthsiques locaux, des phnomnes d'excitation cardiaque peut tre utilise sur un plan thrapeutique en cas d'arythmie (p. 134). Types d'anesthsie locale. L'utilisation d'une anesthsie locale peut s'effectuer par infiltration dans le tissu anesthsier (infiltration), ou par injection dans le faisceau nerveux qui rassemble les fibres sensitives provenant de la rgion endormir (anesthsie de conduction pour les nerfs, anesthsie spinale pour la moelle pinire), par application de la substance sur la peau et les muqueuses (anesthsie de contact). Dans chaque cas, l'anesthsique local doit diffuser Jusqu'aux nerfs anesthsier partir d'un dpt plac sur la peau ou inject dans le tissu. Sensibilit leve des nerfs sensitifs, sensibilit plus faible des nerfs moteurs. La stimulation des nerfs sensitifs est dj inhibe des concentrations plus faibles que celles ncessaires pour bloquer les nerfs moteurs. Ceci peut provenir d'une plus grande frquence des impulsions et d'une plus grande dure du potentiel d'action dans le cas des nerfs sensitifs. Ou bien c'est en rapport avec le diamtre respectif
Anesthsiques locaux Les anesthsiques locaux inhibent de faon rversible la formation et la transmission des stimuli dans les cellules nerveuses. Une action de ce type est recherche lorsqu'il s'agit de pratiquer une intervention douloureuse, par exemple une opration chirurgicale ou une extraction dentaire. Mcanisme d'action. La transmission de l'information dans les nerfs se produit sous la forme d'un potentiel d'action, un changement trs rapide du potentiel de membrane, durant moins de 1 ms. La dpolarisation a pour origine un influx rapide d'ions Na vers l'intrieur de l'axone (A). Cet influx se produit travers un canal protique inclus dans la membrane qui l'tat ouvert (activ), laisse pntrer rapidement de l'extrieur vers l'intrieur des ions sodium en suivant le gradient chimique ([Na^,,,, environ 150 mM, [Na4'],,,, environ 7 mM). Cet influx rapide de Na'1' peut tre inhib par les anesthsiques locaux ; la transmission de l'excitation est bloque (A). Les principaux anesthsiques locaux existent en partie sous forme cationique amphiphile (voir aussi p. 206). Cette proprit physicochimique facilite l'accumulation aux interfaces, domaines frontires entre milieu polaire et apolaire. Ceux-ci se trouvent dans les membranes phospholipidiques et l'intrieur des canaux protiques. Ceci signifie que, dans certains cas, le blocage d'un canal sodique rsulte de l'accumulation de l'anesthsique local dans le canal protique. Il est certain que le site d'action peut galement tre atteint partir du cytosol et que le produit doit alors traverser d'abord la membrane cellulaire (p. 204). Des substances non charges peuvent galement exercer une action anesthsique locale ; dans ce cas, le site de liaison doit tre recherch dans le domaine apolaire du canal ou dans la membrane lipidique qui l'entoure. Effets secondaires lis au mode d'action. Comme l'influx de sodium
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des nerfs sensitifs et des nerfs moteurs ou de l'intervalle entre les nuds de Ranvier. Dans le cas d'une conduction saltatoire de l'influx, la membrane sera dpolarise seulement au niveau des nuds. Comme l'induction de la dpolarisation peut encore se produire malgr le blocage de trois ou quatre nuds,la zone dans laquelle doit tre prsente une concentration d'anesthsique local suffisante pour inhiber cette conduction, est plus importante (p. 203 B). Cette relation explique pourquoi les stimuli sensitifs qui passent par les fibres mylinises de type A8 ragissent l'administration d'anesthsiques locaux plus tard et avec moins de sensibilit que les stimuli qui empruntent les fibres C non mylinises. Comme les fibres vgtatives post-ganglionnaires ne comportent pas de couche de myline, elles seront galement bloques par les anesthsiques locaux. La consquence de ce phnomne est une dilatation des vaisseaux dans la zone anesthsie, qui dcoule d'une diminution du tonus vasculaire maintenu par le systme sympathique. Ce phnomne n'est pas souhaitable (voir ci-dessous). Diffusion et action. Au cours de la diffusion partir du site d'injection et de l'espace interstitiel du tissu conjonctif, vers l'axone du nerf sensitif, l'anesthsique local doit traverser le prineurium. Ce prineurium est compos de plusieurs couches de cellules pithliales qui sont relies les unes aux autres par des wnulae occludentes (p. 22), et qui forment ainsi une barrire hydrophobe ferme. Les anesthsiques locaux usuels sont des amins tertiaires, qui dans la gamme de pH des liquides de l'organisme sont en partie sous forme de base liphophile et en partie sous forme cationique amphiphile, (p. 206) charge positivement. La forme non charge peut traverser le prineurium et parvenir dans l'espace endoneuronal o une fraction de la molcule peut, selon le pH qui rgne dans cet espace, se charger nouveau. Le mme phno-
mne se reproduit pour le passage d anesthsiques locaux travers la rnern5 brane de l'axone (axolemme) jusan dans l'axoplasme (effet sur le canal sodique de l'intrieur de l'axoplasme^ et pour la diffusion de l'espace endo^ neural travers l'endothlium non fe. nestr du capillaire jusqu'au sang. La concentration de l'anesthsique local au site d'action dpendra donc de la vitesse de passage dans l'espace endoneural, et de la vitesse de diffusion vers les capillaires sanguins Pour qu'une substance puisse arriver avec une vitesse suffisante au site d'action, il faut qu'il existe un gradient de concentration suffisamment lev entre le dpt inject dans le tissu conjonctif et l'espace endoneuronal. L'injection de solutions en concentration trop faible reste sans effet ; par contre il faut viter des concentrations trop leves cause du risque d'un passage rapide dans le sang et donc du risque associ d'un empoisonnement systmique. Pour obtenir une action locale d'une dure suffisante avec des effets systmiques faibles, on cherchera maintenir l'anesthsique au site d'action et en particulier dans l'axone des nerfs sensitifs. Ceci peut tre ralis en l'utilisant associ un agent vasoconstricteur (l'adrnaline, plus rarement la noradrnaline ou un driv de la vasopressine). La diffusion en dehors de l'espace endoneuronal est diminue par la rduction du flux sanguin, car le gradient de concentration gouvernant la diffusion entre l'espace endoneuronal et le capillaire sanguin devient nettement plus faible, lorsque le flux de sang ne contenant pas la molcule se rduit. L'addition d'un vasoconstricteur permet aussi une limination relative du sang dans la zone d'opration. L'inconvnient des vasoconstricteurs de type catcholamine est l'apparition d'une hyprmie ractionnelle dans la zone opratoire aprs disparition de l'effet constricteur (p. 90) ainsi que l'effet cardiostimulant, lorsque l'adrnaline passe dans le sang. On peut aussi utiliser comme adjuvant vasoconstric-
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- Rtention des anesthsiques locaux au niveau des nerfs priphriques
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teur un driv de la vasopressine, la flypressine (l'hypermie ractionnelle est plus faible, il n'y a pas d'effet arythmogne mais un risque de rtrcissement des artres coronaires). Les vasoconstricteurs ne doivent pas tre utiliss lors d'une anesthsie locale au niveau des extrmits (doigts, orteils). Caractristiques de la structure chimique. Les anesthsiques locaux sont constitus en gnral d'une amin secondaire ou tertiaire, l'azote est associ une chane latrale lipophile, le plus souvent un noyau aromatique. L'anesthsique local, selon sa constante de dissociation (valeur de pK,) et selon la valeur du pH du milieu, sera soit sous forme d'une amin non charge, soit sous forme d'un cation ammonium charg. La valeur du pK, d'un anesthsique local classique varie entre 7,5 et 9. La valeur du pK, indique la valeur du pH pour laquelle 50 % des fonctions amins ont captur un proton. Sous forme protone, la molcule possde aussi bien une extrmit polaire, hydrophile (azote proton) qu'une extrmit apolaire lipophile (le cycle) : elle est amphiphile. La reprsentation graphique de la molcule de procane montre que la charge positive n'est pas situe de faon ponctuelle sur l'azote mais est repartie : la figure montre le potentiel la surface de van der Waals. La forme non protone (droite) comporte une charge partielle ngative non ngligeable dans la rgion du groupement ester (bleu) et est par ailleurs neutre (vert). Sous la forme protone ( gauche), la charge positive s'tend partir de l'azote en direction du cycle aromatique (coloration brun-rouge). Dans les conditions de pH physiologique et selon la valeur du pK, de 5 50 % environ de la molcule se trouvent sous forme lipophile non charge. Cette proprit est importante, car l'anesthsique local traverse les barrires lipidiques seulement sous cette forme (p. 26), tandis qu'il doit prendre la forme cationique amphiphile pour exprimer son activit (p. 202).
Les anesthsiques locaux les n] utiliss sont soit des esters soit d amides. Des molcules possdant des chanes latrales constitues d,, groupement mthylne comme par pv la chlorpromazine (p. 234) ou l'irnipra mine (p. 228) agiront comme des anesthsiques locaux dans les mode'i d'application correspondants. Les nes thsiques locaux possdant une liaison ester dans la chane latrale seront inactivs par hydrolyse ds leur arrive dans le tissu. Ceci est un avantage car le risque d'une intoxication systmique par les esters est plus faible, mais c'est galement un inconvnient car cette inactivation rapide signifie une dure d'action brve. La procane ne peut pas tre utilise comme anesthsique de surface car la rapidit de son inactivation est suprieure la pntration travers la peau ou les muqueuses. La lidocane est dgrade par dsalkylation oxydative sur l'azote, en premier lieu dans le foie. Dans le cas de la prilocane et de Varticane, cette tape de biotransformation n'est qu' peine possible cause de la susbtitution sur l'atome de carbone proche de l'azote. L'articane comporte sur le cycle thiophne un groupement carboxymthyle qui peut subir une hydrolyse, donnant naissance un groupement polaire -COO. De ce fait, la nature amphiphile est perdue et le mtabolite form est inactif. La benwcane (forme ther) est un membre de la famille des anesthsiques locaux qui ne possdent pas d'azote proton dans la gamme des pH physiologiques. Elle sera essentiellement utilise comme anesthsique de contact. De mme seront utiliss comme anesthsiques de contact le pohdocanol non charg ainsi que la ttracane, cation amphiphile ou la lidocane.
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Analgsiques morphiniques : opiodes Origine des opiodes. La morphine est un alcalode de l'opium (p. 4). L'opium contient, ct de la morphine, d'autres alcalodes qui ne sont pas analgsiques tel par ex. la papavrine une substance spasmolytique. Tous les drivs semisynthtiques (ex. hydromorphone) ou compltement synthtiques (ex. pentacozine, pthydine, L-mthadone, fentany) qui possdent les proprits analgsiques de la morphine, seront baptiss opiodes. L'effet analgsique des opiodes exognes est li leur affinit pour des rcepteurs destins fixer les opiodes endognes, propres l'organisme, (enkphaline, (3 endorphine, dynorphine) (A). Les rcepteurs des opiodes sont prsents la surface des cellules nerveuses. Ils sont prsents dans diffrentes zones du cerveau et dans la moelle pinire, mais aussi dans les plexus nerveux du tractus gastro-intestinal et de la vessie, dont ils contrlent la motilit. Il existe plusieurs types de rcepteurs des opiodes (|i, K et ) par l'intermdiaire desquels sont mdis des effets diffrents. Tous appartiennent aux rcepteurs coupls une protine G (p. 66). Opiodes endognes. Ce sont des peptides drivs de prcurseurs, proenkphaline, proopiomlanocortine et prodynorphine par protolyse. Ils contiennent tous la squence en acides amins des pentapeptides Met et Leuenkephaline (A). Les effets des opiodes peuvent tre compltement bloqus par des antagonistes (A), (ex. la naloxone) (exception, la buprnorphine). Mode d'action des opiodes. La majeure partie des cellules nerveuses ragit aux opiodes par une hyperpolarisation (augmentation de la permabilit au potassium). L'influx de calcium qui se produit dans la cellule nerveuse au cours d'une excitation est diminu, rduisant de ce fait la libration de neurotransmetteurs excitateurs et la transmission synaptique (A). Cette inhibition peut se manifester, selon les territoires
nerveux, aussi bien sur des effets stirnu lants que sur des effets inhibiteurs (B) Effet des opiodes (B). L'effet analgsique est bas sur des effets au niveau de la moelle pinire (inhibition de la conduction douloureuse) et du cerveau (attnuation de la propagation des influx, inhibition de la perception de la douleur). L'attention et la capacit de concentration sont diminues. La direction vers laquelle volue l'tat d'esprit du patient dpend du rsultat final. A ct du soulagement associ la disparition d'une forte douleur survient, en particulier dans le cas d'une injection intraveineuse, et galement lors de l'arrive rapide de la molcule, une sensation de bien tre et de lgret (euphorie). Le dsir d'atteindre de nouveau cet tat en rptant l'administration d'opiode, peut devenir trop fort : dveloppement d'une dpendance. Au moment o l'on dsire terminer une administration rgulire apparaissent des symptmes de sevrage physique (entre autres troubles circulatoires) ou psychique (agitation, angoisse, dpression). Les opiodes remplissent donc les critres d'un produit gnrant une toxicomanie : dpendance psychique et physique ainsi que besoin d'augmenter la dose. La prescription de la plupart des opiodes obit des rglements particuliers (tableau des stupfiants). L'ordonnance prcise, entre autres, les doses maximales (dose individuelle, quantit maximale journalire, quantit maximale prescrite). Les ordonnances sont rdiges sur des carnets souches qui doivent tre remplis selon des rgles imposes. Des analgsiques opiodes moins actifs comme la codine et le tramadol peuvent tre prescrits de faon normale car le risque de dpendance est faible. Les diffrences entre les opiodes en ce qui concerne leur activit et leur capacit susciter une dpendance, peuvent reposer sur des diffrences d'affinit et d'activit intrinsque vis-vis de chaque sous-type de rcepteurs. Une substance peut ne pas agir de faon identique comme agoniste ou antagoniste sur les diffrents sous-types, mais
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Opiodes enkephaline, ( endorphine) ne peuvp 11 pas tre utiliss sur un plan thraoei* tique car, tant des peptides, ils sontd'' grads trop rapidement, ne passent n~' travers la barrire hmatoencpha8 lique et ne peuvent ainsi pas parvenir a site de leur action aprs administration parentrale (A). La morphine peut tre administre per os, par voie parentrale ou, au niveau de la moelle pinire, par voie nidurale. L'hrone et le fentany sont tellement lipophiles qu'ils parviennent trs rapidement au SNC. Le fentany est en plus tellement actif, qu'il peut tre utilis sous forme d'un empltre sur la peau. (A). Lors d'une utilisation abusive, le produit (en gnral l'hrone = diactylmorphine) sera inject (Fix) pour obtenir un afflux aussi rapide que possible du produit actif dans le ceneau. Vraisemblablement, l'effet psychique recherch est dans ce cas particulirement intense. Dans ces utilisations abusives, des sites d'administration inhabituels ont t et sont utiliss : l'opium peut tre fum, l'hrone peut tre prise (B). Mtabolisme (C) : la morphine, comme les autres opiodes comportant un groupement hydroxyle libre, sera limine par le rein sous forme conjugue un glucuronide. Contrairement la glucuronidation sur l'hydroxyle 3, celle sur le groupement OH en 6 ne diminue pas l'affinit de la molcule. La contribution apporte par le 6 glucuronide l'effet analgsique est difficile valuer avec prcision. L'activit de ce compos polaire doit en tout cas tre prise en compte lors d'une altration des fonctions rnales (diminution de la dose ou allongement des intervalles entre les doses). Dveloppement d'une tolrance. Lors d'une administration rpte d'opioides il peut apparatre pour les effets centraux un phnomne d'accoutumance (tolrance accrue) : au cours d'un traitement, il faudra des doses croissantes pour parvenir une mme attnuation de la douleur. Les effets priphriques ne sont pas affects par ce
peut se comporter comme un agoniste sur un sous-type donn et comme un agoniste partiel / antagoniste sur un autre ou encore comme un pur antagoniste (p. 212). Le danger d'une paralysie des centres respiratoires en cas de surdosage existe pour tous les analgsiques opiodes puissants. L'importance d'une possible inhibition du centre respiratoire est plus faible pour des substances agissant sur les rcepteurs des opiodes comme des agonistes partiels / antagonistes (pentazocine, nalbuphine). Le blocage de la toux par le biais de l'inhibition du centre de la toux, peut tre obtenu de faon indpendante des effets analgsiques ou de l'action sur le centre respiratoire (antitussifs : codine, noscapine). Les vomissements observs lors de la premire administration des opiodes sont la suite d'une stimulation des chmorcepteurs de l'area postrema (p. 324). L'effet mtique disparat au cours d'un usage rgulier, parce que s'tablit alors un blocage direct du centre du vomissement. Les opiacs provoquent par une stimulation de la partie parasympathique des noyaux oculomoteurs (noyau de Edinger-Westphal) une dilatation des pupilles (myosis). Les effets priphriques touchent la motilit et le tonus des muscles lisses du tractus digestif, les mouvements pendulaires de l'intestin sont renforcs, les mouvements vers l'avant sont inhibs. Le tonus du sphincter anal est fortement augment (constipation spastique). L'effet anti-diarrhique est utilis sur le plan thrapeutique : lopramide (p. 176). La vidange de l'estomac est ralentie (spasme du pylore), et l'coulement de la bile et du suc pancratique est bloqu, car l aussi les sphincters sont contracts. Le fonctionnement de la vessie est galement affect, en particulier la vidange de la vessie est bloque par suite de l'augmentation du tonus des muscles du sphincter. Utilisation : les opiodes endognes (par ex. Met-enkephaline, Leu-
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Opiodes Opiodes utiliss pour le traiten, des douleurs chroniques. Lors d nt tement des douleurs chroniques n trai' Opiodes, il est ncessaire de maint s continuellement la concentration "" matique dans une zone active, car as' concentration descend en dessous i?1111 seuil critique, le patient va ressentir ri douleurs et considre comme ne es saire de prendre des doses plus levJ5' par crainte de cette situation. Il s'agit es fait, proprement parl, d'une prven" tion de la douleur. La morphine, comme une parti des autres Opiodes (hydromorphone pthidine, pentazocine, codine) est \i. mine rapidement et sa dure d'action est environ de 4 h. Pour maintenir une action analgsique constante, ces substances doivent tre administres toutes les 4 h. La prise frquente, y compris pendant la nuit, reprsente une contrainte dans les maladies chroniques. En augmentant les doses individuelles on peut arriver diminuer la frquence des prises mais cette pratique est associe avec un dpassement de la concentration thrapeutique ncessaire dans l'organisme et un risque d'effets toxiques indsirables. Une possibilit plus intressante pour diminuer la frquence des prises, est l'utilisation de formes retard de la morphine, d'un empltre de fentany] ou d'opiodes dure d'action plus longue (L-mthadone). Les proprits cintiques de la L-mthadone rendent cependant ncessaire l'ajustement des doses au cours du traitement. Pour des doses faibles pendant les premiers jours du traitement on n'arrivera pas, en effet, attnuer la douleur, pour des doses plus leves cependant le produit risque de s'accumuler pour atteindre des concentrations toxiques (C). Dans des conditions particulires (difficult d'une administration orale, effets secondaires priphriques insupportables), les Opiodes peuvent tre administrs continuellement soit au moyen d'une pompe ou bien proximit de la colonne vertbrale sous le contrle des patients (avantage : dosages trs faibles et niveau d'action constant ; inconvnient : pose d'un cathter).
phnomne de tolrance, de sorte que la constipation peut dans certaines circonstances, lors d'une administration de longue dure, imposer l'arrt d'un traitement antidouleur indispensable. Il est donc ncessaire, au cours d'un traitement de longue dure par les Opiodes, d'utiliser titre prophylactique, des moyens dittiques ou pharmacologiques pour empcher la constipation. Antagonistes ou agonistes partiels de la morphine. L'effet des Opiodes peut tre inhib par des antagonistes, naloxone ou naltrexone, indpendamment du type de rcepteur mis en jeu (A). Administrs seuls, ils n'ont aucun effet chez des individus normaux, mais leur administration peut dclencher les symptmes du manque chez des gens dpendants de l'opium. Compte tenu de son limination prsystmique rapide, la naloxone ne peut tre utilise que par voie parentrale. La naltrexone est mtaboliquement plus stable et sera utilise par prise orale. La naloxone sert d'antidote dans le cas d'une dpression respiratoire induite par les Opiodes. Il faut noter qu'elle est limine plus rapidement que la plupart des Opiodes et qu'il faudra donc l'utiliser le cas chant de faon rpte. La naltrexone peut tre employe pour l'entretien d'un traitement de dsintoxication. La buprnorphine se comporte Comme un agoniste partiel / antagoniste sur les rcepteurs . La pentazocine est un antagoniste des rcepteurs et un agoniste K (A). Avec ces produits il n'est pas possible d'atteindre le mme effet analgsique maximum qu'avec la morphine ou la pthidine (B). L'effet antagoniste des antagonistes partiels peut lors du passage un agoniste complet bloquer tout d'abord l'action de celui-ci. Il n'est pas possible d'antagoniser une intoxication la buprnorphine, car elle ne se dissocie que trs lentement des rcepteurs aux Opiodes et, de plus, l'occupation des rcepteurs par un antagoniste ne se produit pas aussi rapidement que la situation clinique l'exigerait.
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Anesthsiques combine un analgsique opiodg ^ tion brve, tefentuny avec un neurni'10' tique fortement sdatif et action i?' tanciante, le droperidol. Ce procd utilis chez les patients risques f86? gs ou avec un trouble hpatique) On dsigne sous le terme de nen roleptanesthsie, l'administration co bine d'un analgsique action br\w d'un anesthsique inject, d'un myore' laxant courte dure de vie et d'un faible dose d'un neuroleptique. Dans une anesthsie rgional (anesthsie spinale) avec un anesthsique local (p. 202) c'est la nocicepiion qui sera interrompue ; dans ce procd il ne s'agit plus d'une anesthsie (pas de perte de conscience). Dans le cas des anesthsiques au sens strict on peut distinguer selon le mode d'application, les anesthsiques inhals et les anesthsiques injects. Les anesthsiques inhals sont administrs via l'air inspir et sont (pour une partie plus ou moins importante) galement limins par cette voie. Ils servent au maintien d'une anesthsie un niveau satisfaisant. Ce groupe de substance sera dcrit en dtail page 216. Les anesthsiques injecte (p. 218) servent souvent l'induction de l'anesthsie. L'injection intraveineuse et l'apparition rapide de l'effet sont nettement plus agrables pour les patients que l'inhalation d'un gaz anesthsiant. L'effet des anesthsiques injects ne dure en gnral que quelques minutes. Sous leur action on peut entreprendre des oprations de courte dure, ou bien on dbutera une anesthsie par inhalation (intubation). On cherchera alors rguler le dbit de l'anesthsique inhal pour pouvoir compenser la diminution de l'effet de l'anesthsique inject. Au cours d'anesthsies combines de longue dure on utilise en proportions croissantes des anesthsiques injects la place des inhalations (Anesthsie Intraveineuse Totale, AIVT).
Anesthsie et anesthsiques L'anesthsie est une inhibition rversible des fonctions du systme nerveux, provoque par des moyens mdicamenteux, et destine pouvoir raliser une intervention chirurgicale dans un tat inconscient, en l'absence de sensations douloureuses, sans mouvements de recul ou sans rflexes vgtatifs puissants (par ex. des ractions circulatoires) (A). L'intensit de l'anesthsie va dpendre de l'intensit des stimuli douloureux, c'est--dire de l'importance de la stimulation du systme nociceptif. L'anesthsiste va donc adapter l'anesthsie de faon dynamique au droulement de l'intervention. A l'origine, l'anesthsie tait pratique avec un seul produit (par exemple l'ther, premire anesthsie ayant pour but le droulement d'une intervention chirurgicale par WGT Morton en 1846 Boston). Dans une telle monoanesthsie, la dose ncessaire pour empcher les rflexes de retrait tait plus leve que celle conduisant la perte de conscience, et cette concentration se produisait galement une inhibition de fonctions vitales (par ex. rgulation cardiovasculaire) (B). Dans les anesthsies modernes, les buts de l'anesthsie sont atteints par une combinaison de diffrents produits (anesthsie combine). Ce procd diminue le risque anesthsique. On a donn en C titre d'exemple, quelques substances utilises dans une anesthsie combine, simultanment ou l'une aprs l'autre. Dans une anesthsie par inhalation, l'ordre dpend de la proprit particulire souhaite (voir ci-dessous). On a dj dcrit en dtail d'autres emplacements des myorelaxants, des analgsiques opiodes comme le fentany et de l'atropine, un parasympatholytique agissant sur les fonctions vgtatives. Nous allons d'abord prsenter quelques procds particuliers d'anesthsie, avant de dcrire finalement les anesthsiques. La neuroleptanalgsie peut tre considre comme une forme particulire d' anesthsie combine ; on
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Anesthsiques rant N;0) ne permet pas d'atteindre un profondeur d'anesthsie suffisante noi r pratiquer une opration chirurgical mme lorsqu'il reprsente 80 % en vo lume de l'air inspir (il est ncesaire d'avoir 20 % d'oxygne en volume). M r> possde une bonne action anesthsique qui sera utilise en combinaison avec d'autres anesthsiques. En tant que gaz le protoxyde d'azote peut tre appliqu sans que l'on ait s'occuper d'autres dtails, il demeure inchang et est inspir quantitativement par les poumons (B). L'halothane (point d'bullition 50 C), doit tre vaporis avec des appareils spciaux, comme l'enflurane (56 C) et l'isoflurane (48 c). Une partie de l'halothane administr peut donner naissance des mtabolites hpatotoxiques. (B). Lors d'une anesthsie l'halothane il peut se produire une lsion hpatique, vnement rare et pratiquement imprvisible. Le risque de cette atteinte augmente avec la frquence des anesthsies et le faible intervalle entre deux anesthsies successives. Lors d'une anesthsie l'enflurane ou l'isoflurane (fraction biotransforme < 2 %) les produits de dgradation ne jouent pratiquement aucun rle. L'halothane a un effet hypotenseur marqu, auquel participe un effet inotrope ngatif. L'enflurane et l'isoflurane exercent une action dpressive plus faible sur l'activit cardiovasculaire. L'halothane sensibilise le muscle cardiaque contre les catcholamines (attention : tachyarythmies svres, fibrillation ventriculaire en cas d'administration de catcholamines comme antihypertenseurs ou tocolytiques). Cet effet est moindre dans le cas de l'enflurane et de l'isoflurane. L'enflurane et l'isoflurane possdent au contraire de l'halothane une action relaxante sur les muscles, qui s'ajoute celle des myorelaxants non dpolarisants. Le desflurane a une structure proche de celle de l'isoflurane, mais il est moins lipophile. On obtient donc une induction et une limination particulirement rapide ainsi qu'une bonne maniabilit de l'anesthsie.
Anesthsiques inhals Le mcanisme d'action des anesthsiques inhals est inconnu. Compte tenu de la multiplicit des structures chimiques agissant comme anesthsique (gaz rares xnon, hydrocarbures, hydrocarbures halognes), il semble exclu d'envisager une interaction avec des rcepteurs spcifiques. Parmi les hypothses, on envisage une insertion du produit dans la couche interne lipophile de la double membrane phospholipidique des cellules nerveuses, ce qui bloquerait l'excitabilit lectrique et la propagation de la stimulation dans le cerveau. Cette proposition permettrait d'expliquer la corrlation entre l'intensit de l ' e f f e t anesthsique et la lipophilie des anesthsiques (A). On peut galement penser une interaction avec les domaines lipophiles de protines membranaires. L'activit narcotique sera donne sous forme de CAM (concentration alvolaire minimale du narcotique) ; cette valeur 50 % des patients ne prsentent aucune raction de recul face un stimulus douloureux dfini (coupure cutane). Tandis que le protoxyde d'azote (N;0) faiblement lipophile doit tre respir en forte concentration (> 70 % de l'air inspir doit tre remplac), il est ncessaire d'utiliser des concentrations beaucoup plus faibles d'halothane, un compos lipophile (< 5 %). La vitesse avec laquelle l'action d'un anesthsique inhal s'installe et disparat est trs variable et dpend galement du caractre lipophile de la substance. Dans le cas du N;0, l'limination s'effectue trs rapidement lorsque le patient est de nouveau ventil avec de l'air pur : compte tenu de la pression partielle leve dans le sang, la force poussant au passage dans l'air (expire) est importante, et l'organisme peut tre rapidement purg du N;0 cause de la faible capture dans les tissus. Au contraire, la pression partielle dans le sang est faible dans le cas de l'halothane et la quantit de produit rpartie dans l'organisme est importante, si bien que l'limination a lieu nettement plus lentement. Le protoxyde d'awte seul (gaz hila-
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Anesthsiques seuil de la douleur et peuvent ainsi citer des mouvements de recul ils . u s bent les centres respiratoires Les bdrh tunques servent souvent a l'induch 1t1 d'une anesthesie La ketaimne a une action analge sique qui selon l'tat de la perte ri' conscience, dure jusqu a une heure aprs injection La capacit a induire une perte de connaissance dure seule ment un quart d'heure environ Apres son rveil, le patient peut prouver une dissociation entre le monde exteneur et ses sensations intrieures (anesthesie dl'iwilalive) On observe souvent une perte des souvenirs de la phase de rveil, cependant les gens se plaignent en particulier au rveil, d'expriences pnibles Celles ci peuvent tre vites par 1 administration de benzodiazepines (ex midazolam) L'action centrale de la ketamine rside dans une interfrence avec le glutamate un neurotransmetteur excitateur La ketamine bloque un pore cationique au niveau d'un canal active par le glutamate appel rcepteur NMDA Le NMDA ou N-Methyl-D-Aspartate, est une molcule exogne, qui est un agoniste spcifique de ce rcepteur La ketamine peut augmenter le rythme cardiaque et la pression artrielle par l'intermdiaire d'une libration de catecholammes Le propofol est une substance re marquablement simple a synthtiser, son action dbute rapidement et s estompe facilement, d'une faon trs agrable pour le malade L'intensit de 1 effet est aisment modulable lors d'une administration de plus longue dure L'etomidate affecte a peine les fonctions vgtatives II inhibe la synthse de cortisol, ce qui peut tre utilise lors d'une hyperactivite des glandes surrnales (maladie de Cushing) Le midawlam est une benzodiazepine a dgradation trs rapide (p 226) qui peut donc tre utilise pour l'induction d'une anesthesie
Anesthsiques injects Des substances appartenant diffrents groupes chimiques peuvent aprs administration intraveineuse inhiber la conscience et servir d'anesthesiques (A) A la diffrence des anesthesiques inhales, la plupart d'entre elles cependant n agissent que sur l'tat de conscience et n'ont aucun effet analgsique (exception ketamine) L'explication de cette action est, de faon indiscutable (sauf peut tre pour le propofol) une insertion non spcifique dans la membrane des neurones La plupart des anesthesiques injectes se caractrisent par une dure d'action brve La diminution rapide de 1 effet repose essentiellement sur une distribution aprs injection intraveineuse s'tablit rapidement dans le cerveau bien irrigue une concentration leve, l'anesthesie dbute Avec le temps, le produit va se repartir de faon gale dans l'organisme ce qui signifie que la concentration a la priphrie augmente tandis que celle dans le cerveau diminue distribution et dissipation de l'effet anesthesique (A) L'effet s'estompe sans que le produit ne quitte 1 organisme Une deuxime injection de la mme dose immdiatement aprs dissipation de l'effet de la dose prcdente peut pour cette raison provoquer une action plus longue et plus intense Dans la plupart des cas ces produits ne seront donc injects qu'une seule fois Le propofol et l'etomidate seront cependant perfuses galement pendant une dure plus longue, pour provoquer une perte de conscience Si lors d'une anesthesie aucun anesthesique inhale n'est utilis, on parle d'une anefthem intraveineuse totale (AIVT) Le thiopental ainsi que le metohexital font partie des barbituriques, qui, en fonction de la dose, auront une action sdative, hypnotique ou anesthesique Les barbituriques diminuent le
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Somnifres, hypnotiques Le sommeil est une phase de repos pendant laquelle se produisent plusieurs phases d'activit crbrale, rptes de nombreuses fois, et qui peuvent tre distingues les unes des autres sur un lectro' encphalogramme. Les phases de sommeil se succdent 4 5 fois par nuit, chacun des cycles tant interrompu par une phase de sommeil dite REM (Rapid Eye Movements, sommeil paradoxal avec mouvements rapides de yeux) (A). Les priodes REM sont reconnaissables par un trac EEG comparable celui d'un tat de veille, par des mouvements rapides des yeux, des rves anims et des tressaillements occasionnels de certains muscles squelettiques, par ailleurs atones. En temps normal, une phase REM ne peut tre atteinte qu'aprs une phase pralable NREM (No Rapid Eye Movements, sommeil orthodoxe). En cas d'interruptions frquentes du sommeil nocturne, la proportion de sommeil paradoxal diminue. Une diminution de la dure du sommeil REM (normalement environ 25 % de la dure totale du sommeil) provoque pendant la journe une agitation et une excitabilit accrue. Dans une priode de repos nocturne non perturb, un dficit en sommeil paradoxal sera compens pendant les nuits suivantes par un allongement du sommeil REM (B). Peuvent servir de somnifre les benzodiazpines (par ex. triazolam, tmazpam, clotiazpam, mtrazpam), les barbituriques (ex. hexobarbital, pentobarbital), l'hydrate de chloral, et les antihistamimques H, action sdative. Les benzodiazpines possdent des rcepteurs spcifiques (p. 224). Le site et les mcanismes d'action des barbituriques, de l'hydrate de chloral et des antihistaminiques sont peu clairs. Tous les somnifres raccourcissent les phases de sommeil paradoxal (B). Lors de l'absorption rgulire de somnifres pendant une longue pnode, on observe que le rapport entre les stades de sommeil se normalise maigre la prise de somnifre. A l'arrt du somnifre se produit une rgulation en sens contraire, la proportion du sommeil paradoxal augmente et se norma-
lise aprs quelques jours (B). Corninp phase REM est associe des rves a un sommeil o la proportion de c es' phase est accrue sera ressenti cornn10 moins reposant. Lorsque l'on essaye d rter la pnse rgulire d'un somnifre ar' phnomne donne l'impression qu'il e ncessaire pour un sommeil reposa8 d'utiliser un somnifre et favonse la possi blit d'une dpendance. Selon la concentration dans le sanp les benzodiazpines et les barbituriques agiront comme des calmants et des sdatifs, les benzodiazpines tant aussi des anxiolytiques ; plus forte concentration, ils auront une action sur le sommeil agit et finalement sur l'endormissement (C). A dose plus faible c'est l'action anoxiolytique de benzodiazpines qui prdomine. Au contraire des barbituriques, les drivs des benzodiazpines n'ont pas d'action narcotique par voie orale, ils n'inhibent pas de faon gnnque l'activit du cerveau (la paralysie respiratoire est pratiquement impossible) et ils n'affectent pas les fonctions autonomes telles la pression artrielle, la frquence cardiaque ou la temprature corporelle La fentre thrapeutique des benzodiazpines est galement nettement plus large que celle des barbituriques. Le zolpidem (dont la structure est celle d'une imidazo-pyridme) et le zopiclone (une cyclopyrrolone) sont des hypnotiques qui en dpit de leur structure chimique distincte peuvent stimuler le rcepteur des benzodiazpines (p. 224) Les barbituriques cause de leur fentre thrapeutique troite (risque d'utilisation dans des suicides) et des risques de dpendance ne sont plus utiliss comme somnifre ou seulement rarement. La dpendance peut prendre tous les signes d'une toxicomanie (p. 208). L'hydrate de chloral n'est utilisable comme hypnotique que pour de brves priodes cause d'une tolrance d'installation rapide. Les antihistammiques (par ex. diphnhydramine, doxylamine, p. 114) sont utiliss comme somnifre sans ordonnance, dans ce cas leurs effets secondaires servent comme action principale
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Rythmes d'veil et de sommeil et somnifres Les mcanismes physiologiques de rgulation du rythme d'veil et de sommeil ne sont pas bien connus. Ce qui est dmontr, c'est que l'activit des neurones histaminergiques, cholinergiques, glutamatergiques et adrnergiques est plus leve pendant la phase d'veil que pendant la phase de sommeil NREM. Les neurones que nous venons de citer, partent du tronc crbral principalement en direction du thalamus o ils stimulent les voies thalamo-corticales et inhibent les neurones GABAergiques. Pendant le sommeil, l'activit lectrique en provenance du tronc crbral est rduite ce qui provoque en mme temps une diminution de l'activation thalamocorticale et une dsinhibition de l'activit GABAergique. (A). La modification de l'quilibre entre les neurones excitateurs (rouge) et les neurones inhibiteurs (vert) conduit un changement circadien de la prparation au sommeil : elle est faible le matin, augmente lentement au dbut de l'aprs-midi (sieste), pour diminuer ensuite nouveau et atteindre finalement son maximum au milieu de la nuit (Bl). Traitement des troubles du sommeil. Les moyens pharmacologiques ne sont indiqus que lorsque le traitement causal est sans effet. Les causes des troubles du sommeil peuvent tre des chocs motionnels (peur, stress, chagrin), des problmes physiques (toux, douleurs) et la prise de mdicaments (boissons contenant de la cafine, sympathomimtiques ou certains antidpresseurs). Ces conditions conduisent (comme cela est montr en B2 dans le cas d'un choc motionnel) un dsquilibre en faveur de l'activit excitatrice. Le temps de latence entre la mise au repos et le seuil de sommeil s'allonge, la dure moyenne diminue et le sommeil peut tre interrompu par plusieurs priodes d'veil. Le traitement mdicamenteux des troubles du sommeil s'effectue l'aide
de benzodiazpines (p. 224) action brve (t 1/2 = 4-6 h, triazolam, brotizolam) ou moyenne (t 1/2 == lO-ls ),' lormtazpam, tmazpam). Ces suh stances raccourcissent la priode prcdant l'endormissement, allongeant la dure moyenne du sommeil et diminuent la frquence des rveils au cours de la nuit. Ils renforcent l'activit inhibitrice. Mme lors de la prise de benzodiazpines dure de vie plus longue le patient se rveille, aprs 6-8 h de sommeil, car, pendant les heures de la matine, l'activit excitatrice est plus importante que la somme des inhibitions physiologiques et pharmacologiques (B3). L'effet du somnifre peut cependant se faire sentir pendant la journe, lorsque le patient prend d'autres substances action sdative (alcool) et ragit de faon inhabituelle : effet de synergie (altration de la concentration et des possibilits de raction). L'cart entre l'activit excitatrice et l'activit inhibitrice diminue durant la vieillesse, tandis que la tendance l'apparition de courtes priodes de sommeil durant la journe et l'interruption plus frquente du sommeil nocturne augmente (C). La prise d'un somnifre ne doit pas dpasser une dure de 4 semaines car une accoutumance peut se dvelopper. Le risque d'une nouvelle diminution de la disponibilit au sommeil l'arrt du traitement peut tre vit par une rduction graduelle des doses. Lors de la prescription d'un somnifre il faut toujours penser au danger d'utilisation en vue d'un suicide. Comme une intoxication par une benzodiazpine ne devient vraiment dangereuse que lorsque d'autres substances inhibition centrale sont prises en mme temps (alcool) et comme elle peut tre traite de faon spcifique (antagonistes des benzodiazpines), les benzodiazpines doivent tre utilises prfrentiellement comme somnifres plutt que les barbituriques administrs autrefois comme hypnotiques.
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Mdicaments du psychisme
Benzodiazpines Les benzodiazpines provoquent un changement des ractions motionnelles aux perceptions, en particulier elles donnent un certain flegme en face de situations angoissantes : effet anxiolytique. Les benzodiazpines ont des proprits calmantes (sdatives), elles empchent la tendance aux crampes (effet anticonvulsivant), et diminuent le tonus des muscles squelettiques (effet myotonolytique). Toutes ces actions reposent sur le fait que les benzodiazpines renforcent l'influence de neurones inhibiteurs dans le cerveau et la moelle pinire. Ceci est d une interaction avec des sites de liaison spcifiques, les rcepteurs des benzodiazpines, qui forment une partie des rcepteurs GABA^, canaux ioniques stimuls par un ligand. Le neurotransmetteur inhibiteur GABA (acide y aminobutyrique) provoque une ouverture de canaux chlore : la permabilit au chlore de la membrane des cellules nerveuses augmente, ce qui attnue l'action de stimuli dpolarisants. Les benzodiazpines augmentent l'affinit du GABA pour ses rcepteurs si bien que pour une mme concentration de GABA, on aura une liaison plus leve au rcepteur et un effet plus fort. L'excitabilit de la cellule nerveuse est diminue. Cette action des benzodiazpines peut tre utilise sur le plan thrapeutique dans les nvroses d'angoisse, les phobies et les dpressions anxieuses. Les benzodiazpines ne rsolvent cependant aucun problme mais attnuent les ractions face au problme et allgent la psychothrapie indispensable. Elles sont indiques pour diminuer une stimulation cardiaque lie l'angoisse en cas d'infarctus du myocarde, pour diminuer les troubles du sommeil, dans la prparation des oprations, pour le traitement des crampes ou l'abaissement du tonus des muscles squelettiques (myotonolyse en cas de tensions spastiques). Les synapses GABAergiques sont prsentes uniquement dans le SNC et
les benzodiazpines n'affectent que [p fonctions contrles par les synapse; GABAergiques. Les centres qui rgn lent la pression artrielle, la frquence cardiaque et la temprature du corps n'en font pas partie. La fentre thrapeutique, value par l'cart entre la dose ncessaire pour obtenir les effets souhaits et la dose toxique (dpression respiratoire) est pour les benzodiazpines > 100, soit plus de 10 fois suprieure celle des barbituriques et des autres sdatifs. Dans le cas d'une intoxication, il y a la possibilit d'utiliser un antidote (voir ci-dessous). Sous l'emprise des benzodiazpines, il n'est plus possible de ragir rapidement aux stimuli extrieurs (par ex. conduite d'un vhicule automobile). Malgr la bonne tolrance aigu des benzodiazpines, il ne faut pas ngliger les possibles changements de personnalit (inertie) et la dpendance associe une prise rgulire. Cette dpendance repose vraisemblablement sur une accoutumance qui se manifeste l'arrt du traitement par des symptmes de manque : angoisse et agitation. Ces symptmes favorisent une utilisation prolonge de benzodiazpines. Antagonistes des benzodiazpines. Certaines molcules comme le fluma-inil possdent une affinit pour les rcepteurs des benzodiazpines et occupent ceux-ci sans modifier la fonction des rcepteurs GABA. Le flumaznil pourra tre utilis comme antidote lors d'une absorption trop importante de benzodiazpines ou chez des patients sous sdation par des benzodiazpines pour les rveiller aprs une opration. Tandis que les benzodiazpines en tant qu'agonistes des rcepteurs des benzodiazpines augmentent de faon indirecte la permabilit au chlore, il existe des agonistes inverses qui provoquent une diminution de cette permabilit. Ces substances pour lesquelles on ne connat aucune indication thrapeutique provoquent agitation, excitation, angoisse et crampes.
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Pharmacocintique des benzodiazpines Toutes les benzodiazpines exercent leur action au niveau des rcepteurs des benzodiazpines (p. 224). Le choix d'une substance pour les diffrentes indications dpend uniquement de la rapidit de l'effet, de son intensit et de sa dure et donc des proprits physicochimiques et pharmacocintiques des molcules. Chaque benzodiazpine sjourne un temps diffrent dans l'organisme, et sera limine principalement par biotransformation. L'inactivation peut tre accomplie en une seule raction chimique ou au contraire en plusieurs tapes (ex. diazpam), avant qu'un mtabolite inactif et propre l'limination rnale ne soit form. Comme les sous-produits sont en partie actifs et en partie limins, mais beaucoup plus lentement que les molcules initiales correspondantes, ils peuvent s'accumuler au cours d'une administration rgulire et finalement participer de faon importante l'action souhaite. Ce sont les substituants sur le cycle diazpine (diazpam : dalkylation sur l'azote en position 1, 11/2 ~ 30 h ; midai.olam : hydroxylation du groupement mthyle sur le noyau imidazole, t 1/2 ~ 2 h), ou le cycle diazpine lui-mme qui seront d'abord touchs par les transformations chimiques. Le midawlam hydroxyl sera limin trs rapidement par le rein aprs conjugaison avec l'acide glucuronique. Le diazpam dmthyl sur l'azote (nordiazpam) est biologiquement actif et sera hydroxyl en position 3 du noyau diazpine avec un 11/2 de 50-90 heures. Le mtabolite hydroxyl (oxazpam) est galement pharmacologiquement actif. Le diazpam est dj limin lentement et s'accumule donc au cours d'une administration rgulire mais cette accumulation est encore plus forte pour son mtabolite le nordiazpam. L'oxazpam est conjugu un acide
glucuronique sur le groupement hv droxyle avec un t 1/2 d'environ 8 h ei limin par le rein (A). En (B) sont reprsentes pour diffrentes benzodiaz^ pines ou leurs mtabolites actifs les valeurs des demi-vies d'limination figures par des surfaces grises. Les substances avec des demi-vies trs brves et qui ne donnent pas naissance dans l'organisme des mtabolites actifs pourront tre utilises comme inducteurs de sommeil ou pour maintenir le sommeil (dsign en B par des surfaces bleu clair), tandis que les substances avec des demi-vies plus longues doivent tre rserves pour des traitements anxiolytiques long ternie (surfaces vert clair). Elles permettent de maintenir un niveau plasmatique lev et rgulier. Le midawlam sert comme anesthsique inject pour l'induction et l'entretien d'une anesthsie combine. Risque de dpendance L'usage rgulier des benzodiazpines peut entraner le dveloppement d'une dpendance. Cette relation n'est pas aussi vidente qu'avec les autres substances pouvant entraner une toxicomanie, car l'effet des premires benzodiazpines mises sur le march dure trs longtemps, de sorte que les symptmes de manque (le signe clatant d'une dpendance installe) ne se dveloppent que trs tardivement. Pendant cette priode de manque se manifestent agitation, nervosit, excitabilit et angoisse. Ces symptmes peuvent peine tre distingus de ceux considrs comme les indications des benzodiazpines. L'administration d'un antagoniste des benzodiazpines entrane l'apparition brutale de symptmes de carence. Il faut noter que les substances avec une demi-vie d'limination de dure intermdiaire, seront utilises le plus souvent de faon abusive et montrent galement le risque de dpendance le plus lev (surface violette en B).
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Traitement de la cyclothymie Sous la dnomination de cyclothymie, on dsigne une maladie de l'esprit (psychose affective), dans laquelle survient par priode et sans cause extrieure une altration pathologique de l'humeur. Dans le cas d'une humeur dpressive, il s'agit d'une dpression endogne (mlancolie). L'tat pathologique inverse est la manie (p. 232). Ces pisodes surviennent de faon priodique, et sont entrecoups de phases o l'humeur est normale. Selon les patients, l'humeur peut aller d'une direction l'autre ou bien toujours dans la mme direction (unipolaire). I. Traitement de la dpression endogne Au cours d'une dpression endogne, le patient se trouve dans un tat de souffrance profonde (insupportable) ; cause d'un sentiment de culpabilit, il se fait des reproches amers. Le dclenchement d'activits ou d'actions est inhib. Il existe un risque de suicide, mais le passage l'acte est peu probable cause de l'affaiblissement de la volont d'entreprendre. De plus surviennent diverses altrations somatiques (troubles du sommeil, perte d'apptit, constipation, sensations cardiaques, impuissance). La dpression endogne est figure en (A) par une large bande de couleurs sombres, la volont d'entreprendre symbolise par une ligne sinusodale est fortement diminue. Les traitements peuvent tre diviss en deux groupes : - thymoleptiques pour lesquels l'action antidpressive et l'amlioration de l'humeur est nettement marque : antidpresseurs tricycliques ; - thymrtiques pour lesquels se manifestent surtout une action dsinhibitrice et une augmentation de l'esprit d'entreprise, par ex. les inhibiteurs de monoamine oxydase. Ce serait une erreur de traiter un patient avec des psychostimulants tels les amphtamines qui n'accroissent que l'esprit d'entreprise. En effet, son humeur ne change pas mais l'inhibition de sa volont d'entreprendre s'estompe (A), ce qui augmente le risque de suicide. Les antidpresseurs tricycliques sont depuis longtemps utiliss pour le
traitement de la dpression et sont encnr aujourd'hui les mdicaments les plus m portants, par ex. imipramine. Le cycle central sept cts de ces substances entrane le fait que les deux cycles de part et d'autre forment entre eux un angle de 120. C'est une diffrence structurale nette par rapport aux neuroleptiques de type phnothiazines (p. 237) n ont une structure cyclique plane. L'azote de la chane latrale est essentiellement proton pH physiologique. Ces substances prsentent une affinit pour les rcepteurs et les systmes de transport des neurotransmetteurs et fonctionnent comme des inhibiteurs. C'est ainsi que la recapture de la noradrnaline (p. 82) et de la srotonine (p. 116) sera empche et leurs effets renforcs. Les rcepteurs muscariniques et les rcepteurs adrnergiques ainsi que les rcepteurs de l'histamine seront bloqus ; il y a peu d'interfrence avec le systme dopaminergique. On ne sait pas exactement de quelle faon l'effet antidpresseur drive de cette perturbation des neurotransmetteurs. D'abord, ce n'est qu'aprs une administration de longue dure, de l'ordre de semaines, que se met en place l'effet antipsychotique proprement dit : amlioration de l'tat d'esprit et du tonus. L'effet sur les neurotransmetteurs est dj pratiquement obtenu ds le dbut du traitement. Ce sont vraisemblablement des modifications adaptatives qui se produisent lentement en raction ces interfrences, qui seraient la vritable origine de cette action antipsychotique. Chez des gens dont l'humeur est normale, les antidpresseurs de 'faon remarquable n'altrent pas cette humeur (aucune euphorie). A ct des effets antipsychotiques, se produisent galement des effets aigus, qui se manifestent galement chez des gens normaux. Ils sont plus ou moins marqus selon la substance, ce qui permet une administration thrapeutique adapte (p. 230). Ceci est d un ventail d'interfrences variables avec les systmes de neurotransmetteurs. L'amitriptyline a une action sdative, anxiolytique et tempre le tonus psychomoteur. Elle sert traiter les patients dpressifs anxieux et surexcits.
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La dsipramine au contraire agit en stimulant l'activit psycho-motrice. L'imipramine occupe une position intermdiaire. Il faut noter que la dsipramine (dmthyl-imipramine) se forme galement dans l'organisme partir de l'imipramine. Le driv dmthyl de l'amitnptyline (nortriptyline) est par ailleurs moins inhibiteur que la substance mre, L'action anxiolytique et sdative peut tre utilise chez des malades o les souffrances organiques sont trs marques par le psychisme, de faon obtenir un dcouplage psychosomatique . On peut galement noter son utilisation comme co-analgsique (p. 192). Les effets secondaires indsirables des antidpresseurs tricycliques reposent en grande partie sur leur antagonisme vis-vis de divers neurotransmetteurs. Ces effets dbutent galement immdiatement aprs le dbut du traitement. Le blocage des rcepteurs muscariniques de l'actylcholine provoquent des effets de type atropinique : tachycardie, inhibition des scrtions glandulaires (scheresse de la bouche), constipation, troubles de la miction et troubles de la vision. Les modifications du systme adrnergique sont complexes. L'inhibition de la recapture des catcholamines peut provoquer des effets sympathomimtiques indirects. Les patients sont galement hypersensibles aux catcholamines (par exemple, addition d'adrnaline une anesthsie locale). D'un autre ct, le blocage des rcepteurs a, peut provoquer une hypotension orthostatique. En fonction de leur nature chimique, certaines de ces molcules vont agir comme des substances cationiques amphiphiles en stabilisant les membranes, ce qui peut entraner des altrations de la conduction avec des arythmies et une diminution de la contractilit cardiaque. Tous les antidpresseurs tricycliques favorisent la tendance aux crampes. La stimulation de l'apptit peut entramer une augmentation du poids. La maprotiline qui est au sens strict un antidpresseur ttracyclique ne prsente, en ce qui concerne ses proprits cliniques et pharmacologiques, pratiquement pas de diffrence avec les substances tricy-
cliques. La miansrine, galement une substance ttracyclique au sens strict distingue dans la mesure o elle aument^ la concentration de noradrnaline dans 1 fente synaptique via un blocage des rcen leurs a, prsynaptiques et non par l'inhibition de la recapture. Les effets atropinique<i de la miansrine sont moins marqus La fluoxtine est un exemple d'antidpresseurs nouvellement dvelopps qui sont atypiques en ce qui concerne leur structure et leur action. Ce n'est pas un tricyclique et son action sur les neurotransmetteurs est slective : elle n'inhibe que la recapture de la srotonine. La fluoxtine a une composante excitatrice, et son activit antidpressive semble tre moins forte que celle des antidpresseurs tricycliques. L'avantage, c'est qu'elle ne prsente aucun effet atropinique et souvent aucun effet de stabilisation de membrane sui les cellules cardiaques. La fluoxtine provoque une rduction de l'apptit et une perte de poids. Les effets secondaires sont nervosit, tremblement, perte de sommeil et angoisse. Dans l'ensemble, le tableau des effets de la fluoxtine semble plutt tre celui d'un thymrtique. Laparoxtine et bfluvoxamme sont d'autres inhibiteurs de la recapture de la srotonine. Le moclobmide est un nouveau reprsentant du groupe des IMAO. Compte tenu de l'inhibition de la dgradation intraneuronale de srotonine et de noradrnaline, leur concentration augmente dans la fente synaptique. Dans le cas des inhibiteurs de la MAO, c'est l'action th\mrtique, stimulant le dsir d'entreprendre, qui est la base de leur effet L'autre substance de ce groupe, la tranylcypromine, inhibe de faon irrversible les deux enzymes, MAO-A et MAO-B. La capacit du foie liminer de faon prsystmique les amins biognes, comme la tyramme, apportes par l'alimentation (fromages, chianti) est donc diminue Pour viter une lvation de la tension artrielle, il faut associer un traitement par la tranylcypromine des prescriptions dittiques strictes. Dans le cas du moclobmide, le danger est beaucoup plus faible, car seule la forme A de la MAO est inhibe et de plus cet effet est rversible.
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II. Traitement de la manie On n'a aucune certitude concer La phase maniaque est reconnaisnant le mcanisme d'action des ions ]i sable par une bonne humeur exathium. Chimiquement, le lithium appar gre, un flot d'ides et un esprit d'entient au groupe des mtaux alcalins treprise anormalement lev. Ceci est parmi lesquels le sodium et le potasmontr en (A) par un tableau colore sium occupent dans l'organisme une avec des structures brises et des couplace considrable. On peut admettre leurs agressives. Les patients se surestique les ions lithium interfrent, au niment, montrent une activit sans repos, veau de sites non dfinis, avec les perexpriment un flot d'ides bizarres, agismabilits ioniques des membranes sent de faon irresponsable (sur le plan pour les ions Na4^ et K^ ou avec les sexuel ou financier). pompes ioniques et qu'il s'ensuit des Ions lithium. Le traitement de la consquences significatives pour le phase maniaque utilise des sels de lifonctionnement des cellules du cerveau thium par ex. sous forme d'actate ou dbouchant sur une action positive sur de carbonate. L'effet se manifeste enla cyclothymie. Une diminution du viron 10 jours aprs le dbut du traitecontenu membranaire en phosphatidyl ment. En raison de l'troitesse de la inositol diphosphate peut aussi tre imfentre thrapeutique, il est ncessaire portante, car ce phospholipide joue un d'effectuer des contrles sanguins, la rle important dans la transduction des concentration srique doit tre proche signaux (p. 66). de 0,8-1 mM le matin jeun. Pour des Il faut remarquer que les neurovaleurs plus leves, apparaissent dj leptiques peuvent galement tre utides e f f e t s secondaires : les troubles du liss pour calmer un tat maniaque SNC se manifestent par un tremblement (voir ci-dessous). lger des extrmits, mais aussi par des altrations des mouvements (ataxie) ou III. Prvention de la cyclothymie des crampes. L'action de l'ADH au niAprs 6-12 mois de traitement, les ions veau du rein peut tre inhibe ce qui est lithium empchent l'apparition de nouvisible par une polyurie et une soif velles phases maniaques. Les phases (p. 162). La fonction thyrodienne est .dpressives sont galement prvenues. inhibe (p. 244) tandis qu'apparat une Les sels de lithium stabilisent le carachypertrophie compensatrice. tre dans un tat peu prs normal.
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Mdicaments du psychisme - composs aliphatiques substitus (chlorpromazme, tnflupromazine, p 2371 - piperazmes substitues (tnfluprazine' fluphnazme, flupentixol, p 237) L'effet antipsychotique repose vraisemblablement sur une action antaro mste au niveau des, rcepteur', dopaminergiques A ct de l'effet principal anti-psychotique, les neuroleptiques prsentent simultanment des effets antagonistes vis--vis de - l'actykholme, au niveau des rcepteurs muscanmques - effets de type atropmique , - la noradrenahne, au niveau des rcepteurs a - troubles de la rgulation de la pression artrielle, - la dopamme, au niveau des rcepteurs dopammergiques de la substance noire - troubles extrapyramidaux, de l'area postrema -> action anti-mtique (p 324), de l'hypophyse augmentation de la scrtion de la prolactme (p 240) , - l'hittamme * origine probable de la sdation Ces effets complmentaires peuvent galement se produire chez des individus psychiquement sains, leur intensit est variable d'un produit l'autre Indications complmentaires. L'administration de neuroleptiques provoque de faon aigu une tedation et une anxw lyse Ces effets peuvent tre utiliss dans des maladies ayant une forte composante psychique pour induire un dcouplage psychosomatique L'effet distanciant a galement une utilit lors de l'association d'un neuroleptique (le dropndol, un driv butyrophnone) un opiolde pour induire une neuroleptanalgesie (p 214) ou encore pour calmer un panent wexcil ou pour le traitement du delmum tremens (halopndol) L'administration dans le cas d'une manie a t signale prcdemment (p 232) Les neuroleptiques n'ont pas d'action anticonvulsivante A cause de leur action mhibitnce sur les centres thermorgulateurs, les neuroleptiques peuvent tre utiliss pour refroidir le corps de faon contrle au cours d'une opration (hibernation artificielle, p 200)
Traitement de la schizophrnie La schizophrnie est une psychose endogne qui se dveloppe par pousses successives Les symptmes de base sont des altrations de la pense (par ex incohrence penses illogiques et dcousues , blocage du raisonnement perte soudaine du cours des ides, repliement de l'esprit le malade prtend que ses penses lui sont retires de l'extrieur) de l'affectivit (tat d'esprit sans relation avec la situation) et de la volont d'entreprendre Des symptmes supplmentaires sont par ex des dlires (dlires de perscution), ou des hallucinations auditives frquentes et angoissantes L'incohrence de l'tat mental est symbolis en haut gauche (A) (comparez avec l'tat normal de l'esprit en bas de la page 233) Neuroleptiques Aprs le dbut du traitement, on observe d'abord une sdation seule Les visions et les hallucinations qui tourmentent les patients schizophrnes perdent de leur force (A, affaiblissement des couleurs vives), le comportement psychotique persiste cependant Au cours des semaines suivantes, les phnomnes psychiques se normalisent lentement (A), les -coup psychotiques s'estompent Une normalisation complte ne peut souvent pas tre obtenue Mais mme lorsque l'on ne peut pas parvenir une guenson, les modifications que nous venons de dcrire ont cependant une consquence Pour les malades en effet, le supplice que constitue le changement de leur moi sera attnu, la surveillance sera plus souple et la confiance que lui accorde la communaut reviendra plus rapidement II existe deux types de composs avec des structures chimiques diffrentes permettant un traitement neuroleptique, antipsychotique 1. les phnothiazines drives d'un antihistamimque, la promthazme (dont la substance de rfrence est la chlorpromazme) et leurs analogues (par ex thioxanthnes) et 2 les butyrophnones (substance de rfrence, l'halopndol) Les phnothiazines et les thioxanthnes peuvent tre spars selon la structure chimique de la chane latrale en
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Effets secondaires. Les effets secondaires les plus frquents et qui limitent frquemment le traitement sont les troubles moteurs extrapyramidaux ; ils proviennent du blocage des rcepteurs dopaminergiques. Une dyskinsie prcoce peut tre note immdiatement aprs le dbut du traitement sous forme de mouvements involontaires et anormaux, surtout au niveau de la tte, du cou et des paules. Aprs des semaines ou des mois de traitement on peut observer des symptmes analogues ceux de la maladie de Parkinson (tremblement, raideur, lenteur des mouvements) ou bien une akathisie (agitation motrice). Toutes ces altrations peuvent tre soignes par des antiparkmsoniens appartenant au groupe des anticholinergiques (ex. bipridne). Ces symptmes disparaissent toujours l'arrt des neuroleptiques. Une dyskinsie tardive peut tre note, en particulier au moment de l'arrt du traitement, aprs une administration de plusieurs annes. Elle est due une hypersensibilit du systme des rcepteurs dopaminergiques et s'aggrave aprs administration d'anticholinergiques. Au cours d'une administration chronique de neuroleptique peuvent se produire de rares lsions hpatiques avec cholestase. Un effet secondaire rarissime mais dramatique est le syndrome malin des neuroleptiques (hyperthermie, raideur des muscles squelettiques, stupeur), qui peut tre fatal en l'absence d'un traitement mdical intensif (entre autre dantrolne). Diffrences entre neuroleptiques. Il est clair en ce qui concerne le traitement, qu'il existe des drivs des phnothiazines ou des analogues dont les proprits se distinguent nettement de celles de la chlorpromazine, la substance de rfrence, et s'apparentent plutt celles de la butyrophnone. .Cela touche l'activit antipsychotique (symbolise par la flche), l'importance de la sdation et la possibilit de provoquer des troubles extrapyramidaux.
Le dclenchement variable dgg troubles extrapyramidaux peut tre at tribu un rapport variable entre les ap' tivits antagonistes vis--vis de la dona' mine ou de l'actylcholine (p. 186) i risque de troubles extrapyramidaux est plus important dans le cas des drivs butyrophnones que dans celui des phnothiazines. Ils ne possdent en effet aucune action anticholinergique et l'quilibre entre l'activit des neurones dopaminergiques et cholinergiques est plus profondment altr. Les drivs substitus par une piprazine (ex. trifluoprazme, fluphnazine) ont une activit antipsychotique plus leve, doses comparables, que les drivs substitus par une chane aliphatique, (ex. chlorpromazine, triflupromazine), mais la qualit des effets antipsychotiques n'est pas modifie. Les thioxanthnes sont des analogues structurels des phnothiazines (ex. flupentixol, chorprothixne) pour lesquels l'azote prsent dans le cycle central est remplac par un atome de carbone reli la chane latrale par une double liaison. Ils se distinguent des phnothiazines par une composante additionnelle thymoleptique. La clowpine est un neuroleptique la structure atypique, cens ne provoquer aucun trouble extrapyramidal. Cette proprit est vraisemblablement due au fait qu'il bloque parmi les rcepteurs dopaminergiques plus particulirement le type D4. Mais les rcepteurs 5HT,, H, et muscanniques sont galement touchs. La clozapine peut tre utilise lorsque les autres neuroleptiques ne peuvent plus tre prescrits cause de leurs effets extrapyramidaux. La clozapine peut provoquer une agranulocytose et ne doit donc tre utilise qu'avec une surveillance rgulire de la formule sanguine. Elle a une forte action sdative. La fluphnazine ainsi que l'halopridol peuvent tre administrs sous forme de dpt intramusculaire aprs estrification par un acide gras.
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Mdicaments du psychisme Aprs la griserie du LSD, survient une phase de grande fatigue avec un sentiment de honte et de vide humiliant. Le mcanisme de l'action psychomimtique est inconnu. Comme une partie des substances hallucinognes telles le LSD, la psilocine et la psilocyhine (tires d'un champignon mexicain, le psilocybe) la bufotnine (tire entre autres des scrtions de la peau d'un crapaud), la mescaline (extraite d'un cactus mexicain, Arihalonium lewinii, peyotl) prsente des analogies structurales avec la srotonine et l'adrnaline, on peut supposer l'existence d'une interfrence avec ces amins biognes dans le SNC. La structure d'autres molcules comme le ttrahydro-cannahinol (drives du cannabis indica, le chanvre, haschich, marihuana), le muscimul (extrait d'un champignon amanite muscaria) ou aphencyclidine, synthtise comme anesthsique injectable ne montre pas ces caractres communs. Des hallucinations peuvent tre associes, comme effet secondaire, la prise d'autres substances, par ex. la scopolamine (au Moyen Age dans le peuplier des sorcires ) ou d'autres parasympatholytiques d'action centrale. Des substances hallucinognes naturelles ont t utilises dans certaines religions par des prtres (chamans) pour parvenir un tat de transes. Le LSD a t consomm assez frquemment dans les annes 60, en particulier par des artistes : art psychdlique qui consiste reprsenter d'une faon qui ne peut pas tre apprhende par la raison, des rves ou des signes hallucinatoires. Comme il n'est pas possible d'exclure le dveloppement d'une dpendance ou d'altrations psychiques durables aprs la prise d'un psychomimtique, leur production et leur commerce sont interdits (stupfiants non en circulation).
Psychomimtiques (substances hallucinognes ou psychdliques) Les psychomimtiques ont la facult de dclencher des modifications psychiques analogues celles qui peuvent se manifester au cours d'une psychose : visions, illusions et hallucinations. Cette exprience peut donc possder un caractre fantastique, la transformation motionnelle et du raisonnement provoque par ce phnomne parat folle pour celui qui est l'extrieur. Une action psychomimtique peut tre illustre par l'exemple des portraits excuts par un peintre sous l'influence de l'acide lysergique dithylamide (LSD). Il raconte que sous l'effet de la griserie du LSD, arrivant par vagues, le visage du modle devient de plus en plus grimaant, phosphorescent dans des coloris bleu violet et s'agrandit ou se rtrcit comme travers l'objectif d'un zoom. Les changements confus de proportions entranent donc une succession de mouvements bizarres. La caricature diabolique apparat menaante. Les illusions se font galement sentir dans le domaine de l'audition et de l'odorat : les sons sont vcus comme des poutres suspendues et les impressions optiques comme des odeurs (par ex. d'ozone). Sous l'emprise du LSD, l'individu se voit par moment de l'extrieur et analyse son tat. En outre, les frontires entre son tre et l'environnement s'effacent. Un sentiment exaltant de fusion avec les autres et le cosmos s'installe. La notion de dure n'existe plus, il n'y a plus ni avant ni aprs. Des objets sont vus qui n'existent pas. Des expriences sont faites qui ne sont pas explicables. C'est pourquoi on parlera d'un effet de dilatation de la conscience propos du LSD (rvlations psychdliques). Le contenu de ces hallucinations peut de temps autre tre extrmement menaant (bad trip), l'individu se voit ventuellement pouss une action violente ou au suicide.
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Hormones GRH : growth hormone-RH ; ai. mule la libration de GH (growth hormone = STH = hormone somatotrope). GRIH : somatostatine, inhibe la scrtion de STH (et aussi d'autres hormones peptidiques produites par ex. par le pancras et l'intestin). PRH : prolactine-RH, son existence est hypothtique. PRIH : inhibe la scrtion de prolactine, ce pourrait tre la dopamine. Les hormones hypothalamiques sont essentiellement administres par voie parentrale des fins diagnostiques pour tester la fonction des cellules de l'adnohypophyse. Modulation thrapeutique des cellules de l'ant-hypophyse. La GnRH sera utilise dans les cas de strilit de la femme d'origine hypothalamique pour stimuler la scrtion de FSH et de LH et dclencher une ovulation. Dans ce but, il faut imiter le rythme de la scrtion physiologique (pulsatile, environ toutes les 90 min) (administration parentrale l'aide d'une pompe spciale). Analogues des gonadorlines, superagonistes : ce sont des analogues de la GnRH dont l'affinit pour les rcepteurs de la GnRH sur les cellules de l'hypophyse est beaucoup plus leve. La consquence d'une stimulation ininterrompue et non physiologique des rcepteurs est une interruption de la scrtion de FSH et de LH aprs une phase initiale de stimulation. Busrline, leuprorline, gosrline sont utilises chez des patients souffrant d'un carcinome prostatique pour diminuer la production de testostrone qui favorise le dveloppement de la tumeur. Le niveau de testostrone chute autant qu'aprs l'ablation chirurgicale des testicules (2). L'agoniste dopaminergique D;, la bromocriptine (p. 114) inhibe les cellules prolactine de l'ant-hypophyse (indications : sevrage, tumeurs hypophysaires scrtant de la prolactine). Une production anormale de STH peut tre galement rduite (indication : acromgalie) (3). L'octrotide est un analogue de la somatostatine. Il sera par ex. utilis dans le cas de tumeurs de l'hypophyse qui scrtent de la GH.
Hormones hypothalamiques et hypophysaires Le systme endocrinien est contrl par le SNC. Les cellules nerveuses de l'hypothalamus synthtisent et librent des mdiateurs qui vont gouverner dans l'hypophyse antrieure la scrtion d'hormones ou qui seront, elles-mmes, distribues dans l'organisme comme hormones. Enfin, il y a les hormones de l'hypophyse postrieure : les prolongements des neurones hypothalamiques projettent dans la post-hypophyse (neurohypophyse), stockent cet emplacement un nonapeptide (ADH : hormone antidiurtique) et Yocytocine, et les librent dans le sang en cas de besoin. Les traitements utilisant ces hormones peptidiques (ADH, p. 162, ocytocine, p. 126) seront raliss par voie parentrale ou en nbulisation nasale. Les mdiateurs hypothalamiques sont des peptides qui atteignent leurs cellules cibles dans l'adnohypophyse par un systme porte, c'est--dire par deux zones capillaires disposes l'une la suite de l'autre. La premire est situe dans la tige de l'hypophyse ; ce niveau, les hormones libres par les terminaisons nerveuses des neurones hypothalamiques diffusent dans le sang. La seconde comprend les capillaires de l'ant-hypophyse. A ce niveau, les hormones diffusent du sang vers les cellules cibles qu'elles contrlent. Les hormones libres par les cellules de l'ant-hypophyse parviennent dans le sang et sont ensuite distribues dans l'organisme (1). Dnomination des mdiateurs / hormones de libration. RH : releasing hormone, hormone de libration. RIH : release inhibiting hormone, hormone bloquant la libration. GnRH : gonadotrophine-RH = gonadoreline (gonadolibrine) ; stimule la production de FSH (hormone folliculostimulante) et de LH (hormone lutinisante). TRH : protirline, stimule la scrtion de TSH (hormone thyrostimulante). CRH : corticotropine RH (CRF) ; stimule la scrtion d'ACTH (hormone adrnocorticotrope = corticotropine).
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La dose finale permettant l'installation d'une euthyrodie dpend des besoins individuels (environ 100 p,g/j). Traitement suppressif en cas de Les hormones thyrodiennes agissent en . goitre euthyrodien (B). L'origine stimulant le mtabolisme. Leur librad'un goitre est principalement un aption (A) est gouverne par une glycoport d'iode alimentaire insuffisant. protine hypophysaire, la TSH, dont L'augmentation de l'action de la TSH la libration est, de son ct, sous le pousse la thyrode utiliser de faon contrle d'un tripeptide hypothalatellement intensive la faible quantit mique TRH. La scrtion de TSH d'iode disponible qu'une hypothyrodie dcrot lorsque la concentration d'horne produit pas mais que la thyrode mone thyrodienne dans le sang auggrossit. mente ; l'aide de ce mcanisme de En raison de la rgulation de la rtrocontrle ngatif s'tablit automatifonction thyrodienne selon le principe quement une production d'hormones du rtrocontrle ngatif, on peut aboutir adapte aux besoins. en administrant T^ une dose (100 La glande thyrode produit essen150 |Jig/j) quivalente celle de la protiellement la thyroxine CT^). La forme duction quotidienne d'hormone endoactive semble cependant tre la triiodogne, un arrt de la stimulation thyrothyronine (T,). T^ est en partie transdienne. La glande inactive et maintenue forme en T, dans l'organisme et les rau repos diminue de taille. cepteurs des cellules cibles ont une Dans le cas d'un goitre euthyroaffinit 10 fois suprieure pour T^. dien par carence en iode, install depuis L'action de T^ se produit plus rapideun temps court, il est possible de dimiment et dure un peu moins longtemps nuer la taille de la thyrode par une augque celle de T^. Le 11/2 d'limination mentation de l'apport en iode (complasmatique atteint environ 7 jours pour prims d'iodure de potassium). 4 mais seulement 1,5 jour pour T.,. La Chez des patients gs, prsentant dgradation de T^ et T, libre de l'iode. un goitre avec carence en iode, existe le Il y a 100 |xg d'iode contenus dans danger de dclencher une hyperthy150 |Jig de T4. rodie par l'augmentation de l'apport Pour l'utilisation thrapeutique, d'iode (p. 245) : aprs des annes de stion prfrera ^.^. T, est certes la forme mulation maximale, le tissu thyrodien active et est mieux absorbe par l'inpeut devenir indpendant de la stimulatestin mais avec T,, on atteint pourtant tion par la TSH ( tissu autonome ). un niveau plasmatique quivalent car sa Lors de l'augmentation de l'apport dgradation est trs lente. Puisque l'abd'iode, la production d'hormone thyrosorption de 4 est maximale jeun, elle dienne s'accrot et, cause des rtrosera administre environ 1/2 h avant le contrles ngatifs, la scrtion de TSH petit djeuner. diminue. L'activit du tissu autonome Traitement de substitution dans demeure cependant leve, l'hormone le cas d'une hypothyrodie. Un hypothyrodienne est libre en excs, une fonctionnement de la thyrode, qu'il hyperthyrodie induite par l'iode s'est soit primaire et li une maladie de la donc installe. thyrode ou secondaire via une carence Prvention par les sels d'iode. Le en TSH, sera soign par l'administragoitre avec une carence en iode est lartion orale de thyroxine. Pour comgement rpandu. Par l'administration mencer, la dose de 4 sera en gnral de sel de cuisine iod, on peut assurer choisie assez faible, car on peut aisment les besoins en iode (150craindre un changement trop rapide du 300 |Jig/j d'iode) et viter le goitre mtabolisme avec le risque d'une surcharge cardiaque (angine de poitrine,, euthyrodien. infarctus), et augmente graduellement. Traitements par les hormones thyrodiennes ,
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Hyperthyrodie et thyrostatiques Hyperthyrodie. Le fonctionnement anormalement lev de la glande thyrode dans la maladie de Basedow (A) est d la formation d'anticorps (IgG) qui se fixent aux rcepteurs de la TSH et les stimulent. La consquence de cette stimulation est une surproduction d'hormones (avec disparition de la scrtion de TSH). La maladie de Basedow peut disparatre spontanment en 1 ou 2 ans. Son traitement rside donc en premier lieu dans l'inhibition rversible de la thyrode au moyen de thyrostatiques. Dans d'autres formes d'hyperthyrodie, par ex. les adnomes thyrodiens produisant de l'hormone (morphologiquement bnins), l'option thrapeutique de choix ^ est l'ablation du tissu soit par voie chirurgicale, soit par administration d'iode i31! en quantit suffisante. L'iode radioactif est capt par la thyrode et dtruit le tissu dans une zone de quelques millimtres par le rayonnement (3 (lectrons) mis lors de la dcroissance radioactive. Pour les hyperthyrodies induites par l'iode, voir p. 242. Thyrostatiques. Ils inhibent la fonction thyrodienne. Avant scrtion de l'hormone thyrodienne se droulent les vnements suivants (C). L'iode sous forme d'iodure est activement capte par une pompe dans les cellules thyrodiennes. Il se produit alors une rduction en iode, une liaison sur la chane latrale d'une tyrosine de la thyroglobuline, une association de deux groupements tyrosine iods avec formation des rsidus T^ et 13. Cette raction est catalyse par l'enzyme peroxydase. Dans l'intrieur du follicule thyrodien, la thyroglobuline portant la 14 est stocke sous forme de collode. En cas de besoin, l'hormone thyrodienne sera libre partir du collode, aprs endocytose et hydrolyse par les enzymes lysosomiales. Un effet thyrostatique peut avoir lieu par une inhibition de la synthse ou de la libration de l'hormone. En cas d'interruption de la synthse, le collode est encore utilisable et l'effet thyrostatique est alors d'apparition lente.
Thyrostatiques pour un traitement de longue dure (C). Thiamides' drivs de la thioure. Ils inhibent la peroxydase et donc la synthse de l'hormone. Deux thrapeutiques sont possibles pour rtablir un tat euthyroi'dien dans la maladie de Basedow : a) administration de thiamide seule avec rduction progressive de la dose en fonction de la rgression de la maladie ; b) administration de thiamide dose plus leve et ajustement de l'inhibition de la production d'hormones par apport simultan de thyroxine. Les effets secondaires des thiamides sont rares, mais il faut faire attention la possibilit d'une agranulocytose. Les perchlorates administrs par voie orale sous forme de sels sodiques inhibent le transport actif d'iodure. Des anmies aplasiques peuvent se produire comme effet secondaire. En comparaison des thiamides, leur importance thrapeutique est faible. Substances destines une inhibition de courte dure (C). L'iode dose leve ( > 6 000 p.g/j) agit de faon transitoire comme un thyrostatique dans les tats hyperthyrodiens, mais en gnral pas dans les tats euthyrodiens. Comme ce traitement inhibe galement la libration de l'hormone, son effet se fera sentir plus rapidement que celui des thiamides. Indications '. mise au repos propratoire avant une ablation de la thyrode avec une solution de lugol (5 % d'iode et 10 % d'iodure de potassium, 50-100 mg d'iode/j pour un maximum de 10 jours). Dans les crises thyrotoxiques, on utilisera l'iode avec les thiamides et un B-bloquant. Effets secondaires : allergie. Contre-indication : thyrotoxicose induite par l'iode. Les ions lithium inhibent la libration de l'hormone. Les sels de lithium peuvent tre utiliss la place de l'iode en cas de thyrotoxicose induite par l'iode pour obtenir une suppression rapide de la fonction thyrodienne. L'utilisation des sels de lithium dans les psychoses maniaco-dpressives endognes est dcrite page 232.
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Utilisations thrapeutiques des glucocorticodes I. Traitements de substitution. Le cortex surrenalien produit un glucocorticoide, le cortisol (hydrocortisone) et un minralocorticoide, l'aldostrone. Ces deux hormones strodes sont d'un intrt vital pour l'adaptation des situations difficiles comme par exemple une maladie ou une opration. Le stimulus pour la scrtion de cortisol est l'ACTH hypophysaire et pour l'aldostrone principalement l'angiotensine II (p. 124). En cas de dysfonctionnement du cortex surrenalien {insuffisance primaire de la glande surrnale, maladie d'Addison) ce sont le cortisol et l'aldostrone qu'il faut remplacer, dans le cas d'une production insuffisante d'ACTH par l'hypophyse (insuffisance surrnalienne secondaire) seul le cortisol doit tre remplac. Le cortisol est actif par voie orale (30 mg/j 2/3 le matin et 1/3 l'aprs-midi). Dans des situations difficiles, la dose sera augmente d'environ 5 10 fois. L'aldostrone, peu active par voie orale, sera remplace par le fludrocortisone(0,l mg/j). II. Traitement pharmacodynamique par les glucocorticodes (A). A concentrations leves, supraphysiologiques, le cortisol et les autres glucocorticodes suppriment toutes les phases (exsudation, prolifration, cicatrisation) de la reaction inflammatoire, c'est--dire du mode de dfense de l'organisme contre les corps trangers ou irritants. Cette action repose sur une multitude de composantes dont la caractristique commune est une modulation de la transcription de gnes (p. 64). C'est ainsi que sera stimule la synthse d'une protine, la lipocortine (annexine), qui inhibe la phospholipase A;, rduisant ainsi la libration d'acide arachidonique partir des phospholipides membranaires et donc la formation des mdiateurs lipidiques de l'inflammation, prostaglandines et leucotrines (p. 194). Les glucocorticodes diminuent galement la synthse d'une srie de protines importantes pour les phnomnes inflammatoires, par ex. les interieukines (p. 296) et d'autres cytokines, la phospholipase A; (p. 194), la cyclooxygnase 2 (p. 198).
A trs fortes concentrations peuvent aan, apparatre des effets non gmomiques. l Effet souhait. Les glucocorn codes sont remarquablement ^.r comme agents anti-allergiques iminitng suppresseurs et antiphloghtiques dan-, le ractions inflammatoires exagres oii chroniques telles l'allergie la polyarthritp rhumatoide ou d'autres. Effets indsirables. Lors d'une administration brve, les glucocorticodes mme doses leves, ne prsentent pra." tiquement aucun effet secondaire. Au cours d'une administration long terme, ils entranent des altrations qui sont proches de celles observes dans le syndrome de Cushing (surproduction endogne de cortisol). Consquence des proprits anti-inflammatoires : tendance l'infection, altration des processus de cicatrisation. Consquence de l'activit glucocorticode exagre : a) augmentation de la noglucogense et de la libration de glucose, sous l'action de l'insuline transformation du glucose en triglycrides (dpt adipeux : visage lunaire, paississement du tronc, cou de buffle ), en cas d'augmentation insuffisante de la scrtion d'insuline diabte strodien ; b) dgradation accrue des protines (catabolisme protique) avec atrophie des muscles squelettiques (finesse des extrmits), ostoporose, troubles de croissance chez l'enfant, atrophie cutane. Consquence de l'activit minralocorticode du cortisol, faible en temps normal mais maintenant augmente : rtention d'eau et de NaCl, augmentation de la pression artrielle, formation d'dme ; perte de KC1 avec risque d'hypokalimie. Moyens d'attnuer ou d'viter le syndrome de Cushing d'origine mdicamenteuse a) Remplacement du cortisol par des drivs ayant une activit minralocorticode faible (prednisolone) ou nulle (triamcinolone, dexamthasone) (tableau des activits relatives, figure A p. 247). Les proprits glucocorticoi'des, anti-inflammatoires et le blocage de la production endogne (voir p. 248) vont cependant de pair, et la partie glucocorticode des symptmes de Cushing ne peut tre vite.
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b) Administration locale. Attention aux effets secondaires locaux, par exemple une atrophie de la peau ou une colonisation des muqueuses par des candida. Pour maintenir, lors d'une inhalation, les effets systmiques aussi faibles que possible, on doit utiliser des composs avec une limination prsystmique importante : dipropionate de bclomthasone, flunisolide, budsonide, propionate de fluticason (p. 14). c) Dose aussi faible que possible. Pour des traitements de longue dure, il faut essayer de donner la dose juste suffisante. Il faut cependant penser que la prise de glucocorticoides exognes aboutit, via la boucle de contrle, une diminution de la production endogne de cortisol. Une dose faible peut de cette faon tre amortie , de sorte que l'effet anti-inflammatoire ne se manifeste pas. Effet d'un traitement par les glucocorticodes sur la production de cortisol par le cortex surrnalien. La libration de cortisol est sous la dpendance de l'ACTH hypophysaire, tandis que la scrtion d'ACTH est elle-mme rgule par un facteur hypothalamique (CRF = CRH). Dans l'hypophyse et l'hypothalamus, il existe des rcepteurs du cortisol dont l'occupation par le cortisol inhibe la scrtion d'ACTH ou de CRF. Les centres suprieurs contrlent si les concentrations relles de cortisol (niveau effectif) correspondent aux concentrations souhaites (valeur affiche). Si le niveau rel dpasse la valeur affiche, la production d'ACTH et donc celle de cortisol diminuent et inversement. C'est ainsi que la concentration de cortisol oscille autour du point de consigne . Les centres suprieurs ragissent un glucocorticode synthtique comme au cortisol. L'administration exogne de
cortisol ou d'un autre glucocorticode impose, pour que le niveau rel reste identique au seuil affich, une diminution de la production endogne de cortisol. La libration de CRF et d'ACTH s'effondre ( inhibition des centres suprieurs par les glucocorticodes exognes ) entranant une diminution de la scrtion de cortisol. L'administration de doses leves de cortisol pendant des semaines entrane une atrophie du cortex surrnalien. La capacit de synthse d'aldostrone persiste cependant. Lors d'un arrt soudain du traitement par les glucocorticodes, le cortex surrnalien atrophi ne peut fournir une quantit suffisante de cortisol -* carence en cortisol dangereuse. C'est pour cette raison qu'un traitement par les glucocorticodes doit toujours se terminer par une diminution lente des doses. Mthodes pour viter une a'trophie du cortex surrnalien. La scrtion de cortisol est leve le matin et faible le soir (rythme circadien). Le soir, la sensibilit des centres suprieurs au cortisol est leve. a) Administration circadienne la dose journalire de glucocorticode sera donne le matin. Le cortex surrnalien a dj commenc sa propre production, la possibilit d'inhibition des centres suprieurs est relativement faible ; ds les premires heures du matin suivant se produiront de nouveau une libration de CRF et d'ACTH et une stimulation du cortex surrnalien. b) Traitement altern : une double dose quotidienne sera administre le matin un jour sur deux. Durant le jour sans traitement, il y aura une synthse endogne de cortisol. Les deux conduites ne mettent pas l'abri d'une rapparition des symptmes de la maladie durant les intervalles entre les traitements.
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Andrognes, anabolisants, antiandrognes Les andrognes sont les molcules faisant l'homme . L'hormone sexuelle propre l'homme est le strode testostrone (T) provenant des cellules de Leydig, cellules interstitielles des testicules. La scrtion de T est stimule par la LH hypophysaire (hormone lutinisante) dont la libration est elle-mme active par la scrtion pulsatile de la GnRH hypothalamique (gonadorline, p. 240). La T inhibe en un rtrocontrle ngatif les hormones hypothalamo-hypophysaires. Dans quelques tissus, par ex. la prostate, la T sera rduite en dihydrotestostrone qui se lie avec une affinit plus leve aux rcepteurs des andrognes. La dgradation se produit rapidement dans le foie (t 1/2 plasmatique environ 15 min) pour donner entre autres l'androstrone, limine par le rein sous forme de produits conjugus (17 cto-stroides). En raison du mtabolisme hpatique trs rapide, T ne convient pas pour une prise orale ; elle serait certes absorbe mais aussi limine presque compltement de faon prsystmique. Drivs de la testostrone usage thrapeutique. Les esters pour dpt i.m. sont le proprionate et Vheptanoate (nantate) de testostrone. Ces esters sont injects par voie intramusculaire en solution dans l'huile. Aprs diffusion, les estrases librent rapidement la forme acide T. En mme temps que le caractre lipophile, la tendance de l'ester persister au niveau du dpt s'accrot ; la dure d'action augmente. L' undcanoate de T peut tre utilis par voie orale. En raison de la nature d'acide gras de l'acide undcanoque, l'ester se retrouve dans la lymphe aprs l'absorption et de l dans la circulation en passant par le canal thoracique et en vitant le foie. La 17-a-mthyltestostrone est active par voie orale grce une stabilit mtabolique accrue. En raison de la toxicit hpatique des andrognes alkyls en 17 (cholestase, tumeur) leur administration doit cependant tre vite. La mestrolone, active par voie orale, est la 1-a-mthyldihydrotestostrone.
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Maturation des ovules et ovulation, formation des strognes et des progestognes La maturation et la ponte des ovules ainsi que la formation associe des hormones sexuelles fminines se produisent sous l'effet des gonadotrophines hypophysaires FSH (hormone follicule-stimulante) et LH (hormone lutmisante). Dans la premire moiti du cycle, la FSH induit la maturation de l'ovocyte en follicule tertiaire qui commence synthtiser de l'estradiol. L'estradiol favorise la prolifration de la muqueuse de l'endomtre et augmente la permabilit du mucus cervical aux spermatozodes. La libration de FSH sera inhibe par un mcanisme de rtrocontrle ngatif lorsque le niveau d'estradiol dans le sang se rapproche d'un seuil tabli dans les centres suprieurs. Compte tenu du paralllisme entre la maturation de l'ovocyte et la libration d'estradiol, l'hypothalamus et l'hypophyse peuvent suivre le dveloppement du phnomne de maturation par la dtermination du niveau d'estradiol. Aprs l'ovulation, le follicule tertiaire donne naissance au corps jaune (corpus luteum) qui libre de la progestrone sous l'action de la LH. La progestrone provoque la phase de scrtion de l'endomtre et diminue la possibilit de pntrer travers le mucus cervical. Les follicules restant dans l'ovaire continuent produire des strognes sous l'action de la FSH. Aprs deux semaines, la synthse de progestrone et d'strognes s'effondre ce qui a pour consquence l'vacuation de la muqueuse scrtoire de l'endomtre (menstruation). Les hormones naturelles ne conviennent pas pour une administration orale car le foie provoque une limination prsystmique aprs leur absorption. L'estradiol sera transform en estrone et estriol, tous les trois peuvent tre limins par le rein aprs une conjugaison les rendant plus polaires. Dans le cas de la progestrone, le mtabolite principal est le pregnandiol, qui est lui aussi limin par les reins aprs conjugaison.
Forme mdicamenteuse des strognes. Prparations dpt pour in. jection i.m. Ce sont des esters de l'estradiol sur les groupements hydroxyle en 3 ou 17, en solution dans l'huile La vitesse de libration ou la dure d'action varient en fonction du caractre hydrophobe des chanes d'acides p. 250. Les esters librs seront hydrolyses, donnant naissance l'estradiol. Prparations orales : 1'' thinylestradiol (EE) est mtaboliquement stable, aprs administration orale il traverse le foie et agit sur les rcepteurs des strognes comme l'estradiol. Le mestranol lui-mme est inactif aprs hydrolyse du groupement mthyl port par l'oxygne en C, on obtient de nouveau l'EE comme forme active Dans les contraceptifs oraux, l'une de ces molcules constitue la composante strognique (p. 254). Les strognes conjugus (sulfates) sont extraits de l'urine de jument et sont prsents dans les formes utilises pour le traitement des troubles de la mnopause et la prvention de l'ostoporose. Dans les prparations pour l'application transdermique, on utilise un empltre, l'estradiol passe dans l'organisme travers la peau. Formes mdicamenteuses des progestognes. Les prparations-dpt pour l'application i.m. sont le caproate de 17-a-hydroxyprogestrone et \'actate de mdroxyprogestrone. Les prparations orales sont des drivs de l'thinyltestostrone ou thistrone (par ex. northistrone, lynestrnol, dsogestrel, gestodne) ou de l'actate de 17-ahydroxyprogestrone (par ex. l'actate de chlonnadmone ou de cyprotrone) Les substances cites ci-dessus sont principalement utilises comme composant progestatif dans les contraceptifs oraux. Indications. Pour les strognes et les progestognes ce sont : la contraception hormonale (p. 254), les traitements de substitution en cas de carence hormonale (prvention de l'ostoporose), le saignement et les troubles du cycle. Pour les effets secondaires, voir p.254.
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Hormones trois degrs. Dans le cas des prparations simultanes (pilule placebo), l'arrt de l'apport hormonal dclenche galement un saignement de privation . E f f e t s indsirables : le risque accru de thrombose et d'embolie est li en particulier au composant strognique Hypertension, rtention de fluide, cholestase, tumeurs bnignes du foie, nause douleurs de la poitrine peuvent se produire. Le risque de tumeur maligne n'est globalement pas augment de faon significative. Minipilule. L'administration ininterrompue d'un progestogne faiblement dos peut aussi empcher la grossesse. En gnral, l'ovulation n'est pas bloque, l'action repose sur les changements provoqus par le progestatif sur le canal cervical et l'endomtre. Ces formules seront rarement utilises en raison de la ncessit d'une prise rgulire au mme moment de la journe, d'une efficacit contraceptive plus faible et de saignements plus frquemment irrguliers. Pilule du lendemain . Elle correspond l'administration forte dose d'strogne et de progestrone jusqu' 48 h aprs le cot. L'action de l'hormone dclenche un saignement menstruel qui rend peu probable la nidation de l'uf fcond dans l'utrus (en temps normal, 7 jours aprs fcondation, p. 74). La mifpristone, un antagoniste des rcepteurs de la progestrone, empche l'entretien de la muqueuse utrine au dbut de la grossesse. Cette substance peut tre utilise pour une interruption de grossesse en association avec des prostaglandines. Inducteurs d'ovulation. Une augmentation de la scrtion des gonadotrophines peut tre induite par une administration pulsatile de GnRH (p. 240). Un antagoniste des strognes, le clomifne, bloque dans les centres suprieurs les rcepteurs qui sont impliqus dans le phnomne de rtrocontrle ngatif et dsinhibent la libration de gonadotrophines. Un apport de gonadotrophines s'effectue par l'administration de HMG et HCG (p. 250).
Contraceptifs oraux - Pilule Inhibiteurs d'ovulation. Il est possible d'inhiber la maturation des ovocytes et l'ovulation en mettant profit le rtrocontrle ngatif de la libration des gonadotrophines. L'apport d'strognes exognes (thinylestradiol ou mestranol) durant la premire moiti du cycle entrane une diminution de la production de FSH (obtenue galement en prsence de progestognes). En raison de la diminution de l'effet stimulant de FSH sur le follicule tertiaire, on aboutit la perturbation de la maturation d'ovocytes et donc un blocage de l'ovulation. Par l'administration d'strognes, on fait en quelque sorte croire aux centres suprieurs que la maturation du follicule tertiaire se poursuit normalement et qu'une stimulation supplmentaire de la FSH n'est pas ncessaire. En cas d'apport d'strognes seuls dans la premire moiti du cycle, les changements de la muqueuse utrine et du mucus cervical ainsi que les autres effets dans l'organisme vont se drouler normalement. Avec l'apport supplmentaire d'un progestatif (p. 252) dans la deuxime moiti du cycle, la phase scrtoire de l'endomtre ainsi que les autres effets pourront tre dclenchs normalement. Aprs l'arrt de la prise hormonale, les menstruations apparatront. Le cours physiologique de la libration d'strogne et de progestrone sera reproduit par les prparations dites biphasiques (squentielles) voir (A). Dans les prparations simultanes (phase unique), les strognes et la progestrone sont combins pendant toute la dure de la priode d'administration. L'administration prcoce de progestrone contribue une inhibition des centres suprieurs, empche au niveau de l'endomtre une prolifration normale et la prparation la nidation et diminue la permabilit du mucus cervical aux spermatozodes. Ces deux derniers effets contribuent galement ' l'effet anticonceptionnel. Selon l'chelonnement de la dose de progestrone, on peut diffrencier (A) : les prparations un, deux ou
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Traitement par l'insuline L'insuline est produite par les cellules (i des lots de Langerhans dans le pancras. C'est une protine (poids molculaire 5 800) qui est forme de deux chanes peptidiques relies entre elles par deux ponts disulfure : la chane A avec 21 acides amins et la chane B avec 30 acides amins. L'insuline est l'hormone diminuant le sucre dans le sang. Lors d'un apport d'hydrates de carbone par la nourriture, elle sera scrte et empchera une lvation plus importante de la concentration de glucose dans le sang en stimulant la capture et l'utilisation du glucose par le foie, les cellules musculaires et le tissu adipeux. Sur le plan thrapeutique, l'insuline sera utilise en traitement de substitution en cas de scrtion insuffisante par le pancras et galement dans le diabte sucr (diabtes mellitus). Origine de l'insuline utilise sur le plan thrapeutique (A). L'insuline peut tre extraite du pancras des animaux de boucherie. L'insuline de porc se distingue de l'hormone humaine par un seul acide amin sur la chane B, \'insuline de buf par deux acides amins sur la chane A et 1 sur la chane B. Grce ces faibles diffrences, les insulines animales ont la mme activit biologique que l'hormone humaine. L'antignicit est dans le cas de l'insuline de porc peine plus leve et pour l'insuline de buf un peu plus forte que celle de l'insuline humaine. L'insuline humaine peut tre obtenue de deux faons : par hmisynthse, en remplaant dans l'insuline de porc l'alanine (en position 30 de la chane B) par une thronine ; par gnie gntique : les bactries Eschenchia coli peuvent tre amenes produire de l'insuline humaine aprs introduction dans leur gnome de l'ADN correspondant. Formes d'administration (B). tant un peptide, l'insuline ne convient pas pour une forme orale (dgradation par les protases dans l'estomac et l'intestin) et doit tre administre de faon parentrale. Le plus souvent, les prparations d'insuline sont injectes par voie
sous-cutane. La dure d'action dpend alors de la vitesse avec laquelle l'insuline peut diffuser du site d'injection la circulation sanguine. Solution d'insuline. L'insuline en solution est baptise insuline normale ou insuline rapide. En cas d'urgence, par exemple un coma hyperglycmique, elle peut tre administre par voie intraveineuse (essentiellement en perfusion, car l'action d'une injection intraveineuse est de courte dure). En cas d'administration par voie souscutane, la plus courante, l'action se fait sentir en 15-20 minutes, atteint un maximum aprs environ 3 h et dure peu prs 6 h. Suspensions d'insuline. On injecte une suspension de particules contenant de l'insuline, qui ne se dissolvent que lentement dans le tissu sous-cutan et librent l'insuline (insuline-retard). Les particules peuvent tre constitues de complexes apolaires et peu solubles dans l'eau entre l'insuline charge ngativement et un partenaire comportant des charges positives par exemple la protamine, une protine polycationique ou bien l'aminoquinuride. En prsence d'ions zinc, l'insuline forme des cristaux ; la taille des cristaux conditionne la vitesse de dissolution. Les insulines intermdiaires agissent pendant une dure moyenne, les insulines ultra-lentes jusqu' 24 h et plus. Insulines combines. Elles contiennent de l'insuline ordinaire et des suspensions d'insuline, le pic plasmatique est la somme des courbes propres aux deux composants. Effets indsirables. Une hypoglycmie peut tre la consquence d'un surdosage absolu ou relatif (p. 258). Les ractions allergiques sont rares : localises (au site d'injection rougeur ou galement atrophie du tissu adipeux : lipodystrophie) ou gnralises (anaphylaxie, exanthme). Une rsistance l'insuline peut provenir de la liaison l'insuline d'anticorps responsables de son inactivation. Il peut se produire au site d'injection une hypertrophie du tissu cutan qui peut tre vite en changeant la place de l'injection.
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Traitement du diabte sucr avec carence en insuline La maladie sucre survenant chez l'enfant ou le jeune adulte (diabte juvnile ou de type I) est la consquence d'un dclin des cellules (3 du pancras produisant l'insuline. L'insuline doit tre substitue (dose journalire, environ 40 units correspondant 1,6 mg). Buts du traitement : 1. Empcher le coma hyperglycmique (diabtique) qui constitue un danger potentiellement mortel. 2. Empcher les altrations pathologiques dues au diabte (lsions vasculaires avec oblitration, infarctus du myocarde, insuffisance rnale) ; il convient pour cela d'viter galement les augmentations pathologiques de courte dure de la concentration de glucose dans le sang (pics de sucre) par une bonne quilibration du malade. 3. Eviter un surdosage d'insuline avec le danger grave d'une chute de sucre (choc hypoglycmique : altrations du SNC lies une carence en glucose). Principes thrapeutiques. Chez les bien portants, la quantit d'insuline libre est ajuste automatiquement l'apport en hydrates de carbone ou la concentration de glucose dans le sang. Le stimulus essentiel de la scrtion est une augmentation de la concentration de glucose dans le sang. La prise de nourriture et l'activit physique (dversement accru de glucose dans les muscles, diminution du besoin en insuline) vont de pair avec des changements correspondants de la scrtion d'insuline (A), colonne de gauche. Chez le diabtique, l'insuline pourrait en principe tre administre comme elle est libre chez l'individu en bonne sant : au moment des principaux repas, de l'insuline ordinaire en injection souscutane, le soir, administration d'insuline retard pour viter un manque durant la nuit, avec ajustement des doses aux changements des besoins. Une telle pratique exige des malades bien forms, prts collaborer et capables de s'y conformer. Assez frquemment, il sera ncessaire d'appliquer un protocole fixe. Par exemple, une injection d'insuline combine matin et soir en dose pratiquement
constante (A). Pour viter une hypo- ou une hyperglycmie, l'apport en hydrates de carbone de la nourriture doit correspondre la priode de libration de l'in. suline partir du dpt sous-cutan : rgime ! La nourriture (environ 50 % des calories sous forme d'hydrates de carbone, 30 % en graisse, 20 % en protine) doit tre rpartie en petits repas pour atteindre une rpartition constante des apports : en-cas, souper pour la nuit. Les sucres rapidement absorbs (sucreries gteaux) doivent tre vits (pics sanguins) et remplacs par des hydrates de carbone digestion lente. L'acarbose (un inhibiteur de l'aglucosidase) inhibe dans l'intestin la libration de glucose partir de disaccharides. Chaque modification des habitudes alimentaires ou du mode de vie peut perturber l'organisation du traitement : sauter un repas conduit l'hypoglycmie, un apport accru d'hydrocarbones l'hyperglycmie, un effort physique inhabituel l'hypoglycmie. Une hypoglycmie est caractrise par des symptmes annonciateurs : tachycardie, agitation, tremblements, sueur, pleur. Certains de ces symptmes sont lis la libration d'adrnaline, une hormone mobilisant le glucose. Moyen de lutte : apport de glucose, hydrates de carbone absorption rapide, ou en cas de perte de conscience 10-20 g de glucose i.v. ; dans certains cas, injection de glucagon, l'hormone pancratique augmentant le glucose sanguin. Malgr un bon quilibre du traitement, l'administration sous-cutane d'insuline ne peut pas imiter compltement la situation physiologique. Chez le bien portant, le glucose absorb et l'insuline libre par le pancras atteignent le foie ensemble et en concentration leve, ceci permet une relle ' limination prsystmique du glucose et de l'insuline. Chez le diabtique, l'insuline injecte en s.c. se distribue galement dans tout l'organisme. Le foie n'est pas perfus par une concentration leve d'insuline et il y aura moins de glucose retire du sang de la veine porte. Une quantit de glucose plus importante parvient l'organisme.
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Mormones peut tre libre est de nouveau suffisante pour une situation mtabolique normale. Le traitement de premier choix est la rduction de poids et non la prise de mdicaments ! Si le diabte ne disparat pas, i] faut en premier lieu penser une substitution par l'insuline (p. 258). Les antidiabtiques oraux de type sulfonylure stimulent la libration d'insuline partir des cellules p du pancras. Ils inhibent les canaux potassiques ATPdpendants et favorisent ainsi une dpolarisation de la membrane. En temps normal les canaux sont ferms, lorsque la concentration intracellulaire en glucose et donc en ATP augmente. A ce groupe de composs appartiennent par ex. le tolbutamide (500-2000 mg/j) et la glibenclamide (1,75-10,5 mg/j). Chez quelques patients, l'augmentation de la scrtion d'insuline n'est pas possible ds le dbut, chez d'autres s'installe plus tard une rsistance au traitement. Il est ncessaire d'adapter l'apport de nourriture (rgime) au traitement par les antidiabtiques oraux. L'effet secondaire le plus important est une hypoglycmie. Il peut y avoir renforcement de l'action due une interaction mdicamenteuse : dplacement de la liaison aux protines plasmatiques par ex. par les sulfamides ou l'acide actylsalicylique. La metformine, un driv biguanide, permet de normaliser un niveau de glucose trop lev, en prsence d'insuline. La metformine ne stimule pas la libration d'insuline, mais augmente l'utilisation du glucose priphrique et diminue la libration du glucose par le foie. Le danger d'hypoglycmie n'est souvent pas accru. Les effets secondaires assez frquents sont une perte d'apptit, des diarrhes et des nauses. -Un effet secondaire rare mais dangereux est une surproduction d'acide lactique (lactacidose). La metformine peut tre utilise seule ou en association avec les sulfonylures. Elle est contreindique en particulier chez les personnes ayant une insuffisance rnale et ne doit donc pas tre utilise chez les patients gs.
Traitement du diabte de l'adulte Lorsque chez un adulte en excdent de poids, s'installe une situation mtabolique de type diabtique (diabte de type II, diabte de l'adulte), il existe la plupart du temps une carence relative en insuline : un besoin accru en insuline est associ une diminution de la scrtion. L'origine du besoin accru en insuline est une diminution des rcepteurs de l'insuline par ex. dans le tissu adipeux. La consquence en est une diminution de la sensibilit l'insuline des cellules (A). Chez un obse, la liaison maximale de l'insuline (plateau de la courbe) est diminue de faon correspondante la rduction du nombre de rcepteurs. Pour de faibles concentrations d'insuline, il y aura galement une liaison plus faible que chez les individus de poids normal. Pour obtenir un effet mtabolique donn (par exemple la transformation des hydrates de carbone contenus dans une part de tarte), il faut qu'un nombre donn de rcepteurs soient occups, et qu'une liaison donne d'insuline soit atteinte. A partir des courbes de liaison, on peut constater que ces conditions peuvent aussi tre runies dans le cas d'une diminution des rcepteurs, mais pour une concentration d'insuline plus leve. Dveloppement d'un diabte de type II (B). En comparaison avec un individu de poids normal, l'obse a besoin en permanence d'une libration d'insuline plus leve (courbe orange) pour empcher lors d'une surcharge en glucose, une lvation trop importante du glucose sanguin (courbe verte). Si la capacit du pancras librer de l'insuline s'puise, cela se remarquera d'abord par une lvation de la concentration de glucose (diabte latent) en cas de surcharge. Ensuite, il ne sera plus possible de maintenir la valeur de la concentration plasmatique de sucre, jeun (diabte avr). Traitement. Un rgime pour atteindre un poids normal s'accompagne d'une augmentation de la densit de rcepteurs et de la sensibilit l'insuline. Maintenant, la quantit d'insuline qui
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Substances utilises pour maintenir l'homostasie du calcium Au repos, la concentration intracellulaire d'ions calcium (Ca^) est maintenue 0,1 u-M (mcanismes impliqus, p. 128). Lors d'une stimulation, une lvation jusqu' 10 U.M provoque la contraction des cellules musculaires (couplage lectromcanique) ou, dans les cellules glandulaires, la vidange des vsicules (couplage lectroscrtoire). Le contenu cellulaire de calcium est en quilibre avec la concentration extracellulaire de calcium (environ 1 000 p-M) ; de mme que la fraction de calcium lie aux protines dans le sang. Le calcium peut cristalliser en prsence de phosphate, sous forme d'hydroxyapatite, constituant minral des os. Les ostoclastes sont des cellules gloutonnes qui librent du calcium partir de la dgradation des os. Des changements trs faibles de la concentration extracellulaire de calcium peuvent modifier les fonctions de l'organisme, c'est ainsi que l'excitabilit des muscles squelettiques augmente de faon importante avec une diminution du a2* (par exemple lors d'une ttanie rsultant d'une hyperventilation). Trois hormones ont pour fonction dans l'organisme de maintenir constante la concentration extracellulaire deCa 2 ". Hormone drive de la vitamine D. Elle provient de la vitamine D (cholcalcifrol). La vitamine D peut galement tre forme dans l'organisme : partir du 7-dhydrocholestrol, dans la peau, sous l'action de la lumire ultraviolette. En cas d'ensoleillement insuffisant, l'apport dans la nourriture est suffisant ; l'huile de foie de morue est riche en vitamine D. L'hormone drive de la vitamine D, mtaboliquement active, se forme par deux hydroxylations : dans le foie en position 25 ( -> calcifdiol), puis dans le rein en position 1 ( - calcitriol, hormone-vitamine D). L'hydroxylation en 1 dpend de l'tat de l'homostasie du calcium et sera stimule par la parathormone ainsi que par la chute des concentrations de phosphate et de Ca^ dans le sang. L'hormone-vitamine D [1,25 (OH)^] stimule l'absorption de a2* et
de phosphate au niveau de l'intestin ainsi que leur rabsorption par le rein. Par suite de l'lvation des concentrations de Ca^ et de phosphate, la tendance la cristallisation dans l'os sous forme d'hydroxyapatite augmente. En cas de carence en vitamine D, la minralisation osseuse est insuffisante (rachitisme, ostomalacie), L'utilisation thrapeutique est un traitement de substitution. En gnral, on donne de la vitamine D, on peut aussi utiliser le calcifdiol chez des sujets ayant des troubles hpatiques ou le calcitriol chez les malades du rein. L'activit ainsi que la rapidit d'apparition de l'action ou de sa disparition augmentent dans l'ordre vit. D, 25-OH-vit. D, 1,25 (OH);-vit. D. En cas de surdosage, se produit une hypercalcmie avec dpt de sels de a dans les tissus (principalement les reins et les vaisseaux) : calcinose. Le polypeptide parathormone est scrt par les glandes parathyrodes lors d'une baisse de la concentration sanguine de Ca^. Elle active les ostoclastes et favorise la dgradation osseuse ; Dans le rein, elle stimule la rabsorption du a mais augmente en revanche l'excrtion de phosphate. La diminution de la concentration de phosphate dans le sang diminue la tendance du Ca^ tre incorpor dans la trame osseuse. En cas de carence en parathormone, on utilisera en remplacement la vitamine D, qui au contraire de la parathormone est active par voie orale. Le polypeptide calcitonine est libr par les cellules C de la thyrode en cas d'hypercalcmie. Il diminue le Ca^ en inhibant l'activit des ostoclastes. On l'utilise en outre en cas d'hypercalcmie et d'ostoporose. De faon remarquable, on observe qu'une injection de calcitonine peut avoir un effet analgsique persistant en cas de douleurs osseuses svres. Une hypercalcmie peut tre" soigne par : 1. une solution de NaCl 0.9 % et le cas chant du furosmide -* e Mtion rnale de a2*, 2. par la calcitonine qui inhibe les ostoclastes, la plicamycine ou le clodronate (un diphosphonate) - <L mobilisation osseuse du calcium, 3. pss un complexant du calcium, EDTA sodiqii6 ou citrate sodique, ainsi que, le cas chlant, 4. par les glucocorticodes.
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Substances antibactriennes
Mdicaments contre les infections bactriennes Si les bactries traversent les barrires cutanes ou muqueuses et pntrent dans l'organisme, on obtient alors une infection bactrienne. L'organisme est souvent capable d'liminer les bactries par l'intermdiaire d'une raction du systme immunitaire, sans que des symptmes de maladie se manifestent. Lorsque les bactries se multiplient plus vite que les dfenses de l'organisme ne peuvent les dtruire, se dclenche une maladie infectieuse accompagne de signes inflammatoires, par ex. infection purulente d'une corchure, ou infection des voies urinaires. Pour le traitement de ces infections, il faut des susbtances qui affectent les bactries et empchent donc leur multiplication ultrieure mais qui cependant ne touchent pas les cellules de l'organisme (1). En termes de nomenclature, les antibiotiques sont produits par des micro-organismes (bactries, champignons) et sont dirigs contre la vie des bactries mais aussi des champignons ou des cellules humaines. Les agents chmothrapeutiques proviennent d'une synthse chimique. Cette distinction n'est aujourd'hui plus utilise dans le langage courant. Une atteinte spcifique des bactries sera en gnral possible lorsqu'une substance agit sur une voie mtabolique caractristique des bactries, qui n'existe pas dans les cellules humaines. Ceci est particulirement net pour les inhibiteurs de synthse de la paroi, car les cellules humaines ne possdent pas de paroi. Les points d'impact des substances antibactriennes sont prsents en (2), dans une cellule bactrienne trs simplifie. Dans les pages suivantes, il ne sera pas fait mention de la polymyxine et de la tyrothricine. Ces antibiotiques polypeptidiques augmentent la permabilit de la membrane cellulaire. En raison de leur mauvaise tolrance, ils seront utiliss chez l'homme uniquement en application locale.
Le rsultat de l'action des substances antibactriennes peut tre tudi m vitro (3). Les bactries se multiplient dans des conditions contrles sur un milieu nutritif. Si ce milieu nutritif contient une substance anti-bactrienne, il faut distinguer deux effets : 1. les bactries sont tues : effet bactricide ; 2. les bactries survivent mais ne se multiplient plus, effet bactriostatique. Mme si des variations peuvent se produire dans les conditions thrapeutiques, les diffrentes substances peuvent tre classes selon leur principe d'action (souligns en couleur dans la figure 2). Si la multiplication bactrienne persiste sous l'action d'une substance antibactrienne, on a affaire un phnomne de rsistance des bactries. Ces phnomnes peuvent reposer sur le fait qu'une souche de bactries en raison de son mtabolisme propre, est naturellement insensible la substance (rsistance naturelle). Selon qu'une substance est capable d'atteindre seulement un petit nombre ou bien de trs nombreuses espces bactriennes, on parlera donc d'un antibiotique spectre troit (par ex. pnicilline G) ou bien spectre large (ex. ttracycline). Des souches bactriennes sensibles au dbut peuvent devenir rsistantes sous l'influence de substances antibiotiques (rsistance acquise). Une modification au hasard du patrimoine hrditaire (mutation) donne naissance une bactrie rsistante. Sous l'influence de la molcule, les autres bactries meurent, tandis que le mutant qui n'est pas touch se multiplie. L'apparition d'une souche bactrienne la rsistance acquise augmente avec la frquence d'utilisation d'un antibiotique (par ex. germes rsistants dans les cliniques). La rsistance est galement transmissible dans la mesure o l'ADN, dans lequel la rsistance est inscrite (encore appele plasmide de rsistance), peut tre transfr d'autres bactries.
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Inhibiteurs de synthse de la paroi bactrienne Dans la plupart des cas, une paroi cellulaire entoure les bactries comme une corce rigide ; elle les protge des agressions extrieures et empche une rupture de la membrane cellulaire sous l'influence d'une pression interne (osmotique) leve. La solidit de la paroi cellulaire repose avant tout sur la structure de la murine (peptidoglycane). Elle se compose d'lments de base rassembls en une norme macromolcule formant un rseau. Ces lments contiennent les deux sucres amins N-actylgiucosamine et acide N-actylmuramique enchans les uns aux autres. Ce dernier comporte une chane peptidique. Les briques sont synthtises dans la bactrie, transportes vers l'extrieur travers la membrane cellulaire et assembles selon le schma ci-contre. Ensuite, l'enzyme transpeptidase relie les chanes peptidiques de deux polymres voisins de sucres amins. Inhibiteurs de synthse de la paroi. Ils conviennent comme substance antibactrienne car les cellules humaines ne possdent pas de paroi. Ils sont bactricides pour les germes qui poussent et se multiplient. C'est de cette faon qu'agissent les antibiotiques (3-lactames, cphalosporines et pnicillines ainsi que bacitracine et vancomycine. La pnicilline (A). La substance originelle de ce groupe est la pnicilline G (benzylpnicilline). Elle a t obtenue partir de cultures de moisissures, initialement de Pnicillium notatum. La pnicilline G contient l'lment de base commun toutes les pnicillines, l'acide 6-aminopnicillanique (6AAP, p. 269), avec un cycle P-lactame 4 cts. Le 6AAP lui-mme n'a pas d'action antibactrienne. Les pnicillines interrompent la synthse de la paroi en inhibant la transpeptidase. Si les bactries se trouvent dans une phase de croissance et de multiplication, les pnicillines provoquent la mort cellulaire (bactricidie) ; en raison du dfaut de la paroi, les bactries gonflent puis clatent.
Les pnicillines sont bien supportes chez l'homme. La dose journalire peut aller pour la pnicilline G d'environ 0,6 g i.m. ( = 106 units internationales 1 Mega UI) jusqu' 60 g en perfusion! L'effet secondaire le plus frquent est une raction allergique (frquence jusqu' 5 % des malades traits), dont les manifestations peuvent aller de manifestations cutanes jusqu' des chocs anaphylactiques (moins de 0,05 % des cas). Ces molcules sont contre-indiques chez des sujets allergiques la pnicilline. En particulier cause du danger de sensibilisation, les pnicillines ne doivent pas tre utilises en applications locales. Des e f f e t s neurotoxiques, principalement des crampes, peuvent survenir lorsque des concentrations trs leves agissent sur le SNC, par ex. en cas d'administration rapide de doses leves en i.v. ou bien par administration directe dans le liquide cphalo-rachidien. La pnicilline G est limine au niveau des reins, essentiellement sous forme inchange et de faon trs rapide (demi-vie plasmatique environ 1/2 heure). Il est possible de prolonger la dure d'action : 1. Administration dose plus leve, pour une demi-vie plasmatique identique la concentration persiste plus longtemps au-dessus de la valeur seuil ncessaire l'action antibactrienne. 2. Association avec le probncide. L'limination rnale de la pnicilline G s'effectue en grande partie par le systme de scrtion des anions (acides) dans le tubule proximal (fonction acide du 6AAP !). Le probncide, un acide (p. 310), entre en concurrence avec cette voie d'limination et ralentit ainsi l'limination de la pnicilline G. 3. Injection intramusculaire en dpt. La pnicilline G sous forme anionique (-COO-) forme avec des substances contenant des groupements amins chargs, des sels peu solubles dans l'eau (procane, p. 206, clmizole un anti-histaminique, benzathine une substance dicationique). Selon la substance, la libration de la pnicilline G partir du dpt s'tend sur un intervalle de temps variable.
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La pnicilline G est trs bien supporte mais prsente cependant des inconvnients (A) qui restreignent son utilit thrapeutique : 1. L'acidit gastrique hydrolyse le cycle p-lactame et inactive la pnicilline G qui doit donc tre injecte. 2. Le cycle p-lactame peut galement tre dgrad par une enzyme bactrienne (P-lactamase) qui peut tre produite en particulier par certaines souches de staphylocoque, ce qui les rend rsistantes la pnicilline G. 3. Le spectre antibactrien est troit. Il englobe beaucoup de bactries Granit ainsi que des cocci Gram- et l'agent de la syphilis mais n'affecte pas beaucoup de germes Gram-. Les drivs comportant un autre substituant sur l'acide 6-aminopnicillanique prsentent l'avantage (B) : 1. D'tre rsistants en milieu acide ce qui permet une absorption orale (dans la mesure o l'absorption intestinale est possible). Tous les drivs prsents en B peuvent tre administrs par voie orale. La pnicilline V (phnoxymthylpnicilline) a les mmes proprits antibactriennes que la pnicilline G. 2. D'tre rsistants la pnicillinase. Les pnicillines isoxazolyl (oxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline) conviennent pour le traitement (oral) des infections par des staphylocoques synthtisant des pnicillinases. 3. D'avoir un spectre plus large. L'aminopnicilline, amoxicilline, affecte de nombreux germes Gram-, par exemple les colibacilles ou les salmonelles (typhus). Elle peut tre protge de la dgradation par la pnicillinase par son association avec V acide clavulinique un inhibiteur de cette enzyme. L'ampicilline, de structure voisine (pas de groupe 4 OH), a le mme spectre d'action mais est faiblement absorbe ( < 50 %) et affecte de ce fait particulirement la flore intestinale (effet secondaire diarrhe), elle doit donc tre uniquement injecte. Les carboxypnicillines (ticarcilline) et les acylaminopnicillines (meziocilline, aziocilline, pipracilline) possdent un spectre encore plus large (par ex. contre les bactries Pseudomonas). Ces molcules ne sont pas rsistantes en milieu acide ou la pnicillinase.
Les cphalosporines (C). Ces antibiotiques fi-lactames proviennent galement des champignons et exercent une action bactricide en inhibant la transpeptidase. La structure de base, forme par l'acide 7-aminocphalosporanique est souligne en gris dans l'exemple de la cfalexine. Les cphalosporines sont stables en milieu acide mais beaucoup des reprsentants de ce groupe sont mal absorbs. En raison de la ncessit d'une administration parentrale, la plupart de ces molcules, parmi lesquelles les plus actives, seront presque exclusivement rserves l'utilisation hospitalire. Peu d'entre elles, comme par exemple la cfalexine, conviennent l'administration orale. Les cphalosporines sont rsistantes la pnicillinase ; mais il existe des germes synthtisant des cphalosporinases. Quelques drivs sont cependant insensibles aussi cette p-lactamase. Les cphalosporines ont un large spectre antibactrien. Les drivs rcents (ex. cfotaxime, cefmnoxime, cfoprazone, ceftriaxone, ceftazidime, latamoxef) touchent galement des germes rsistants aux autres substances antibactriennes. Les cphalosporines sont en gnral bien supportes par l'homme. Toutes peuvent provoquer une raction allergique, certaines peuvent aussi toucher les reins, provoquer des saignements (antagonisme de la vit. K) ou des intolrances l'alcool. Autres inhibiteurs de synthse de la paroi bactrienne. Les antibiotiques bacitracine et vancomycine perturbent le transport des lments constitutifs de la paroi travers la membrane cellulaire et sont actifs uniquement contre les bactries Grain*. La bacitracine est un mlange de polypeptides trs nphrotoxique et qui sera uniquement utilis localement. La vancomycine est un glycopeptide. C'est l'agent de choix pour le traitement (oral) d'une inflammation intestinale pouvant intervenir comme complication d'un traitement antibactrien (entrocolite pseudomembraneuse, provoque par Clostridium difficile). Elle n'est pas absorbe.
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Inhibiteurs de synthse de l'acide ttrahydrofolique L'acide ttrahydrofolique (THF) est un co-enzyme d'une tape de synthse des bases puriques et pynmidiques. Cellesci sont des lments constitutifs de l'ADN et des ARN et sont ncessaires la croissance et la division cellulaire. En cas de carence en THF, la multiplication cellulaire est inhibe. THF est synthtis partir de l'acide dihydrofolique sous l'action de l'enzyme dihydrofolate rductase. DHF provient dans les cellules humaines, de l'acide folique, vitamine qui ne peut tre synthtise par l'organisme mais doit tre capte l'extrieur. Les bactries n'ont pas besoin d'acide folique car elles sont capables par elles-mmes de produire de l'acide folique ou plus exactement de l'acide dihydrofolique partir de prcurseurs. Une perturbation de la voie de synthse du THF chez les bactries est obtenue en utilisant le sulfonamide et est possible en prsence de trimthoprime. Sulfonamides. Leur structure ressemble celle de l'acide para-aminobenzoque (PAB), un lment de base dans la synthse de DHF par les bactries. Les sulfonamides, en tant que faux substrat, bloquent de faon comptitive la transformation du PAB et inhibent la synthse de DHF. Comme la plupart des bactries ne peuvent pas capter l'acide folique du milieu environnant, elles s'appauvrissent en DHF. Les sulfonamides agissent ainsi comme des bactriostatiques sur un large spectre d'agents pathognes. Les sulfonamides sont produits par synthse chimique. La structure de base est prsente sur la formule ci-contre. Le rsidu R conditionne la pharmacocintique du sulfonamide considr. La plupart des sulfonamides sont bien absorbs par voie orale. Ils seront mtaboliss en proportions variables et limins par les reins. La vitesse d'limination ainsi que la dure d'action peuvent varier de faon importante. Quelques reprsentants de cette famille sont mal absorbs au niveau intestinal et conviennent de ce fait au traitement spcifique des infections bactriennes de l'intestin. Les effets secondaires sont, entre autres, des ractions allergiques en partie accompagnes de ractions cutanes
svres ; un dplacement de la liaison d'autres produits pharmaceutiques aux protines du plasma ou chez le nouveaun la bilirubine (risques d'ictre du nourrisson et donc contre-indication durant les dernires semaines de grossesse ou chez le nouveau-n). En raison de l'apparition trs frquente de germes rsistants, les sulfonamides ne sont aujourd'hui que rarement utiliss (introduction 1935). Trimthoprime : inhibe la DHFrductase bactrienne, l'enzyme humaine est nettement moins sensible que l'enzyme bactrienne (on observe rarement des cas d'aplasie mdullaire). Le trimthoprime, une 2,4-diaminopyrimidine est un agent chimiothrapeutique avec une action bactriostatique sur un large spectre de germes pathognes. Il est principalement utilis comme composant du cotrimoxazole. Le cotrimoxazole est une association de trimthoprime et d'un sulfonamide le sulfomthoxawle. En raison de l'atteinte de deux tapes conscutives dans la synthse du THF, l'action antibactrienne du cotrimoxazole est meilleure que celle de chacun des composants. Les microbes rsistants sont rares et il peut se produire un effet bactricide. Les effets secondaires correspondent ceux de chaque substance individuelle. Sulfasalazine (salazosulfapyridine). Traitement de la colite ulcreuse inflammatoire et de la maladie de Crohn. Les bactries intestinales dcomposent cette substance en un sulfonamide (sulfapyridine) et en acide 5-aminosalicylique. Ce dernier est videmment la molcule anti-inflammatoire (inhibition de la synthse de leucotrines ?) mais doit persister forte concentration au niveau de la muqueuse intestinale. L'association un sulfonamide empche l'absorption prcoce dans les segments suprieurs de l'intestin grle. Le sulfonamide sera absorb aprs hydrolyse de la liaison et peut provoquer des effets secondaires classiques (voir ci-dessus). Les prparations de msalazine libration lente permettent de ne pas utiliser le sulfonamide. La sulfasalazine a t l'origine dveloppe pour le traitement de la polyarthrite rhumatode (p. 314).
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Inhibiteurs de la fonction de l'ADN L'acide dsoxyribonuclique (ADN) sert de matrice pour la synthse des acides ribonucliques (ARN). Les ARN gouvernent la synthse de protines et permettent ainsi la croissance cellulaire. Une no-synthse d'ADN est la condition d'une division cellulaire. Les substances qui inhibent la lecture de l'information gnomique au niveau de la matrice d'ADN, perturbent le centre de contrle du mtabolisme cellulaire. Les substances dcrites ci-dessous conviennent comme substances antibactriennes car elles ne touchent pas les cellules humaines. Inhibiteurs de la gyrase. L'enzyme gyrase (topoisomrase II) permet d'introduire de faon ordonne un chromosome bactrien long d'environ 1 000 ^m dans une cellule bactrienne longue d'environ 1 u,m. Dans le filament chromosomique se trouvent les deux brins d'ADN enrouls en une double hlice. Le filament chromosomique de son ct est arrang en spirales dont la longueur peut tre diminue en augmentant le degr d'enroulement. La gyrase effectue cette torsion comme il est montre dans le schma en ouvrant et fermant l'hlice, sans qu'il soit ncessaire de faire tourner l'ensemble de la boucle. Les drivs de la 4-quinolone avec une fonction acide en 3 (voir dans la formule la partie colore en vert) sont des inhibiteurs de la gyrase bactrienne. Ils semblent empcher la fermeture du brin ouvert et ont de ce fait, une action bactricide. Ces agents chimiothrapeutiques sont absorbs aprs prise orale. Le produit le plus ancien (acide nalidixique) agit seulement sur les bactries Gram- et n'atteint une concentration active que dans l'urine ; il sert au traitement des infections des voies urinaires. La norfloxacine prsente un spectre plus large. L'ofloxacine, la ciprofloxacine, l'noxacine atteignent par ailleurs des concentrations actives dans l'organisme et seront utilises galement contre les infections des organes internes. Les effets secondaires sont en dehors de troubles digestifs ou d'allergie, des altrations particulires du systme nerveux (par ex. hallucinations, confusion
et crampes). A cause d'altrations des cellules des cartilages au niveau des piphyses et des articulations chez les animaux de laboratoire, les inhibiteurs de la gyrase ne doivent pas tre utiliss durant la grossesse, l'allaitement et durant la croissance. Les drivs du nitro-imidazole par ex. le mtronidazole, altrent l'ADN en formant des complexes avec un brin ou en le cassant. Ceci se produit chez les anarobies stricts, c'est--dire des bactries se dveloppant en l'absence d'oxygne. Dans ces conditions a lieu une transformation en un mtabolite ractif (par ex. hydroxylamine, voir sur la figure) qui attaque l'ADN. L'effet est bactricide. C'est au mme mcanisme qu'est due l'action cytotoxique sur le protozoaire Trichomonas vaginalis (responsable d'inflammation du vagin et de l'urtre) et Entamoebia histolytica (responsable d'inflammation du gros intestin, dysenterie amibienne, et d'abcs hpatiques). Le mtronidazole est bien absorb aprs prise orale ; il peut tre administr en injection intraveineuse ou localement (ovules vaginaux). En raison de la crainte d'altrations gntiques, d'effets cancrignes ou tratognes galement chez l'homme, le mtronidazole ne doit, si possible, pas tre administr pour une priode suprieure 10 jours et pendant la grossesse ou l'allaitement. Le tinidawle doit tre considr comme le mtronidazole. La rifampicine inhibe chez les bactries l'enzyme qui assemble les ARN copies de la matrice d'ADN (transcription) : ARN polymrase - ADN dpendante. La rifampicine a une action bactricide. Sont touches ct des mycobactries (tuberculose, lpre) de nombreuses bactries Gram* ou Granr. La rifampicine est bien absorbe aprs administration orale. En raison du risque de dveloppement d'une rsistance lors d'utilisation frquente, elle sert seulement au traitement de la tuberculose et de la lpre (p. 278). La rifampicine est contre-indique dans le premier trimestre de la grossesse et durant l'allaitement. La rifabutine, en principe comparable la rifampicine, peut cependant tre encore active en cas de rsistance celle-ci.
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Substances antibactriennes AA incorrect, ce qui conduit la synthse de protines errones. Les aminoglycosides ont une action bactricide. Le point fort de leur spectre d'action porte sur les bactries Gram-, Streptomycine et kanamycine servent principalement au traitement de la tuberculose. En termes de nomenclature, ...mycine provient d'un organisme de type streptomyces et ...micine par exemple gentamicine d'un micromonospora. 2. Chloramphnicol : il inhibe la peptide synthtase. Il a une action bactriostatique sur un large ventai] de germes. La molcule, assez simple, est aujourd'hui synthtise par voie chimique. 3. rythromycine : elle bloque le dplacement du ribosome sur l'ARNm. Elle agit essentiellement de faon bactriostatique et4 touche principalement les germes Gram '. Pour l'administration orale, la base sensible aux acides se trouve sous forme de sels (par ex. starate) ou d'esters (ex. thylsuccinate). L'rythromycine est bien supporte. Elle convient, entre autres, comme antibiotique de remplacement dans les cas de rsistance ou d'allergie la pnicilline. La ctarithromycine, Yaythromycine et la roxithromycine sont des drivs de l'rithromycine avec une sensibilit plus faible aux acides et une meilleure biodisponibilit aprs prise orale. Les substances que nous venons de citer sont les reprsentants les plus importants du groupe des antibiotiques macrolides (qui renferme galement la spiramycine). La clindamycine a une action antibactrienne voisine de celle de l'rythromycine. Elle agit de faon bactriostadque principalement sur les germes Grairr1' arobies ainsi que des germes anarobies. La clindamycine est un analogue chlor, semi-synthtique, de la lincomycine qui provient, elle, d'un streptomyces. Aprs administration orale, la clindamycine, mieux absorbe que la lincomycine, possde une action antibactrienne plus leve et sera donc prfre. Les deux substances passent aisment dans le tissu osseux.
Inhibiteurs de la synthse protique La synthse protique correspond la traduction (translation) de l'information gntique transmise auparavant sous forme d'ARNm (p. 272), en une chane peptidique. L'assemblage de cette chane partir des acides amins (AA) s'effectue sur un ribosome. Le transport des acides amins jusqu' l'ARNm est assur par diffrentes molcules d'ARN de transfert (ARNt) qui ont chacune li un AA particulier. A un ARNt correspond une unit de code spcifique de l'ARNm (le codon, se composant de 3 bases). En temps normal, l'introduction d'un acide amin comporte les tapes suivantes (A) : 1. Le ribosome s'associe deux codons de l'ARNm. L'un (celui de gauche) est dj li au complexe ARNt-AA, l'AA fait dj partie de la chane peptidique. L'autre (celui de droite) est prt pour la fixation d'un nouveau complexe ARNt-AA. 2. Aprs cette fixation, se forme une liaison entre son AA et celui du complexe ARNt-AA voisin ( gauche). Ceci est ralis par l'enzyme peptide synthtase (peptidyl-transfrase) et a pour consquence la dissociation de l'AA et de l'ARNt dans le complexe de gauche. 3. Cet ARNt se dissocie de l'ARNm. Le ribosome peut se dplacer le long de l'ARNm et s'intresser au codon suivant. 4. De ce fait, le complexe ARNtAA qui tait droite, se dplace vers la gauche, et un nouveau complexe peut maintenant s'associer droite. Chacune de ces diffrentes tapes peut tre inhibe par des antibiotiques appartenant des groupes diffrents. Les exemples dcrits proviennent tous de micro-organismes de type streptomyces, quelques aminoglycosides sont galement issus du groupe des micromonospora. l.a) Les ttracyclines inhibent la fixation du complexe ARNt-AA au ribosome. Elles ont une action bactriostatique et atteignent un large spectre d'agents pathognes. b) Les aminoglycosides provoquent l'association d'un complexe ARNt-
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Les ttracyclines sont absorbes au niveau du tractus digestif, certes en quantits variables selon la substance, mais cependant presque compltement pour la doxycycline et la minocycline. Leur administration intraveineuse est rarement ncessaire. Les effets secondaires les plus frquents sont des troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhes, nauses) dus : 1. un effet irritant direct de la substance sur la muqueuse intestinale, 2. une altration de la flore bactrienne naturelle de l'intestin (antibiotique spectre large) suivie par une colonisation par des agents pathognes, entre autres un champignon, le candida. La prise simultane d'anti-acides ou de lait pour calmer les douleurs d'estomac est une erreur. En prsence de cations muitivalents (par ex. a24-, Mg24^, A13'1', Fe^/Fe14-), les ttracyclines forment des complexes insolubles. De ce fait, ils sont inactivs ; la capacit d'absorption, l'activit antibactrienne et l'effet irritant sur les muqueuses dcroissent progressivement. Etant donn la possibilit de former des complexes avec le a2'1', la ttracycline tendance se dposer dans les dents ou les os en cours de croissance. Ceci entrane une coloration irrversible des dents en brunjaune ou une inhibition rversible de la croissance osseuse. En raison de cet effet secondaire, les ttracyclines ne doivent pas tre administres partir du 3e mois de grossesse et jusqu' la 8e anne de la vie. D'autres effets indsirables sont une sensibilit accrue de la peau la lumire ainsi que des lsions hpatiques, essentiellement aprs administration i.v. Le chloramphnicol, un antibiotique spectre large est compltement absorb aprs administration orale. Il se distribue de faon uniforme dans l'organisme et traverse facilement les barrires de diffusion comme la barrire hmato-encphalique. En dpit de ces proprits favorables, l'utilisation du chloramphnicol est trs rare cause du danger d'altrations de la moelle os-
seuse (utilisation par exemple en cas d'infections du SNC). Deux formes d'aplasie mdullaire sont possibles : 1. Une forme toxique et rversible, dpendante de la dose et apparaissant durant le traitement. 2. Le cas chant, une forme apparaissant aprs une priode de latence de plusieurs semaines, indpendante de la dose et souvent mortelle. Il faut galement tenir compte de ce danger d'aplasie mdullaire en cas d'administration locale, par ex. gouttes oculaires, cause de la bonne pntration du produit. Les antibiotiques aminoglycosides se composent de sucres amins relis entre eux par des liaisons glycosidiques (voir la gentamicine C,,, un composant du mlange de gentamicines). Ils contiennent de nombreux groupements hydroxyle et amin qui peuvent lier les protons. Ces composs sont donc extrmement polaires et traversent mal les membranes. Ils ne seront pas absorbs au niveau de l'intestin. La nomycine et la paromomycine seront administres par voie orale pour liminer les bactries intestinales (avant une opration de l'intestin ou pour diminuer la production d'ammoniaque en cas de coma hpatique). Les aminoglycosides utiliss pour le traitement d'infections bactriennes plus svres doivent tre injects (par ex. gentamicine, tobramycine, ntilmicine, amikacine). L'apport local de formes librant la gentamicine est galement possible dans le cas d'infections des os ou des viscres. Les aminoglycosides atteignent l'intrieur de la bactrie en utilisant les systmes de transport bactriens. Au niveau du rein, ils s'accumulent dans les cellules du tubule proximal en empruntant un systme de rabsorption destin aux oligopeptides basiques. Les cellules tubulaires peuvent tre lses (nphrotoxicit gnralement rversible). Dans l'oreille interne peut se produire une lsion des cellules sensorielles, de l'organe d'quilibration et de l'organe auditif (ototoxicit en partie irrversible).
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Substances contre les infections mycobactries Les mycobactries sont responsables de deux maladies : la tuberculose provoque principalement par Mycobacterium tuberculosis et la lpre par M. leprae. Le principe gnral de traitement est l'administration combine de deux substances ou plus. Le traitement combin empche la slection de mycobactries rsistantes. Comme les effets antibactriens de chacun des produits s'additionnent, il suffit de dosages plus faibles pour chaque molcule, ce qui fait diminuer les risques d'effets secondaires. Les principales substances ne sont diriges que contre l'une de ces deux maladies. Antituberculeux (1) Les mdicaments de choix sont l'isoniazide, la rifampicine, l'thambutol et ct de cela la streptomycine ainsi que le pyrazinamide. Les moyens de rserve, plus mal supports sont l'acide p-aminosalicylique, la cyclosrine, la viomycine, la kanamycine, l'amikacine, la capromycine, l'thionamide. Isoniazide. Il a une action bactricide contre les bactries tuberculeuses en croissance. Son mcanisme d'action n'est pas clairci (dans la bactrie se produit une transformation en acide isonicotinique qui ne passe pas travers les membranes et s'accumule dans les germes). L'isoniazide est trs rapidement absorb aprs prise orale. L'limination a lieu dans le foie par actylation. En fonction de la vitesse d'limination, gntiquement dtermine, on distingue deux groupes d'individus : les actyleurs lents et les actyleurs rapides. Les effets secondaires notables sont : altration des nerfs priphriques mais galement du SNC qui peut tre vite par l'administration de vit. B,, (pyridoxine) ; lsions hpatiques. Rifampicine. Son origine, son action antibactrienne et ses voies d'administration ont t dcrites page 272. Pour cette substance en gnral bien tolre, il faut signaler comme effets secondaires : lsions hpatiques ; reactions allergiques avec entre autres, des symptmes de type
grippal ; coloration perturbante mais non dangereuse des fluides corporels en rouge/orange ; induction enzymatique (viter les contraceptifs oraux). Pour la rifabutine, voir p. 272. thambutol. La raison de sa spcificit d'action contre les mycobactries est inconnue. L'thambutol agit par voie orale. Il est en gnral bien support. H peut se produire une lsion particulire du nerf optique, dose dpendante et rversible, avec perturbation de la vision des couleurs (rouge/vert, perte de champ visuel). Pyraynamide. Son mcanisme d'action est inconnu. Il est administre par voie orale, peut altrer les fonctions hpatiques et dclencher une hyperuricmie en interfrant avec l'limination rnale d'acide urique. Streptomycine. Comme tous les antibiotiques aminoglycosides, elle doit tre injecte (p. 274 et suivantes) ; elle lse l'oreille interne, en particulier le sens de l'quilibre ; en comparaison sa nphrotoxicit est faible. Substances contre la lpre (2) La rifampicine est souvent utilise en association avec l'une des deux substances dcrites ci-dessous voire mme avec les deux. La dapsone est un sulfone qui de faon analogue aux sulfonamides (p. 270) inhibe la synthse de l'acide dihydrofolique. Elle a une action bactricide sur les souches sensibles de M. leprae. La dapsone est administre par voie orale. L'effet secondaire le plus frquent est la formation de mthmoglobine avec une disparition acclre des rythrocytes (hmolyse). La clofaimine est un colorant avec une action bactricide contre les germes de la lpre et par ailleurs des proprits anti-inflammatoires. Elle est administre par voie orale mais absorbe de faon incomplte. En raison de son hydrophobie leve, elle se dpose dans le tissu adipeux et les autres tissus et ne disparat que trs lentement de l'organisme (t 1/2 ~ 70 jours). Un effet indsirable, en particulier chez les patients avec la peau la plus claire, est une coloration rouge-brun.
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Antifongiques
Substances contre les infections provoques par des champignons Les maladies infectieuses dues aux champignons sont en gnral limites la peau et aux muqueuses : mycoses locales. Rarement, en cas de dficit immunitaire, on observe une atteinte des organes internes : mycoses systmiques. Les agents les plus courants des mycoses sont les dermatophytes qui aprs une contamination de la surface externe rsident dans les cheveux ou les ongles. Candida albicans : cette levure se trouve de faon normale la surface externe de l'organisme ; une infection des muqueuses et plus rarement de la peau ou mme des organes internes peut se produire en cas de diminution des dfenses (par ex. altration de la flore bactrienne par des antibiotiques large spectre, traitement immunosuppresseur). Les drivs imidazols inhibent la synthse de l'ergostrol. Ce strode est un composant essentiel de la membrane cytoplasmique des cellules de champignon, comparable au cholestrol dans les cellules humaines. Sous l'action d'un driv imidazol, les champignons ne se dveloppent pas (effet fongistatique) ou mme meurent (effet fongicide). Le spectre des champignons touchs est trs tendu. Les principaux drivs imidazols conviennent seulement pour une application locale, cause de leur faible absorption et de leur mauvaise tolrance systmique (clotrimawle, conazole, oxiconazole, et autres drivs azols). Trs rarement, on observe une dermatite de contact. Le miconazole peut tre utilis localement mais aussi de faon systmique en courtes perfusions (bien que mal supportes). Le ktoconawle, grce une meilleure absorption, peut tre donn en prises orales. Les effets secondaires sont rares ( surveiller le cas chant un risque de lsions hpatiques mortelles). Le fluconawle et l'itraconazole sont des drivs triazols nouveaux et administrables par voie orale. Le naftifine une allylaminc et Vamorolfine une morpholine agissent galement sur la synthse de l'ergostrol mais en un autre site ; tous les deux sont des antimycotiqueslocaux.
Les antibiotiques polynes. Amphotricine B et nystatine sont d'origine bac' trienne. Ils se dposent sur la membrane du champignon (sans doute proximit des molcules d'ergostrol) de telle sorte que se forment des pores. L'augmentation de la permabilit par exemple pour les ions K4' est responsable de l'effet funeicide. L'amphotricine B touche la maorit des germes responsables des mycoses systmiques. En raison de leur mauvaise absorption, les antibiotiques polynes doivent tre administrs en perfusion. Le malade supporte assez mal le traitement (frissons, fivres, troubles du SNC, rduction de la fonction rnale, inflammation au site d'injection). Utiliss localement sur la peau ou les muqueuses, l'amphotricine B sert au traitement des mycoses Candida. Dans le cas de candidoses intestinales, l'administration orale permet un traitement local, cause de la mauvaise absorption. La nystatine sera utilise seulement localement (entre autres aussi dans la bouche) et galement contre les mycoses Candida. La flucytosine est transforme dans les Candida en 5-fluoro-uracile sous l'action d'une cytosine dsaminase spcifique des levures. Ce compos agit comme un antimtabolite et perturbe le mtabolisme des ARN et de l'ADN (p. 294). L'effet est fongicide. Aprs prise orale, la flucytosine est absorbe trs rapidement. Sa tolrance chez l'homme est bonne. Souvent il est associ l'amphotricine B ce qui permet de diminuer les doses utilises au cours du traitement. La grisofulvine provient de moisissures et n'agit que contre les dermatophytes. Elle agit vraisemblablement dans les champignons comme un poison du fuseau, inhibant les mitoses. Bien que dirige contre les mycoses locales elle doit tre utilise par voie systmique. Elle se dpose dans la kratine nouvellement forme. Ainsi imprgne celle-ci ne peut plus servir de terrain nourricier aux champignons. Le temps ncessaire l'limination des dermatophytes dpend de la vitesse de renouvellement de la peau, des cheveux et des ongles. La gnsofulvine peut provoquer divers effets secondaires peu caractristiques.
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Virustatiques
Mdicaments antiviraux Les virus se composent principalement de matriel hrditaire (acide nuclique, brin vert en A), et d'une capside protique (hexagone bleu) ainsi que dans de nombreux cas d'une enveloppe (cercle gris) forme d'une double couche phospholipidique dans laquelle sont insres des protines (btonnets bleus). Les virus ne possdent aucun mtabolisme propre, mais sont multiplis par les cellules atteintes. Pour pouvoir, titre thrapeutique, bloquer la multiplication virale lors d'une infection, on doit inhiber spcifiquement dans les cellules infectes les phnomnes mtaboliques qui participent la multiplication des particules virales. Multiplication virale en prenant l'exemple du virus de l'herps simplex (A). 1. La particule virale se fixe sur la cellule cible (adsorption). 2. L'enveloppe virale fusionne avec la membrane plasmique de la cellule cible et la nuclocapside (acide nuclique + capside) pntre l'intrieur de la cellule (pntration). 3. La capside s'ouvre (uncoating) ; dans le cas du virus herps, ce phnomne se produit au niveau des pores nuclaires, et l'ADN viral parvient au noyau cellulaire ; le matriel gntique du virus va maintenant pouvoir perturber le mtabolisme cellulaire. 4a. Synthse d'acides nucliques : le matriel gntique du virus (ici de l'ADN) va tre reproduit, et des ARN produits pour permettre une synthse protique. 4b. Les protines servent d'enzymes virales pour la multiplication du virus (ex. ADN-polymrase et thymidine kinase), comme lments de la capside ou de l'enveloppe ou aboutissent dans la membrane cellulaire. 5. Les composants individuels sont assembls (maturation) et il se produit 6. une libration des virus-filles, qui peuvent ensuite se rpandre l'intrieur ou l'extrieur de l'organisme. Dans le cas des virus herps, la multiplication provoque la destruction de la cellule cible ce qui dclenche les symptmes de la maladie. Moyens de lutte antivirale propres l'organisme (A). L'organisme peut in-
terrompre la multiplication virale grce des lymphocytes T cytotoxiques, qui reconnaissent les cellules produisant des virus (prsence de protines virales dans la membrane) et les dtruisent, ou bien l'aide d'anticorps qui fixent les particules virales extracellulaires et les inactivent. L'activation des dfenses immunitaires spcifiques est le but de la vaccination prventive. Interfrons (IFN). Ce sont des glycoprotines qui sont libres, entre autres, par les cellules infectes par des virus. Dans les cellules voisines, les interfrons dclenchent la synthse de protines antivirales . Celles-ci inhibent la synthse des protines virales en dtruisant (de faon prfrentielle) les ARN viraux ou en rprimant leur lecture (traduction). Les interfrons n'agissent pas de faon spcifique contre un virus donn. Ils sont cependant spcifiques d'une espce et doivent pour une utilisation thrapeutique tre d'origine humaine. Les interfrons proviennent par exemple de leucocytes (IFN-a), de fibroblastes (IFN-p) ou de lymphocytes (IFN--y). Les interfrons sont galement utiliss pour le traitement de certaines tumeurs (leucmies tricholeucocytes). Antimtabolites virustatiques (B). Ce sont de faux constituants de l'ADN. Un nucloside (par ex. la thymidine) se compose d'une base (ex. la thymine) et d'un sucre, le dsoxyribose. Dans un antimtabolite, l'un de ces constituants est incorrect. Les nuclosides anormaux vont tre activs dans l'organisme grce la fixation de trois rsidus phosphate pour donner les inhibiteurs proprement dits (p. 284). Idoxuridine et analogues. Ils sont intgrs dans l'ADN ce qui l'endommage. La synthse de l'ADN humain est galement atteinte si bien que ces composs sont rservs l'administration locale (ex. kratite herps simplex). La vidarabine inhibe l'ADN polymrase induite par le virus plus fortement que celle de l'organisme. Elle ne sert aujourd'hui qu'au traitement local des infections virus herps.
Virustatiques
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Virustatiques
L'aciclovir (A) possde parmi les antimtabolites le plus haut degr de spcificit et la meilleure tolrance, car son activation n'intervient que dans les cellules infectes o il inhibe essentiellement la synthse d'ADN viral : 1. La premire tape de phosphorylation est accomplie par une thymidine kinase qui n'est code que par les virus herps simplex et varicella zoster. 2. Compte tenu de la polarit du rsidu acide phosphorique, l'aciclovir triphosphate ne passe pas travers la membrane et s'accumule dans les cellules infectes. 3. L'aciclovir triphosphate est bien accept comme substrat par l'ADN polymrase virale : il inhibe l'activit enzymatique et conduit aprs introduction dans l'ADN viral une interruption des chanes car il ne possde pas le groupement 3' OH du dsoxyribose, ncessaire l'accrochage d'un nouveau nuclotide. L'intrt thrapeutique important de l'aciclovir se manifeste en particulier lors de graves infections par les virus herps (encphalite, infection gnralise) ou varicella zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il sera administr par perfusion i.v. L'aciclovir peut galement tre utilis par voie orale, mais l'absorption intestinale est incomplte (15-30 %). Il existe par ailleurs des formes topiques. Comme la synthse d'ADN endogne n'est pas altre on n'a pas craindre d'aplasies mdullaires. Le ganciclovir (voir formule p. 283) sert pour le traitement par perfusion d'infections svres par des cytomgalovirus (appartenant aussi au groupe des virus herps). Le ganciclovir est moins bien support, et les leucopnies ou les thrombopnies ne sont pas rares. La zidovudine (azidothymidine, B), ou plus exactement son triphosphate inhibe la transcriptase inverse. Cette enzyme est prsente dans les virus HIV, responsables du SIDA, et transcrit d'abord dans les cellules infectes l'ARN viral en ADN. Cette substance est utilise pour freiner la maladie ; une limination des virus, c'est--dire une gurison, n'est pas possible. La tolrance n'est pas bonne (entre autres leu-
copnie). La didanosine et la wlcitabine agissent de la mme manire mais prsentent un autre spectre d'effets secondaires. Le saquinavir inhibe la protase du virus HIV. Cette enzyme dcoupe dans les particules virales nouvellement formes un prcurseur protique de grande taille en diverses protines fonctionnelles parmi lesquelles la transcriptase inverse. Cette molcule en association avec d'autres virustatiques (trithrapie) a permis de diminuer la charge virale chez de nombreux patients. i. Le foscarnet est un analogue d'un ^ diphosphate.
Comme le montre la figure en A, lors de l'introduction d'un nuclotide dans le brin d'ADN un rsidu diphosphate sera limin. Le foscarnet inhibe l'ADN-polymrase en interagissant avec le site de fixation du groupement diphosphate sur l'enzyme. Indications : traitement systmique d'infections svres cytomgalovirus chez des malades du SIDA, traitement local pour des infections virus herps. L'amantadine (C) influence spcifiquement la multiplication des virus A de l'influenza (virus ARN, responsables de la grippe). Ces virus seront capturs par endocytose. Il est ncessaire pour la libration de l'ARN viral que les protons contenus dans l'endosome pntrent l'intrieur du virus. L'amantadine bloque vraisemblablement un canal protique prsent dans l'enveloppe virale et par lequel les protons peuvent pntrer dans le virus, bloquant ainsi le phnomne d'uncoating. Par ailleurs, l'amantadine inhibe la maturation virale. Elle est utilise titre prventif, mais doit si possible tre prise avant l'apparition des symptmes. L'amantadine est galement utilise comme antiparkinsonien (p. 186).
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Dsinfectants
Dsinfectants La dsinfection est une inactivation ou une limination des germes pathognes (protozoaires, bactries, champignons, virus) dans l'environnement de l'homme ou sur l'individu lui-mme (on parle alors d'antiseptiques). Elle peut tre ralise par des moyens chimiques ou par des procds physiques (non voqus ici). La strilisation est l'limination de tous les germes pathognes ou non, l'asepsie est une diminution du nombre de germes sur la peau ou les muqueuses. Les produits pour la dsinfection doivent si possible inactiver les germes pathognes de faon complte, rapide, et durable et en mme temps possder une faible toxicit (faible toxicit systmique, bonne tolrance tissulaire, faible antignicit) et ne pas altrer le matriel. Ces exigences se trouvent souvent en opposition avec les proprits des substances. Dans le choix d'une substance il faut donc raliser des compromis selon les buts recherchs. Aujourd'hui, les dsinfectants utiliss sont les oxydants, les produits halognes ou librant des halognes, les alcools, les aldhydes, les acides organiques, les phnols et les substances tensio-actives, hier on utilisait aussi les sels de mtaux lourds. Le mcanisme d'action est une dnaturation des protines, une inhibition d'enzymes, une modification de la charge de surface ou une dshydratation. L'effet dpend de la concentration et, dans la plupart des cas, galement de la dure d'application. Spectre d'action. Les dsinfectants inactivent les bactries (bactries Gram+ > bactries Gram- > mycobactries), moins bien leurs formes sporules et seuls quelques-uns (fornialdhyde) sont virucides. Domaines d'application. Dsinfection de la peau : une diminution du nombre de germes est souhaite lors d'une intervention chirurgicale ou d'une ponction de faon diminuer le risque d'infection de la plaie. On utilisera les alcools (propanol 1 et 2, thanol 6090 %), les composs librant de l'iode
(PVP-iode = polyvinyipyn-olidone-iode la place de la teinture d'iode, comme une sorte de dpt pour le principe actif l'iode -^ rmanence), des tensio-actifs cationiques ou un mlange de ces composants. Ils doivent agir en moins d'un quart d'heure dans les zones de la peau pauvres en glandes sbaces et en moins de 10 minutes dans les parties riches en glandes sbaces. Dsinfection des muqueuses : la quantit de germe peut tre rduite, mme si c'est avec une efficacit moindre que sur la peau, avec le PVPiode ou la chlorhexidine (dure d'action 2 minutes). Dsinfection des plaies : ceci peut tre ralis avec le peroxyde d'hydrogne (HÔ; en solution 0,3 - 1 %, action brve, bouillonnant au contact du sang et donc asschant la plaie), avec du permanganate de potassium (solution aqueuse 0,0015 %, lgrement astringent) ainsi qu'avec le PVP-iode, la chlorhexidine et les biguanides. Dsinfection des mains par hygine ou avant une opration : la dsinfection des mains est ncessaire aprs une ventuelle contamination (hygine) ou avant une intervention chirurgicale. On se sert en premier lieu d'alcool mais galement de mlanges d'alcools et de phnols, de tensio-actifs et d'acides. Le mlange avec d'autres substances allonge la dure d'action (rmanence) et diminue le caractre inflammable de l'alcool. Dsinfection des instruments : les instruments (en particulier ceux qui ne sont pas strilisables la vapeur ou la chaleur) peuvent tre dsinfects en utilisant des aldhydes. Dsinfection des surfaces : elle s'effectue avec des aldhydes en association des tensio-actifs cationiques ou des oxydants, rarement avec des acides ou des bases. Dsinfection des pices ; l'air des pices ainsi que les surfaces, dans la mesure o les microorganismes sont aisment accessibles, peuvent tre dsinfects par vaporisation ou vaporation de formaldhyde.
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Mdicaments antiparasitaires
Substances antiparasitaires (endo- et ectoparasites) En particulier dans des conditions d'hygine dfavorables, l'homme peut tre contamin par des organismes pluricellulaires vivant en parasites (nomms ici parasites). La peau et les cheveux sont les sites o s'installent les ectoparasites par exemple les insectes, puces et poux, ou les araignes (arachnides) responsables de la gale. On utilise alors des insecticides ou des arachnicides. L'intestin ou d'autres organes internes peuvent tre contamins par des endoparasites. Ce sont des vers, contre lesquels sont dirigs des antihelminthiques. Antihelminthiques Comme le montre le tableau ci-dessous, deux substances nouvelles, praziquantel et mbendazole, permettent le traitement de trs nombreuses maladies provoques par les vers. Les deux sont bien supportes par l'homme. Insecticides Tandis que dans la lutte contre les puces, le nettoyage des vtements et des pices est suffisant, les poux et les acariens seront limins chez les individus contamins par l'utilisation d'insecticides.
Chlorphnothane (DDT). Il tue les insectes ds l'absorption de trs faibles quantits de substance, par ex par contact de leurs pattes avec des surfaces traites (insecticides de contact). La cause de la mort est une lsion du systme nerveux accompagne de crampes. Chez l'homme, le DDT agit comme un poison du systme nerveux mais seulement aprs la prise de quantits trs importantes. Le DDT est chimiquement stable et ne sera dgrad dans l'organisme et dans l'environnement qu'extrmement lentement. La molcule trs lipophile est stocke dans le tissu adipeux des organismes vivants. Le DDT rpandu dans l'environnement comme pesticide peut s'accumuler de faon dangereuse au cours de la chane alimentaire. C'est pour cette raison que son utilisation est interdite dans de nombreux pays. Lindane. C'est l'isomre -y, actif de l'hexachlorocyclohexane. Il agit galement chez l'insecte comme neurotoxique (et dans certains cas chez l'homme). Aprs application locale, des irritations de la peau et des muqueuses sont possibles. Le lindane affecte galement, outre les poux et les puces, les acariens vivant sur la peau (responsables de la gale). Le lindane est mieux dgrad que le DDT.
Traitement des maladies provoques par les vers Vers (helminthes) Vers plats (plathelminthes) Vers segments (cestodes) Vers non segments (trmatodes) par ex. du genre schistosomes (responsables de la bilharziose) Vers ronds (nmatodes) Asticots (Enterobius vermicularis ou encore oxyure) Ascaride (Ascaris lumbricodes) Trichines (Trichinella spiralis) Traitement de choix Praziquantel Praziquantel
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Antimalariens La malaria est provoque par le Plasmodium, un organisme unicellulaire (protozoaire). L'agent pathogne est transport chez l'homme sous forme de sporozotes lors de la piqre par un moustique anophle contamin (A). Les sporozotes pntrent dans les cellules du foie et se dveloppent en schizontes (schizontes primaires). Ceux-ci donnent naissance de nombreux mrozotes qui passent dans le sang. Ce cycle pr-rythrocytaire est asymptomatique. Dans le sang, ces parasites envahissent les rythrocytes (cycle rythrocytaire). Les mrozotes forms seront librs en mme temps par les rythrocytes contamins : lyse des rythrocytes avec accs de fivre. De nouveau les rythrocytes seront infects. La dure de dveloppement du parasite conditionne le temps avant l'apparition d'un nouvel accs de fivre. Dans le cas de Plasmodium (P.) vivax et de P. ovale, les sporozotes hpatiques peuvent galement donner des hypnozotes qui subsisteront sous cette forme pendant des mois et des annes avant de parvenir au stade schizonte. Les diffrentes formes de dveloppement du parasite peuvent tre selon les cas limines par diverses substances. On connat le mcanisme d'action de certaines d'entre elles : la chloroquine et la quinine s'accumulent dans les vacuoles digestives acides du schizonte sanguin et inhibent une enzyme qui en temps normal polymrise les groupements hmes librs partir de l'hmoglobine, qui sinon sont toxiques pour le parasite. La pyrimthamine inhibe la dihydrofolate rductase (p. 270) du protozoaire. Le proguanil donne naissance un compos actif appartenant la mme 1 famille que la pyrimthamine. Le sulfasmide, sulfadoxine inhibe la synthse de ]''acide dihydrofolique (p. 270). Pour le choix d'une substance, il faut tenir compte de la tolrance et des phnomnes de rsistance. Tolrance. C'est la quinine, le premier produit antimalarien utilis, qui a la fentre thrapeutique la plus troite. Les composs rcents sont tous bien supports. C'est en particulier chez P. falciparum, responsable des formes les plus
dangereuses de malaria, qu'on observe le dveloppement de formes rsistantes. La frquence d'apparition de souches rsistantes augmente avec la frquence d'utilisation d'une substance. Une rsistance peut apparatre contre la chloroquine et galement contre l'association pyrimthamine-sulfadoxine. Choix d'une substance pour la prophylaxie antimalarienne. La prise continuelle de substances antimalariennes durant un sjour dans les zones prsentant un danger de malaria constitue la meilleure protection contre le dveloppement de la maladie mais cependant pas contre l'infection. La primaquine pourrait certes agir contre les schizontes primaires de tous les types de Plasmodium ; elle n'est cependant pas utilise pour une prophylaxie long terme cause d'une tolrance peu satisfaisante lors d'une administration de longue dure et du danger de dveloppement d'une rsistance (c'est le seul moyen contre les schizontes secondaires de P. ovale et P. vivax). Pour la prvention, on utilise plutt les substances contre les schizontes sanguins. Le produit de choix est la chloroquine. A cause de sa persistance dans le plasma (t 1/2 plasmatique 3 jours ou plus), une prise hebdomadaire est suffisante. Dans les rgions o svissent des formes rsistantes, on utilisera comme alternative la mfloquine, le proguanil ainsi que le cas chant la doxycycline, une ttracycline. Les produits contre les schizontes sanguins ne bloquent pas l'atteinte asymptomatique du foie, mais seulement l'infection des rythrocytes responsable des symptmes de la maladie (traitement suppressif). Contre la persistance ventuelle de parasites dans le foie, il est ncessaire de prendre de la primaquine pendant deux semaines aprs la fin du sjour en zone malarique. Il est trs important titre prophylactique de se protger des piqres de moustique : moustiquaire, vtements recouvrant la peau... Pour le traitement on utilise en principe les mmes produits ainsi que la quinine et 1'' halofantrine contre les schizontes sanguins, et la combinaison pyrimthamine et sulfadoxine pour les automdications initiales.
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Cytostatiques
Substances contre les tumeurs malignes Une tumeur (noplasme) se compose de cellules qui se multiplient sans tenir compte du plan de dveloppement de l'organisme . II s'agit d'une tumeur maligne (cancer) lorsque le tissu tumoral pntre en le dtruisant dans le tissu sain environnant et que les cellules tumorales dissmines peuvent former dans d'autres organes des tumeurs filles (mtastases). Une gurison ncessite l'limination de toutes les cellules malignes (traitement curatif). Si cela n'est pas possible, on peut chercher freiner leur croissance pour prolonger la vie du malade ou amliorer sa qualit de vie (traitement palliatif). La difficult des traitements mdicamenteux est que les cellules malignes font partie de l'organisme et ne prsentent aucune proprit mtabolique particulire. Cytostatiques (A). Ce sont des substances lsant les cellules (cytotoxiques), qui touchent en particulier les cellules en voie de division (mitose). Les cellules malignes se divisant rapidement seront ainsi lses de faon prfrentielle. L'altration des phnomnes de division cellulaire peut non seulement ralentir la prolifration des cellules malignes, mais galement dclencher un processus d'apoptose (suicide des cellules touches). Les tissus avec un vitesse de division plus faible, comme les tissus sains, demeurent pratiquement intacts. Ceci est galement valable pour les tumeurs malignes formes de cellules diffrencies se divisant rarement. Quelques tissus sains ont cependant, de faon physiologique, une frquence de division leve. Par la force des choses, un traitement cytostatique endommage galement ces tissus. Ceei-a-pour consquence les effets secondaires typiques suivants : La chute des cheveux se produit par suite d'une atteinte des cellules des follicules pileux ; les troubles digestifs, par exemple diarrhes, proviennent d'un renouvellement insuffisant des cellules de l'pithlium intestinal, qui ne vivent que quelques jours ; nauses et vomissements sont dus une stimulation des chmor-
cepteurs de l'area postrema (p. 324). La tendance l'infection est lie un affaiblissement du systme immunitaire (p. 296). Par ailleurs, les Cytostatiques provoquent une dpression mdullaire. La production des cellules sanguines dans la moelle est prcde par une division des cellules souches et de leurs filles. L'inhibition de cette production est d'abord visible pour les granulocytes courte dure de vie (neutropnie), ensuite pour les plaquettes sanguines (thrombopnie) et finalement pour les rythrocytes dont la dure de vie est longue (anmie). Infertilit : elle peut se produire par suite de la suppression de la spermatogense ou de la maturation des ovocytes. La plupart des Cytostatiques affectent le mtabolisme de l'ADN. Il existe donc un danger d'altration du patrimoine gntique des cellules saines ( e f f e t mutagne). Des leucmies qui se dclarent des annes aprs un traitement cytostatique peuvent en tre une consquence ( e f f e t carcinogne). On peut galement craindre des malformations du ftus lorsque des agents Cytostatiques doivent tre employs en cours de grossesse (effet tratogne). Les Cytostatiques possdent diffrents mcanismes d'action. Altrations du fuseau achromatique (B). Avant que la cellule ne se divise, les chromosomes ddoubls vont se sparer l'aide du fuseau achromatique. Les substances appeles poisons du fuseau bloquent cet vnement (voir entre autres colchicine, p. 310). Les microtubules constituent un lment fondamental de ce fuseau achromatique. La vincristine et la vinblastine proviennent d'une plante perenne, vinca rosea, et sont donc nommes vinca-alcalodes. Elles inhibent la formation des microtubules. Un effet secondaire particulier est une altration du systme nerveux (phnomnes de transport axonal dpendants des microtubules). Le paclitaxel (taxol) provient des feuilles de l'if. Il inhibe la dpolymrisation des microtubules et aboutit la formation de microtubules atypiques. Le docetaxel est un driv semi-synthtique du taxol.
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Cytostatiques
Inhibition de la synthse d'ARN et d'ADN (A). La mitose est prcde par un doublement des chromosomes (synthse d'ADN) et par une augmentation de la synthse protique (synthse d'ARN). L'ADN existant (gris) sert de matrice pour la nouvelle synthse d'ADN et d'ARN (en bleu). L'inhibition de ces synthses est possible par : Une lsion de la matrice (1) : cytostatiques alkylants. Ce sont des molcules ractives qui forment, via leur rsidu alkyle, des liaisons covalentes avec l'ADN. Par exemple, l'azote libr par l'limination d'un atome de chlore peut former un pont entre les deux brins d'ADN. La lecture correcte de l'information gntique n'est plus possible. Parmi les agents alkylants, on trouve : chlorambucil, melphalan, thiotepa, cyclophosphamide (p. 315), ifosfamide, busulfan, lomustine. Les effets secondaires propres sont : des lsions pulmonaires (busulfan), lsion de l'pithlium de la vessie (cyclophosphamide) que l'on peut viter en prenant du Mesna (mercapto 2 thane suifonate de sodium). Le cisplatine et le carboplatine forment galement une liaison (mais pas d'alkylation) avec les brins d'ADN. Les antibiotiques cytostatiques s'insrent dans la double hlice d'ADN. Ceci peut aboutir une cassure des brins (par ex. dans le cas de la blomycine). Les antibiotiques de type anthracyclines, daunorubicine et adriamycme (doxorubicine) peuvent provoquer comme effet secondaire particulier une lsion du muscle cardiaque. La blomycine peut entraner une fibrose pulmonaire. Les pipodophyllotoxines, toposide et tniposide interfrent avec la topoAsomrase II, qui en temps ordinaire coup^lesJ?rins d'ADN, les droule et les referme ; en inhibant cette fermeture, ces composs induisent des coupures dans les brins d'ADN. Inhibition de la synthse des nuclotides (2). L'acide tthrahydrofolique (THF) est indispensable la synthse des bases puriques ainsi que de la thymidine. Il provient de l'acide folique, entre autres, sous l'action de la dihydrofolate rductase (p. 270). Le mthotrexate, un analogue de l'acide folique, inhibe l'activit de l'en-
zyme. Les cellules s'appauvrissent en THF. L'effet de ces antimtabolites peut tre inhib en prsence d'acide folinique (5 formyl THF ; leucovorine). Insertion de faux nuclotides (3). Des bases modifies {6-mercaptopurine, 5 fluorouracile) ou des nuclosides avec des sucres modifis (cytarabine) agissent comme antimtabolites. Ils inhibent la synthse d'ADN/ARN ou provoquent juste aprs leur incorporation, la formation d'acides nucliques modifis. La 6-mercaptopurine se forme dans l'organisme partir d'un prcurseur inactifYawthioprine (p. 37). L'allopurinol, un inhibiteur de la formation d'acide urique inhibe la dgradation de la 6-mercaptopurine, si bien qu'en cas d'administration simultane il faut diminuer la dose de 6-mercaptopurine. Il est aussi souvent possible, grce une association de cytostatiques d'atteindre un meilleur effet avec des effets secondaires plus faibles. Aprs un succs initial, l'activit des produits peut disparatre parce que se dveloppent dans la tumeur des cellules rsistantes. Il existe diffrents mcanismes de rsistance : diminution de la capture cellulaire, par exemple diminution de la synthse des protines de transport qui sont indispensables la pntration du mthotrexate dans les cellules. Augmentation d'un systme d'excrtion : par ex. synthse de la glycoprotine P qui permet le transport hors des cellules de l'anthracycline, des alcalodes de la pervenche, des pipodophyllotoxines et du paclitaxel (multi-drug rsistance, expression du gne mdr-1). Diminution de l'activation d'une prodrogue , par exemple de la cytarabine, qui est toxique sous forme de cytarabine triphosphate synthtise dans la cellule. Modification du site d'action, par ex. augmentation de la synthse de la dihydrofolate rductase pour compenser l'effet du mthotrexate. Rparation des lsions, par ex. augmentation de l'efficacit des enzymes de rparation de l'ADN en prsence de cisplatine.
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Immunomodulateurs frent en de nombreux sites avec les cytokines et les mdiateurs de l'inflammation. Les glucocorticodes seront utiliss lors des transplantations, dans les maladies auto-immunes et allergiques. Leur administration systmique est associe au danger d'apparition d'un syndrome de Cushing iatrogne (p. 246). La cyclosporine A est produite par des champignons et se compose de 11 acides amins, en partie atypiques. Aprs administration orale, l'absorption peut en effet tre incomplte. Elle s'associe dans les lymphocytes T un rcepteur cytosolique (cyclophiline). Le complexe ainsi form inhibe l'enzyme calcineurine. Cette enzyme (phosphatase) joue un rle clef dans les vnements qui conduisent la reconnaissance des antignes par les cellules T. Elle participe l'induction de la synthse de diverses cytokines et en particulier de l'interleukine 2. L'volution des transplantations repose principalement aujourd'hui sur l'administration de cyclosporine. L'effet secondaire majeure est une altration rnale. Le tacrolimus est issu d'un champignon de la famille des streptomyctes, il a les mmes proprits pharmacologiques que la cyclosporine. III. Perturbations du mtabolisme cellulaire par des inhibiteurs de la prolifration cellulaire. Certains agents cytostatiques sont galement utiliss comme immunosuppresseurs, des doses plus faibles que celles utilises pour le traitement des cancers. Par ex. Yawthioprine, le mthotrexate et le cyclophosphamide (p. 294). L'effet antiprolifratif n'est pas spcifique des lymphocytes et touche aussi bien les cellules B que les diffrentes cellules T. Le mycophnolate moftil agit plus spcifiquement sur les lymphocytes que sur les autres cellules. Il inhibe l'inosine monophosphate dshydrognase qui est en particulier ncessaire la synthse des purines dans les cellules lymphodes. Il est utilis dans les ractions de rejet aigu. IV. Immunsrum anti-cellules T. Il est obtenu chez l'animal aprs immunisation avec des lymphocytes T humains. Les anticorps s'associent aux cellules T et les lsent ; la prparation sert l'attnuation des ractions de rejet.
Inhibition des ractions immunitaires L'inhibition des ractions immunitaires est ncessaire lors de transplantations d'organes pour viter le rejet ou dans le cas des maladies auto-immunes. Une immunosuppression entrane cependant un risque de baisse des dfenses contre les agents infectieux et long terme un danger de dveloppement de cancers. Une raction inimunc spcifique dbute par l'association d'un antigne sur certains lymphocytes qui comportent les rcepteurs appropris. Les lymphocytes B reconnaissent directement les structures superficielles de l'antigne au moyen de rcepteurs prsents sur leur membrane, qui sont voisins des anticorps synthtiss ensuite. Les lymphocytes T ont besoin d'une prsentation des structures antigniques la surface de macrophages ou d'autres cellules l'aide du MHC (complexe majeur d'histocompatibilit, major histocompatibility complex), pour pouvoir reconnatre ces antignes grce aux rcepteurs T. Proches de ceux-ci on trouve les complexes CD3, ainsi que CD4 (pour les cellules T auxiliaires, helper ) ou CD8 (pour les cellules T cytotoxiques). Les protines CD participent l'interaction avec le MHC. A ct de la reconnaissance de l'antigne, la stimulation par des mdiateurs de type cytokine est indispensable l'activation des lymphocytes. L'interleukine 1 est forme par les macrophages et diffrentes interleukines, dont l'interleukine \2^par les cellules T auxiliaires. Les lymphocytes spcifiques d'un antigne se multiplient et la dfense immunitaire se met en route. I. Interfrence avec la reconnaissance de l'antigne. L'anticorps anti CD3 est un anticorps monoclonal dirig contre le CD3 de souris, qui interfre avec la reconnaissance de l'antigne par les lymphocytes T (administration lors des crises de rejet) (nnironionah CD3). IL Inhibition de la formation des cytokines. Les glucocorticodes modulent l'expression de nombreux gnes. C'est ainsi que sera par ex. inhibe la synthse d'IL-1 et d'IL-2, ce qui permet de comprendre la suppression des ractions immunitaires dpendantes des cellules T. A ct de cela, les glucocorticodes inter-
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Antidotes
Moyens de lutte contre les empoisonnements, antidotes Les moyens utiliss pour lutter contre les surdosages mdicamenteux ont t dcrits dans les chapitres correspondants : par ex. la physostigmine lors d'une intoxication par l'atropine, la naloxone lors d'un empoisonnement par les opioldes, le flumazenil lors d'un surdosage en benzodiazpines, des fragments d'anticorps pour une intoxication par les digitaliques, la N-actylcystine pour une dose trop forte de paractamol. Les chlatants (A) servent d'antidotes dans les intoxications par les mtaux lourds. Ils ont pour fonction de complexer les ions mtalliques et donc de les dtoxifier. Lorsque l'on parle de chlates (du grec chele : dsignant les pinces d'un crustac) on dsigne un complexe form entre un ion mtallique et des substances qui peuvent en de nombreux sites tablir une liaison avec l'ion mtallique. Compte tenu de leur affinit de liaison leve, les chlatants attirent eux les ions mtalliques prsents dans l'organisme. Les chlatants ne sont pas toxiques et sont principalement limins par les reins ; ils maintiennent galement l'ion mtallique sous forme lie dans l'urine concentre et le plus souvent acide et l'entranent ainsi vers l'limination. Le Na, Ca-EDTA es/utilis pour le traitement des empoisonnements au plomb. Cet antidote peut ne pas traverser les membranes cellulaires et doit tre administr par voie parentrale. A cause de leur affinit de liaison leve, les ions plomb dplacent le calcium de ses sites de liaison. Le chlate contenant du plomb sera limin par les reins. Parmi les effets secondaires le principal est la nphrotoxicit. Le N83 a pentetate : est un complexe du dithylnetriaminopenta-actate (DTPA) qui sert d'antidote dans les empoisonnements au plomb ou par d'autres mtaux lourds. Le dimercaprol a t dvelopp durant la Seconde Guerre mondiale
comme antidote contre des composs organiques de l'arsenic provoquant des lsions cutanes (B). Il est capable de lier diffrents ions mtalliques. Le dimercaprol se prsente sous forme d'une substance visqueuse, aisment dcomposable qui sera inject en i.m. sous forme d'une solution huileuse. L'acide dimercaptopropanesulfonate dont le sel sodique permet l'administration orale a une structure et une fonction voisines. Les effets secondaires possibles sont fivre, frissons et reactions cutanes. La dfroxamine provient d'un champignon, Streptomyces pilosus. Cette substance prsente une forte affinit pour le fer, mais ne dissocie cependant pas le fer associ l'hmoglobine ou aux cytochromes. La dfroxamine est mal absorbe aprs prise orale. Pour pouvoir liminer le fer de l'organisme, l'antidote doit tre administr par voie parentrale. La prise orale sert juste diminuer l'absorption de fer intestinale. Il faut noter que la saigne, le moyen le plus puissant qui soit pour diminuer le fer de l'organisme, ne doit cependant pas tre envisage dans les conditions de surcharge en fer associes une anmie. La D-pnicillaillinc peut stimuler l'limination des ions cuivre (maladie de Wilson) et celle des ions plomb. On peut l'administrer par voie orale. Il existe pour ce compos deux indications supplmentaires : dans le cas de cystinurie avec tendances la formation de calculs de cystine dans les voies urinaires basses, elle inhibe la formation de cystine en formant avec la cystine un disulfide trs soluble ; dans le cas de polyarthrite elle peut tre utilise comme traitement de fond. Le fait que la D-pnicillamine ragisse avec les aldhydes et inhibe ainsi la polymrisation du collagne, peut tre une des explications de son action thrapeutique. Les effets secondaires sont des lsions de la peau (entre autres diminution de la rsistance mcanique avec une tendance la formation de vergetures), lsions rnales, dpression mdullaire et altrations du got.
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A. Formation de complexes entre l'EDTA et les ions plomb
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Antidotes
Antidotes contre l'empoisonnement par le cyanure (A). Les ions cyanure (CN-) parviennent essentiellement dans l'organisme sous forme d'acide ; celuici peut tre inspire, se former dans le suc gastrique acide partir de sels de cyanure ou tre libr dans le tractus gastro-intestinal partir d'amandes amres. 50 mg seulement de cyanure peuvent tre mortels. Les ions CN- se lient avec une trs forte affinit au fer tnvalent. Au niveau des cytochromes oxydases de la chane respiratoire, cette fixation bloque l'utilisation d'oxygne ce qui provoque une asphyxie interne avec des rythrocytes chargs d'oxygne (couleur rouge claire du sang veineux). Des petites quantits de cyanure peuvent tre transformes dans l'organisme en thiocyanate relativement peu toxique sous l'action de la rhodanide synthtase (thiosulfate-sulfotransfrase, dj prsente dans le foie). Les possibilits de traitement sont : l'administration intraveineuse de thiosulfate de sodium pour stimuler la formation de thiocyanate. La mise en route de ce traitement est lente et c'est pourquoi le traitement de choix est l'injection i.v. d'un inducteur de methmoglobine le dimthylaminophnol (DMAP), qui peut convertir rapidement le fer divalent de l'hmoglobine en fer tri valent qui peut capter les ions CN-. L'hydroxycohalamine est galement un trs bon antidote, car l'ion CN- s'associe avec une forte affinit sur son atome de cobalt central formam la cyanocobalamine. / Chlorure de tolonium (bleu de toluidine). Si le fer de l'hmoglobine est sous forme trivalente, on obtient la methmoglobine de couleur brune qui ne permet pas le transport d'oxygne. Dans des conditions normales, il se forme presque constamment de la methmoglobine qui est cependant rduite sous l'action de la glucose 6-phosphate
dshydrognase. Les substances qui stimulent la formation de methmoglobine (B), peuvent cependant provoquer dans l'organisme une carence mortelle en oxygne. Le chlorure de tolonium est un colorant oxydorducteur, qui est inject par voie intraveineuse et transforme le fer de la methmoglobine en sa forme rduite. L'obidoxime est un antidote contre un empoisonnement par les insecticides organophosphors (p. 102). La phosphorylation de l'actylcholinestrase conduit une inhibition irrversible et une surcharge de l'organisme en neurotransmetteur. Les consquences possibles sont une stimulation anormale des effets sympathomimtiques ainsi qu'un blocage ganglionnaire et une altration de la transmission neuromusculaire avec un blocage respiratoire priphrique. Les bases du traitement sont : 1. protection des rcepteurs muscariniques par l'atropine forte dose, et 2. ractivation de l'actylcholinestrase empoisonne par l'obidoxime qui s'associe l'enzyme, capte le rsidu phosphate, se solubilise et dbarrasse ainsi l'enzyme de son inhibiteur. L'hexacyanoferrate de fer ( bleu de Berlin ) est un antidote contre l'empoisonnement par les sels de thallium (par ex. dans les poisons pour rongeurs). Les symptmes de cet empoisonnement sont d'abord des troubles intestinaux puis des dommages nerveux et crbraux et une chute des cheveux. Les ions thallium sont excrts dans l'intestin mais rabsorbs de nouveau. Le bleu de Berlin, collode insoluble non absorbable lie les ions thallium. Il sera administr par voie orale pour bloquer l'absorption des ions thallium immdiatement aprs la prise du poison ou pour capter les ions thallium dverss dans l'intestin lors d'une surcharge en thallium dj tablie et permettre ainsi leur limination.
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Traitements de maladies particulires fonction du contenu du myocarde en 0, et en produits mtaboliques et s'ajuste automatiquement au dbit ncessaire (B, sujet bien portant). Cette autorgulation mtabolique du dbit sanguin explique pourquoi, dans le cas d'une athrosclrose coronaire, la crise d'angine de poitrine se produit d'abord au cours d'un effort (B, chez un malade). Au repos, la rsistance pathologique l'coulement sera compense par une diminution correspondante de la rsistance artriolaire : l'irrigation du myocarde est suffisante. En cas d'effort, un largissement supplmentaire des artrioles n'est plus possible, le dbit est insuffisant et la douleur se manifeste. Les mdicaments qui dilatent les artrioles ne prsentent pas d'intrt : au repos, se produit dans la zone du territoire vasculaire sain une stase sanguine (steal effect) lie une dilatation artriolaire superflue, ce qui peut dclencher une crise d'angine de poitrine. 3. La pression interne des tissus, la tension des parois, dpend des capillaires. Pendant la contraction systolique des muscles, on aboutit un arrt du flux sanguin ; celui-ci se produit principalement pendant la diastole. La tension des parois pendant la diastole (pr-charge) dpend de la pression et du volume avec lequel le ventricule sera rempli. Les nitrates abaissent cette composante de la rsistance l'coulement en diminuant l'apport de sang au cur. Paramtres gouvernant les besoins en oxygne. Le muscle cardiaque utilise la majeure partie de son nergie pour la contraction. Le besoin en oxygne augmente en mme temps que : 1. ^frquence cardiaque, 1. la vitesse de contraction, 3. la tension de la paroi dveloppe pendant la systole (postcharge) ; celle-ci dpend du volume de remplissage du ventricule et de la pression qui doit tre atteinte durant la systole. Avec une augmentation de la rsistance priphrique, la pression aortique augmente et par la mme la rsistance l'jection. Les (3-bloquants, les antagonistes calciques ainsi que les nitrates (p. 304) diminuent les besoins en oxygne.
Angine de poitrine L'attaque douloureuse lors d'une crise d'angine de poitrine indique l'existence d'une carence en oxygne au niveau du muscle cardiaque. Le manque d'oxygne est en gnral la consquence d'une irrigation sanguine insuffisante (ischmie) due un rtrcissement des artres coronaires. Celui-ci est d : - principalement une altration athromateuse de la paroi vasculaire (coronarosclrose avec angine d'effort), - trs rarement un rtrcissement de type spasme dans une artre coronaire morphologiquement saine (spasme coronaire avec angine survenant au repos), - plus frquemment un spasme coronaire dans une portion de vaisseau prsentant des lsions athromateuses. Le but du traitement est d'empcher l'tat de carence en oxygne et galement d'augmenter l'irrigation sanguine (apport en oxygne) ou de diminuer le besoin en oxygne. Paramtres gouvernant l'apport en oxygne. La force motrice du flux sanguin est la diffrence de pression entre le dbut des artres coronaires (pression aortique) et l'embouchure des veines coronaires (pression dans l'oreillette droite). Une rsistance s'Oppose Y coulement du sang. Elle se compose de trois paramtres. 1. En temps normal, le diamtre des gros vaisseaux coronaires est suffisamment important pour qu'ils ne participent pas de faon notable la rsistance l'coulement. En cas d'athrome ou de spasme.coronarien, c'est ce niveau que rside l'obstacle pathologique l'coulement. L'artriosclrose coronarienne, frquente, ne peut pas tre influence par des moyens pharmacologiques, le spasme coronaire, plus rare, peut tre limin par des vasodilatateurs convenables (nitrate, nifdipine). 2. Le diamtre des vaisseaux rsistifs artriolaires rgule l'irrigation sanguine dans le lit vasculaire coronarien. Le diamtre des artrioles est fix en
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Traitements de maladies particulires
Anti-angineux Les substances appartenant aux trois groupes dont les proprits pharmacologiques ont dj t prsentes en dtail dans d'autres pages peuvent tre utilises comme anti-angineux : ce sont les nitrates organiques (p. 120), les antagonistes calciques (p. 122), et les P-bloquants (p. 92 et suivantes). Les nitrates organiques (A) augmentent le dbit sanguin ou l'apport en oxygne. Grce la diminution de l'apport de sang veineux au cur, la tension de la paroi pendant la diastole (prcharge) diminue. Ainsi russit-on, en utilisant les nitrates, diminuer la rsistance l'coulement mme en cas d'une angine de poitrine due une athrosclrose coronaire. En cas d'angine de poitrine avec spasme coronaire, l'action vasodilatatrice sur les artres entrane une disparition du spasme et une normalisation du dbit. Le besoin en oxygne dcrot cause de la diminution des deux paramtres qui gouvernent la tension systolique (postcharge) : le volume de remplissage du ventricule et la pression dans l'aorte. Antagonistes calciques (B). Ils rduisent le besoin en oxygne en diminuant la pression aortique, qui est l'un des composants de la post-charge. La nifdipine, une dihydropyridine, n'a pratiquement aucun effet cardiodpresseur : elle peut provoquer une tachycardie rflexe avec une augmentation du besoin en oxygne. Les, susbtances amphiphiles cationiques, vrapamil et diltiazem sont cardiodpressives. La diminution de la frquence cardiaque et de la force de contraction entrane d'un ct la rduction du besoin en oxygne mais peut, d'un autre ct, altrer de faon dangereuse la fonction cardiaque par une bradycardie, un bloc AV ou une insuffisance de contraction. Dans les angines coronaires spastiques, les antagonistes calciques peuvent abolir le spasme et amliorer le dbit sanguin. P-Bloquants (C). Ils protgent le cur contre une stimulation sympathique consommant de l'oxygne en bloquant une augmentation de frquence ou de vitesse de contraction mdie par les rcepteurs.
Utilisation des anti-angineux (D) Les substances qui ne sont pas cardiod^ pressives et qui peuvent tre prises rapidement servent au traitement des crises Le moyen de choix est la nitroglycrine (NTG, 0,8-2,4 mg en sublingual ; dbut de l'action en 1 2 minutes, dure environ 30 min.). Le dinitrate d'isosorbide (DNI) peut tre galement utilis (5 10 mg, sublingal) ; en comparaison de la NTG, son action est un peu retarde mais dure plus longtemps. Finalement, la nifdipine peut galement convenir (5 20 mg, en cassant la capsule et en avalant son contenu). Les nitrates conviennent, sous certaines conditions, la prvention des accs tout au long de la journe ; ainsi pour viter le dveloppement d'une accoutumance aux nitrates, il parat judicieux d'instituer une pause d'environ 12 heures dans l'administration. Pour pouvoir prvenir durant toute la dure l'apparition d'une crise, on peut donner le matin et midi par exemple du DNI (par ex. 60 mg sous forme retard) ou son mtabolite le mononitrate d'isosorbide. cause de son limination prsystmique dans le foie, la NTG convient peu pour une administration orale. L'apport continu de NTG au moyen d'un empltre cutan n'apparat pas, non plus, rellement recommandable cause du dveloppement d'une accoutumance. Dans le cas de la nwlsidomine, le risque d'une accoutumance est nettement plus faible, mais elle prsente des limitations d'emploi. Lors du choix d'un antagoniste calcique, il faut faire attention aux effets diffrents de la nifdipine ou du vrapamil et du diltiazem sur les performances cardiaques (voir ci-dessus). Lorsque l'on donne un ^-bloquant, il faut galement penser la limitation des performances cardiaques qui dcoule de l'inhibition du sympathique. cause du blocage des rcepteurs (i;, vasodilatateurs, on ne peut pas exclure la possibilit qu'un vasospasme puisse se produire plus facilement. Une monothrapie par les (3bloquants ne sera recommande que dans les cas de sclrose coronaire mais pas dans les angines spastiques.
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Hypertension et antihypertenseurs Une hypertension artrielle (pression sanguine leve) ne modifie en gnral pas l'tat de sant des patients atteints mais provoque cependant long terme des lsions vasculaires et des maladies associes (A). Le traitement antihypertenseur a pour but d'viter le dveloppement de ces lsions et donc de normaliser l'esprance de vie. L'hypertension est rarement la consquence d'une autre maladie (exemple : tumeur scrtant des catcholamines, phochromocytomes) ; dans la plupart des cas son origine n'est pas dtectable : hypertension essentielle. Si on ne parvient pas l'aide d'une rduction du poids et d'une alimentation pauvre en sel une rduction suffisante de la tension, il faut alors utiliser des anti-hypertenseurs. En principe, une diminution du dbit cardiaque ou des rsistances priphriques peut conduire une diminution de la pression sanguine (p. 308, paramtres gouvernant la pression sanguine). Diffrentes substances agissent sur l'un de ces paramtres ou sur les deux. Pour arriver un schma thrapeutique convenable, on tiendra compte de l'efficacit et de la tolrance des produits. Le choix d'une substance donne est pris sur la base d'une rflexion concernant le rapport risque/efficacit des diffrentes substances utilisables et en tenant compte du cas de chaque patient. Pour les substances .utilises en monothrapie, il faut par exemple envisager les P-bloquants (p. 92), us sont tout fait recommands en cas d'hypertension chez un adulte jeune avec une tachycardie et un dbit cardiaque lev ; en cas de tendance au bronchospasme, les P-bloquants mme cardioslectifs (pi) sont contre-indiqus. Les diurtiques thiazidiques (p. 160) conviendront bien dans le cas d'une hypertension associe une insuffisance cardiaque mais ne seront pas adapts au cas d'une tendance l'hypokalimie. S'il existe ct de l'hypertension une angine de poitrine, le choix tombera plutt sur un diurtique que sur un p-bloquant ou un antagoniste calcique (p. 122). Dans le cas des antagonistes calciques, il faut souli-
gner que le vrapamil, au contraire de la nifdipine prsente des proprits cardiodpressives. Il faudra penser un ai-bloquant en paticulier chez des patients ayant une hyperplasie bnigne de la prostate et des difficults de miction. Il faut noter que jusqu' prsent, c'est seulement dans le cas des P-bloquants et des diurtiques qu'ont t entreprises des tudes de grande ampleur qui ont montr une relation entre la baisse de la pression artrielle et une diminution de la morbidit et de la mortalit. En traitement combin, il faut surtout dfinir quels sont les produits qui se compltent de faon judicieuse. En association avec un p-bloquant (bradycardie, cardiodpression par blocage sympathique) la nifdipine convient bien (tachycardie rflexe), mais un autre antagoniste calcique, le vrapamil (bradycardie, cardiodpression) n'est pas adapt. Une monothrapie avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (p. 124) conduit chez environ 50 % des patients une diminution suffisante de la pression artrielle ; en combinaison avec un diurtique (thiazidique, p. 156) ce pourcentage atteint 90 %. Lors de l'administration d'un vasodilatateur, la dihydralazine ou le minoxidil (p. 118), les P-bloquants servent empcher une tachycardie rflexe, les diurtiques inhibent la rtention de fluide. L'arrt brutal d'un traitement continu peut entraner une lvation de la pression sanguine un niveau suprieur celui de la pression avant traitement. Mdicaments pour le traitement d'une crise hypertensive. Ce sont la nifdipine (capsules casses entre les dents ou avales) la nitroglycrine (sublinguale), la clonidine (per os ou i.v., p. 96) la dihydralazine (i.v.) le diazoxid (i.v., p. 118), le nitroprussiate de sodium (perfusion, p. 120). C'est seulement en cas de phochromocytome qu'est indiqu l'a-bloquant non slectif phentolamine (P. 90). Antihypertenseurs utiliss durant la grossesse. Ce sont les p-bloquants cardioslectifs (Pi), l'a-mthyl-DOPA (p. 96), en cas d'clampsie (lvation massive de la pression artrielle avec symptmes centraux) la dihydralazine (en perfusion i.v.).
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Diffrentes formes d'hypotension et leur traitement mdicamenteux 85 % du volume sanguin sont localiss dans le systme vasculaire veineux ; cause de la faible pression qui y rgne (pression moyenne environ 15 mmHg), on parle de systme basse pression. Les 15 % restants remplissent le lit artriel que l'on nomme systme haute pression cause de la pression leve (environ 100 mmHg). La pression sanguine dans le systme artriel est la force motrice pour l'irrigation des organes et des tissus. Le sang dvers par ce systme s'accumule dans le systme basse pression et est repomp par le cur dans le systme haute pression. La pression artrielle (en abrg PA) dpend : 1. de la quantit de sang injecte par le cur dans le systme haute pression, par unit de temps. Le dbit cardiaque est fonction du volume d'jection c'est--dire du volume sanguin propuls chaque battement cardiaque, et de la frquence cardiaque ; le volume d'jection est entre autres conditionn par le retour veineux, 2. de la rsistance contre laquelle l'coulement du sang doit lutter, c'est--dire de la rsistance priphrique ou de l'troitesse des artrioles. Baisse prolonge de la pression artrielle (PA syst. demeurant < 105 mmHg). L'hypotonie essentielle primaire n'a dans la plupart des cas aucun caractre maladif. Si des symptmes tels que fatigue et tourdissements surviennent, on doit recommander un entranement du systme circulatoire plutt-que des mdicaments. ( L' hypotention secondaire est la consquence d'une maladie sous-jacente et c'est elle qu'il convient de traiter. Si le volume d'jection est faible par suite d'une insuffisance cardiaque, un glycoside cardiaque pourra augmenter la force de contraction et le volume d'jection. Si la diminution du volume d'jection est la consquence d'un volume sanguin insuffisant, on pourra y remdier en cas de perte de sang par une solution remplaant le plasma, en cas de carence en aldostrone par l'administration d'un minralo-
corticode. En cas de bradycardie, un agent parasympatholytique (ou un stimulateur cardiaque) pourra stimuler la frquence cardiaque. Accs d'hypotension. Troubles de la rgulation orthostatique. Lors du passage de la position couche la position debout (orthostase), le sang prsent dans le systme basse pression s'coule en direction des pieds, parce que sous le poids de la colonne de sang les veines de la moiti infrieure du corps s'largissent. La chute du volume d'jection est en partie compense par une lvation de la frquence cardiaque. La diminution restante du dbit cardiaque peut tre quilibre par une lvation des rsistances priphriques, de sorte que la pression artrielle et l'irrigation sanguine soient maintenues. Une altration de la rgulation orthostatique se produit lorsque la contre-rgulation n'est pas suffisante : la pression sanguine chute, l'irrigation du cerveau dcrot et apparaissent en consquence des malaises tels des tourdissements, tout devient noir devant les yeux , ou mme des pertes de conscience. Dans la forme sympathotonique, les rflexes sympathiques agissent de faon accrue (augmentation plus importante de la frquence cardiaque et de la rsistance priphrique, c'est--dire de la PA diast.) et ne peuvent donc compenser la rduction de l'apport veineux. En termes de prvention, l'utilisation de sympathomimtiques ne prsente donc que peu d'intrt. L'important serait d'abord un entranement du systme cardio-vasculaire. Par voie mdicamenteuse, l'augmentation de l'apport veineux est possible de deux faons. Une augmentation de l'apport de sel de cuisine accrot les rserves d'eau et de sel et par la mme le volume sanguin (contre-indications : par exemple hypertension et insuffisance cardiaque). Une constriction des vaisseaux veineux capacitifs peut tre dclenche par la dihydroergotamine. Il reste dterminer dans quelle mesure cet effet ne peut pas galement tre atteint sur le plan thrapeutique par un ci-sympathomimtique. Dans la forme asympathotonique, trs rare, les sympathomimtiques sont par contre certainement recommands.
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La goutte et son traitement L'origine de la goutte, une maladie mtabolique, est une lvation de la concentration sanguine en acide urique, le produit de dgradation des purines (hyperuricmie). Par accs, se produit une prcipitation de cristaux d'urate de sodium dans les tissus. La crise de goutte typique consiste en une inflammation trs douloureuse du gros orteil et des articulations de la cheville. L'inflammation se dveloppe d'abord cause des efforts de l'organisme pour se dbarraser des cristaux par phagocytose (1-4). Les granulocytes neutrophiles enveloppent les cristaux grce leurs mouvements amibodes et les capturent (2). La vacuole de phagocytose fusionne avec un lysosome (3). Les enzymes lysosomiales ne peuvent cependant pas dtruire l'urate de sodium. Si les cristaux se dplacent au cours de mouvements amibodes ultrieurs, la membrane des phagolysosomes se rompt. Les enzymes se rpandent dans le granulocyte, le dtruisent et lsent le tissu environnant. Des mdiateurs inflammatoires comme par exemple les prostaglandines sont librs (4). Des granulocytes attires s'accumulent et prissent de la mme faon. L'inflammation se renforce et une crise de goutte se dclenche. Le but du traitement de la crise de goutte est d'interrompre la raction inflammatoire. Le remde de choix est la colchicine, un alcalode de la colchique (Colchicum automnale). Ce compos est connu comme un poison du fuseau, car il bloque les mitoses en mtaphase en inhibant les protines contractiles du fuseau achromatique. Son action dans les crises de goutte repose sur l'inhibition des protines contractiles dans les neutrophiles, ce qui bloque leurs mouvements amibodes et donc la phagocytose. Les effets secondaires les plus frquents d'un trait7 ment par la colchicine sont des douleurs abdominales, des vomissements et des diarrhes, correspondant tout fait l'inhibition des mitoses dans l'pithlium de l'estomac et de l'intestin, qui se divise trs rapidement en temps normal. La colchicine est principalement administre
par voie orale (0,5 mg/h par ex. jusqu' ce que les douleurs cdent ou qu'apparaissent des troubles gastro-intestinaux ; dose maximale 10 mg). Une crise de goutte peut galement tre traite avec des antiinflammatoires tels que ex. l'indomtacin ou la phnylbutazone. Dans les cas svres, les glucocorticodes peuvent galement tre prescrits. Pour la prvention d'une crise de goutte, il faut ramener la concentration d'acide urique dans le sang en dessous de 6 mg/100 ml. Rgime : les aliments riches en purine (noyaux cellulaires) sont viter, par exemple les abats. Le lait, les produits laitiers et les ufs sont pauvres en purine et sont recommands. Le caf et le th sont autoriss car la cafine, une mthylxanthine, ne participe pas au mtabohsme des purines. Uricostatiques : ils diminuent la production d'acide urique. L'allopurinol et son mtabolite, l'alloxanthine (oxypurinol), qui s'accumule dans l'organisme, inhibent la xanthine oxydase qui catalyse la transformation de l'hypoxanthine en xanthine puis en acide urique. Ces prcurseurs sont facilement limins par le rein. L'allopurinol est administr par voie orale (300-800 mg/jour). Il est trs bien support l'exception de rares ractions allergiques et constitue le moyen prventif de choix. Au dbut du traitement se produisent des crises de goutte que l'on peut viter en donnant en mme temps de la colchicine (0,5-1,5 mg/jour). Les uricosuriques comme le probncide ou la henzbromarone (100 mg/jour) ou la sulfinpyrazone stimulent l'limination rnale d'acide urique. Ils occupent le systme de rabsorption des acides dans le tubule proximal de sorte que celui-ci n'est plus disponible pour le transport d'acide urique. En cas de dosage trop faible, c'est seulement le systme de scrtion des acides qui sera inhib car il a une activit de transport plus faible ; l'limination d'acide urique est alors interrompue et une crise de goutte est possible. Chez les patients avec des calculs dans les voies urinaires, les uricosuriques sont contreindiqus.
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Ostoporose L'ostoporose correspond une diminution de la niasse osseuse ( fonte osseuse ), qui touche de la mme manire la trame de l'os et les substances minrales. On aboutit un tassement des vertbres avec des douleurs osseuses, un dos rond et un raccourcissement du tronc. Le col du fmur et le radius distal sont frquemment atteints par des fractures. La base de cette fonte osseuse est un dplacement de l'quilibre entre synthse osseuse par les ostoblastes et dgradation osseuse par les ostoclates, en direction de la dgradation. Classification : ostoporose idiopathique : type 1 : chez les femmes atteignant la mnopause ; type 2 : chez les hommes et les femmes vers 70 ans. Ostoporose secondaire comme consquence de maladies sous-jacentes (maladie de Cushing par ex.) ou provoques par des mdicaments (par ex glucocorticodes ou traitement chronique l'hparine). Dans ce cas, l'origine peut en tre limine. Ostoporose post-mnopause. Aprs la mnopause se dclenche une pousse de dgradations. Plus la masse osseuse de dpart est faible et plus tt on atteindra une proportion de perte osseuse qui dclenchera les douleurs. Les facteurs de risques sont : une mnopause prcoce, une activit physique insuffisante, le tabagisme ou l'abus d'alcool, un poids insuffisant ou une nourriture pauvre en calcium. Prvention. La pousse de dgradations osseuses aprs la mnopause peut tre empche par l'administration d'oestrognes. On utilisera souvent des strognes conjugus (p. 252)^CoBrne le traitement par les strognes seuls augmente le risque d'un cancer de\l'endomtre, on doit administrer en mme temps des progestatifs comme par ex. dans le cas d'une contraception orale combine (exception, aprs une hystrectomie). Durant ce traitement, les rgles sont maintenues. A la diffrence de ce que l'on observe pour la contraception orale, le risque de troubles thromboemboliques n'est pas augment mais plutt diminu. L'apport hormonal peut se poursuivre pendant 10 ans et plus.
L'apport quotidien de calcium doit reprsenter 1 g/jour avant la mnopause (correspondant ~ 1 1 de lait) et 1,5 g aprs. Traitement. La nosynthse de l'os sera induite par des fluorures administrs par exemple sous forme de fluorure de sodium. Il stimule les ostoblastes. Dans l'hydroxyapatite, il sera insr la place du groupement hydroxyle (p. 263), ce qui rend plus difficile la dgradation par les ostoclastes. Pour garantir la minralisation de l'ostode nouvellement synthtis il faut se proccuper d'un apport en calcium suffisant mais cela ne doit pas tre fait en mme temps, car le fluorure de calcium non absorb, prcipite dj dans l'intestin. Cette difficult n'est pas rencontre lorsque le fluorure est administr sous forme de monofluorophosphate de sodium. Comme on ne sait pas encore avec certitude dans quelles conditions la tendance aux fractures dcrot, l'administration de fluorure n'est pas encore un traitement de routine. La calcitonine (p. 262) inhibe le fonctionnement des ostoclastes et la dgradation de l'os. En tant que peptide elle doit tre administre par injection (ou galement via la muqueuse nasale en pulvrisation). La calcitonine de saumon est plus active que la calcitonine humaine, car elle est limine plus lentement. Les biphosphonates ont une structure voisine de celle d'un composant de l'organisme, le pyrophosphate, qui inhibe la dissolution et la perte de la substance minrale des os. Ils ralentissent la dgradation des os par les ostoclastes, mais galement en partie la minralisation osseuse. Les indications de ces composs sont : la dgradation osseuse provoque par une tumeur, l'hypercalcmie, la maladie de Paget. Lors d'tudes cliniques avec Ytidronate dans l'optique du traitement de l'ostoporose, cette molcule tait administre par phases alternant avec des plages d'arrt. Pour les molcules introduites ultrieurement comme le clodronate, le pamidronate et galement l'alendronate l'inhibition des ostoclastes est l'action majeure, ce qui permet dans le traitement de l'ostoporose une administration continue.
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Polyarthrite rhumatode et son traitement L'arthrite rhumatode ou polyarthrite chronique est une maladie inflammatoire volutive des articulations qui atteint par pousses successives les articulations, principalement les petites articulations des doigts et des pieds. La polyarthrite rhumatode a vraisemblablement pour base une raction anormale du systme immunitaire. La reaction errone peut tre favorise et dclenche par diffrentes conditions (par exemple dispositions gntiques, usure due l'ge, refroidissement, infection). L'lment nuisible conduit une inflammation de la membrane synoviale (membrane tapissant les articulations), dont la consquence est la libration d'un antigne qui entretient le phnomne inflammatoire. L'inflammation de la membrane synoviale s'accompagne de la libration de mdiateurs de l'inflammation, qui stimulent par chimiotactisme un afflux (diapdse) de cellules sanguines phagocytaires (granulocytes, macrophages) dans le tissu synovial. Ces cellules phagocytaires librent des enzymes destructrices qui participent la destruction des tissus. L'inflammation s'tend, entre autres, cause de la formation de prostaglandines et de leucotrines (p. 194) l'ensemble de l'articulation. On aboutit une lsion du cartilage et finalement une destruction et un raidissement de l'articulation. Traitement pharmacologique : les symptmes de l'inflammation peuvent tre soulags de faon aigu par des inhibiteurs de synthse des prostaglandinesf (p. 198 ; anti-inflammatoires non stroidiens, AINS, comme par exemple le diclofnac, l'indomtacine, le piroxicam) et par les glucocorticodes (p. 246 et suivantes). Lors d'une administration ncessairement chronique peuvent se manifester les e f f e t s secondaires des AINS (p. 198 et 246). La progression de la destruction
des articulations n'est arrte ni par les AINS ni par les glucocorticodes. L'utilisation de traitement de fond peut conduire une diminution des besoins en AINS. Le terme de traitement de fond ne signifie pas qu'il est possible d'atteindre les mcanismes pathognes de base. Bien plus, sur la base d'un traitement avec ces composs, l'utilisation de molcules agissant rapidement est non seulement possible mais peut se rvler ncessaire. Les traitements de fond ont en commun une installation lente de leur action aprs plusieurs semaines de traitement. Parmi les modes d'action envisags, on a propos une inhibition de l'activit des macrophages et de la libration d'enzymes lysosomiales. Parmi les traitements de fond on trouve : la sulfasalazine (inhibiteur de lipooxygnases ?, p. 270) ; la msalazine est en gnrale insuffisante pour cette indication ; la chloroquine (accumulation lysosomiale) et les sels d'or (accumulation lysosomiale ; i.m. : aurothioglucose, aurothiomalate ; moins actif p.o. : auranofine) ainsi que la Dpnicillainine (complexation de cations mtalliques indispensables l'activit d'enzymes, p. 298). Les effets secondaires frquents sont : altration de la peau et des muqueuses, atteintes des fonctions rnales, modifications de la formule sanguine. Certains agents cytostatiques et immunosuppresseurs, azatliioprinc, cyclophosphamide et en particulier le mthotrexate ( dose faible une fois par semaine) seront utiliss comme traitement de fond. A ct de son action immunosuppressive le mthotrexate a un effet anti-phlogistique et vient aprs la sulfasalazine pour son rapport risque/efficacit. L'limination chirurgicale de la synovie enflamme (synovectomie) procure souvent aux patients des phases plus longues sans souffrir. Lorsqu'elle est ralisable, elle est entreprise, car tous les moyens pharmacologiques sont associs des effets secondaires importants.
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La migraine et son traitement Le terme de migraine dsigne un tableau douloureux qui est associ en premier lieu avec de violents maux de tte et des nauses et qui survient par accs de frquence irrgulire et d'une dure de plusieurs heures. Chez une partie des patients, il existe une aura typique qui annonce une crise et peut tre dcrite par une chute du champ visuel, prenant souvent la forme d'une image avec des contours extrieurs crnels (spectre de fortifications) et en dehors de cela par l'incapacit des yeux se fixer sur des objets prcis, par une hypersensibilit des organes des sens, par une photophobie et une fringale de certains aliments. L'origine exacte de ces maux est inconnue. Vraisemblablement la crise migraineuse a pour origine une libration de mdiateurs inflammatoires l'extrmit des fibres nociceptives affrentes (inflammation neurogne) ou une altration de la circulation crbrale. A ct d'une prdisposition individuelle, un facteur dclenchant de la crise est ncessaire, par exemple, une forte tension psychique, un manque de sommeil. Le traitement pharmacologique a deux buts : interruption de la crise et prvention d'accs futurs. Traitement des crises. De faon symptomatique, les maux de tte seront traits par des analgsiques (paractamol, acide actylsalicylique), les nauses par le mtoclopramide ou la dompndone (pp. 144 et 324). Compte tenu de l'inhibition de la vidange gastrique lie la crise de migraine, l'absorption des mdicaments peut tre ralentie de faon telle qu'aucune concentration plasmatique efficace ne puisse tre atteinte. Le mtoclopramide qui stimule la vidange^gastrique, augmente l'absorption des substances analgsiques et favorise ainsi^Taction des antalgiques. Si l'acide actylsalicylique est administr par voie i.v., sa disponibilit est assure, c'est pourquoi l'administration i.v. est recommande en cas de crise migraineuse. Si les antalgiques s'avrent n'tre pas suffisamment efficaces, on peut
alors dans la plupart des cas interrompre une crise ou empcher le dclenchement d'une crise qui s'annonce par l'ergotamine ou le sumatriptan. Ces deux substances n'agissent qu'en cas de migraine et n'ont aucun effet sur d'autres maux de tte. L'action particulire de ces deux substances est vraisemblablement lie leur proprit commune de stimuler les rcepteurs 5HTio, un soustype de rcepteurs de la srotonine. L'ergotamine prsente galement une affinit pour les rcepteurs de la dopamine (- nause et vomissements) ainsi que pour les rcepteurs a-adrnergiques et 5HT; (-> altrations vasculaires, augmentation de l'agrgation plaquettaire). Les effets secondaires vasculaires peuvent entraner en cas d'utilisations frquentes des altrations circulatoires svres (ergotisme). De plus, en cas de prise frquente (> 1 fois par semaine), l'ergotamine peut de faon paradoxale dclencher elle-mme des maux de tte qui, bien que leurs caractristiques soient diffrentes (douleurs perforantes), peuvent conduire le patient reprendre de l'ergotamine. Il s'installe ainsi un cercle vicieux qui risque, aprs une utilisation chronique et inapproprie d'analgsiques et d'ergotamine, d'aboutir des lsions rnales et des troubles circulatoires irrversibles. L'ergotamine et le sumatriptan n'ont qu'une biodisponibilit rduite par voie orale. La dihydroergotamine peut tre administre en injection intramusculaire ou par injection intraveineuse lente, le sumatriptan par voie souscutane. Prvention des crises. La prise rgulire de molcules aussi diffrentes que le propranolol ou le mtroprolol (Pbloquants), la flunarizine (action comme antagoniste de l'histamine et de la dopamine et comme anti-calcique), le pizotifne (un antagoniste de la srotonine dont la structure est proche de celle d'un antidpresseur tricyclique) et le mthysergide (antagoniste srotoninergique partiel) peut rduire la frquence des crises de migraine. Le traitement de premire intention est l'un des (-bloquants cits plus haut.
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Traitement des refroidissements Lorsque l'on parle de refroidissements, en langage courant coups de froid , grippe , infection grippale (la grippe est au sens strict une infection assez rare par le virus influenza), il s'agit d'une inflammation aigu et infectieuse des voies respiratoires suprieures. Les symptmes, temuements, coryza ( cause d'une rhinite), enrouement (laryngite), douleurs de gorge et difficults dglutir (pharyngite, amygdalite), toux avec catarrhe d'abord sreux puis muqueux (trachite, bronchite), douleurs musculaires, fivre et dgradation de l'tat gnral peuvent apparatre isolment ou avec diverses combinaisons, simultanment ou successivement. La dnomination provient de l'ide rpandue autrefois qu'un refroidissement tait l'origine de ces maux. En gnral, cette maladie est provoque par des virus (rhino, adeno, parainfluenza virus) qui sont transports par des projections provenant de la toux ou d'temuements. Moyens thrapeutiques. Un traitement causal avec des antiviraux n'est pas possible l'heure actuelle. Les symptmes d'un refroidissement /estompent spontanment. L'administration de mdicaments n'est pas obligatoire. Les moyens utiliss adoucissent les symptmes. Rhume. La production de scrtions peut tre interrompue par des parasympatholytiques. Il faut s'accomoder des autres actions de type atropinique (p. 104 et suivantes). C'est pourquoi les parasympatholytiques sont peine utiliss ; il est vraisemblable cependant que lors de l'utilisation d'antihistaminique H, (composant de nombreux traitements) ce soit leur action parasympatholytique qui soit utilise. Administres localement (gouttes nasales), les a.-sympathomimtiques provoquent une vasoconstriction et un dgonflement de la muqueuse nasale (il est nouveau possible de respirer par le nez) et, de faon secondaire, une dimi-
nution des scrtions nasales (p. 90). Lors d'une administration rgulire pendant une longue priode existe le danger d'une lsion de la muqueuse nasale (p. 90). Difficults avaler et maux de gorge. En suant des pastilles contenant des anesthsiques locaux (benzocane, ttracane, p. 206) on peut obtenir, mais seulement pendant quelques instants, une disparition de la douleur/gne. Il faut cependant penser au risque de sensibilisation. Toux. tant donn que la toux permet d'expectorer les scrtions formes et accumules dans le tractus bronchial au cours d'un refroidissement, l'interruption de ce processus physiologique n'a de sens que lorsque se manifeste une toux d'irritation (toux sche, sans production de scrtions). La codine et la noscapine (p. 210) bloquent la toux, en inhibant au niveau central le rflexe de toux. Accumulation de mucosits. Les expectorants stimulent l'expectoration du mucus bronchique en rendant le mucus plus fluide : soit en dgradant les substances contenues dans le mucus (mucolytiques comme par ex. la Nactylcystine) ou bien en favorisant la production de mucus moins pais (bouillottes chaudes). On peut se demander, lors d'un refroidissement, si les mucolytiques sont vraiment indiqus et si les expectorants tels l'ambroxol et la bromhexine changent de faon efficace la consistance du mucus. L'actylcystine est indique dans la mucoviscidose. Fivre. Les analgsiques antipyrtiques (acide actylsalicylique, paractamol, p. 196) ne sont indiqus que dans des fortes fivres. La fivre est une raction naturelle de l'organisme aux infections et un indicateur commode de leur droulement. Douleurs articulaires, maux de tte. On peut utiliser les analgsiques antipyrtiques contre les douleurs articulaires ou les maux de tte accompagnant un refroidissement.
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Traitements de maladies particulires diminuant l'dme et les scrtions (p. 90), par ex. dans le rhume des foins. Compte tenu du risque de lsion des muqueuses ils doivent dans tous les cas tre administrs pendant de courtes priodes. b) Adrnaline : administre en i.v. elle constitue le traitement le plus efficace en cas de choc anaphylactique : elle contracte les vaisseaux, diminue leur permabilit et dilate les bronches. c) Les P;-sympathomimtiques, tels la terbutaline, le fnotrol, le salbutamol, sont utiliss dans l'asthme bronchique ', en gnral localement, par inhalation, en cas d'urgence par voie parentrale. Mme par inhalation, des quantits non ngligeables de produit actif peuvent parvenir dans la circulation (effets secondaires, battements de cur, tremblement, agitation, hypokalimie). d) Thophylline : elle appartient aux mthylxanthines. Tandis que la cafine (1,3,7 trimthylxanthine, thine) a principalement une action stimulante sur le SNC et contracte les vaisseaux crbraux, la thophylline prsente simultanment une action notable, bronchodilatatrice et diurtique. Les effets sont dus l'inhibition d'une phosphodiestrase (augmentation d'AMPc, p. 66) ainsi qu' une action antagoniste au niveau des rcepteurs de l'adnosine. En cas d'asthme bronchique, la thophylline peut tre donne par voie orale pour prvenir une crise, par voie parentrale pour interrompre une crise. En cas de surdosage, peuvent se produire des crampes et des arythmies cardiaques. e) Ipratropium (p. 104) : il peut tre inhal pour dilater les bronches en cas de bronchoconstriction d'origine allergique ; il n'est souvent pas assez puissant. f) Les glucocorticodes (p. 246) agissent de faon trs efficace dans le traitement des allergies, vraisemblablement parce qu'ils interviennent diffrents endroits dans le processus. Indications : rhume des foins, asthme bronchique (si possible administration locale de produits ayant une forte limination prsystmique, par ex. bclomthasone, budsonide, ainsi que choc anaphylactique (i.v. dose leve) ; il est probable que se produisent galement des effets non gnomiques rapides.
Traitement anti-allergique La raction allergique mdie par les IgE (p. 72) s'accompagne de la libration d'histamine (p. 114) et de la formation d'autres mdiateurs (entre autres les leucotrines p. 194) par les mastocytes. Les consquences sont : relaxation des muscles vasculaires ; la dilatation des vaisseaux entrane localement une rougeur, comme par exemple au niveau du tissu conjonctifde l'il, et de faon systmique une chute de la pression artrielle (en cas de choc anaphylactique). lvation de la permabilit vasculaire avec passage de fluide dans les tissus : gonflement du tissu conjonctif au niveau du nez ( rhume des foins ) ou de la muqueuse bronchiale ; urticaires cutanes. Contraction de la musculature des bronches avec asthme bronchique. Stimulation de la musculature de l'intestin avec des diarrhes. 1. Stabilisation des mastocytes. Le cromoglycate bloque la libration des mdiateurs pas les mastocytes mais simplement aprs une administration chronique. Il semble galement exercer une action inhibitrice dans les ractions inflammatoires d'origine allergique en interfrant avec l'effet des mdiateurs sur les cellules impliques. Il est administr par voie locale : il, muqueuse nasale, arbre bronchique (inhalation)i muqueuse intestinale (voie orale, pratiquement aucune absorption). Indications : prvention du rhume des foins, de Y asthme allergique et galement des allergies alimentaires. Le ndocromil a la mme action. 2. Blocage du rcepteur de l'histamine. Ce sont principalement les rcepteurs H] qui participent aux ractions allergiques. Les antihistaminiques H, (p. 114) sont en gnral administrs par voie orale. Leur effet thrapeutique est cependant souvent dcevant. Indication : rhume des foins. 3. Antagonistes fonctionnels des mdiateurs de l'allergie a) Les a-sympathomimtiques tels la naphazoline, l'oxymtazoline, la ttryzoline sont utiliss localement sur les muqueuses nasales et le tissu conjonctif, ils agissent en rtrcissant les vaisseaux et, cause de la diminution du flux sanguin, en
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Asthme Dfinition. Blocage respiratoire survenant par crises la suite d'un rtrcissement des bronches li une hypersensibilit bronchique. Il n'est pas rare que le patient asthmatique sous-estime le degr de gravit relle de sa maladie. Dans ces conditions, la mesure de la vitesse maximale d'expiration force (peak-flow) par les patients est un moyen important associ au traitement. Aprs un apprentissage adapt, le patient peut reagir de luimme une modification de l'intensit de la crise par un changement de mdication (dans le cadre d'un plan de traitement pralablement tabli par le mdecin). Pathophysiologie. La maladie est essentiellement due une inflammation d'origine allergique de la muqueuse bronchique. C'est ainsi par exemple que les leucotrines qui sont synthtises au cours d'une reaction immune IgE (p. 320) ont un effet chimiotactique sur les cellules inflammatoires. A l'inflammation est associe une hypersensibilit des bronches envers des stimuli spasmognes. Si bien qu' ct des antignes, d'autres stimuli peuvent dclencher des crises d'asthme (A). Par exemple dans l'asthme d'effort, l'inspiration profonde de l'air froid environnant est un agent dclenchahtjrnportant. Un exemple de dclenchement provoqu par un mdicament est celui des inhibiteurs de cyclooxygnase (p.198). Bases de traitement. L'limination des dclencheurs des crises d'asthme est un moyen important mais pas toujours ralisable. Les mdicaments qui diminuent l'inflammation allergique ou attnuent l'hypersensibilit bronchique touchent au centre des vnements pathophysiologiques : glucocorticodes et les agents stabilisant les mastocytes. Les bronchodilatateurs (?,sympathomimtiques, thophylline et ipratropium) agissent de faon symptomatique.
Le schma par degr (B) fournit un axe concernant les possibilits d'intensification des traitements mdicamenteux en cas d'aggravation de la maladie. Les mdicaments de choix pour le traitement d'une crise d'asthme sont les ^-mimtiques courte dure d'action. Utiliss par inhalation comme le salbutamol et le fnotrol. Leur action commence quelques minutes aprs l'inhalation et dure de 4 6 heures. S'il est ncessaire d'utiliser les ?;mimtiques plus de trois fois par semaine, cela indique une empreinte plus forte de la maladie. On ajoutera alors au traitement un produit anti-inflammatoire, chez les enfants et les adolescents ventuellement un stabilisateur de mastocytes, plus tard un glucocorticode. L'utilisation par inhalation doit tre effectue de faon rgulire, l'amlioration apparat en l'espace de quelques semaines. La crainte de la cortisone n'est pas fonde dans le cas d'une utilisation correcte par inhalation de glucocorticodes ayant une limination prsystmique leve (effets secondaires locaux possibles : muguet buccal, enrouement). L'apparition d'un muguet peut tre vite par l'utilisation avant le petit djeuner ou le repas du soir. Plus l'utilisation de p^-mimtiques inhals la demande est faible et meilleur est le traitement bloquant les ractions inflammatoires. Dans les cas svres il est cependant ncessaire de renforcer le traitement bronchodilatateur : ^-mimtique par voie systmique ou le cas chant thophylline (utilisable uniquement par voie systmique ; fentre thrapeutique faible ; contrle du taux plasmatique). le salmtrol est un P^-mimtique inhal avec une longue dure d'action (~ 12 heures), qui contrairement aux deux traitements que nous venons de citer prsente l'avantage d'une faible charge systmique ; il peut par exemple tre utilis la nuit pour prvenir les crises nocturnes. L'ipratropium inhal s'avre donner de bons rsultats chez de nombreux patients.
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diphnylmthane (ex. diphenhydranne, mclozine). Tous les parasympaLe vomissement est une vidange de tholytiques ou tous les antihistamil'estomac dirige en sens inverse. Le niques H| ne conviennent cependant pylore est ferm, tandis que le cardia et pas de faon systmatique. L'efficacit l'sophage se dtendent, de telle sorte des substances baptises anti-mtiques que sous la pression produite par la dpend de l'tat prsent de l'individu contraction des muscles de la paroi ab(remplissage de l'estomac, excs d'aldominale et du diaphragme, le contenu cool), des circonstances extrieures de l'estomac est refoul vers la bouche. (exemple du comportement des autres L'accs aux voies ariennes est ferm voyageurs) et du type de mouvement. par l'piglotte. En gnral un vomisseLes mdicaments seront avals 30 min ment est prcd par une phase de savant le dbut du voyage et la prise sera crtion de salive et de billement. La repte toutes les 4-6 heures. La scopocoordination de ces phnomnes a lieu lamine peut galement assurer une prodans le centre mdullaire du vomissetection de 1 3 jours en utilisant un emment, qui peut tre stimul par diffpltre plac sur la peau 6-8 heures avant rents effecteurs. Ils sont mdis par le dbut du voyage. l'organe de l'quilibre, les yeux, le Vomissements durant la grosnez, la langue et des terminaisons sensesse. Ils se produisent principalement sitives dans la muqueuse du tractus dipendant le premier trimestre de la gesgestif. A ct de cela, des vnements tation ; en consquence, le traitement psychiques peuvent galement stipharmacologique tombe pendant la pmuler le centre du vomissement. Les riode de sensibilit maximale du ftus mcanismes la base des cintoses une atteinte chimique. C'est pourquoi (mal de mer ou mal des transports) ou les anti-mtiques (antihistaminiques et des vomissements durant la grossesse ventuellement neuroleptiques, p. 234) ne sont pas connus. doivent tre utiliss en premier lieu Le centre du vomissement ne peut lorsque survient, par suite des vomissepas tre atteint directement par des ments, une altration srieuse de l'eau substances polaires car il est situ sous et des lectrolytes maternels qui peut la barrire hmato-encphalique. De mettre en danger l'embryon. faon indirecte, des substances qui ne Vomissements associs l'utilipntrent pas dans le cerveau peuvent sation de mdicaments. Pour empcependant activer le centre du vomissecher les vomissements aprs administrament en stimulant les ehmorception de cytostatiques (en particulier le teurs de l'area postrema.\ ) cisplatine), on peut utiliser les antagoTraitement anti-mtique. Le nistes 5HT,, ondanstron, granistron et vomissement peut tre une raction tropistron. On peut galement envinormale de l'organisme, par exemple sager les antagonistes dopaminergiques lors de l'absorption orale d'un poison. (lvopromazine, halopridol) ou les anLes anti-mtiques seront indiqus dans tagonistes ayant un effet sur les rceple mal des transports, dans les vomisseteurs dopaminergiques et 5HT (mtoments de la grossesse, pour viter les clopramide), ventuellement associs vomissements post-opratoires ou assoaux glucocorticodes (dexamthasone). cis la prise de mdicaments, et ceux Les vomissements survenant accompagnant un traitement par les raaprs une opration, pendant un traitediations ionisantes. ment par des radiations ionisantes, Cintoses. Il est possible titre une crise d'urmie ou des maladies acprventif d'empcher les symptmes compagnes d'une augmentation de la d'une cintose avec la scopolamine (un pression intracrbrale, pourront gaparasympatholytique, p. 106), avec des lement tre traits par des neurolepantihistaminiques H] (p. 114) de type tiques ou le mtoclopramide.
Vomissements et anti-mtiques
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Lectures complmentaires
1 Liste des mdicaments
Bowman W.C., Rand M.J., Textbook of Pharmacology, 2e dition. Blackwell Scientific Publication, Oxford, 1980. Eighozi J.L., Duval D., Aide Mmoire de Pharmacologie, 2e dition. Flammarion Mdecine-Sciences, Paris, Hardman J.G., Linbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W., Goodman-Gilman A., Th pharmacological Basis of Therapeutics, 9e dition, New York McGraw-Hill 1996. Schorderet M., Pharmacologie, des concepts fondamentaux aux applications thrapeutiques. Frison-Roche, Slatkine, Paris, Genve, 1989 2e dition 1992. Guide National de Prescription 1997 Edition du Vidai, Paris.
Nomenclature : le concept de substance active ou de produit pharmacologique dsigne une substance capable d'influencer un phnomne biologique sans que l'on se proccupe de savoir si le produit exerce sur l'organisme un effet bnfique ou nfaste. Un poison est galement un produit pharmacologique. Au sens strict du terme, un agent pharmaceutique dsigne une substance utilise des fins thrapeutiques. L'appellation de mdicament de faon claire indique une substance de ce type. Une substance mdicamenteuse peut tre dsigne sous plusieurs noms : - une dnomination chimique, - une dnomination INN (international non-proprietary name) ou dnomination commune internationale (DCI), - une dnomination commerciale. L'exemple du diazpam permet d'expliquer ce phnomne de faon plus dtaille. La dnomination chimique du corps est : 7-chloro-l,3-dihydro-l-mthyl-5-phnyl-2H-1,4-benzodiazpine2-on, ce qui n'est pas trs pratique d'emploi. Un nom plus simple est diazpam. Ce n'est pas un nom brevet mais un nom gnrique, une dnomination INN, qui s'instaure lorsqu'une commission internationale s'est mise d'accord sur cette appellation. Les formes galniques contenant du diazpam ont d'abord t commercialises par la firme Hoffmann la Roche sous le nom de Valium. Ce nom est une marque dpose protge par un brevet, ce qu'indique le signe . Lorsque la protection du brevet portant sur la fabrication de mdicaments contenant du diazpam est tombe, d'autres firmes pharmaceutiques ont t autorises produire des mdicaments contenant cette substance. Chacune a donn sa prparation un nom qui lui est propre. C'est ainsi qu'existent, en
1996, plus de 15 noms commerciaux de prparations contenant du diazpam. Certains de ces noms rvlent aisment la nature du composant principal puisque seul le nom de la socit a t rajout au nom INN, par ex. diazpam Ratiopharm ; on parle dans ce cas d'un mdicament gnrique. D'autres sont des crations nouvelles tel par exemple le Neurolytryl. Pour des mdicaments dont les ventes sont bonnes, il existe plus de 20 prparations commerciales. Le nombre des noms commerciaux est ainsi nettement suprieur celui des substances actives. Pour des raisons de clart, seul le nom gnrique a t utilis dans cet atlas pour dsigner les substances actives, dans le cas dcrit ci-dessus le nom de diazpam. Utilisation des listes Les buts des listes sont les suivants : 1. Le lecteur dsire connatre pour une substance active une prparation commerciale dans laquelle figure cette substance. Le renseignement lui est fourni par la liste nom des substances > dnomination commerciale. 2. Le lecteur veut savoir quelles sont les proprits pharmacologiques d'une substance contenue dans une prparation commerciale donne. Pour connatre le nom gnrique de cette substance, on utilise d'abord la dnomination commerciale > nom des substances. A l'aide de l'index, on pourra ensuite trouver la partie du texte correspondant la substance en question. Compte tenu de leur nombre, la liste des noms commerciaux ne peut tre complte. Pour les mdicaments qui sont vendus sous plusieurs noms commerciaux on a cit le plus vendu et dans quelques cas le nom de prparations dont la vente est moins importante, mais qui sont souvent prescrites.
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Nom de la substance -> dnomination commerciale
Les noms commerciaux qui permettent de reconnatre sans ambigut le nom de la substance active n'ont pas t rpertoris. A l'exception de quelques cas, les prparations composes n'ont pas t envisages. Pour les substances actives qui ne sont prsentes que dans des prparations composes ou celles pour lesquelles il n'existe pas de prparations commerciales, mais qui peuvent tre prpares dans les pharmacies, on a donn l'appellation de la pharmacope. Le lecteur ne retrouvera donc pas dans l'index de nombreux noms commerciaux. C'est l qu'interviennent les in-
formations inscrites sur les botes de mdicament ou dans les notices d'accompagnement, dans lesquelles le nom gnrique ou la dsignation INN (DCI) est fournie. Il est alors possible en utilisant l'index d'aboutir la bonne entre dans le texte. Note du traducteur : de nombreuses substances cites dans cet ouvrage sont commercialises en Allemagne, en Suisse ou en Belgique mais pas en France ; elles n'ont donc pas t incluses dans ces listes.
Nom de la substance
A
Dnomination commerciale Ropro Glucor Sectral Sintrom Diamox Exomuc, Fluimucil, Mucolator, Tixair Acylanide aspirine, Aspgic, Catalgine, Juvpirine, Dtoxalgine, Rhonal Soriatane synacthne distribue en Suisse ou en Belgique (Cosmegen) Zovirax Minirin, Diapid Anahelp, Anakit, Adrnaline Aguettant Adriblastine Allofrine non utilise sur le plan thrapeutique, voir fludrocortisone Urion, Xatral Xanturic, Zyloric Aptine Prostine VR, Caverject, Edex Etiaxil Mantadix Muxol, Surbronc Amikiin Modamide Capramol, Hmocaprol Corbionax, Cordarone, Rythmarone Elavil, Laroxyl
abciximab acarbose acbutolol acnocoumarol actazolamide actylcystine actyldigoxine actylsalicylique (acide) acitrtine ACTH actinomycine D aciclovir ADH adrnaline adriamycine alcuronium-^ aldostrone '1 alfuzosine allopurinol alprnolol alprostadil aluminium (chlorure) amantadine ambroxol amikacine amiloride e-amino caproque (acide) amiodarone amitriptyline
Nom de la substance -> dnomination commerciale amodiaquine amorolfine amoxicilline amoxicilline + acide clavulinique amphotricine B ampicilline amrinone aprotinine articane astmizole atnolol atracurium atropine auranofine aurothiopropanol sulfonate azapropazone azathioprine azidothymidine / zidovudine azithromycine aziocilline B bacitracine bacitracine + nomycine baclofne bclomtasone bnazpril bensrazide + L-DOPA benzathine pnicilline benzbromarone btaxoloi bzafibrate bifonazole bipridne bisacodyl bisoprolol blomycine bromazpam bromhexine bromocriptine budsonide bumtanide buprnorphine busrline buspirone busulfan calcifdiol / 25-OH-D3 calcitonine
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Flavoquine Locryl Agram, Amodex, Clamoxyl, Bristamox Augmentin Fungizone Totapen, Ampicilline GNR Inocor Iniprol, Zymofren Alphacane Hismanal Tnormine Tracrium Atropine Aguettant, chibro-atropine Ridauron Allochrysine Tolyprine Imurel Retrovir Zithromax Securopen bacitracine diamant bacitracine nomycine monot Liorsal Bcotide Briem, Cibacne Modopar Extencilline Dsuric, avec Allopurinol Anrate, Dsatura Kerlone Bfizai Amycor Akineton Contalax, Dulcolax Dtensiel, Soprol blomycine Roger Bellon lexomil Roche Bisolvon Parlodel Pulmicort Burinex Temgsic Suprefact Buspar Misulban Ddrogyl Calcitar, Calsyn, Cibacalcine, Staporos
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Nom de la substance -+ dnomination commerciale
calcitriol/l,25-OH2-D3 captopril carbachol carbamazpine carbnicilline carbnoxolone carbidopa + lvodopa carbimazol carboplatine cartoloi cfalexine cefmnoxime cfoprazone cfotaxime ceftazidime ceftriaxone celiprolol Chnodsoxycholique (acide) chlorambucil chloramphnicol chlorhexidine chlormadinone chloroquine chlopromazine chlortalidone cholcalcifrol cholestyramine ciclosporine cilazapril cimtidine ciprofloxacine cisapride cisplatine clindamycine clodronique (acide) clofazimine clofibrate clomtiazole clomifne clonazpam clonidine clotiazpam clotrimazole codine colchicine cortisol / hydrocortisone^^ cortisone (" cotrimoxazole (trimthoprime + sulfamthoxazole)
Rocaltrol Captolane, Lopril Isopto-carbachol Tgrtol Pyopen retir du commerce Sinemet Neo-mercazol Paraplatine Mikelan Keforal, Cporexine Cemix Cefobis Claforan Fortum Rocphine Celectol Chenodex Chloraminophne Tifomycine, Solnicol, Cbnicol, Ophtaphenicol Hibidil, Plurexid, Urgo-spray Lutran Nivaquine Largactil Hygroton vitamine D^ Questran Neoral Sandimmun Justor Tagamet, dalne Ciflox Prepulsid cisplatine, Cisplatyl Dalacine Clastoban, Lytos Lamprne Lipavlon, Clofirem, Athrolip 500 Hmineurine Clomid, Pergotime Rivotril Catapressan Vratran Trimysten Bromocodyl, Bexol, Camphopneumine, dulcor, Euphon, Eucalyptine Le Brun, No-codion colchicine Houd, Colchimax hydrocortisone Roussel cortisone Roussel Bactrim, Eusaprim
Nom de ta substance - dnomination commerciale 'cromoglycate (acide cromoglicique) cyanocobalamine cyclophosphamide cyprotrone (actate) cytarabine D daltparine sodique dantrolne dapsone daunorubicine dfroxamine dsipramine desfiurane desmopressine dsogestrel dexamthasone dextrans 40, 60 diazpam diazoxide diclofnac dicloxacilline didanosine dithylstilbestrol digitoxine digoxine dihydralazine dihydroergotamine dihydroergotoxine diltiazem dimenhydrinate dimercaprol dimticone dinoprostone diphnhydramine diphnoxylate disopyramide dobutamine dompridone dorzolamide doxorubicine doxyycline doxylamine dropridol E conazole nalapril enflurane phdrine
Cromoptic, Opticron, Lomudal Docmine, vit Bi2 Endoxan Androcur Aracytine Fragmine Dantrium Disulone Crubidine Desfral Pertofran Suprane Minirin Vamoline Dcadron Plasmacair, Hmodex Valium, Novazam Hyperstat Voltarne, Voldal Diclocil
Videx
Distilbne digitaline Nativelle, Acylanide digoxine Nativelle, Coragoxine Npressol Dergotamine, Ikaran, Sglor Capergyl, Ergodose Tildiem Dramamine, Cloranautine, Nausicalm B.A.L. Pepsane, gel de polysilane UPSA Prostine E, Allerga Diarsed Rythmodan Dobutrex Motilium, Pridys Trusopt Adriblastine Vibramicyne, Tolexine, Spanor, Doxygram Mrprine, Donormyl Droleptan Pvaryl Renitec Ethrane Chilral, Kiadone, Tedralan, Asthmalgine
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Nom de la substance
dnomination commerciale
ergotamine rythromycine rythropotine estradiol estradiol (benzoate) estradiol (percutan) estradiol (valrianate) estriol tacrynique (acide) thambutol thinylestradiol thionamide thosuximide tidronique (acide) tilfrine tomidate toposide trtinate F famotidine felbamate flodipine fenfluramine fnotrol fentany finastride flcanide fluconazole flucytosine fludrocortisone flumaznil flunarizine flunisolide flunitrazpam fluoxtine flupentixol fluphnazine flutamide fluvastatine fluvoxamine fluorouracile folique (acide) foscamet fosinopril furosmide
G
Gynergne Propiocine, Estemid, rythrocine, rythrogram Erypo Estrofem Benzo-gynoestryl Estraderm, Oestrogel Progynova Ovestin, Estrofem dcrin Myambutol, Dexambutol thinylestradiol Roussel, Gynoviane, Millianoviar, Stdiril, Ovariostat Trcator Zarontin Didronel Effortil Hypnomidate Celltop, toposide Pierre Pbre Tigason Pepdine Taloxa Hodil Pondral Brotec fentanyJanssen Chibro-Proscar Flcane Triflucan Ancotil fludrocortisone Anexate Siblium Nasalide Noriel, Rohypnol Prozac Fluanxol Moditen, Modcate Eulexine Fractal, Lescol Floxyfral fluorouracile Roche Speciafoldine Foscavir Fozitec Lasilix Neurontin Cymevan Plasmion, Haemaccel, Plasmagel
, -)
gabapentine ganciclovir glatines
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gemfibrozil gentamicine gestodne glibenclamide glycryl trinitrate (nitroglycrine) = trinitrine gonadorline gosrline granistron grisofulvine guanthidine H halofantrine halopridol halothane HCG hparine hparine de bas poids molculaire hexachlorocyclohexane (lindane) hydrochlorothiazide hydrocortisone hydroxycobalamine hydroxyprogestrone 1 ibuprofne idoxuridine ifosfamide iloprost imipramine indomtacine interfron a2a interfron a2b interfron P ipratropium isoconazole isoflurane isoniazide isoprnaline isosorbide (dinitrate) isotrtinone isradipine itraconazole josamycine K kanamycine
Lipur Gentalline, Gentogram Harmonet, Mliane, Moneva Daonil, Euglucan Lnitral, Elbtrine, Natirose Lutrelef Zoladex Kytril Grisfuline Ismline Halfan Haldol Fluothane Gonadotrophine chorionique Endo Liqumine, Calciparine, Cuthparine Fragmine, Hmoclar, Fraxiparine Aphtiria, lentol Esidrex Hydrocortisone Roussel, Hydrocortisone Upjohn Dodcavit, Novobdouze Tocogestan, progestrone retard Pharlon Brufen, Advil Iduviran Holoxan Ilomdine Tofranil Indocid, Dolcidium Rofron A Introna Btafron Atrovent Fazol Forane Rimifon Isuprel Risordan, Langoran Roaccutane Icaz LP Sporanox Josacine Kamycine
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ktamine ktoconazole L lactulose lamotrigine lansoprazole leuprorline lvodopa lvodopa + bensrazide lvodopa + carbidopa lvompromazine lvothyroxine lidocane lincomycine lindane lisinopril lisuride lithium lomustine lopramide loratadine lorazpam losartan lynestrnol lypressine M mannitol maprotiline mclozine mdroxyprogestrone (actate) mfloquine melphalan mnadione 6-mercaptopurine msalazine mesna mestrolone mtamizole mtnolone metformine mthimazol = thiamazol mthohexital mthotrexate mthyl-DOPA mthysergide mtoclopramide mtoprolol mtronidazole mexiltine
Ktalar, Ktamine Panphanna Ktoderm, Nizoral Duphalac Lamictal Lanzor, Ogast Lucrin Larodopa Modopar Sinemet Nozinan Levothyrox, L-thyroxine Roche Lidocane Aguettant, Xylocane Xylocard, Xylocane Lincocine Aphtiria Prinvil, Zestril Arolac, Dopergine Neurolithium, Tralithe Blustine Imodium Clarityne Temesta Cozaar Ovariostat, Ovamezzo Diapid Manicol, mannitol . Ludiomil Agyrax Prodasone, Dpo-provera Lariam Akran Bilkaby, Cpvit Purinthol Pentasa lavement Mucofluid Proviron Novalgine, Viscralgine Primobolan Glucinan, Glucophage, Stagid No-Mercazol Brietal Ledertrexate Aldomet, Equibar dsemil Sandoz Primpran, Anausin mtoclopramide Lopressor, Seloken Flagyl Mexitil
Nom de la substance -> dnomination commerciale meziocilline miansrine rniconazole rnidazolam mifpristone minocycline minoxidil misoprostol moclobmide molsidomine morphine N N-actyleystine nadolol nalbuphine nalidixique (acide) naloxone naltrexone nandrolone naproxne N-butylscopolamine ndocromil nomycine nostigmine ntilmicine nicardipine nifdipine nimodipine nitrazpam nitrendipine nitroglycrine / trinitrine nitroprussiate de sodium noradrnaline nordiazpam/nordazpam northistrone norfloxacine nortriptyline noscapine nystatine
0
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Baypen Athymil, Miansrine Merck Daktarin Hypnovel Mifgyne (RU 486) Mynocine Lonoten, Alopexil
Cytotec
Moclamine Corvasal Moscontin Exomuc, Fluimucil Corgard Nubain Negram Narcan Nalorex Durabolin, Anadoi Apranax Buscopan Tilade nomycine Diamant Prostigmine Ntromicine Loxen Adalate Nimotop Mogadon Baypress, Nidrel Trinitrine Nipride Levophed Praxadium Norfor, Ovariostat Noroxine Psychostyl, Altilev Tussisdal Mycostatine, Nysporil Sandostatine
Oflocet
octrotide ofloxacine omprazole ondanstron orciprnaline oxacilline oxazpam oxiconazole oxprnolol oxymtazoline oxytocine
Antra Zophren Alupent Bristopen Seresta Fonx Trasicor Iliadine Syntocinon
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P paclitaxel pamidronique (acide) pancuronium pantoprazole papavrine paractamol paromomycine paroxtine penbutolol D-pnicillamine pnicilline G pnicilline V pentazocine pentoxifylline prindopril pthidine phnobarbital phnolphtaline phnoxymthyl-pnicilline phentolamine phnylbutazone phnytone physostigmine / srine phytomnadione / vit. K pilocarpine pindolol pipracilline pirenzpine pirtanide piroxicam pizotifne plicamycine polymixine B pravastatine prazpam praziquantel prazosine prednisolone , y prednisone prilocane primidone probncide probncide + ampicilline procane progestrone proguanil promthazine propafnone propofol propranolol propylthiouracile protamine
Taxol Ardia Pavulon Eupantol Albatran, Dicertan, Oxadilne Akindoi, Doliprane, Efferalgan, Tylenol Humagel Deroxat Betapressine Trolovol Spcilline G, Biclinocilline, Extencilline Oracilline, Ospen Portai Torental Coversyl Dolosal Gardnal Mucinum, Purganol Oracilline, Ospen Rgitine Butazolidine, Camdol Di-hydan gnsrine vitamine K| Vitacarpine, pilo 1 Visken Piprilline Gastrozpine Eurelix Feldne, Olcam Sanmigran Mithracine Colimycine Elisor Lysanxia Biltricide Minipress Solupred, Hydrocortancyl Cortancyl Citanest Mysoline Bnmide Prototapen Novocai'ne Progestogel, Utrogestan Paludrine Phnergan, Dolsom Rythmol Diprivan Aviocardyl, Beprane propylthiouracile PCH protamine Choay
Nom de la substance -> dnomination commerciale pyrazinamide pyridostigmine pyridoxine pyrimthamine + sulfadoxine quinalapnl quinidine quinine quinoline (drivs) quinolone R ramipril ranitidine rserpine rifabutine rifampicine roxithromycine
S
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Pirilne Mestinon Bcilan, Aspardoxine, vitamine B(, Fansidar Acuitel, Korec Cardioquine, Longacor Arsiquinoforme, Quinimax Direxiode, Inttrix voir acide nalidixique et drivs Triatec Azantac, Raniplex Serpasil Ansatipine Rifadine, Rimactan Claramid, Ruiid Salbumol, Ventoline acide salicylique Serevent Scopos Dprny Lodales, Zocor p-sitostrol Modustatine, somatostatine UCB sorbitol Delalande, nombreuses prparadons Sotalex Rovamycine Aldactone, Spiroctan Kabikinase, Streptase streptomycine Diamant Clocurine Kal, Ulcar Unacim Pansidar Bactrim, Eusaprim, Bactkod Salazopyrine Anturan Nalador hnigrane Cognex Prograf Tazocilline Nonnison vhem Sandoz Bricany
salbutamol salicylique (acide) salmtrol scopolamine slgiline simvastatine sitostrol somatostatine

sorbitol sotalol
spiramycine spironolactone streptokinase streptomycine succinylcholine/suxamthonium sucralfate sulbactam sulfadoxine + pyrimthamine sulfamthoxazole + trimthoprime sulfasalazine /salazosulfapyridine sulfinpyrazone sulprostone sumatriptan
T
tacrine tacrolimus tazobactam tmazpam tniposide terbutaline
338
Nom de la substance - dnomination commerciale
terfnadine testostrone ttracane ttryzoline thalidomide thophylline thiopental thiotpa thyroxine ticarcilline ticlopidine timolol tinidazole tobramycine tolbutamide t-PA trandolapril tranexamique (acide) tranylcypromine triamcinolone triamtrne triazolam trifluoprazine trifluridine triiodothyronine trimthoprime + sulfamide triptorline tropicamide tropisetron tyrothricine U urokinase ursodsoxycholique (acide) V valproque (acide) vancomycine vcuronium vrapamil vidarabine vigabatrine vinblastine vincristine vitamine B,, vitamine Bu vitamine D
Teldane Pantestone, Androtardyl, Lontany Drill, Oromdine collutoire, Hexomdine collutoire, Otyloi Constrilia thalidomide PCH Inophylline, thophylline Bruneau Pentothal thiotpa Roger Bellon Levothyrox, L-thyroxine Roche Ticarpen Ticlid Timacor Fasigyne Nebcine Dolipol Actilyse Gopten, Odrik Exacyl, Frnolyse Tylciprine Tdarol, Kenacort, Tibicorten Triam Halcion Terfluzine Virophta Cynomel Bactrim, Eusaprim Dcapeptyl LP Mydriaticum Navoban Maxi-tyro, Pharyngine
Actosolv, urokinase Choay Arsacol, Ursolvan
Dpakine, valproate de sodium, RolandMarie Vancocine Norcuron Arpamyl, isoptine Vira-A Sabril Velb Oxovinca, Pervincamine, Parival, Vincafor Oncovin Bcilan, Aspardoxine Dodcavit, Novobedouze Strogyl, Vitadone
Nom de la substance -> dnomination commerciale W warfarine X xylomthazoline
339
Coumadine
Otrivine
Hivid Retrovir Ivadal, Srimox Imovane
340
Dnomination commerciale - nom de la substance
Dnomination commerciale A Actilyse Actosolv Acuitel Acylanide Adalate Adrnaline Aguettant Adriblastine Advil Agram Agyrax Akindol Akineton Albatran Aldactone Aldomet Akran Allerga Allochrysine Allofrine Alopexy Alphacane Altilev Alupent Amikiin Amodex Amycor Anador Anahelp Anakit Anausin Ancotil Androcur Androtardyl Anexate Anrate Ansatipine Antra Anturan Aphtiria Apranax Aptine "' Aracytine Aredia Arolac Arpamyl Arsacol Arsiquinofonne Ascofer Aspardoxine aspirine
Nom de la substance t-PA urokinase quinalapril actyl-digoxine nifdipine adrnaline doxorubicine ibuprofne amoxicilline mclozine paractamol bipridne papavrine spironolactone mthyl-DOPA melphalan diphnhydramine aurothiopropanol sulfonate alcuronium minoxidil articane nortriptyline orciprnaline amikacine amoxicilline bifonazole nandrolone adrnaline adrnaline mtoclopranride flucytosine cyprotrone (actate) testostrone flumaznil benzbromarone + allopurinol rifabutine omprazole sulfinpyrazone hexachlorocyclohexane/lindane naproxne alprnolol cytarabine acide pamidronique lisuride vrapamil acide ursodsoxycholique quinine fer pyridoxine/vitamine B( acide actylsalicylique
Dnomination commerciale -> nom de la substance Asthmalgine Athrolip 500 Athymil Atropine Aguettant Atrovent Augmentin Aviocardyl Azantac phdrine clofibrate miansrine atropine ipratropium clavulanique (acide) + amoxicilline propranolol ranitidine
341
bacitracine Diamant Bactekod Bactrim Baypen Baypress Bcilan Bcotide Bfizai Blustine Bnmide Benzo-gynoestryl Beprane Berotec Btaferon Btanol Betapressine
Bexol
Biclinocil Bilkaby Biltricide Bisolvon blomycine Roger Bellon Bricany Briem Brietal bristamox Bristopen Bromocodyl Brufen Burinex Buscopan Butazolidine C Calciparine Calcitar Calsyn Camphopneumine Capergyl Capramol Captolane
bacitracine sulfamthoxazole + trimthoprime sulfamthoxazole + trimthoprime meziocilline nitrendipine pyridoxine/vitamine B^ bclomtasone bzafibrate lomustine probncide estradiol (benzoate) propranolol fnotrol interfron ( mtipranolol penbutolol codine pnicilline G mnadione praziquantel bromhxine blomycine terbutaline bnazepril mthohexital amoxicilline oxacilline codine ibuprofne bumtanide N-butyl scopolamine phnylbutazone
hparine calcitonine calcitonine codine dihydroergotoxine acide e-aminocaproque captopril
342
Dnomination commerciale -> nom de la substance quinidine phnylbutazone acide actylsalicylique clonidine alprostadil chloramphnicol cfoprazone cliprolol toposide succinylcholine/suxamthonium cefmnoxime mnadione cfalexine daunorubicine acide chnodsoxycholique finastride atropine phdrine chlorambucil magnsium (hydroxyde) calcitonine bnazpril ciprofloxacine prilocane cisplatine cisplatine cfotaxime amoxicilline roxithromycine . loratadine acide clodronique clofibrate clomifne dimenhydrinate tacrine colchicine colchicine 'polymixine B ttryzoline bisacodyl digoxine amiodarone amiodarone nadolol prednisone cortisone molsidomine warfarine prindopril losartan cromoglycate = acide cromoglicique hparine ganciclovir
Cardioquine Carudol Catalgine Catapressan

Caverject
Cbnicol Cefobis Celectol Celltop Clocurine Cemix Cpvit Cporexine Crubidine Chenodex Chibro-proscar chibro-atropine Chilral Chloraminophne Chlorumagne Cibacalcine Cibacne Ciflox Cinatest cisplatine Cisplatyl Claforan Clamoxyl Claramid Clarityne Clastoban Clofirem Clomid Cloranautine Cognex colchicine Houd Colchimax Colimycine Constrilia Contalax Coragoxine Corbionax Cordarone Corgard Cortancyl cortisone Roussel
Corvasal
Coumadine Coversyl Cozaar Cromoptic Cuthparine Cymevan
Dnomination commerciale > nom de la substance
343
Cynomel Cytotec D Daktarin Dalacine Dantrium Daonil Dcadron Dcapeptyl Ddrogyl Dpakine Dpo-provera Dprny Dergotamine Deroxat Dsatura dsemil Sandoz Desfrol Dsuric Detensiel Dtoxalgine Dexambutol Di-hydan Diamox Diapid Diarsed Dicertan Diclocil Didronel digitaline Nativelle Diprivan Direxiode Distilbne Disulone Dobutrex Docmine Dodcavit Dolcidium Dolipol Doliprane Dolosal Dolsom Donormyl Dopergine Doxygram Dram amin Drill Droleptan dulcolax Duphalac Durabolin
triiodothyronine misoprostol
miconazole clindamycine dantrolne glibenclamide dexamthasone triptorline calcifdiol/25-OH-D3 valproque (acide) mdroxyprogestrone (actate) slgiline dihydroergotamine paroxtine benzbromarone mthysergide dfroxamine benzbromarone + allopurinol bisoprolol acide actylsalicylique thambutol phnytone actazolamide vasopressine (lysine) diphnoxylate papavrine dicloxacilline acide tidronique digitoxine propofol quinoline (drivs) dithylstilbestrol dapsone dobutamine cyanocobalamine hydroxocobalamine/vitamine Bn indomtacine tolbutamide paractamol pthidine promthazine doxylamide lisuride doxycycline dimenhydrinate ttracane dropridol bisacodyl lactulose nandrolone
344
E Edalne dcrine Edex dulcor Efferalgan Effortil Elavil Elbtrine lentol Elisor Endoxan Equibar Ergodose Erypo rythrocine rythrogram Esidrex Estemid Estraderm Estrofem thinylestradiol Roussel Ethrane Etiaxil Eucalyptine Le Brun Euglucan Eulexine Eupantol Euphon Eurelix Eusaprim Exacyl Exomuc Extencilline F Fansidar Fasigyne Fazol Feldne fentanyJanssen Fero-grad Ferrostrane Fiboran Flagyl Flavoquine Flcane Flodil Floxyfral Pluanxol fludrocortisone Fluimucil
cimtidine acide tacrynique alprostadil codine paractamol tilfrine amitriptyline glycryltrinitrate (nitroglycrine) hexachlorocyclohexane/lindane pravastatine cyclophosphamide mthyl-DOPA dihydroergotoxine rythropotine rythromycine rythromycine hydrochlorothiazide rythromycine estradiol (percutan) estradiol + estriol thinylestradiol enflurane aluminium (chlorure) codine glibenclamide flutainide pantoprazole codine pirtanide cotrimoxazole acide tranexamique actylcystine benzathine pnicilline/pnicilline G
pyrimthanune + sulfadoxine tinidazole isoconazole piroxicam fentany fer fer aprindine mtronidazole amodiaquine flcanide flodipine fluvoxamine flupentixol fludrocortisone actylcystine
Dnomination commerciale -> nom de la substance fluorouracile Roche Fluothane Fonx Forane Fortal Fortum Foscavir Fozitec Fractal Fragmine Fraxiparine Frnolyse Fumafer Fungizone
G
345
fluorouracile halothane oxiconazole isoflurane pentazocine ceftazidime foscarnet fosinopril fluvastatine hparine de bas poids molculaire hparine de bas poids molculaire acide tranexamique fer amphotricine B
Gardnal Gastrozpine Gel de polysilane Gnsrine Gentalline Gentogram Glucinan Glucophage Glucor Gonadrotrophine chorionique Endo Gopten Grisfuline Gynergne Gynoviane H Haemaccel Halcion Haldol Halfan Harmonet Hmineurine Hmocaprol Hmoclar Hmodex Hexomdine Hibidil Hismanal Hivid Holoxan Humagel Hydrocortancyl hydrocortisone Roussel Hygroton
phnobarbital pirenzpine dimticone physostigmine/srine gentamicine gentamicine metformine metformine acarbose HCG trandolapril grisofulvine ergotamine thinyiestradiol
glatines triazolam halopridol halofantrine gestodne clomtiazole acide e-aminocaproque hparine de bas poids molculaire dextran ttracane chlorhexidine astmizole zacitabine ifosfamide paromomycine prednisolone cortisol/hydrocortisone chlortalidone
346
Dnomination commerciale ->-nom de la substance diazoxide tomidate midazolam
Hyperstat Hypnomidate Hypnovel 1 Icaz Iduviran Ikaran Ilomdine Imigrane Imodium Imovane Imurel Indocid Iniprol Inocor Inophylline Inttrix Introna Ismline Isoptine Isopto-carbachol Isuprel Ivadal
isradipine idoxuridine dihydroergotamine iloprost sumatriptan lopramide zopiclone azathioprine indomtacine aprotinine amrinone thophylline quinoline (drivs) interfron a2b guanthidine vrapamil carbachol isoprnaline zolpidem
J
Josacine Justor Juvpirine K Kabikinase Kamycine Kaologeais Kal Kforal Kenacort Kerlone Ktalar Ktoderm Kiadone Korec Kytril L Laccoderme Dalibour Lamictal Lamprne Langoran josamycine cilazapril acide actylsalicylique
streptokinase kanamycine kaolin sucralfate cfalexine triamcinolone . btaxoloi ktamine ktoconazole phdrine quinalapril granistron
zinc (oxyde) lamotrigine clofazimine .isosorbide (dinitrate)
Dnomination commerciale -> nom de la substance 1 Lanzor Largactil Lariam Larodopa Laroxyl Lasilix Ledertrexate Lnitral Lescol Levophed Levothyrox lexomil Roche Lincocine Liorsal Lipavlon Lipur ; Liquemine Locryl Lomudal Longacor Lonoten Lontany Lopressor Lopril Loxen L-thyroxine Roche Lucrin Ludiomil Lutran Lutrelef Lysanxia Lytos M Mag2 Manicol mannitol ; Mantadix Maxi-tyro Mdrocyl Mdrol Mliane Mrprine Mestinon Mthergin mtoclopramide Mexitil Mifgyne Mikelan millianoviar Minipress Minirin lansoprazole chlopromazine mfloquine lvodopa amitriptyline furosmide mthotrexate glycryltrinitrate (nitroglycrine) fluvastatine noradrenaline thyroxine bromazpan lincomycine baclofne clofibrate gemfibrozil hparine amorolfine cromoglycate = acide cromoglicique quinidine minoxidil testostrone mtoprolol captopril nicardipine thyroxine leuprorline maprotiline chlormadinone gonadorline prazpam acide clodronique
347
magnsium (hydroxyde) mannitol mannitol amantadine tyrothricine mthylprednisolone mthylprednisolone gestodne doxylamide pyridostigmine mthylergomtrine mtoclopramide mexiltine mifpristone cartoloi thinylestradiol prazosine desmopressine/ADH
348
Dnomination commerciale -> nom de la substance busulfan mithramycine / plicamycine moclobmide amiloride fluphnazine fluphnazine lvodopa + bensrazide somatostatine nitrazpam gestodne morphine dompridone phnolphtaline me&na actylcystine ambroxol thambutol nystatine tropicamide minocycline primidone
Misulban Mitracine Moclamine Modamide Modcate Moditen Modopar Modustatine Mogadon Moneva Moscontin Motilium Mucinum Mucofluid Mucolator Muxol Myambutol Mycostatine Mydriaticum Mynocine Mysoline N Nalador Nalorex Narcan Nasalide Natirose Nausicalm Navoban Nebcine Ngram No-codion No-mercazole nomycine Diamant Noral Npressol ntromicine Neurolithium Neurontin Nidrel Nimotop Nipride Nivaquine Nizoral Norcuron Norfor Noriel Normison Noroxine Novalgine Novazam
sulprostone naltrexolone naloxone flunisolide glycryltrinitrate (nitroglycrine) dimenhydrinate tropistron tobramycine acide nalidixique codine carbimazole nomycine ciclosporine dihydralazine ntilmicine lithium gabapentine nitrendipine nimodipine nitroprussiate de sodium chloroquine ktoconazole vcuronium northistrone flunitrazpam tmazpam norfloxacine mtamizole diazpam
Dnomination commerciale -> nom de la substance Novobdouze Novocane Nozinan Nubain Nysporil 0 Odrik strogel Oflocet Ogast Olcam Oncovin Ophtaphnicol Opticron Oracilline Oromdine Ospen Otrivine Otyloi Ovamezzo Ovariostat Ovestin Oxadilne Oxovinca P Paludrine Pantestone Paraplatine Parival Parlodel Pavulon Pentasa lavement Pentothal Pepdine Pepsane Pridys Pergotime Pertofran Pervincamine Pvaryl Phanurane Pharyngine Phnergan phospholine iodide pilo 1 Piprilline Pirilne Plasmacair Plasmagel hydroxycobalamine/vitanune B,, procane lvompromazine nalbuphine nystatine
349
trandolapril estradiol (percutan) ofloxacine lansoprazole piroxicam vincristine chloramphnicol cromoglycate = acide cromoglicique pnicilline V ttracane pnicilline V xylomthazoline ttracane lynestrnol thinylestradiol + lynestrnol estriol papavrine vincamine
proguanil testostrone carboplatine vincamine bromocriptine pancuronium msalazine thiopental famotidine dimticone dompridone clomifne dsipramine vincamine conazole canrnone thyrothricine promthazine ecothiopate pilocarpine pipracilline pyrazinamide dextrans glatines
350
Dnomination commerciale -> nom de la substance glatines chlorhexidine fenfluramine nordazpam cisapride mtnolone mtoclopramide lisinopril mdroxyprogestrone (actate) hydroxyprogestrone progestrone tacrolimus estradiol (valrate) rythromycine nostigmine dinoprostone probncide + ampicilline mestrolone fluoxtine nortriptyline budsonide phnolphtaline 6-mercaptopurine carbnicilline
Plasmion Plurexid Pondral Praxadium Prepulsid Primobolan Primpran Prinvil Prodasone progestrone retard Pharion Progestogel Prograf Progynova Propiocine Prostigmine Prostine E; Prototapen Proviron Prozac Psychostyl Pulmicort Purganol Purinthol Pyopen
Questran Quinimax R Raniplex Regitine Renitec Ropro Rtro vir Rhonal Ridauran Rifadine Rimactan Rimifon Risordan Rivotril Roaccutane Rocaltrol Rocphine Rofron A Rohypnol Rovamycine Ruiid Rythmarone Rythmodan Rythmol
colestyramine quinine
ranitidine phentolamine nalapril abciximab azidothymidine/zidovudine acide actylsalicylique auranofine rifampicine rifampicine isoniazide isosorbide (dinitrate) clonazpam isotrtinone calcitriol/l,25-OH2-D3 ceftri axone interfron a2a flunitrazpam spiramycine roxithromycine amiodarone disopyramide propafnone
Ife S Sabril Salazopyrine 1 Salbumol ; BF Sandimmun | Sandostatine | Sanmigran | Scopos t Sectral L Securopen Sglor Seloken Sresta H Srvent f Serpasil | Siblium f Sinemet ^B Sinex Lachartre B Sintrom K Sisolline R (3-Sitostrol J Solnicol B Soludactone H| Solupred 1 Soprol , Soriatane Sotalex H| Spanor K Spasmag Speciafoldine 1 SpcillineG Spiroctan Sporanox I Stagid Staporos Stdiril Strogyl Stiinox Streptase f ' streptomycine Diamant | Suprane | Suprefact | Surbronc | synactne sf Syntocinon \ ;. | ( ; T Tagamet Taloxa Taxol Tazocilline Tdarol
vigabatrine sulfasalazine/salazosulfapyridine salbutamol cyclosporine / ciclosporine octrotide pizotifne scopolamine acbutolol aziocilline dihydroergotamine mtoprolol oxazpam salmtrol rserpine flunarizine carbidopa + lvodopa oxyrntazoline acnocoumarol sisomicine sitostrol chloramphnicol canrnone prednisolone bisoprolol alcitrtine sotalol doxycycline magnsium (sulfate) acide folique pnicilline G spironolactone itraconazole metiormine calcitonine thinylestradiol vitamine D zolpidem streptokinase streptomycine desflurane busrline ambroxol ACTH oxytocine
cimtidine felbamate paclitaxel tazobactam triamcinolone
352
Dnomination commerciale - nom de la substance phdrine carbamazpine terfnadine lorazpam buprnorphine atnolol lithium trifluoprazine triamtrne thalidomide thophylline thiotpa triamcinolone ticarcilline ticlopidine chloramphnicol trtinate ndocromil diltiazem timolol actylcystine hydroxyprogestrone imipramine doxycycline azapropazone pentoxifylline ampicilline atracurium rolittracycline oxprnolol thionamide ramipril fluconazole clotrimazole nitroglycrine/trinitrine D-pnicillamine dorzolamide noscapine tranylcypromine paractamol
Tdralan Tgretol Teldane Tmesta Temgsic Tnormine Tralithe Terfluzine Triam Thalidomide thophylline Bruneau thiotpa Roger Bellon Tibicorten Ticarpen Ticlid Tifomycine Tigason Tilade Tildiem Timacor Tixair Tocogestan Tofranil Tolexine Tolyprine Torental Totapen Tracrium Transcycline Trasicor Trcator Triatec Triflucan Trimysten trinitrine Trolovol Trusopt Tussisdal Tylciprine Tylenol U Ulcar Unacim Urgo-spray Urion urokinase Choay
sucralfate sulbactam chlorhexidine alfuzosine urokinase
Dnomination commerciale -> nom de la substance Ursolvan Utrogestan V Valium valproate de sodium Roland-Marie Vancocine Vamoline Vhem Velb Ventoline Vratran Vibramicyne Videx Vincafor Vira-A Virophta Viscralgine Visken Vitacarpine Vitadone vitamine B( vitamine B 12 vitamine T)y vitamine Ki Voldal Voltarne X Xanturic Xatral Xylocane Xylocard Z Zarontin Zestril Zithromax Zocor Zoladex Zophren Zovirax Zyloric Zymofren acide ursodsoxycholique progestrone
353
diazpam acide valproque vancomycine dsogestrel tniposide vinblastine salbutamol clotiazpam doxycycline didanosine vincamine vidarabine trifluridine mtamizole pindolol pilocarpine vitamine D pyridoxine cyanocobalamine cholcalcifrol phytomnadione diclofnac diclofnac
allopurinol alfuzosine lidocane lidocane
thosuximide lisinopril azithromycine simvastatine gosrline ondanstron aciclovir allopurinol aprotinine
355
Index
- biliaires 152 - gras 20, 153 - inhibiteurs de la production 164 - neutralisation 164 - organiques et dsinfection 286 - et pnicillines 266 - scrtion 164 - et ure 310 Acidose lactique 260 Acipimox 154 Acitrtine 74 Acroline 113,294 Acromgalie 240 ACTH 240,248 Activit intrinsque 60,62 Acylaminopnicilline 268 Acyltransfrase 38 Adaptine 26 Adnine 295 Adnohypophyse 240 Adnome thyrodien 244 Adnosine (rcepteurs) 320 Adnosine monophosphate 3' 5' cyclique (AMPc) 66 Adnylate cyclase 66 ADH 158, 162, 240 - et sels de lithium 232 ADN 272, 282 - polymrase 282 Adrnaline 82, 134,204 - et anesthsie locale 204 - et choc anaphylactique 320 - libration 108 - structure 87 Adriamycine 294 Adsorbants 176 Arosols 12, 14 Affinit 56 - et nantioslectivit 62 Agoniste 60 - inverse 60 - partiel 94, 212 - et transduction des signaux 66 AIDS voir SIDA Ajmaline 136 Albumine - liaison du calcium 262 - liaison des mdicaments 30
Abciximab 148 Acarbose 168 Accommodation 98 Accouchement 241 - inhibition/stimulation 126 - et prostaglandines 194 ACE, Angiotensin Converting Enzyme 35, 124 Acbutolol 94 Acnocoumarol 145 Actazolamide 160,161 Actique (acide) 35 Actylateurs rapides ou lents 278 Actylcholine, ACh 34,82,98, 180 et antidpresseurs 228 dgradation 100 formation du suc gastrique 164 libration 100 et maladie de Parkinson 186 et neuroleptiques 234 structure 35, 101, 103,185 synthse 100 Actylcholine (rcepteurs) - muscariniques 98 nicotiniques 98 Actylcholinestrase 100,102, 184 - inhibiteurs, 184 Actylcoenzyme A intermdiaire de synthse d'ACh 100 raction de conjugaison 38 N-Actylcystine - comme expectorant 318 - et empoisonnement par le paractamol 196 Actyldigoxine 132 N-ActylgIucosamine 266 N-Actylmuramique (acide) 266 Aciclovir 284 Actylsalicylique (acide) 34,142,148, 196,198,200 et agrgation plaquettaire 148 mtabolisme 34 migraine 316 rgulation thermique 200 Acides anti-inflammatoires 196
356
Index
Alcalodes 4 Alcool - benzylique 284 - comme dsinfectant 286 - et rgulation thermique 200 Alcool dshydrognase 44 Alcuronium 182 Aldhyde (dsinfection) 286 Aldostrone 158, 246 - antagonistes 162 Alendronate 312 Alfuzosine 90 Alkylants 294 Allergie 320 - et leucotrines 95 - traitement 320 - types de ractions 72 Allopathie 76 Allopurinol 284, 310 Alloxanthine 310 Alos 172 Alprnolol 95 Alprostadil 118 Aluminium - hydroxyde 164 - sels astringents 176 - silicate 176 Amanita muscaria 238 Amantadine 186, 284 - effet antiparkinsonien 186 - effet virustatique 284 Ambroxol318 Amide (liaison) 34 Amidon - comme excipient 8 - proprits collodales 150 Amikacine 276, 278 Amiloride 162,163 Amin biogne 114 p-Amino-benzoque (acide) 270 7-Amino-cphalosporinique (acide) 248 Aminoglycosides 265, 274, 276 - passage travers les membranes 26 p-Aminomthyl-benzoque (acide) 146 6-Amino-pnicillanique (acide) 266,269 Aminopnicilline 268 Aminoquinuride 256 5-Amino-salicylique (acide) 270 p-Amino-salicylique (acide) 278 Amiodarone 136 Anutriptyline 228 Ammoniaque 168 Amorolfine 280
Amoxicilline 268 AMPc 66 Amphtamine 88 - et dpression 228 Amphiphilie 206 Amphotricine B 280 Ampicilline 268 Ampoule 12 Amrinone 118 Anabolisants 250 Analgsiques 194 - antipyrtiques 194 - et asthme 196 Androgne 250 Androstrone 250 Anmie - par carence en fer 138 - et cytostatiques 292 - hmolytique 70, 72 - mgaloblastique 138 - pernicieuse 138 Anesthsie locale 128, 202,206,318 - spinale 202, 216 Angine de poitrine 302 - prvention d'une crise 304 - traitement 304 Angiotensin Converting Enzyme, ACE 35,124 Angiotensinase A 35 Angiotensine 1 34, 124 Angiotensine II 35, 124 Angiotensinogne 124 Anhydrase carbonique (inhibiteurs de) 160 Aniline 301 Anions 58 Anophles 290 Anorexignes 88 Anse (diurtiques de) 20,156,160 Antagonistes 60 - allostriques 62 - comptitifs 60 - fonctionnels 60 Antagonistes calciques 20,118,122,128 - et angine de poitrine 302 - et hypertension 306 Anthracyclines 294 Anthranol 175 Anthrone 175 Anti-acides 164 - et ttracyclines 276 Anti-androgne 250 Anti-anmique 138
Index Anti-angineux 304 Anti-arythmiques 134 - actions 134 - bloquant les canaux sodiques 134 Antibiotiques 264 - cytostatiques 292 - spectre large 264 Anticholinergiques 186 Anticoagulants 144 - et grossesse 74 - oraux 144 Anticonvulsivants 188 Anticorps 72 Antidpresseurs 106 - comme co-analgsiques 192 - tricycliques 228,230 Antidiabtiques - oraux 260 - sulfonylurs 260 Anti-diarrhiques 176 Anti-mtiques 324 Anti-pileptiques 181, 188 - pendant la grossesse 74 Anti-helminthiques 288 Antihistaminiques 14, 106, lt6 Antihistaminiques H[ 116 - et allergie 320 - et rhume 318 - utilisation comme somnifres 220 - et vomissements 324 Antihistaminiques H, 116, 164 Anti-hypertenseurs 306 Anti-inflammatoires non strodiens 198,314 Anti-malariens 290 Anti-mtabolites - cytostatiques 292,294 - virustatiques 282, 284 Anti-mycotiques 280 Anti-parasitaires 288 Antiparkinsoniens 106, 181,186 Antipyrtiques 196, 318 Antiseptiques 286 Anti-sympathotoniques 96,128 Antithrombine III 146, 148 Anti-thrombotiques 146 Anxiolyse 224 - avec des neuroleptiques 234 Apofemtine 140 Apolipoprotines 152 Apoptose 292 Appareil juxtaglomrulaire 124 Aprindine 136 Aprotinine 146 Arabinose 283 Arachidonique (acide) 194 Area postrema 324 Area Under Curve, AUC 46 Arcoline 103 Arihalonium lewinii 238 ARN, voir Ribonuclique (acide) Artriosclrose et nicotine 112 Arthrite - et allergie aux mdicaments 72 - rhumatode 314 Arthus (ractions d') 72 Articane 206 Arythmies (traitement des) 134 Ascaris lumbricoides 288 Ascorbique (acide) 140 Astmizole 114 Asthme bronchique 322 - et p-bloquants 92 Atnolol 94 Atracurium 182 Atropa belladona 105 Atropine 70, 98, 104,300 - empoisonnement 106 Auranofne 314 Aurothioglucose 314 Aurothiomalate 314 Autorgulation mtabolique 302 Axolemme 204 Axoplasme 204 Azapropazone 199 Azathioprine 294, 296 - mtabolisme 37 Azidothymidine 284 Azithromycine 274 Aziocilline 268 Azoles 280 B B,x 56 Bacitracine 265,268 Baclofne 180 Bactricidie 264 Bamipine 114 Barbituriques 220 - et rgulation thermique 200 Barrire(s) - externes 22 - hmato-encphalique 24,26 - placentaire 74 - vasculaires 24
357
358
Index
Bases puriques 292 Bateman (fonction de) 47 Bathmotrope 84 Bclomthasone 248 - et allergie 320 - en inhalation 14 Bfunolol 95 Bnazpri] 124 Bensrazide 186 Benzaikonium 287 Benzathine-pnicilline G 266 Benzatropine 106, 186 Benzbromarone 310 Benzne 36 Benzocane206,318 Benzodiazpines 224 - comme anti-pileptiques 188 - demi-vie d'limination 227 - dpendance 226 - effets 224
- pharmacocintique 226 - rcepteurs 188,224 - comme somnifres 220 Benzopyrne 113 - mtabolisme 36 Benzylpnicilline 266 Btaxoloi 95 Bzafibrate 154 Bicouche membranaire 20 Bifonazol 280 Biguanides 260 Bile 32 Bilharziose 288 Biodisponibilit 42,46 Bipridne 186,236 Biphosphonate et hypercalcmie 312 ' Bisacodyl 172 - sulfatation 38 Bisoprolol 94 Blastocyste 75 Blomycine 294 Blocage muqueux 140 ci-Bloquants 90, 118 - dans l'hypertension 307 P-Bloquants 92, 128,135 - et angine de poitrine 302 - cardioslectifs 94 - diffrentes molcules 94 - effets indsirables 92 - effets thrapeutiques 92 - et hypertension 306 - proprits pharmacocintiques 94 - comme racmiques 62
- et stabilisation de membrane 94 - structure de base 94 Bopindolol 95 Bordure en brosse (cellules ) 22 Bowman (capsule de) 158 Bradycardie sinusale 135 Bradykinine 124 - et douleur 202 Bromazpam 227 Bromhexine318,319 Bromocriptine 114, 126,240 - et maladie de Parkinson 186 - structure 187 Bronches 14 - effet des prostaglandines 194 - structure de l'pithlium 22 Bronchodilatateurs 126 Brotizolam 227 - comme somnifre 222 Buchheim, Rudolf 3 Budsonide 248 - et allergie 320 - en inhalation 14 Bufotnine 238 Bumtanide 160 Bunitrolol 95 Buprnorphine 208 Busrline 240, 241 Buspirone 116 Busulfan 292 Butizide 160 N-Butylscopolamine 104,107,126 Butyrophnone 234 Butyrylcholinestrase 100 C a ATPase 128 Calcium - carbonate de 164 - et coagulation sanguine 142 - complexants du 142 - - et hypercalcmie 262 - etostoporose312 Cafine 320 - et troubles du sommeil 222 Calcifdiol 262, 263 Calcinose 262 Calcitonine 262 Calcitriol 262, 263 Calmoduline 84 CAM (concentration alvolaire moyenne) 227
Index
359
Camazpam 227 Campylobacter pylori 166 Canal - calcique 20, 128,136 - potassique 136 - sodique 202 Canaux ioniques activs par un ligand 64 Cancrognicit 6 Candida 276, 280 Cannabis indica 238 Canrnone 162 Capromycine 278 Capillaires (structure) 24 Capsule de Bowman 158 Captopril34, 118 Carazolol 95 Carbachol 102-104 Carbamate 102 Carbamazpine 188,189 Carbnicilline 268 Carbnoxolone 166 Carbidopa 186, 187 Carbimazol 244, 245 Carboxypnicilline 268 Carcinogne 292 Cardioslectivit 94 Cardiostrode 130 Cartoloi 95 Carvedilol 95 Cascara sagrada 172 . Catcholamines 84, 86 Catchol-0-mthyl transfrase 82 Cfalexine 268, 269 Cefmnoxime 268 Cefoprazone 268 Cfotaxime 268 Ceftazidime 268 Ceftriaxone 268 Celiprolol 95 Cellule paritale 165 Cellulose 168 - actate de 10 Centre d'asymtrie 62 Cphalosporinase 268 Cphalosporines 265,268 Certoparine 146 Crultide 178 Cestodes 288 17-Cto-strodes250 Champignons (lutte contre les) 280 Charbon mdicinal 176 Charges partielles 58
Chlatants 298 Chnodsoxycholique (acide) 178 Chimiotactisme 70 Chimiothrapie 264 Chlorambucil 292 Chloramphnicol 265, 274-276 Chlorhexidine 286 Chlore (permabilit au) 224 Chlormadinone (actate) 252 Chlormthylphnol 287 Chloroforme 201 Chloroquine - comme anti-malarien 290 - comme anti-rhumatismal 314 - structure 291 Chlorphnoxamine 114 Chlorpromazine 206, 228 - mtabolisme 36 - structure 235 Chlorprothixne 236 Chlortalidone 160 Cholcalcifrol 262, 263 Cholcystokinine 168, 172 Cholestrol 152 Choline 20 - comme prcurseur de l'actylcholine 100 Choline actyltransfrase 100 Cholinestrase 100 - non spcifique 184 - srique 184 . . Chronotropie 82 Chylomicrons 152 Cilazapril 124 Cimtidinell5,164,i65 Cintique plasmatique d'un mdicament 48 - durant une administration rgulire 48 - surface sous la courbe/AUC 46 Ciprofloxacine 272 Cire 10 Cisapride 116 Cisplatine 294 Citrate 142 Claviceps purpurea 127 Clavulanique (acide) 268 Clearance 18, 22, 28, 44,48 . Clemastil 114 Clemizol-penicilline G 266 Clindamycine 265, 274 Clinique (investigations) 6, 74 Clodronate et hypercalcmie 262
360
Index
Clofazimine 278, 279 Clofibrate 154 Clomthiazol 190 Clomifne 254 Clonazpam 272 Clonidine 96, 97 - et hypertension 306 Clostbol 250 Clostridium botulinum 180 Clostridium difficile 268 Clotiazpam 220 Clotrimazole 280, 281 Clozapine 236 Coagulation sanguine 138 - facteurs de 138,140 Co-analgsiques 192 Cocane 88, 89 Codine 4, 210, 318 Colchicine310 - et goutte 310 Colchicum automnale 310 Colestipol 154 Colestyramine 130,154 Collagne 150 Collode 150 - et thyrode 244 Complment 70 Complexes immuns - et vasculitis 70 Compliance 50 Comprims effervescents 8 COMT 80, 84 Conjugaison 38. Constantes - de dissociation l'quilibre 56 - de vitesse 44 Constipation et laxatifs 168 Contraceptifs oraux 254 Contracture 131 Cortex surrnalien - atrophie 248 - hormones 246 - insuffisance 248 Cortisol 246, 247 Cortisone (mtabolisme) 36 Cotrimoxazole 270 - et diarrhe 176 Coumarine 142, 144 Couplage lectromcanique 262 - cur 128 - muscle 180 Crampes 188
Crmes - hydrophiles 16 - lipophiles 16 CRF 240, 248 Cromoglycate 320, 322 - et inhalation 14 Cross-over (tudes) 74 Curare 182 Cushing (syndrome de) 246 Cyanocobalamine 138 Cyanure, empoisonnement et antidote 300 Cycle entro-hpatiqu 38 Cyclofnil 254 Cyclooxygnase 148,194-198 - et inhibiteurs 198 Cyclophosphamide 294, 296 Cyclopropane 217 Cyclopyrrolone 220 Cyclosrine 278 Cyclosporine 296 Cyclothymie 228 Cyproheptadine 114 Cyprotrone (actate) 252 Cytarabine 294 Cytochrome 32 Cytomgalovirus 284 Cytosine dsaminase 280 Cytostatiques 292-294 - alkylants 292 - effets secondaires 296 - mcanismes d'action 292 - et vomissements 324 D Daltparine 146 Dantrolne 180 Dapsone 278, 279 Daunorubicine 294 DDT 102, 288 Dcouplage psychosomatique 228, 232 7-Dhydrocholestrol 262,263 Delirium alcoolique 190
Demi-vie 44
Dents (maux de) 197 Dpendance - et benzodiazpines 226 - et opiodes 208 - et sympathomimdques indirects 88 Dpolarisation d'une membrane 136 - et influx de calcium 137
Index
361
Dpression endogne 228 Dermatophytes 280 Dsalkylation 36 Dsamination 36 Desflurane216 Dsinfection 286 Dsintgration 10 Dsipramine 230 Desmopressine 162 Desmosomes 22 Dsogestrel 252 Dsoxyribose 283 Dsulfuration 36 Dtergents 286 Dexamthasone 246 Dextimide - nantioslectivit 62 - structure 63 Dextran 150, 151 Diabte sucr de l'adulte (type II) 256 Diabtes insipidus 162 Diabtes mellitus 256 ' - et P-bloquants 92 - et glucocorticodes 246 - insulinodpendant 256 Diacylgiycrol 66 2-4 Diaminopyridine 270 Diaphragme et pores endothliaux 24 Diarrhe 176 Diastro-isomres 62 Diazpam 128, 226 Diazoxidell8 Diclofnac 198,314 ' Dicloxacilline 268 Didanosine 284 Dite - et diabte 256 - et goutte 310 Dithylther214,215 Dithylstilbestrol et grossesse 72 Diffusion - barrire de 20 - et passage membranaire 26 Digitalis purpurea 130, 131 Digitoxine 132 - accumulation 50 - cycle entro-hpatiqu 38 Digoxine 132 Dihydralazine 118 - et hypertension 306 Dihydroergotamine 126 - et hypotension 308
Dihydrofolate 270, 290 Dihydrofolate rductase 270, 290-294 Dihydropyridine 122 Dihydrotestostrone 250, 251 1,25 Dihydroxycholcalcifrol 262 Dilatation bronchique et mdicaments 122 Diltiazem 122 - et angine de poitrine 304 Dimenhydrinate 114 Dimercaprol 298 - structure 299 Dimercapto propane sulfonate, structure 299 Dimthylaminophnol 300 Dimthylopolysiloxane 178 Dimticone 178 Dimtindne 114 Dinoprost 126 Dinoprostone 126 Diphenhydramine 324 - comme somnifre 220 - et vomissements 324 Diphnolmthane 172 Diphnoxylate 176 Diple 58 Disopyramide 136 Dispersion 12 Disse (espace de) 24, 32 Dissociation (constante de) 206 Distribution 18, 22,28,46 - volume de 44 Diurtiques 156, 160, 306 - effets secondaires 156 - indications 156 - osmotiques 158 - sulfonamides 160 - thiazidiques 160 Dobutamine 114 - racmique 62 Docetaxel 292 DOPA 97 DOPA-dcarboxylase 96,186 - inhibiteurs 186 L-DOPA 24, 186, 187 - passage travers les membranes 26 Dopage 88 Dopamine 82, 88, 186 - agonistes/antagonistes 114 - antagonistes et vomissements 324 - et maladie de Parkinson 186 - rcepteurs 236 - et neuroleptiques 234
362
Index
Dopamine [3-hydroxylase 82 Dorzolamide 158 Dose d'un mdicament 2, 68 - et dure d'action 66 - d'entretien 50 - relation avec l'effet 52 Douleurs 192 - et prostaglandines 194 - viscrales 192 Double aveugle (tude) 74 Doxazosine 90 Doxorubicine 294 Doxycycline 276 Doxylamine 220 Drage 8 Dromotrope 84 Dropridol214,234 Dynorphine 208 Dyskinsie tardive et neuroleptiques 236 E E 600 36, 102, 103 E 605 36, 102 ECso 54 conazole 280 cothiopate 102 Ectoparasites (traitements des) 288 Eczma de contact 70 EDRF116, 120 EDTA 60, 142, 298 EEG - et crise d'pilepsie 188 - et stades du sommeil 220 Eicosattranoque (acide) 194 Eicosanodes 194 limination d'un mdicament 46 - et accumulation 50 - fonction exponentielle 44 - hpatique 32, 38 - et molcules hydrophiles/lipophiles 42 - et protines plasmatiques 30 -; rnale 40 limination prsystmique 15, 18,42, 46 - et p-bloquants 94 - et estradiol 252 - et opiodes 208 - et testostrone 250 Embryon 73 Empltre transdennique 12,16,18 mulsion 8, 16
nalapril 34, 124 nantiomres 62 Encanide 136 Endocytose 26 Endoparasite (traitements) 288 Endoperoxydes cycliques 194 P-Endorphine 208 Endothlium - barrire entre sang et tissus 24 - formation d'EDRP/NO 120 - formation de prostacyclines 148 - du glomrule 40 - types 24 Enflurane 216 Enkphalines 34, 192,208 Enoxacine 272 noxaparine 146 Entamoebia histolytica 272 Enterobius vemcularis 288 phdrine 86, 87 Epilepsie 188 pipodophyllotoxine 294 pithlium - bronchique et tabac 112 -; stratifi 22 Epoxy (formation de composs) 36 Ergocomine 126 Ergocristine 126 Ergocryptine 126 Ergomtrine 126 Ergostrol 280 Ergot de seigle 126 Ergotamine et migraine 316 Ergotisme 126 Ergotoxines 126 Erythroblastes 138 Erythrocytes (agrgation) 148 Erythromycine 34, 265, 274 rythropose 138 rythropotine 138 Esmolol 95 Espace - endoneuronal 204 - extracellulaire 28 - interstitiel 28 - plasmatique 28 Estrase 34 Esters et hydrolyse 34 Estomac (action des prostaglandines) 194 Estradiol 252 - benzoate 253 - valrianate 253
Index
363
Estriol 252, 253 Estrone 252, 253 tacrynique (acide) 160 thambutol 278 thanol - dsinfection 286 - limination 44 - libration d'ADH 162 - rgulation thermique 200 ther(thylique)216,217 thinylestradiol 252-254 thinyltestostrone 252, 253 thionamide 278 thistrone 252 Ethoforme 206 thosuximide 190 Ethyldsoxyuridine 286 tidronique (acide) 312 tilfrine 86, 87 tofibrate 154 tomidate218 Etoposide 294 trtinate et grossesse 74 tude(s) - croises 74 - prclinique 6 - randomise 74 Eugnol287 Euthyrose 242 Expectorants 318 Expriences de liaison 56 F Fab (fragments) 130 Facteur - intrinsque 138 - plaquettaire 142 Famotidine 166 Felbamate 188 Flodipine 122 Felypressine 162 Fentre thrapeutique 70 Fenfluramine 88 Fenotrol 84 - et allergie 320,322 Fentany 210 Fer - carence en 138,140 - sulfate 140 Femtine 140 Fibres nerveuses et anesthsie locale 203
Fibrine 34, 143 Fibrinogne 143 Fibrinolyse 146 Fibrinolytiques 142, 146 - traitements 146 Fick (loi de) 44 Fivre 200 - et prostaglandines 194 - et rgulation thermique 200 Filtration glomrulaire 40,158 Finastride 250 Flcanide 136 Flucloxacilline 268 Fluconazole 280 Flucytosine280,281 Fludrocortisone 246 Plumaznil 224 Flunarizine et migraines 316 Flunisolide et inhalation 14,248 Flunitrazpam 227 5-Fluorouracile 280, 294 Fluorures 312 Fluoxtine 116,230 Flupentixol 234, 236 Fluphnazine 234, 236 Flutamide 250 Fluticason (propionate) 248 Flutter auriculaire 134 Fluvastatine 154 Fluvoxamine 230 Flux ioniques et myocarde 136 Foie - abats et vitamine D 262 - cycle entro-hpatique 38 - et limination des mdicaments 32 - etiactulose 168 - ractions de conjugaison 38 - sinus hpatiques 32 - structure des capillaires 24 Folia sennae 172 Folinique (acide) 294 Folique (acide) 138,294 Fonction de Bateman 47 Fonction exponentielle 44 Fongicide/fongistatique 280 Formaldhyde 286 Formes - galniques 8, 9 - racmiques 62 5-Formyl-ttrahydrofolate 294 Foscamet 282 Fosinopril 124 Fructose 151
364
Index Glucuronyltransfrase 32,38 Glutamate 64, 188 Glutamine et reactions de conjugaison

38
FSH 240, 250-254 Fumeur (toux du) 112 Furosmide 160 - et hypercalcmie 262 Fuseau (poison du) 292 - etcolchicine310 - et grisofulvine 280 G GABA 180, 188 - antipileptiques 188 - benzodiazpine 224 Gabapentine 188 Galien Claude 2 Gallamine 182 Gallopamil 122 Gamma-aminobutyrique (acide), GABA 180, 188, 224 Ganciclovir 284 Ganglions 80, 108 - blocage et d-tubocurarine 182 Ganglioplgiques 108,128 Gastrine 164 Gaz hilarant 216 Glatine 16, 150 Gemfibrozil 154 Gentamicine 274, 276 , Gestodne 252 GH220 Glandes - endocrines 24 - surrnales 108 Glaucome 104, 158, 160 - angle ferm 104 Glibenclamide 260 y Globulines et liaison du calcium 262 B-Globulines et liaison des mdicaments 30 Glomrule 40, 158 Glomus carotidien 110 Glucocorticodes 246 - et allergie 320 - asthme bronchique 322 - crise de goutte 310 - hypercalcmie 262 - poly arthrite rhumatode 314 Glucose, formule 169 Glucose-6-phosphate-dshydrognase
70
Glutaraldhyde 286 Glutathion 121,196 Glycrol 20 Glycine 180 - et ractions de conjugaison 38 Glycognolyse 82 Glycosides cardiaques 20,130 - et hypotension 308 Glycyrrhizique (acide) 166 GMPc 120 GnRH 240, 250 Goitre et carence en iode 242 Gonadotropines 250,252, 254 Gosrline 240 Goudrons 113 Goutte (traitement) 310 - et diurtiques 160 Gouttes - nasales 90, 318 - oculaires 8 Gradient 44 Grand mal (crise de) 188 Granistron 116,324 Granulocytes 70 Granulocytopnie 70 GRH 240 GRIH 240 Grippe 196, 318 Grisofulvine 280 Grossesse - et prise de mdicaments 72 - et vomissements 324 Growth Hormone voir GH GTP 121 Guanthidine 96 Guanylate cyclase 120 Gyncomastie - et cimtidine 166 - et spironolactone 162 Gyrase (inhibiteurs de) 265, 272 Gyrus post-centralis 192 H H^ et sensation douloureuse 192 HVKÂTPase^ Hahnemann, Samuel 76 Hallucinognes 238 Halofantrine 290
Glucuronidase 38 Glucuronidation 38 Glucuronique (acide) 39
Index
365
Halogne (dsinfectant) 286 Halopridol 237, 325 - et vomissements 324 Halothane216 - et hpatite 216 - mtabolisme 36 Haptne 70 Haschich 4, 238 HCG250 HDL 152 Helicobacter pylori 166 Helleborus niger 131 Helminthes 288 Hme 138 Hmodilution 148,150 Hmoglobine (synthse) 138 Hmosidrose 140 Henle (anse) 160 . Hparine 142, 144 Hpatocytes 32 Hrone 210 Herps simplex 282 Herps zoster 282 Hexachlorocyclohexane 288 Hexamthonium 108 Hexobarbital 220 - comme somnifre 220 Hibernation artificielle 236 His (faisceau) 135 Histamine 114, 320 - et allergie aux mdicaments 70 - et antihistaminiques 114 '" - et douleur 192 - libration et d-tubocurarine 182 - mtabolisme 36 - sous-types de rcepteurs 114 HIV 284 HMG CoA rductase 152 - inhibiteurs 154 Hohenheim Theophrastus von 2 Homopathie 74 Homognisation 56 Honnone(s) - antidiurtiques 162 - hypophysaires 240 - hypothalamiques 240 - lutinisante 240 - sexuelles 250 - somatotropes 240 - thyrotrope 240,242 - thyrodienne 242 5-HT/srotonine 114 Hydrochloromiazide 160,161
Hydrocortisone 246 Hydrogel 16 Hydrolyse 34 Hydromorphone 208 Hydrophilie 16,42 - et limination 42 Hydrophobie et liaison aux protines
30
Hydroxyapatite 312 25-Hydroxycholcalcifrol 263 Hydroxycobalamine 138 - et empoisonnement par le cyanure

300
Hydroxycoumarine 144 Hydroxythylamidon 150,151 Hydroxylases 32 . Hydroxymthyl glutaryl coenzyme A rductase 152 Hydroxyprogestrone 252 Hydroxytryptamme/5 HT 114 Hypercalcmie 262 Hyperglycmie 238 Hyperkalimie (aprs succinylcholine) 184 Hyperlipoprotinmie 152 Hypersensibilit 68 Hypertension 306 Hyperthermie - et empoisonnement atropinique 106 - maligne 180 Hyperthyrose 242 Hyperuricmie 310 Hypnotiques 220 Hypoglycmie 258 Hypokalimie - et diurtiques 160 - et laxatifs 62 - et syndrome de Cushing 246 Hypolipidmiants 152 Hypotension 308 Hypothyrose 242 Hypoxanthine310 1 Ibuprofne 198 Idoxuridine 282 Ifosfamide 294 Iloprostll8 Imidazole (drivs) 280 Imidazopyridine 220 ' Imipramine 206, 228-229,230-231 Immunogne 70
366
Index
Immunosuppresseurs 292 - et polyarthrite rhumatode 314 Indomtacine 198 Induction enzymatique 32, 50,60 - et antipileptiques 188 - et rifampicine 278 Influenza virus 282 Inhalation 14, 214 - et anesthsiques 14, 200 Inhibiteurs de l'enzyme de conversion 118, 132 - dans l'hypertension 306 Inositol triphosphate 64 Inotrope 84 Insecticide 102, 266, 288 Insuffisance rnale 156 Insuline (origine, rcepteurs) 256 Interactions - diple-diple 58 - lectrostatiques 58 - hydrophobes 58 - ion-diple 58 Interfron (IFN) a, (i, -y 282 Intemeurone 180 Inuline 28 Iode - carence 242 - prophylaxie par les sels 242 - teinture 288 131 Iode 242 lodure de potassium 242 Ipratropium 104, 126,320, 322 - et allergie 320 * Isoconazole 280 Isofurane 216 Isoniazide 278 Isonicotinique (acide) 278,279 Isopropanol 286 Isoprotrnol 86 - et inhalation 14 - structure 95 Isosorbide (dinitrate) 120 - et angine de poitrine 304 Isotrtinone et grossesse 74 Isoxazolyl-pnicilline 268 Isradipine 122 Itraconazole 280 K Kd56 Kanamycine 274 Kaolin 176
Kratine 280 Ktamine218 Ktoconazole 280 Ktotifne 114 Kininase II 124 L P-Lactamase 268 P-Lactame (cycle) 266 Lactique (acide) 287 Lactose 168 Lactulose 160 Lait - formation et scrtion 241 - passage des mdicaments dans le 72 Lamotrigine 188 Langendorff (prparation de) 128 Langerhans (lots de) 256 Lansoprazole 166 Laxatifs 168-175 LDL 152 Lcithines 20, 21 Lpre (traitement) 278 Leu-enkphaline 208 Leuconostoc mesenteroides 151 Leucotrines 194, 246, 314 Leucovirine 294 Leuprorline 240 Lvtimide (nantioslectivit) 62,63 Lvompromazine et vomissements 324 Lvomthadone212 Leydig (cellules de) 250 LH 240,250,252 Liaison(s) - amides 34 - covalente 58 - diffrents types 58 Libration - pulsatile 241 - des substances 9 Lidocane 134,206 - mtabolisme 36 Ligand 56 Lin 168 Lincomycine 274 Lindane 288, 289 Lipocortine 246 Lipolyse 84 Lipooxygnase 194 Lipophilie 16,42 - et limination 42 - et passage travers les membranes 26
Index
Lipoprotines 152 P-Lipotropine 209 Lisinopril 124 Lisuride 186 Lithium - et manie 232 - et thyrotoxicose 244 Lomustine 294 Lopramide 176,210 Loratidine 114 Lorazpam 227 Lorcanide 136 Lormtazpam 227 - comme somnifre 220 Lovastatine 154 Low Density Lipoproteins 152 LSD 126 Lugol (solution) 244 Lymphocytes 70 Lymphokines 70 Lynestrnol 252 Lypressine 162 Lysergique (acide) 126 Lysosomes 26 M Macrolide 274 Macromolcules - distribution dans l'organisme 28 - et passage endothlial 24 - proprits collodales 150 Macrophages 140 Magnsium - empoisonnement par 164 - hydroxyde 164 - starate 16 - sulfate 168 - et transmission neuro-musculaire 180 Mal de mer 106,324 Maladie de Basedow 244 Maladie de Parkinson 186 Maladie srique 72 Malaria 290 Manie (traitement) 232 Mannitol - action diurtique 158, - action laxative 168, 169 MAO 86, 88 - B 186 - inhibiteurs 88, 186,230 Maprotiline 230
367
Marijuana 4, 238 Masse (loi d'action) 56 Mastocytes 72, 114, 320 Maux de tte 197,316 Mazindol 88 Mbendazole 288,289 Mclozine 114 - et vomissements 324 Mdicaments - allergie aux 70 - biotransformation (ractions de phases I et II) 32, 34, 38 - cintique plasmatique 48 - courbes de liaison 56 - dcouverte 4 - dveloppement 6 - et dilatation bronchique 126 - dose et dure d'action 66 - dose d'entretien 50 - effets secondaires 68 - effets sur des organes isols 54 - limination 32 - tude clinique (phases 1 4) 6 - tude prospective 76 - formes galniques 8 - interactions 32 - liaison maximale/B,,,,, 56 - liaison aux protines plasmatiques 30 - et malformations 74 - mise sur le march 6 - relation dose-effet 52 Mdroxyprogestrone (actate) 252 Mfloquine 290 Melphalan 294 Membrane - tude de liaison 56 - passage travers 26 - potentiel de 137 - protines intgrales 20 - stabilisation 136 Membrane basale 24 - et glomrules 40 Mnadione (vitamine K,) 144 Menstruations et effet des prostaglandines 194 Mpridine210 Mpivacane 207 6-Mercaptopurine 294 Mrozotes 290 Msalazine 270 Mescaline 116, 238 MESNA 294 Mestrolone 250
368
Index
Mestranol 252, 254 Met-enkphaline 208 Mtabolisme 32 - et liaison aux protines plasmatiques 30 Mtabolite 34 Mtamizol 196, 200 Metamphtamine 86, 88 Mtaux - alcalins 232 - lourds 113, 298 Metendone 250 Mtorisme 178 Metformine 260 Mthadone 212 - et accumulation 50 Mthimazol 245 Mthohexital218 Mthotrexate 138, 294, 296, 314 Mthoxyflurane 216 N-mthyl-D-aspartique (acide) NMDA 188, 218 Mthylation 36 Mthylcellulose 16 Mthyldigoxine 132 Mthyl-DOPA 96, 114 - et hypertension 306 - structure 97 Mthyldopamine 96 Mthylergomtrine 126 Mthyltestostrone 250, 251 Mthylxanthine 320 Mthysergide 114, 126 - et migraine 316 Mtipranol 95 Mtoclopramide 114 - et migraine 316 - et vomissements 324, 325 Mtoprolol 94 - et migraine 316 Mtronidazole 272 Mexiltine 135 Meziocilline 268 Miansrine 230 Miconazole 280 Microcirculation 148 Midazolam218,226 Migraine (traitement) 316 Milrinone 132 Minralocorticodes 246 - et hypotension 308 Minipilule 254 Minocycline 276
Minoxidil 118 - et hypertension 306 Misoprostol 166 Moclobmide 88, 230 Molsidomine 120 - et angine de poitrine 304 Monoamine oxydase 82 Monooxygnase 36 Morphine 4, 208 - hypersensibilit 68 - test de hrissement de la queue 52 Mucolytique 288 Mucus bronchique et expectorants 318 Multiplication virale 282 Muqueuse (structure de l'pithlium) 22 Murine 266 Muscarine 98 Muscimol 238 Mutagnicit 6 Mycobactries (traitements) 278 Mycophnolate-moftil 296 Mycose 280 - locale 280 - systmique 280 Mydriase 104 Myorelaxants 182 - et anesthsie 216 - dpolarisants 184 - non dpolarisants 182 Myotonolyse 224 Myotonolytiques 180 N NA voir Noradrenaline Na-, K-, Cl, cotransport 160 Na-citrate et hypercalcmie 262 Na (canal) 20, 136, 184,202 - inactivation 174 - Moqueurs 130, 134,202 Na/Ca (change) 130, 132 Na-EDTA et hypercalcmie 262 Na (influx) 137 Na/glucose (cotransport) 20 Na-K-ATPase 20, 130 Naftifme 280 Nalbuphine210 Nalidixique (acide) 272 Naloxone208,212 Naltrexone212 Nandrolone 250 Naphazoline 84, 90 - et allergie 320
Index
Naproxne 198 Narcine 4 Narcose 214 Narcotiques 214 Naunyn, Bemhard 3 Ndocromil 114,320 Nmatodes 288 Nomycine 276 - pommade 16 Nostigmine 102 - et plaque motrice 182 Nphrite et allergie aux mdicaments
72
369
Nphron 158 Nerf - facial 105 - glossopharyng 105 - oculomoteur 105 - vague 105 Ntilmicine 276 Neurohypophyse 240 Neuroleptiques 114, 234 - analgsie 214 - rgulation thermique 200 - vomissements 324 Neurones (pr- post-ganglionnaires) 82 Neutropnie et cytostatiques 292 Nvrite et allergie aux mdicaments 72 Nicardipine 122 Nicotiana tabacum 112 Nicotine 98, 108 - effet ganglionnaire 108 - et fume du tabac 112 - et libration d'ADH 162 - modification des fonctions physiologiques 110 - rcepteurs 98, 108 - structure 111 Nicotinique (acide) 154 Nifdipine 122 - et angine de poitrine 304 - et hypertension 306 - structure 123 Nimodipine 122 Nisoldipine 122 Nitrates 20, 116,118,122 - et angine de poitrine 304 - organiques 120 - tolrance 120 Nitrazpam 227 - mtabolisme 36 - et somnifres 220, 224 - structure 226
Nitrendipine 122 Nitroglycrine/trinitrine 120, 304 Nitro-imidazole 265, 272 Nitroprussiate de sodium 118, 120 - et hypertension 306 Nitrosamine 113 Nitrostigmine 102 Niveau plasmatique 46 N0100,120 N,0, gaz hilarant 216 Nocicepteurs 192 Nud atrio-ventriculaire 135 Noradrenaline 82, 83 - et anesthsiques locaux 204 - et antidpresseurs 228 - mtabolisme 36 - rcepteurs et neuroleptiques 234 - structure 85 Nordiazpam 226, 227 Northistrone 252 Norfloxacine 272 Noscapine4,210,318 Nutrition parentrale 12 Nystatine 280
0
Obidoxime 300 Occlusion 16 Octrotide 240 Ocytocine 126,240 strognes 252, 254 - antagonistes 254 - conjugus 252 - et ostoporose 312 - prparations contenant des 252 Ofloxacine 272, 273 Omprazole 166 Opiodes 192, 208 - et diarrhes 176 - endognes 208 Opium 212 - alcalodes 4, 208 - teinture 4, 176 Or (sels d') 314 Orciprnaline 86, 87 Organophosphores 102 Ornipressine 162, 163 Osmodiurtiques 156,158 Ostoblastes312 Ostoclaste 262 Ostomalacie 262 Ostoporose 312
370
Index Paroi cellulaire (inhibiteurs de synthse) 266 Paroxtine 230 Pavot 4 Peau - dermatologie 16 - structure de l'pithlium 22 Pectine 176 Penbutolol 94 Pntration des virus 282 Pnicillamine 314, 315 Pnicilline (allergie la) 72 Pnicilline G 72, 266, 267 Pnicilline V 268, 269 Pnicillinase 268 - inhibiteurs 268 Pentazocine 204, 208 - effet somnifre 211 Penttate 292 Pentobarbital 221 Pentoxifylline 148 Peptidases 34 Peptidyltransfrase 274 Perchlorate 244 Pergolide 186 Prindopril124 Prineurium 204 Priode rfractaire 136 Pristaltisme - et anti-diarrhiques 176 - et laxatifs 168 Peroxydase (thyrode) 244 Peroxydes 286 Pthidine 126, 208 Petit mal (crise) 188 Peyotl 238 PG2 126 PGFzd 126 Phagolysosomes 26 Pharmacocintique 6,44,48 - fonction de Bateman 48 Pharmacodynamie 4 Pharmacogntique 68 Phase I, ractions de 32, 34 Phase II, reactions de 32, 34,38 Phnactine (mtabolisme) 36 Phencyclidine 238 Phniramine 114 Phnobarbital 188 - et cellule hpatique 33 - mtabolisme 36 Phnol 286 Phnolphtaline 172
Ovocyte (maturation) 241 Ovulation 252,254 Ovule vaginal 12 Oxacilline 268, 269 Oxalate 142 Oxatomide 114 Oxazpam 226, 227 Oxiconazol 280 Oxydants (rle dsinfectant) 286 Oxydase fonction mixte 32 Oxydation (reaction) 32, 36 Oxymtazoline et allergie 320 Oxypurinol 310 P P 450 32 Paclitaxel 292 Pamidronate312 p-Amino-benzoque (acide) 146 Pancras 256 - structure des capillaires 24 Pancratozymine 172, 178 Pancuronium 182 Pantoprazole 166 Papavrine 4, 208 Paracelse 2, 68 Paractamol 196,200 - empoisonnement 196 - mtabolisme 36 - et migraine 316 - et refroidissement 318 Paraffine 16, 172 Paralysie respiratoire 182 Paraoxon 36, 102, 103 Parasympathique 98,128 - effets 105 - rcepteurs 104 Parasympatholytiques 104,128, 132 - effets hallucinognes 238 - et hypotension 308 - et maladie de Parkinson 186 - et rgulation thermique 200 - et rhume 318 - et vomissements 324 Parasympathomimtiques 102,104, 128 - directs/indirects 102 Parathion 102 - mtabolisme 36 Parathormone 262 Parkinson (maladie de) 186 Paromomycine 276
Index Phnothiazine 234 Phnoxybenzamine 90 Phnoxymthylpnicilline 268 Phenprocoumone 145 - accumulation 50 Phentolamine 90 - et hypertension 306 Phnylbutazone et crise de goutte 310 Phnylmercure borate 287 Phnylphnol 287 Phnytone - proprits anti-arythmiques 136 - proprits anti-pileptiques 188 Phosphate (excrtion) 260 Phosphatidylcholine 20, 21 Phospatidylinositol 20 Phosphatidylsrine 20 Phosphodiestrases 66 - inhibiteurs 20, 66, 128,132, 320 Phosphokinase 84 Phospholipase A, 194, 246 Phospholipase C 66 Phospholipides 142, 152, 194 - et coagulation sanguine 142 - et double membrane 20, 21 - et lipoprotines 152 - rle de barrire 22 Phosphorique (acide) 20 Physostigmine 102, 103 Phytomnadione (vit. K,) 144 Pilocarpine 102, 104 Pilule - anticonceptionnelle 254 - squentielle 254 - simultane 254 Pindolol 94, 95 Pipcuronium 182 Pipracilline 268 Pirenzpine 104, 164 Pirtanide 160 Piroxicam 198 - et polyarthrite rhumatode 314 Pizotifne et migraine 316 pK 40,206 Placebo (tude contrle contre) 76 Placenta 126 Plaque motrice 100, 186 Plaquettes sanguines (thrombocytes) 142 Plasma (substituts) 150 Plasmine 146 Plasminogne (activateur) 146 Plasmodium 290 Plathelminthes 288
37
|/
Plicamycine et hypercalcmie 262 Poison 2, 70 Polarit 58 - et solubilit 42 Polonium (iodure) 244 Polyarthrite rhumatode 314 Polydocanol206 Polynes (antibiotiques) 280 Polythylne glycol 16 Polyglutamine (et acide folique) 138 Polymyxine 264 Polypeptides (antibiotiques) 264 Polyviny pyn-olidone-iode 286 Pores protiques 136 Post-charge 302 Potassium - ions et douleur 192 - permanganate 286 Potentiel d'action 136 - et cur 128, 134 - et muscle squelettique 180 Potentiation (homopathie) 76 Poumon et mtabolisme des mdicaments 42 Poux (traitement contre) 288 Pravastatine 154 Prazpam 227 Praziquantel 288 Prazosine 90 - et hypertension 306 Prednisolone 246, 247 - mtabolisme 36 Pregnandiol 253 Pression artrielle 306 Pression intra-oculaire 104 Pression orthostatique et rgulation 3 PRH 240 PRIH 240 Prilocane 206, 207 - mtabolisme 34 Primaquine 288, 290 Primidone 189, 190 Probncide310 - et limination de la pnicilline 266 Procanamide 134 Procane 134, 135,206 - mtabolisme 34 Procane-pnicilline G 266 Prodynorphine 208 Proenkphaline 208 Progestrone 241, 252,253 Proguanil 290 Prolactine 240
372
Index
Promthazine 114 - spcificit d'action 70 Pro-opiomlanocortine 208 Propafnone 136 Propofol218 Propranolol 94 - nantioslectivit 62 - mtabolisme 36 - et migraine 316 Propylthio-uracile 245 Propyphnazone 196 Prostacycline 116, 148,194 Prostaglandines 20, 192-196,246, 314 - effets biologiques 194 - inhibiteurs de synthse 314 - nomenclature 194 - et rgulation thermique 198 - et ulcres 166 Prostate (carcinome) 240,250 Protamine 60 - et hparine 146 - et insuline 256 Protases 142 Protines - inhibiteurs de synthse 274 - synthse 274 Protines G 64 - rcepteurs coupls aux 64 Protine kinase - A 66 - C66
Pyridylcarbinol 154 Pyrimthamine 290 Pyrogne 12, 200 Pyrophosphate 312
Q
Quinalapril 124 Quinidine 136 - structure spatiale 62 Quinine 62, 290 Quinolone 272 R Rachitisme 262 Ramipril 124 Ranitidine 165, 166 Ranvier (nud de) 204 Rauwolfia 96 Ractions - anaphylactiques 72 - cytotoxiques 70 - du mtabolisme 34 Rcepteurs 58, 60 - tudes de liaison 56 - mcanismes de transduction 64 ..- spcificit 69 Rcepteurs adrnergiques 82 - a pr- post-synaptiques 90,96 - sous-types 84 Rcepteurs a - post-synaptiques 96 - pr-synaptiques 82 - et transduction des signaux 66 Rcepteurs p 84 Rcepteurs cholinergiques 100 - M, 104 - M; 104 - muscariniques 98, 100,104 Rcepteurs GABA 64, 180, 224 Rcepteurs GABAe 180 5a-Rductase 250 Rduction 36 Refroidissement (traitement) 318 Rgle d'quivalence 76 Rglisse 166 Rein - circulation et action des prostaglandines 194 - diurtiques 156 - limination des mdicaments 40 - structure du glomrule 40
Protines plasmatiques - et limination des substances 30 - proprits collodales 150 Prothrombine 143, 144 Protonation et limination rnale 40 Protozoaires 288 Pseudo-allergie 196 Pseudo-cholinestrase 184 Psilocine 238 Psilocybine 238 Psychisme (mdicaments du) 224 Psychomimtiques 238 Psychose 228 Puces (traitement contre) 288 Pupille (dilatation) 104 Purine 270 Purkinje (fibres de) 135 Pyrazinamide 278 Pyrazolidine et drivs 196 Pyridine mthanol 154 Pyridostigmine 102 Pyridoxine 278
Index REM (sommeil) 220 Rmanence 286 Rnine-angiotensine-aldostrone (systme) 118, 156 Repolarisation 136 Rserpine 96, 97, 114 - et hypertension 306 Rsistance des bactries 264 Retard (produit) 10 Rticulum endoplasmique 32 Rticulum sarcoplasmique - et cur 128 - et muscle squelettique 180 Reverse T, 245 Reviparine 146 Rhodanide synthtase 300 Rhubarbe 164, 166 Rhume 318 Ribonuclique (acide), ARN 272,274,
282,294
373
Ricin (huile) 172, 173 Ricinolique (acide) 172 Ricinus communis 173 Rifabutine 272 Rifampicine 265, 272,278 Rocuronium 182 Roxithromycine 274
S
Salazosulfapyridine 270 Salbutamol 84, 86 - et allergie 320 Salicylique (acide) 199 - glucuronidation 38 - liaison aux protines 30 - structure 35 Salmeterol 322 Saliurtiques voir Diurtiques Saquinavir 284 Schistosomes 288 Schizontes 290 Schizophrnie (traitement) 234 Schlemm (canal de) 105 Schmiedeberg, Oswald 3 Scopolamine 106 - effet hallucinogne 238 - et vomissements 324 Scrtion active 40 Seigle (alcalodes de l'ergot) 126 Slgiline 186 Sels mtalliques 176 Serine 20
Srotonine 116 - et antidpresseurs 228 - et douleur 192 - et hallucinognes 238 Sevrage 240 - et prise de mdicaments 72 SIDA 282 Signaux (transduction des) 66 Silice 16 Similitude (principe de) 76 Simvastatine 154 Sirop 8 Site - d'action cellulaire 20 - d'administration d'un mdicament 18 - de liaison 56 P-Sitostrol 154 Slow reacting substance of anaphylaxis, SRS-A 194 SNC (systme nerveux central) - et structure des capillaires 24 Sodium (Na) - carbonate acide, antiacide 164 - hypochlorite 286 _- picosulfate 168, 171 - sulfate 168 - thiosulfate 120 "- urate 310 Somatomdine 241 Somatostatine 240 Sommeil - altrations 222 - paradoxal 220 - prparation au 222 - seuil 222 - stades 220 Somnifres 220 - dpendance 220 Sorbitol - action diurtique 158 - action laxative 168 Sotalol 95 Spasme coronaire 302 Spasmolyse 126 Spcificit d'organe et effets secondaires des mdicaments 58,70,71 Spectre large/troit et antibiotiques 264 Spiramycine 274 Spironolactone 162 Sporozotes 290 Stanozolol 250 Staphylocoques 268
374
index
Status epilepticus 188 Strilisation 286 Strodes - et diabte 246 - et transduction des signaux 66, voir aussi Aldostrone, Andrognes, Glucocorticodes, strognes, Progestognes STH 240 Streptocoques 147 Streptokinase 146 Streptomyces 272, 274,281 Streptomyces griseus 139 Streptomycine 274, 278 g-Strophantine 132, 133 Strychnine 180 Substances psychdliques 238 Substantia nigra 186 Succinylcholine 184 Sucralfate 166, 167 Sucre sanguin 258 Suggestion (force de) 76 Sulfacarbamide 271 Sulfadoxine 290 Sulfalne271 Sulfamthoxazole 270 Sulfapyridine270,271 Sulfasalazine 270 Sulfate de calcium 8 Sulfate et conjugaison 38 Sulfisoxazole271 Sulfones 278 Sulfonamides 265, 270 - et antidiabtiques oraux 260 - liaison aux protines 30 Sulfotransfrase 38 Sulfoxide 36 Sulfurique (acide) 39 Sulprostone 126 Sumatriptan 116 Suppositoires 12 Surdosage 70 Suspension 8, 16 Suxamthonium 184 Sympathectomie pharmacologique 96 a-Sympatholytiques 90 P-Sympatholytiques, P-bloquants 92 Sympathomimtiques 128, 222 - et allergie 320 - directs 84-88 - indirects 84-88 - relation structure activit 86 a-Sympathomimtiques 84
- et hypertension 306 - et rhume 318 P-Sympathomimtiques 84,118 p2-Sympathomimtiques 126 Synapse - adrnergique 82 - cholinergique 100 Synergie 60 Syncythiotrophoblaste 74 Systme nerveux - autonome 80 - somatique 80 - vgtatif 80 Systme rticulo-endothlial 140 Systme sympathique 80, 128 - consquences d'une activation 80 - et rgulation thermique 200 - structure 82 - transmetteur 82 - types de rcepteur 84
T
3 (triodothyronine) 242 4 (thyroxine) 242 Tabac et pithlium bronchique 112 Tachycardie sinusale 135 Tachyphylaxie 88 Tacrine 102 Tacrolimus 296 Talinolol 95 Talc 16 Tawara (rseau) 135 Tazobactam 268 Teinture 4 Tmazpam 227 - action somnifre 220 Tniposide 294 Tensio-actifs (dsinfectants) 286 Tratognicit 6,74,292 Trazosine 90 Terbutaline 84 - et allergie 320 Terfnadine 114 Tertatolol 95 Testostrone 250, 251 - undcanoate 34 Tte polaire 20 Ttracane 206 Ttracyclines 265, 274, 276 - et grossesse 74 Ttrathylammonium 108 Ttrahydrocannabinol 238
Index Ttrahydrofolique (acide) 138,294 - inhibiteurs de synthse 271 - structure 250, 270 Ttryzoline 84, 90 - et allergie 320 Thalamus 193 Thalidomide 74 Thallium 294, 300 Th 176, 320 Thine 176, 320 Thophylline 118,126,222, 320 Thermorgulation 200 Thiamazol 245 Thiazides 160 - et hypertension 306 Thiocyanate 300 Thiopental218 Thiothepa 294 Thioure 244 Thioxanthne 236 Thrombine 143, 146 Thrombocytes 142 - inhibiteurs de l'agrgation 148 Thrombocytopnie et mdicaments 72 Thrombokinase tissulaire 142 Thrombopnie et cytostatiques 292 Thrombose 142 Thromboxane A; 148 Thymrtiques 228 Thymidine 282 Thymidine kinase 282,283 Thymine 282 Thymol 287 Thymoleptique 228 Thyroglobuline 244 Thyrostatique 244 Thyrothricine 244 Thyroxine 242, 243 Thyroxine binding globulin, TBG 30 Tiagabine 188 Ticarcilline 268 Ticlopidine 148 Tight junction 22 Timolol 94 Tinidazole 272 Tinzaparine 146 Titane (oxyde) 16 Tobramycine 275,276 Tocanide 136 Tocolyse 84, 126 Tolbutamide 260, 261 Tolrance 210 Tolonium (chlorure de) 300
375.
Toluidine 35 Topoisomrase n 272, 294 Tout ou rien (principe du) et effets des mdicaments 52 Toux 318 Toxicit 6 Toxicologie 6 Toxine - botulinique 180 - ttanique 180 tPA (tissue plasndwgen activator) 146 Traduction 274 Traitement palliatif 292 Tramadol 208 Trandolapril 124 Tranexamique (acide) 146, 147 Transcobalamine 138 Transcortine 30 Transcriptase inverse 282,284 Transcription 272 Transferrine 30, 140 Transmetteurs (seconds messagers)
20,66
Transmission neuromusculaire 180 Transpeptidase 266, 268 Transport - nantioslectivit 62 - travers les membranes 26 - mucociliaire 14 - - et fume du tabac 112 - protine de 20 - systmes de et rein 40 - vsiculaire 26 Tranylcypromine 88,230 Trmatodes 288 TRH 240, 242 Triamcinolone 246, 247 Triamtrne 162 Triazolam 227 - action somnifre 220, 222 - structure 221 Trichinella spiralis 288 Trichlormthiazide 160 Trichomonas vaginalis 272 Triflupromazine 234 - structure 237 Trifluridine 283 Triglycrides 152 Triiodothyronine (t,) 242,243 Trimtaphan 98,108 Trimthoprime 265, 270 Triptoreline 240 Tropicamide 104
376
Index
Tropistron 116,324 TSH 240, 242 Tuberculose et traitement 278 d-Tubocurarine 98, 182 Tubule - distal 158 - trans verse 128 Tyrosine 82, 97, 242 Tyrosine kinase 64 Tyrothricine 244, 264 U Ulcre gastrique (traitement) 164,166 Uracile281 Uricosurique 310 Urine primitive 158 Urique (acide) 160,310 Urokinase 146 Ursodsoxycholique (acide) 178 Urticaire 72 Utrus, action des prostaglandines 194
V
Valproque (acide) 188,189 Vancomycine 265, 268 Van der Waals (liaisons) 58 Vanylmandlique (acide) 82 Varicosit 82 Vasculitis 72 Vaseline 16 Vasoconstricteur et anesthsie locale 204 Vasodilatateurs 118 Vasopressine 162, 163 - et anesthsie locale 206 Vcuronium 182 Veine porte et hypophyse 240 Vrapamil 122 - et angine de poitrine 304 - anti-arythmique 134,136 - et hypertension 306 Vers - plats 288 - ronds 288 Very low density lipoproteins, VLDL 152 Vsicule biliaire 32 Vidarabine 282, 283 Vigabatrine 188
Vinblastine 292 Vinca rosea 292 Vincristine 292 Viomycine 278 Virus (lutte contre) 282 Virustatiques282,318 Vitamine A (acide rtinoque) et grossesse 74 Vitamine - B,,278 - B,2138,139 - - carence 138 - C140 - D 262, 263 - K 144 - - et cphalosporines 268 - K, 144, 145 - K; 144,145 - K:3 144, 145 Voie - buccale 18 - intramusculaire 18 - intraveineuse 18 - perlinguale 18 - rectale 18 - sous-cutane 18 Volume sanguin 28 Vomissement (centre du) 324
W
Warfarine 145 Wepfer, Johann Jakob 3

X
Xanthine 310 - nicotinate 154 Xanthine oxydase 310 Xylomtazoline 84, 90

Z
Zidovudine/AZT 284 Zinc - et insuline 256 - oxyde 16 Zollinger-Ellison (syndrome de) 166 Zolpidem 220 Zonula occludens 22, 24 Zopiclone 220
Composition : PFC-Prface, Dole
Achev d'imprimer par i^t^ Corlet, Imprimeur, S.A. 14110 Cond-sur-Noireau (France) d'diteur : 10545 - N d'Imprimeur : 52168 - Dpt lgal : janvier 2001 Imprim en U .

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CHEZ LE MME DITEUR

Atlas de poche de pharmacologie

Avant-propos de la 1' dition

Substituts du plasma ......................................................................................... 150 Hypolipidmiants Hypolipidmiants ......................................................................................... 152

176 178 180 182 184 186 188

Histoire de la pharmacologie Les dbuts

Origine d'un produit actif

Origine d'un produit actif

Origine d'un mdicament

Origine d'un mdicament

Sites d'action cellulaire

Distribution dans l'organisme

Distribution dans l'organisme

Distribution dans l'organisme

Distribution dans l'organisme

Distribution dans l'organisme

Volumes de distribution potentiels d'un mdicament

Distribution dans l'organisme

Distribution dans l'organisme

limination des mdicaments

limination des mdicaments

limination des mdicaments

limination des mdicaments

limination des mdicaments

limination des mdicaments

limination des mdicaments

limination des mdicaments

Mesure de l'effet des mdicaments,

Mesure de l'effet des mdicaments

Mesure de l'effet des mdicaments

Mesure de l'effet ds mdicaments

B - Origine possible des diffrences de proprits pharmacologiques entre deux nantiomres

Effets secondaires des mdicaments

Effets secondaires des mdicaments

Effets secondaires des mdicaments

Effets secondaires des mdicaments

Effets des mdicaments indpendants d'une substance active

j Pharmacologie des spcialits

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Influence des mdicaments sur le systme sympathiaue

Influence des mdicaments sur le systme parasympathique

Agoniste ACh, muscarine

L'existence de rcepteurs distincts dans les diffrentes synapses choliner-

giques permet une action pharmacologique spcifique.

Influence des mdicaments sur le systme parasympathique

Influence des mdicaments sur le systme parasympathique

Influence des mdicaments sur le systme parasympathique

Influence des mdicaments sur le systme parasympathique

Influence des mdicaments sur le systme parasympathique

Influence des mdicaments sur le systme parasympathique

l influence des mdicaments sur le systme parasympathique

Influence des mdicaments sur le systme parasympathique

- Surrnales : libration d'adrnaline induite par la nicotine

A. Effets de la nicotine dans l'organisme

B. Effets de l'histamine et leur rgulation pharmacologique

Inhibiteurs du systme rnine-angiotensine-aldostrone