Servio de Fisiologia Ano lectivo 2006/2007 Aula terica n 4: Neutransmissores

Neurotransmissores

Joo Bruno Soares Prof Doutor Adelino Leite Moreira

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Para o normal funcionamento do SNC necessrio que as clulas que o constituem, os neurnios, se comuniquem entre si, isto , transmitam o seu potencial de aco. Essa comunicao faz-se atravs de estruturas designadas por sinapses. Existem dois tipos de sinapses: as sinapses elctricas e as sinapses qumicas. Nas primeiras, menos numerosas, a transmisso do impulso d-se pela passagem da corrente elctrica entre duas clulas atravs de estruturas chamadas junes de hiato. As junes de hiato so comunicaes intercelulares formadas pela aposio estruturas membranares chamadas conexes. Cada conexo composto por 6 subunidades de uma protena chamada conexina. Da aposio de conexes de 2 clulas resulta a formao de um canal que permite a passagem de molculas hidrossolveis com peso molecular at 1200-1500 e tambm de corrente elctrica entre o citoplasma dessas clulas. As sinapses elctricas tm algumas caractersticas interessantes como: 1) podem conduzir o impulso bidireccionalmente, embora algumas conduzam-no preferencialmente num sentido (rectificao); 2) podem fechar em resposta a um aumento de Ca2+ ou H+ intracelulares ou despolarizao de uma das clulas; 3) no sofrem atraso sinptico pelo que so particularmente teis em vias de reflexos quando necessria uma resposta rpida ou quando necessria uma resposta sncrona de vrios neurnios; 4) esto presentes em mltiplas clulas no nervosas como p.e hepatcitos, cardiomicitos, clulas musculares lisas intestinais e clulas do epitlio do cristalino. Nas sinapses qumicas, mais numerosas, a transmisso do impulso envolve a libertao por uma clula pr-sinptica de uma substncia qumica chamada neurotransmissor (NT) que aps ligarse clula ps-sinptica vai alterar o seu potencial de membrana. As sinapses qumicas tm algumas diferenas importantes relativamente s elctricas: 1) a conduo unidireccional, sempre da clula pr-sinptica para a clula ps-sinptica; 2) sofrem um atraso sinptico de pelo menos 0,5 ms que corresponde ao tempo necessrio para a libertao do NT e sua actuao na clula ps-sinptica; 3) permitem a comunicao dos neurnios entre si e com outras clulas nomeadamente musculares e endcrinas.

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As sinapses qumicas so compostas por 3 estruturas principais: o terminal pr-sinptico normalmente dilatado formando botes sinpticos (rico em mitocndrias e vesculas com o NT e com zonas activas que so os locais da membrana onde preferencialmente se d a libertao dos NT); a fenda sinptica (composta por vrias protenas como as neurexinas que mantm a estabilidade da sinapse ligando as membranas das duas clulas); a densidade ps-sinptica (zona da membrana pssinptica aposta ao terminal ps-sinptico onde se localizam receptores, protenas e enzimas activados pelo NT). Existem 3 tipos de sinapses qumicas de acordo com a estrutura ps-sinptica: axodendrtica (normalmente excitatria, entre o terminal axonal e dendrites ou suas dilataes chamadas espinhas dendrticas), axossomtica e axoaxonal (normalmente inibitrias). A transmisso do impulso atravs de uma sinapse qumica envolve 4 passos principais: 1-Sntese e armazenamento do NT 2-Libertao do NT 3-Ligao NT aos receptores 4-Inactivao do NT Todos os NT, com excepo dos NT peptdicos, so sintetizados e armazenados em vesculas no terminal pr-sinptico. Os NT peptdicos so sintetizados e armazenados em vesculas no soma, as quais so depois transportadas at ao terminal pr-sinptico pelo fluxo axonal rpido. O armazenamento dos NT em vesculas faz-se por transporte activo secundrio, no qual o NT transportado por antiporte com o H+ aps a criao de um gradiente de H+ por uma ATPase tipo V. Existem transportadores especficos para os diversos NT: VMAT1 VMAT2 para as aminas; VGAT para o a.a inibitrios; VAchT para a Ach; BPN-1 para o GLT. microscopia as vesculas tm um aspecto varivel consoante o NT que contm: as vesculas que contm Ach, GLT, GABA e glicina so pequenas e claras; as vesculas que contm catecolaminas so pequenas e densas; as vesculas que contm NT peptdicos so grandes e densas.

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A libertao do NT d-se por um processo de exocitose em que, aps a fuso da membrana vescular com a membrana pr-sinptica, o NT libertado para a fenda sinptica. Este processo , no entanto, varivel consoante o NT peptdico ou no. As vesculas que contm NT peptdicos podem fundir-se em mltiplos locais da membrana pr-sinptica. Por seu lado, as vesculas que contm NT no peptdicos fundem-se apenas em locais especializados da membrana pr-sinptica chamados zonas activas. O processo de libertao dos NT no peptdicos envolve por sua vez 3 etapas: docking, priming e fuso, nas quais participam mais de 25 protenas. Nas duas primeiras etapas h uma aproximao entre a membrana vesicular e a membrana pr-sinptica e a aquisio de competncia pela vescula para se fundir com a membrana pr-sinptica. Este dois processos resultam da interaco de protenas existentes em ambas as membranas: v-SNARE (sinaptobrevina), na membrana vesicular, e as t-SNARE (sintaxina e SNAP-25), na membrana pr-sinptica. a destruio das SNAREs pela toxina botulnica que justifica a sua propriedade de relaxante muscular. A fuso das vesculas por sua vez est dependente do aumento da concentrao citoplasmtica local de Ca2+. Este aumento resulta da entrada de Ca2+ proveniente do meio extracelular atravs de canais de Ca2+ dependentes da voltagem e activados pela chegada do potencial de aco ao terminal prsinptico. Aps a libertao do NT, a vescula vazia revestida por clatrina e rapidamente internalizada por um processo de endocitose. Algumas vesculas internalizadas fundem-se depois com os endossomas, que so o compartimento a partir do qual novas vesculas se formam, mas a maioria permanece isolada. Aps a libertao, o NT vai ligar-se a receptores ps-sinpticos. Nalguns casos liga-se tambm a receptores pr-sinpticos, ou autoreceptores, que regulam a sua prpria secreo, muitas vezes inibindo-a (p.e receptor -2 adrenrgicos). A ligao do NT ao seu receptor resulta em ltima instncia numa alterao da permeabilidade membranar a ies e consequentemente do seu potencial de membrana. Alguns receptores so eles prprios canais inicos (receptores ionotrpicos) e como tal a alterao da permeabilidade membranar resulta directamente da ligao do NT ao receptor. Os efeitos destes receptores so normalmente rpidos e transitrios. Outros receptores esto ligados a

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sistemas de 2 mensageiros atravs dos quais influenciam a permeabilidade membranar (receptores metabotrpicos). Os efeitos destes receptores so mais lentos e duradoiros. Uma propriedade interessante dos receptores que eles esto concentrados em grupos na membrana ps-sinptica. Esta propriedade resulta da ligao a protenas especficas: receptor nicotnico/rapsina; receptor GLT/PB2binding protein; GABAA/gefirina; GABAC/MAP-1B. Este agrupamento est dependente da transmisso sinptica e provavelmente desaparece com a inactividade neural. Aps a ligao do NT ao receptor segue-se a sua inactivao. Esta pode dar-se por 3 mecanismos que ocorrem isoladamente ou em conjunto: difuso, degradao e recaptao. Este ltimo talvez o mecanismo mais importante de inactivao dos NT, sendo realizado por transporte activo secundrio em que o NT recaptado por simporte com Na+ e Cl- ou simporte com Na+ e antiporte com K+. Como referido atrs, da ligao do NT ao receptor resulta em ltima anlise uma alterao do potencial de membrana da clula ps-sinptica. A essa alterao chamamos potential ps-sinptico, o qual pode ser excitatrio ou inibitrio. O primeiro corresponde a uma deslocao do potencial de membrana no sentido de valores menos negativos (despolarizao), tornando a clula mais excitvel e resulta de um aumento da permeabilidade ao Na+ e/ou Ca2+. O segundo corresponde a uma deslocao do potencial de membrana no sentido de valores mais negativos (hiperpolarizao), tornando a clula menos excitvel e resulta de um aumento da permeabilidade ao Cl- ou K+ ou da diminuio da permeabilidade ao Na+ ou Ca2+. Ao contrrio do potencial de aco, que uma resposta de tudo ou nada e tem conduo no decremental, o potencial ps-sinptico tem intensidade varivel de acordo com a frequncia e nmero de estmulos (potencial gradativo) e tem conduo decremental. Assim quanto maior for o nmero de impulsos que simultaneamente atingem uma clula ou maior frequncia com que um impulso atinge uma clula maior ser a amplitude do potencial ps-sinptico. Ao primeiro processo chamamos sumao espacial e ao segundo somao temporal. A conduo decremental significa que a amplitude do potencial ps-sinptico vai diminuindo medida que conduzido pela membrana celular e resulta

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do facto do potencial ps-sinptico ser conduzido electrotonicamente. Sendo de baixa amplitude e tendo conduo decremental, no pode, portanto, ser conduzido por longas distncias. Essa uma propriedade do potencial de aco. Ao contrrio dos potenciais ps-sinpticos que se podem originar em diversas locais do neurnio, o potencial de aco tem origem num segmento especializado do neurnio o segmento inicial. Esta uma zona desmielinizada adjacente ao cone axonal e a que possui menor potencial limiar. Quando a soma algbrica de todos os potenciais ps-sinpticos conduzidos a esta zona atinge o potencial limiar desencadeado um potencial de aco com intensidade independente do impulso e conduzido de forma no decremental para o axnio. A resposta de uma clula ps-sinptica a um potencial de aco isolado na clula pr-sinptica relativamente constante na amplitude e durao. No entanto, a estimulao repetida da clula prsinptica pode alterar a resposta da clula ps-sinptica, aumentando-a ou diminuindo-a. Existem trs tipos de reforo da resposta ps-sinptica que diferem fundamentalmente quanto sua durao e frequncia de estimulao necessria para a produzir: facilitao (dura milissegundos), potenciao ps-tetnica (dura segundos a minutos) e potenciao a longo prazo (dias a semanas e pensa-se que seja o processo pelo qual adquirimos memrias). As duas primeiras resultam de alteraes exclusivamente pr-sinpticas (aumento do Ca2+). A terceira resulta de alteraes pr-sinpticas (aumento da libertao de NT) e ps-sinpticas (aumento da sensibilidade e do nmero de receptores). Neste processo parecem ser essenciais o Ca2+ e o GLT. O GLT libertado pelo terminal pr-sinptico liga-se aos receptores AMPA e NMDA da clula ps-sinptica. A despolarizao provocada pelo AMPA reverte o bloqueio do receptor NMDA pelo Mg2+ permitindo a sua activao pelo GLT. Desta activao resulta a entrada de Ca2+ com Na+. O aumento do Ca2+ citoplasmtico resulta na activao da calmodulina que por sua vez activa a cnase da calmodulina II. Esta cnase fosforila os receptores AMPA aumentando a sua conductncia e o seu nmero. Alm disso um sinal qumico (provavelmente o NO) libertado pela clula ps-sinptica indo aumentar a libertao pr-sinptica de GLT. Alm de alteraes funcionais, a potenciao a longo prazo pode envolver tambm

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alteraes anatmicas como por exemplo um aumento das espinhas dendrticas e do nmeros de sinapses. A estimulao excessivamente frequente de uma determinada sinapse pode, no entanto, atingir um ponto a partir do qual, estmulos subsequentes provocam respostas ps-sinpticas menores. A este fenmeno chama-se fadiga sinptica e resulta da diminuio da libertao pr-sinptica de NT consequente diminuio da concentrao citoplasmtica de Ca2+. importante distinguir neurotransmissor de neuromodulador. O primeiro uma substncia capaz de alterar o potencial de membrana da clula ps-sinptica, enquanto o segundo uma substncia capaz de modular a transmisso sinptica, alterando a quando de NT libertada ou modificando a resposta a esse NT. Muitas vezes co-libertada com o NT. Suspeita-se que uma substncia X seja um NT quando tem distribuio difusa pelo SN que acompanha a distribuio dos seus receptores e enzimas responsveis pela sua sntese e catabolismo. Para que uma substncia X possa ser considerada um NT tem, no entanto, que satisfazer determinados critrios: 1) O neurnio pr-sinptico deve conter e sintetizar X 2) A estimulao do neurnio pr-sinptico deve resultar na libertao de X 3) A microaplicao de X membrana ps-sinptica deve provocar os mesmos efeitos que a estimulao do neurnio pr-sinptico 4) Os efeitos da microaplicao de X e da estimulao do neurnio pr-sinptico devem ser alterados da mesma forma por drogas Existem vrias classificaes dos NT. A mais aceite aquela que os divide nos seguintes grupos: 1-Molculas de baixo peso: acetilcolina 2-Aminas: histamina. 3-Aminocidos: excitatrios (glutamato e aspartato) e inibitrios (GABA e glicina) 4-Gases: NO e CO catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina e

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Para cada um destes neurotransmissores necessrio conhecer o seu metabolismo, os seus receptores, as principais funes e importncia patolgica.

Acetilcolina (Ach) Metabolismo: A sntese da Ach envolve a reaco entre a colina e a forma activa do acetato (acetilCoA) mediada pela enzima acetilcolina transferase. A colina proveniente quer da recaptao extracelular quer da sntese pelo neurnio. A inactivao da Ach ocorre por degradao enzimtica a cargo de uma enzima presente na membrana ps-sinptica chamada acetilcolinesterase. A aco desta enzima fundamental para que a repolarizao ocorra. Receptores: A Ach exerce os seus efeitos atravs de 2 tipos de receptores: os receptores nicotnicos e os receptores muscarnicos. O primeiro assim chamado porque activado pela nicotina; um receptor ionotrpico, funcionando como canal inico de Na+ e K+; tem dois subtipos: NM e NN; est presente na placa motora, gnglios vegetativos, medula SR e SNC. O segundo assim chamado porque activado pela muscarina; todos so receptores metabotrpicos ligados a uma protena G; tem cinco subtipos: excitatrios-M1, M3 e M5 (Gq) e inibitrios-M2 e M4 (Gi); esto presentes no SNC e mucosa gstrica (M1), corao (M2) e glndulas e msculo liso (M3). Funes: NT da placa motora; NT dos gnglios vegetativos; NT dos neurnios ps-ganglionares PS; Clulas Betz do crtex motor; Elevada concentrao nos gnglios da base. Correlao fisiopatolgica: A inactivao dos receptores musculares da Ach est na base de uma doena caracterizada por paralisia muscular (miastenia grave) enquanto dfice de Ach a nvel do SNC est na base da doena de Alzheimer. Em ambos os casos o tratamento principal consiste em aumentar a concentrao de Ach atravs da utilizao de frmacos que inibem a enzima responsvel pela inactivao da Ach.

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Catecolaminas Deste grupo fazem parte a dopamina, a noradrenalina (NA), adrenalina (AD) e so assim chamadas porque possuem na sua estrutura um grupo catecol. Metabolismo: Possuem uma via sinttica comum que se inicia com a tirosina (de origem diettica ou produzida no fgado a partir da fenilalanina). A tirosina depois convertida por aco de uma hidroxilase e descarboxilase na dopamina. Nos neurnios dopaminrgicos a via sinttica termina aqui. Nos neurnios noradrenrgicos, a dopamina convertida por hidroxilao em NA. Na medula suprarrenal, a NA por adio de um grupo metilo convertida em AD. A inactivao das catecolaminas d-se fundamentalmente por dois processos: recaptao e degradao. A degradao ocorre por oxidao e metilao a cargo de 2 enzimas, MAO e a COMT, respectivamente. A MAO tem uma distribuio difusa, particularmente nos terminais pr-sinpticos noradrenrgicos. A COMT tem tambm uma distribuio difusa, particularmente no fgado, rins e msculo liso. No SNC est presente nas clulas gliais e neurnios ps-sinpticos mas est ausente nos neurnios pr-sinpticos. Da aco destas enzimas resulta a libertao de metabolitos (metanefrinas e VMA), cujo doseamento na urina nos permite avaliar o grau de libertao de NA e AD. Receptores: Os receptores da AD e NA so os mesmos, chamados adrenrgicos, embora a AD tenha maior afinidade para os receptores beta e a NA para os receptores alfa. Existem cinco subtipos de receptores, todos eles metabotrpicos, que diferem quanto via de transduo de sinal e sua distribuio: receptores 1 (Gq/vasos); receptores 2 (Gi/terminal simptico); receptores 1 (Gs/ corao); receptores 2 (Gs/brnquios e vasos); receptores 3 (Gs/tecido adiposo). Os receptores da dopamina so distintos dos das outras catecolaminas, apesar de em elevadas concentraes a dopamina ser capaz de activar os receptores adrenrgicos. Existem cinco subtipos de receptores dopaminrgicos, todos eles metabotrpicos: receptores D1 e D5 activao da adenilciclase; receptores D2, D3 e D4 inibio da adenilciclase e activao da PLC.

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Funo: A NA o principal NT dos neurnios ps-ganglionares simpticos, e portanto responsvel pelos efeitos da activao do SNS. Est tambm presente nas clulas da medula suprarenal e em neurnios dos SNC. Adrenalina a principal hormona libertada pela medula suprarenal em situaes de stress, em conjunto com a activao do SNS. Est tambm presente em neurnios do SNC, mas est ausente nos neurnios ps-ganglionares simpticos. Dopamina est presente em neurnios do SNC e tambm nos gnglios vegetativos. A sua funo ainda mal conhecida mas vrias doenas tm sido associadas a alteraes do sistema dopaminrgico. Assim a doena de Parkinson est associada a um dfice e a Esquizofrenia a uma hiperactividade do sistema dopaminrgico.

Serotonina Est presente em maior quantidade nas plaquetas (8%) e clulas enterocromafins e plexo mioentrico do trato GI (90%). Em menor quantidade est tambm presente no SNC e retina (2%). Metabolismo: formada por hidroxilao e descarboxilao do aminocido essencial triptofano. A sua inactivao d-se por recaptao seguida de oxidao pela MAO para formar 5-HIAA, o qual um bom ndex do metabolismo da serotonina. Receptores: Existem cerca de 7 tipos principais de receptores da serotonina que diferem quanto via de transduo de sinal e sua distribuio. A maioria est associada protena G, afectando a adenilciclase ou a fosfolipase C, com excepo do tipo 5-HT3 que um canal inico para o Na+. O tipo 5-HT2A est presente nas plaquetas (agregao) e msculo liso (contraco); o 5-HT 3 est presente no trato GI e rea postrema (vmito); o 5-HT4 no trato GI (motilidade e secreo) e SNC; e o 5-HT6-7 no sistema lmbico. Funo: Dada a distribuio difusa dos seus receptores, a serotonina influencia mltiplos processos fisiolgicos, quer na periferia, quer a nvel do SNC, como a agregao plaquetria, motilidade e secreo GI, ventilao, temperatura, percepo sensorial, sono, humor e agressividade. Correlao fisiopatolgica: Vrias doenas tm sido associadas a alteraes do sistema serotoninrgico. Assim, a depresso tem sido associada a um dfice de serotonina no SNC. Dai que

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muitos dos anti-depressivos actuais actuem aumentando a concentrao de serotonina atravs da inibio da sua recaptao e/ou degradao.

Histamina Est presente em neurnios do SNC, mas tambm em clulas do epitlio gstrico e nos mastcitos. Metabolismo: formada por descarboxilao do aminocido histidina. inactivada por degradao enzimtica atravs de uma reaco de oxidao ou metilao. Receptores: Existem trs tipos de receptores histamnicos, todos presentes em tecidos perifricos como no SNC. O tipo H3 pr-sinptico e medeia a inibio da libertao de histamina e outros NT atravs de uma protena G. O tipo H2 aumenta a concentrao intracelular de AMPc, enquanto o tipo H1 activa a fosfolipase C. Funes: A histamina regula vrias funes a nvel perifrico e central, como por exemplo, secreo gstrica, permeabilidade e motilidade vascular, despertar, comportamento sexual, secreo hipofisria, TA e ingesto de lquidos. Correlao fisiopatolgica: Frmacos que bloqueiam os receptores H1 tm sido utilizados para o tratamento de alergias e vmito. Frmacos que bloqueiam os receptores H2 tm sido utilizados para o tratamento da lcera pptica.

Aminocidos Os NT aminocidos podem ser divididos em excitatrios (glutamato e aspartato) e inibitrios (GABA e glicina)

Glutamato (GLT) e aspartato (ASP)

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O GLT o principal NT excitatrio do SNC, sendo responsvel por 75% das sinapses excitatria do SNC. O ASP tem uma distribuio mais restrita (crtex visual) e tem sido relativamente pouco estudado. Metabolismo: O GLT formado pela aminao de um intermedirio do ciclo de Krebs, o cetoglutarato. A sua inactivao ocorre por recaptao neuronal e glial. Receptores: O GLT tem 4 tipos de receptores que diferem quanto sua distribuio e via de transduo de sinal. Receptor AMPA NMDA Kainato Caractersticas Distribuio ampla. Canal selectivo para Na+ e K+. Distribuio ampla. Canal selectivo para Ca2+, Na+ e K+. Em repouso bloqueado pelo Mg2+. Glicina necessria para a sua activao pelo GLT Distribuio limitada. Canal selectivo para Na+ e K+.

Metabotrpico Distribuio limitada. Mobiliza IP3, DAG e Ca2+ ou diminui AMPc.

Funes: Vrias observaes sugerem que o GLT o NT envolvido na aquisio de memria: 1) elevada concentrao de receptores NMDA no hipocampo (zona relacionada com a aquisio de memria); 2) inibio da potenciao a longo prazo (processo fisiolgico subjacente aquisio de memria) por antagonistas dos receptores NMDA. Correlao fisiopatolgica: Uma propriedade interessante do GLT que ele em concentrao muito elevada pode provocar um aumento tal do Ca2+ intracelular que provoca a morte dos neurnios. Assim, o glutamato, juntamente com a isquemia, tem sido implicado na morte neuronal que ocorre no AVC. Neste caso, por dfice de recaptao de GLT, h um aumento de GLT capaz de matar os neurnios. Actualmente pondera-se a utilizao de antagonistas dos receptores do GLT em doentes com AVC para diminuir a morte neuronal provocada pelo GLT. Alm disso, a hiperactividade do sistema glutamatrgico tem sido associada epilepsia, justificando o uso de antagonistas dos receptores do GLT no tratamento desta doena. 12

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GABA o principal NT inibitrio do crebro, estando presente em 25% das sinapses do SNC. Est presente tambm na retina e o mediador responsvel pela inibio pr-sinptica. Metabolismo: formado por descarboxilao do glutamato. A sua inactivao feita por recaptao neuronal e tambm por degradao enzimtica atravs da transaminao a succinato. Receptores: O GABA tem trs tipos de receptores de diferem quanto sua distribuio e via de transduo de sinal: GABA A tem distribuio difusa e inotrpico (Cl-). GABA B tem distribuio difusa e metabotrpico (K+, AMPc, Ca2+). GABA C presente apenas na retina e ionotrpico ( Cl-). Funo: A funo inibitria do GABA tem vrias implicaes nomeadamente patolgicas e teraputicas. Dfice de GABA por inibio da enzima responsvel pela sua sntese provoca uma doena caracterizada por rigidez e espasmos musculares dolorosos. Em termos teraputicos, vrios frmacos utilizados na prtica clnica actuam potenciando o efeito inibitrio do GABA. So eles as BDZ utilizadas com ansiolticos, hipnticos e antiepilpticos e os barbitricos utilizados como antiepilpticos, anestsicos. Ambos ligam-se a stios especficos do receptor GABA A favorecendo a sua activao pelo GABA. Outro exemplo de um frmaco que actua atravs da activao de um receptor GABArgico (neste caso tipo B) o baclofeno utilizado como relaxante muscular, sobretudo por via intratecal, no tratamento de doenas com rigidez muscular (ttano, seco medular).

Glicina o principal NT inibidor do tronco cerebral e medula espinhal. Tem tambm propriedades excitatrias, uma vez que ligando-se ao receptor NMDA, aumenta a sua sensibilidade para o GLT. Metabolismo: No sintetizado pelo organismo mas tem origem diettica. A sua inactivao d-se por recaptao neuronal. Receptores: Possui apenas um receptor, o qual um canal permevel ao Cl-.

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Funes: A nvel da medula espinhal, a glicina libertada por interneurnios inibitrios chamados de clulas de Renshaw. Estas clulas so activadas por colaterais dos motoneurnios e inibem o motoneurnio responsvel pela sua activao. Estas clulas e a glicina so assim importantes porque limitam a activao dos motoneurnios e permitem o relaxamento muscular. Daqui se depreende que um dfice de glicina provoque um aumento da rigidez muscular e morte por paralisia espstica dos msculos respiratrios. precisamente o que acontece na intoxicao por estricnina (substncia utilizada para matar ratos e que inibe o receptor da glicina) e o ttano (situao em que h infeco por uma bactria que produz uma toxina capaz de inibir a secreo de glicina.

Gases-NO e CO O NO sintetizado durante a oxidao da L-arginina por 3 isoformas da NO sntase: nc (neuronal), ec (constitutiva) e i (indutvel). Actua por activao da guanilciclase e ao contrrio dos outros NT capaz de atravessar as membranas. A nvel do SN parece intervir no processo de aquisio de memria (libertao pr-sinptica de GLT), inibe o SNS por mecanismos centrais e perifricos e produzido por neurnios entricos inibitrios provocando o relaxamento do msculo liso GI. O CO outro gs que provavelmente funciona como NT no SNC. formado no decurso do metabolismo do heme por um subtipo da oxigenase do heme (HO2) e, como o NO, activa a guanilciclase).

Peptdeos

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Os peptdeos neuroactivos so um conjunto de 25 a 30 peptdeos que podem funcionar como NT, co-transmissores, neuromoduladores e/ou hormonas. Apresentam algumas diferenas importantes relativamente aos NT no peptdicos. Etapa Sntese NT no peptdico
Sintetizados e armazenados no terminal pr-sinptico, na forma activa Vesculas pequenas Fuso com zonas activas Recaptao por simporte com Na+ Latncia e durao curtas

NT peptdico
Sintetizados e armazenados no soma, a partir de peptdeos percursores, e transportados at ao terminal pelo fluxo axonal rpido Vesculas grandes Fuso com mltiplas zonas Protelise ou difuso Latncia e durao longas

Armazenamento Libertao Inactivao Latncia e durao do efeito

Os exemplos mais importantes de NT peptdicos so a substncia P, o NPY e os peptdeos opiides. A substncia P um polipeptdio com 11 a.a, presente no intestino, nervos perifricos e SNC. Pertence famlia das taquicininas (SP, neurocinina A e B, neuropeptdeo K) que possuem um terminal carboxil comum. A SP a taquicinina mais bem estudada. Possui trs receptores (NK1, NK2 e NK3), sendo que os dois primeiros so metabotrpicos, causando a activao da PLC e o aumento do IP3 e DAG. Est presente em grandes concentraes nos terminais dos neurnios aferentes primrios e provavelmente o mediador da 1 sinapse na via da dor. A injeco de SP na pele provoca inflamao, e provavelmente o mediador da chamada inflamao neurognica. No intestino est envolvido na regulao da peristalse. O NPY estruturalmente semelhante ao PY e PP, no entanto, o NPY libertado apenas por neurnios, enquanto o PY e o PP so libertados por clulas endcrinas do trato GI. Possui 6 tipos de receptores, a maioria deles metabotrpicos (Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6). A nvel perifrico colibertado com a ND pelos neurnios ps-ganglionares simpticos, potenciando a sua aco. A nvel central, participa na via que estimula o apetite. Os peptdeos opiides so os ligandos endgenos dos receptores dos opiceos (derivados da papoila do pio). Existem 3 classes de peptdeos opiides: encefalinas, dinorfinas e endorfinas. Esto presentes no sangue como no SNC e trato GI. So produzidos a partir de precursores maiores distintos: as encefalinas a partir da proencefalina; as dinorfinas a partir da prodinorfina; a endorfina a 15

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partir da pro-opiomelanocortina que d tambm origem ao ACTH, -MSH, e -lipotropina. So peptdeos predominantemente inibitrios quer a nvel pr-sinptico, quer a nvel ps-sinptico. Existem 3 tipos de receptores dos opiceos: , e. Todos eles so receptores metabotrpicos ligados protena Gq e Gi. O receptor aumenta a permeabilidade ao K+ e os receptores e fecham canais de Ca2+. Diferem nos efeitos fisiolgicos, distribuio e afinidade para os vrios peptdeos opiides.
Receptor

Efeito Analgesia, obstipao, depresso respiratria, secreo de GH e prolactina, sedao, miose Analgesia, diurese, sedao, miose Analgesia

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