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Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

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Dopamina I
Aula leccionada pela Professora-Doutora Maria Augusta Coelho
Esta aula tem 11 pginas Ano lectivo 2005/2006

Ns hoje vamos falar... Vocs j falaram da adrenalina, da noradrenalina, e verificaram que o principal papel das aminas que deram at data foi um papel perifrico essencialmente a nvel cardiovascular, isto para a noradrenalina e para a adrenalina. Agora falta-nos falar da dopamina. A dopamina at pouco tempo foi considerada apenas como precursora mas verificou-se que a prpria dopamina tambm pode ser um neurotransmissor. Alis, ao contrrio da noradrenalina o que se passa com a dopamina que o seu papel muito mais importante no SNC. aquilo que ns vamos agora falar de doenas neurodegenerativas como o caso do Parkinson, do Alzheimer, etc. H alteraes das vias dopaminrgicas que explicam a patofisiologia destas doenas. No entanto, tambm a nvel perifrico a dopamina tem um papel importante. J vamos ver como. Aqui temos uma representao de uma sinapse noradrenrgica com o transporte de tirosina na membrana que um transporte dependente de sdio e que pela aco da enzima tirosina hidroxlase forma-se DOPA. Esta dopa a partir de uma enzima que se chama descarboxlase dos aminocidos L aromticos se forma dopamina. Nos neurnios dopaminrgicos existe tambm um transportador que transporta a dopamina para dentro das vesculas e ao contrrio deste neurnio que est aqui representado noradrenrgico no h formao de noradrenalina. Portanto termina a sntese na dopamina. A dopamina tambm da mesma forma acumulada em vesculas, da mesma forma libertada, de acordo com o estmulo que leva libertao de dopamina para a fenda sinptica que determina a actuao da dopamina sobre receptores. Aqui sim j temos uma terminao dopaminrgica. Temos uns tais de receptores que nos permitem conservar dopamina em vesculas e que semelhana da noradrenalina depois de libertada na fenda sinptica tambm sujeita a um mecanismo de uptake pr-sinptico que reaproveita a dopamina. Este transportador ligewiramente diferente do da noradrenalina. Aqui no est nesta figura mas j se sabe tambm que existe um sistema de uptake (assim como para a noradrenalina ns chamvamos uptake 1 e uptake 2) aqui a dopamina tem exactamente a mesma cintica da noradrenalina: tem um uptake pr-sinptico e um

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ps-sinptico. O pr-sinptico mais importante para fazer reciclagem a dopamina. O ps-sinptico est normalmente associado metabolizao posterior da dopamina. Assim como para a noradrenalina a metabolizao feita inicialmente pela COMT, originando 3MT, o qual sofre posteriormente a aco da MAO, formando-se HVA. O principal metabolito do organismo humano da dopamina o HVA, que pode ser detectado na urina e usado para detectar alteraes das vias dopaminrgicas. Agora para a dopamina temos:ores tipo D1 e tipo D2 (D1 like e D2 like). Todos os receptores da dopamina esto ligados a protenas G: so receptores ligados protena G iguais queles que vimos para a noradrenalina, iguais no sentido de serem tambm ligados s protenas G. Os receptores D1 tm um domnio citoplasmtico longo com um terminal carboxlico que est ali representado e esto ligados a uma protena Gs. Ateno que h um erro no vosso livro de texto, que diz que os receptores D1 esto acoplados a uma protena Gi, e no Gs. D1 est ento acoplado a uma protena Gs que d um aumento do AMPc, h uma hidroliso de fosfato de inositol com mobilizao do clcio e activao da PKC. Isto so os D1, que normalmente so ps-sinpticos. Depois temos os tipo D2. Estes tipo D2 j no esto ligados a uma protena Gs, esto normalmente ligados a uma protena Gi ou Gq, portanto levam a uma diminuio dos nveis AMPc, a uma aumento das correntes de potssio, e diminuio das correntes de clcio, com fecho dos canais de clcio dependentes da voltagem. Ento temos um D1 ps-sinpticos Gs e um D2 pr-sinpticos normalmente inibitrio. Existem mais receptores, mas os tipo D1 e D2 so os mais importantes. Existem receptores D1 e D2 no ncleo estriado, da o seu importante papel na doena de Parkinson. Os outros tambm se sabe muito bem a sua localizao que est ali determinada naquela tabela. No se esqueam que D1 e D2 so os mais importantes. Vamos falar primeiro das aces perifricas da dopamina. Portanto, periferia tm imensos receptores dopaminrgicos. E ento, o que que faz a dopamina? Activando receptores do tipo D1, lembram-se ento que os receptores D1 estavam ligados a um aumento do AMPc, e portanto no sistema cardiovascular levam a uma vasodilatao, h uma grande distribuio destes receptores tipo D1 em territrios vasculares alvo muito importantes e so eles: renal, mesentrico, esplnico, coronrio, dos ramos da cerebral mdia. Reparem, isto pode ser muito importante numa situao de choque, em que os rgos alvo mais atingidos numa situao de anxia so o rim, o corao e o crebro. Ora bem, a dopamina tem esta funo importantssima, isto , vasodilatao nestes territrios, importantssimos para a manuteno da homeostasia. Portanto a activao dos receptores D1 leva a um

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relaxamento destas reas vasculares, e isto leva, por exemplo em relao a um rim, a um aumento da taxa de filtrao glomerular e a um aumento do fluxo renal e isto bastante importante em situaes de insuficincia renal aguda. Por outro lado tambm esto descritos, e isto uma coisa relativamente recente, h evidncia que nas clulas do tubo contornado proximal do rim existem receptores D1. Mais ainda, estas clulas dos tubulos renais funcionam como um neurnio no aspecto da dopamina. Isto porqu? Porque so capazes de captar L-DOPA que filtrada em sistema de transporte, e que so capazes de a metabolizar em dopamina, isto porque existe uma expresso elevadssima da descarboxlase dos aminocidos Laromticos nessas clulas proximais tubulares. Esta aco no rim muito importante: as clulas tubulares captam L-DOPA e sintetizam dopamina e tm elas prprias receptores dopaminrgicos. Isto chama-se um sistema autcrino e tambm parcrino. A dopamina capazes de activar receptores D1 nas prprias clulas que a sintetizam ou nas clulas ao lado e a promovem uma natriurese. Porqu? Porque inibem dois trocadores importantssimos: trocador sdio hidrognio (apical) e ATPase sdio potssio (basal), de onde resulta inibio da reabsoro de sdio, e logo um aumento da excreo de sdio, da o efeito natriurtico (tudo isto se passa a nvel do tbulo contornado proximal, que a fraco onde se absorve mais sdio). Esta ento uma funo muito importante da dopamina e isto so dados muito recentes. H ainda evidncia que a existncia de receptores tipo D2 na mcula densa levam a uma inibio da secreo de renina, o que pode ser importante em casos de HTA. Quando que ns podemos usar a dopamina? Nas situaes de urgncia nunca se d adrenalina nem noradrenalina, d-se antes dopamina. Ento porqu? Porque ela utilizada nas situaes realmente agudas. Ela no usada como medicamento nem por via oral porque ela uma amina e no passa a barreira intestinal. Depois tambm metabolizada muito rapidamente pela MAO. Portanto se ns administrarmos uma ampola de dopamina, passado 5 min ela j foi toda metabolizada, j no temos efeito nenhum. E por isso que se usa dopamina por infuso, por via entrica nunca, por via endovenosa, e normalmente em infuso. E vamos usar doses muito baixinhas de dopamina e porque? Porque a dopamina, embora tenha receptores especficos da dopamina, tipo D1 ou D2, tambm activa receptores beta e alfa, alis com esta afinidade, ou seja, primeiro os receptores dopaminrgicos, depois beta e depois alfa. Isto importante porqu? Porque vamos infundir dopamina nestes doentes e com concentraes baixas de dopamina vamos ver primeiro os efeitos mediados por receptores dopaminrgicos. Se aumentarmos a

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dose vamos ver tambm os efeitos mediados pelos receptores beta. E se aumentarmos ainda mais a dose vamos ter efeitos alfa. Nas situaes agudas de choque os receptores que interessa activar so os receptores dopaminrgicos. Nestas situaes, os vasos dos rgos alvos encontram-se em vasoconstrio, importante inicialmente para manter as

resistncias vasculares perifricas para manter um fluxo postural, mas esta vasoconstrio passa a ser excessiva o que leva a leses tecidulares por anxia, do SNC, no rim e no corao ( a maior complicao do choque a insuficincia renal aguda). E ento, se a dopamina, em concentraes baixas, leva a vasodilatao destes territrios, esto a ver que uma excelente opo para o tratamento do choque. Mas por exemplo, se tiverem um choque hipovolmico, ou hemorrgico, a primeira coisa a fazer no dar dopamina, antes repor a volemia. As duas coisas juntas so fundamentais para o xito da teraputica do choque. E a dopamina, ao contrrio da NA nesta primeira fase, no altera a frequncia cardaca e portanto as complicaes do choque como as arritmias, taquicardias, ns no o temos com a dopamina, e temos essa vantagem de resguardar a perfuso renal. E por isso que ns tambm a utilizamos quando h risco de necrose tubular aguda (uma das complicaes do choque e que leva a IRA ). Portanto, no se esqueam nunca, o que que a dopamina faz ao rim? Aumenta o dbito sanguneo, aumenta a taxa de filtrao glomerular, e provoca natriurese, aumenta a excreo fraccional de sdio. Ainda a nvel perifrico, no aparelho digestivo a dopamina reduz o tono esofgico e reduz a motilidade intestinal, sendo estas aces mais exuberantes ao nvel do aparelho digestivo proximal (esfago, estmago e intestino proximal). As aces da dopamina so muito reduzidas no clon. Como que a dopamina provoca estas aces inibitrias no tubo digestivo? Porque existem receptores D2 nas terminaes colinrgicas que levam a uma inibio da libertao de Ach. Vocs lembram-se que a Ach era estimulatria a nvel do aparelho digestivo. A dopamina, pelos tais receptores D2 que esto a nvel pr-sintpico nas terminaes colinrgicas, levam a uma inibio da libertao de Ach, e dessa forma reduz todo este trnsito proximal. Por outro lado tambm existem receptores D2 nas terminaes

noradrenrgicas e que tambm tm efeito de inibio da libertao de NA. Para alm da dopamina, da qual j falmos dos efeitos teraputicos, temos outros frmacos que tambm actuam nos receptores dopaminrgicos. O FENOLDOPAM, no muito selectivo porque tambm um agonista alfa 2, o que no mau para a situao em que ele vai ser utilizado. E este agonista D1, o Fenoldopam, est indicado para a utilizao em crises de HT grave HT maligna -

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em que j h leso dos rgos alvo, quando muitas vezes numa crise hipertensiva no se consegue controlar o doente com os vasodilatadores que ns temos, usamos este frmaco que foi aprovado recentemente para o controlo destas crises de HT. um frmaco que tem uma farmacocintica no muito boa, no sentido em que no absorvido por via oral, tem uma semi-vida muito curta (cerca de 1h), e portanto deve ser administrado por via parentrica (endovenoso), e utilizado para o controlo da crise e tem a vantagem de ter a semivida curta, pelo que se tivermos complicaes cardiovasculares podemos remover rapidamente o frmaco. Vocs vo ver que em crises agudas bom que os frmacos que vo ser administrados aos doentes tenham uma semivida curta, para podermos rapidamente anular o seu efeito caso seja necessrio, pois as situaes agudas so normalmente muito instveis. FENOLDOPAM usado em crises de HA grave quando j h um dfice de perfuso nos rgos alvo. E isto porqu? Exactamente por isso, porque provoca vasodilatao em territrio cerebral, nas coronrias e no rim. Tambm temos outro que a DOPEXAMINA que tambm agonista D1 e D2, um frmaco no muito receptivo porque actua tambm em receptores beta2 e que tem sido utilizado apenas em situaes de insuficincia cardaca congestiva e em algumas situaes de choque. Tambm administrado por via para-entrica. Temos at agora trs compostos: dopamina, FENOLDOPAM e DOPEXAMINA. Estes so os frmacos que ns utilizamos perifericamente para o aparelho cardiovascular. Em relao aqueles efeitos que ns estvamos a falar da dopamina no aparelho digestivo, se a dopamina inibitria no aparelho digestivo proximal (em princpio ns no queremos inibir o tnus dado pela acetilcolina) em princpio o efeito teraputico vai ser antagonistas D2 (os D2 so os que esto nos terminais colinrgicos do sistema digestivo). E so usados como? So usados como aquilo que ns chamamos em gastrenterologia de pr-cinticos que promovem a motilidade do aparelho digestivo. E so eles a METOCLOPRAMIDA, que um antagonista D2 e por isso utilizado como pr-cintico. Este frmaco administrado em ampolas de PRIMPERAN. Mas em que situaes que queremos aumentar a motilidade intestinal? Em casos de vmitos ou parsia. Nestas situaes que vamos utilizar antagonistas D2. Mas a METOCLOPRAMIDA no s um antagonista D2, tambm agonista 5-HT4 e antagonista 5-HT3, vamos ver para semana o que . Mas mais importante que isso que a METOCLOPRAMIDA atravessa a barreira hemato-enceflica, e como vocs vo ver os receptores D2 so muito importantes para o movimento, e por isso podem achar muito estranho que quando do uma ampola de PIMPERAM a uma criana ela fica muito bem dos vmitos mas passa a ter movimentos anormais e uns trmulos e os pais no

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percebem e acham que uma crise de epilepsia, e isso tem haver com o facto da METOCLOPRAMIDA passar a barreira hemato-enceflica e fazer bloqueio dos receptores D2, os doentes com Parkinson tm menos dopamina e se bloquearmos os receptores D2 vamos ter um doente Parkinsnico. Depois temos dois compostos, a CLEBOTRIBE e a DOMPERIDONA, mas vamos focar a nossa ateno na DOMPERIDONA. Ela tambm muito utilizada, vocs j ouviram falar do Motilium, que tambm para aumentar esta motilidade intestinal. E qual a vantagem da DOMPERIDONA em relao

METOCLOPRAMIDA? que no atravessa a barreira hemato-enceflica e por isso no vamos ter aqueles efeitos a nvel central, e ela apenas selectiva para os receptores D2 e por isso mesmo bem mais utilizada que a METOCLOPRAMIDA. Ambas podem ser dadas por via oral. E esto arrumadas as aces perifricas da dopamina. Agora vamos falar das aces da dopamina a nvel do SNC que so as mais importantes. Ns temos trs funes muito importantes para a dopamina. Por um lado, o controlo do movimento e isso feito por uma via bem conhecida de todos vocs, a via nigro-estriada, ou seja neurnios dopaminrgicos produzem dopamina e esto na substncia negra e que comunicam com o estriado, e quando h desregulao desta via ns temos o Parkinson. Por outro lado sabemos que temos neurnios dopaminrgicos nesta regio ventro-tegmentar e que tem projeces para o sistema lmbico, e parece que quando isto est alterado de alguma forma, h alterao do humor e da cognio e por isso surgem sndromes como so as psicoses (ex: esquizofrenia). Temos ainda uma funo importante da dopamina no hipotlamo, que a produo de prolactina, que em casos de desregulao pode levar hiperprolactinemia. Eu gostaria de falar de 4 doenas degenerativas: o Parkinson, doena de Huntington, esclerose lateral amnioproteica(?) e Alzheimer. Em termos de patofisiologia, o que que h de errado com estas patologias? Quer a doena de Parkinson, quer a doena de Huntington, so doenas de movimento e h sempre perda de neurnios nos ncleos da base, o que vai resultar em alteraes de movimento, j vamos ver exactamente como. A doena de Alzheimer no tem nada haver com ncleos da base, h sim perda de neurnios no hipocampo e nas projeces para o neo-estriado, havendo alteraes importantes da memria e da cognio. E por outro lado existe a tal doena em que h perda dos neurnios motores que leva a uma perda muscular e isto a esclerose lateral aminoproteica. Todas estas doenas so relativamente prevalentes e com o envelhecimento da populao aumenta a prevalncia.

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A professora mostrou uma imagem onde mostrou a localizao do tlamo e dos ncleos da base e da substncia negra onde esto os neurnios dopaminrgicos que na doena de Parkinson vo ser profundamente perdidos. Para haver doena de Parkinson, para haver sintomas, necessrio que mais de 80% dos neurnios da via nigro-estriada estejam inoperantes. O que que acontece na doena de Parkinson? Esto a ver aqui 3 nveis, o crtex (que a parte mais importante para controlar o movimento, ns agora no estamos a falar de neurnio motor mas de controlo de movimento, que muito importante no Homem), o estriado e a substncia negra. E aquilo que acontece no Parkinson, que a via dopaminrgica esta via: a via dopaminrgica que une a parte compacta da substncia negra ao estriado. Pensem, ns temos neurnios que esto localizados entre a substncia negra e o ncleo estriado; na substncia negra estes neurnios esto na parte compacta e no na reticular. Como que ns reconhecemos um doente com Parkinson? So essencialmente 4 os sintomas: bradicinsia (lentificao dos movimentos); rigidez muscular em roda dentada; tremor em repouso, em contar moedas e marcha (passos rpidos mas pequenos, com dificuldades em ultrapassar obstculos). Reparem que eu pus no slide parkinsonismo e no doena de Parkinson. E porqu? Porque o parkinsonismo o aparecimento destes sintomas, destes sinais, enquanto que para dizermos que um doente tem Parkinson muito importante a clnica, o doente pode ter aqueles sintomas todos e no ter doena de Parkinson, pode ser um Parkinson iatrognico provocado por frmacos,

nomadamente aquele de que estivemos a falar, a METOCLOPRAMIDA, tal com o HALOPERIDOL, um antagonista dopaminrgico. E vocs perguntam porque que no falei h bocado do HALOPERIDOL porque a METOCLOPRAMIDA usada essencialmente ao nvel das aces perifricas e o HALOPERIDOL que um antagonista D1 e D2 usado para o tratamento da esquizofrenia. E como que vamos tratar um doente com Parkinson? Esta uma via muito simplificada. Imaginem agora uma situao normal, ns temos um neurnio da via dopaminrgica nigro-estriada que liberta dopamina num neurnio GABArgico (estriado). Este neurnio GABArgico vai para o crtex. Esta dopamina vai ter uma aco inibitria a nvel do GABA. E depois temos ali vias mais pequenas com neurnios que libertam acetilcolina e que so estimulantes. Reparem que numa situao nomal h um equilbrio entre o efeito inibitrio da dopamina sobre o GABA e o efeito estimulante da acetilcolina sobre o GABArgico (inibitrio). Reparem, no fundo a dopamina inibe um inibitrio, portanto facilita esta via (e h maior estimulao do crtex). A acetilcolina estimulando este inibitrio aumenta a actividade inibitria para o crtex. Na doena de Parkinson, esta via est com leso, esta via acetilcolinrgica est

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mais predominante e portanto h maior actividade do neurnio GABArgico. Assim, no Parkinson, vamos utilizar dois tipos de estratgias teraputicas: uma aumentar tudo o que seja dopamina, e a outra bloquear a acetilcolina, vamos utilizar bloqueadores dos receptores muscarnicos. Uma forma de aumentar a quantidade de dopamina aumentando os percursores, neste caso L-dopa. L-dopa continua a ser a forma mais eficaz de tratar os doentes com Parkinson. E vocs lembram-se que a L-dopa ela prpria metabolizada pela descarboxlase dos aminocidos aromticos em dopamina. Vocs agora esto a pensar, o doente agora tem Parkinson e temos que aumentar os nveis de dopamina no SNC, ento vamos dar L-dopa, mas ns temos de pensar o que que vai acontecer L-dopa quando a damos por via oral. A nvel perifrico h descaboxlase por todo o lado, portanto ao darmos L-dopa por via oral, nem 1gr chega ao SNC porque tudo descarboxilado perifericamente e vai haver formao de dopamina perifrica e vamos ter problemas com esta dopamina perifrica: vamos ter vmitos, hipotenso. Portanto, chegamos concluso que se calhar a L-dopa sozinha, no muito boa ideia. Ento o que que vocs faziam? Ns temos que fazer chegar a L-dopa ao crebro mas ela metabolizada rapidamente pela descarboxilase a nvel perifrico. Vamos ento dar um inibidor da descarboxilase, que no passe a barreira hemato-enceflica. E so eles a BENZERAZIDA e a CARBIDOPA. E por isso que no mercado no existe L-dopa sozinha, porque, pelo menos para a doena de Parkinson no tem interesse. So dadas doses fixas de L-dopa e BENZERAZIDA ou L-dopa e CARBIDOPA (esta ltima associao a mais utilizada em Portugal). Agora, qual o nosso problema? Chegou a L-dopa ao SNC, formou logo dopamina, o problema est que a prpria L-dopa tambm metabolizada pela catecol-O-metil-dopa (COMT) em 3-O-metildopa. Este 3-O-metildopa, para alm de estar descrito que os doentes com Parkinson que tm nveis de 3-O-metildopa aumentados tm pior prognstico, no se sabe porqu, mas a verdade que a 3-Ometildopa compete com L-dopa no transporte dos aminocidos na barreira hematoenceflica. Ou seja, vocs estavam a dar L-dopa, estavam a dar inibidor da descarboxilase CARBIDOPA, impedindo a formao de dopamina periferia, mas h formao de 3-O-metildopa, que o derivado da L-dopa. ento por isso que hoje em dia se passou a associar administrao de L-dopa um inibidor da COMT. Estes inibidores so o TOLCAPONE e o ENTACAPONE. Qual o problema do TOLCAPONE? Tem uma capacidade de absoro muito m, por isso utilizado o ENTACAPONE. Ateno, que eles tm uma vantagem tambm, que inibem a COMT perifrica e passam para a barreira hemato-enceflica. A COMT , como se lembram, uma enzima que inibe a formao de dopamina. Vamos no s inibir a

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formao de 3-O-metildopa como tambm vamos inibir a formao de 3metoxitiramina, portanto, agora temos tudo para aumentar a L-dopa. Porque que no damos um inibidor da MAO? Bem, vocs j viram que no muito bom andarmos a inibir a MAO, pelo menos a MAO-A, pois no? Porque os efeitos das catecolaminas, da noradrenalina, muito. A MAO-A no. Em compensao actuamos na MAO-B. Para que vocs saibam, existem inibidores selectivos da MAO-B, que so considerados os frmacos que talvez nos levem a aumentar a nossa tirosina, e porqu? Porque no metabolismo da dopamina pela MAO, metabolismo esse mais importante pela MAO-B, verifica-se que h formao de metabolistos altamente txicos dentro da clula, alis porque que as clulas dopaminrgicas so susceptveis, no ? Se 10% da populao com mais de 65 anos tem problemas de Parkinson, porque esta via dopaminrgica tem realmente alguma susceptibilidade. E o que acontece que os metabolitos intermedirios desta metabolizao da dopamina so txicos e como tal comea-se a tentar evitar este metabolismo oxidativo grave da dopamina. Ento existem imensos estudos sobre utilizao de inibidores da MAO-B, no s para o Parkinson, mas tambm para aumentar a nossa cognio. E quem so os inibidores da MAO? A PARDOZINA(?) mais MAO-A, no ? H um que se chama ROSAGILINA. Em suma, no podemos dar L-dopa sozinha. Tem que ser sempre associada a um inibidor da descarboxilase. Este no passa a barreira hemato-enceflica. Hoje em dia foi introduzido um inibidor da COMT porque inibe a formao de 3-O-metildopa que compete com L-dopa para passar a barreira hemato-enceflica. S queremos que a L-dopa passe a barreira hemato-enceflica, ora, se no tivermos a COMT inibida h um maior desvio metablico para a 3-O-metildopa que compete nessa passagem. Inibindo-se as duas temos formao de dopamina. Qual ento o tratamento farmacolgico? J falmos da L-dopa. Mas queria chamar-vos a ateno para um problema da L-dopa. Eu disse-vos que a L-dopa de longe o frmaco mais eficaz que ns temos para a doena de Parkinson. No sei se tm ideia mas a doena de Parkinson se for deixada evoluir sem tratamento leva normalmente a uma evoluo de 10-15 anos. uma evoluo relativamente benigna, o doente acaba por morrer por complicaes da sua bradicinsia, o doente como est parado muito tempo, imobilizado, passa a ter pneumonias, problemas cardiovasculares, que no so consequncia directa do Parkinson. A mortalidade e morbilidade do Parkinson devem-se s complicaes da imobilizao. E lembrem-se que a cognio do Parkinson no alterada. Hoje em dia conseguimos prolongar a vida de um doente com Parkinson para a para 25 anos, isto se for detectado cedo.

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Porque que isto importante? Porque se por um lado a L-dopa muito eficaz, tem problemas na sua utilizao crnica. E verificou-se que os doentes, vrios anos aps o tratamento com L-dopa, passam a ter uma situao a que ns chamamos off ou, posteriormente, on-off. E ento o que que off? aqueles doentes que aps tomarem L-dopa, cerca de uma ou duas horas ficam muito bem, mas passando esse ciclo da L-dopa, o doente cai numa acinsia profunda, numa lentido profunda ainda pior do que estava inicialmente. O doente passa a ter um dia com picos, a isso que se chama sinais de off. O doente pra, desliga e isso vai-se agravando ao longo do tempo que o doente est a fazer a teraputica, comea a surgir vrios anos, 5 ou 6 anos depois do inicio do tratamento para o Parkinson. Mas quando isto est muito evoludo ainda acontece uma coisa pior. Enquanto numa fase inicial eles beneficiam muito da ingesto de L-dopa, tm 1 ou 2 horas de actividade boa, s depois que caiem em depresso, posteriormente passa a ter fenmenos de discinsia quando toma L-dopa, movimentos anormais, coreiformes, tipo Coreia de Hungtinton. E portanto passa a ser mau administrar L-dopa pelo seu efeito na actividade muscular, com movimentos anormais que o impedem de realizar a sua rotina. E a seguir vem o tal off, que o desligar, o doente fica prostrado com dificuldade de realizar movimentos e isto uma complicao que no acontece em todos os doentes, mas que acontece em muitos dos doentes que tm Parkinson e que esto a tomar L-dopa h muito tempo. No se sabe ainda muito bem se isto tem a ver com o doente ou se tem a ver a L-dopa, porque h alguns casos que esto descritos com ela e sem ela. Mas a verdade que a maioria dos casos aparecem em doentes que esto a tomar L-dopa. E portanto hoje em dia a ideia tem sido reter o inicio do tratamento com L-dopa, que ns sabemos ser muito eficaz, para mais tarde. E portanto, por exemplo, um doente que nos aparece com 55, 60 anos e ainda est bastante bem vamos tentar outro frmaco, que vamos j ver qual , e depois, s 2 ou 3 anos depois quando aquele frmaco j no est a fazer efeito que iniciamos a L-dopa, para tentarmos ter o mais tarde possvel estas complicaes tardias do tratamento com L-dopa. J falmos dos tais inbidores da descarboxlase que so dados com a L-dopa que no passam a barreira hematoenceflica. Os inibidores da COMT, so dados para inibir a COMT, ou seja, inibem a formao de 3-metil-dopa que compete com a L-dopa, e que passam a barreira hematoenceflica. Os tais inibidores da MAO B, que se calhar ns vamos comear todos a tomar a partir dos 40 ou dos 50 para ficarmos todos muito bem, para inibir os stresses oxidativos no SNC. No se deve dar juntamente L-dopa e inibidores da MAO. Reparem, vai aumentar muito a formao de aminas, pois reparem que a L-dopa tambm um precursor da

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noradrenalina. Se dermos um inibidor da MAO junto podemos ter problemas a nvel cardiovascular. Portanto dois frmacos que so dados por via oral e portanto o seu interesse teraputico tem a ver exactamente com o tentar inibir esse tal stress oxidativo, tentar reverter a evoluo da doena, atrasar o incio da sintomatologia. Temos de aumentar a dopamina. Outra forma ento usar agonistas da dopamina. E ento c temos ns. Agonistas da dopamina que so muito utilizados para a doena de Parkinson. O doente jovem que nos aparece com doena de Parkinson, ns comeamos normalmente a teraputica com um agonista da dopamina. Lembrem-se sempre que a L-dopa deve ser dada o mais tarde possvel, apesar de ser de longe a mais eficaz. Por isso que se costuma dizer a lua de mel da L-dopa, pois um doente quando inicia o tratamento com a L-dopa parece que ficou bem para sempre, mas passado algum tempo comea a ter os tais problemas. Antimuscarnicos. Percebem agora porqu dos antimuscarnicos, depois daquela imagem que vos mostrei. Ns temos agora ali uma via que est predominante, de acetilcolina. E muitos dos sintomas, principalmente os sinais positivos, como o trmulo, a rigidez, so devidos Ach. E por isso que ns vamos utilizar estes antimuscarnicos, que vocs j ouviram falar quando falaram da Ach, para o tratamento da doena de Parkinson.

Maria Joo, Patrcia, Raquel; Turma 12

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