rsE\

973-27- 1325-9

llilllilLlilillllLl[illl

Mihai-Dumitru Gheorghe

Drago; Marinescu

Victor A. Voicu

ANTIPSIHOTICELE

EDITURA ACADEMIEI ROMANE

Bucuregti, 2006

Copyright O 2006. Editura Acadenriei Rornane

Toatc drepturile asllpra acestei edilii suut rezervate cditurii.

EDITURA ACADEMIEI ROMANE Calea l3 Septen-rbrie nr. 13, sector 5 0507 1 1, Bucut'c;ti, Romania Tel.: 4021-318 8146: 4021-318 8106 Fax:4021-318 2444 E-mail: edacad@ear.ro
Wcb: www.ear.ro

Descrierea CIP a Bibliotecii Nafionale a RomAniei

GHEORGHE, NIIHAI DUMITRU Antipsihoticele / M. D. Gheorglie, D. Marinesclr, V. A. Voicu. - Bucuregti : EditLrra Acaderniei Romane,
2006

rsBN 973-21-t325-9
Marinescu, Drago; Voicu, Victor A.
616.8

Redactor: Doina Arge;anu

: Lurza Dobrin Tehnoredaotare: Liiiza Start Prelucrare imagini: N'lariana Serbanescu Coperta: Maria Calin
Corecturd Bun de tipar: 21.03 .20A6 Forurat: 16/70x 100 Coli de tipar: 9,75

c.Z. perrtru biblioteci Inari:{

C.Z. oentru biblioteci rnici:615

lll.l3 ,-, ,

Cuprins
Abrevieri....
7

i.
2.

Introducere
Bazele neurobiologice ale actir.rnii arrtipsihoticelor (I'1.D. Gheorghe) 2.1. SisteuruI dopaminergic - corelatii clinice 2.2. Serotonina - corelaJir clinice

ll
t5

2l
25 28 29

2.3. Noradrenalina

-- corelatii clinice

3l

3. Medicafia antipsihotica din prirna generalie, Neurolepticele (D. Marinesc'u).......

3.1. Bazele biochirnice ale ac{iunii neurolcpticelor

35 37 31

3.1.L Teoria dopaminergica

3.1 3.

.2. Teoria serotoninersicd

4l
1-

1.3. Teoria noradrenergici

A-)
Aa

3.1.4. Teoria implicarii unor sisteme cornplexe de neurotransmilitori 3.2. Elernente de psihofannacologie clinicd 3.3. Acfiunea antipsihoticelor - corelalii neurobiologice ........ 3.4. Mecanisme psihofarmacologice particulare irnplicate in linritarea eflcacitatii antipsilioticelor convenfionale ......... . .. ... . ......
3

+J

44
JA

<A

.4.1

. Plasticitatea receptorilor doparninergici

generaJie

3.4.2. Fenornenul de potenlare pe ternten lung (PTL)

...

56 56 57

3.5. Clasificarea antipsihoticelor din prirna

. Clasif icarea chirnicd 3.5.2. Clasificarea clinici

3.5.
1

6l 6l
63
a/ ()+

3.5.3. Clasifi carea bipolard .............. 3.5.4. Rela{ia efect clinic - rnecanisrn de acfiune al antipsihoticelor convenf

ionale
....

64
6(t 67 67

3.6. Indicalii terapeutice,.......

3.7. Contraindicalii in utiiizarea antipsilioticelor convenfionale 3.1 .1. Contraindicatii absolute 3.1 .2. Contraindicatii relative 3.1 .3. Accidente posibile
3.8. 1. Efecte anticholinergice

6l
67 68 68 68 68 68

3.8. Evaluarea efectelor secundare ale antipsihoticelor convenlionale .................

3.8.2. Efecte asupra sisternului nervos central 3.8.2.1. Disfunctii cosnitive ...........
3.8.2.2. Disfunclii neurologice i.6.J. Efecte cardiovasculare 3.8.4. Efecte sastrointestinale
3.8.5. Disfunctii sexuale

70
70 70

3.8.6. Efecte endocrine 3.8.7. Tulburari oculare 3.8.8. Reaclii de hipersensibilitate 3.8.9. Efecte asupra termoregldrii .......... 3.9. Interacfiuni f-armacologice realizate de antipsihoticele convenf ionale Bibliografie selectivd

70

1l
11 11

74 15

4. Antipsihoticele din 4.2. Antagoni;ti

a doua generafie (M D. Gheorghe) . ... .. ..... 4.1. Antagonigti selectivi ai r. D,/D., (antidoparninergice selective): arnisulprid... de r. 5-HT/DA/cr, : risperidona, ziprasidona

19 90 94
100 108 116

4.3. Antipsihotice cu acliune multireceptorald: clozapina, olanzapina, quetiapina.... 4.4. Stabilizatori pi rnodulatori ai activitdlii DA 9i 5-HT: aripiprazol ..................... 4.5. Evaluarea profilului de siguranfd gi tolerabilitate a antipsihoticelor atipice.....
4.5.1. 4.5.2. 4.5.3. 4.5.4. 4.5.5. 4.5.6.
Obezitatea .,............ Diabetul zaharat Dislipidernia ............ Efectele neuroendocrine Efecte secundare extrapirarnidale Efecte secundare cardiovasculare

t17
119

t2l
122

t25
121
131

5. In loc de concluzii (VA. hic:u, M.D. Gheorghe, D. Marinescu)

l4l
150

Bib1iosrafie..............
Abstract

r53

l5s

Abrevieri
ACh - acetilcholina AChE - acetil-cholinesteraza A - adrenalina BA - boala Alzheimer BZD - benzodiazepine CCK - colecistokinina CPK - creatininfosfok inaza CPF - corter prefrontal ChAT - chol in -aceti ltra nsferaza COMT - catechol -o-metil-transf-e raza DA - dopamina DBH - doparnin-p-hid roxilazd DT - diskinezie tardivd ESE -- efecte secundare extrapirarnidale FSC - flux sanguin cerebral GABA - acid gama-amino butiric GLU - glutamat 5-HT - serotonina HVA - acid homovanilic 5-HIA - acid 5-hidroxi-indol-acetic IMAO - inhibitor de rlronoaminooxidazd ISRS - inhibitori selectivi ai recaptdrii serotininei LC - lctcus c:oeruleus 3,4-MHPG - 3,4-metoxi-hidroxi-phenil-glicocolul MRI * rezonanfa magneticd nuclear[ NA - noradrenalina NN4DA - N-metil-D-asp artat NTS * neurotensina PET * positron emisiott conlputer tomography PRL - prolactina PTL .- fenomenul de potenfare pe termen lung SPECT - tornografie cu emisie fotonicd SNM - sindrom neurc)leptic rnalign SNMA - sindrom neLrroleptic rnalign atipic

M.D. Gheorghe, D. Mot'ittesut, V.A. Voicu

SNC - sistem nervos central TH - tirozin-hidroxilaza TEC - terapie electroconvulsivantd TDS - tulburare dinamicd sexuald

lntroducere
reusitd, de a ---ice in atenlia specialigtilor un subiect de larg interes. Tematica analtzat6, - >.:- pretenJioasd, indiferent de autori gi calibml profesional al acestora 9i chiar --..i aceastaarfi o scuzd, noi am incercat cala modul sintetic gi documentat :.: i)l'eZeiltarn cele mai noi gi semnificativ acceptate date despre antipsihotice, .rbrrbil clasa de substanfe care areahzat cea rnai plauzlbllllegdtura dintre -..rica si substratul etiopatogenic al psihozelor. in acest sens, au fost utilizate r -onna[ii, rezultate, opinii gi s-au efectuat referinfe la concluzirle unor studii -. :rice si metaanahze apreciate ca semnificative. Ideea noastrd a fost de a oferi .tntezd a celor mai acceptate teorii, date, ipoteze privind mecanisrnele de ,-:iLrne, nivelul de eficacitate gi tolerabiiitate, cAt gi privind profilul efectelor - rJLlndare, elemente importante de diferenliere sau de apropiere a diferitelor .:luri de antipsihotice. in capitolul ,,Bazele neurobiologice ale acfir,rnii antipsihoticelor" sunt .':':zentate succint, inforrnatii referitoare la substratul de ac!iune al
Prezenta monografie se doregte a

fi o tentativd, sperdm ;i

-::ttipsihoticelor
'sr

in general, insistAndu-se

asupra llrecanismelor

ltofarrnacologice de actiune ale acestora.

Capitolul 3 este unul special pentru c6, intr-o perioadd in care ,,:rtipsihoticele convenlionale sunt,,,marginahzate" datoritd efectelor secundare .:lediate ;i la distan;a,, autorul incearcd sd repozilioneze aceasta clasd din ::rspectiva actualb a psihofarmacologiei clinice. Argurnentele gi justificdrile -.tiiizate, sperdm sa fie convingdtoare. Capitolul dedicat antipsihoticelor atipice incearci o prezentare a acestora, ^rra subiectivism si participare emofionala. Este evident cd acest grup de -,ntipsihotice este heterogen atAt prin mecanismul de acfiune, c6t gi prin profilul --IecteIor secundare. La intrebdrile care ii preocupd in prezent pe psihiatri gi psihofannacologi ..tltnt rec'omonddm, de ce, cand;i itt ce doze?" am incercat sd elabordm :'ispttnsrrrile apreciate ca fiind cele mai echilibrate, fbrd aaveapretenlia de a fi

Bazele neurobiologice ale acfiunii antipsihoticelor

M.D. GI{EORGHE

Descoperirea clorprornazrner pi ulterior a haloperidolului a constituit ,lomentul de debr"rt al erei medicaliei antipsihotice in tratamentul celor mai .rtrportante afecliunipsihiatrice. Utilizarea acestor substanfe a rnodificat radical :rodalitdlile de abordare terapeutici a celor mai importante afecfiuni gi in special -i tulburirilor psihotice. Totodatd, experienla clinic[ ulterioara gi rezultatele utilizarii antipsihotice,t-rr &u impus anahza mecanismelor de acliune ;i corel area acestora cu probabilii -actori etiopatogenici inilial intuili, iar ulterior, in parte, demonstrafi din :ulburarile psihiatrice majore a;a cum sunt schizofrenia gi tulburarile afective. ln fapt, utilizarea medicafiei antipsihotice a detenninat abordarea terapeuticd l celor mai severe tulburari psihiatrice dupd modelul medical. Un loc central in infelegerea mecanismelor farmacologice de acfiune a antipsihoticelor, il octrpd studiul bazelor neurobiologice care implic6, intre altele, rapoftarea acestor rurecanisrne la ins6gi criteriile de vulnerabilitate specifice tulburdrilor psihotice. in prezent, sunt suficient de multe date care sd ateste nivelul cle eficacitate clinici atat al antipsihoticelor din prima generafie (convenfionale, tipice) cAt si a celor din a doua generafie (atipice, novel). Caracteristic, pentru toate tipurile de antipsihotice este mecanismul de blocare al r. D, din diferite arii anatornice, r--ee& ce se asociazd cu aparilia efectului antipsihotic gi a unor efecte secundare, in special extrapiramidale ;i neuroendocrine. Acest mecanism de acfiune este ,--orelat cu hiperactivitatea doparninergici de la nivel mezolimbic, ceea ce, in plan clinic, corespunde cu o bund eficacitate a antipsihoticelor in general pe sirnptomele pozitive din schizofrenie, dar,, gi cu activitatea hipodoparninergicd de la nivel mezocortical, efect care se coreleazdpentru antipsihoticele atipice cu o eficacitate crescutd pe simptomele negative. Rezult[ c6, at6t pentru antipsihoticeie convenlionale cat ;i pentru cele atipice, activitatea dopaminei (DA) ;i a receptorilor ei constituie o tinta famacologicb imporlanta de acfiune.

t2

M.D. Gltcorghc

Activitatea DA-ergicd este, de fapt,, baza ipotezei centrale privind etiopatogenia schizofi'eniei gi anulre. activitatea hiperdopaminergicd este asociatd cu aparilia simptomelor psihotice, dar ;i cu efectul antipsihotic indus de utilizarea substanlelor cu afinitate pentru acest neurotransrnil6tor. Teoria disbalansului dopaminergic din scl'rizofrenie aduce in atenfie existenla unei hiperactivitali DA-ergice subcorticale;i a unei hipoactivitdti DA-ergice corticale, de unde gi necesitatea reechilibrarii nivelului de DA cerebrala gi irnplicit ameliorarea simptornelor asociate cu modificarile activitatii acestui neurotransrnil6tor. Un rol irnportant in reechilibrarea nivelului DA-ergic de la nivelul structurilor corticale ;i subcorticale, il are rnedicafia antipsihotic[. Evaluarea activitdlii DA a scos in evidenla ca aceasta este puternic corelati cu acfiunea altor neurotransmifatori gi anume, serotonina (5-HT), GABA, acetilcholina (ACh) gi noradrenalina (NA). Actuahnente, rnajoritatea tulburbrilor psihiatrice sunt evaluate din punct de vedere etiopatogenic prin analiza dinamici a mecanismelor neurochimice ;i a disfuncfiilor, unuia sau a mai multor neurotransmifatori si a claselor ;i subclaselor de receptori specifici. Cercetarile prin neuroirnagisticd cum ar fi cele autoradiografice cu utilizarea de radioliganzi reperabili prin tomografia cu emisie de pozitroni (PET), au confinnat implicarea neurotransrnildtorilor ;i a receptorilor acestora in patologia psihiatrica. in acelagi tirnp' aceste cercetdri au permis ;i evaluarea calitalii actului terapeutic, aspect facilitat in ultirnul timp de evaludrile prin MRI, SPECT ;i PET. in acest fel, cunoa;terea particularitdlilor funcfionale ale retelelor neuronale devine importantd pentn-r explicarea, pe de o parte a f-uncfionalitdlii complexe a unor structuri cerebrale, iar pe de alt[ parte a mecanismelor de acfiune a substanfelor antipsihotice. Un exemplu este ipoteza dopantiner"gica care a fost asociatd cu aparilia schizofreniei gi care a rdmas o lnare tentafie a psihiatriei pentru c6, ameliorarea simptornatologiei pozitive (in special a halucinaliilor) dupa administrarea de antagoni;ti DA-ergici a fost corelatS, a$a cum am tnai aratat, cu hiperactivitatea DA-ergicd din ariile subcorticale. Un rol important in echilibrarea activitafii DA-ergice revine 5-HT, neurotransmildtor implicat gi in reahzarea tnecanistnelor fiziologice, cognitive, senzorialc, ernolionale. autonomice gi neuroendocrine, de unde gi studierea acestuia in psihopatologie (de exemplu depresie, anxietate, tulburdri obsesional compulsive). in acest context este necesar5 reactualizarea unor noliuni elementare de neurofiziologie pentru infelegerea mai corectd a acliunii globale a substanlelor antipsihotice, at0t sub aspectul eficacitafii lor clinice cat gi al profilului efectelor secundare.

.t

rt e

tr

ro h i o I ctgi

u c!

rt i

ct ttt ip.t i h o

t i c'

c I ct

ta

IJ

IYeurosecrelifi reprezinta fenon-renul prin care cclulele nervoase prodlrc biologic active purt[toare de informatii, pe care le transmit altor --r'lule care au receptori specifici cu aviditate pentru ele. iYeurotransmi\dtorii Qnediatorii chinici) sunt substanle elibcrate sinaptic .i ele asigurd transmiterea influxului nervos avAnd capacitatea sb declangeze :. otentiale de acfillne. l',leurohormonii acf ioneazd prin sange pe clase ;i subclase de reccptori specifici aflaJi la mare distanfa de locul secrefiei fiind reprezentafi de peptide sr rnonoarnine cu rol in reglarea activitdtii neuroendocrine. l{euronroduletorii (ciberni nele) sunt substanJe eliberatc extrasinaptic, .lctioneazape neuronii invecinali cdrora le rnodifica pragul de cxcitabilitate gi sunt reprezentafi de neurotensind (NTS) ;i endorfine. Principalii neurotransmiJdtori gi neuromodulatori centrali sunt: l.Arninele: serotonina (5-FIT), noradrenalina (NA), dopamina (DA), rdrenalina (A), 2. Esteri ai cholinei'. acetrlcholina (ACh); 3. Aminoacizii: GABA, acid glutamic., acid aspartic, glicina; 4. Peptidele hipoJizsre: ACTH, hormonul de cregtere, vasopresina, u-MSH,, oritocina, TRH, CRF, somatostatina;
sLrbstanle
5.

P epti d ele op i o id e: nret-enkef alina, leu-enkefal i na, dynod-rna, B-e ndorfrnel

e;

6. Horntonii gastrointestinoli cu acliune cerebrald: colecistokinina (CCK), gastrina, secretina, substanfa P, vasoactive intestinal peptide (VIP); I . Altele: neuropeptidul Y (NPY), neurotensina (NTS), prolactina (PRL), prostaglandine (PG). Men{ion[m cd aceeagi substan!6 produsd de un neuron poate sd indeplinescd trei funcfii diferite gi anume fie de neurotransmi![tor, cAnd este eliberatd intrasinaptic, fie de neurohorrlon, cAnd este eliberatd in circulalie sau de nellromodulator, cAnd este eliberati extrasinaptic. Se considera ca din ntarea grupd a neurotransmildtorilor fac parte ACh, DA, 5-Hl NA gi GABA, iar neuromodulatorii sunt asimilati neurotransmildtorilor-iife. Neuronii catecholaminergici sunt de tip A, in variantele Al-A14, iar neuronii serotoninergici sunt de tip B, cu subtipurile Bl-89, corespunzator localizdrii lor anatomice. Receptorii sunt proteine mernbranare specializate atat in identificarea gi acceptarea neurotransmildtorilor, cAt gi a altor molecule caracterizate printr-o specificitate ridicata. Ei sunt situafi la niveh-rl membranei celulare fiind site de legdtura capabile sa detennine un rdspuns fiziologic atunci cAnd sunt stimulate

14

M.D. Gheorghe

fie printr-un neurotransmitItor, fie printr-o substanfd de exemplu, un antipsihotic; aceastd stimulare este transformatd prin intermediul receptorilor
intr-un mesaj aferent. Receptorii se prezintl, sub forma unor macromolecule cu caracteristici structurale gi fizico-chimice specifice' ceea ce face ca ei sa fie sensibili fafd de un neurotransrnifitor sau altul. Fiecare clasd gi subclasi de receptori este definita funcJie de localizareaanatomica li de rdspunsul fizicochimic particular. Din interacliunea neurotransmildtorului cu receptorii specifici , rezultd o cascada de modificiri biochimice al ciror rezultat este transmiterea mesajului neuronal. Receptorii stabilesc relalii de tip aviditate cu molecule active care la rdndul lor igi exprimd afinitatea fa!6 de aceeagi receptori; acest sistem relafional specific psihofarmacologiei, contribuie la reahzarea fenomenului de legltura (binding) de la nivel receptoral (vezi
frg.2.1). Acest fenomen care std labazaapanliei unor efecte psihofannacologice.
presupun

e realizarea unui grad optint de satw'alie al receptorilor respectivi funcfie de care se instal eazd inilial efectul .farmacologic (de exernplu, pentru antipsihotice in 30-60 min.), iar ulterior e/bctul clinic (de exemplu, pentru antipsihotice de Ia2 orela 6-7 ztle) determinat de moleculele biologic active. Ansamblul farmacologic care se realizeazd in urma relafiei receptor sr-rbstanfd, explicd de ce intre instalarea efectului f-armacologic gi aparilia efectelor clinice existd un interval liber.

Molecull antipsihoticl

Legiturtr

Grad de ocupare/ Nivel saturafie (7o)

Receptor

Figura 2. l. Interrelafia receptor/rnoleculI activi.

;:ele rreurobiologice ale acliunii antipsihoticelor

l5

Confirmarea fenomenelor neurochimice care au loc [a nivel de receptori :. sinapsd se poate obtine utilizdnd markeri specifici cunoscufi sub numele de :adioliganzi (de exemplu, raclopridul sau fallypridul pentru r. DAgi setoperonul :entru r,5-HT), rar vrzuahzarea acestor fenomene este permisd in prezent de -- Iectuarea autoradiografiei sau SPECT. Liganzii sunt molecule susceptibile de a se fixa pe un receptor gi pot fi de :rp agonist sau antagonist. Agonigtii provoaci un rdspuns biologic care cregte sau diminueazd, activitatea celulard, au afinitate pentru un receptor specific cu ,:, activitate intrinseci care, se traduce prin eficacitatea lor pe sitele de legdturI. .\ntagoniptii sunt hganzi cu afinitate pentru un receptor specific, dar cdruia ii scade activitatea intrinsecd, ei sunt competitivi sau noncompetitivi gi se opun :ispunsului celular la agonigtii receptorali. Antagonigtii competitivi, ca gi agonigtii, se leagd pe aceleagi site, iar prezenfa lor simultand in cadrul aceluiagi sistem biologic, determind o ;ornpeti{ie pentru fixarea lor pe sitele de legdturd, in timp ce antagonigtii noncompetitivi se fixeazit pe site de legaturd distincte impiedicAnd acfiunea agonigtilor. S i n ap s a se caract errzeazd printr-o conformaf ie biochimicd spec ial 6 care irnplicd neurotransmildtori, receptori, canale ionice (Nan, K*, Cl-), sisteme de mesageri secunzi (adenilciclaza, proteinkinaza A, AMPc) li reprezintS locul unde interferenlele de ordin chimic sunt multiple, diverse gi rapide. Plasticitatea neuronali gi sinaptici devine astfel un fenomen esenlial in neurotransmisie. Acesteia ii sunt asociate pe de o parte existenla unor concentrafii optime de aminoacizi esenfiali, iar pe de alti parte, o activitate enzimaticl corespunzdtoare. Orice disfuncfionalitate care se manifestd intruna din direcfiile menfionate, poate s5 determine una din verigile de declan$are a unei potenliale condilii psihiatrice. in acest sens, modalitSlile de acliune ale substanfelor antipsihotice obligd la cunoagterea substratului neurochimic pe care ele il influenteazd.

2.1. SISTEMUL DOPAMINERGIC

- CORELATII CLINICE

Dopamina (DA) a fost identificat[ in anul 195] de cdtre Carlsson A. qi in prezent extrem de studiatS pentru cd activitatea ei a fost asociatd cu aparitia tulburdrilor psihotice, fiind astfel o lintd importantd a substanlelor antipsihotice. C6teva milioane de neuroni din cele zece miliarde din structura SNC sunt neuroni DA-ersici. Acest neurotransmitdtor este un mediator relativ
este gi

l6

M.D. Gheorghe

ubicuitar; a cbrui sintezd din tirozind are loc sub controlul tirozin-hidroxilazei (TH), fiind ulterior stocat in veziculele presinaptice (vezi frg.2.2). La nivel presinaptic DA este degradata sub acfiunea monoaminoxrdazet (MAO), iar in fanta sinaptici este degradatd suplimentar gi de catechol-o-metil-transferaza (COMT) rezultdnd produsul de excrefie metabolica care este acidul homovanilic (HVA), singurul capabil sd traverseze bariera hematoencefalici gi si ofere, prin evaluare, date despre activitatea DA centrale. Odatd cu cregterea in v0rstd, scade numdrul neuronilor gi a r. DA-ergici, sinteza DA gi recaptarea ei presinapticd, in timp ce, prin exces de MAOB, degradarea DA este acceleratd. In aceste condilii are loc un fenomen neurochimic paradoxal gi anume, receptorii postsinaptici restanfi, odatd cu scdderea concentrafiei de DA, devin hipersensibili gi elibereaz6,, compensator o cantitate mai ffrare de DA.

Tirosina TH

(ll
D()PA
de

L-DOPA
.--.---.---..>

carbox ilazl

DB}-I

----------l>

ll -'--+ll
\-

DA

NA
PN

MT

--"+
Adrenalina

TH DLIH PNlvll'

Tirositt- hitlroxilitza

[)olxttritr- l3-hitlrtrxilazr
Phclttolltnirr-N-nrtthiltrittlsl-crrtza

Figura 2.2. Sinteza dopaminei, noradrenalinei gr adrenalinei.

TH

- Tirozin-hidroxilaza; DBH - Doparnin-p-hidroxilaza; PNMT - Phentolamin-N-metiltransferaza.

tlau

t'o b i o

logi ce ole ocl iu rt ii

a n tip.s i ltot

icc

lo

11

'Jorticale astfel: - calea nigrostri ata\d, implicata in inilierea gi coordonarea motilitatii $i .. carc substanfa neagri este conectatd cu striatul dorsal; - calea mezolimbica are proieclii in aria tegmentali ventrald ;i are rol in iularea activitdtii neuroendocrine ;i a comportamentului instinctual; - calca mezo-cortico-frontald, cu proieclii de la aria tegmentald ventrala .,:'iilc corticale (cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul cingulat, cortexul ": tofiontal) avAnd responsabilitdli ir-r controlul funcfiilor cognitive. \4enjionim cd circr,ritele cortico-striato-talarno-corticale sunt o fintd :'ortanti pentru modularea activitAlii DA-ergice, in sensul ca informafiile Jrpacitatea sd cilcule integrativ intre structuri cu responsabilitaJi in - '' itatea cognitiv5, motorie gi asociativd (Haber S.N. ;i colab. 1991 , Joel D. , olab., 2000). Receptorii DA sunt de naturd proteic[, aparfinAnd clasei de receptori -..'-oidali transmembranari cuplafi cu proteina G si au o localizare regionald jiterite arii corticale gi subcorticale. in prezent, clasa r.DA include familia I {r.D, si r.D.);i r.D, (r.D' r.D' r.D.), aceastd clasificare avAnd labazd .--1e similitudini fannacologice ale acestor receptori (vezi tab.2.1). Receptorii D, $i D, au fost individualizalt de Kebabian J.W. 9i Calne 3 (1979), iar ulterior au fost identificafi r.D, $i r.D. (SokolotTP. gi colab., ''t): SchwartzJ.C. ;i colab., 1998). CarlssonA. (1988) este cel care a verificat ^ ':eza DA-ergica gi a evaluat legaturile presinaptice intre r. DA;i substanlele ..psiltotice, pentru ca Farde L. ;i colab. ( 1988) sa demonstreze cd 650/o-85% -.:r'e r.D., pot fi ocupali de aceste substanfe. DA eliberatd pe cale metabolica activeazd r.D, gi r.D, care sunt cuplafi cu *:nt'lciclaza, spre deosebire de r.D,, r.D-, ;i r.Do care nu sunt cuplali cu acest :,:totlant mesager secund. Actualmente, se cunoaste c6 r.D, $i r.D, sunt prezenli ., riir elul tuturor ariilor DA-ergice (vezi tab.2.l ), in timp ce subtipurile celelalte - -' receptori au o localizare preferenfiald. in general, se acceptd ideea ca funclia -.'.itcipald a acestor receptori este de control al migcdrilor voluntare, ceea ce ar . --.r corespondent in plan patologic boala Parkinson. Receptorii D, sunt cuplafi cu adenylciclaza membranarS, au o afinitate
'-.izr"rtd pentru antagouigti gi agonigti, iar in plan patologic sunt implicali in ',.':rstratul neurobiologic al simptomelor pozitive gi negative din schizofienie.

\euronii DA-ergici realizeazd,mai multe proieclii prin intermediul cailor .-ergice ;i prin care se reahzeazi conexiuni funclionale intre structuri cortico-

>::rdiile prin neuroimagisticd funcfionald la pacienlii cu schizofrenie (Okubo Y. ' ;olab., l99l) au evidenliat o scddere a densitdlii gi disponibilitdtii r.D, in

l8

M.D. Gheorghe

cortexul prefrontal (CPF) giin CPF dorsolateral, ceea ce, se asociazd cu scdderea performanfelor cognitive (Abi-Dargham A. ;i colab., 2002).
Tabelul

2.l

Tipurile gi subtipr"rrile de receptori DA-ergici*

DI
D2

Nomenclatura Distribufie

A
Dr

anatomicl

Striat Accumbens

B D. Hipocamp Hipotalamus

A
D2

B
D1

C
f)4

Arnigdala Bulb olfactiv Functia

Stinruleazd Stimuleazd

Striat Accumbens l,ocus niger

Hipotalamus Accumbens

Cortex

Bulb olfactiv

frontal Trunchi
cerebral

Bulb olfactiv Dirninueazi AMPc

Deschide canalele K" Diminueaz.{

Diminueaza

AMPc Controleazi rni;cdrile

voluntare

AMPc

AMPc (?)
Controleazd

AMPc

inchide
canalele Caln

Afinitate

NL depot
(Fluanxol)

Antipsitrotice
cor-rvenfionale

fafl

de

antipsihotice

lncisive (Haloperidol)
+
0 0
-f.

emofiile gi funcfia cognitivd Antipsihotice Atipice (Sulpirid, Loxapin)

+ + +

Localizare postsinaptici Autoreceptori Localizare

+ +
+

+
0

0 0

presinaptici *Modificat dupa Sibley D.R., 1992.

Receptorii D, sunt identificabili la nivel nigrostriatal, rnezolirnbic, mezostriatal dar, gi in adenohip ofrz6, fiind responsabili de reglarea secreliei de PRL; nu sunt cuplali cu adenylcrclaza membranard ;i au o afinitate demonstrata fafa de antipsihoticele convenfionale, cat gi atipice. Se apreciazd c[ un grad de ocupare de 60%-65% a r.D" este suficient pentru aparilia efectului antipsihotic, in timp ce un grad de ocupare mai inalt se asociazd cu aparttia efectelor secundare extrapiramidale (ESE) (Farde L. ;i colab. ,1992; Kapur S. gi colab., 2000). Interacfiunile antipsihoticelor cu r.D) gi viteza de disociafie fafa de aceea;i receptori diferenfiaza, practic, substanfele antipsihotice intre ele gi le atribuie caracterul de atipicitate (Kapur S. gi colab., 2001).

Bazelc neurobiologice ale acliuttii antipsihoticelor

l9

Receptorii D3sunt localiza\i cu predilec[ie la nivelul sistemului lirnbic, au o puternicb afinitate pentru agonigtii DA, iar funcfional sunt implicali in controlul proceselor emotionale gi cognitive. Ace;ti receptori au ilulte similitudini cu r.D, atdtcadistribulie cAt gi caproprietaJi fiziologice gi similaracestora, antagonizarea lor determind exprimarea efectelor antipsihotice. Ei sunt echivalali cu neurotensina, consider atd, a fi o neuropeptidd cu proprietafi antipsihotice endogene ;i care pare cd are un rol important in etiopatogenia schizofi'eniei.

Recelttorii D, sunt locahza\i la nivelul CPF gi in ganglionii striafi, ei

avAnd o inaltd afinitate pentru agonigtii gi antagoni;tii DA,, moriv pentru care,

funclional gi ca localizare, pot fi confundafi cu..Dr.Aceastd subfamilie de receptori prezintd un interes deosebit pentru cd ei sunt linta unor antipsihotice atipice cum este clozapina.
Receptorii D, sunt cuplali cu adenylci claza gi localizali la nivelul nucleilor striali gi ariei parahipocampice, ei fiind inc6 in evaluare. Aceastd diversitate structurala gi funclionald, a sistemului DA-ergic (cai, proieclii, receptori), are reflectare imediatd in neurofiziologie gi psihofarmacologie, astfel: - termoreglare prin neuronii care se proie cteazd la nivelul ariilor paraventriculare sau preoptice; modelul de perturbare a acestei funclii este reprezentatde hipertermia rnalignd gi sindromul neuroleptic rnalign (SNM); motricitate prin sistemele nigrostriatale ;i mezolimbice, care intervin in inif ierea, coordonarea gi armon rzar ea motricitdlii, modelul perturbarii acestei funcfii fiind boala Parkinson; - reglare umorald in cadrul cdreia un rol imporlant revine sistemului limbic,, iar in plan psihopatologic deficitul se exprimd prin depresie, iar hiperactivitatea prin manie; - funcfiile cognitive prin implicarea sistemului mezocortical, deficitul lor avdnd ca model scdderea perfonnanfelor cognitive in schizofrenie ;i boala Alzheimer;

reglarea tensiunii arteriale prin implicarea sistemulului incerto hipotalamic; funcjiile neuroendocrine exprimate prin neurosecrefia de DA la nivel tuberoinfundibul ar care regleazd eliberarea de PRL; antipsihoticele, in general,, au efect hiperprolactinemiant fiind la originea apariliei ginecomastiei, galactoreei, scdderii libidoului gi instalarii anovulaJiei;
excepjie sunt unele antipsihotice atipice.

20

M.D. Gheorghe

aceste condilii, disfunclii ale sistemului DA-ergic devin, probabil, rnajore in determinismul unor tulburari psihiatrice. Existi suficiente argurnente in t-avoareatpotezei unui hiperdopaminergism in schizofrenie, cel mai frecvent fiind citate cre;terea numdrului de r.DA in creierul pacienfilor schizofreni netratafi cdt gi efectele agravante ale agonigtilor DA-ergici asupra simptomatologiei schizofrenice. Cregterea activitdfii neuronilor DA in general, gi a celor din calea mezolimbica in special, este apreciata ca responsabild de aparilia simptomelor pozitive din schizofrenie (halucinafii, delir, distorsiunea I imb aj u I ui g i comuni c 6r tr,, dezor ganizare c omp ortamen tald,, c omportament catatouic gi agitalie psihomotorie). Disfuncliile cailor mezocorticale, prin conexiunile rnultiple gi proiectiile la nivelul cortexului cerebral, sunt implicate in aparilia gi dezvoltarea simptomelor negative (afect inadecvat, tulburdri ernofionale, relafionare interpersonal6 deficitar5, pasivitate,, apatie, stereotipii, alogie, avolilie, anhedonie) gi cognitive (tulburdri de atenJie gi de memorie lucrativa, capacitate de asociere;i procesare a infon-nafiilor scdzut6, incoeren{a). Ipoteza conform cdreia, cregterea turnover-ului DA sub acfiunea antipsihoticelor este consecinfa unei blocade a receptorilor postsinaptici, este gi in prezent acceptatS. in acela;i timp, descoperirea sitelor specifice ale r. 5-HT-ergici a deschis posibilitatea de evaluare a unor substanje care sd fie active atAt pe sirnptomele pozitive, cAt gi pe cele negative din schizofrenie, cu reducerea considerabi16 a efectelor secundare in special a ESE. Ini1ial, pentru realtzarea acestui deziderat, s-a apreciat cd un rol cheie aparline blocadei r.D, pentru controlul simptomelor pozitive gi r. 5-HT,o pentru controlul simptomelor negative. Blocajul concomitent al r.D, gi r.5-HTza prin antipsihoticele din a doua generafi e, reahzeaza, pe de o parle instalarea efectului antipsihotic, iar pe de altd parte, are rol protectiv in aparilia ESE. Unele antipsihotice, cum ar fi benzamidele (amisulpridul) au demonstrat unele proprietdfi antideficitare sau dezinhibitorii la administrarea lor in doze rnici, pentru ca la doze mari, sd se comporte ca veritabile antipsihotice. S-a conturat astfel teoria proJilului bifazic, bimodal al substanfelor cu potenfial de acfiune antipsihotic6. La doze mici ele bloch eazbautoreceptorii DA, facilitand astfel neurotransmisia DA-ergica gi determinand o acliune dinarnizant6, pentru ca la doze mari, sd determine

in

blocada r.DA postsinaptici av6nd drept consecinfd instalarea efectului antipsihotic. Acest mecanism de acfiune este specific antipsihoticelor din generalia a doua din clasa antagonigtilor DA-ergici selectivi (amisulprid).
in plan terapeutic, s-a constatat cd toate substanfele cu efecte antipsihotice au ca proprietate comund blocarea r. D, (r.D,, r.D., r.Do), in timp ce r.D, gi r.D,

u:e I e

rt a

tr

ro

b i o I ogi

cc

uct

un i

ct ttt i ps i lt

ol

ic' a I

or

21

nu sLlnt o {intd cornun6 a acestor substanfe. De aceea, funclie de aceastd

proprietate. rnolecr-rlele antipsihotice au fost clasificate ir-r: - tipice (convenlionale, printu genera/ie) care sunt blocante ale r.D., au proprietdli antipsihotice, dar care determina aparitia Ltnor efecte secundare de tip extrapiramidal (distonie, akatisie, parkinsonism, diskinezie tardivX), SNM, neuroendocrine (sindrom de hiperprolactinemie) gi care scad complianfa terapeuticd pe termen lung; - atipice (novel, o doua generalie),blocante ale r.D., r.D., (rnai ales a celor situafi in nucleul accumbens) ;i ale r. 5-HT,A, inAlcaie in formele negative ;i pozitive de schizofi'enie cAt gi in tulburarile bipolare; ele au un profil al cfcctelor secundare redus (nivel sclzut de aparilie a ESE) comparativ cr-t primele gi o cornplianld terapeuticd de a;teptat mai mare pc tcnnen lung. Antipsihoticele sunt apreciate ca antagonigti ai DA, avand proprietatea de a ii bloca receptorii ;i normahza funclionalitatea in situalia unei hiperactivitali. Cert este cd, in funcfie de locahzarea r. DA, blocarea acestora, prin substanfe antipsihotice, detennind efecte diferenliate, cum ar fi: - efect antipsihotic prin blocarea r.DA-ergici mezolimbici; - ESE prin blocarea r.DA-ergici nigrostriatali; - efecte endocrine prin blocarea r.DA-ergici hipotalamici; - deficit cognitiv prin blocarea r. DA-ergici de la nivelul CPF. Blocarea joncfiunii DA/5-HT este probabil cel mai important mecanism prin care antipsihoticele, in general, si mai ales antipsihoticele atipice i;i exprirla efi cacitatea clinicd in tratarnentul tulburarilor psihotice.

2.2. SEROTONINA _ CORELATII CLINICE

Scrotonina (5-HT) este o monoarnind derivatd dintr-un arninoacid esential anunre triptofanul, care sub acliunea triptofan hidroxilazci (TRH) trece in ;i 5-hidroxitriptofan, iar acesta, in unna decarboxildrii, genereaza 5-HT. La nivel presinaptic acest ne'urotransrnildtor este stocat in veziculele sinaptice, trece in fanta sinaptica unde suportd un proces de recaptare presinaptica gi unr,rl de fixare pe receptorii specifici postsinaptici. E,ste inactivatd enzimatic prin

acliunea MAO tnitocondriald, avdnd ca produs metabolic acidul 5-hidroxiindol-acetic (5-HIIA). La nivel central, 5-HT joaca rol de neurotransmilator gi participa la controlul gi reglarea Lulor funclii fiziologice irnportante, curn ar fi comportatnentul alitnentar, termoreglarea, controlul central cardiovascular,

a,\

M.D. Gheorglte

comportamentul elnotional, activrtatea sexual6, ciclul somn-veghe. De asemenea, 5-HT este implicatd gi in mecanismele fiziologice, cognitive, senzoriale, emofionale, autonome gi neuroendocrine. in psihopatologie, perturbarea 5-HT se asociazd. cu aparitia unor condilii psihiatrice irnportante, cum ar fi tulburarile de panici gi anxietate, depresia, tulburdrile obsesiv compulsive, addicfia, schizofrenia, tulburdrile in conduita alimentari, demen{ele, tulbur[rile de stres (Goodwin F.K. gi colab., 1990). IJtrltzarea inhibitorilor de MAO (IMAO) in tratamentul depresiei a evidenfiat rolul important al 5-HT in aceasti tulburare, iar efectele psihomimetice ale LSD au demonstrat implicarea acestui neurotransmil6tor in etiopatogenia tulbur[rilor psihotice in general qi a schizofreniei in special (SjoerdsmaA. gi colab., 1990). In acelagi sens, alte studii au evidenliat eficacitatea precursorilor 5-HT in tratamentul tulburirilor afective (Sjoerdsrna A. gi colab. 1990). De asemenea,
au fost reahzate corelafii intre tulburdrile de personalitate gi depresie prin relafia

nivel 5 - HIIA-suici d. C ercetdrile de biologie molec ularS gi neuropsihofarmaco logie au evidenJiat rolul deosebit al tipurilor gi subtipurilor de receptori 5-HT. Receptorii 5-HT:ergici sunt proteine membranare specializate atdt in recunoa$terea neurotransmildtorului specific, dar gi a unor molecule cu o inaltd specificitate. Interacliunea neurotransmildtorului cu receptorii lui detenninl o cascadd de modificdri biofizice gi biochimice, facilitdndu se transmisia mesajului neuronal. Actualmente au fost identificali gapte tipuri de receptori ai 5-HT care apa(in proteinei G, unii receptori fiind cotafi ca autoreceptori gi avAnd sensibilitate la substanfa care le regleazd activitatea, adicd 5-HT. Farmacologia molecularl a receptorilor 5-HT a cunoscut in ultimii ani o dezvoltare semnificativd, aspect justificat de implicatiile clinice gi terapeutice ale fiecdrei clase gi subclase de receptori. Receptorii 5-HT sunt grupafi pe baza secvenfei genetice comune gi a relafiei cu sistemele de mesageri secunzi in trei clase: 1. clasa receptorilor 5-HT, cu subclasele 5-HTrA, r8,,..,o.,u $i rF, care folosesc ca mediator secund proteina G; 2. clasa receptorilor 5-HT" cu subclasele 5-HT 2A. z,..,c; acest grup de receptori utilizeazd transducfia semnalului mediat de mesagerii secunzi reprezentafi de phosphoinositol ; 3. clasa receptorilor 5-HT, cu subclasele 5-HT3A. jB.3c care in realizarea transducfiei semnalului neuronal, folosesc po(ile canalelor ionice. Receptorii 5-HTrA. rB. rD. rE. ,o sunt cuplafi negativ cu adenylctclaza,, receptorii 5-HT2A, 28. 2c sunt cuplali pozitiv cu phospholipaza C, in timp ce receptorii 5-HT4, 5-HT_5, 5-HT(,, 5-HT? sunt cuplali pozitiv cu adenylctclaza.

Brtzele neurobiologic'e ale ctctiuttii antip.sihoticelor

-/.

-)

Se apreciazb cd receptorii ;i subreceptorii cheie cu implicafie clinica gi terapeuticd la nivel presinaptic sunt 5-HTrp, iar la nivel postsinaptic sunt receptorii 5-HTi,\, 5-HT,o, 5-HT.,c. 5-HT.,, 5-HT1, s-HTx, 5-HTy, 5-HT' De asernenea, 5-HT realtzeaza o serie de interacliurri funcfionale de trrare importanfi psihofannacologica la nivel jonclional astfel: o interacliuni 5-I{T / NA importante in cadrul rnodelului neurobiologic al depresiei (interactiunile NA/5-HT au loc la nivel presinaptic, nivel la care NA inhiba eliberarea de 5-HT si la nivel postsinaptic unde NA stimuleazi eliberarea de 5-HT); r interacfiuni 5-HT / GABA; r interactiuni 5-HT I CCK.

presinaptici, sunt autoreceptori ;i sunt locahzatipe corpul neuronilor din rapheul median. Inhibitorii specifici ai recapt[rii serotoninei (ISRS) au afinitate pentru acegti receptori ca de altfel gi unii agonigti specifici (de exemplu, buspiron, pindolol). Rapiditatea instalarii efectului farmacologic cAt;i a celui clinic prin stimularea sau blocarea acestor receptori, este funcJie de caracteristicile psihofarmacologice ale substanfei utilizate. Stirnularea r.5-HT,^ din nucleul accumbens allgumenteazd efectul antipsihotic prin reducerea activitdlii DA-ergice. Antipsihoticele atipice (clozapina, ziprasidona, quetiapina) sunt agonigti partiali ai r.5-HT,o. Cercetdrile recente privind utilizarea cornbinaliei dintre antagonigti ai r.D., cu agoni;ti ai r.5-HT,o ?u demonstrat c6, aceasta poate fi o cheie a eficacitalii noilor antipsihotice.

Receptorii S-HT,u tu o densitate mare la nivelul structurilor lirnbice (complex hipocampo-amigdalian, cortex enthorinal),, iar stimularea lor farmacologica detennina oblinerea un ui efect antidepresiv, anxiolitic, anti fobic, antibulirnic cAt ;i antiobsesional-compulsiv. Menfiondm cd r.5-HT,,,

Receptorii S-HT, sunt localizali in special la nivelul neuronilor corticali ;i sunt cuplati cu inositolfosfatul. Numeroase studii au evidenfiat o scddere a densitatii r.5-HTro in diferite arii corticale la pacienfii cu schizofrenie, insd, este posibil ca acest fapt sa se coreleze cu adrninistrarea antipsihoticelor. Substantele antipsihotice atipice au o capacitate importantd de a bloca r.5-HT,o aga cum este cazul clozapinei, olanzapinei sau risperidonei, ceea ce se asociazd cu instal areaefectr.rlui clinic. in felul acesta, roh-rl r.5-HT.o ;i antagonizarea lui prin substanfe antipsihotice devine important. Probabil c6, acest rol poate fi atribuit faptului ca r.5-HT,o d. la nivelul neuronilor corticali au importanfa in

aparilia gi evolufia psihozei prin modularea cortico-subcorticald

neurotransmisiei glutamatergice. Pe de alta parte, blocarea r.5-HT,A prin antipsihotice af ipice, determina o scddere semnificativd a simptomelor negative

24

M.D. Gheorghe

de schizofienie comparativ cu haloperidolul (Meltzer H.Y. , 1992; Tollefson G.D. gi colab., 1996). Acest efect este valabil pentru olanzapind, risperidona;i ziprasidoni gi el poate fi apreciat ca unul direct (Tollefson G.D. ;i colab., 1996), ceea ce poate fi un argument al eficacitalii antipsihoticelor atipice pe simptomele negative primare din schizofrenie. Dar, acest lucru devine posibil cAnd mecanismul anterior este asociat cu capacitatea antipsihoticelor atipice de a cre;te activitatea DA-ergicd la nivel CPF (Li X.M. si colab., 1998). De asemenea, antagonismul r.5-HTro a fost asociat cu efectele cognitive ale antipsihoticelor atipice, dar ;i acest lucru este corelat cu capacitatea acestora de a cregte eliberarea de DA gi ACh in CPF. De altfel, interactiunile dintre 5-HT gi ACh cit gi efectele acestora asupra funcfiei cognitive au fost evaluate in ultimii ani ;i existd supozilia conform cdreia, activitatea r.5-HT,o giprobabil a 5-HT, sI determine o cregtere a eliberbrii de ACh in hipocamp (Nakai K. 9i colab., 1998). Pe de alta parte, blocarea r.5-HT.,A este asociatd profilului sc6zut al ESE al unor antipsihotice atipice cum este cazul clozapinei. Probabil c6, acest efect atat de avantajos al antipsihoticelor atipice se coreleazh cu doza de substanld administratd, cAt ;i cu gradul de ocupare al r.D,. Un rol si mai important insd,, probabil ci il are gradul de ocupare al receptorilor care pafticipd la echilibrul balanfei DA/5-HT. Este evident cd, 5-HT are efecte directe gi indirecte asupra activitdlii sistemului dopaminergic, cholinergic, glutamatergic sau noradrenergic,tar antagonizarear.5-HT prin administrarea de antipsihotice atipice este de anticipat ci moduleaza eliberarea de 5-HT prin mecanisme de Jeed-back, stimuldnd autoreceptorii 5-HTrA sau blocAnd recaptarea 5-HT (de exemplu, ziprasidona). Aceste mecanisme, nu sunt similare pentru diferitele tipuri de antipsihotice atipice, ceea ce este un argument suplimentar in favoarea ideii de heterogenitate a acestor substanfe. De exemplu, sunt studii care au raportat cd administrarea de clozapind scade eliberarea de 5-HT in nucleul accumbens (Ferre S.;i colab., 1995), intimp ce altele (IchikawaJ. gi colab., 1998) au semnalatcd,risperidona gi clozapina cresc semnificativ nivelul 5-HT in nucleul accumbens gi CPF, efecte pe care, alte antipsihotice atipice (de exemplu, olanzapina) nu le-au demonstrat. Capacitatea risperidonei gi clozapinei de a bloca r-5HT.,o gi de a cregte nivelul r.5-HT, sunt sugestive pentru competenfa lor de a ameliora simptomele negative. De asemenea, ameliorarea nivelului 5-HT in CPF de cdtre antipsihoticele atipice se poate corela cu aparilia efectului antidepresiv ;i de ameliorare a cogniliei. E,ste evident cd nivelul de antagonizare a|r.5-HTro gi de blocare al r.D,, explica capacitatea antipsihoticelor atipice de a controla atAt sirnptomele pozitive ;i negative cAt $i pe cele afective

Bqzele neurobiologice ale aclitutii antipsihotice lor

25

gi cognitive din schizofrenie (Tarazi F.L ;i colab., 1997). In sfAr;it, dozarea nivelului 5-HIIA a adus dovezi in favoarea unei hiperfuncfionalititi 5-HT ergice in schizofrenie. Pe de altd parte, stimularea farmacologicdar.5-HT, determind agitalie psihornotorie, anxietate, atacuri de panic6, insomnie, tulburdri de dinarnicd sexuald (TDS), akatisie. Blocarea acestor receptori este de asernenea, utlhzatd, in profi l axia migrenei ;i tratamentul anxietdlii, depres iei, schizofi eni ei gi corect area disfuncliilor sexuale.

Receptorii 5-HT, sunt cupla{i cu un canal sodic ;i la nivel SNC sunt locahzali pe tenninafiile fibrelor neuronale, unde ei controleazaeliberarea altor mediatori cum ar fi DA, NA, ACh, CCK. Administrarea de ISRS determind stimularea acestor receptori ;i aparitia efectelor secundare de tip gastrointestinal (greafd, vdrsdturi, diaree). O serie de evaludri au permis evidenlierea modului de acliune a antagonigtilor de r.5 -HT3 (de exemplu, odansetronul), constatAndu-se ca acegtia alr proprietafi antipsihotice, anxiolitice gi pot controla tulburarile de memorie la vArstnici ;i de sevraj la alcool, benzod: ,zeprne gi opiacee. Ultimele studii clinice au fost relevante pentru rolul acestor receptori in controlul tulburarilor de anxietate, recent fiind evidenfiat[ eficacitatea odansetronului in scdderea frecvenfei gi intensitilii atacurilor de panic6. De asemenea. aceeagi substanfd este actualmente evaluatd in fobia sociald qi in tratamentul de discontinuitate gi intrerupere dupd utilizarea cronicd a benzodiazepinelor. Receptorii 5-HT, sunt linta Lulor studii privind implicarea lor in schizofrenie. Receptorii 5-HTosunt cuplafi cu proteina G gi activeazdadenylcrclazaet avdnd o afinitate slabd pentru 5-HT gi una particulard pentru agonigtii non 5-HT ergici. Acegti receptori sunt irnplicafi in aparilia comportamentului dezinhibat dupd utilizarea anumitor droguri. De asemenea, r.5-HT" moduleaz[ eliberarea monoaminelor la nivel cerebral.
Receptorii S-HTu;i 5-HT, sunt de asemenea, cuplafi cu proteinele G' ei sunt localizali cu predileclie la nivelul hipocampului,, hipotalamusului, corpului calos'' nucleului accumbens. Acegti receptori au demonstrat o afinitate special6 pentru anumite substanle antipsihotice ;i antidepresive.

2.3. NORADRENALINA _ CORELATIT CLINICE

Noradrenalina (NA) este mediatorul terminaliilor nervoase vegetative simpatice postganglionare prezente la nivelul efectorilor vegetativi periferici.

26

M.D. Clteorghe

La nivelul SNC, cel rnai bogat in adrenalind (A) este locus coeruleus (LC) care trimite prelungiri adrenergice atdt ascendente cdtre hipotalamus, sistem limbic, neocortex ;i cerebel, cAt gi descendente, spre centrii vegetativi bulbari. Precursorul NA este tirozina care sub acJiunea TH este degradata via L-dopa gi DA cu oblinerea neurotransmitdtorului (vezi fig.2.2.). La nivel presinaptic sub acliunea MAOA gi la nivelul fantei sinaptice prin COMT, NA este degradatd enzimatic rezultAnd produsul de excrefie metabolica care este 3,4-metoxi hidroxi phenyl glicocolul (3,4-MHPG); stocarea NA are loc in veziculele presinaptice. Receptorii specifici ai NA sunt de tip u,, u, P,, Br, 0. $i ei sunt cuplali cu proteinele G. AnalizAnd distribufia anatomicd a acestui neurotransrnitator, rezult[ cd acesta, este bine reprezentat atat la nivel cortical qi cerebelos dar mai ales subcortical, cu o specificare particulard pentru aria diencefalicS, hipocarnpo-amigdaliana ;i sistemul limbic , zona NA-ergici cea mai reprezentativ[ fiind LC situat la nivel pontin. intre circuitel e cartjcdt,v subcorticale ale NA se stabilesc o nilil/udlnede conexiuni ;i interacfiuni care f.vplal de ce, de exemplu, in tulburarea depresiva de model neurobiologic predominent NA-ergic, simptomatologia clinicd se coreleazd cu disfuncfia acestui neurotransmil6tor. Receptorii specifici catecholnaminergici sunt reprezentali de receptorii a, $i P, care sunt postsinaptici $i o, $i F, care sunt presinaptici. Acegti receptori sunt foarte asemdnhtori intre ei gi diferd numai prin situsurile de legare specificd. O serie de substanfe pot manifesta interes
farmacologic pentru receptorii respectivi fie in sens agonist, direct sau indirect, fie in sens antagonist, direct sau indirect. Din punct de vedere fiziologic, NA are multiple responsabilitdfi astfel (Foote S.L. 9i colab., l9B3; Jacobs B.L. 9i colab., 1991): - menlinerea gi reglarea dispozitriei; - facilitarea funcfiei mnestice gi a performan{elor cognitive; - reglarea stirii de somn-veghe; - controlul agresivit6lii cornportamentale. De aceea, din punct de vedere psihofannacologic se aprecraza ci evaluarea NA trebuie efectuatd prin asociere cu substratul etiopatogenic a unor tulburdri psihiatrice cum ar fi sindromul deficitului de atenfie, tulburarea depresivd, schizofrenia sau boala Alzheimer (vezi frg.2.3) Relafia LC-eliberare gi activitate NA-ergicd este de cauzahtate, pentru ci acest neurotransmilitor controleazil ;i moduleazd activitatea cognitiva (atenfta, tnetnoria, inv6larea), regleazl dispozt[ra, ciclul solnn-veghe, comportamentul de recompensd gi monitorizeazdnivelul vigilit6lii gi de reacfie la mediul ambiental (vezi ftg.2.q.

- ; ;)cut'obiologice ale acliurtii antil:.siltoticclor

2',7

Norrdrenalina
Implicare etiopatogenici

Sindromul deficitului
dc aten{ie

Figura 2.3. Noradrenalina

(.

irnplicare etiopatogentca.

orttroleaz[:
o ,\1,.'rtliit

. \lr''nt()riil
o lrrr iiliu'r'a

RELATIA

Rt'gleazi: o ('orttprlrtiuttcltlul dc rr'crlrtrpcttsii

r
o

.,\

I'cctir

LC_NA

ilirtr'l

('iclul

stlrnrr-r cghc

t'":lj'i1*r,ru,,n,,,,,,
c r. r,ctri
u

Figura 2.4. Relalia loctrs coeruletts - noradrenalina. LC - locus coeruleus: NA - noradrenalina.

Acest sistem de relafionare explici de ce disfuncfionalitifi la nivel de LC Jetermind apartlia tulbur[rilor cognitive, depresive gi de anxietate. in cadrul echilibrului indeterminant din neurotransmisie, o relalie special6

-ste cea dintre sistemul NA-ergic ai 5-HT-ergic la nivelul joncliunii

'-'.'ostsinaptice NA-ergice/5-HT:ergice.

La acest nivel, o cre$tere a activitnlii \A faciliteaz|o eliberare crescutd de 5-Hl ceea ce are o conotaJie speciald in :sihofarmacologia depresiei. Studiul disconexiei funclionale intre unele .tructuri anatomice (hipocamp, sistem limbic, CPF) pe de o parte gi al fluxului

28

M.D. Glrcot'clrc

sanguin cerebral (FSC) dar gi al metabolismului cerebral in special la nivel frontal pe de alta parte, a pennis fonnularea modelului neurobiologic de depresie asociatd cu disfunctie cognitiva (conceptul de depresie noradrenergica). in concluzie, sindromul deficitului de NA se caracteri zeazdprin depresie inhibata, disfuncfie cognitiva (tulburare de aten{ie, de memorie si de prelucrare a informatiilor), apatie, fatigabilitate, scdderea performantelor intelectuaie gi a capacitalii de integrare sociald.

2,4. ACETILCHOLINA

in SNC sisternul cholinergic are origine mezencefalici ;i realize aza o serie de circuite la nivel subtalarnic, hipotalamic, corpi striafi, nucleii amigdalieni ;i cortex limbic. Grupul neuronilor cholinergici din nr,rcleul bazal Meynert se proiecteazd in cortexul cerebral ;i sistemul limbic, iar cei din
sistemul reticulat au proieclii la niveh-rl cortexului cerebral, sistcmului limbic, talanrtrsului ;i hipotalamusului. in f-elul acesta neuronii cholincrgici, realizeazd o serie de conexiuni in refea cu ceilalli neurotransmifdtori, in special monoaminergici. Acetilcholina (ACh) este sintettzath din acetil-CoA (ACoA) gi cholind sub acfiunea cholin-acetiltransferazei (ChAT), degradarea fiind enzirnatica sub acfiunea acetil-cholinesterazet (AChE). Neurotransmilatorul ac{ioneazd asupra receptorilor rnembranari care sunt muscarinici (M) cu subtipurile Ml, M2, M3, M4, cuplafi cu proteina G si nicotinici (N) cu subtipurile cr, F, y,6 cuplate cu canalele ionice de K. Activitatea sistemului ACh-ergic trebuie privitd integrativ, in special, prin raportare cu sistemul monoaminergic, fiind demonstrat faptul c5. neuronii accstui sistern sunt cholinoceptivi. in acest sens, se impune a fi analizata ;i relafia ACh cu peptidele active, clnl ar fi substanfa P. ACh intervine irt mecanismele mcmoriei prin rnodificdrile sinaptice pe care le produce ;i prin interrelatiile cu alli neurotransmilatori, in special 5-HT. De asemenca, o altd relafie speciala este cu DA, relafie care se stabilegte la nivel nigrostriatal, unde rr curoni i DA-ergici realize az6, conex i uni postsinaptice cu neuronii chol i n ergic i . Ner"rronii cholinergici sunt implicali in mecanismele vigilitdlii gi plasticitafii neuronale, iar cercetarile prin tornografie cu emisie de foton utric al receptorilor M la pacienlii cu demenle, au evidenliat o reducere cousiderabila a activitafii acestora la nivelul lobului frontal ;i temporal anterior (de exemplu, dernenfa Parkinson) cat ;i a cortexului temporal posterior, de exemplu, boala

tt

t'obiologice ale acliunii antipsihoticelor

29

-...-rnlu'r (BA). O explicatre aacestor constatdri ar fi modificdrile degenerative

- ,:>utului neuronal unde ace$ti receptori

.->-:li pe neuronii mari,

sunt situafi, ori, receptorii

M sunt

corticali care se pierd preferenfial in BA. in mod ceft, .:r.--lude printre ceilalli factori etiopatogenici gi o degenerescenld progresivd : -:r'rrnilor cholinergici (ipoteza cholinergica). in sinteza, se poate spune cdACh este impl rcat6,la nivel central, in aparilia : -.r'arilor de memorie din afecJiunile deteriorative predominent degenerative, .r ar' fr BA gi demenfa cu corpusculi Lewy, dar ;i in tulburdrile afective gi de .-.r. ri.rr la nivel periferic, in patologia placii motorii reprezentata in special ,..,i\'tL'nia gravis.

2.5. NEUROTRANSMISIA GABA-ERGICA

.\cidul gama-amino-butiric (GABA) este principalul neurotransmifdtor - S\C cu activitate inhibitorie demonstratd, fiind prezent in toato ariile .-.','crale gi av6nd o concentrafie maximd la nivelul substanfei nigra, globus
,,. ,dus, nucleul caudat, putamen, diencefal, substanla cenugie periapeductali

,.i,rcleii cerebelo;i. El provine din decarboxilarea acidului glutarnic sub - ,-inea gama-amino-decarboxilazei, iar degradarea enzimatrcd, are loc prin .::rSsmirare, sub acfiunea GABA transaminazer rezultAnd o semialdehidd . -:inica convertibil[ in acid succinic. Aceasta semnific6,, cd atat glutamatul - .. sl glutamina sunt un rezervor de producere a GABA, iar rnenJinerea unei - . "-entrafii optime de precursori se realizeazd,prtn guntul GABA care produce .:rolecula de glutamat pentru fiecare moleculd de GABA consumatd. :--u-ptorii GABA-ergici sunt de tip: GABAA bicuculin sensibili (GABA - -.rzodiazepinici), GABA' bicuculin insensibili 9i GABA. (non GABAA,
:r GABA').

Recelttorii GABA, sunt postsinaptici gi cuplali cu canalele ionice de clor t. Tehnicile debiologie moleculard au permis cunoagterea morfologiei ;i -.-:rctionalitalii complexului T.GABAA, care este sita de acf iune a -::rzodiazepinelor (BZD). Aceastd sitd a fost inclusd in structura complexului .'.-,crorlolecular al r.GABA^, ea modulAnd permeabilitatea acestora fald de :rri de Ci-, deterrninAnd instalarea efectului de inhibilie (Haefely W., 1990). Inilial, acest complex a fost considerat un tetramer (a-2, F-2) in cadrul - -,i'tria subunitatea o reprezintd sita de leg[turd pentru BZD, iar subunitatea p

'-.:rtru GABA. in forma sa activ6, receptorul GABA^ igi exprimd modul de

30

M.D. Gheorghe

acliune prin patru subunitali: 2a,,2F, Iyt gi 16. Se apreciazd ca subunitatea y2 este indispensabild leg[turii cu BZD, iar subunitatea 6 pentru GABA, fixarea acestor subunitati pe Lrn receptor sau altul determinand modificarea conformalionald a acestuia. Se apreciazd cd receptorii pentru GABA sunt prinrari, iar cei pentru BZD sunt secundari. Cercetarile au sugerat existenla a cinci subunitdti grupate ?n rozeta ;i noi lanfuri polipeptidice, astfel c5, in prezent sunt identificate gase lanluri cx izoforme, patru lanfuri B, dar gi lanfuri y,6 pi e. Aceste subunitdti reahzeazd combinagii multiple, varianta a.,, F, yt fiind cea mai frecventd. in prezent, se cunoagte cd receptorii care au in-structura lor subunitafile ur, [3, ;i CI,) au un rdspuns mai important la BZD comparativ cu receptorii care confin numai subunitafi u, sau a. (Luddens H. gi colab.,l 99 1). De ascmenea, sunt acceptate doud subtipuri de r. GABA^. gi anume tipul I ;i II, subtipuri distincte farmacologic, funcfie de afinitatea lor fald de un ligand specific cat 9i de distribufia lor cerebralS. Cercetf,rile de biologie moleculard ;i neurofarmacologie au evidenfiat un sistem de r.BZD centrali, care fac parte din cornplexul macromolecular GABA-o, receptori nominaliza\i ca BZD, $i BZD., al cdror rol este de a modula deschiderea canalului de Cl- ;i un sistem
benzodiazeprnrc au afinitate pentru r.BZD,identificafi in creier gi cerebel, pentru

de r.BZD periferici (BZD,_o). Marea majoritate a substanfelor de tip

r.RZD, identificabili ?n n-raduva spinarii pi pentru I.BZD, depistali in ficat, rirriclri ;i testicule (MohlerH. gi colab., 2002). Menfionam c[ sunt gi alte tipuri de substanfe care pot ac{iona pe complexul receptoral GABAA, cum ar fi barbituricele ;i bicuculina, dar sita de acfiune a BZD posedd particularitatea unicd de a rnodula intr-o manierd bidirectionald activitatea GABA. Pentru acest tip de receptori se disting trei categorii deliganzi (Nutt D.J. gi colab., 1990): o agonigti utilizali terapeutic pentru efectele lor anxiolitice, sedative ;i
anticonvulsivante; . agonigti invergi care au efecte ,,fn oglinda" inrapor-t cu agonigtii clasici gi care au proprietdfi anxiogene, proconvulsivante ;i de facilitare a memoriei; r antagonigti care se fixeazb pe receptor fdrd, a avea o activitate proprie. Receptorii GABA^ sunt linta unor grupuri de substanfe importante, ei avdnd capacitatea de a media acfiunea barbituricelor, neurosteroizilor gi a anestezicelor, ei reprezentAnd insd sitele erclusive pentru acfiunea BZD.Aceasta determind apariti a efectelor anxi olitice, hipnotice g i anticonvul sivante

Receptorii GABAo situa{i presinaptic sunt metabotropi gi cuplafi indirect cu un canal cationic prin intennediul proteinei G. Stimularea acestor receptori, determin[ inhibilia;i scaderea eliberarii de DA la nivelul corpilor striafi, ;i de

B oze I e rrcu ro b io I o gi

e al e ac liun

ii

an t ips ihot

ic e Io

3l

NA in terminaJiile simpatice. Efectele stimuldrii acestor receptori, sunt funcfie de structura SNC la nivelul cdreia se acfioneazL. Ei nu sunt antagonizali de bicuculina ;i nu sunt modulaJi de BZD sau barbiturice. GABA este implicatd intr-o serie de conexiuni funcfionale cu celelalte sisteme de neurotransmiJitori gi neurohormoni cum ar fl ACh, adenosina, angiotensina, substanlele opioide gi catecolaminele. Cele doud subtipuri de receptori, de;i au funcJii similare, profilurile lor psihof'armacologice sunt diferite. Astfel, r.GABAn determind anxiolizd gi au proprietiJi anticonvulsivante, in timp ce r.GABA' sunt asociafi cu aparilia depresiei. ln marea lor majoritate, receptorii neurotransmildtorilor centrali sunt cuplali cu proteinele G (vezi tab.2.2), care au rolul de a stimula adenylcrclaza, la rAndul ei responsabila de transformarea ATP in AMPc, care la rAndul ei este
responsabil[ de activareaproteinkrnazeiA, al cdrei rol este de a fosforila canalele de potasiu.
Thbeltrl 2.2

Neurotransrnildtori gi receptori cupla!i cu proteinele G

N'eurotransmifdtor
AClt

GABA
5-HT DA

Receptor Receptori muscarinici: M,, M, M,,, Mr, M, r. GABA' 5-HTr (A.ts,c.pd, Ds, r. F)r 5-HTr.2r-, 5-HTr, 5-HT-5o,.5p

D,, Drr.,,, D3, D4,

CL1, Cf2,

Ds

NA

F', F,,0,

O singurd molecul[ de neurotransmildtor se fixeazbpe un singur receptor

specific gi rlspunde de activarea unui num[r de l5-20 proteine G, care la rdndul lor au rolul de a produce mai multe molecule de AMPc, iar acest mecanism se transmite in cascadd pAni la activarea proteinkinazei A, ceea ce duce la aparilia unor modific[ri stabile la nivelul metabolismului celular.

Bibtiografie
l.
Haber S.N., Fudge J.L. (1997). The prirnate substantia nigra and VTA: integrative circuitry and function. Crit. Rev. Neurobiology, ll323-342.

Sibley D.R., Monsma J R. (1992). Molecular biology of doparnine receptors. Trends

Phornto co log1, 5g\.rce, 13'.61-69.

.)

/.

M.D. Ghaot'gha
Joel D.. Wciner L (2000). The connections of the dopaminergic systern with the striaturn in rats and primates: an analysis with respect to the functional and conrportantental organization of the striaturn. Neuro.scienc'e 96 15 1-11 4. Kebabian J.W. Calne D.B. (1979). Multiple receptors for doparnine. lttanrrc 211',93-96. Sokoloff P., Giros B., Martres M.P. ;i colab.. (1990). Molecular clorring and characterization of a novel doparnine receptor D.. as a target for neuroleptics. Nature

4. 5. 6. 7. 8. 9.

341:146-151. Schwarlz J.C., Diaz J., Bordet R. ;i colab., (1998). Functional iurplications of rnultiple doparnine receptor subtypes: the D,/D. receptor coexistence. Brain Res Rctue 26'.236-242. Carlsson A. (i988). The current status of the dopaurine hypothesis of schizophrenia. Neurop,s.t'chophanrtcrcologt' I : I 79- I 86. Farde L., Wiesel F.A., Halldin C. 9i colab, (1988). Central D. - Dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arclt. Gen.

Psychiotrl, 15:J 1*16. Okubo Y.. Suhara T., Suzuki K. 9i colab., (1997). Decreased Prefrontal dopanrine D, receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature 385:634-636. 10. Abi-DarghamA.. Mau,lawi O., Lombardo I. gi colab.. (2002). Dopantine D, r'eceptors and rvorking lrenrory in schizophrenia. J. Neuro.;c'ience 22:3108-3719. ll. Farde L.. Nordstrorn A.L. (1992). PET analysis indicates atypical central dopaniiue receptor occupancy in clozapirte-treated patients. Br". J. Ps.1t1l7iu1,', 160:30-33.

12. Kapur S.. Zipr,rrsky R., Jones C., $i colab., (2000). Relationship between doparnine

D"

occupancy, ciinical response, and side effects: A double-blind PET study of first-episode schizophrenta. .4nt. J. Psl,chiatry | 5J'.514-520. 13. Kapur S., Seernan P. (2001). Does fast dissociation fiorr tlie doparnine D, receptor explairr the action of atypical antipsychotics'/ A new hypothesis. Am. J. Psyclticttt't,

158:360-369.

14. Good'uvin F.K., Jarnison K.R, (1990). Manic depressive illness. NY: Oxford University
Press. 416_'447.

15. Sjoerdsrna A., Palfreyrnalr M.G. (1990). History of serotonin and serotonin disorders. In: Whitaker-Azrnitia P.M., Peroutka S.J., eds. Tlie neuropharrnacology of serototrin.
NY Acadenry of Sciences; l-8.

16. Mcltzer H.Y. ( 1992). Treatrnent of the neuroleptic rlon-responsive schizophrenic patient. Schi=ophr. Bulletin, 1 8:5 I 5-512.
17

Tollefson G.D., Sanger T.M. ( 1996). Negative syrnptorns: a path analytio approach to

doLrble-blind, placebo and haloperidol controlled clinical trial with olanzapine. Ant. J. Psyghitr,"t,, 1 54'.466-47 4. 18. Li X.M., Perry K.W., Wong D.T. gi colab., ( 1998). Olanzapine increase in vit'o dopaniirre and norepinephrine release in rat prefrontal cortex, nucleus accutnbens and striattttn. P.sychoplta rrttacologv. 136 1 53- I 6 I 19. Nakai K., Fr"rjii T., Fujirnoto K. ,si colab,, (1998). Effect of WAY-I00135 on the
.

hippocarnpal acetylclioline release poterltiated by 8-OH-DPAI a serotonin 1A receptor agorrist in nonnal and 7;-chlorophenylalanine treated rats as tneasured by irt t'it'tt rn icrod i al i sys. /Vearos c i Re s e a rc h, 3 I :23 -29 20. Ferre S., Artigas F.(1995). Clozapine decreased serotouin extracellular levels in the nucleus accurnbens by a dopamine receptor-independent mechanism. Ncurosci Letter,
.

187:6l-64.

trohiologice ale acliunii antipsihoticelor

.1.,

aa

JJ

, .
,

-.'r*'a
.

Kuroki T., Dai J. pi colab., (1998). Effect of antipsychotic drugs on

prefrontal cortex and nucleus accumbens.

:,.:;rillular serotonin levels in rat medial : ", ; PJtarmacology,35l :i 63-17l,

:t:z't
F.1.,

Yeghiayan S.K., Neumeyer J.L. gi colab., (1997). Medial prefrontal cortical striatolirnbic D4 dopamine receptors; common targets for typical and atypical - - "nd ..:sr chotic drugs. Prog lr{europsychopharmecol. Biol. Psychiatry,22:693-707 . . . -:e S.L., Bloom F.E.,Aston-Jones G. (1983). Nucleus locus ceruleus: new evidence : r 3 to rn i cal and physiological specifi city. P hys io l. Revue 63 (3):844-9 1 4, .::..bs 8.L., Abercrombie E.D., Fornal C.A. li colab., (1991). Single-r.rnit and , -1'. ..elogical analyses of brain norepinephrine function in behaving animals. Prog. Brain . ,..u'clt 88: I59-l65. ..,::elv W., ( 1990). The GABAo-benzodiazepine receptor : biology and pharmacology. Handbook of anxiety, 3: 1 65-1 88. ---.jiens H., Wisden W. (1991). Function and pharmacology of multiple GABA-A
:

-,-3rtor subunits, Trends Pharmacol. Science, 12:49-51. '.1,:ler H., Fritschy J.M., Rudolph U. (2002). A new benzodtazepine pharmacology. - )i,tnnacol

? Exp. Ther. 300(l ):2-8. '. -:: D.J., Glue P., Dawson C. gi colab., (1990a). Flumazenil provocation of panic attacks.

-...Cence of altered benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. Arch. Gen.

' ' c hiatry;

47 :917

-925.

Medic afia antipsihotic[ din prima generafie. Neurolepticele

D. MARINESCU

Antipsihoticele din prima generalie (neurolepticele, substanlele

antipsihotice clasice, convenfionale sau tipice) igi pistreazhvalenlele terapeutice confirmate de metaanalize recente, dar utilizarea lor in practic[ este limitata datoriti efectelor adverse pe terrnen mediu gi lung gi incapacitilii de a rezolva in mod eficient simptomatologia negativd, depresia gi disabilitdfile cognitive din schizofrenie. Din aceste motive, in prezentul capitol vom incerca sd conturdm cAteva aspecte de psihofarmacologie clinicd privind mecanismul de acliune al acestor substanfe, mecanism care a revolufionat sistemul de analiz6, al factorilor etiopatogenici din cele mai severe tulburari psihiatrice, cum sunt schizofrenia gi tulburarea bipolara. Aparilia antipsihoticelor convenfionale, in esen!d, a modificat substanfial schemele de abordare terapeutici, perspectivele evolutive gi nu in ultimul rand dimensiunea social6 a psihiatriei in general, gi a celei biologice in special. Dupd,40 de ani de experienld clinici cu aceastd categorie de antipsihotice, toate evaludrile farmacoclinice au evidenfiat eficacitatea sporitd a acestor substanle in controlul tulburdrilor psihotice, aspect care, inilial, a trecut in planul doi evaluarea efectelor secundare. in prezent, evaludrile privind eficacitatea clinicS, siguranfa in administrare, tolerabilrtatea gi profilul efectelor secundare sunt esenfiale gi uneori decisive in stabilirea unor ierarhii psihofarmacologice intre toate tipurile de antipsihotice. Meritul esenfial al antipsihoticelor convenfionale este ci acestea au peffnis evaluarea pe termen mediu gi lung intr-o noud dimensiune a patologiei psihiatrice gi anume dimensiunea modelului medical al bolii. Antipsihoticele din prima generafie - ,,neurolepticele clasice" definite de Delay gi Denicker (1957), sunt un grup de substanle cu structurd chimicS diferiti, avind ca prim efect acfiunea antipsihoticd pe simptomele predominent pozitive din schizofrenie, acfiune care se coreleazd cu un mecanism principal

36

D. Morinescu

psihofarmacologic care conste in blocarea r.Dr predominent la nivel subcortical gi a r.u, NA-ergici. Acest mecanism de acJiune le confer[ urmbtoarele propriet6!i:

reducerea intensitdtii tulburdrilor psihotice, predominent

simptomatologiei pozitive (halucinalii, delir); risc de aparilie a sindromului extrapiramidal cdt gi a unor manifestdri neurovegetative; - aparilia ,,stirii de indiferenfd psihomotorie"; - diminuarea excitaliei gi agitaliei psihomotorii; - cregterea prolactinemiei. Aparifia neurolepticelor marcheazd debutul unei noi discipline psihofarmacologia, ele fiind primele substanfe psihotrope cu acfiune direct6, testatd gi cert[ asupra psihicului uman, prin corelafie cu acfiunea farmacologicd la nivelul receptorilor specifici ai principalelor sisteme de neurotransmifdtori gi asupra unor neurostructuri bine definite. Acfiunea principald a neurolepticelor se exercitd prin blocarea excesului de DA la nivelul ganglionilor bazah (striat, putamen), dezaferentarea de informafia DA-ergicd a zoner mezocorticale gi a teritoriului prefrontal. Aceastd acliune este predominent postsinaptica, realtzatd prin blocarea t.D", controlAnd simptomatolo gia pozitivS, dar, accentuAnd deprivarea de informalie DA-ergica a CPF, reahzdnd intr-o prima etapd sindromul de hipofrontalietate, iar pe termen lung atrofia cor-ticald. Acliunea la nivelul zonei tubero-infundibulare determind o cregtere semnificativd a PRL, fenomen corelat cu scdderea neuroprotecliei gi aparilia sindroamelor neuroendocrine. Acfiunea secundara a neurolepticelor este exercitati predominent pe sistemul NA-ergic prin blocarea r.u, NA-ergici, ceea ce determina aparilia efectului sedativ. Paternitatea termenului de ,,nenroleptic" ii apa(ine lui Delay J. care a inlocuit denumiri mai vechi, precum ,,neurolitic" sau ,yeuroplegic", in timp ce, gcoala psihiatricd anglo-saxond a utlhzat pentru prima datd termenul de ,,antipsihotic" . Interesant este faptul cd aceste definilii sunt concordante cu dezvoltarea psihofarmacologiei, definiliile iniliale avAnd o puternicd influenfd de tip farmacologic, in timp ce definiliile actuale insistd pe acfiunea farmaco-clinicd. Primele neuroleptice descoperite gi folosite in psihiatrie, marcAnd fundamentarea psihiatriei biologice, au fost sintetizate in anul 1944 de CharpentierP. gi au reprezentatprecursorii clorpromazinet(1950)-promazina, prometazina Sr dretazina, introducerea sistemattcd a acestora in terapia bolilor psihice apafitnltnd lui Delay gi Denicker (1952). Ulterior, aceasti clasd de substanle antipsihotice a avut o dezvoltare explozivd, urmAnd o traiectorie

Medicayict atttipsihotic(t din prirna gettratic. Neuroleltticele

31

paralel6 cu elucidarea mecanismelor farmacologice $i a suportLllui

neurobiologic al tulburdrilor psihiatrice. in general, sc poate sllstine icleea ca. antipsihoticele din prima generalie (neurolepticele) au declan;at noi direclii de cercetare fundamentald, implicAnd sr,rportul biochimic ;i neurobiologic dupd cllll se va prezenta ulterior.

3.1. BAZELE BIOCHIMICE ALE ACTIUNII

NEUROLEPTICELOR
Acestea au la baza principalele teorii etiopatogenice

;i farmacologice

clasice, ulterior reactualizate,privind schizofrenia gi anume: teoria doparninergicd,

serototinenergic6,, noradrenergicd, cat

neurobiologice complexe.

;i

a irnplicarii nnor sisteme

3.1.1. Teoria dopaminergicd ocupd gi la ora actuald o pozilie centrald in etiopatogenia biochimic[ a schizofreniei. Primele referinfe sunt realtzate de Randrup ;i Munkvad ( 1967), avdnd ca suport observafiile lui Van Rossurr care a descris efectul psihodisleptic, halucinogell realizat de substanfele dopaminomirnetice. Ipoteza dopaminergicd considera ca sirnptomatologia clinica din schizofrenie este puternic corelatd cu hiper- sau hipoactivitatea sistemului DA-ergic, corelafie susfinutd de argumente psihofarmacologice gi anrune: - agonigtii doparninergici pot induce psihoze schizoforme paranoide (Snider, l9l4), prin activarea presinapticd a semnalizarii DA predominent la nivelul ganglionrlor bazalt, (,,etiopatogenia presinaptica a schizo/i'eniei"), corelatd cu inducerea de sirnptome pozitive; - neurolepticele, prin calitatea lor predominentd de blocare a r.D, situali la nivelul striatr"unului gi a nucleului caudat inhibd recepfia postsinaptica producdnd un evident irnpact asupra simptomatologiei pozitive, pe care o reduce semnificativ. in motnentul actual se contureaza irnplicarea mult rnai complexd a polului postsinaptic care raspunde in condiliile hiperactivitaliipresinaptice prin rnecanisrne de plasticitate neuronald (desensibilizarea sau hipersensibilizarea r.D,, cre;terea sau diminuarea numdrului acestora etc.) sau rnodificdri ale transducfiei care irnplicir participarea rnesagerilor secundari sau te(iari. Aceste elernente stau la baza clasificarii clinico-psihofarmacologice realizatd de Crow T. (1982), care, pentru prima datd:, clasificd schizofrenia in doua mari dimensiuni clinice:

38

D. Murinescu

tipul 1, cu simptome predominent pozitive (delir gi halucinafii),

consecin{d predominentd
a

unei hiperactivit5li DA-ergice la nivel bazal,

subtip care are o responsivitate iniliala favorabild la antipsihoticele din prima generalie (vezi fig. 3.1).

@'
$lQ

l'

r nl:t rttettl neu rolellt ic

/{111'1,f11

Agravrre Agravare Stafionar Ameliorare Ameliorrre Disparilia

cvidnttr

mininl

miniml

cvidmte simptomelor
v.r.

Figura 3. I . Evaluarea initriald a eficacitdfii terapeutice a substan[elor neuroleptice

placebo*.

*Dupd Goldberg, 1995.

tipul II, cu simptome negative (aplatrzare afectivd, anhedonie,

incapacitate de asociere logic-operafionalS, avolilie, depresie), care are, ca gi suport principal, hipofrontalietatea (scdderea irigdrii DA-ergice la nivelul CPF). Acest subtip are un nivel de responsivitate terapeuticd

jurul anilor 1990 conceptul terapeutic asupra schizofreniei,

recunoscAndu-se eficacitatea,,limrtat6" a antipsihoticelor genera{ie.

nesatisfrcdtoare la antipsihoticele convenfionale, ceea ce are drept consecinfd un prognostic nefavorabil, determinAnd o evolufie de tip cronic-deteriorativ pe termen lung. Aceastd observalie a modificat in

din prima

Ulterior, Andreasen N. (1986) a evaluat al treilea tip de schizofrenie caracterrzat prrn simptomatologie mixt6, implicdnd elemente predominent negative la care se asociazd unele simptome de tip pozitiv.

\4ed ic'a1ia

utrtipsihoticd dirt printu genra[ic. Naroleptic'ele

-'lY

Aceste date aduc in discu[te ,,ipoteza heterogenitatii etiopatogenice a schizofreniei din punct de vedere biochintic" (Reynolds, 1989), cu atat mai mult cu cAt Wiatt ( 1986) remarcase existenfa unor forme de schizofrenie cu predominenla simptomelor negative in care s-a putut demonstra o hipofr"rncfie DA-ergic6, care nu rdspundea la medicafia ner"rrolepticd gi in consecin\d avea o evolu{ie nefavorabild. CorelAnd datele neurobiochirnice cu cele neurobiologice, Den Boer (1994) lanseaz[ ideea irnplicdrii in ax vertical a cel pufin trei nivele ierarhice de stnrcturi DA-ergice aflate intr-o interdependenfd funcfionald gi allutne: 1. sistemul subcortical al ganglionilor bazali (aria tegmentului ventral, putamen, nucleu caudat, striatum ;i substanfa neagra) la nivelul cdrora se gdsesc 213 din totalul neuronilor DA-ergici; acest sistem este dotat cu r.D, clasici, a cdror blocare selectivd reahzatd de substantele antipsihotice tipice determini aparigia fenomenelor extrapirarnidale ;i a efectelor terapeutice; 2. sistemul mezolimbic, dotat cu r. D" varianti (D,, Do); 3. nivelul corlical, cuprinzand CPF, coftexul enthorinal gi lobul temporal, tunde intervin mecanisme de reglare heterologe a transmisiei DA-ergice prin intervenlia unor receptori ;i autoreceptori D, (Ds) presinaptici gi receptori din farnilia D, respectiv variantele D, Fi D, postsinaptici (Schwartz, 1993). Corlpardnd mai multe studii clinice, Meltzer H. ( 1994) a scos in evidenld faptul cd, schizofrenia tratatd cu neuroleptice are in propor{ie de 25-50oA rezultate nefavorabile intr-o asemellea manierd, incat, pacienfii pot fi considerali ca respondenlipa(ial sau non-responsivi. Acelagi autor, aduce in disculie pentru prirna data incidenla mare a recdderilor pe parcursul terapiei cu neuroleptice, estirnAnd cd mai rnult de35oA din pacienfi au prezentat o recldere in r.nmatoarele 12 luni. Astfel,, se contureazdprima atitudine criticd fala de antipsihoticele din prima generalie, recunoscAndu-se eficacitatea lor lirnitat[, cAt gi incapacitatea acestora de a controla simptomatologia complexi a unei afecJiuni cum este schizofrenia, dar cu accentuarea elementelor de deteriorare cognitiva;i o ratd inaltd a recaderilor. Problema recurenfei sub tratamentul cu neuroleptice cdt gi profilul efectelor secundare al acestora, au fost de altfel, elementele decisive care au determinat continuarea cercetarilor pilhofarntacdogice ;i carc au condus in ultimi instanl| la aparilia antipsihoticelor din a doua generalie (vezr tab. 3.1).

40 Tebclul

D. Marinesc:u

3.l
Reciderile
1%l
69
29 55

Incidenla recdderilor dupa prirnul episod psihotic tratat cu neuroleptice*

Autorii studiului
Kane et al. ( 1982) Rabiner et al. ( l9B6) Crorv et ol, ( I 986) Prudo and Blum ( 1987) McCreadie et ql. ( 1988; 1992) Ra jkurnar and Thara ( 1989) Robinson et al. ( 1999)

Durata studiilor Ianil 15

I

2
5 5
.)

80 70 59 82

* Dupd Kane J., 2000. ** Studiile lui Zhang gi Linszen au fost efectuate pe pacienli tratati cu clozapind (prirnul
antipsihotic atipic) pi au evidenliat o incidenld sernnificativ mai rnicd a recdderilor.

Dezvoltarea ulterioard a cercetdrilor, in special prin neuroimagistica, au scos in evidenld elementele de interac{iune intre sisternul DA-ergic gi alte subsisterne cum ar fi cel ACh, 5-HT gi NA, elaborAndu-se ,,ipoteza balanlelor jottclionele",ipotezd care a readus in disculie gi alte mecanisme neurobiologice implicate in schizofrenie, culrr ar fi mecanisrnele imune gi consecintele acestora in terapia cu antipsihotice. Din aceste considerente vom trece sumar in revistd si alte teorii biochimice privind tulburarile psihotice, teorii validate gtiinfific. Astfel, teoriile DA-ergice au fost reevaluate pe modelul vertical gi orizontal dupd cum unneazl; . derularea mecanismelor DA-ergice pe un versant vertical, existand diferenfe evidente intre nivelul subcortical, rnezencefalic si nivelul cortical, cu difuzie diferenfiata a r. DA-ergici din familia D, (r.D, propriu-zigi, r.D, si r.Do) ;i r. Dr (r.D, si r.Dr); disconetivitatea primard

din schizofrenie este datoratd incapacitdtii de reglare cortico

subcortical5, existdnd un plus de inforrnafie DA-ergicd la nivelul ganglionilor bazali gi un minus de informalie la nivel cortical.
le azd cupers istenf a s imptomatolo giei negative ;i a disfuncfiei cognitive. lncapacitatea antipsihoticelor convenfi onale de a atenua deficitul de gradient DA-ergic intre etajele subcorticale Si cele corticale cu agravarea scdderii sernnalului DA-ergic, mai ales la nivelul CPF, determind aparilia disconectivitetii secundare. . modificarea relaf iei orizontale intre ntvdd p)"- {t Var/tzraglrc, ctr ftecerea de [a modelul bidimensional la cel tridimensional prin

Di sconectivitatea primard se core

Medic'a/ia atfiipsihoticci din printa genrolie. Neurolepticele

4l

implicarea lan{ului de mesageri secunzi gi a receptorilor cuplali cu proteine'' care se poate corela cu fenomenul de displasticizare sinaptica secundarb blocdrii agresive a r.Dr. Blocada persistentd a r.D" induce fenomenul de potenfare postsinaptica pe termen lung. generAnd incapacitatea de recepfie a semnalelor DA-ergice la nivelul polului postsinaptic. Studiile lui Kapur S. (2003), care insistd asupra capacitagii de eliberare rapida de la nivelul r.D" a substanfelor antipsihotice, permit o evaluare diferen{iatd a constantei de eliberare (K."o) $ezi tab. 3.2).
Tabelul 3.2 Constanta de disociere la nivelul receptorilor de tip D2 *

Antipsihotice
Quetiapina Clozapina

K,,rQter minute)
3,013
1,386

Timp disociere (t,,,) <30 secunde

30 secunde

Anrisulprid
Olanzapina Sertindol

0,730
0.039

<60 secunde

0,014
0,017 0.022

Halooeridol Clorpromazina

49n lt 42n l1
36 rr n

llm

Dupd Kapur S., 2003.

3.1,2. Teoria serotortinergicd, elaboratd de Rodnight, se bazeazd pe acliunea psihotomimetici a unor derivafi ai acidului lisergic generate de defecte de metabohzare a 5-HT printr-un proces de N-metilare. inca din anul 1954 au fost recunoscute pentru substan{ele psihodisleptice de tip LSD efecte halucinogene-veritabile efecte ,,,parano", echivalente psihotornimetice (Rodnight, 1983) oblinute prin defecte biochimice in metabolizarea antagonigtilor 5-HT datorate unui nivel obligatoriu de vulnerabilitate biologico-biochimicd, care conduc la reahzarea unui derivat metabolic al acidului lisergic; acesta este responsabil de efectul halucinogen obfinut prin defect de N-metilare. Fenomenele halucinogene se aseamana cu simptomele psihotice productive din schizofrenie (Bleich, 1991; Van Praag, 1992) realizdnd un veritabil model psihofarmacologic experimental. in anul 1992, Van Praag a evidenJiat un al doilea mecanisrn psihofarmacologic bazat pe faptul ca LSD este un antagonist de 5-HT, iar aparilta fenomenelor halucinatorii dupd adrninistrarea acestei molecule obiectiveazdun deficit relativ de funcfionare a sistemului 5-HT in SNC. Acest deficit ar perturba echilibrul existent la jonctiunea dintre sistemul 5-HT/DA,

A+!

D. ,l4ctrinescu

primul exercitand un rol de control al secre{iei gi eliberdrii DA atit la nivel limbic cAt gi nigrostriatal (Herve,l9B7;Davies, 1987). Se explicd astfel., efectul terapeutic benefic al antipsihoticelor atipice care acfioneazd prin blocarea r. 5-HT"A gi a r. D",lD1cAt ;i scdderea incidenfei fenomenelor extrapirarnidale in cadrul utilizdrii acestor antipsihotice. Deficienfa globali de funcfionare a sistemului 5-HT in schizofrenie aduce in disculie ipoteza unui deficit presinaptic al acestui neurotransmilator (Marinescu D. , 1999). Acest fenomen ar putea fi corectat prin r"rtilizarea substanfelor care au, ca gi mecanism de acfiune, blocarea recaptdrii 5-HT
(ISRS), substanfe in general utilizate pentru efectul lor 5-HT:ergic in tratamentul

tulburdrilor depresiv-anxioase, dar cu unele rezultate remarcabile gi in

fenomenele autiste (McDougle, I992).Aceastd forma de schizofrenie s-ar putea

exprima in plan clinic prin fenomenologie productivd intensd, dezorganrzare in plan cognitiv gi frecvente episoade depresive sau de tip autist, iar la Lrtthzarea medicafiei neuroleptice standard, prin aparilia precoce a fenomenelor extrapiramidale de tip disforie-akatisie cu accentuarea aspectelor impulsive de tip auto- gi heteroagresiv. Al treilea mecanism, care implic6 5-HT in etiopatogenia schizofreniei, a fost pus in eviden!6 dupa experienlele cu 2-bromo-LSD, un antagonist extrem de puternic al 5-HT, dar lipsit total de efecte halucinogene. Aceasta demonstrcazd cd LSD are proprietafi bimodale asupra sisternului 5-HT:ergic in funcfie de nivelul de acfiune pre- sau postsinaptic putand fi, fie un antagonist, fie un agonist 5-HT-ergic. Efectul de tip agonist conduce la tpoteza confonn careia, in acest model farmacologic de schizofrenie, este implicata o hiperactivitate 5 -HT-ergic6 cu hiperactivarea nivelului postsinaptic gi cre;terea semnificativd a eficacitSfii r.5-HT postsinaptici. Hiperactivitatea 5-HT-ergica dezechiltbreazl, balanla 5-HT/DA cu deficit DA-ergic gi manifestdri evidente de hipofrontalietate la nivelul cortexuh,ri frontal dorsolateral. Acest fundal biochimic se traduce clinic prin fenomenologie predominent negativd gi manifestdri de tip 5-HT-ergic.

3.1.3. Teoria noradrenergicir conform concepfiei lui Stein gi Weiss, implica participarea sistemuh"ri NA-ergic, ceea ce ar putea explica corelarea agitaliei psihomotorii cu hiperactivitatea NA-ergic6, iar pe de alti parte, asocierea anhedoniei, simptomatologiei negative, depresiei gi deficitului cognitiv cu hipoactivitate DA-ergica. De asemenea, mecanismele de

\ledicalia antipsihoticii din prinn genralie. Neurolepticel

43

heteroreglare la nivelul CPF intre r.crr NA-ergici si r.D" ar putea explica frecvenla inducerii prin mecanisme de stres a recdderilor din schizofrenie. Modificdrile homeostaziei sistemului NA-ergic pot fi, de asemenea, corelate cu rnodificarile enzimatice a doud enzime importante gi anume dopamin-phidroxilazd (DBH) gi catechol-o-metil-transferaza (COMT); varialiile semnificative in plus sau in minus ale celor doud enzime vor putea fi validate intr-un viitor apropiat ca gi markeri biologici. 3.1.4. Teoriq implicdrii unor sisteme contplexe cle neurotransmiydtori se bazeazd, pe evaluarea complexd a mecanismelor de joncliune intre DA gi alli neuromediatori. Mecanismele de heteroreglare intre sistemul DA gi NA sau glutamat, sunt implicate in reacfia de ,Jiring" la nivelul CPF, in situalia stimuldrii NA-ergice excesive (reac{ie de stres) care favorizeazd recdderile, cat gi dezechilibrul GABA-glutamat care determind un potenfial inalt de reaprindere a hiperactivitdlii DA-ergice. Tandon gi Greden au propus un model de interacliune DA-ACh in urmdtoarele etape: - balanla cholinergica-dopaminergici este de o importanla centrali in etiopatogenia schizofreni ei ; activitatea muscarinici cregte pentru a menline echilibrul cu activitatea DA-ergicd gi pentru a compensa exacerbarea activitdlii DA-ergice; - sistemul muscarinic exercitb un control asupra apariliei simptomelor pozitive asociate cu hiperactivitatea dopaminergica. Haloperidolul, prototipul neurolepticelor, avAnd un puternic efect de blocare al r.M,, exercitd o acliune sinergicd antipsihoticd predominent pe simptomele pozitive, dar prin inducerea fenomenului de blocada cholinergici genereazd accentuareadeficitului cognitiv gi chiar disconexiuni ale sistemelor neuronale hipocampice la nivelul zonei CAr/CAr. Principalele deficite cognitive implicate in schizofrenie s-au putut corela cu diminuarea funcfiilor cognitive, aten{iei gi memoriei, limbajului gi abilitdfilor cognitive spatial e, realizdnd un pseudodeficit global de intelig en[d. Se confirm d astfel, op{iunea lui Kraepelin gi Blurel privind evolufia progredientd a schizofreniei, afecfiunea fiind cunoscutd inilial sub genericul de demenla precox (Morell), iar in fazaterminal[ ca demenfd vesanicd. Aceste deficite cognitiv e care nu pot fi negate, sunt dependente de un model complex de factori etiopatogenici a cdror fintd o reprczintd capacitatea cognitivd gi a cdror reabilitare este dependent[ de intervenlia p s ihofarmacol o gicit g i p s iho s ociald, r ealizdndu - s e un veritab i I mode I (Green, 1999).

44

D. lv{arirtesut

3.2. ELtrMENTE DE PSIHOFARMACOLOGIE CLINICA Antipsihoticele convcntionale sunt lnolecule cLl strLrcturd chimicd diferitd, care din punct de vedere psihofarmacologic au ca acfiune principalS blocarea r.D, la nivel subcortical (nigrostriatal) cu deaferentarea cdilor mezolimbice, actiune arnplif-rcata de interacliunile pe care aceste substanfe le exercita asupra receptorilor altor nellrolnediatori, astfel: . blocarea r. M,, determina ef-ect anticholinereic-antimuscarinic; . receptori o,NA-ergici; . receptori H,. Pe tennen scurt, aceste efecte psihofannacologice, determind diminuarea sirnptomatologiei pozitive, a agitafiei psihornotorii ;i a anxietilii psihotice, inso{ite ir-rsi de aparilia unor efecte secundare importante care deterrnind sciderea cornplianJei terapeutice dupa culr] unneazd: - blocada r.D., nigrostriatali se asociaza cu aparilia ESE precoce (akatisie, tasikinezie) sau la distarita (diskin ezta tardivri); - blocada r.M, detennind diticultali cognitive, tulbr-rr[ri de vedere, uscdciunea rnucoaselor, somnoIenld diurnd, constipaJie;

blocada r.FI, se corele azh cu cre;terea in greutate gi somnoientd accenfuati;

blocada r.cx, NA-ergici determina scade rea tensiunii arteriale cu tendin{e

lipotimice, amefeli, vertij., sornnolenfi. Blocarea r.D. nigrostriatali pe termen lung perturbd sistemul de neurotransmisie global prin intervenfia nrecanismelor de balanfa jonclionalS existentc intre caile DA-ergice ;i celelalte cai dc neurotransr-nisie, detcnninAnd unnitoarelc interacliuni cu consccinfe negativc.

A) Cre$terea activ itatii glutamatergice datoratd dezechi librului balanlei DA / GABA i GLu, avdnd drept consecinti pe dc o parle, distruclia neuronald iar pe de alt[ partc,, detenninAnd atrofii corticale ;i/sau ventriculomegalie. Hiperactivitatea glutarnatergica acfioneazd neurotoxic prin acfiune directd sau indirecta, prin crc;terea stresului oxidativ sau declan$area mecanismelor apoptotice (vezi fig. 3.2). Hiperactivitatea glutarnatergicd gi mai ales efectul sdu neurotoxic pare a fi irlplicati, intr-o manierd sernnificatir,6, in aparitia leziorralit6;ii ireversibile din schizofrenie, lezionalitate care se coreleazd sernnif-icativ cu o evolulie nesatisfacdtoare, deficite cognitive majore gi nonresponsivitate terapeuticd. (v ezi fig. 3 .3 ).

,YIedicalia antip.sihotica din printa genralie. NeuroIeptice\e

45

Hiperactivitate
glutamatergica

Blocada prelungita
a receptorilor D,
cle

indusl

DeclanEarea mecani srnelor

neuroleptice

apoptotice

Cregtercra radical

lor liberi

qi a stresului oxidativ

Figura 3.2. Consecinfele pe tennen lung ale cregterii activitdgii glutarnatergice secundari blocadei receptorilor D,.

Evolutric severa

Evolufic bunf

C'ontrr:l

Figura 3.3. Anomalii neurostructurale cerebrale corelate cu evolufia clinicd dupd utilizarea neurolepticelor*. * Dupd Staall W.G., 2001.

B) Scbderea activitdtii 5-HT:ergice prin dezechilibrarea balanlei DA/5-HT are drept consecinld augmentarea fenomenologiei depresive gi implicit a riscului suicidar. Riscul suicidar poate fi obiectivat prin cre;terea numdrului de r. 5-HT2 la nivelul cortexului frontal (studii de neuroimagisticd), fiind de altfel un marker biologic sernnificativ in studiile post-mortem. Din perspectiva psihofarmacologicd, etiopatogenia biochimic[ a schizofreniei se situeazd in axul central, dar interferenfele cu celelalte subsisteme de neurotransmisie, cat gi elementele ce sustin implicarea 5-HT,

46

D. Mqrinesar

NA, ACh, GABA 9i sistemul glutamat, permit elaborarea unor modele teoretice care reflectd limitele de adecvanfd terapeuticd pentru neuroleptice. Neurolepticele, prin acfiunea predominant antidopaminergi cd, la nivelul structurilot bazale' dezechilibreazd sistemul DA-ergic in situalia in care se reu$egte reducerea simptomatologiei pozitive, se accentue azit deprivarea de informafie DA-ergica a structurilor *.r.n..falice gi corticale, accenfuandu-se simptornatologia negativd. Considerdm c6, din acest punct de vedere, amisulpridul, substanfd antipsihoticd din a doua generalie cu acJiune modulatorie urup.u transmisiei DA-ergice datoratd blocadei r.D",lDrde la nivel mezencefalic, constituie un model antitetic cu substanfele n.urol.ptice. Celelalte substanfe antipsihotice din a doua generafie prin acfiunea lor multireceptorald creeaz6 modele diferite (vezi fig. 3.4).

Figura 3'4' Posibile rnodele neurobiochimice de acliune a substanfelor antipsihotice.

Concordant cu modelul uni- sau multispectral, se eviden fiaz|tincapacitatea neurolepticelor de a controla eficient simptomatologia negativa, elementele de deteriorare cognitivd 9i componentele deprlsive. in piur, a.7..rtilibrarea balanfei GABA-Glutamat creqte semnificativ riscu I defiring. Accentu areaJiring-ului poate

Meclicayia antipsihotica din printa genralie. Neurolepticele

47

constitui un element extrem de important in reactivarea hiper DA-ergic6, rnezencefalicd gi aparilia recdderilor. Tot reaclia de Jiring elibereazd in exces
glutamatul, al cdrui efect neurotoxic este implicat in destructurdrile citoarhitecturale care pot determina nivele de disconectivitate sau lezionalitate (vezi fig. 3.5).

Figura 3.5, Substanfele neuroleptice *Marinescu D., 2004.

limite terapeutice

implicafii psihofarmacologice

Comparativ cu haloperidolul (substanfl neurolepticd incisivd de referinfd),

amisulpridul prin acfiunea bimodald reugegte sd corecteze atifi simptomele pozitive, cAt $i pe cele negative gi depresive, amelioreazi cognilia gi scade sernnificativ reac\ia de.firing (vezi fig. 3.6) . Dacd haloperidolul poate fi definit ca un antipsihotic unispectral, nondiscriminant, prin comparalie, amilsulpridul, substanld antipsihotici atipicd din clasa benzamidelor, are acliune bimodalA, discriminantd, reugind ca la doze mari (600-800 mg) s6. cotecteze simptomatologia pozitivl. Ace\aEi antrpsihotic, la doze reduse (200 mg), prin capacitatea sa de blocare predominent mezencefalicS, antagontzeazl r.D, extrastriatali (mezencefalici) Ei exercit6 un efect antipsihotic, iar prin eliberarea semnalizdrii DA-ergice de la nivel bazal actleazd structurile CPF cu control
ef-rcient pe simptomele negative gi depresive.

Haloperidolul este incapabil sd asigure un echilibru DA-ergic

mezencefalic, perturbind semnificativ relafiile de jonc[iune cu celelalte subsistem e de neurotransmisie, in timp ce, amisulpridul, prin reechilibrarea DA-ergi cd mezencefalicd ,, are o acfiune de modulare a 5-Hl NA, ACh gi a raportului GABA/GLUT.

48

D. Marinescu

Figura 3.6. Acfiunea modulatoare a amisulpridului Ia nivel mezencefalic*. xMarinescu D,. 2004.

Persistenla depresiei gi accentuarea comportamentului suicidar pe parcursul tratamentului cu substanfe neuroleptice are o frecvenlb inalt[, in continud cregtere. DacS inilial, acest risc era estimat laTo/o (Johnstone, 1986) gi explicat predominant prin mecanisme psihogenetice (,,incdlzire afectivS" ,,luciditatea postp.o..ruul5"), in anul 1990 Caldwell gi Gottesman estimeaza acestrisc la l3o , cu o ratdegal6pe sexe. Ulterior, Meltzer gi Okaili (1995) scot in evidenfl cd intre 20%40% dintre schizofreni incearcd sd se sinucidd. Aceste date subliniazd riscul evolutiv al schizofreniei in corelare cu persistenfa unor factori psihofarmacologici de prediclie cum ar fi rata mare de nonresponsivitate terapeuttcd,, prezenla simptomatologiei extrapiramidale gi
persistenla simptomelor negative. Comportamentul suicidar prezintd diferenle aproape nesemnificative in evolulia schizofreniei propriu-zise gi a tulburirilor schizoafective. De altfel, in majoritatea studiilor retrospective se evidenlrazd o serie intreagd de factori de responsivitate terapeuticd la tratamentul cu substanfe neuroleptice clasice, care susfin lirnitele terapeutice ale acestora. Studiile menfionate relevd cd25oh-50% din pacienlii cu schizofrenie nu rdspund la tratamentul cu neuroleptice clasice (Meltzer H., 1994), iar 3 5oh din acegtia prezintdrecdderi severe in fiecare an. Frecventele efecte extrapiramidale constituie un alt element limitant al medicaliei neuroleptice clasice, deterior6nd

,\'l c d i ca

ti

a nt i ps i lt o t i c'

ci d i tt pt' i ttt u

gu r t'ttl i e. N eu ro l cpt

ce l e

19

slrpoftul si recuperarea social6. scizind complianfa la tratamentul farmacologic cu pierderea increderii in eficienla acestuia. Povlsen (1985), intr-un studiu catamnestic cu o durata medie a evaludrilor de 12 ani, raporteazd cd 13% din llacienfi au prezentat fenomene extrapiramidale acute (efect pe termen scuft),, 14% akatisie (efect pe temren rnediu) ;i 4% diskinezie tardivd (cfect pe temren lung). Terapia neurolepticI clasicd permite tratamentul simptomelor pozitive gi parfial al celor negative, pe parcursul evolufiei procesului ,,endogen", iar evolufia nefavorabila poate fi anticipatd de identificarea a patru indicatori, care pot fi asociali cu utilizarea unor strategii terapeutice inadecvate din pr,urct dc vcdere psihofarmacologic : - prezenfa pe parcursul evolufiei intr-o rnanierd cvasicontinud a unei sirnptomatologii psihotice evidente (pozitiva sau negativ6); evolufie progredientd, defbctualS; - deteriorare cognitivd, social6 gi integrativd; - prezenla unor tulburdri psihotice interferenliale de cavzdpsihoorganicd sau ca unnare a consumului cronic de substanfe psihoactive. De altfel, Cutting ( 1985), intr-o sintezd asupra studiilor catamnestice pe terrnen lung privind simptornatologia reziduali din schizofrenic, remarcd urmatoareIe aspecte: 15% din pacienli prezintd simptomc prodr-rctive continuu sau iutennitent; - 30% prezintd sinrptome negative (aplatizare afectivd, deteriorarea atenf iei. anhedoni e, sdrdcirea I imbaj u lui, p ierderea rnotivatii lor) ; - deficitul psihic obiectivabil psihornetric este prezent la 65o/, din pacienfii spitalizafi ;i la 20% din pacienlii tratali ambulator; - handicapul social, cu pierderea statutului profesior-ral gi izolarea sociald, este prezent la 58% din bolnavi; - suicidul este apreciat la 5oh. Surprinde tendinla de cregtere a incidenlei suicidului la bolnavii schizofietri, de la 5% (1985) la l3o/o ( 1 990), practic riscul triplandu-se. Aceste date coroborate cu studiile catamnestice Iong-ternl deja,,clasice" (Huber;i Gross, 1973; Ciornpi ;i Muller, 1987) susfin ipotezainadecvanlei terapeutice. Inadecvanla terapeutica ar reprezenta utilizarea nediferentiatd a medicaliei neuroleptice, intr-o tnanierd simptornaticl ginu prin corelare cu rlodelele biochimice etiopatogenice existente. De altfbl, inadecvanfa terapeuticd pare sa stea labaza egecurilor inregistrate in tratamentul schizofreniei prin utilizareastrategiilor terapeutice ,,clasice". Aceeagi inadecvanfd terapeuticd cat ;i incapacitatea antipsihoticelor din prima genera{ie de a gestiona echilibml joncliunilor in special la nivel mezencefalic, pot genera un veritabil rnodel al riscului pentru colnportament suicidar consecutiv

50

D. Marinescu

administrdrii neurolepticelor. In mod normal, la nivelul structurii mezencefalice existi un rapofi de intercondilionare intre DA gi 5-HT r eabzat prin j oncf iunea r.D, cu r. 5-HT, (vezi fig. 3.7).

'l

rgctul ntt'zdinrlric coriital

Cortex prefrontal

Serotonind S-HT

Normal

Figura 3.7. Relagia normald

joncfiunii dopamind

scrotonind.

in siruali autlhzhrii neurolepticelor (de exemplu haloperidolul) se provoacd o blocare iniliala a transmisiei DA-ergice mezencefalice urmatd de scSderea semnificativa a transmisiei 5-HT-ergice gi de privare a infonnaliei de tip serotoninic a CPF. in incercirile de adaptare a activitdlii sinaptice, CPF reac{ioneazbprtncregterea semnificativd a numitului gi a sensibilitdlii r. 5-HT,, indicatori sernnificativi ai comportamentului suicidar (vezi fig. 3.8). Utilizarea clozapinei, primul antipsihotic atipic, datorit[ capacitdlii de modulare atdt pe r. 5-HT:ergici cAt $i pe cei DA-ergici, exercitd un efect de tip plasticizant, regldnd semnahzarca eficienti pentru 5-HT, element care se coreleazd cu conservarea serotoninergiei la nivelul cortexului frontal (vezi fig. 3.9). intrucit mecanismele de remodelare ;i adaptare sinapticd 5-HT:ergici nu mai sunt necesare, r. S-HT-ergici de la acest nivel nu-gi modificb numdrul sau sensibilttatea, element care sugereazd un efect protectiv asllpra comportamentului suicidar. Cregterea numdrului r. 5-HT, in CPF este un marker biologic identificat in studiile post-ntortern la sinuciga$i.

lfedicayia antipsihoticd din prima genralie. Neurolepticele

5l

Cortexul prefrontal

Depresia postneuroleptic{

prin deficit DA

rstirnuldrii

D"prino."o 5-HT

euroleptice,,clasrce rnctslve

Figura 3.8. Reacfia displasticd

joncfiunii DA/5-HT consecutivd terapiei neuroleptice.

Cortexul prefrontal
I
I

ipcractivitatc

5-I

IT

cornpcnsatoric

Ncurolcptrce Sistemul

mezolimbic

R.DA, R-DA.

R-5ll'1".

..ltipice"
Nuclcr"r caudat

R-5lll',

Ilipcractivitatc DA
Figura 3.9. Acfiunea modulatoare a substanfelor antipsihotice atipice (clozapina) la nivelul joncliunii DA/5-HT in schizofrenie.

52

D. Marinescu

C) Blocarea balanfei DA/ACh determind, intr-o prima faz6, o amplificare a activitdfii cholinergice determinAnd un risc crescut pentru ,,psihoza cholinergicS" gi SNM,, pentru ca intr-o etapd ulterioarS, blocada cholinergicd sd fie responsabild de accentuarea fenomenelor deficitare cognitive (vezi fig. 3.10).

--Asocierq_

-'-> -------+
-

Pulerrric Moderat

>

Poterrlial

(+l Efecte lxnefice

l-)

Efecte deterioratiye

Figura 3. I 0. Influenfa medicafiei antipsihotice asupra neurocogrliliei*.

*Dupd Green, 1999.

Interrelafia intre blocada cholinergicd, deficitul cognitiv gi accentuarea simptomatologiei pozitive, este consecutivi hiperactivdrii compensatorii a circuitelor DA-ergice fronto-talamo-corticale, care reac\ioneazdintr-o manierd hipercompensatorie la scdderea stimulirii ACh (vezi fig. 3.1 1). D) Blocarea la nivel subcortical a transmisiei DA-ergice, reahzeazb fenomenul de hipodopaminergie cu irigare dopaminic[ insuficienti a cortexului prefrontal dorso-lateral, ceea ce, are ca gi consecinfi fenomenul de hipofrontahzare cu accentuarea fenomenologiei negative pi a depresiei dopamino-dependente (vezi fig. 3 .12). Evaluarea eficacitdfii terapeutice a neurolepticelor raportatd la modelul psihopatologic al schizofreniei, scoate in evidenli faptul.cd aceste substanle acfioneaz6limttat pe simptomatologia. negativd, cognitivi gi depresivL (vezi fie. 3. 13).

.l4edicalia antipsihoticd din prima genralie. Neurolepticele

53

CIRCUITELE DA /ACh FRONTO- TALAMO. SUBCORTICALE

coRrExuL
SIMPTOME POZITIVE

PREFR0NTAL DEFICIT COGNITIV

tr
',

t****
\ \

\s
\
2A02.

STRIATUM

NEAGRA

'UB'TANTA

rnrnl.'usur

Figura 3.1 L Modularea func;iei DA la nivelul CpF prin balanga DA/ACh*

*Modificat dupd Kaplan,

rlopt'ridolu I c rusrc rrrctcbolirrrrul

FlXi la nirtlul ganglionilor hurali

| |ulopcridulul scadc rnetuholisnul lrlXJ la uir clul cortt'rultri prcfrontal

Figura 3.12. Modificarea metabolismului fluoro-dezoxiglucozd (FDG) la nivelul ganglionilorbazali gi corfexului prefiontal dupd adrninistrarea de haloperidol*.

tDupd Tamminga, 2001.

54

D. Marinescu

Slmptome poeltive \
t'.a

Slmptome negatlve

.:"

/"

-/'

? Disfunclii cognitive (de atenfte, memorie funcfil executive

de exemplu, absFactizare)

Dezorganlzare

Slmptome afectlve:

* -

dleforle
comportament eulcldar pl*rdersa spsrentel

Figura 3.13. Domeniile psihopatologice fintd pentru substan{ele antipsihotice in schizofrenie.

3.3. ACTIUNEA ANTIPSIHOTICELOR NEUROBIOLOGICE

- CORELATII

Corobordnd datele psihopatologice cu modelul neurobiologic al schizofreniei descris de Crow T. li Andreasen N., putem remarca faptul ci neurolepticele nu pot sI rezolve decdt intr-o manierl relativS $i pe termen scurt simptomatologia de tip I din schizofrenie. Mai mult, neurolepticele, prin

rata mare a recurenfelor, a persistenfei disfuncfiei cognitive gi a simptomatologiei negative, igi reduc semnificativ eficacitatea pentru tipul II sau tipul mixt, afirmalie care poate fi coroboratd cu tendinfa evolutivd de ,,transformare" a tipului I in tipul II de boald.
Elementele de neurobiologie prezentate anterior pot fi asociate cu tendinla de accentuare a hipofrontalietdlii, cAt gi cu posibilitatea ca pe termen lung,

blocada DA-ergic[ de la nivelul ganglionilor bazalt s[ declangeze hiperglutamatergie cu efect neurotoxic. Aceasta determind in mod evident,

Medicayia antipsihoticd din prima genrafie. Neurolepticele

55

leziuni structurale ireversibile care transform[ potenfial tipul I de schizofrenie, ,,nonlezional5", in tipul II ,,cu component[ lezionald" gi tendinfi la nonresponsivitate gi rezistenfd terapeutici (vezi fig. 3.14).

Mixt

4{)qir

?o.'i,

Rernisiunc Figura 3.14. Nivelul de responsivitate terapeuticd in schizofrenie dupi utilizarea antipsihoticelor conven{ionale.

Dacd in modelul neurobiologic al schizofreniei se poate discuta inilial de o disfuncgionalitate dopaminicS, pe parcursul tratamentului cu neuroleptice, principalele zone disfuncfionale se pot transforma in veritabile ,,disconectiviteti lezionale" (tab. 3.3).
Tabelul 3.3

Principalele structuri cerebrale in care disfunclia dopaminicd este prezentd

Corelafii neurobiologice ale disfuncfiei dopaminice

1. Hipofrontalietatea

2. Disfuncfii: Talamice

Hipocampice

N. Accumbens 3. Anomalii Mezolimbice

Amiedala Cerebrald

56

D. Marinescu

3.4. MECANISME PSIHOFARMACOLOGICE PARTICULARE IMPLICATE iX TTIuITAREA EFICACITATII ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE

3.4.1. Plasticitatea receptorilor dopaminergici

A) tmplicd un mecanism explicativ al limitelor eficacitilii neurolepticelor, care pare a fi datorat discrepaniei existente intre raportul r.DrlDr la nivelul etajului striatal gi al celui rnezocortical. Receptorii D, sunt predominanli la nivelul striatumului, in timp ce la nivel mezocortical populalia r. D., este predominanti (vezi fig. 3. 1 5).

\tt..7_(x

ott'il( ,\|

t
D

s'r

l.\'l't;\

Figura 3.15. Populaliile de r.D, qi r.D,.

B) Acfiunea haloperidolului se exercitd numai asupra r.D, gi determini blocarea acestora la nivel striatal, ameliordnd semnificativ simptornatologia pozitiva. Datoriti acestei acfiuni, haloperidolul igi pdstreaza utilitatea in tratamentul primului episod de schizofrenie, atunci cAnd predomina simptomatologia pozitivd, agitagia psihomotorie, iar durata sindromului prodromal este foarte scurti (debutul aparent brusc). Utilizarea haloperidolului in aceste circumstanfe este indicatd mai ales la cazurile care nu prezintd vulnerabilitate de tip neurostructural, antecedentele personale fiind negative pentru suferinfe hipoxice sau toxice perinatale, cat gi pentru vulnerabilitatea sistemului extrapiramidal (infecfii streptococice confirmate) (vezr fig. 3.16). C) Consecutiv blocadei r.D,, atAt striatumul cAt gi etajul mezencefalic reacfioneaza plastic adaptativ, ciescdnd numdrul r.Dr. in situalia recidivei, rdspunsul la haloperidol este limitat, intrucit masa receptorald de acfiune (r.Dr) este slab reprezentatd, (vezi fig. 3.17). Din acest punct de vedere,benzamidele discriminante (arnisulpridul) prin acliunea duald la nivel striatal gi mezencefalic asupra r.D, gi r.D, are eficienld at6t in episodul acut, c6t gi in cazul recdderilor.

Medicalia antipsihotica ditt prima genralie. IVeurolepticele

57

lt

t:z(

xr()l{'l't(:.\

t.

It.{l.oPl;,RlD()1.

<sTlil,\Tt'\I

ffi
D

Figura 3. 16. Acliunea diferenliatd

a

haloperidolului pe r.D,/D. localizafi diferit.

\It.rzC)c0R't'tcAt.

SI'RIAI'U

II

t).

t).

Figura 3.17. Reacfia adaptativd a striatului gi mezencefalului la blocada farmacolo gtc6, a r.D" (stabil rzare - recddere).

3.4.2. Fenomenul de potenlare pe termen lang (PfD este un alt mecanism care poate fi atribuit consecinfelor secundare nedorite ale medicaliei
neuroleptice gi care, se caractenzeazdprin descdrcdri repetitive, de scurtd durata a semnalelor, descdrcdri carc provoacd o sensibilizare a nivelului postsinaptic. Sensibilizarea postsinapticd va determina un rdspuns amplificat la acest nivel. Fenomenul PTL pare a sta la baza unor mecanisme etiopatogenice din schizofrenie, aga-numitele ,,cii de stimulare batdtorite" (Lucchompi, 1989). in mod normal, raportul de comunicare intre polul pre- gi postsinaptic DA-ergic este reprezentat de o constantl K a neurotransmisiei, consecinld a echilibrului intre nivelul de semnahzarepresinaptic gi capacrtatea de receplie postsinaptica (vezi fig. 3.18). Stimularea dopaminica pe termen lung va determina un PTL postsinaptic cu declangarea unei fenomenologii psihotice productive, datoritd fenomenului de sensibihzare postsinapticit gi a unui rdspuns amplificat (vezi fi1.3.19).

58

D. Marinescu

F;gura 3.18. Coeficientul de neurotransmisie la nivelul sinapsei dopaminergice.

Figura 3.19. Modificarea raportului pre/postsinaptic in episodul acut.

Terapia neuroleptici va bloca r.D, $i rdspunsul postsinaptic, iar teoretic se va ob{ine remisiunea clinicL (vezi fig. 3 .20). Masa receptorilor postsinaptici D, r[m6ne insd sub efecful PTL. Mai mult, pe termen lung, blocada r.D, va fi potenlat6 gi nivelul postsinaptic va rdspunde, compensdnd ,,fenomenul de blocad6" prin cregterea numdrului receptorilor. Cu toate ci acegti noi receptori DA-ergici nu au beneficiat de o stimulare anterioard de tip PTL, ei au proprietatea de a induce rSspunsuri hipermetrice postsinaptice prin fenomenul de,,contaminare". in acest fel, acegti noi receptori pot declan$a pentru intreaga masb a receptorilor postsinaptici, mecanismul PTL ,,modulare sinaptic[ adaptativi" (vezi fig. 3 .21).

Medicatria antipsihoticd din prima genralie. Neurolepticele

59

Figura 3.20.Acfiunea blocantl a haloperidolului asupra r.D" postsinaptici.

Figura 3.21. Modularea sinapticd adaptativi pe parcursul remisrunii sub tratament cu haloperidol.

in cazul persistenfei blocadei DA-ergice gi a unei semnalizdri presinaptice deficitare, polul postsinaptic poate reactiona dezadaptativ, reducAndu-gi numdrul receptorilor. Reducerea numirului de receptori din polul postsinaptic pare a fi specificd schizofreniei cu episoade multiple sau sindromului prodromal cu evolufie indelungati in care, distanla dintre momentul debutului real gi cel aparent este prelungit[ (ani de zile). Modularea sinaptic[ displasticd (vezi frg. 3.22) poate fi 9i consecinfa inducfiei semnalizdrii genetice, lipsei de informafie dopaminicd sau a unor

60

D. Marinescu

acliuni de tip apoptotic, consecutive agresivitdtii sistemului glutamat, hiperactivitate de tip compensator care, incearcd, intr-o prim6 faz6, sd stimuleze prin excitabilitate excesivd postsinapsa. intr-o etapl ulterioard hiperexcitabilitatea ,,in platou" devine neurotoxicd, distmctiv6, scdzand populalia receptorali.

gura 3 .22. Modularea sinapticd di splasticd consecutivi tratamentulu pe termen lung cu haloperidol.

Consecutiv mecanismelor PTL, sinapsa devine displastici, cu persistenla gi agravarea simptomelor negative prin alterarea eficienfei eliberirii DA la nivel presinaptic gi prelucrarea informafiei de tip deficitar, ineficient la nivel postsinaptic, cu menfinerea gi agravarea simptomatologiei negative (vezi frg. 3.23).

Figura 3.23. Displasticizarea pre- gi postsinaptic6.

NIedicalia antipsihotica din prima genra!ie. Neurolepticele

6l

Mecanismele de heteroreglare existente intre NA gi DA, pot explica aparilia frecventd arecdderilor, mai ales in situa{ia in care, pacientul cu schizofrenie in aparentd remisiune este supus mecanismelor de stres emofional. Este cunoscut faptul c5, reintoarcerea in familii cu expresie emofional[ inalt6, determin6 recdderea. Prin acelagi mecanism se poate explica evolufia progredientd a schizofreniei cAnd unui episod acut de boald, controlat corect terapeutic, ii urmeazd o lungi perioadi de remisiune, dar, odati cu declan$area recaderii, evoluJia nefavorabild este amplificatd in special datoritX hipersensibilit6lii polului postsinaptic, ceea ce determini o evolulie ,,,in avalangd" (vezi fig. 3 .24).

Figura 3.24. Mecanisrnul PTL in perioada de recidere pe parcursul tratamentului cu haloperidol.

3.5. CLASIFICAREA ANTIPSIHOTICELOR DIN PRIMA GENERATIE

3. 5.

I.

Clasificorea chimicd

Aceastd clasificare a fost gi este dificili datoriti cregterii numerice, permanente a substanfelor antipsihotice, care sunt utilizate in tratamentul tulburdrilor psihotice (vezi tab. 3.4).

62

D. Marinescu
Tabelul 3.4

Clasificarea chimicd a neurolepticelor* Clasa Subclasa

Reprezentanfi
Promazina (Ata ractil, Frenil) Cl orprom azina (Pl e gom azi n,

Largactil) Derivafi aminoalchilici

Tri fl uprom azina (F lu nt az i n, Siq uil) Aceproma zina (P I egi c i l) Al irnemazina (Theral ene\ Le v omepr omazina (1,,1 o zi n a n,

Tisercin)
Cyamemazina (Tercian)

Dietazina (Deparkin)
Prometazi na (Romergan, P henergan)

Propiomazina ( Indorm, Serentin\ Tioridazin a (Me lle r i I) Fenotiazine Derivafi piperidilalchil

ic i

Periciazin a (Neulepti l) Pipamazina (Nausidot) Pipotiazin a (Piporti t) Perimatazina ( Leptrvl\ Perfenazin6 (Trilafon - decanoat) Tiopropaz at (Dartal a n)

Dixirazini (Esucos)
Derivafi piperazinalchil ici
Proc I orpe r azina (S t e m e t i l)

Tri fl uoper azina (S te lazin e,

Terfluzine)

Tietilperazina (Torecan)
Ti oproper azina (Maj ep Perfen az in a (Tri I afo n)
t

I)

Flufenazin a (Lyogen, Mirenil, Modecate, Moditen\ Homofen a zina (P a s ad e n)

Derivafi
homop iperazilalchi

lici

Azafenotiazine Protipendll (Domina[) Oxipendil (Pentetral) Isotipendil (Andatol\ Clorprotixen (Truxal)

Clopentix ol (Sord in o [) Zuc lopen t ixol (C I op ix o I)

Tioxantene

Flupentixol (Flua nx o I)

Tiotixen (|,'lavane\ Haloperidol (Haldol) Butirofenone

Fluanison (Sedalande) Moperona (Luvatrene) Trifl uperid ol (Tripe ridol) Pipampero na (Dipip ero n) Benperidol (Fr e na ct i I) Droperidol (Dro I ep tan) Spiperona (Siroptan)

\Ieclica[ia antipsihoticd din prinru genralie.

N eurolepticele

63

Tabelul 3.4. (continuare)

Difenibutil

piperidine;i
piperazine
Dibenzodiazepine Dibenzotiazepine Dibenzoxazepine

Amperozid (Hogpax) Pimozid (Orap) Fluspirilen (lmap) Penfluridol (Semap\ Clozapina (Leponex, C lozaril Clotiapina (Ennmin) Loxapina (Lorapac')
Cl orotepin a (C I o tepin)

Dibenzotiepine

Derivafi indolici

Zoteprna (Zotepin\ Ox ipertina (O4tp ert i n)

Molindona (Moban) Sulpirid (Dogntatil, Eglonl,l) Tiaprida (Tiapridal) Cleboprid (Cleprid, Clebodian) Benzamide

Amisulprid (Soliarr)
Remoxiprid (Roxiant) Sultoprid (Bametil) Racloorid (A-40664\

Imidazoldione Antipsihotice cu

Sertirrdol ( Serdol ect) Rimcazol (BW-234LD

strucutri triciclicl

Flumezapinl (Ly

I 20 3 62)

Quetiapind fumarat (Seroquel) Olanzapin 6 (Zyprexa, Lanzac)

Antipsihotice biciclice

Caroioram ina ( Prazin i I. D efe kt o n\ Ritanserin a (Tris erto n) Setoperona (R-52245) Ziprasidona (Zeldox) Risperidon a (Rispolept, Risperdal)
1990.

*Modificat dupa Poldinger pi Wider,

3.5.2. Clasijicarea clinicd

A fost reahzatd, de Lambert gi Revol gi const[ in situarea neurolepticelor pe o axd care are la stAnga un pol sedativ, iar la dreapta un pol incisiv (antipsihotic), clorpromazina, primul antipsihotic convenfional, ocupand o pozitrie de mijloc. Astfel, la stdnga s-ar situa levomepromazina, iar la
extremitatea dreapta haloperidolul gi tioproperazina.Acest model de clasificare este incomplet pentru cd nu ia in considerare $i efectul dezinhibitor al acestor substanfe, context in care, ulterior, Denicker $i Ginestet au addugat gi efectul dezinhibitor, coreldnd totodatd efectele sedative gi cele dezinhibitorii cu cele secundare. Ei au implrfit neurolepticele in: . sedative (levomepromazina, clorpromazina, sulpirid in doze marl);

64

D. Murinesc'rr

. lnedii (properic

razina, tioridazina);

tioproperazina); pipot iazina,sulpirid in doze rnici). Ef'ectele neurovegetative sunt dominante la prirna grupd, scad apoi treptat, fiind invers propo4ionale cu cele neurologice, care sunt dorninante la uliirna grupd.

' polivalente (haloperidol, t-iuf'enazina,

' dezinhibitorii (triperidol,

3.5.3. Clasificarea bipolsrd

A lbst propusd de Colonna gi petit ;i cuprinde dotra clase: ' neuroleptice monopolare, cu efect sedativ (levornepromazina,

'

clorprom azina); neuroleptice bipolare, cu efect stirnulant/dezinhibitor la doze scdzute gi efect sedativ, antipsihotic la doze cre scllre (tioprope razina,pipotiazina, sulpirid, pirnozid).

3.5.4. Relalia eJect clinic - mecanism de acliune a I a ntip si h otic elor conve nlio n a le
Ef-ectele antipsihotice au fost inilial corelate cu puterea cle blocare a r.D., dirr sistemul nigrostriatal gi mezolimbic (Meltzer H. ;i Stahl S., Ig76)'. Intensitatea ac{iunii antipsihotice, a fost consideratl iu cazulacestor substanle,

direct proporfionala cu afinitatea acestora fata de receptorii respectivi situali la nivel nigrostriatal ;i in consecinfa si cu intensitatea f-enomenelor extrapirarnidale (Seernan gi Lee, 1975). Aceasta a determinat clasif-rcarea antipsihoticelor convenfionale, funclie de acliunea lor terapeutich, in douir mari grupe: ' Antipsihotice incisive (vezi tab.3.5) cu un spectru de acfiune psihofarmacologicd foarte ingust, capacitate de blocare intensd pentru r.D., predominent la nivel nigrostriatal,, efecte antipsihotice predorninent pe simptomatologia pozitiva ;i risc inalt pentru ESE, hiperprolactinemie 9i diskinezie tardiva. Actualmente, pentru aceasta subclasd se prefera termenul de srbstanle antipsihotice cu potentd tnoltd: Antipsihotice sedative care prezintd un spectru de acfiune ' psihofannacologic rnai larg cu blocarea parfiala a r.D,, clar gi a r.cx,., NA-ergici, cu Lrn puternic efect seclativ gi anxioiitic ;i efecte antipsihotice mediocre. Blocarea r.cx,., NA-ergici cre;te riscul cle aparilie a tr"rlburdrilor neurovegetative gi hipotensiunii arteriale ortostatice cu tendinfa la colaps. Tetmenul actual pentru aceastd categorie este cel cle substunle antipsiltotice cu potenld meelie sau joasd.

,V ed i cu

o t t / i1ts i /t o

ti cti cl i n p r i n u gc

11

ru!

c.

ltl a u

rc I epl i ce:/ c

65

Tobclul 3.5
{J t i I i z a r e

fi

p sih o ticeIo

r i u tuqc\s (e-'rv\runt a \ eI a p e tl t i c'i

Sedativ Fenotiazine Levomeprolrazina Clorpromazina Tioridazina

Properciaz,intr

Incisiv
Majeptil Trifluoper azina

Dczinhibitorii
Tt'ifluopcrazina

Tioxantene
lJutirol'enone Benzamide Dibenzoazepinc

Truxal Haloperidol Droperidol Sulpirid

Clozapina Risperidona, Ziprasidona

Flupentixol Haloperidol
Piparnperona
P P

panlperona
rnozicl

Sulpirid

Sulpirid

Amisulpirid Biciclice

Triciclice

Olanzapina, Qr-retiapi na, Carpi prarnina

Utilizarea antipsihoticelor convenlionale tip depozrt (vezi tab. 3.6) in

tratamentul pe tennen lung prezintd urmetoarele avantaje: - certitudinca lnentinerii tratamcntuIui; - cre$terea complianfei 1a tratament; - irlbunatafirea relatiei lnedic-pacient; - frecventa mult mai redusa a incidentclor pi accidentelor tererper.rtice.
Tobclul 3.6

Antipsihoticele convenlionale tip depozit*

D.C.I

Prcparat

Doza test

Doza

Interval de
:rdministrare

Obscnafii

(ms) Flupenlixol
decanoat FlLranxol

(ng/sipt.)

(sIpt.)
Dcpixol
Moclccate 20

ll,5-J00
5

1A

Exallarca dispozilici ESE {ico,ente Accentueaz:i dcprcs i a ES[: acccntuatc

Slaba sedare

Flufbrrazina
decanoat

l?
25 25

6
I

'5

-i0

2-5
$
A

Halopcr dol
clccanoa

Haldol

I 5-75
? 5-50

Pipotiazinir palnritat

Piportil Clopixol

4
')A

ESE rarc

Zuclopcntixol
decanoat

Util pi in controlul
r00

r0H00

-^-

agitagiei cu

agrcsivitatc

tDrrpa Taylor D., 1997.

66

D. Maritrescu

Costul terapeutic al administrarii acestui tip de antipsihotice, depi aparent este mai scdzut, totugi el este dificil de evaluat datoritS incapacitatii de control pe termen lung a recdderilor. Indicalia majori pentru acest tip de antipsihotice este de fapt tratamentul de intrelinere in schizofrenie, tulburbri psihotice cronice, tulbur[n afective bipolare, episoade acute delirante survenite pe fundalul tulburdrilor de personalitate. Administrarea antipsihoticelor va fi individu alizatd gi diferenfiata in funcfie de acliunea acestora.

3.6. INDICATII TERAPEUTICE Acestea sunt corelate cu principalele efecte clinice determinate de antipsihoticele convenfionale gi anume: . indicafii pentru efectul sedativ: - stirile de agitalie psihornotorie din cadrul episodului maniacal, s indroamelor confuzionale, alcool ismul ui sau decompensdrilor acute din tulburirilor delirante persistente (tab. 3.7). . indicalii pentru efectul antipsihotic: - schizofrenie ;i alte tulbr,rrdri delirante cronice, tulburarea depresivd
rnajora cu simptome psihotice, episodul maniacal din tulburareaafectivd;

Tabelul 3.7

Neuroleptice sedative majore pentru urgenlele psihiatrice

Produsul Droperidol Clorpromazin

Mod de prezentare si administrare

Doze / Observafii

i.m. fiole 50 me i.m. fiole 25 mg i.m. fiole 50 mg

i.rn. fiole 25 mg
.m. fio e20mg

Eliminare rapidi (4-6 h)

ll2-l

fiole 3-4 ori I 24

100-200 mg I 24 h

Levomepromaztna

75-150 mg I 24 h Foarte puternic sedativ, dar cu risc maior de HTA

Fluanisona Cyarnenazina

.m. fio e50mg

.m. fio e 200 mg
.111.

Sultropid Loxapina

fio

50 mg

I 24 h 400-1200 mg I 24 50-300 mg I 24 h
r'ng

60-120 50-200

ms. I 24 h

,\ { e d i c u

li u

rt

tt t i1t.s i h ot ic

ti

din p

rim a ge n ra ! ie. N cu rol cpt ic e I e

67

. indicafii pentru efectul dezinhibitor

.

(antiautistic): - schizofrenia in faza defectuald, tulburarile schizofreniforme, tratamentul anxiet[fii psihotice.

3.7. CONTRATNDTCATTT

iX

IJTTLTZAREA

ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE
3.
7.

1. C0ntraindiculii absolute

. .

'

.
3.

glaucom cll unghi inchis (cresc tensiunea intraoculara); adenorl de prostatS; intoxicatii acute (in special cu deprimante ale SNC -barbiturice, alcool); sarcind (mai ales in primul trimestru).
7.

2. Contrsindicalii relative

' afecliuni cardiovasculare (insuficienfi cardiacd, infarct miocardic '

. . .

'
. . .

acut, tromboze); insuflcienfa hepatici gi renala; hipcltensiune arteriala; boli neurcllogice (mai ales cele cu sindrom extrapirarnidal); concomiten[a tratamcntului electroconvulsivant; boli care cresc presiunea intracranianS, hernoragii craniene recente, anevrisnte; discrazii sanguine; antecedente care sugereazd sursd lezionala neurobiologic; vulnerabilitatea sistemului extrapiramidal.

3.7.3. Accidente posibile

in cursul administrdrii antipsihoticelor

conven{ionale: . icter colestatic (clorprornazina); . agranulocitoza (tioridazina); ' efecte paradoxale, agravarea simptomatologiei delirant-halucinatorii sau a agitaliei psihomotorii; . SNM; ' accidente diskinetice acute, akatisie gi diskinezie tardivd (DT); . rnoarte subit6.

68

D. Marinesctt

3.8. EVALUAREA EFECTELOR SECUI{DARE ALE ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE

3. 8.

1. EJbcte anticholinergice

Apar ca urmare a antagonismului substanfelor antipsihotice cu receptorii muscarrinici, fiind comune tuturor antipsihoticelor convenfionale, acestea amplificandu-se prin asociere cu alte substanfe anticholinergice (antiparkinsoniene) gi constau in: - disfunctii cognitive; - alterareel memoriei de lucru; - modificdri ale aten{iei: - incapacitatea de rnodulare a cogniliei spaliului gi tirnpului; - sindromul anticholinergic central caracterizat prin dezorientare temporo-spaf iala, confuzie, amnezi e, f-ebr6, tahicard ie, deshidratare ;i dezechilibru hidroelectrolitic; acesta ridica probleme serioase de diagnostic diferenfial cu sidrornul neuroleptic rnalign. 3.8.2. Efecte osupril sistemului nervos central
3.8. 2. L

DisJilnclii cogrtitive sedare, in special in primele doud saptimAni de administrare; confuzie, dit'rcult61i de concentrare a atenfiei, dezorientare temporo spaliald (mai frecvente in cazul dozelor mari sau la v6rstnici); tulburari de memorie. Disfunclii neurologice

3.8. 2. 2.

. reacliile extrapiramidale sunt dependente de capacitatea neurolepticului de blocare a r.D, ;i de particularitali individuale
sugestive pentru o vulnerabilitate a sistemului extrapiramidal.
Principalele reacfii extrapirarnidale sunt: distoniile, akatisia, tasikinezia Sr ps e u d op a rki n s oni s mu l.
Ef-ectele extrapiramidale induse de antipsihoticele convenlionale sunt dorninate de akatzsie (Kane J, 1993), efect secundar care arc o incidenfd crescutd (75% cazuri) la pacien{ii tratafi cu neuroleptice incisive gi este corelabild cu

blocarea r.D", fiind, insi, situatd ca apari{ie sub nivelul instal[rii efectului antipsihotic. Menfionam c6, prevalenta ESE dupd utilizarea antipsihoticelor are o tendinld evidentd de cregtere, de la3o/o-13%Ia 40%15% (Adler, 1989). Factorii de predicfie gi risc privind instalarea akatisiei sunt:

llkcl it:ulia antips i hotic'a d in printu genralic. Ncurolcpticele

69

utilizarea predominentb a neurolepticelor incisive comparativ cu cele

sedative;

existenfa unor factori de vulnerabilitate, prezen{a starii de nelinigte psihomotorie,,neastaffrpir psihomotor" corelatd semnificativ cu antecedente personale pozitive pentru sindromul hiperkinetic sau rninimal brain disfunctioirs (MBD).

Akatisia detennind sc[derea compIiantei terapeutice, pacienlii refuzAnd medicafia antipsihotici datoriti ,,tr6irii subiectivc" penibile a,,stbrii akatisice" favorizAnd astfel., indirect, dezvoltarea fenomenelor psihotice. Sindromul akatisie, insolit de stari disforice, este considerat un sindrom de sine statator cu valoare predictivd in cvolulia schizofreniei. De asernenea, sindrornul akatisie-disforie este corelat clr comportamentul agresiv, tendinfa la violenfd, acte antisociale, consum de alcool sau droguri, comportament suicidar recurent. Din punct de vedere psihopatologic, akatisia este asociatd cu sirnptome negative gi/sau depresive sau cu agitalia psihomotorie. Tratamentul akatisiei induse de antipsihoticele conventionale constd in conversia rnedicafiei antipsihotice in monrentul apariliei acestui efect secundar, iar in situalia persistenlei acestuia, se are in vedere ;i utilizarea antipsihoticelor atipice. in situalii limita, s-au citat unele efecte pozitive utilizdnd, cu riscuri de

asociere asumate, propanololul (30-80 :nglzi), benzodiazepinele, ciproheptadina (16 mg/zi) sau clonidina (0,2-0,8 rnglzr). Menfiondm cd,
introducerea acestei medicalii necesita monitorizare cardiologica gi neurologic6.

Simptomele negative cresc direct proportional cu lnanifestarile extrapirarnidale (Kane J., 1993), acestea din urmi fiind apreciate ca un factor
de predictie pentru dezvoltarea rezistenfei terapeutice.

Aparilia ESE, chiar dacd rispunsul general la tratamentul pe termen scurt este satisfbcdtor, constituie un indicator clinic corelabil semnificativ cu evolutia deficitar-cronicd. Semnaldm gi alte sindroame extrapiramidal e mai rar intalnite dupd administrarea antipsihoticelor conven(ionale gi datorate unei vulnerabilitdti
primare a siscernu{ui extrapiramidal: . disfagie (mult mai frecventd la bdrbafi); . incontinenld urinard; . sindromul Gilles de la Tourette tardiv?; ' diskinezta tardivd este o tulburare redutabila, secundard utilizarii antipsihoticelor convenlionale care irnpune la ora actuald o atitudine preventiv profilacticd, neexistAnd o strategie terapeutica eficientd de

Itl

D. Marinesc:tt

tratament a acestei complicalii. S-au citat unele rezultate relativ bune, utilizAndu-se antipsihotice atipice multireceptorale (olanzapina, clozapina, quetiapina) asociate cu antioxidante in dozemarigi clonazepam. 3.8.J. Efectele cardiovasculare care impun monitorizare sunt:

' '

hipotensiune arteriala, consecinla a blocadei r.u, NA-ergici.; tahicardie, ameleli, lipotimii, modificdri EKG nespecifice (aritmii, in special la tioridazin ;i pintozid); moarte subita - probabil in timpul unei aritmii (foarte rar), cel mai probabil corelatd cu modificarile de conducere datorate prelungirii intervalului QTc.

3.8.4. EJbctele gastrointestinale cele mai frecvente sunt:

. anorexie, dispepsie, disfagie, constipafie/diaree; . glosite favorizate de deshidratare gi candidozd bucald: . modificarea sensibilitatii sustative.
3.8.5. DisJfunctiile sexusle - detenninate de blocada DA-ergicd (r. D,), anticholinergicd $i G, adrenergica: . sciderea libidoului; . dificultd{i de erecfie; . inhibarea ejacularii, ejaculare tardiv6, anorgasmie; . priapism.
3.8. 6.

Efecte endocrine

Acestea sunt diferenfiate funcfie de sex, astfel: a) la

l#ru"J}ilr,
. ,
b) la barbati: '

galactoree, amenoree, tulburdri menstruare, modificdri ale libidoului; rezultate fals pozitive la testul de sarcin[.

scdderea libidoului, ginecomastie, rar galactoree. c) laambclej^.]t^'___.,, cregterea apetitului, cregtere in greutate, hipo-/hiperglicemie, glicozurie gi cregterea toleranfei la glucozd; sindrom hipotalamic tardiv (polidipsie gi poliurie).

Medic'aliu ctrttipsihoticd clin prima genratie. Neu rol eptic,ele

tl

Datoritd riscurilor imediate gi la distanfd ale sindromului hiperp roiactiner.nic, prezenla acestuia gi mai ales persistenfa valorilor inalte ale PRI. indicaschirnbarea

antipsihoticului. in situalii timitd se poate utilizaamantadina sau bromcriptina, ambele avAndinsdcaefect secundarposibilitatea inducerii fenomenelorpsihotice productive. Acleseori, hiperprolactinemia este asimptomatic6, iar manifestdrile clinice, atunci cAnd apar, sunt de regulb ugoare ;i nu afecteaza calitatea vietli,De aceea, nu se impune un tratament curativ ins6,, se \esomandh monitorizarea nivelului PRL. Antedqt a{mrmstrarii tratamentului este necesari cunoa;terea rs\oricu)ui sexual/menstrual al pacienlilor pentru a stabili dacd simptomele sunt

legate sau nu de utihzarea antipsihoticului. in prezenla sindromilti

hiperprolactinemic cu manifest[ri clinic e efir)enlerarzcrsri'tenrc, recomandarea este de schimbare a DP/)//21/lflapeutrbe (conversiape un antipsihotic atipic care /flrrnf/uenleazdeliberareaneurohonnonului).
3.8. 7.

Tulburdri oculsre:

. tulburdri de acomodare, arnplificarea rniopiei; . pigmentarea lenticulard' . retinop atia pigmentard.

3.8. 8.

Reaclii de hipersensibili

tate :

. risc de fotodermatoze; . rash-uri, anomalii de pigrnentare a pielii; . icter colestatic, modificarea metabolismului bilirubinei;

' manifestdri alergice cu spectru foarte larg, rar, reaclii anafilactice; ' SNM are o incidenfd de 0,5%-lo , gi poate determina o mortalitate de
20% ( in cazurile netratate), mecanismul etiopatogenic fiind inc[ neclar. Poate fi declangat de oricare neuroleptic (mai frecvent la cele cu acfiune incisivd la doze mari). Recunoa;terea precoce a SNM, sistarea administrarii antipsihoticului gi instituirea m[surilor de terapie intensivd d irn in u e aza morta litatea.

;i

in lipsa unei strategii terapeutice unanim recunoscute preferdm sd prezentdm datele esenliale in ceea ce privegte atitudinea terapeuticd in SNM, dupa ghidul terapeutic al lui Taylor (2003) (vezi tab. 3.8).
3.

8.9. Efecte ssupro termoregldrii :

. scdderea tennoregldrii gi a metabolismului hidric; . sindrornul hipotalamic tardiv (foarte rar) (tab. 3.9).

Tubelul 3.8 Evaluarea clinico-terapeutica a sindrornului neuroleptic malignx

Semne;i simptome
-_

: cerebrale,alcoolism, dernentd - incontinenl6 lretentie /urinara : hipertiroidism - rigiditate musculari (poate fi - boala Parkinson lirnitata la cap ;i gat) - agitatie -- confirzie, agitatie / alterarea - deshidratare con; tiin te i - istoric de catatonie - cPK > t000 - antipsiliotice in doze
ierrcocitoza nrari

febrd/hipertermie hipertensiune / aritrnii tahicardie

Factori de risc afecliuni organice

Factori precipitanfi

T'ratament

* -

nred icanrent

antipsihotice tipice ;i atipice rapiditatea titrdrii ;i doza

u Iu i

sistarea iltrediati antipsihoticului

sistarea brutal6 a a ntipsihot icu lu i

-- mdsuri ntedicale suportive

rehidratare scdarc cv BZD cu acliunc sc urtd agonisti de DA ( brornocripti nri. clantrcll en )

- antidepresivc, inclusiv ISRS -- sistarea brusci a agonigtilor de DA torico'lnanii (cocaina,

arnf e ta rtrine )

- rsenti anti-iluscarilrici

*Drrpi Tavior. 1991,

cre;teri recente ale

dozei

- propranolol - TEC - plasmaferezi t' J=----l

I t I

t
I I
I

t' t>
lv

r'..'

t] la la, tc\

| :-: I rr, IG
t\ ln l.i t.\ l\. lh

Tabclul 3.9

Elcctcle zrdverse ale rnedica!iei antipsihotice convenf ionale

Substanta Clorpronrazirt
Prcrrnazin

i.F'

l_\

Efect sedativ
-H--

ESE
-r-T.

Anti-nruscarinic

[Iipotcnsiune

Cardiotoxicitate
#

Hiper PRL

#
TT

f ioridazin Flufer-razin Pt-r'fbnazin

j-+ #'
+

+ +

+-+ #

#-r'-r

+++
.H
T

#+
+ + +

J-#
)
J-

#
-l-'+

-.:.

Trifluope razin

+ +
-rT

-# -# #
fr
-t--t-

+f
+--+

*i

+
+ +
+

^
tr
Q

Flupcntixol
Zrrclonentixol Flalopcridol

# #
F

-#

+ +

+#
#
-#

+
1-1-

Dlopcridol Borpcridol Suipirid

Pinrozid Loxapin
+++
ES

# # -#
+ +

+
+

\t
cj

+
+
-T--t-

-#
H-+

+l
-r
+

FH
+

#+
TT r-

+#

I inc identir crescllt5/severitatp' ++/ rnoderat: +/ slab; ?i foarte slab E/ ct-ecte secundare extrapirarnidale; PRt-/ prolactinernie

-J '9J

14

D. Mqrine,scu

3.9. TNTERACTIUNI I.hRMACOLOGICE REALIZATE

DE ANTIPSIHOTICELE CONVENTIONALE
intruc6t majoritatea antipsihoticelor interferd cu tzoenzimele citocromului

P450, interac!iunile sunt multiple cu diferite alte clase de substanle farmacologice, deterrnindnd rnodificdri sernniflcative fle in sensul dirninudrii
absorbtiei antipsihoticului, fie, din contr6, potenfAndu-i efectul, astfel: . Absorbantele - scad sernnificativ absorblia orald a neurolepticelor; , ,4nticltolinergice!e - (antiparkinsoniene, antidepresive, antihistaminice) potenfeazd efectele de tip atropinic conducAnd chiar la psihoze toxice; de aselnenea, prin sumarea efectelor de blocadd cholinergicd, accentueazi semnificativ defi ctul cognitiv; . Timostahilizatoarele - (carbamazeprna, s[rurile acidului valproic) cresc clearanc:e-ul, neurotoxicitatea, efectele sedative ;i scad nivelul plasmatic al neurolepticelor, potenJeazd efectul cardiotoxic; . Antidepresivele triciclice - cresc nivelul seric al oricdrei substanfe psihotrope, scad pragul convulsivant, cresc riscul de cardiotoxicitate ;i de aparilie a ESE; . Inhibitorii selectivi ai recaptcirii serotortineiUSRS) * cresc nivelul plasmatic al neurolepticelor, precum $i ESE (inclusiv akatisia); . Antihipertensivele - cresc nivelul plasmatic al oricSrui alt medicament; . Benzodiazepinele anxiolitice - cresc fi'ecvenfa lipotimiilor, a efectului sedativ, discognitiv gi miorelaxant; . Cimeticlina - cre;te nivelul plasmatic al neurolepticelor; . Litiu - cregte neurotoxicitatea dozelor terapeutice, riscul de aparilie al ESE sau al agranulocitozei (vezi clozapina); . Tt.rtunul - scade nivelul plasmatic al neurolepticelor amplificaand metaboI i zarea acestora.

Un alt aspect, legat de administrarea cronica a antipsihoticelor

convenfionale, este cel al neurotoxicitdlii gi in acest sens, deja sunt raportdri conform c6rora, aceste substanfe detennind modificdri la nivelul morfologiei cerebrale (de exemplu, cre;terea de volurn a striatului) (Harrison P.J., 1999). Aceste modificdri, probabil, sunt consecinfa unor perturblri la nivelul plasticita{ii neuronale. Alte observajii au evidcnliat ;i alte modificari cum ar fi: ventriculomegalia;i atrofia cortical[ care, de asemenea, au fost asociate cu administrarea antipsihoticelor convenfionale pe tennen lung. Pe de altd par1e, aceastd clas[ de antipsihotice a demonstrat o eficacitate ceftd in tratatnentul schizofreniei, iar afinitatea lor inalti pentru r.D, a fost corelatd cu aparilia ESE

Metl ic'a1ia antipsihotica din prima genralie. l',leurolepticele

75

gi a sindromului de hiperprolactinemie. Din aceste ultime considerente,

neuroleptizarearapid6 (adrninistrarea de doze inalte in prirnele zile de tratament) se recomandd a fi evitat[ pentru c6, aga culn s-a observat, avantajele terapeutice sunt anulate de riscul de aparilie a efectelor secundare (ESE, aritmii cardiace). Din aceastd perspectiv5, in cazul utiliz[rii acestor antipsihotice, ideea debazd rdmAne potenlarea gi cregterea eficacitd{ii lor cu limitarea efectelor secundare, aspect posibil de realizat prin administrarea unor doze scizute. De altfel,, date recente obfinute prin neuroimagisticd au evidenliat c6, dozele mici de haloperidol sunt capabile s[ deterrnine un grad inalt de ocupare al r.D, striatali cu consecin{e clinice favorabile gi irnpofiante (Kapur S. gi colab., 1996). Aceste observafii au stat la baza recomandarii utilizarii dozelor mici de antipsihotice conven{ionale, in primul episod de schizofrenie (Kapur S. li colab., 2000). Antipsihoticele cu inaltb potenla (de exemplu, haloperidolul) care au demonstrat o bun[ eficacitate, atAt pe termen scurt cdt gi pe termen lr"rng in tratamentul

schizofreniei, sunt responsabile de aparifia ESE, seddrii gi a efectelor

anticholinergice (Joy C.B. gi colab., 2004),in timp ce antipsihoticele cu potenla scizutd (de exernplu, clorpromazina) sunt asociate cu un risc scizut pentru ESE dar au un risc inalt pentru sedare, hipotensiune arteriali gi efecte anticholinergice. Toate aceste date scot in evidenlS avantajele Si dezavantajele utilizarii antipsihoticelor din prima generafie in tratamentul tulburdrilor psihotice. Dacd la capitolul eficacitate clinic[, aceste substanle s-au dovedit net superioare comparativ cu placebo gi cel pufin egale cu unele antipsihotice atipice, in ceea ce prive;te siguranfa in administrare gi profilul efectelor secundare ele sunt inferioare. Riscul de aparilie al tulburarilor extrapiramidale gi a altor efecte secundare irnportante cufir este SNM sau DT, din perspectiva tratamentului pe termen lung, le limiteazdin prezent utilizarea. De altfel, observaliile clinice (Lieberman J. 9i colab., 1995) au scos in evidenf[ cd pacien{ii aflali la primul episod psihotic, degi rdspund mult mai bine la tratament comparativ cu pacienlii care au prezentat multiple episoade ,, prezintd un risc crescut sd dezvolte efecte secundare, in special extrapiramidale, ceea ce este un argulnent suplimentar pentru utilizarea antipsihoticelor atipice in linia intAi de tratament.

Bibliografie selectivl
Adler L.9i colab. (1989). Akatisie: Selective beta-blokers and rating instrutnents,
Psychopltarnraccsl. Bulletin,
3

:45 I -455.

76

D. Marinescu

2. 3. 4. 5. 6. 1. fl. 9.

Atrterican Psychiatric Association (2000). Practice guideline for the treatrrent of patients with n-rajor depressive disorder (revision). Am. J. Psvchiqtry,. 157 (suppl. 4): l*14. Baldessarini R.J., Viguera A C. ( 1995). Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients.
Comrnentary. Arclt. Cen. Psychicttry', 52: I 89-l 99. Chompi L., Muller C. ( 1987), L'evolution des schizophrenies, L'evolution psychiatriques.

Paris. 1 9: I 3. 2395-3299. Conley R.R.. Tarnminga C.A. ;i colab., ( 1998). Olanzapine cornpared with chlorpromazine in tlre treatrnent of resistant schizophrenia. Am. J. Ps_t'chiattt,. I 55:9 l4-920. Crown T.J. (19U2). Two Syndrornes in Schizophrenia, Trends NcLtrosciencv,5: 351-354. Dutrcan D., Taylor D. (1997). Tardive dyskinezia no'uv: is it presented and treated?
P s:.t, 6' 1, i o r, i c' B u I I e t i n

. 2 | :122-425

Gerlach J, (1996). EI']S and the new antipsychotic drugs. Clearperspectives. l:19-21, Gerlach J., Peacock L.(1995). New antipsychotics - the present status. lrtt. Clin. Psy.lllplrannecologl, I 0(suppl.3 ) :39-48. 10. Gheorghe M.D. (1998). De la antipsihoticele convenlionale la antipsiiroticele atipice run I

tnodel de transnosografie terapcuticzi. in: ,.'Iaxinomie psihiatricI rnoderni

5i

l.

psihof'arrnaccllogie specifi cI", 345--3 5 9. Glreorghe M.D. (1999). Actualitati in psihiatria biologica. Ed. lntact, Bucuregti, 9l-161,

169-212. 12. Goldstein K.(1987). Methodological approach to the study of schizopl'rrenia thought disorder. Arh. Gen. Psvchiatrt, 19:17-44. 13. Green M.F., Nuechterlin K.fl. (1999). Should Schizophrenia be treated as a neurocognitive disorder. Schizophrenia Bulletin 25(2): 309, 318. 14. Heiling M., Widerlow E. ( I 990). Neuropeptide Y - an overview of central distribution,
furrctional aspects and possible involvernent in neLlropsychiatric illnesses. Acta Psy'chiatr.
Sc,ctncl,

82, 95- I I 4.
.

15. Huber G., Gross G., Schuttler R. ( 1973). A long-term follow-up study of schizophrenia.
Acta P.r.y,chiatr. Scond. 52, 19-57

16. Jano'uvsky D.S., Risch S C (1984). Cholinorniurctic and anticholinergic drugs used to investigate an acethylcholine hypothesis of' affective disorder and stress. Drus D eve I op nt ent Re.s ett rc h. 4: | 25--l 42. 17. Kane J.M.;i colab., (1993). Assessing Negative Symptoms and Extrapyrarnidal Syrnptoms in Schizophrenia, Workshop Report, Schzopltr Bulletirt,29,l:43-45. 18. Kane J.M. (2000), Management Issues In Schizophrenia, Martin Dunitz,33-35. 19. Kaplan G.8., IJarnurer Jr. R.P. (2002). Brain CircLritry and signaling in psychiatry, Anterican Ps.t'cltiatrv. Pub. /nc. Washington DC, London England; 153 -178. 20. Kebabian J.W., Saavedra J.M.(1986). The D, doparnine receptors; new perspectives. Trends Phurmucologv Sci., 3, 96--99. 21. Marinescu D. (1997). Tratamentul modern al schizofreniei si psihozelor afective. Ed. AIUS, Craiova, 231-331.

22. Marinescu D., CArlig V., Udrigtoiu T., Mihaescu C. ( 1997). Neurolepticele in perspectiva psihofarrnacologicd actuali, An. Univ. din Clraiova, Medicini. IV l:117-120. 23. Marinescu D., Mihdescu C. (1996). Medicafia psihotropd nroderni - ghid telapeutic.
Ed. ACSA, Craiova. 37-135.

24.

zt. Marinr.u i,iee,7) i de asisrc*'ottl't'';Ui:t;:1:i;,iit o. ,;:::t':ira t o'sideri,rii p"yr1::toiu T. (200q.A*r,eri+x.: \,

..F Modiricitr',,,1".,i1"^r,:,"*"-t:276-280.siboaIa,'t.u',...VlihaescuC.rIgg7).'o,,,,"} in uor,,nui,,rr

T.. Mihae.",,

Marinescu r.ntr"i=",.? ;lgrisroiu

trqlie.
ilc.e/e

j.'l';J;..'

;5;llTili;1}f5lfii*iil:'r::i::;!:i?;':?";,N:.,,*
29. pr

Jljili#;iT*irryl{*lri?;#r:8":;:*'11'nu'i'n'"
o
il'

jt;j,-ffi {r#,i:{f K il' il t';",.rr J:#:::j.i!i,ffi,; : lj#ft l i, |;: :;:; :1, " ';;# i:! ,,"*,: 'Iil o't ;:li
2so.l,.o,no.,":,t,r:I;
Ne r

31. n.r1riia.'i.o

,,

;l.Ti:,: tr;;,,;::ffii"?ff '^,::' xtsk factors in schizophrenia . Brir. J. ps)c/,iar^. czudek c ;;;';'1i,.'*,[::fi1.!r#::ffiifi:
160

[i1,l: il:il

*' fi

:'

ffi

!;

u'

bec

,, ,|J{,,{;l;:;;;i;;,;,#.;f 'n','.'".'il':;Ti,:;}:',:;;,i,:;;,1,;i::;::,
ltr;t#;?4;::riHi""'"'-ilT;

ii #il";';: t i; t,sj5j*t'jlT #ffi

i *#a::'r,,j-l;,,,!i* !,;: fl '";il w'i,i!i!;':;:;ri;]; [i';:';{ o'l Q receptors'ereva''; ar fhe ;; :1co/ab'' t'oo, ts*.*rra;;;"' 34. s*ry.f*Iirnes^orrhe ; ,rr.*,ur."r,;.i:3;Tj=ff:il*j i^:iii,':::!;i::;,,'j;;rl,Xiln;:hizophrerria

!J,,7!r,,Dencir.::';.:

il

.'::^'

l:

p. :i;:; ; ":i:' ;; | ::,n

ra

/,,., .,,,.,

,,,u,,,,

,,,

" qi*tti:ffi#fi $ilf;*: i, i1=,":r*i*iil,rw ,'i:i'i?:':'fil'ifi

4

-, fiiii3i1i##:x{.:euln.o.*he
n:u,o,.":lllTiJ''::::r?;,Iil::.:u
psihofannac

i*; iix+il^xTil'lfHH

ilf

"":'

ffi

c.

pan

(2000) rerapia sihofa'nacorogicii

}i,'ffi ffi

" *W{l$:$:il{fi4"x,;ii? :"'i*,fii, :,r:;E'i

,,,i'ii',:,1y:*iii'ryi;1;"'L';:":ilf.l,T:'i:T'ill;:;,t:i:i:H"J.;l[:i,[:]i
aopu,n,n..g,;;1T:*,

ji,llff.,r,,"m;X**:;i,Wy;|,:#:::if
,n"{,,:;:r:;

78

D. Murincscu

44. Weinberger D.R.. Bennan K.L. ( 1992). Evident dysfunction of a prefrontal lirnbic netrvork in schizophrenia: a MRI and regional cerebral blood-flow study of discordant
rnonozygotic twins. Am. J. Psychiatn', 149:890-897. P.J. (1999). The neuropathological eff'ects of antipsychotic drugs. Schizophr Rc,s. 40: 87-99. 46. Kalrur S., Rernineton G., Jones C. gi colab.. ( I 996). High levels of doparnirre D. receptor occupancy lvith low-dose haloperidol treatrnent: A PET study. Am. J. P.s),chicttr".tt, 153: 948-950. 47. Kapur S., Zipursky R.. Jones C. ;i colab., (2000a). Relationship between doparnine D" occuparlcy, clinical response, and side effects:A double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am. J. Psvchiatrv 157 :514-520. 48. Joy C.8., Adarns C.8., Lawrie S.M. (2004). Flaloperidol r.s. placebo for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley&Sons, Ltd.

45. Harrison

49. LiebernranJ.A.,KoreenA.R,,ChakosM.;icolab.,(1996).Factorsinfluencingtreatrlent response and outcorne of first-episode schizophrenia: irnplications for understanding
the pathopliysiology. .l. Clin. Psychiatn, 57(suppl 9):5-9.

50. Goldberg T.8., Gold J.M.(1995). Neurocognitive deficits in schizophrenia. Iu

Scltizoplu'cnia (Eds. S.R. Hirsch, D.R. Weinberger). 146-162. Blackrvell. Oxford.

51. Loebel A., Lieberman J., Alvir J., Geisler J., Koreen A., Chakos M. (1995). Time to
treatrnent response in succesive episodes of earlz onset schizophrenia. Sc'hizophr Res.

l5:

158.

Antipsihoticele din a doua generafie

M.D. GHEORGHE

Alaturi de substanlele antipsihotice din prirna generafie, in ultimii ani

antipsihoticele novel, atipice sau din a doua generalie ocupd o pozilie speciald
de substanfe se constituie intr-un grup heterogen atdt din punct de vedere chimic, al mecanismelor, farmacologice de acfiune, cdtgi al profilului efectelor secundare. Aparilia acestui nou grup de antipsihotice, inilial a fost impusd de

in tratamentul tulburdrilor psihotice. Aceastd clasd farmacoterapeutica

necesitatea oblinerii unui control terapeutic mult mai eficient in schizofrenie, iar ulterior in tulburdrile bipol are cdt gi in tulburdrile psihotice din demenle (fig 4.1). O caracteristica comund a acestui grup de substanle este siguranla in

administrare, tolerabilitatea gi profilul efectelor secundare net superioare, comparativ cu antipsihoticele din prima generatie. Experienfa clinicd existentd a confirmat aceste calitAti Fi a evidenfiat gi o eficienld clinicd cel pufin comparabild cu cea a antipsihoticelor convenfionale (de exemplu, haloperidolul).

1930 1950 1960 1970 1980 1990

2000

2006

I. Prima generalie
de antipsihoti
.

Aripiprazol A doua generatie de antiosihotice

Figura 4.1. Aparifia gi utilizarea cronologic[ a antipsihoticelor.

80

M.D. Gltcttrglrc

De altt-el, profilul clinic., oarecum particular al acestor substanfe (eficacitate, tolerabilitate) dit-erenfiazd acest grllp de ccl al antipsihoticelor conventionalc. Inilial, antipsihoticele din a doua generafie au fost definite ca Lrn gn-rp de substanfe cu eficacitate clinicd superioard pe simptornele pozitive, negative primare ;i cognitive din schizofrenie, uu profil al efectelor secundare extrapirarnidale scdzut;i abscnfa cre;terii secrefiei de PRL dupa o administrare irrdelungata (Meltzer H.Y., 1995). De asemenca, aparilia acestei clase de antipsihotice a adus pentnr prirna data in atenfia specialigtilor posibilitatea tratarnetrtului tulburdrilor psihotice fbr[ un risc ?nalt de aparilic a ESE ;i cu un profil de siguranla ;i tolerabilitate bun, aici incluzAndu-se absenfa sedarii excesivc, a disfunctiilor sexuale ;i a efectelor neuroendocrine (cregtere in greutatc) (Casey D.8.,, 1992). Dupa cca 10 ani dc utilizare a acestora, S-3 rernarcat ca din punct de vedere al profilului unor efecte secundare (ESE, cregtere in greutate, diabet zaharat, sindrorn metabolic, sindrom de hiperprolactinemie activ clinic) intre substanfele acestui grup sunt diferen{e irnportante. Aceste diferenfe au fost asociate, in principal, cu mecanismul propriu de acfiune al fiecireia dintre ele, dar gi cu reactivitatea individuala a fiecirui pacient. De aselnenea, tnodalitatea de rdspuns la adrninistrarea unui antipsihotic din aceastd clasi, poate fi asociatd si cu situafia rnedicald a pacientului, respectiv pacient aflat la prinrul episod de boala sau pacient cu mai rnulte episoade anterioare. In rnod clasic, este acceptatd ideea cd substanlele antipsihotice din a doua generafie (risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, amisulpridul, aripiprazol) sunt Lrn grup caracterizat prin: l . acfiune fannacologicd pe r.D,, r.5-HT.u ;i uneori pe r.5-HT,.o o,, M, $i H, ; 2. siguranfi gi tolerabilitate superioara cornparativ cu antipsihoticele convenfionale; 3. eficacitate clinica dovedita pe simptomele pozitive, negative, cognitive ;i afective; 4. profil bun al efectelor secundare (risc scdzut de aparilie a ESE). Toate antipsihoticelc, indiferent c[ sunt convcnfionale sau atipice, au o ratir de afinitate relativ sirnilari ;i constantd pentrr-l r.D,,, elemcntr,rl de diferenfiere dintre ele, constdnd in viteza cu care ele se decupleazA de receptorii respectivi. in acest context, important pentrr-l ca o substan![ sb aiba proprietafi atipice estc gradul scdzut de ocr"rpare a r.D,;i viteza de disociere a substanlei de acegtia, rnecanisme psihofarmacologicc postulate in teoria di.socialiei (Kapur S. ;i Seeman P.,2001). Aceastd asociere intre gradul de afinitate a unei sLlbsfanf e pentru ur1 anume receptor ;i viteza de disocicre fa15 de acesta, sunt apreciate ca elemente esenliale gi sr-rficiente pentru a defini nivelul de eficacitate terapeutica a substanfei respective (vezi tab.4.l).

Arttip,silroticcle ditt

ct

cloutr gerteralie

81

Thbelul 1.1 Rata de disociere a unor antipsihotice fa{i de r.D.*

Antipsihotice
Chlorpromazina Haloperidol
Cllozapind

K,,t'f

'Iimp disociere
(t t,z)

(per minute)
0.012 0,017
1,386

36 rn n
1L

/1.-^ tll

Olanzrpinii Arnisulprid
Quetiapirra

0,039 0.730

30 sec I7 nrin
< 60 sec

3.0r3
0.014

<30

sec

Sertindol

49 rnin

Koff

xDupd Kapur

constarlta de eliberare. S.;i Seenran P.,2001

ln consecin![, conceplia actuala privind definirea termenulului

atip
ic

de

itate corespunde Llrmitoarelor proprietdf i psihofarmacolo gice : 1. gradul de ocupare a r.D, este apreciat ca suficient pentrll a detennina caracterLll atipic al unei substante antipsihotice; 2. factorul unic de predicfie pentru atipicitate este reprezentat de viteza de disociere a Llnei sllbstanle antipsihotice faf[ de r.D, ;i nu de gradul inalt de ocupare al r.5-HT,; 3. dacd gradul de ocupare al r.D, este excesiv, atunci se pierde caracterul de atipicitate; 4. profilul scdzut al efectelor secundare se coreleazd cu gradul scizut de ocupare al r.D., dar in mod special cu gradLll de ocupare al r.s-HT,.

Dacd ne referirn la analrzaactivitatii DA-ergice din creierul schizofienic, atunci trebuie pornit de la ideea cI nivelul DA corticale este in deficit, ceea ce

se coreleazd clinic cu alrarilia sirnptornelor negativc, in tirnp ce, la nivel subcortical ea este in exces, ceea ce se asociazd cu aparilia sirlptomelor pozitive (teoria clisbalansului dopantinergic cortico-,subcorticctl din schizofi'enie). in mod specific, simptomele negative gi deficitul cognitiv din schizofienie ar"t fost asociate cu deficitul prefiontai al DA;i hipostirnularea r.D,, in timp ce

simptomele pozitive sunt corelate cu excesul subcortical de DA Ei hiperstimularea r.D. din ganglionii striali ;i sistemul limbic (vezi fig.4.2). Func!ie de rnecanisrnul de ac!iune pe diferitele sisteme de neurotransmilitori ;i receptorii lor specifici, antipsihoticele din a doua generalie se clasifici dupa clul urmeazd (clasificare psihofannacologicl):

82

M.D. Gheorghe

1. Antagonigti selectivi ai r.D,/D, (antidopaminergice selective): amisulprid; 2. Antagonigti de r.5-HT lD Alu,: risperidona, ziprasidona, sertindol; 3. Antipsihotice cu acfiune multireceptorald: clozapina, olanzapind, quetiapin6; 4. Antipsihotice atipice cu mecanism de ac{iune nondopaminergic ai nonserotoninergic: antagonigti ai r. NMDA (glicina) gi antagonigti ai r. sigmma (remoxiprid) ; 5. Stabiltzaton gi modulatori ai activitdlii DA

ti 5-HT: aripiprazol.

Figura 4.2. Ipoteza disbalansului dopaminergic in schizofrenie*.

*Adaptat dupd Liebern'ran J., CNS Drugs,2004, l8(3):25l-267

in conformitate cu teoriile disbalansului dopaminergic gi a disocialiei gi prin corelare cu clasificarea psihofarmacologicd a antispihoticelor din a doua generafie, au fost efectuate analize privind rela{ia dintre aceste substan}e gi diferitele clase de receptori, func{ie de afinitatea receptorald specificd. Acest tip de analtzd permite o evaluare rnai aproape de realitatea clinicS' a antipsihoticelor, atAt sub raportul profilului efectului clinic c6t r;i al efectelor secundare (Goldstein J.M., 2000), astfel:

Antipsihoticele clin a doua generalie

83

1.

5-HTrotDr- r.5-HTrA determind instalarea efectului antidepresiv

este modulat de neurotransmisia glutamatergicd corlicala gi

care

contribuie gi la instalarea efectelor antipsihotice (de exemplu, ziprasidona); 2. 5-HTrtDr- raportul conferd caracter de atipicitate gi este un predictor pentru instalarea efectului antipsihotic gi aparilia ESE (de exemplu, c I ozap in a, olanzapina, queti ap i na, risp eridona, ziprasi dona) ; 3. cr,ZDr-este un predictor pentru aparilia efectelor secundare cardiovasculare, in special hipotensiune arteriali (de exemplr"r, clozapina, quetiapina, risperidona); 4. cr")D, - este un predictor al mecanismelor asosiate cu cre;terea eficacitdlii terapeutice (de exernplu, clozapina, quetiapina); 5. M,2D, - raportul este un predictor al activitdlii anticholinergice (de exemplu, olan zaprna); 6. H,)D,- este un predictor al instaldrii efectului sedativ (de exemplu. c lozapin a, olanzap ina, quetiap ina, ri speridona) .
Tabelul 4.Evaluarea afinitalii fafi de dit-eri1i receptori ai antipsihoticelor din a doua generalie v.s. haloperidol+

Receptori

5-HTrA

5-HTro

RIS-risperidona, CLZ-clozapina, OLZ-olanzapina, QTP*quetiapina, ZIP*ziprasidona,

AM l-anr isulprid, AR I P-apripiprazol, HAL-haloperidol. ++++/efect foarte intens, +++/efecte intens, ++/efect bun, t/efect satisfbcitor, 0/efect nul.

*Adaptat dupa Gerlach J., Psichopltarmctcologv, 162 l-2, 2002.

Introducerea antipsihoticelor atip ice in ps ihofarmaco logia schizo freniei este susfinutd atat de mecanisrnele farmacologice particulare cAt gi de consecinfele in plan clinic ai acestora.

84

M.D. Glteorglrc
ktbelul 4.3 Profilul clinic al antipsihoticelor atipicex

Substanta --/
Elccte clinice
S S S S

CI,Z

RIS

ot,z

QTP

ZIP

ANI I

ARI

lnptome pozrtrve mptorne nega rrtptonrc afcc

VC

+++
+

+++
-T-

+++
+

++
I

++ t ++
?

+++
++
.,

+++ -rf ++
-r'r
.>

lrlpt0nre cogllltrve
VE

++ +++ +++

++ ++

++

+++ +++

f+
++
?1

++ i-t

Cazuri norrrcsnorrsive

+++

+++l ef-ect foarte bun, ++/ efect bun,

*/

efect satisficator,
1999.

insuficierrt docurnentat.

*Modificat dupi Darvkins K. qi Lieberman J.A..

Toate aceste date sugereazd posibilitatea utilizirii antipsihoticelor atipice inca din primul episod de boala. O problemd sensibilA cu implieaiii practice este legatd de alegerea monentului optim de introducere a substanlei antipsihotice, a tipului de substan![ antipsihotrcir qi a dozei zilnice. Rezultatele existente incuraleazh administrarea antipsihoticelor atipice in faze\e timpurii ale tulburarilor psihotice, ceea ce ar asigura o evolulie clinicl mult mai bund q;i o cornplianla terapeuticd ina]tii pe o perioadd indelungata de timp. Dozele zilnice recotnandate in faza acuta de schizofi'enre sunf pentru risperidona 2-6 nglzi, olanzapina 10-20 tnglzi, cluetiapina 30O-800 mglzi, ziprasidond 8G-l 60 :r,rrglzi, amisulprid 200-800 mg/zi gi aripiprazol l0-3A mglzi. De aserxenea, profilul efectelor secundare recomandd adrninistrarea acestor substan!e. in prezenl, existd si argumente psihofarmacologice care vin in sprij inul ipotezei conform clreia, rrr\eza {e instalare a efectului antipsihotic este rapidva qr sesrzabr\ir inc[ din prirna slptdmana, de tratannent. Cercethri recente au scos in evidenfd c[ acliunca ant\psihotrc,e\or incepe incd din prir-na siptdn-rAn[ de administrare, fiind posibil ca ameliorarea simptomelor psihotice sd se manifeste inci din primele 24 de ore de tratament. Astfel, observatiile lui Kapur S. (2005 privind adrninistrarea olanzapinei 10 rng i.m. gi a haloperidolului 7,5 mq i.m. r,s. placebo sunt edificatoare, dupa curn srmeaza'. dupd administrarea olanzapinei ;i a haloperidolului, intensitatea sirnptomelor psihotice scade, ceea ce semnifica un debut rapid de
r

-.'le clin a doua generalie

85

rcliune a celor doud antipsihotice, aspect corelabil cu blocarea

:rogresivd a r. DA-ergici; :rentru olanzapini efectul clinic (sedare) este evident la doud ore de la administrare. :^,-este observafii sunt in contradic{ie cu ideea debutului tardiv de - :r,' a efectelor clinice la administrarea de antipsihotice, ca de altfel gi . -:.e recente (Agid O.qi colab.,2003) care vin sd confirme existenla :rodificdri clinice precoce, sesizabile incd din prima sdptdmAn6 de -..:nt. Olanzapffra gi haloperidolul administrate i.m. au, in general, efecte ". :3. incd din primele24 de ore comparativ cu placebo, dar acest lucru ::abil, in special pentru olanzapini mai ales in primele doua ore, in - -3. surprinzhtor, haloperidolul a avut efecte clinice comparabile cu .:,) in acelagi interval de timp. Dup[ Kapur S. (2005) ar fi important de - ..: dacd modificarea unor simptome clinice cum ar ft agitafia gi excitalia, - :rele doui ore de la administrarea antipsihoticului, poate fi un predic' : irtru evolufia psihozei pe urmdtoarele 24 de ore. Aceste aprecieri au ." - rloare restrictivd deoarece : - olanzapina in administrare i.m. atinge o concentrafie plasmaticd optimd in 30 minute, iar in administrarea oralS in 3,5 ore; haloperidolul in administrare i.m. atinge o concentralie optimi in -10-60 minute, iar in administrare orald in 4-6 ore; - o dozd unici oral6 de I 5 mg olanz aprn6, rcahzeazd un grad de ocupare de 79-8AYo al r.D, de la nivelul striatului gi ariilor extrastriatale in
cca 6 ore;

- o singuril dozit oral6 de 4-7 ,5 mg haloperidol reahzeazd .

in 3 ore un

grad de ocupare de cca 80oh al r.Dr. -\ceste constatdri au o importan!5 deosebitd atunci cAnd se analizeazd,,

-3 o parte vtteza de instalare a efectului antipsihotic (earley-onset :ltesis) iar pe de altd parte, atunci cdnd se practicd conversia de la

-..:nistrarea i.m. la cea oral6. Observatiile clinice existente sunt corelabile _::adul inalt de blocare al r.5-HTro gi al r.D, grad de ocupare care este :: ca un predictor al atipicalitdtii. Acest mecanism de acfiune prioritar -,:ecfional (neurotransmisia 5-HT-ergicd gi DA-ergici), specific " .:sihoticelor atipice este asociat cu ipoteza serotonin-dopantinergica din - ..zofrenie. Menlionim ci existd o diferenl[ de afinitate fafd de r.5-HT"^ a - rsihoticelor atipice vs. antipsihotice convenfionale, in sensul cd, gradul

86

M.D. Gheorghe

de ocupare al acestor receptori este semnificativ mai mare in situalia administrdrii atipicelor. Acest lucru nu se coreleazi insa cu intensitatea efectului antipsihotic care este asociat in special cu nivelul de antagonrzare al r.D., (Kapur S. li Remington G.,2001).in acest sens, un grad de ocupare de 65%-70% al r.D, este un factor de predicf ie pentru rdspunsul terapeutic, in timp ce, un grad de ocupare mai ffrare de I5o/o se asoci azd, cu riscul de aparilie al ESE gi de cregtere a nivelului PRL. Toate aceste date au o corespondenlb in activitatea ciinic6, in sensul ca, de exemplu, adrninistrarea
a 1 mg haloperidol determind un grad de ocupare al r.D, de cca 40o/o, nu apar efecte clinice evidente dar nu apar ESE; la2-3 mg haloperidol se realizeazd un grad de ocupare al r.D, de ccaTAoh, efectul clinic este sesizabrl gi nu apar ESE , rar la 5 mg haloperidol gradul de ocupare al r.D, este de cca 85olo, efectul clinic este cert gi apar ESE. De aceea, in psihofarmacologie se apreciazilcd,, gradul de ocupare al r.D, este un factor de predicfie important pentru aparilia ESE. Este deja cunoscut cd un grad de ocupare al r.D, de 78%-85% predispune la aparilia ESE, in timp ce blocada r.S-HTro ar realtza o diminuare a riscului de aparifie al acestor efecte. Astfel, b I ocada receptor aI6 r ealizata de sub stanf e I e antips ihotice atipi ce are urmdtoarele consecinJe : 1. blocada r.D" din caile mezolirnbice reduce intensitatea simptomelor pozitive; 2. blocada r.5-HT,o din cdile mezocorticale gi facilitarea eliberdrii de DA la nivel CPR reduce intensitatea simptomelor negative; 3. antagonizarca r.S-HT,^ din ciile nigrostriatale scade riscul apariliei ESE ti a DT; 4. antagonismul r.5-HTro din cdile tubero-infundibulare reduce riscul hiperprolactinemiei. Prin comparalie, antipsihoticele din prima generafie, prin mecanismul intens antidopaminergic, se asocrazd cu urmitoarele efecte: l. blocada r.D" din cdile nigrostriatale determind aparilia ESE ;i a DT; 2. blocada r.D, din c6ile mezocorticale se asociazh cu agravarea simptomelor negative din schizofrenie; 3. blocada r.D., de la nivel tubero-infundibular determind hiperprolactinemie, ginecomastie, galactoree, amenoree, infertilitate, osteoporozd. in consecinfl, o anahzacomparativd intre cele doud clase de antipsihotice
scoate in evidenld faptul c6:

Antipsihoticele din a doua genero[ie

87

antipsihoticele din a doua generatie au un profil al efectelor secundare sltperior antipsihoticelor din prima generafie; antipsihotisele atipice au o eficacitate clinicd superioard asupra simptomelor negative din schizofrenie comparativ cu antipsihoticele convenfionate; antipsihoticele atipice reduc disfuncfiile cognitive gi amelioreazd simptomele afecfive din schizofrenie.
Tabe/r/

/.1

Analiza conparativd a proflului efectelor secundare intre anfipsihoticele convenlionale gi cele afipice*

)ESE
Relatia doza - ESE

,!

I Efecte

secunare

) ruz ) uqz f nK l'orz I oii ( ni

+

-rf

DT
Efecte anticholin ergice

+++ +++
-rf

+++ +++ +++

0l+
TT

0l*
+
!

0l*
0

0l*
1-

CLZ 0/*
0 0

*
+++
+

* *
-t--T-

* *
+

+++
0
+

PRL

,I

*
+

ASTIALT T
Agranulocitozdt
Sedare

*
f
+
TT

* *
+
"r-r
-r-T

t
+ +

*
-r-r

* t
+

++
+++

Hipotensiune

+++ +++

+
+

+++
+
-t.

arteriali
OTc
Cregtere in greutate

+t
+

*
+

*
t-?

t
+++

t
TT

*
-

-t-l-

Cotare: 0/ absent;
ESE QTP

I minirn; + / ugor; ++ /rnoderat; +++ / sever.

efecte secundare extrapiramidale, DT

diskinezie tardivd, PRL

prolactina,

THZ

tioridazrna, HAL

haloperidol, RIS

risperidona, OLZ

olanzapina

quetiapina,ZlP -- ziprasidona, CLZ

clozapina.

* Dup[ Tandon R. ti colab., 1999a.

O astfel de analizd comparativS, care are la bazb mecanismele farmacologice de acliune al antipsihoticelor coroborat cu efectele in plan clinic, sus{ine recomandarea antipsihoticelor din a doua generafie in prima linie de tratament a tulburdrilor psihotice. Aceastd recomandare are ca justificare, in primul rAnd, siguranfa gi tolerabilitatea in administrare, elemente foarte

88

h'|.D. Gheorgha

imporlante pcntnr controlul terapeutic eficient inc[ din prinrul episoil psihotic. Studii cornparative, culrr ar fi risperidonl us. haloperidol (Schooler N. gi colab., 2005) ;i olanzapind u,s. haloperidol (Liebennan J.A. ;i colab., 2003) au scos in evidentd avantajele adnrinistrdrii antipsihoticclor atipice. l)aca initial se aprecia c.i pentru evaluarea rdspunsului terapeutic in primul episod psihotic este necesar un interval de cca 3 luni (Ernsley R.A. , 1999), in prezent sunt suf iciente dovezi care au tlenronstrat cii rdspunsul la tratament estc rnult nTai rapid (Agid O. li colab., 2t103) De asenrenea. existd obsen,alii confbrm carora idcntificarea gi interven{ia terapeuticd prccoce a unei tulburdri psihotice, atenueazi intensitatea simptomatologiei, irnpicdicd progresia simptornelor ;i deteriorarea cognitiva er pacienlilor. Experien{a clinicd evidcnliazd insd' faptul ci, in getteral, debutul real al trrlburdrilor se'situeazd cu 1*3 ani inainte de diagnostic ;i tratamcnt (perioada trrsihozei netratate), iar uneori, fa'zaprodrornala, in general nespecific[, se poatc intinde pe un interval de 2-5 ani. Consecinta este ca pacientul suportd moclificari semniflcative in activitatea socialS, profesionalri ;i in calitatea viefii, context in care, devine evident faptul cd trataurentul precocc poatc arneliora evolufia bolii (McGorry P.D., 2002). Asocierea dintre sciderea perfbrmantolor cognitive gi riscul de aparilic a schizofreniei a fost rnult studiatd (Davidson M. si colab. , 1999: Gheorghe M.D. ;i colab. ,2001) gi o cottcluzic sc'ne rala a fost cd nivelul de fiurcgionare intelectual, poate fi aprecirtt ca un mirrkcr cognitiv pcntru schizofrcnie. in acest context, unele rnartifcstdri cognitivc $r con'lportamentale prezente inci din perioada prodromalS, ar prrte a fl util izatc ca indicatori de pre diclie precoce ai viitoarei psihoze. Majoritatea studiilor;i observaf iilor clinicc au stabilit o corelalie cvidenti intre durata prelungiti a perioadei netratate ;i cvolutia clinicd nefavorabila. De aceea, marea rnajoritate a ghidurilor terapeutice recotnanda utilizarea antipsihoticelrlr atipice incd din primul episod psihotic. De altfel, un studiu recent care a colnparat haloperidolul in doze mici vs. risperidond in doze rnici, a L'oncluzionat c5, mai rnulli pacienfi aflali in tratament cu risperidona, au avut o perioadd de remisiune mai lunga dec6t ceilalli (Schooler N. gi colab., 2005). Un grant paneuropean finalizat recent, European First Episode o/ Schizophrenia Treutment Studv (EtJFEST), care compara eficacitatea gi siguranla in adrninistrare a cinci dintre cele rnai r"rtilizate antipsihotice in prirnul episod psihotic, probabil va aduce date suplimentare.

t\
t\ lq

t*'
|,4

a a
G
6

Thbelul 4.5 Substantele antipsihotice atipice Substan{a

-\
s

mecanism de acfiune*

AMI
0

CLZ
Dibenzothiepine

RIS
Benzisoxazole
0

oLz
Dibenzazepine

QTP
Dibenzothiazepine +

ZIP
Benzoth i azop iperazi ne
-r
I

:
.l
N

Clasa chintica Benzamide

DI
D2 5-HT2

H
0 0 0
0

.#

# #

.H

#
j=# -H

#
ffi -H
0

AI

M
HI MI

#
-H .H

-#
+
0

-#+
f

#
#
(f

#
++++

-l.# #

+
0

++++/ef-cct foarte intens, +++/efect intens, +*/efect bun, */efect satisfrcator. 0/efect nul. xDupI Kapur S. si colab., 2001.

oo

90

M.D. Gheorghe

4.1. AI\TAGOI\I$TI SELECTIVI AI r. D2lD3 (ANTIDOPAMTNERGICE SELECTIVE) : AM ISUI,PRID

Amisulpridul este un antipsihotic din clasa benzamidelor fiind apreciat ca cel rnai atipic datoritd mecanismului selectiv antidopaminergic (afinitate speciald pentru r.D, ;i D, mezolirnbici ;i mezocorlicali, dar nu fafa de alli receptori cunoscufi). Substanfa are capacitatea de a acliona ca antagonist, atAt la nivel presinaptic c6t gi postsinaptic, insd' efectul psihofarmacologic este corelabil cu doza administrata astfel (vezi fig. 4.3., fig. 4.4.): - in doze rnici (50-400 mglzt), amisulpridul antagonrzeaza r.DA-ergici presinaptici, facilitdnd eliberarea de DA, ceea ce are drept consecinld efectul clinic pe simptomele negative din schizofrenie; - dozele mari (400-800 mglzl) determind un efect antagonist pe

r.DA-ergici postsinaptici rnezolimbici cu instalarea efectului

antipsihotic. Profilul psihofarmacologic, aparent paradoxal al amisulpridului, este asociat cu mecanismul bimodal, bifazic de acfiune al substanfelor din clasa benzamidelor, ceea ce, din punct de vedere clinic, este pozitiv pentru ci aceea;i substanfa poate fi utilizata in tratamenful a doui dirnensiuni clinice diferite din schizofrenie (simptome negative ;i pozitive). De asemenea, faptul cd amisulpridul interacfioneazd, cu r.D,, $i D, mezolimbici, explicd de ce substanfa nu determind aparilia ESE. Dacd blocada r.D" este un element comun tuturor antipsihoticelor, blocada r.D. este o parlicularitate pentru amisulprid (vezi tab. 4.6).
Tubelul 4.6

Acliunea farmacologicI qi consecinfele clinice ale blocadei receptorilor doparninergici

Actiune farmacologici
Blocada selectivd r.D:/D: postsinaptici Blocadd preferenf i ala r.D tlDz

Beneficii clinice
Efect bun antipsihotic Toleran!5 bund Profil scdzut efecte secundare

mezolimbici
B

locada preferen{iali r.Dr/Dz

Ilfect bun antipsihotic Profil ESE scizut Eficacitate pe simptomele negative primare

presinantici

Evaludrile prin neuroimagistica funcfionald (SPECT) efectuate la pacien{i cu schizofrenie care au prirnit amisulprid ( 150-600m glzl), in medie 190 zile, au evidenliat un grad de ocupare de 56% a r. D,lD., din ganglionii striafi,

Antipsihoticele din a doua generalie

9l

78% din talamus $i 82% din cortexul striat (Bressan R.A. gi colab., 2003). Administrat in doze de 200-1200mglzi, amisulpridul nu a realizat,la evaluare prin PET, un grad de ocupare semnificativ al r.5-HT,o corticali (Trichard C. gi colab., 1998), o justificare suplimentard a mecanismului particular de acfiune al acestui antipsihotic (fig. 4.3).

T.AZA ACUTA

<1.

rr

rrrrrrrrrrt

800 mg/zi

Pcntnr controlul optim DouA doze pe zi al simptomelor poative

gi negatrve

,\ -\
i\

{.........r..r.

zl00

mg/zi

-------------t

'

Sulplorne ., {r.ttrr,r.rr...r. prerlorurant rlegatlv e

t,,
\.

300 mg/zi

\, {"tt""..

50-100

mga

Figura 4.3. Arnisulprid in practica clinicd.

Anahza eficaciti{ii clinice gi a siguranlei in administrarea amisulpridului atAt pe termen scurt cdt gi pe tennen lung a scos in evidenfb avantajele utilizarii

acestui antipsihotic atipic. Astfel, in episoadele psihotice acute severe sau recurente, se recomandd administrarea dozelor de 800 mglzi, iar in episoadele de intensitate medie de 400 mglzi (Lecrubier Y. ;i colab., 2001). Doza de 800 mg/zi amisulprid a fost comparatd cu doza de 20 mg haloperidol pe o perioadd de 6 sdptamAni la pacienli cu episoade acute psihotice, scorul PANSS (Positive and l{egative Symptom Scale) ameliordndu-se cu 53oA la pacienlii tratali cu amisulprid Si 45% la cei cu haloperidol (Moller H.J. ti colab., 1997). Scorul total BPRS (Brief Psychiatric Raring Scale) s-a imbunitafit cu 4\oh la

92

M.D. Gheorghe

pacienlii cu amisulprid gi 38% la cei cu haloperidol. Studiul comparativ dintre amisulprid (800 mglzi) 9i risperidond (8 mglzi), la pacienfii cu episod acut de schizofrenie, a evidenliatrezultate clinice similare privind eficacitatea clinicd (Peuskens J. gi colab., Lggg),rezultate confirmate gi de studiul AMIRIS care a evaluat cele dou5 antipsihotice atipice dupd 6 luni de administrare (Sechter D. gi colab. ,2002). Constatiri similare au rezultat gi din studiul care a evaluat eficacitatea clinici dintre amisulprid li olanzapina (Martin S. gi colab. ,2002; Mortimer A. gi colab., 2004). De altfel, eficacitatea amisulpridului pe simptomele negative din schizofrenie este superioari haloperidolului gi similard cu cea a olanzapinei. Anahza efrcacitdlii amisulpridului administrat in doze mici (50mg - 100mg) asupra simptomelor negative din schizofrenie s-a ftnahzat cu rezultate pozitive. Evalu[rile pe termen lung au evidenliat rezultate concordante cu cele observate in evaluirile iniliale pe termen scurt. Astfel, analtza comparativd dintre amisulprid (200-80}mglzr) gi haloperidol (5-20mg lzi) a scos in evidenld eficacitatea superioard a amisulpridului asupra simptomelor negative din schizofrenie gi rezultate similare asupra simptomelor pozitive (Colonna L. gi colab., 2000). lncidenfa ESE a fost net inferioard la pacienlii care au fost in tratament cu arnisulprid. De asemenea, evaluarea eficacitbfii prin scala PANSS sau BPRS, la pacienfii care au primit amisulprid (400-1000mg/zi) gi risperidon[ ( -l}mglzi) a demonstrat cd intre cele doud antipsihotice nu sunt diferenle semnificative (Sechter D. li colab., 2002).
Pacienfi cu schizofrenie acuttr
1200 mg/zi

400-800 mgrzi E00 in doui doze

100 mg/zi

in dozi unicl
dimineafa

I
{00

Doze flexibile

Figura 4.4. Arnisulprid in formele acute gi cronice de schizofrenie* s.(+) / simptome pozitive, s.(-) /simptome negative.

*Dupi Y. Lecrubier 9i colab., 2001.

Antipsihotir:elc ditt u tlortrt gettarutic

93

Alte str-rdil controlate efectuatc la pacienlii cu schizotienie in taza acLltd. au demonstrat cit anrisulpridul arc o eficac.itate antipsihotica similard cu cea a autipsihr-rticelol conven{ionale , cut-lr r"r {i iralopcridolul, (1\'loller }1.J. gi colab., 1991) cAt gi cll cea a unor antipsihotice atipice cum ar'fi risperidona (Peuskcns J. ;i colab., 1999 l. De asernene a, arnisulpridui este rlult mai ef icace in rcduce rea simptornelor negalive ;i depresive clecAt lralopcridolul (Carricre P. ;i colab., 2000) sau risperidona (Peuskcns J.;i c:olab., 1999), insi rezultatul r-rnei metaanalize (Davis J.M. si colab., 2003 ) a fost c.6. pct"global, nu sunt difcrcnf e sernniflcative intre antisulprid, ol artzapi nir ;i rispcridona privind efi cacitatea clinica globala. Lln alt studiu, care a evaluat eflcacitatea clinica gi siguranla in administrare a amisulpridului la pacientii cu cxacerbdri acute de schizofienie (Gheorghe M.D. si colab., 2001), a re rlarcat o arne liorare a simptornelor pozitive la 460/o dirttre pacienfii ]a care s-au adrninistrat I 000 ntgizi de substanfa antipsihotica, la 3891 pacienli care au priu'rit 800 mglzi gi la l0% pacienli la carc s-au adrninistrat 1200 nglzi. O concluzic a acestui studiu a fost ci, desi la 60/o dintre pacienli nu s-a remarcat o amehorare clinicl evrdent[, un control optim al sirnptotnelor pozitive de schizofrenie, este posibil de obfinut la doze inalte de amisulprid (in rnedie 800 mg/zi), fapt posihil datoritd unui riivel bun de siguranla si tolerabilitate. Rezulta c5, amisulpridul in dozd de 400- 1200 nglzr cste superior ca eficacitate halopericlolului si sirnilar risperidonei sau olanzapinei in tratarnentul schizofi'eniei cu sirnptome predornincnt pozitive. Dozele scdzutc de amisulprid (50-300 mglzi) sunt eficiente iu trat.arnentul schizofreniei cLr simptome predorrrinent negative iar, prin profilul efectelor sale secundare, arnisulpridul pare a fi rnai bine tolerat decAt halopcridolul. F iind apreciat ca un antipsihotic atipic de linia ?ntai, atunci cdnd se obline' un rdspuns suboptirnal sau apare itrtoleranta la alte antipsihoticc, se poate avea in atentie conversia la amisulprid. De asetnenea, in ultimii ani existd un iuteres particular pentru conrbirr:afia amisulprid-clozapina la cazurile cu schizofrenie rezistenta terapeutic. Mecanismele prin care se estimeazd.cdamisulpridul arpotenfa acliunea clozapinei sunt incerte pentru c5, de exemplu. dozarca concentraJiei sanguine a clozapinei dupd adrninistrarea concomitent[;i a arnisulpriclului nu s-a rnodificat semnificativ. La unele cazurr,in tirnpul utilizlrii acestor cornbinatii s-a constatat insd o cregtere a coltcentrafiei plasraatice a amisulpridului cornparativ cu cazurile la care s-a adrninistrat nuntai arnisulprid, ceea ce aduce in discr-rfie existenfa unor interacjiuni la nivel renal (Bergemann N. gi colab,, 2004). in g"neral, asernenea colnbinafii sunt utili::rtc la "azurile se\.rre, nolrrcsporisi.;,,r.

94

M.D. Gheorghe

4.2. ANTAGONISTI DE r. S-HT/DA/A,: RISPERIDONA, ZIPRASIDONA

prima substanfa din clasa antipsihoticelor atipice care a fost recomandatd in tratamentul de primi intenfie a schizofieniei. De altfel, acest antipsihotic a fost utili zat, in doze mici., (maxim 2 mglzl) ca modalitate de intervenlie precoce (fazaprodromald) la cazurite cu schizofrenie, (Tsuang
este

Risperidons

M.T. gi colab., 1999), dar 9i in prezent modalit6lile de intervenlie

psihofarmacologicd, incd din stadiile incipiente, prodrornale de schizofrenie nu gi-au g[sit un rSspuns unanim accepta.t. Risperidona are o afinitate inalta pentru r. 5-HT'A, r.D2, r c[,, t.ur;i scdzutd pentru receptorii muscrinici (r.M) gi p-adrenergici. Cercetdrile prin PET au evidenfiat cd doza de 0,8 mglzi de risperidonareahzeaza un grad de ocupare de 50% a r.D' iar cea de 6 mglzi de79oh (Kapur S. li colab. ,1999), in tirnp ce doza de2l mglzi deterrnini o ocupare de 95o/o al r. S-HTro (Farde L. ;i colab., 1995). Acest mecanism de acliune explic[ profilul scdzut al ESE gi eficacitatea pe simptomele negative gi cognitive din schizofreniei a risperidonei. La pacienlii cu exacerbiri acute de schizofrenie, risperidona a demonstrat o eficacitate clinicd similari cu haloperidolul, amisulpridul, olanzapina gi clozapina. (Peuskens J. ;i colab., 1999, Klieser E. Ei colab., 1995, Tran P.V. gi colab. , 799J, Conley R.R. gi colab., 2001). Mai mult, eficacitatea clinicd asupra simptomelor negative, afective gi cognitive a fost similard cu cea a altor antipsihotice din aceeagi clasd, dar, superioard antipsihoticelor convenfionale. Sunt deja observafii care scot in evidenfd eficacitatea risperidonei (6,1 mglzl) vs. haloperidol (5,6mglzt) atdtpe simptomele negative cAt gi pe cele pozitive ?ncd din primul episod de schizofrenie (Kopala L.C. 9i colab. , 1996). Rezultatele studiului comparativ dintre risperidond gi clozapina in tratamentul schizofreniei refractare sugereazd cd risperidona este o alternativdrezonabild gi cd acest antipsihotic are o vrtezd mai rapidd de instalare a acliunii decdt clozaptna (Bondolfi G. gi colab., 1998). De asemenea, studii controlate au evidenliat eficacitatea clinici a risperidonei in tulburdrile schizoafective gi episoadele maniacale din tulburirile afective (Conley R.R. pi colab.,2001), cdt ;i in controlul simptomelor comportamentale ;i psihologice din demenle (DeDeyn P.P. 9i colab., 1999). Dozele eficiente terapeutic de risperidond trebuie corelate cu situalia clinic[ a pacientului, astfel:

Antipsihoticele din a doua generalie

9s

este de 2,5-5 mglzi, iar pentru perioada de intrelinere de 24,5 mglzi; pentru un pacient cu mai multe episoade aflat infaza acutd doza este de 4-6,5 mglzi, iar pentru perioada de intrelinere de 3,5-5,5 mglzi. Avdnd Iabazd experienfa clinici existentd, se considerd cd risperidona, in administrare orald, este de primd intenfie atAt in tratamentul primului episod psihotic (fie cu simptome pozitive, negative sau rnixte) cdt gi la pacienlii cu episoade multiple. Prezentdm mai jos principalele opfiuni terapeutice in primul episod psihotic (vezi tab. 4.7)

- pentru un pacient aflat in faza acut[ a unui prim episod psihotic doza

Tabelul 4.7 Optriuni terapeutice in primul episod psihotic*

Prezentare clinici Simptome

Prima intentie
Risperidona

A doua intenfie
Ziprasidona Quetiapina

Alte posibilitlfi
Antipsihotice atipice
cu eliberare gi acfiune

predominent pozitive

Aripiprazol
Olanzapina

prelungiti

Arnisulprid**
Simptome
Risperidona Ziprasidona Olanzapina Quetiapina Olanzapina Quetiapina

Antipsihotice atipice
cu eliberare gi acliune prelungitd

predominent negative
Simptomatologie

Aripiprazol

Amisulprid*x
Risperidona

Antipsihotice atipice
cu eliberare gi ac{iune

negativi ;i pozitivi

Aripiprazol
Ziprasidona

prelungitd

Arnisulprid** Surse: *Optinrizing pharmacologic treatment o.f psyc'hotic disorders, The Expert Consensus Guideline Series, Ed. Kane J.M., Leucht S., Carpenter D., Docherty
J.P.,2003. ** Consensus on the practical ttse of- amisulpride, an atypical antipsychotic in the teatment of scltizophrenia, Lecrubier Y. gi colab., 2001
.

La rnodul general, se recomandd ca dozele zilnice sd fie cuprinse intre 4-6mglzi la pacienlii cu prim episod psihotic, copii sau vArstnici, iar menfinerea tratamentului la aceste doze este protectiv pentru aparifia ESE. Un alt aspect important in practic[, in special atunci cdnd se ridici problema conversiei
terapeutice, este cel al dozelor echivalente de risperidonl cu alte antipsihotice dupd cum urmeazd (vezi tab. 4.8):

96

lvl.D. Glteorghe
Tubclul 4.8 Dozele echivalcrrte de risperidonir rs. alte arrtipsihotice*

llisperidona I{aloperidol
Olanzapina Clozapina Ouetiapina Ziprasidona

lmg
ti
5

2mg
35
'75

4 nrg
7.5

6 rng I
1.5

l0

mg

t7
30 700 825

l5
350 450 IJU

20

75

t75
225
60

r00
40
5

500 600

l(r0
25

200
30

Aripiprazol

l0

l5
oJ'

*Sursd: Optinrizittg pharntacologic treatntertt i.P..2003.

p.stc'ltotic clisortlcr.s, The E,rpert

Con.setrstrs Guidelitrc Series. Ed. Karre J.M.. Leucht S.. Carpenter D.. Dochertv

In tratamentul pe tennen lung al schizofreniei progrese au fost adr-rse de aparitia antipsihoticelor atipice cu acfiune prelungitl cum este risperidona microsfera (Rispolept Consta). Adrninistrare a acestcia se justificd prin: - rnenlinerea unui nivel inalt de noncornplianl6 in schizofrenie (utilizarea substantelor antipsihotice atipice nu a determinat o ameliorare consistentd a aderenfei terapeutice prin comparafic cu antipsihoticele conventionale, Dolder C.R. si colab. ,2002); - limitarea efectelor secundare; - cregterea calitSlii viefii in tratamentul pe termen lung; - eficacitate ;i siguranfa in adrlinistrare pe temren scurt gi lung. Privind eficacitatea administrdrii Rispolept Consta sunt evaludri at6t pe terrnen scurt (studiul RIS -US A l2l pe 12 sdptirmdni, Kane J.M. ;i colab., 2003) cdt $i pe termen lung (studiul RIS-INT 57. pe 12 luni, Fleischhacker W.W. ;i colab., 2001). Ambele studii au scos in eviden{6 eiicacitatea clinicd a Rispolept Consta atAt pe simptomele pozitive cAt gi pe cele negative indiferent de vArstapacienlilor. De aserlenea studir"rl RIS-INT 61 (Chue P. ;i colab.,2001) a scos in evidenfa ca nu exist[ diferenfe semnificative clinic intre rispolept oral si Rispolept Consta. in prezent, existd o experienfa clinica suficienta privind conversia de la antipsihoticele convenf ionale sau depot qi de la antipsihoticele atipice pe Rispolept Consta. in marca majoritate a situafiilor, conversia s-a efectuat datoritd lipsei de complianfi terapeutica ;i aparilia unor efecte secundare, in special ESE. ln acest context, Rispolept Consta prin mecanistnul de acfiune, (acumulare ;i eliberare progresiva) poate fi o solufie teraper-rticd pentru pacienfii aflafi in tratament cu alte antipsihotice la care sunt evidente fle un rispuns terapeutic nesatisficator, fie sunt prczente efectc secundare (ESE, efecte cardiovasculare, sindrom metabolic). in favoarea acestei opliuni. ar mai

Antipsihoticele din a doua generalie

97

faptul cd dupi un an postspitahzare, complianla terapeuticd ajunge la 50oA, iar dupa doi ani la25o/o (Donohoe G. gi colab., 2001), complianfl care poate fi crescutd 9i prin intervenliile psihosociale (ZygmuntA. gi colab., 2002). Ziprasidona. Aceastd substanfd antipsihoticd ocup[ o pozitrie special6 datorita rnecanismului particular de acliune care implicd o antagonizarc energicb a r.5-HTro gi t.D,' De asemenea, ziprasidona manifestd o potenfa deosebita pentru r.5-HT,D Fi 5-HT21., in tirnp ce afinitatea pentru receptorii adrenergici, histaminergici gi muscarinici este minimd (vezi tab. 4.9). Acest mecanism de acliune explica eficacitatea antipsihoticului pe sin'rptomele negative gi afective

fi ;i

din schizofrenie. Faptul c6, ziprasidona are o allnitate speciali pentru r.D, striatali (o dozd unicd oral6 de 2040 mg realizeazb o ocupare de 65-850/o a receptorilor respectivi) explicd acfiunea antipsihoticd a acestei substanle. Afinitatea pentru r.5-HT facrliteaza eliberarea de DA la nivel cortical 9i in acela;i timp asigurd gi un profil bun al efectelor secundare (Rollema H. gi
colab., 2000). De menf ionat c6, ziprasidona este gi un inhibitor al recaptdrii de 5-HT gi NA, ceea ce asigurd proprietili suplimentare antidepresive ;i anxiolitice .
Tabclul 4.9 Profi lul fannacologic al ziprasidonei

Receptori 5-HT:q
5-HT2c 5-HTrD 5-HTrA
D''
0.
1

Efectul ziprasidonei
antagorl antagon antagon
:!L 5L

St

agonls
antagon
St St

H1

antagoll antagoll
antagon

St St

Mr

Avdnd labazh o afinitate specificd pentru r.5-HT gi r.DA rezultd c[ existd o corespondenfd intre acest mecanisrn de acliune psihofannacologic gi consecinlele clinice ale acestuia gi anume (dupd Zorn S.H. gi colab.,1999): - antagonismul r.5-HTro se asociazd cu eficacitatea ztprasidonei pe simptomele negative ;i un profil bun al efectelor secundare in special ESE;

antagonismul r.5-HTr. gi 5-HT,o se coreleazd cu proprietafi

antidepresive;

98

M.D. Gheorghe

agonismul r.5-HTrA are drept consecinla efecte antidepresive ;i anxiolitice cu ameliorarea cognitiei; antagonismul r.D, se coreleazd cu eficacite pe simptomele pozitive ;i
apari;ra efectelor neuroendocrine gi a E,SE; antagonism moderat alr.cr, se asociaz6,cuaparilia hipotensiunii arleriale

ortostatice;

antagonismul neglijabil al ..M, este asociat efectelor secundare anticholinergice negl ij abile ; - antagonismul moderat al r. H, se coreleazdcu sedarea gi cregterea in greutate minime. ^ In consecinfd, este de agteptat ca administrarea de ziprasidond sd fie asociatd cu instalarea efectului antipsihotic gi antidepresiv cu un profil global bun al efectelor secundare. AvAndu-se in vedere cd principalele finte ale tratamentului in schizofrenie sunt sirnptomele negative, pozitive, afective ;i cognitive, este de anticipat cd acest antipsihotic atipic sd fie eficient inc[ din primul episod psihotic. Rezultatul studiului comparatl ziprasidona (160 mglzt) vs. lraloperidol (15 lr.rl.glzi) a scos in evidenf[ o eficacitate comparabild a celor dotrd substanfe in reducerea intensitdfii simptomelor pozitive, atdt la pacien{ii cu schizofrenie, cit gi la cei cu tulburare schizoafectivi (Goff D.C. gi colab., 1998). in alte studii, ziprasidona administratd in doze de 80-1 60 mglzi la pacientii cu schizofrenie infazd acutd sau cu tulburare schizoafectivd a avut o eficacitate similard cu risperidona (6-1 0 mglzi) (Addington D. gi colab., 2002) gi cu olanzaprna (5-15 mglzl) (Simpson G. 9i colab.,2002). Conversia la
ziprasidond de la antipsihotice convenfionale sau de la alte antipsihotice atipice (de exemplu, olanzaprna) s-a corelat cu ameliorarea simptomelor pozitive din schizofrenie (Weiden P.J. gi colab., 2003). Deja sunt observafii privind 9i beneficiile administrdrii de ziprasidond asupra funcfiei cognitive, beneficii comparabile cu cele determinate de olanzapinb (Harvey P.D. gi colab.,2004). Anahza eficacitdfii ziprasidonei pe termen lung a scos, de asemenea, in evidenfd menlinerea eficacitdtii clinice independent de doza administrat6. in prezent, sunt ;i observafii cu privire la eficacitatea ziprasidonei (80-160 mg/zl) in tratamentul eficient al simptomelor maniacale din tulburdrile bipolare (Keck P.E. Jr gi colab., 2003). Dozele terapeutice eficiente clinic la pacienlii cu prim episod psihotic, pentru faza acuti de tratament sunt de 100-160 mglzi, iar pentru perioada de intrefinere de B0-1 60 mglzi. La pacienlii cu mai multe episoade psihotice, dozele terapeutice sunt cuprinse intre 120-180 mg/zi. Aparilia ziprasidonei in administrare i.m. se constituie intr-un progres deosebit in tratamentul tulburdrilor psihotice acute. Mecanismul specific de ac{iune al

Antipsihoticele din a doua generalie

99

ziprasidonei se constituie intr-un avantaj substanlial in tratamentul psihozelor acute datoritd profilului de tolerabilitate favorabil. Astfel, administrati i.m., ziprasidona reduce substanfial gi rapid agrta\iapsihomotorie frecvent asociati tulburlrilor psihotice acute, fbrd a determina o sedare excesivi (Lesem M.D. gi colab. ,,2001; Daniel D.G. qi colab. ,2001). Evaludrile prin scala Behavioral Activity Rating Scale (BARS) evidenfiaza cd dozele de 20 mg ziprasidona i.m., repetate la 4 ore pdnd la maximum 40 mglzidetermind cele mai importante gi semnificative amelioriri ale stlrilor de agitalie psihomotorie, comparativ cu dozele de2 mg $i 10 mg (vezi fig. a.5).
dupl ziprasidoni lM2mgsau l0mg* t
*
2

Evolufia scor BARS

Evolu;ia scor BARS dupd ziprasidoni IM 2 mg sau 20 mgr*

ql
2
1

u)7
&
()

mg ziprasidoni lM (n=54),

mg ziprasidootr IM (n:38)

So ,={ 67,q A

l0 mg ziprasidoni lM (n=63)

$e
J(

20 mg ziprasidonn IM (n:41)

r)

g3
tE) .:il a

A1 q
(J

9r
Ez
0,0
!'F-*-J|'.d*,--**

----"*
4,0

rlt

,t*rl

0,5 r,0

r,5 2,0 2,5 3,0 3.5

4,0

0,0 0,5 1,0 1.5 2,0 2,5 3.0 3,5 Ore de la prima injecfie

Ore de la prima injecfie

Figura 4.5. Evaluarea eficacit6lii clinice a ziprasidonei.

*DupI Lesem MD gi colab., 2001.

**Dupi Daniel D.C.

Ei

colab.,200l.

Observafiile existente atesti cd ziprasidona i.m. reduce simptomele psihotice acute cu risc scizut de aparilie ESE comparativ cu haloperidolul (Brook S. li colab., 2000), existAnd posibilitatea continudrii tratamentului cu forma orali de administrare (vezi tab.4.10) Experienfa clinicI actualS sugere azb cd rezultate terapeutice optime reflectate intr-un nivel bun de complianfd, se obgin prin cre$terea dozelor de ziprasidond progresiv, ceea ce pennit.e testarea nivelului de tolerabilitate al pacientului. Aceastd recomandare reduce substanfial riscul de aparifie al efectelor secundare, in special extrapiramidale. Rezultatele administrdrii ziprasidonei pe termen lung au demonstrat cd aceasta a redus frecvenla
recbderilor gi s-a asociat cu o ameliorare a simptomelor negative. De asemenea, administrarea ziprasidonei nu este asociati cu aparilia sindromului metabolic gi cregtere in greutate, iar modificdrile cardiovasculare (interval QTc > 450 ms) sunt minime, comparabile cu placebo.

r00
Tabelul 4. I0

M.D, Cheorghe

Profil ESE al ziprasidonei us. haloperidol*

Procent de pacienfi care au raportat ESE

Substan{a

utilizati
Tremor Akatisie Distonie
ESE

Ziprasidona (n:90) (%) t.m. i.m.*oral

Haloperidol
t.m.
2.4
0
7,1

))
1.1

l.l
aa

(n:42) (oh) i.m.*oral

9.5

t4.3
1

4.4

1.9 1,9

0
0

t.t
^la

2t.4
7.1

38,1

Hipertonie

' In timpul tratatnentului i.rn., doar 12,2o din pacienlii tratafi cu ziprasidond au prezentat ESE vs. 40,50 din cei tratati cu haloperidol (studiu pe 7 zile).
xDupd Brook S. qi colab., 2000.

4.3. ANTIPSIHOTICE CU ACTIUNE MULTIRECEPTORALA:

CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA

Olanzapins a aparut ca o necesitate de a satisface necesitatile terapeutice ale celor patru dimensiuni simptomatologice din schizofrenie gi anume simptomele negative, pozitive, cognitive gi afective. Experienta clinicd ulterioard a dovedit ci olanzaprna,ca $i celelalte substanfe antipsihotice atipice, are un rol important in prevenfia recurentelor in evolufia pe termen lung a schizofreniei. Substanf a are o inaltd afinitate pentru r.5-HT.,A, 5-HT2B, 5-HT,c gi 5-HTo dar, mai scbzutd pentru r.5-HT3 gi 5-HTr. De asemenea, afrnttatea antipsihoticului pentru r.5-HTr gi r.5-HT4 este sc[zutd, iar o analizd, globald a afinitdlii pentru r.5-HT demonstreazd cd olanzaprna comparativ cu haloperidolul, reahzeazd un grad mult mai inalt de ocupare al acestor receptori. Olanzapina realizeazd, de asemenea, un grad inalt de ocupare al receptorilor muscarinici in special al r.M, cit gi al r.cx,. De asemenea, acest antipsihotic are o afinitate de 500 de ori mai mare pentru r.H, decAt haloperidolul. Fafd de receptorii DA (t.D, r.D,), olanzapina manifestd un interes scdzut ins6, blocarea activitdlii 5-HT-ergice de la nivel subcortical este urmatd de o cregtere a eliberdrii de DA, in special la nivelul CPF comparativ cu ganglionii striali sau nucleul acumbens (Li X.M. qi colab., 1998). Specific pentru acest antipsihotic este blocarea r.5-HT, gi datorita faptului cd in general sistemul 5-HT este conectat prin mecanisme/e ed-back cu sistemul DA-ergic nigrostriatal, este de

Arttipsihoticele clirt a cloua generalie

l0l

fie sc6zut. Antipsihoticul are o foarte scdzutd afinitate pentru r. o, gi B-adrenergici, GABA gi r. BZD. Prin acest mecanism de acfiune, olanzaptna indeplinegte criteriile de atipicitate gi de
a$teptat ca riscul de aparilie al ESE sd

incadrare

in clasa antipsihoticelor atipice multireceptorale (MARTA).

Olanzapina este recomandati in tratamentul de primb intenfie atAt in primul episod psihotic, c6t gi in cazurile cu episoade multiple. Pentru pacienfii aflafi in primul episod psihotic doza de olanzapinS, in faza acutd cat gi in cea de intrefinere, este de l0-20 mglzi, iar la pacienfii cu episoade multiple, doza este de 15-25 mglzi (vezi tab. 4.1 1).
Tabelul 4.I

l
Episoade multiple

Dozele de antipsihotice atipice la pacienlii

cr"r

prim episod sau cu episoade rnultiple*

Medicatie

Prim episod Tratament Tratament fazil de intrefinere fazi acuti

(mg/zi)x (mglzi)*
2.0-/...s

Tratament

fazi acute
(mg/zi)*
4,0-6.5

Tratament fazil de intrefinere

(mgizi)*

Risperidona Olanzapina Clozapina Quetiapina Ziprasidona

?5-50
10-20 300-500 350-700 100-160
I

t5-s5
1) 5-))
300-s50

l0-20
250-500 300-600 80-160

t5-25
400-600 500-800 140-r 80

400-7s0
120-180

Aripiprazol Amisulprid**

0-20
600

t0-20
400

r5-30
800

r5-20
400

Surse: tOptintizing pharntacologic treatruent of psl,chotic disorders, The Expert Con set$us Guideline Series, Ed. Kane.l.M., Leucht S., Carpenter D., Dochefy J.P.,2003. ** CortsensLts otl the practical use of amisulpride, an oh,pical antipsychotic' itr the treatntent of'schizophrenia, Lecnrbier Y. gi colab., 2001.

Toate studiile farmaco-clinice au scos in eviden{d eficacitatea olanzapinei

in tratamentul schizofreniei, ele concluziondnd ci acest antipsihotic este supertor placebo ;i comparabil cu haloperidolul in tratamentul simptomelor pozitive dar, este net superior antipsihoticului convenfional in tratamentul simptomelor negative. Dozele mici (5-7,5 mglzl) sau dozele mari (15-17,5 mglzi) de olanzapind amelioreazd evident sirnptomele negative de schizofrenie pe scala SANS comparativ cu placebo gi cu haloperidolul (15 * 5 mglzl), ameliorare sesizat[ rapid incd din prima sdptdmAna de tratament (Beasley C.M. gi colab., 1996). Leucht S. li colab., 1999, au raportat c6, olanzapina a fost mai eficace

102

!t4.D. Gheorglte

decit haloperidolul pc simptomatologia global6 a schizofreniei, iar Tran P.V. gi colab., 1997 , in studiul rnulticentric care a comparat olanzapina ( 10-20 mglzi) cu risperidona (4-12 nglzl), au raportat ci olanzapina cste superioara in arneliorarea ullor sirnptorne negative cum ar fi avolilia ;i anhedonia. Evaluarea eficacitalii pe termen iung (un an) a olanzapinei a evidenliat superioritatea antipsihoticului in rnenlinerea rdspunsului terapeutic din faza acutd comparativ cu placebo (Reasley C.M. ;i colab., I99l), cat ;i fald de haloperidol (Tollcfson G.D., 1999). Dozele terapeutice eficiente pentru oblinerea unui asernenea rispuns au fost de 5-20 mglzi colnparativ cu cele mici (1 mg/zi). Studiul care a evaluat eficacitatea ;i siguranfa in adrninistrare a clozapinei, olanzapinei gi risperidonei prin compara(ie cu haloperidolul (Volavka J. Si colab., 2002) la pacienfii cu schizofrenie cronica sau tulburare schizoafectivd,
a

evidentiat cd antipsihoticele atipice, statistic, amelioreazd semnificativ scorul

total PANSS. Scorul pentru simptomele negative a fost net ameliorat dupd
administrarea de olanzapina gi clozapind insd, utrlizarea acestor antipsihotice s-a asociat cu cregterea in greutate. Administrarea olanzaprnei la pacienlii tineri cu schizofrenie a evidentiat de asemenea, o arreliorare obiectivi a scorului total PANSS ;i CGI (Clinical Global Intpressions) cAt ;i a proceselor cognitive (atenfie, funcfie executivi, rnernorie). Olanzapina a fost acceptati gi in tratamentul episoadelor maniacale acute din evolutia tulburhrilor bipolare in doze de 5-20 tnglzr, doze sub care se obline o ameliorare semnificativi a scorului YMRS (Young Mania Rutirtg Scale) (Tohen M. qi colab. ,1999,2000). De asemenea, substanfa este recornandatd in tratamentul de intrefinere al maniei cAt ;i in tratamentul depresiei bipolare acute. in acelagi sens, fiind acrediatd cu proprietdfi timostabilizatoare, se aprecrazd ca olanzapina este eficace in prevenfia recdderilor gi recurenfelor maniacale (Tohen M. gi colab., 2003); studii recente atestd aceastd observalie ;i chiar rel'afeazd superioritatea olanzapinei fajd de litiu (Tohen M. ;i coiab., 2005). Un progres in tratarnentul tulburirilor psihotice a fost reprezentat de aparitia olanzapinei injectabile. indicata in tratamentul stdrilor de agitalie psihornotorie gi agresivitate. Avantajul administrdrii i.m. este c[ efectul clinic se instale aza rapid ( 15-30 min.) cu oblinerea unei eficacitati clinice rapide gi cu o inciden!6scdzutd a ESE, comparativ cu ceea ce se obline prin administrarea de haloperidol. Eficacitatea clinicd a olanzapinei i.m. a fost verificatd in patru mari studii privind schizofrenia (doud studii), tulburdrile bipolare (un studiu) gi demente (un studiu). Durata studiilor a fost de24 ore gi a constat in evaluarea eficacitdtii gi siguranfei in administrare a olanzaprnei i.m. in doze de 2,5 mg,

Antipsihotic'ele din a doua generalie

r03

5 mg, 7,5 mg gi

l0 mg

us. haloperidol 7,5 rngvs. placebo

in schizofienie,

olanzaprnd l0 rng i.m. vs.lorazepam 2 mgvs. placeboin tulburdrile bipolare gi olanzapina i.m. 2,5 gi 5 mg vs. lorazepam I mg i.m. r,^s. placebo in demenfe. Aceste studii au evidenliat capacrtatea olanzapinei de a reduce rnai rapid starea

de agitalie psihomotorie comparativ cu haloperidolul, durata de instalare a efectului clinic fiind sesizatd in 15-30 rnin de la prima administrare. Incidenqa ESE a fost similard cu placebo, rar in rnajoritatea situafiilor doza de 5-10 rng a fost suficientd incd de la prima administrare; ulterior, se recomanda conversia la olanzaprnb orald. in prezent, administrarea olanzapinei gi a altor substanle atipice este restriclionatd la vdrstnici datorita riscului de complicafii cardio- gi cerebrovasculare. De altfel,rataaccidentelor cerebrovasculare a fost de 1,3o/ola pacienfii tratalt cu olanzapind Si 0,4o/o la grupul placebo (Wooltorton E., 2004). Studiile privind evolufia pacienfilor cu schizofrenie dupd prirnul episod de boala au raportat modificari privind densitatea substanlei cenugii (Liebennan J. gi colab. , 2001). De asemenea, cregterea volurnului nucleului caudat a fost asociatd cu administrarea antipsihoticelor conven{ionale, dar nu ;i cr"r cea de antipsihotice atipice (Corson P.W., 1999). Toate aceste modificdri au fost asociate cu administrarea antipsihoticeior convenfionale in special a haloperidolului, dar nu ;i a olanzaprneL Aceste modificari pot fi corelate cu deteriorarea cognitivb gi raspunsul terapeutic inadecvat in terapiile pe termen lung. Sunt mai multe explicalii care sd justifice un asemenea proces. O posibilitate ar fi ca tratamentul cu antipsihotice sd nu afecteze creierul la nivel morfologic, dar, sd perturbe fluxul sanguin gi metabolismul cerebral (Miller D.D. gi colab. , 1997). O altd explicatie se referd la posibilul efect neurotoxic al haioperidolului, ceea ce are consecinfe morfologice (cregterea in volum a nucleuiui caudat gi alterarea dentritelor neuronale) (Selemon L.D. gi colab., 1999). De asemenea, este posibil ca substanjele antipsihotice sa aiba efecte asupra neurogenezet gi neuroplasticitalii (Konradi C. gi colab.,200l). Prin specificul lor de acJiune, antipsihoticele atipice (olanzapina) au capacitatea de a interveni pe unele mecanisme neurobiologice implicate in procesul schizofrenic, pot anta gonrza ;i diminua efectele neurotoxice ale r. NMDA (Olney J.W. ;i colab., 1995) si de a facilita activitatea factorilor neurotrofici (Marx C.E.;i colab.,2003) gi de stimulare a neurogenezei (Wang H.D.;i colab. , 2004). in consecinfd, este de estimat gi rdmAne de dovedit prin studii suplimentare, rolul neuroprotectiv al antipsihoticelor atipice in general gi al olanzapinei in special. Din pdcate,, administrarea olanzapinei este asociata cu cregtere in

t04

M.D. Gheorghe

greutate gi obezitate, risc inalt pentru aparilia diabetuluizaharat ;i a sindromului metabolic, complicalii care ridicd probleme deosebite, mai ales la pacienlii tineri. Trialul clinic (CATIE) care a evaluat eficienfa unor antipsihotice (olanzapina, quetiapina, risperidona,ziprasidona, perphenazina) a concluzionat cd olanzapina a fost superioard, timpul mediu de discontinuitate fiind semnificativ mai lung (9,2 luni) comparativ cu quetiapina (4,6 luni) ;i risperidona (4,8 luni). De asemenea, arezultat cd eficacitatea perphen azinei a fost similard cu cea a quetiapinei, ziprasidonei gi risperidonei. Acest trial a asociat olanzapina cu cregterea in greutate gi sindromul metabolic (LiebermanA.J. gi colab., 2005). Rezultatele acestui trial au facilitat aparilia unor opinii mai mult sau mai pulin critice (vezi capitolul 5).

Clozapina este apreciatl ca prototipul substanfelor antipsihotice atipice, prin performanfele sale terapeutice., acest antipsihotic fiind apreciat ca de primd intentie in tratamentul formelor refractare de schizofrenie. Substan\afaceparte din clasa antipsihoticelor multireceptorale, iar profilul sdu de acliune farmacologici justific[ incidenla scdzutd a ESE . Clozapina are o afinitate scdzutd pe r.D, (24%-65%) ins6, are o inaltd afinitate pentru r.5-HTro, r.S-HT,., r.cx,,-adrenergici, r.H, gi r.M,. De asemenea, acest antipsihotic are o afinitate speciald pentru r.Do care au cea mai mare densitate la nivelul cortexului gi ganglionilor striafi gi a caror blocare, poate fi corelatd cu acfiunea antipsihoticd. Acest mecanism de ac{iune, c0t gi rata de disociere a antipsihoticului fafd de r.D, explicS, suplimentar, caracterul inalt de atipicitate al substanfei cat gi incidenfa scdzutl a ESE (Kapur S. gi colab., 2001; Seeman P. 2002). Toate evalu[rile psihofarmacologice au evidenfiat cd acest antipsihotic determind o incidenla a ESE inclusiv a DT' inferioard haloperidolului , rar eficacitatea pe simptomele negative ;i pe simptomele refractare din schizofrenie este superioard antipsihoticelor convenfionale. AvAndu-se in vedere cdcca30% din pacienlii cu schizofrenie rdspund suboptimal sau nu, la intervenfii farmacologice, rezultd c5, acest antipsihotic atipic este de primi intentie la aceastd categorie de pacienli la care este prezentd gi agresivitatea, violenja, ostilitatea sau comportamentul suicidar. Existd gi ideea conform cdreia gi pacien{ii la care existd un risc inalt de ESE sd benefi creze de administrarea clozapinei (Pickar D. ;i colab., 1994). De asemenea, sunt observafii care au sugerat cd rlspunsul bun terapeutic la clozapind se asoctazd cu cregterea ?n greutate (Lamberti J.S. gi colab.,1992). De asemenea, nivelul scdzut al HVA ;i al 5-HIIA in LCR, anterior perioadei de tratament, se asociazd, cu un rdspuns

Antipsihoticele ditt a doua generulie

105

antipsihotic mai bun la clozapind (Risch S.C. 9i colab., 1993). Alte evaludri (Lieberman J. gi colab., 1994) au sugeratcd,,sexul masculin, debutul la o varstd mai inaintath a pacientului gi durata mai scurtd a episodr-rlui de boald, pot fi asociate cu un rdspuns pozitiv la clozapind. in general, se apreci azd ca formele paranoide de schizofrenie refiactare terapeutic, debutul la o varstd mai mare a pacienfilor ;i riscul inalt pentru ESE sunt cei mai importanli factori de prediclie pentru un rdspuns terapeutic bun la utilizarea de clozapin6. Dozele eficiente de clozapin[ sunt cuprinse intre 300-600 rnglzrin tratamentul fazei acute;i de 250-550 mglzi in tratamentul fazei de intrelinere pentru schizofrenie. Indicalra majord a acestui antipsihotic, rdmdn fonnele refractare de schizofrenie. Datele existente sugereazd cd acest antipsihotic este eficace pe simptomele negative dar;i pe simptomele pozitive din schizofrenie cu menfionarea unui profil bun al ESE; este posibil ca ameliorarea simptomelor negative sd se coreleze cu ameliorarea ESE. Exista gi observafia conform cdreia, la pacienJii cu schizofrenie refractard terapeutic, nu s-a observat o diferenfd semnificativd intre nivelul de ameliorare a simptomelor negative detenninat de clozapina comparativ cu risperidona (Bondolfi G. ;i colab., 1998). Totugi, Kane J.M. gi colab., (2001), intr-un trial pe pacienfi cu schizofrenie refractard au raportat o ameliorare clinici la 60oA dintre acegtia dupa 29 de sdptdmAni de tratament cu clozapini. Trebuie menlionat cd exista diferente de raspuns terapeutic functie de momentul constatdrii rezistenfei terapeutice,, fie dupi utilizarea antipsihoticelor convenfionale sau a celor atipice. Sunt acumulate deja observafii farmaco-clinice care au sugerat cd, pacienfii cu schizofrenie refractarS, dupd utilizarea antipsihoticelor convenfionale, rdspund mai bine la clozapinS. Nivelul de agresivitate gi ostilitate este;i el ameliorat semnificativ, nrult mai bine dup6 utilizare a clozapinei cornparativ cu celelalte antipsihotice. De asemenea, in prezent, acest antipsihotic atipic este preferat celorialte in tratamentul schizofreniei cu risc inalt pentru suicid. E,ste gtiut c6, 40oA din pacienfii cu schizofrenie comit tentative de suicid, iar l0% suicid finalizat. Meltzer H.Y. gi colab., (1995 ,2002) au semnalat scdderea numdrului de tentative de suicid gi suicid la pacienlii cu schizofrenie tratafi cu clozapind. Pe de altd parte, Breier A. ;i colab., (2000) au raportat c6, numdrul recdderilor ;i al respitalizdrrlor la paciengii tratafi cu clozapind, a fbst inferior perioadei anterioare introducerii acestui tratament. Existd situalii lirnita cAnd se pot utiltza combinafii ,,eroice", combinafii care presupun asocierea intre doud sau mai multe antipsihotice, dar cu condilia ca polaritatea lor sd fie diferitd. O astfel de combinalie este cea dintre clozapind dozit fixa (500 mglzl);i amisulprid dozd

106

M.D. Glteorglrc c6,

flexibild (400-600 mglzi). Aceastd asociere are la baza considerentul

amisulpridul augmenteazdacliunea clozapinei 1a pacienlii nonresponderi, ins6, rdmine sd se stabileascd mecanismele prin care amisulpridul detetmind un asemenea efect farmacologic. Alte recomanddri pentru clozapina au fost in episoadele maniacale, nonresponsive la alte substanfe, cat 9i in depresia cu simptome psihotice. in boala Parkinson care asociaza tulburdri psihotice, clozapina, in doze mici, are posibilitatea sd reducd intensitatea productivitdlii delirant-halucinatorii, fdrd, a asocia gi o augmentare a manifestdrilor extrapiramidale. O problemd a utilizdrii clozapinei este ceaaefectelor secundare
induse de aceasta si anume cregterea in greutate, riscul pentru diabet zaharat gi agranulo citoza, context in care administrarea acestui antipsihotic presupune o rnonitortzare atentd pe termen lung. De asemenea, clozapina scade pragul

convulsivant.

Quetiapina este un alt antipsihotic atipic din clasa antipsihoticelor mu(trreceptorale sr care se caracf.erizeazd, prrntr-o inaltd, afinihte penfru r.5-HTro, r. 5-HTrA, r.5-HTu, r.H,, r.or gi una scdzutd pentru r.D, r.D* $i r.M,
(Richelson E. gi colab., 2000). Cercetdrile prin neuroimagisticd funclionald au adus date suplimentare in legdturd cu nivelul de ocr-rpare al unor receptori de c6tre quetiapini, ceea ce explica eficacitatea antipsihotica, dar ;i profilul special al efectelor secundare (nivel scdzut al ESE, absenla hiperprolactinemiei). De exemplu, se cunoagte ca ESE gi hiperprolactinemia se asoctazd, cu un grad inalt de ocupare al r.D, striatali (72%-l8o/o), in timp ce quetiapina reahzeazd o ocupare tranzitorie de numai 58%-600/o ar.Dr(Kapur S. gi colab., 2000). Alte studii au concluzionat cd gradul de ocupare al r.D" striatali pentru quetiapind in doza de 450-7 50 mglzi este ;i rnai scdz ut (30%40o ), in timp ce gradul de ocupare al r.5-HT,A este 7 4%-7 6% (Gefvert O. ;i colab., 2001 ). Acest mecanism farmacologic de acfiune explicd efectul antipsihotic, eficacitatea pe sirnptomele pozitive, negative, cognitive gi afective', proprietdlile sedative, efecte globale care, in general, sunt asociate cu doza de substan[6 administrat6. Quetiapina este un antipsihotic atipic cu eficacitate clinicd echivalentd cu a haloperidolului la pacienfii cu schizofrenie gi cu un profil al efectelor secundare (E,SE,, nivel PRL) comparabil cu placebo. Astfel, Arvanitis L.A. gi colab.', (1991) au comparat eficacitatea quetiapinei adrninistratb in doze deJ5, 150, 300, 600 gi 750 mglzicu haloperidolul 12mglzivs. placebo;i au constatat ca doza de 300 nglzi este semnificativ mai eficientd comparativ cu placebo;r similard cu haloperidolul prin cotare pe scala SANS (Scale.for the Assessntent

Antip.sihoticcle clin u douct genera!ie

oJ

t01

llegative Synlptonts). O prirnd concluzie a fost cd dozele eficiente clinic de quetiapind sunt cuprinse intre 300-600 mglzi. in marea majoritate a studiilor.
s-a estim at ca quetiapina este eficicntd pe simptomele globale din schizofrenie,

iar aceasta eficientd a fost ascciatd cu doze cuprinse intre 450 gi 600 mglzi, doze care determinS o ameliorare sesizabild a scorului BPRS (E,rnsley R.A. gi
colab., 2000). Arneliorareasirnptornelor negative de schizofrenie a fost asociatd cu administrarea dozelor cuprinse intre 250-1 50 mglzi, ceea ce reliefe azd, faptul ca quetiapina, este eficientd atdt pe simptomele pozitive cdt ;i negativc din schizofrenie cdnd este administratd in doze inalte. Ameliorarea sirnptomelor cognitive ;i afective din schizofrenie a fost gi ea semnalatil dupd uttlizarea

quetiapinei in doze de 150-800 mglzi timp de 6 sdptamdni. in studiul lui Velligan D.I. ;i colab., (2002), a fost de asemenea constatatd eficacitatea quetiapinei adrninistratd in doz[ de 600 mglzi comparativ cu haloperidolul in dozdmedie de9,2mglzi. De asernenea, analizacomparativd dintre qr-rctiapind gi risperidond a scos in evidenld superioritatea quetiapinei in ameliorarea sirnptomelor depresive (Mullen J. ;i colab.,2001), iar la pacienfii aflali in tratament cu acest antipsihotic s-a constatat gi o scadere a ratei suicidulul (0,3%) comparativ cu haloperidolul (1,3%). in prezent, sunt rezultate (Good K.P. gi colab., 2002) care au evidentiat ameliorarea performanfelor cognitive la pacienfii tineri aflati la primul episod de schizofienie. De altfel, quetiapina este apreciatd ca un antipsihotic atipic, eficace tcrapeutic in reducerea simptornelor pozitive, negative, afective ;i cognitive inca din primul episod de schizofrenie. Recent este gi recolnandarea de a fi utilizatd in tratamentul episoadelor maniacale din tulburdrile afective bipolare. Atunci cAnd rdspunsul terapeutic este nesatisfbcdtor sau apar efecte secundare capabile sd modifice complianla terapeuticS, se poate face conversia de la alte substanfe antipsihotice convenfionale sau atipice la quetiapina. Indicaliile pentru schirnbarea rnedicafiei antipsihotice in schizofrenie, se referd la persistenJa simptomelor pozitive ;i negative, scdderea complianlei terapeutice gi aparilia efectelor secundare (E,SE,, DT, cre;terea PRL gi a greutalii, agranulocitozit) (Masand P.S. ;i colab.,2000). La pacienJii cu rdspuns terapeutic suboptirnal, dupd administrarea de antipsihotice convenlionale gi la care s-a practicat conversia pe quetiapind, s-a remarcat o ameliorare semnificativa a scorului PANSS total, confirmAndu-se opinia generalS c6,lapacientii nonresponderi la antipsihoticele convenfionale, se recomandd conversia la antipsihotice atipice (Jibson M.D. gi colab., 1998; Emsley R.A. gi colab., 2000). Administrarea pe termen lung a quetiapinei impune ins6, monitori zare cardiologicd.

r08

M.D. Gheorghc

4.4. STABILTZATORT $r MODULATORT Ar ACTIVTTATTT DA $I 5-HT: ARIPIPRAZOL Aripipruzol face parte din ultima generafie de antipsihotice atipice av6nd avantajul unui profil de acfiune farmacologicS deosebit (vezi fig. a.6).

r r

Agonist pa4ial

=<
----t"

r. DA(D2,
r. S-HT

B,

D+)

(S-HTIA, 5-HT2s, 5-HT7)

Antagonist complet

r. 5-HT2a

Figura 4.6. Mecanismul unic de acfiune al aripiprazolului*

*Dupi McQuade R.D.

9i colab., 2002.

Studiile experimentale au demonstrat cd aripiprazolul este un antagonist al r.D, postsinaptici gi agonist al autoreceptorilor DA-ergici presinaptici, ceea ce atesti faptul c5 din punct de vedere psihofarmacologic acest antipsihotic are proprietdli duale de tip agonist-antagonist. Acest mecanism explic[, in pafie, competenla aripiprazolului de a reechilibra disbalansul DA-ergic (vezi frg. 4.7 .) din creierul schizofrenic (activitate DA-ergicd exacerbatd la nivel subcortical 9i deficitard la nivel cortical) (Voicu V.. 2005).

Cdi mezocorticale DA-ergice din CPF

6i mezoli DA-erei

Simptome negative gi cognitive

Stabilizare DA Cii nigrostriatale

Figura 4.7 . Ipoteza DA-ergicd in schizofrenie*.

CPF

cortex prefrontal, DA

dopamina, PRL

prolactina, ESE

efecte secundare extrapiramidale

*Modificat dupa Davis K.L. 9i colab., l99l

Antipsihoticele din a dotta generalie

109

Consecinlele clinice ale acestui dezechilibm din activttatea DA-ergicd sunt reprezentate de aparifia simptomelor pozitive (hiperactivitate DA-ergica subcorticalS) gi a simptomelor negative (hipoactivitate DA-ergicd corticali). Aceasta semnificd, cd in situalia unui hiperdopaminergism subcortical, antipsihoticul se cofirportd ca un antagonist funcfion al, avdnd drept consecin!6

ameliorarea simptomelor pozilive,

in timp co, in situatia unui

hipodopaminergism cortical, substanfadevine un agonist funcfional favoriz?nd ameliorarea simptomelor negative ;i cognitive. in felul acesta, aripiprazolul interacfioneaz6, cu unul din mecanismele etiopatogenice importante din schizofrenie ;i anume mecanisrnul DA-ergic. O altd tintd importantd a aripiprazolului este neurotransmisia 5-HT-ergicd, acest antipsihotic fiind un important antagonist al r.5-HTro, ceea ce se asocrazd, cu o eficacitate crescutd suplimentard pe simptomele negative qi cognitive gi cu un profil scdzut al ESE (Leysen J.E. ;i colab., 1993; Richelson E., 1999). Asupra r.5-HT,o interacliunea este de tip agonist, ceea ce determind ameliorarea depresiei ;i anxietilii. Astfel, acest antipsihotic determini o stabilizare a sistemului DA gi 5-HT, dar mai ales moduleaz[ activitatea celor doud sisteme, ceea ce are drept consecinld o imbundt6!ire a tonusului funclional in ariile mezo-cortico-limbice. Eficacitatea clinicd a aripiprazolului a fost demonstrata atAt in studii pe termen scurt cat gi pe termen lung, studii in care au fost utilizate diferite doze de antipsihotic, care au fost comparate atat cu antipsihotice convenfionale (haloperidolul), cdt ;i cu alte antipsihotice atipice (risperidona gi olanzapina) (vezi fig. 4.8)

t{[ =

Placebo
(n=1 03)

.
-10

Aripiprazol30 mg
(n=1 00)

F (n
U'

-:-Haloperdol

z <(

(n49)

10 mg

-rs

Aripiprazol 15 mg (n=99)

Sdptdmdni Figura 4.8. Evaluarea eficacit[tii clinice a aripiprazolului rr. haloperidol*

+Dupd Kane J.M. gi colab., 2002.

110

M.D. Gheorghe

Studiul comparativ pe termen scurt (4 saptdmAni) intre arrpiprazol (15 sau 30 mglzi) vs. haloperidol (10 mg) vs. placebo (Kane J.M. 9i colab., 2002), a scos in evidenf[ eficacitatea antipsihoticului atipic incd din sdptdmdna a doua de administrare, studiul sugerdnd cd aripiprazolul are o eficacitate clinicd rapidd in exacerbdrile acute de schizofrenie. Alt studiu (Potkin S.G. gi colab., 2003) a evaluat eficacitatea aripiprazolului in doze de 20 gi 30 mg comparativ cu risperidona 6 mg vs. placebo (vezi frg. 4.9), rczultdnd cd arrprprazolul are o eficacitate superioard vs. placebo, sesizabil[ incd din prima s[ptdmdni de administrare; eficacitatea a fost demonstratd atdt pe simptomele pozitive c0t gi pe cele negative.

+
.ll b0
o)

Placebo
(n=103)

-t

1 {*1

Alipprazol30 mg
trp981

z (tr a-3 z
v-4

F.ripFrezol20 mg
(,.n=98J

Risperidona 6 rng (.n=95|

+
*
N

Placebo
fn=103i Aripiprazol30 mg
(n=9F)

a UIA

-*-.r

Aripiprazol20 rnq
(n=98)

z
\J

-b

.-':

Risperidona 6 mg
(n=95)

Slptlmdni
Figura 4.9. Evaluarea eficacitdfii aripiprazolului vs. risperidona*

*Potkin S.G.

li

colab.,2003.

Antipsilrcticele din a cloua generalie

lll

De altfel, eficienla acestui antipsihotic pe simptomatologia negativd a fost atestati gi de alte studii (Argo T. ;i colab., 2004). in leglturb cu eficacitatea arrprprazolului prin comparatie cu alte antipsihotice atipice pe funclionarea cognitivd, observaliile existente, sunt in prezent modeste ca aprecieri, aga cum
rezultd gi din studiul Argo T. gi colab., (2004) unde, comparator a fost olanzaprna. De asemenea, in prezent, exista aprobare pentru utilizarea artpiprazolului in tratamentul tulburdrilorbipolare. Administrarea acestui antipsihotic nu se asociazd cu cregterea in greutate gi a nivelului PRL sau cu aparilia ESE,, ceea ce ii conferd o pozitie speciald in grupul antipsihoticelor atipice. Un alt aspect important in utilizarea arrprprazolului, dar gi a celorlalte antipsihotice atipice, este legat de dozele utilizabile funcfie de vArsta pacienlilor (vezitab. 4.12), indicator restrictiv in administrarea antipsihoticelor convenfionale.
Tabelul 4.I2 Dozele recomandate de antipsihotice atipice funclie de vArsta pacienlilor*

Copii cu tulburlri Medica(ie Risperidona Olanzanina Clozapina Ouetiapina

psihotice

Adolescenfi cu

tulburiri psihotice
(ms/zi)

(me/zi)
1,0-2,0

Pacienfi in vflrst5 cu tulburiri psihotice (mglzi)

) \_ao
10-15

l5-i5
5-15

5-10
100-350x*

225450
250-550 80-140

15H00
40-100 10-15*x

n5-375 225-/50
80-140

Ziprasidona

Aripiprazol

l0-20

l0-15

SursS: Optinrizing pharmacologic treatnrent ofpsl,chotic disorders, The Expert Consensus

Guideline Series, E,d. Kane J.M., Leucht S.. Carpenter D., Docherty J.P.,2003. Lipsa de experienfd la aceastd categorie de pacienfi.

In BA aldturi de declinul funcliei cognitive sunt asociate simptome psihotice gi tulburdri comportamentale,, aspect clinic Ai predictiv important, pentru c6, de exemplu, simptomele psihotice se coreleazd atal cu declinul cognitiv cat gi funcfional. Antipsihoticele au fost evaluate din punct de vedere al eficienlei, tolerabilitdtii gi a siguranfei in administrare in cadrul unor importante studii privind tulburirile psihotice, agitatia gi agresivitatea pacienlilor cu diferite tipuri de dementd (Kindennann S.S. gi colab., 2002). Aripiprazolul este ultirnul antipsihotic atipic care este in evaluare la aceastd categorie de pacienfi in doze flexibile (2-15 mglzl) ;i sunt deja observalii favorabile privind siguranla, tolerabilitatea si profilul efectelor secundare.

112

M.D. Gheorghe

Antipsihoticele din generctia a doua constituie un grup heterogen de substanfe cu un nivel de eficacitate clinica comparabil cu al antipsihoticelor convenlionale, dar cu beneficiul unui profil al efectelor secundare net superior. Aceasta se reflecta in recoinarldarea acestor substanle in tratamentui de primi intenfie al tulburdrilor psihotice acute inc[ din primul episod. Cel pulin, privind evaluarea nivelului de eficacitate clinic6, trebuie avutd in atenfie gi ideea c6, cel mai dificil este de a adopta o decizie referitoare la selecfia antipsihoticului. Din acest punct de vedere, recomanddrile gmpurilor de exper{i nu sunt intotdeanua similare gi in concordanti cu agteptdrile practicienilor. De exernplu, privind nivelul de ,,omogenitate" ca gi clasd de substanfe, in ultimii ani s-a ajuns la concluzra cd, antipsihoticele atipice sunt diferite nu atAt din punct de vedere al eficacitatii clinice, cdt mai ales prin urecanismele psihofarmacologice de acliune care, in ansamblu, le diferenfiazdintre ele cAt gi fa!6 de antipsihoticele convenfionale. in acest sens, o metaan alizd privind tocmai aceste aspecte (Davis M.J. gi colab., 2003) a concluzionat cd unele antipsihotice atipice au o eficacitate clinici cornparabild (amisulprid, risperidona, olanzaprnd), uneori profilul efectelor sesundare le diferenliazl, iar unele sunt mai eficiente dec6t antipsihoticele convenfionale pi ca unnare, in ansamblu, clasa antipsihoticelor atipice este heterogend. Opiniile contradictorii nu se opresc aici, pentru c5, de exemplu in metaanahzaefectuatd de Geddes J. pi colab., (2000) de la {JK I{ational Schizophrenia Guideline se afirmd cd ,,nLt existd dovezi conJbrm carora antipsihoticele atipice sttnt mai eficiente clinic ;i mai bine tolerate decat antipsihoticele convenlionale", rar conform Ghidului terapeutic al APA ,,toete substanlele antipsihotice pot "fi tftilizate, alegerea aparlinand clinicianului". Aceste diferen{e , care se referd cu precddere la criteriile de evaluare ale eficienlei gi tolerabilitatii clinice, au labazd,, indiscutabil, particularitali in rnecanismele de acliune farmacologicd ale acestor antipsihotice. De exemplu, clozapina este diferitd de risperidond gi olanzapind din punct de vedere al profilului de afinitate pentru r.Dr. Olanzapina gi risperidona, deqi fac parte din subclase fannacologic diferite, au un profil similar de afinitate pentru r.D,, dar difera prin gradul de potentdfa\6de aceiagi
receptori. Toate cele trei antipsihotice blocheazdcornplet r.5-HT.,, insd clozapina realizeazd cel mai inalt grad de diferenfiere privind afinitatea fa!6 de r.D, gi r.5-HT,. Studiile prin SPECT (Pilowsky L.S. 9i colab., 1996) au evidenfiat c6, gradul de ocupare al r.D, real rzat de olanzapind este inferior clozapinei, iar cel reahzat de risperidona este superior clozapinei gi olanzapinei. Toate aceste

Antipsihoticele din a dolta generalie

il3

observafii au corespondent in datele clinice atunci c6nd se analizeaz\ nivelul de eficacitate clinicS, vttezade instalare a efectului clinic Ai severitatea efectelor secundare. Astfel, evaluarea comparativd a risperidonei (7,2 mglzi) ;i a olanzapinei ( 17 ,2 mglzi), a scos in eviden![ faptul cd risperidona este predispusl mai mult la a determina ESE gi cre;terea PRL. Aceste date ar fi corelabile cu un grad de ocupare al r.D, de 82%-86% pentru risperidond gi 77%-79% pentru olanzapini (Tran P.V. gi colab., 1997). De asemenea, sunt multe studii care au comparat antipsihoticele atipice cu haloperidolul gi care au avut ca rezultat asocierea efectelor secundare cu gradul de ocupare al r.D,. Alte studii, au efectuat corelafii intre modificdrile FSC gi simptomele lintd din schizofrenie (pozitive, negative). Rezultatele au evidenjiat cregteri sau scideri ale FSC, sugerAndu-se existenfa unui ,,,pattern dinamic" ale acestor modificdri (Liddle P.F., 1992,2000). Alte studii (Gheorghe M.D. $i colab., 2005) au evaluat modificdrile FSC sesizate la pacienlii aflafi in primul episod psihotic, atAt anterior c6t gi dupa administrarea unor antipsihotice atipice (risperidona, olanzapina, quetiapina). S-a constatat cd anomaliile FSC de la nivel cortical au persistat gi dupi administrarea antipsihoticelor gi ele s-au corelat cu un anumit tip de simptome (pozitive sau negative). Cea mai consistenti modificare, dup[ tratamentul farmacologic, a fost cregterea FSC in ganglionii bazal1 f.ard ca aceasta sd poatd fi asociatd in mod dominant cu administrarea unui antipsihotic anume (Gheorghe M.D. gi colab., 2005). Un alt aspect cu conotafie practicd este celprivind efectele neurotoxice ale antipsihoticelor, gtiut fiind cdtratamenful cronic cu antipsihotice convenlionale determin[ un grad inalt de neurovulnerabilitate, care are drept consecin\|aparitria atrofiei corticale, ventriculomegaliei, manifestdrilor extrapiramidale gi scdderea performanfelorcognitive. Exist[ suspiciunea cd qi substanfele antipsihotice atipice ar determina asemenea efecte, in special la pacienfii in vdrst6, ceea ce ar limita administrarea lor la aceast[ categorie de pacienfi. Modificdrile cognitive sunt cardinale in schizofrenie gi ele sunt responsabile de nivelul de reintegrare gi funcfionare socio-profesionald a pacienfilor. PAni in prezent, nu existd dovezi certe cd tratamentele fannacologice existente, au adus ameliorlri evidente in domeniul disfuncfiilor cognitive, pentru c5, de exemplu, inclusiv substanfele antipsihotice atipice care au fost acreditate cu proprietS{i neurocognitive speciale nu au demonstrat acest lucru in mod cert. De aceea, o strategie actuali in tratamentul schizofreniei se referd la tratamentul tulburdrilor cognitive prin utilizareade substanle procognitive. O dovadi in favoarea eficienfei terapeutice este nivelul de complianfS, aspect dificil de evaluat atunci cdnd ne

n1

h{.D. Gheorghe

referim la tratamentul schizofreniei (vezi tab.4.l3). in marea majoritate a situaliilor, complianfa in schizofrenie este raportata ca sc6zut6, inclusiv fala de antipsihoticele atipice. Aga curn s-a mai specificat, la doi ani postspitalizare, nivelul de cornplianf[ este de cca25o/o, iar evaluarile existente nLl au evidentiat diferenf e setnnificative intre compl tan[a detenninatd de administrarea antipsihoticelor convenfionale (12,6%), colnparativ cll cea determinata de antipsihoticele atipice (50,9%) (Dolder C.R. 9i colab., 20AD. in aceastd situalie,
recomandarea de prima intenfie estc pentru convcrsia la antipsihotice atipice cu acfiune si eliberare prelungitd sau la antipsihotice convenfionale depot. De altfel, un alt aspect important in practicd este cel al convcrsiei de la antipsihoticele convenlionale la cele atipice sau de la un atipic pe altul. Aceastd opfiune este frecvent adusi in atenfie atunci cAnd, de exemplu, administrarea unui antipsihotic convenfional se asociazd printre altele cu unele efecte secundare invalidante curn ar fi ESE sau in situafia de noncomplianta. Referitor la conversia de la un antipsihotic atipic la altul, opinia generald este cd aceasta trebr"rie serios argumentatd, existAnd riscul la recddere. Cel mai frecvent conversia este motivatd

de cre;terea in greutate, efectele neuroendocrine, lipsa de responsivitate, inacceptanladin parlea pacientului. in ultima perioadd, strategiile de augmentare a efectului terapeutic la administrarea antipsihoticelor atipice includ combinalia acestora cu timostabilizatori (carbamazepini, acid valproic, litiu, lamotrigina).
Tabelul 4.I3

Nivelul de cornplianla terapeutic[

Criteriu de apreciere raportat

la administrare (7o) Scdzutd (0%-25%)
Corectd (25o/n-7 50 \

Tip de complian(i
Nonconrnlianta Cornplianfa parfiala

Bund

(7 5o/v-1009lo)

Cornplianfi

Func{ie de nivelul de complianfd (aderenfa terapeuticd) se stabile;te gi

tipul de intervenlie terapeuticd care, pentru schizofrenie, nu este in rnod

obligatoriu numai farrnacologicd (vezi tab. 4.14). Ceea ce este foarte important;i in consens general, este utilizareaprecoce a antipsihoticelor atipice incd din stadiile iniliale, de debut ale simptomelor psihotice. Evaluirile privind eficacitatea clinicd, tolerabilitatea, siguran{a in adrninistrare, dozele adrninistrate de antipsihotice atipice incd din prirnul episod psihotic'' au adus informa!ii qi argumente privind avantajele utilizdrii acestora in administrarea pe termen lung.

Antipsihotic'ele din a douct generalie

Tabelul 4.I4

I 15

Tipurile de intervenlie funcfie de nivelul de cornpliant[ terapeuticdx

Tip de conrplianli
Cornpliantd par!iald
Noncomplianlzr

Tipul de interventie intervenf ie psihosocia Tratament farmacoloc

Tratament farmacolog

Interven!ie psil-rosocia

*srrrsd: Optimizing plrcrnracologic treqtntent o./'psvchotic'elisorulcrs, The Extrtart C'on.;ensus Guideline Serias, Ed. Kane J.M., Leucht S., Carpenter D., Docherty J.P., 2003.

Antipsihoticele convenfionale s-au dovedit a fi eficiente predominent pe simptomele pozitive din schizofrenie si mai pulin pe cele negative gi cognitive, ceea ce, contribuie la agravarea disabilitdlilor funclionale (Weiss E.M. gi colab., 2002). De asemenea' administrarea antipsihoticelor convenlionale se asociaza cr"r aparifia ESE (distonie, akatisie, parkinsonism, DT) aspect care creeazdmari dificultdf i in tratamentul pe termen lung. Pe de altA parte , aparrtrra ESE se asociazd cu exacerbarea simptomelor negative, disfuncJii cognitive, recdderi. respitalrzare gi rnari dificultdti de reintegrare sociald. in acest context, antipsihoticele atipice au apdrut ca o necesitate de a limita aparilia efectelor secundare, nurlarul recaderilor gi irnpreund cu intervenliile psihosociale sd determine o cregtere a nivelului de integrare sociald si a calitalii viefii. Uneori, adrninistrarea antipsihoticelor atipice este asociata cu aparilia altor efecte secundare cum ar fi cre;terea in greutate, diabetul zaharat, modificdri neuroendocrine. Aceasta sugereaza cd, prin corelare cu mecanismul farmacologic de acliune gi nivelul de eficacitate clinica (simptorne pozitive, negative, cognitive 9i afective) o atenlie speciala trebuie acordatd monitoriz6rli efectelor secundare. Rezr"rltatele studiilor fannaco-clinice privind eficacitatea antipsihoticelor atipice au evidenfiat superioritatea acestora comparativ cu antipsihoticele convenfionale in tratamentul simptomelor negative, afective gi cognitive. De aselnenea,, existd prerniza ca numdrul pacientilor cu tulburdri psihotice rezistente la tratament, dupa administrarea antipsihoticelor atipice, sa f-ie mai mic. Posibilitatea de administrare i.m. a antipsihoticelor atipice (olanzapina gi ziprasidona) face posibila utilizarea lor inca' drn faza acutd a tulburdrilor psihotice ,iar apari{ia antipsihoticelor atipice cu acumulare gi eliberare prelungita (risperidona microsfere) va cregte nivelul de complian{i terapeuticd. Studiile farmaco-ecouomice au scos in evidenfa gi un raport costeficienfl in favoarea antipsihoticelor atipice.

il6

M.D. Clteorghe

4.5. EVALUAREA PROFILULUI DE SIGURANTA $I TOLERABILTTATE A ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE

Aparilia antipsihoticelor din generatia a doua se constitr.rie intr-un important beneficiu pentru un procent important de pacienli cu tulburdri psihiatrice in care aceste substanfe sunt utilizate. Profilul lor de siguranfb,
tolerabilitate gi eficacitate clinicd, a fbcut ca antipsihoticele atipice sd fie recomandate in tratamentul de primd intenfie ai tulburdrilor psihotice. Experienfa clinicd din ultimii 10 ani a demonstrat c6, uneori, unele dintre
antipsihoticele atipice pot determina aparifia unor efecte secundare, individuale, cul1r ar fi cregterea in greutate,, diabet zaharat sau dislipidemie. in acest context, monitorrzarea apariliei posibilelor efecte secundare dupa administrarea antipsihoticelor atipice in tulburdrile psihiatrice, trebuie redimensionatd pornindu-se de la constatarea cd, oricum, aceste afecfiuni au un grad inalt de comorbiditate gi mortalitate, mai ales prin boli cardiovasculare. Antipsihoticele, in general, cresc adipozidatea gi acest lucru se asociazd, cu risc inalt pentru diabet zaharat gi rezistenlb pentru insulini cdt gi pentru dislipidemie. Cregterea in greutate remarcatd dupd administrarea unor antipsihotice atipice (clozapina, olanzaptna) este una din cauzele importante de insatisfacfie gi de scddere a complianfei terapeutice. De altfel, un studiu multicentric a raportat cd, cca 60% dintre pacienfii afla1i in tratament cu antipsihotice, au reclamat, ca principald cauzd de insatisfacfie terapeuticd, aparifia crepterii in greutate (Fakhoury W.K. gi colab.,2001). Cre;terea in greutate este asociat5 cu aparilia HTA, dislipidemiei, diabetulutzaharatde tip lI gi a bolii coronariene. Antipsihoticele atipice utilizate din ce in ce mai mult in tratamentul schizofreniei ;i a tulburdrilor bipolare,, prin efectele secundare pe care le pot determina, impun o monitorrzare gi evaluare sistemattcdcare sd limiteze riscul de aparilie in timp a complicaliilor metabolice ;i somatice. O altd problemd importantd este cea a complicafiilor neuroendocrine determinate de utilizarea unor antipsihotice atipice (de exemplu, risperidona), ceea ce are o semnificalie deosebita in special pentru pacien{ii de sex feminin. De exemplu, hiperprolactinemia este un efect secundar sesizat atlfi h antipsihoticele convenfionale cAt gi la unele antipsihotice din a doua generalie. Efectele clinice, posibil imediate, ale acestei complicaJii (galactoree, amenoree, ginecomastie) sunt inferioare, ca sernnificalie gi prognostic,

posibilelor efecte secundare majore indepdrtate (osteoporaza, boli

cardiovasculare, cancerul de sAn).

Antipsihoticele din a doua generalie

t17

Toate antipsihoticele realrzeazi un grad de afinitate gi de ocupare al

r.D,

ceea ce creeaz6, premtzele apariliei ESE, in general, estimdndu-se c[ 50%-7 5% dintre pacienfii care utihzeazd antipsihotice convenfionale prezintit o asemenea complicafie (Bhana N. li colab., 2001). Aparilia ESE este asociatd cu agravarea simptomelor negative gi cognitive (Jibson M.D. gi colab., 1998), dar gi cu o proastd complianfi terapeuticS. Evaluarea corecti gi stabilirea corelafiei substan![ adiministrati - dozirutilizatd gi aparilia efectelor secundare, concurd la oblinerea unor rezultate terapeutice mai bune in tratamentul pe termen lung al tulburdrilor psihotice.
4.5.7. Obezitatea este asociati cu administrarea substanfelor antipsihotice atipice gi este determinati de cregterea rapidd a lesutului adipos in primele luni de tratament. Aceast efect secundar necesitd o monitoflzare atent6, pentru cd el este asociat cu aparilia diabetului zaharct de tip II gi a bolilor cardiovasculare

(vezitab.4.15). in cadrul heterogenitdlii de grup al antipsihoticelor atipice, nu toate dintre aceste substanle (vezi tab. 4.16) determind aparilia acestui efect secundar gi nici al altora (de exemplu, sindrom metabolic).

Tabelul 4.I5

Sindromul metabolic ai consecinfele medicale*

Tulburiri
vasculare

periferice

Factori de risc
Obezitate

Nivel de obiectivare
Talie

Bdrbali
Femei

Trigliceride
Colesterol

>

150 mgldL

Barbali
Femei Tensiunea arteriald

40 mg/dl 50 me/dl-

Boala
coronariand
acutd

> 130/85 mm Hg

Glicemie

*Sursd: Expert Panel on Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. JAMA 2001
.

118

M.D. Gheorghe
Tabelul 4.I6

Relalia substanfe antipsihotice atipice 5i sindrornul metabolic* Substanta

CreEtere Risc pentru

1\{odificarea

greutate

diabet
+
+ D

profilului lipidelor
+ + D D

Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina

#+ #+
-r-T
-r'f -Ll -L/
I I-

Aripiprazol
Ziprasidona

Amisulprid**

+++(efect intens); ++(efect rnediu); +(efect favorizant); +l- (efect nesemnificativ); - (efect negativ); D-rezultate discrepante. Surse: *Consens Americ:cut Psvchiatric Association (APA), American Diabete.s
Association (ADA), Diabetes Care 27 ,2:596-600, 2004. ** Belgian ('onsetrsus ot't metabolic problents associated with at.vpical antipsvchotics, 2005.

Cauzele responsabile de aparitia cre$terii in greutate dupa utihzarea antipsihoticelor atipice sunt necunoscute dar, la modul general, pot fi aduse in discufie mecanismele histaminergice gi eliberarea crescutd de leptine la nivelul lesutului adipos. in ultimii ani, studiul leptinelor gi al modalitdfilor prin care ele stimuleaza centrul salietdlii de la nivel hipotalamic, a devenit prioritar. Datele existente, atestd c6 amisulpridul, ziprasidona Fi artprprazolul se asocraza cu un risc scizut pentru cre$terea in greutate gi diabet, comparativ cu clozapina gi olanzapina, antipsihotice incriminate frecvent in aparifia celor doud complicatii. Dintre antipsihoticele atipice, clozapina determind cea mai importanti cre$tere in greutate, mai ales in primii trei ani de administrare (Henderson D.C. gi colab.,2000). intr-un studiu randomizat dublu orb, 580% din pacienfii care au primit clozapin[ au crescut in greutate, in primul an cu l0% fa15 de greutatea iniliald (Bustillo J.R. qi colab., 1996). Olanzapina conferd acela;i risc pentru cre$terea in greutate gi intr-o evaluare retrospectivd a pacienlilor care au primit acest antipsihotic (5-20 mglzl) pentru minimum 39 de sdptdmAni, s-a constatat o cregtere in greutate > Jo ,, comparativ cu greutatea iniliali (Kinon B.J. gi colab., 2001). Se aprecrazd c6,, antagonismul r.5-HTr. este o explicafie a cre$terii in greutate, or, clozapina gi olanzapina au o puternicb afinitate pentru acest subtip de receptori comparativ de exemplu, cu aripiprazolul. Risperidona este asociati cu o cregtere scdzut6, in greutate

Antipsihoticele din a doua generalie

l19

comparativ cu olanzapina sau clozapina, quetiapina cu o modesti cregtere in greutate, in timp ce ziprasidona gi aripirazolul nu sunt asociate cu aparilia acestei complicalli (vezi tab. 4.17).
Tabelul 4.17 Estimarea cregterii in greutate dupd

l0

sdptdrnAni de tratament cu antipsihotice atipice*

Substanta
Clozapina Olanzaprna Risperidona

Crestere sreutate (ks)

4.45 4,15 2,10 0.04 0.80
S. gi colab.,2004.

Ziprasidona

Amisulprid

* DupdAllison D.B. gi colab., 1999, Leucht

Evaluarea riscului de aparilie a cregterii in greutate, dupd adrninistrarea olanzapini, risperidoni gi quetiapini (studiu EIRE, Bobes J. gi colab., 2003), a scos in eviden!6 predispozilia spre cregtere in greutate determintd de olanzaptn6. Uneori, studiile pe termen lung au concluzionat c6, quetiapina nu ar influenla greutatea,in timp ce ziprasidona, pebaza experienJei existente, nu ar aveanici un efect asupra greutdfii, ca de altfel gi aripiprazolul. in concluzie, datele existente in prezent, atesti cd cea mai semnificativ[ cregtere in greutate este determinatd de clozapini gi olanzapina, risperidona gi quetiapina au un efect intermediar, amisulpridul determini o cregtere in greutate inferioard risperidonei, iar ziprasidona gi apripiprazolul nu o influenfeaz6. Anahza comparativd dintre pacienfii cu schizofrenie netratafi farmacologic ai subiecfii sdnitogi, a scos in evidentd cd primii au o predispozitrie mai inalti pentru a dezvolta sindrom metabolic ai diabet zaharat. Aceastd constatare, aduce suplimentar in atenlie necesitatea monitorrzdrtipacienlilor aflafi sub tratament cu antipsihotice. in acest context, anterior prescrierii de substanle antipsihotice atipice la pacien{ii cu schizofrenie sau tulburare bipolard, se impune o evaluare a factorilor de risc implicali in aparilia sindromului metaboli c (vezi tab. 4.18) gi implicit de aparilie a bolilor cardiovasculare (de exemplu, fumatul, obezitatea, hiperglicemie, diet[ necorespunzdtoare, inactivitate fizrcd, stres, istoric familial de tulburiri metabolice sau boli cardiovasculare).
de

ultimii ani, frecvent raportat gi asociat cu administrarea antipsihoticelor, inclusiv a celor atipice. Este cunoscut c5,
4.5.2. Diabetul zaharal a fost, in

diabetul zaharat are o incidenfd mai mare la pacienfii cu schizofrenie gi tulburdri bipolare dec6t la populafia generalL, dar, nu se cunoagte mecanismul acestei

t20

M.D. Gheorghe

predispoziti. Riscul crescut la diabet zaharatla pacienlii care primesc substanfe antipsihotice atipice, are implicafii majore pentru cd acest tip de diabet se asociazd cu retinopatie, neuropatie, boli renale, tulburdri vasculare periferice gi boal6 coronariand (Harris M., 1995). Aga cum s-a ardtat mai sus, mecanismele fiziopatologice prin care existd un risc crescut pentru diabet la pacienlii cu schizofrenie sau tulburiri bipolare, nu sunt cunoscute, insd, aparitia diabetului zaharatde tip II a fost asociatd cu administrarea unor substanfe antipsihotice gi mai ales aclozapinei gi olanzapinei (Henderson D.C,,2002). Datele existente privind efectul diabetogenic al unor antipsihotice sugereazd, c6, un procent de I5%-I8% dintre pacienlii cu schizofrenie care sunt in tratament cu substanle antipsihotice convenlionale sau atipice, dezvoltd un diabet zaharat Evaluarea privind implicarea unor antipsihotice atipice cum ar fi olanzaprna gi clozapina in aparilia diabetului zaharat, trebuie efectuatd critic pentru c5, sunt raportdri privind normalizarea valorilor glicemiei dupd conversia de la aceste antipsihotice la altele, cum ar ft amisulpridul gi aripiprazolul, strategie care trebuie avuti in vedere atunci cAnd este anahzat riscul apariliei sindromului metabolic. Pe de altd parte, la pacientii care au primit quetiapind, incidenfa diabetulut zaharat a fost scbzutd, insd, au fost raportate numeroase situalii in care a fost semnalati existenfa unei rezistenfe la insulini la pacienlii care au primit alte antipsihotice atipice (Mclntyre R.S. gi colab.,2001). Rezistenfa la insulini este consecinfa directd a obezitilii secundare dupd administrarea antipsihoticelor gi are drept consecin16, atdt modificarea toleranlei la glucozit cAt gi scdderea capacitdfii de compensare a celulelor B-pancreatice, verigi importante in etiopatogenia diabetului zaharat de tip II. Pe de altd parte, se aprecrazd c6, olanzaprna gi clozapina cresc nivelul seric al leptinelor gi a unor hormoni polipeptidici produgi de fesutul adipos care re$leazd gi moduleazir centrul safietdtii (Melkersson K.J. qi colab., 2000). O altd posibil5 explica{ie pentru cregterea in greutate, ar fi blocarea r.5-HTr., ceea ce interferl cu procesele neuronale de reglare a activitd{ii teptinelor. in sfhrgit, o altd posibill corelafie, ar fi cea dintre hipercortizolemie gi cregterea rezistenfei la insulind, insd, in mod tipic, hipercortizolemia nu este o constantd dupd tratamentul cu antipsihotice la pacienlii schizofreni (Newcomer J.W. qi colab., 2002). Studiile epidemiologice au corelat puternic cregterea in greutate cu aparifia diabetului zaharat tip II (Ford E.S. gi colab., 1997), iar per global, ambele complicafii s-au corelat, in special, cu administrarea clozapinei sau olanzapinei (Zoler M., 1999). O evaluare recent6, privind relalia diabet zaharat gi utilizarea antipsihoticelor, a demonstrat diferenle semnificative intre clozapinb, olanzapind, risperidonal gi quetiapind, privind riscul pentru diabet (Ollendorf

Antipsihoticele din a doua generalie

t2l

Astfel, s-a constatat c5, pacienlii care au primit tratament cu antipsihotice atipice an prezentat un risc moderat, dar semnificativ statistic, pentru aparrlra diabetului comparativ cu cei care au primit antipsihotice convenfionale, ceea ce accentueazd ideea monitorizdrti pacienlilor pentru depistarea hiperglicemiei sau a diabetului zaharat. Datele existente privind implicarea antipsihoticelor atipice in apari;ia obezitdfii $i a diabetului zaharat, aratd cd unele dintre aceste substan{e se asociazdin mod evident cu cregterea in greutate, far6, insl a se cunoagte in profunzime mecanismele responsabile, in timp ce, corelarea acestora cu intoleranla la glucozd gi rezisten{a la insulind este probabil[. Ceea ce pare a fi mai clar, este asocierea administrdrii antipsihoticelor cu scdderea capacitdlii de compensare metabolich a celulelor B-pancreatice, fenomen care este influenfat mai rapid (olanzapina) sau mai lent (risperidona). in general, insd, datele clinice privind toate aceste aspecte sunt incd lirnitate. De aceea, inainte de administrarea antipsihoticelor atipice se impune evaluarea factorilor de risc metabolici gi utilizarea antipsihoticelor acreditate cu implicare metabolicd scdzutd,tar in situalia depistlrii sindromului metabolic, recomandarea este pentm conversia pe un antipsihotic cu risc metabolic scdzut.
gi colab., 2004).

D.A.

4.5.3. Dislipidemia este concordantd cu modificdrile fesutului adipos, context in care administrarea de clozapini gi olanzapini este asociat[ uneori cu valori crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor, dar gi cu sciderea HDL colesterolului (tab.4.18). Men{ion[m c5, nu toate antipsihoticele atipice au un profil al efectelor metabolice similar, risperidona gi quetiapina influenfdnd nesemnificativ nivelul lipidelor, in timp ce, amisulpridul, ziprasidona gi aipiprazolul nu influenle azd niv elul acestora.
Tabelul 4.18

Criteriile de incadrare in sindrornul rnetabolic* Factor de risc

Obezidate abdominali

Valori de referin{i
Circumferin!5

Barbafi
Femei

>

Trisliceride HDL-C barbati HDL-C femei

40 (>102 cm) > 35 (> 88 cm) > 150 ms/dl < 40 mddl < 50 me/dl

TA
Glicemia *Sursd: Consens ADA. 20A4.

>130/>85mmHs > I l0 mg/dl

122

M.D. Gheorghe

4.5.4. Efectele neuroendocrine sunt asociate cu administrarea

substanfelor antipsihotice convenlionale, mecanismul de aparilie al acestora fiind corelat cu gradul de afinitate 9i nivelul de blocare al r.Dr. Rezultatul clinic al acestor efecte sunt disfuncliile sexuale, acestea ocupdnd un loc important in scdderea aderenJei la tratament. Hiperprolactinemia poate determina aparilia amenoreei, galactoreei, ginecomastiei, scdderii libidoului, infertilitilii, ginecomastiei gi la modul general, ea este cea mai consistentd disfuncfionalitate indusd farmacologic, la nivelul axei hipotalamo-hipoftzogonadale (Petty R.G. , 1999) sau de cauzd tumorald (prolactinoame). Cum sindromul de hiperprolactinemie a fost asociat cu utilizarea antipsihoticelor convenfionale, s-a estimat cd aparitria antipsihoticelor din a doua generafie sd nu determine acest efect secundar cu consecinJe clinice imediate gi la distant6, ceea ce nu s-a confirmat in totalitate (fig.4.10).

GABA (*)

ACh

(-)

Hipotalamus
Factori de eliberare PRL

Antipsihotice
conventionale

Factori de

'TRH
. VIP

inhibifie PRL

.DA
Hipofiza anterioari

Figura 4.10. Factorii care influenleazd eliberarea de prolactind*.

ISRS-inhibitori specifici ai recaptdrii serotoninei, ADT*antidepresive triciclice,

PRl-prolactin6, TRH-thyrotropin-releasing hormone, VIP-vasoactive intestinal peptide.
*Dupd Halbreich U. colab .,2003. 9i

Antipsihoticele ditt a doua generalie

t23

Cregterea nivelului PRL se asoc taz6, cu scdderea nivelului progesteronului gi estradiolului gi aceastd corelafie sugereazd cir
hipogonadismul este consecinfa hiperprolactinemiei induse de antipsihotice; aceste corelafii sunt mai evidente la sexul feminin funcfie de v6rsta. Diagnosticul de hiperprolactinemie presupune un nivel seric al PRL > 20-25 nglml gi existd sugestia, conform cdreia, gradul de cregtere al nivelului PRL se coreleazd cu gradul de ocupare de peste 50% al r.D, (Nordstrorn A.L. ;i colab., 1998). Cregterea nivelului PRL dupd administrarea antipsihoticelor convenfionale este remarcatd inca din prima siptdmAna de tratament, iar perioada de revenire la valorile nonnale se realizeaz6in 2-3 sdptdmAni, funcfie ;i de gradul de tolerantL individuali la antipsihotice al fiecdrui pacient (Marken P.A. gi colab. ,1992). in general, antipsihoticele din a doua generalie nu induc cregterea PRL sau aceasta este scdzutd comparativ cu cea determinatd de antipsihoticele convenfionale. Dintre antipsihoticele atipice, risperidona a fost asociatd cu cregterea nivelului PRL, iar amisulpridul poate determina gi el, in primele luni de administrare, cregterea nivelului neurohormonului (Fleischhacker W.W. pi colab.,1987; Schlosser R. ;i colab. ,2002; Gheorghe M.D., 2002). Alte antipsihotice atipice, cum ar fi olanzaprna gi clozapina, determind o cregtere nesemnificativa gi ffanzttorie a nivelului PRL, in timp ce, quetiapina, ziprasidona gi arrprprazolul nu influenleazd nlelul PRL. Evaluarea dinamicl a nivelului PRL, funcfie de tipul de antipsihotic utrlizat, este indicatd mai ales c5, schizofrenia, in sine ca boald, flu modificd concentrafia acestui hormon (fig. 4. I 1). Ca o particul arrtate, la pacienJii cu schizofrenie care au primit amisulprid, nivelul PRL a crescut incd din prima lund qi a scdzut dupd 12 luni de tratament (Schlosser R. li colab., 2002), astfel cd, prin cornparaJie cu alte antipsihotice, se poate estima cd incidenJa hiperprolactinemiei este similard cu cea a haloperidolului. Totugi, rczultatele studiului AMIRIS au evidenliat un numdr mai mic de pacienfi care au dezvoltat tulburdri neuroendocrine dupa administrarea amisulpritului comparativ cu risperidona. De altfel, la modul general, se apreci azb c6, amisulpridul este similar risperidonei privind eficacitatea clinici gi superior haloperidolului in ceea ce privegte profilul efectelor secundare (Coulouvrat C. li colab. , 1999). De asemenea, uneori, la pacienlii care prezintd hiperprolactinemie indusd de antipsihotice, conversia la quetiapind poate determina o scbdere semnificativa a nivelului PRL (Emsley R.A. 9i colab., 2000).

t24

M.D. Gheorghe

Btrrbafi
160 140

120
100

80 60 40
zCI

Y-

r,J^:

--qjL-

-.-

.-,---,^,-:-"@

-_-.-%.-.+ nglml baseline

2 sdptimdni

6 slpt[mdni

Femei
350 300

250
200
150
100

50

0
ng/rd

slptlmini

6 siptdmini
QuetiaPina

+ Olanzapina

.ir: Risperidona - +--Amisulprid

Figura 4.1 1. Nivelul PRL dupd tratament cu antipsihotice atipice la b[rbati 9i femei (evaluare pe termen scurt)*' *Gheorghe M.D. 9i colab.' 2002.

Antipsihoticele din a doua generolie

125

ln situalia antipsihoticelor atipice, sinteza gi eliberarea de PRL se coreleazd cu inhibilia DA, afinitatea relativ scdzutd a acestor substanfe fafa de r.D, qi o inalta afinitate pentru r.5-HTro. De asemenea, menliondm c6,la pacienfii cu schizofrenie aflaJi in tratament cu antipsihotice, existd riscul apariliei osteoporozet (HummerM. ;i colab.,2003) gi a cancerului de sAn (Wang P.S. gi colab. ,2002), insl nu sunt dovezi certe privind aparilia acestor cornplicalii gi cregterea nivelului PRL. in situalia existenlei unei hiperprolactinemii cu manifestdri clinice exprimate, care pot influenla cornplianfa terapeuticS gi aducerea pacientului in risc de a dezvolta alte complicafii somatice, se recomandd intreruperea administrdrii antipsihoticului ;i conversia pe un antipsiirotic care nu afecteazd nivelul PRL.
4. 5. 5. Efe cte
se

cun d ar e extr api r amidsle. Toate sub stanlele antips ihotic e

au proprietatea de a antagonizar.D, fala de care au, insd, o afinitate diferitd. Funcfie de aceasta, cAt gi de ariile dopaminergice asupra cdrora antipsihoticele

i9i exercitd acliunea (de exemplu, cdile nigrostriatale), sunt prezente gi ESE (akatisia, distonia, parkinsonismul, DT). In general, se estimeazd cit
cca 50Yo-15% dintre pacienfii care uttlizeazd antipsihotice convenfionale, prezinth asemenea efecte secundare, in tirnp ce, datele existente cu privire la administrarea antipsihoticelor atipice sunt oarecum contradictorii. Aceste contradicfii au fost generate de insdgi conceptul de atipicitate confotm cdruia, aceste substan1e au o afinitate diferenliatb asupra balanlei r. 5-HT.,olr.D.,, ceea ce asigurd o potentare aeficacitilii clinice ;i o scddere a vulnerabilitdtii pentru ESE. Experienla clinici actuald a ardtat c6, uneori, unele antipsihotice atipice, funcfie de doz6, pot determina aparifia ESE (vezi tab. 4.19).

Tabelul 4.19

Profilul efectelor secundare al unor antipsihotice atipice*

Efecte secundare ESE

Clozapina

Risperidona
t ".1Trf,

Olanzapina
,a -t

Quetiapina
o

Ziprasidona
rll -r

DT PRL

+++

" Efectul se coreleaz6, cu doza administrata.

ESE

- efecte secundare extrapiramidale, DT- diskinezie tardiv[, PRL - prolactinl +++/efect intens pozitiv, ++/efect pozitiv, */nesemnificativ, -/absent, ?ldate insuf-rciente

xModificat duod Dawkins K. si colab .^ 1999.

126

h[.D. Gheorghe

Aparilia ESE are o semnificafie clinicd deosebiti pentru cd ele contribuie Iaagravarea simptotnelor negative gi cognitive,, sunt asociate cu risc inalt pentru aparilia fenomenului de rezistenla terapeutici gi sunt factori de predictie pentru o compli anlaterapeuticd scdzuta. Risperidona, olanzapina gi clozapina, in doze terapeutice, realizeazd un grad de ocupare de peste 80% al r.5-HTra, ceea ce se
asociazd cu un risc scdzut pentru ESE, in special pentru primele doud antipsihotice atipice (Kapur S.;i colab., 1998; Farde L.;i colab., 1995). Av6ndu-se in vedere cd, eficacitatea antipsihoticelor atipice asupra simptomelor negative cdt gi cognitive, nu a fost demonstratd, in rnod clar (Campbell M. ;i colab., 1999; Remington G. gi colab., 2000),, rezultd cd profilul efectelor secundare, prin comparatie cu cel al antipsihoticelor convenfionale, este definitoriu gi in fapt, acesta se constituie intr-un element de superioritate important. De aseffIenea, antipsihoticele atipice (clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona) par a avea efecte pozitive pe sirnptomele depresive din schizofrenie gi de asemenea, administrarea lor a fost asociatd cu o scddere a incidenfei suicidului. Nu toate antipsihoticele atipice determind aparilia ESE, iar cAnd acest risc este prezent la unele dintre aceste substanle, aceasta se coreleazd cu dozele mari (Tandon R. ;i colab., 2003). Existi supozilia c6, riscul mai mare sau mai mic pentru aparilia ESE, poate fi corelat gi cu vrteza de disociere a antipsihoticului fatit de r.D.,, cAt ;i cu gradul de ocupare al r.D, extrastriatali pe care il realizeazd unele antipsihotice (Kapur S. gi colab.,2000; Pilowsky L.S. qi colab., l99l). Observaliile existente pe baza cercet6rii mecanismelor de acfiune a antipsihoticelor atipice, aduc in disculie influenJa acestor substanfe, in special asupra balan{ei DA/5-HT cornparativ cu efectul acestora pe r.5-HT.,o. De aici rezultS, probabil, diferenfele dintre substanlele antipsihotice atipice prin relalie cu aparilia ESE. Probabil c5, acest tnecanism este oarecum similar cu rela{ia dintre sistemul 5-HT gi ACh, pentru cd existd deja sugestia cd unele antipsihotice atipice cum ar fi olanzaptna, risperidona, ziprasidona, faciltteazd eliberarea de ACh la nivelul CPF; de asemenea, sunt raportate gi interacfiuni intre r.5-HT,A, r.s-HT"c, r 5-HT' r. 5-HTo cu ACh, ceea ce se reflectd la nivel clinic in cregterea performanfelor cognitive (Consolo S. gi colab., 1994).Dozele inalte de risperidona, olanzaprna ;i ziprasidona, se asociazS cu riscul inalt de aparifie a ESE (Gerlach J., 2002), insd, acest risc este semnificativ mai scdzut prin comparafie cu antipsihoticele convenlionale (Hunter R.H. gi colab., 2004); comparativ cu risperidona gi haloperidolul, olanzapina se asociazd cu un risc scdzut pentru ESE (Bhana N. li colab., 2001). Pentru ziprasidond, datele existente sugererazd cd acest antipsihotic atipic are un risc de a dezvolta ESE, inferior haloperidolului (Bagnall A.M. gi colab.,

Arttip.sihotice le clin a doucr generctlie

127

2004);i oricum, acest risc se asociazd cu dozele mari (120-160 lmglzi) gi mai ales cu cre$terea rapida a dozelor. Arnisulpridul la doze cuprinse intre 200-1200 mglzi are un profil al ESE relativ similar cu cel al olanzapinei (5-20 mglzi) (Mortirner A. ;i colab.,2004) 9i al risperidonei (4-10 mglzi) (Sechter D. ;i colab., 2002), acest antipsihotic beneficiind de un mecanism de
acfiune extrem de avantajos. Aceste observafii sunt susfinute ;i de faptul c6,, adirninistrarea antipsihoticelor atipice (de exemplu, amisulpridul) se asociazd cu administrarea rnedicafiei antiparkinsoniene intr-un numdr semnificativ rnai mic cle cazurt (Leucht S., 2004). in acela;i sens, alte antipsihotice atipice cLrm ar fi clozapina, quetiapina gi aripiprazolul sunt asociate cu url risc pentru ESE, similarplac:ebo. Confonn cu rezultatele unei metaanalize recente (Corell C.U. si colab. ,2004), utrlizarea antipsihoticelor atipice este asociat[ cu un risc inferior pentru aparilia DT comparativ cu antipsihoticele convenlionale. Substanfele antipsihotice atipice reptezinti un important progres in tratamentul tulburarilor psihotice, aceste substanfe avAnd o eficacitate sporitd asupra simptomelor negative, cognitive, atbctive ;i refractare din schizofrenie ;i cu un profil optim de siguranfd gi tolerabilitate. Cu toate acestea, ele pot determina ;i complicafii mai severe cum este sindromul neuroleptic malign atipic (SNMA). complicafie citatd mai fiecvent dupd utilizarea clozapinei, risperidonei gi olanzapinei (Caroff S.N. ;i colab., 2000). Din punct de vedere clinic, SNMA se caractertzeazdprrn delirium,, hiperlonie muscularS, febrd, nelini;te psihornotorie, tremor, oscilafii ale valorilor tensiunii arteriale, valori crescute ale CPK ;i hiperleucocitozd. De exemplu, aparilia SNMA f[rd o hipertonie musculara deosebitd sau fbrd tremor a fost setnnalat mai ales dupd utllizarea clozapinei, insd, per global, riscr"rl de aparilie al acestei compiicafii in situafia administririi antipsihoticului atipic este inferior celui determinat de utilizarea haloperidolului. De asemenea, riscul de aparilie al SNMA este mai mare la pacienfii care, anterior adrninistrarii antipsihoticelor atipice, au utilizat antipsihotice convenfionale gi au prezentat rnanifestari de tip SNM, ceea ce aduce in disculie o vulnerabilitate individuala detenninatl genetic. in momentul de fa[a,pentru diagnosticul de SNM, sunt utilizate criterii specifice de diagnostic (Caroff S.N. ;i colab., 199I; DSM-IV). De altfel, se estimeazd cd riscul de aparifie al SNMA la pacienlii care au beneficiat de administrarea antipsihoticelor atipice, inca din primul episod de schizofienie, este net inferior celui utilizirii antipsihoticelor convenlionale. 4.5.6. Efecte secundare cardiovusculare. Alte efecte secundare care au generat controverse, sunt cele cardiovasculare gi in special, prelungirea intervalului QTc prin asociere cu adrninistrarea antipsihoticelor. Inilial, acest

128

M.D. Gheorghe

efect secundar a fost corelat cu administrarea unor antipsihotice convenfionale (de exemplu, tioridazina) dar,, ulterior, utilizareaquetiapinei gi a ziprasidonei a adus in atenlie necesitatea monitorizdrii cardiovasculare (vezi frg. 4.12).

40yo.

30% 20%

r0%

0v
Ziprasidona Risperidona Clanzapina Quetiapina Tioridazina Haloperidol

n=24

n=24

n=23

n=25

n=29

n=24

Figura 4.12. Prelungirea intervalului QTc dupi administrarea unor antipsihotice* *Date Pftzer,2003.

E,xistd supozitia cI alungirea intervalului QTc, dupd utthzarea antipsihoticelor, se asociazd cu dozele administrate gi cu capacitatea acestora de a bloca ionii de K*, context in care evaluarea cardiologicd are o semnificafie deosebiti avdndu-se in vedere conotajia acestui efect in aparilia tahiaritmiilor. Menfionim c[, prelungirea intervalului QT poate fi sesizatb oricum la tulburdrile psihotice acute chiar in absenla administrdrii substanlelor antipsihotice, existdnd supozilia cd in acest context exist[ o cregtere a nivelului catecolaminelor care este rdspunzdtoare de repolarrzarea cardiacl gi hipokaliemie (Hatta K gi colab., 2000). in felul acesta, prelungirea intervalului QT poate fi apreciati ca un marker pentru riscul de aparifie al disritmiilor, degi acest fapt este inc[ discutabil (Roden D.M., 2004). in general, factorii cei mai importanfi de prediclie pentru prelungirea intervalului QT sunt vArsta

Antipsihoticele din a cloua generalie

129

inaintatd, sexul ferninin gi dozele mari de antipsihotice cum ar fi tiorrdazina gi clozapina (Lin C.H. gi colab.,2004). De altfel, tulburdri cardiovasculare au fost reclamate dupb administrarea de clozapind (hipotensiunea arteriald orlostatica, tahicardie), mai ales atunci cAnd pacienlii au antecedente personale cardiovasculare, context in care, este recomandatd cregterea progresiva a dozelor (nu rnai rnult de 50 mg la doud zrle) (Worm K. li colab., 1993). Studiile care au evaluat riscul de aparilie al prelungirii intervalului QTc dupd administrarea de ziprasidond ?n dozd de 160 mg/zi, au scos in evidenld o cregtere a acestui interval cu aproxirnativ 9-14 msec comparativ cu haloperidolul ;i cu alte antipsihotice atipice (olanzapina, risperidona), fdrd ca acest interval s[ fie mai mare de 500 msec (Romano S.J.,2001). Administrarearisperidonei se asociazd cu o moderatdalungire a intervalului QTc, dar fdra sernnalarea unor cornplicalii cardiace serioase (Lo Vecchio F.L. gi colab.,1996).Utthzarea aripiprazolului nu se asoctazd clr o cregtere semnificativa a intervalului QTc, acest antipsihotic neinfluenfdnd nivelul colesterolului, trigliceridelor, glucozei gi PRL, avdnd un profil foarte avantajos, al efectelor secundare cardiovasculare, ceea ce ar trebui sd se reflecte intr-un nivel de complianJa ridicat. Degi, adrninistrarea olanzapinei este asociatd cu apariJia obezititlii gi a sindromului metabolic, nu sunt, pdnd in prezent, semnaldri privind alungirea intervalului QTc. De asemenea, utilizarea de sulpirid a fost asociatd cu prelungirea intervalului QTc (Lin C.H. si colab.,2004) dar nu au fost semnalate aparilia unor complicalii cardiovasculare cu consecinte clinice. in acest context, pentru evitarea riscului la aparilia disritrniilor cardiace, se recomandd evitarea administrarii antipsihoticelor care rnodificd activitatea cardiovasculard la pacienlii cu istoric de afecJiuni cardiace, cu vdrsta peste 40 de ani gi afectiuni cardiovasculare congenitale. in situafia pacienfilor la care sunt semnalate modificbri EKG de tip borderline gi intervalul QTc>450 msec, se recorlandd sciderea dozelor de antipsihotic sau inlocuirea lui cu altul. De asemenea, este recornandata monitorrzarea concentratiei electrolifilor (Na*, K*). Av6ndu-se in vedere, aparilia unor efecte secundare dupd utrlizarea antipsihoticelor din a doua generafie, c6t gi riscul dezvoltdrii unor complicafii somatice asociate cu perioada indelungatade administrare a acestor substanJe, existd recomandarea monitorizdrri profilactice, dinamice, care sd permita o prevenlie eficientd (vezi tab. 4.20).

130

M.D. Gheorghe
Tabelul 4.20

Protocol de nionitorizare al pacientilor cu schizofrenie aflati in tratament antipsihotic*

Boseline 4 sipt.
8

sipt.
X

l2 sipt.
X X

La3
luni X

La
Anual fiecare
5 ani

Greutate

(BMr)

X X X X
X

Circumferintl TA
Glicemie

X
X

X
X

Profilul Iipidelor
xSursd: consens APA

siADA. 2004

Metaanahzele care au evaluat eventualele diferenle intre antipsihoticele atipice, din punct de vedere al eficacitdfii clinice gi tolerabilitdlii, nu au scos in eviden!6 diferenfe semnificative intre olanzaprnd gi clozapind sau risperidond gi clozapind (Volavka J. li colab., 2002). De asemenea, alte studii care au efectuat anahze comparative ca de exemplu, amisulprid vs. olanzaprnd

(Martin S. gi colab., 2002), ziprasidond vs. olanzapind gi aripiprazol

vs. risperidond (Carson W.H. gi colab., 2001), nu au evidenliat diferenfe semnificative privind eficacitatea lor clinicd. Datele existente (Geddes J. gi colab., 2000) au remarcat cd risperidona, olanzapina, clozapina gi amisulpridul au o eficacitate sirnilard, gi sunt mult mai eficiente decAt antipsihoticele convenlionale. Alte observalii, au ardtat cd unele antipsihotice atipice cum ar fi amisulpridul ;i risperidona, determind aparilia Llnor efecte secundare, cum ar fi ESE proporlional cu doza, in timp ce, la altele, aceastd relafionare nu este valabild. De asemenea, evaluarea clinicl a eficacitalli olanzapinei gi risperidonei a scos in eviden!6 superioritatea acestor antipsihotice atipice pe sirnptomele negative, cognitive gi afective, comparativ cu antipsihoticele convenlionale sau unele atipice , dar;i acest aspect, trebuie apreciat in mod diferenliat (Davis J.M. ;i colab., 2001), pentru c5, de exemplu, sunt dovezi convingdtoare privind efi cacitatea amisulpridului pe simptomele negative. Analiza obiectivd a utihzdrii antipsihoticetor din a doua generafie, scoate in evidenla faptul ci acestea trebuie privite ca un grup heterogen de substanJe, heterogenitate earerezvltdatdtdin mecanismele farmacologice de acliune, cdt gi din profilul efectelor secundare, ceg,ace impune ca gi in schizofrenie sd se aplice
pers onal rzar ea, indivi dua hzar eatratamentului. D e gi sunt multe controverse legate

Antip.siltoticele din a doua. generalie

l3t

de ,,care este protocolul de utilizare al unuia sau al altuia dintre antipsihoticele atipice ;i care sLtnt criteriile de seleclie in recon'tandarea lor", opinia generald este cd, in ultirnii ani administrarea acestor substanfe in tulburarile psihiatrice s-a reflectat esenJial in cregterea complianlei terapeutice gi a calitdlii vielii.

Aceastd atitudine poate fi corelatd cu rezultatul unor evaludri pe termen scurt, care au evidenliat ci amisulpridul, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona;i arrprprazolul sunt echivalente in ceea ce privegte eficacitateaclinicd, iar aceasta este comparativ egal6 atAt pe sirnptomele pozitive cdt ;i negative din schizofrenie. De asemenea, acelea;i evaludri nu au evidentiat diferenle semnificative intre aceste antipsihotice, privind rata abandonului terapeutic din cauza unei eficacitdfi clinice scdzute (Tandon, R., Jibson M.D. ,2003,2005). De asemenea, nu trebuie neglijat gi faptul c6, daci in administrarea pentru

faza acutd avantajele antipsihoticelor atipice fala de antipsihoticele

convenfionaie par a fi minime,, in administrarea pe termen lung, prin profilul efecteior secundare, superioritatea lor este evidentd. Meritul substanJelor antipsihotice atipice este cd ele au crescut durata intervalului liber intre episoadele active de schizofrenie, cu men{iunea cd ;i in cazul acestor antipsihotice, recdderea poate fi amAnat6, dar, nu poate fi prevenitd. Toate acestea, in ansamblu, sunt o confirrrare a opiniei generale cd tulburdrile psihotice acute in general gi schizofrenia in special sunt tulburdri medicale complexe care afecteaza sistemul nervos central. Calitalile antipsihoticelor atipice rezultd din disponibilitatea lor de a fi administrate precoce, in fazele prodromale, ele avAnd capacitatea de a reduce nivelul de disabilitate prin eficacitate pe simptomele linti din schizofienie cAt gi prin efectul neurotoxic, net inferior comparativ cu cel determinat de antipsihoticele convenfionale. Dimensiunea eticd auttlizdrii acestor substanfe, incd din fazele prodromale de boal6, trebuie corelatd cu observalia ci cca 18% din pacienlii care au beneficiat de administrarea antipsihoticelor atipice cu rezultate foarle bune, in fapt au prezentat tulburdri de tip schiz ofrenia-l ike.

Bibtiografie
L

Addington D., Pantelis C., Bennatia I.. (2002). Ziprasidone r/.r. Risperidone in
sclrizophrenia: efficacy and safety in an 8 week trial. Int J Neuropsychopharntacologt' 5 (suppl 1):S125. Agid O., Kapur S., Arenovich T. gi colab., (2003). Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected. Arh Gen Psychiatry,. 601228-1235. Bagnall A.M., Lewis R.A., Leitner M.L., (2004). Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. Cochrane Librarv (Cochrane Review).

2.

J.

t32
4.

M.D. Gheorghe
Beasley C.M., Tollefson G., Tran P.V. gi colab., (1996). Olanzapineversus placeb.' and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Netr rop slts h 6p h a rm a c o I o gy, | 4 : 1 | | - | 23 Beasley C.M., Tollefson G.D., Tran P.V., (1991). Efficacy of olanzapine: an overview of pivotal clinical trials. J. Clin. Psychiatry, 58 (Suppl 10):7-12. Breier A.. Buchanan R., Irish D. gi colab., (2000). Clozapine treatment of outpatients with scirizophrenia: outcome and long-term response patterns. Psychiatt'. Serv.
.

5. 6.

5l(10):1249-1253.

l,
8.

9.

10.

ll
t2.

Bondolfi G., Dufour H., Patris M. gi colab., ( 1998). Risperidone r,.r. Clozapine in treatment resistant cronic schizophrenia The Risperidone Study Group. Am. J. Psvchiatryt. 155: 499-504. Bressan R.A., Erlandsson K., Jones H.M. gi colab., (2003). ls regionally antipsychotic effect? An in vivo quantitative (123) epidepride SPET study of arnisulpride-treated patients. Am. .1. Psychiatry, I 60 (8): l4l3-1420. Brook S., James V.L., Kevin P.G. gi colab., (2000). Intramuscular ziprasidone cornpared with intratnuscular haloperidol in the treatrnent of acute psychosis, J. Clin. Psychiatry61. 933-941. Carriere P.. Bonhorntre D., Lenrperiere T., (2000). Arnisulpride has a superior benefit/ risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (Anrisulpride Study Group) Eur. Pst,r'hiatry l5: 321-329. Casey D.E., (1992). What makes a neuroleptic atypical? In NovelAntipsychotics Drugs (ed.H. Meltzer). New Zork, Reven Press:241-251. Chue P., Eerdekens M., Augustyns I. gi colab., (2001). Efficacy and safety of long acting risperidone rnicrospheres and risperidone oral tablets. ACNP Annual Meeting

USA, Poster no.

13.

152.

Colonna L., Saleem P., Dondez-NouvelL. qi colab., (2000). Long-tem safety and efficacy of anrisulpride in subchronic or cronic schizophrema.lnt. Clin. Psychopharntacol. l5:13-22.

14,

15.

16.

Conley R.R., Mahrnoud R. (2001). A randornised double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Ant. J. Psvchiatry, 158: 765-714. Daniel D.G., Potkin G.S., Reeves R.K. gi colab., (2001). lntramuscular ziprasidone 20 mg is effective in reducing acute agitation associate with psychosis: A double-blind rarrdonrized trial, Ps y-chopharmacology, I 55 : 128-134. Davidson M., Reichenberg A., Rabinowitz J. gi colab., (1999). Behavioral and intellectual markers for schizophrenia in apparently rnale adolescents. Ant. J. Ps.,-chiatry,. 156:1328-1335. Davis J.M., Chen N., Glick I.D. (2003). A rneta-analysis of the efficacy of second generation antipsychotics. Arch. Gen. Psycltiatn,, 60: 553-564.

17.
18.

Davis J.M., Chen N. (2001). The effects of olanzapine on the 5 dirr-rensions of

schizophrenia derived by factor analysis: cornbined results of the North Arnerican and International trials. J. Clin. Psychiatry', 62:7 57 -J7 l DeDeyn P.P., Rabhern K., Rasrnussen A. gi colab.. (1999). A randornized trial of risperidone, placebo and haloperidol for behavioral syrnptorns of dementia. ltlew'ologv,
.

19.

20.

53. 946-95s. Dolder C.R., Lacro J.P., Dunn L.B. gi colab., (2002).Antipsychotic rnedication adherence: is there a difference befween typical and atypical agents? Anr. J. Psychiatry 159: 103-l 08.

Arttil:sihoticele clin u doua generalie

l aa

IJJ

2I. 22. 23. 24. 25. 26.

21

receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patienfs.

Psya'1,q1tarnrctcolog1,, I 5: S I 9-523.

Donohoe G., Orvens N., O Donnell C. gi colab., (2001). Predictors of compliance i,vith neuroleptic medication arnong inpatients with schizophrenia. Ew'. Psvcltiatn, 16,.293-298. Ernsley R.A., ( I 999). Risperidone in the treaturent of first-episode psychotic paticnts: a double-blind rnulticenter study. Risperidone Working Croup. Schi:opltr. IJull. 25:721-729. Farde L., Nyberg S., Oxenstierna G. $i colab.. ( 1995). PET studics on D. and 5-HT,,

J.

Clin.

Fleischhacker WW., Eerdekens M., Yang X. gi colab.. (2001). Long-term safety of lortg acting risperidone microsphere, ACNP, Annual Meeting USA, Poster no 154. Gheorghe M.D., Baloescu A., Grigorescu G., (2004). Prenrorbid Cognitir,e and

Behavioral Functioning

ir-r

Military Recruits Experiencing the First Episode of

Psychosis. CrVS Spectrwns, 9,8:604-606. GoffD.C., PoseverT., Herz L. gi colab., (1998).An exploratory haloperidol-controlled

dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or

28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36.

31

schizoaffective disorder. J. Cl in. Psychopharntucol I 8(4) :296-304. Goldstein J.M., (2000). The ner,v generation of antipsychotic drugs: hor.v atypical are tlrey'? Int. J. New'opsl,chopharntacologt,, 3,339-349. Kane J.M., Eerdekens M, Lindenr-nayer J.P. gi colab., (2003). Long-acting injectable risperidor-re: efficacy and safety of the first long actins atypical antipsychotic. Ant. J. Psychiatrv 160: 1125-1132. Kane J.M., Leucht S., Carpenter D., Docherty J.P., (2003). The Expert Consensus Guideline Series Optirnizing pharrnacologic treatrnent of psychotic disorders. J. Clin. Psvc'hiatrt,64 (Suppl 12). Kapur S., Arenovrch T.. Agid O. gi colab., (2005). Evidence for Onset ofAntipsychotic Eff-ects Within the First 24 Hours of Treatrnent Am J Psychiatry, 162,5:939-916. Kapur S., Rernington G., (2001). Dopamine D, receptors and their role in atypical antipsychotic action: Still necessary and rnay even be sufficient. Biol. Psr-chiatrv. 50,973-993. Kapr"rr S., Seeman P., (2001). Does fast dissociation frorn the doparlrine D, receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis . Am. J. Psychictu'. 1\8. 360-369. Kapur S., Zipursky R.B., Rernington G., (1999). Clinical and theoretical rmplications of 5-HT2A and D, receptor occupancy of clozapine, risperidone and olanzapine in
schizophrema. Ant.

J.

Ps1,chiatr,,-, 156 286-293.

Klieser E. Lehrnann 8., Kinzler E. gi colab,, (1995). Randorlized doLrble-blind, controlled trial of risperidone vs clozapine in patients with cronic schizophrenia. J. Clin. P,nc1,oO1,armacolctg.),. l5 (Suppl.l): 45-51.
Kopala L.C., Fredrikson D., Good K.P. gi colab., (1996). Symptoms in nenroleptic-naive,

first episode schizophrenia: response to risperidone. Iliol. Pst'chiah y.-.39 296-298. LecrubierY.,Azorin M.. Bottai T. gi colab., (2001). Conserlsus on the practical use of

an-risulpride, an atypical antipsychotic, irr the treatrnent

Ne
n

of schizophrenia.

rop sl'c h o b i o I o gt, 44 :4 | -46

Lesem M.D., Zajeca J.M., Swift R.H. gi colab., (2001). intramr"rscular ziprasidone 2 nrg versu.s l0 mg, in the short-tern1 marlagernent of agitated psychotic paticnt, J. Cl in. Psvchiatry. 62:12-18.

lJ+

M.D. Gheorghe
Lieberman J.A.. Tollefson G., Tohen M. gi colab.. (2003). Cornparative efticacy and safety of arypical and conventional antipsychotic drugs in lirst-episode psyclrosis: a randomized, doublc-blind trial of olanzapine vs haloperidol. Am. J. Psychiaar,. 160:1396-lrl04.

38. 39. 40. 4l. 42. 43. 41. 15. 46.

41

Liebemran J., Chakos M., Wu H. ;i colab.. (2001). Longitudinal study of brain rnorphology in first episode schizophrenia. Biol. P.s1,c'hiatrv,49:487-499.
Martin S., L6o H., Peuskens J. gi colab.. (2002). A double-blind randornised coutparative trial of anrisulpride versus olanzapine in the treatnlent o1'schizophrenia: short-ten.n results at t',vo rnorrths. Cwt'. Med. Res. Opin 18:355-362. Marx C.8., VanDoren M.J., Duncan G.E. gi colab., (2003). Oianzapine and clozapine

increase the GABA-ergic neuroactive steroid allopregnanolone

N e u rop
s y,c' h

in

rodents.

op

ha

rnt

a co I o gv, 29 :

-1

McGorry P.D., (2002). The recognition artd optinral Inarlagernent of early psychosis: An evidence-based reforunr. W'orld Ps_t'c:hiatry | (2),76-83. Meltzer H.Y., (1995). The concept of atypical antipsychotics. In den Boer JA, Westenberg HGM, van Prag HM (eds). Advances in the Ner.rrobiology of schizophrenia. Wiley Chichester: 265-21 3. Moller H.J., Boyer P., Fleurot O. qicolab.. (1991).lrnprovcment of acute exacerbatiotts of schizophrenia with amisulpride: a cornparison with haloperidol. PROD-ASLP Study
Group. Pq'c'hopltarmacologlt 132:39(r-40 1 Miller D.D., Andreasen N.C.. O'Leary D.S. qi colab., ( I 997). E,ffect ofantipsychotics on regional cerebral blood flow rneasured with positron emission tomography. N eu rop.s vc h o p h u rnt a c o I o gv, L1 :230-240. Peuskens J., Bech P., Moller H.J. gi colab., (1999), Arnisulpride vs risperidone irt the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Arnisulpride study group. Psyc'hiatry Res. 88:107-117 Schooler N.. Rabinowitz J.. Davidson M. qi colab., (2005). Rrsperidone and Haloperidol in First-Episode Psychosis: A LongTerur Randornized Trial, Artt. J. Psychiott't'. 162,
.

48. 49. 50. 51. 52.

-53.

5.947-953.
Tandon R., Milner K, Jibson M.D., (1999a).Antipsychotics frorn tlreory to practice: irrtegrating clinical and basic data. J. Clin. Psvchiatry 60 (Suppl 8):20-28. Tran P.V., Hamilton S.H., Kuntz A.J. qi colab., (1997). Double -blind comparison of olanzapine vs risperidone in the freatnrelrf of schzoplrreuia and other psychotic disorders. J. Clitt, Psychopltannacologl'. 17 : 407-418.

Trichard C., Paillere-Martinot M-L, Attar-Levy D.qi colab., (1998). Binding of antipsychotic drugs to cortical 5-HT,^ receptors: a PET study of chlorprontazine,
clozapine and amisulpride in schizofrerric patients. lrr. .1. Psl,chicrtr.t', 155:505-508. Tsuang M.T., Stone W.S., Seidman L.J. qi colab., (1999). Treatrnent of nonpsychotic relatives of patients r.vith schizophrenia: four case str.rdies. Biol. P,syc:hiutrv^
.11:1412-1418.

Zygmunt A., Olfson M., Boyer C.A. gi colab., (2002). Interventiot'ts to itnpror.'e rnedication aclherence in schizophrenia. .'tnt. J. Pst'cltitttn'. 159: 1653-1664.
ZontS.H..Lebel L.A., SchrlidrA.W. 9ico,lab.,(1999). Pharrnacologicaland neurochenrical studies with the new antr'ps,vdtotic ziprasidotte. In; Palonto T'., Bcnninger R.J., Archer T., eds. Interactive Monoarninergic Brairi Disorders. Madrid, Ed. Sintesis,377*393. Sitnpson G., Horne R.L., Weiden P.J. qi colab., QA02a\. Ziprasidone r'.r'. olanzapine irt
( ):

54.

schizophrenia: a double-blind trial. Etu: Pt-tz*iahL' / 7 (suppl

I0 {- 102.

Arttipsilrcticele tlitt a douct generalie

r35

55. 56.
51

Weiden P.J., Simpson G.M., Potkin S.G. gi colab., (2003). Efiectiveness of s'uvitching

to ziprasidone for stable but syrnptornatic outpatients with schizophrema. J. Clin.

P s,t,c: h i ot

rt,

64(

5 ) :5

80-5 88.

Keck P.E. Jr, Versiani M., Potkin S. gi colab., (2003). Ziprasidone in the treatment of acute bipolar rnania: a 3-week, placebo-controlled, double-blind, randornized trial. Ant. J. Psvchiatr.r, I 60(4):7 4I-7 48.

Harvey PD. Siu CO, Romano S., (2004). Randomized controlled double-blind
rnulticenter conrparison of the cognitive effects of,ziprasidone velsrs olanzapine in
acutely ill patients r.vith schizophrenia or schizoaffective disorder, Psychophannacology

58. Li X.M., Perry K.W.. Wong D.T. Ei colab., (1998). Olanzapine increases in vivo
doparnine and norepinephrine release in rat prefrontal cortex, nucleus accurnbens and

ll2:324-332.

59. 60. ,

striaturn. Psyghrrharmacologr,, I 36: I 53-l 61. Tollefson G.D., Kutrtz A.J., ( 1999). Review of recent clinical studies with olanzapine. Br J. Psy6l71or,r, 17 4:30-35. Leucht S.. Pitschel-Walz G.,Abrahanr D. gicolab., (1999). Efficacy and extrapyramidal
side-elfects of tlte new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole colnpared to conventional antipsychotics andp/aceho'. a rneta-analysis of randornized controlled trials. Schizophr. Res. 35:51-68. Volavka J., Czobor P., Sheitrnan B. gi colab., (2002). Clozapine, olanzapine, risperidone and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder. Am. J. Psychiutr,- 1 59:255-262. Tohen M., Sanger T.M., McElroy S.L. ;i colab., (1999). Olanzapine versus placebo in

6l

62. 63. 64, 65. 66.

61

tlte treatmetrt of acute rnartia. Olanzapine HCEH study group. Am.

J.

Psi;chitttt".t,,

ts6'.702-709. Tohen M., Jacobs T.G., Grundy S.L. gi colab., (2000). Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania. Arch. Gen. Ps.t,chiatty, 57 :841-849. Tohen M., Ketter T.A., Zarate C.A. qi colab., (2003). Olanzapine versus divalproex
sodium for the treatment of acute rnania and rnaintenance of rernission: a 47-week sttrdy. Ant. J. PsvchiatrtL, 160:1263-1271. Wang H.D., Dunuavant F.D., Jarman T. gi colab., (2004). Effects of antipsychotic drtrgs on lteurogenesis in the forebrain of the adult rat. lrleuropsvchopharntuc'ologr,,

29 1230-1 238. Corson P.W., Nopoulos P., Miller D.D. qicolab., (1999). Change in basal ganglia volume over 2 year in patients with schizophrenia: typical l,erstlr' atypical neurolelttics.
Am. J. P.s.t,c.lt iarry, I 56: I 200- 1204. Selernon L.D., Lidorv M.S., Goldman-Rakic P.S., ( 1999). Increased volurne and glial

density in prinrate prefiontal cortex associated with chronic antipsychotic drug

68. 69. 10. 11.

exposure. Biol. Psl,shiatrv. 46:161-112. Konradi C., Heckers S., (2001). Antipsychotic drugs and ncuroplasticity: insights into the treattnent and neurobiology of schizophrenia. B i o l. Ps.t,ch i att1t. 507 29-7 12. Olney J.W., Farber N.B. (1995). Glutarnate receptor dysfunction and sehizophrenia. Arclt. Gen. Psychialry,, 52:998- I 007. Seernatt P., (2002). Atypical antipsychotics: rnechanisnr of action . Canudictn J. P.svr'lt i ct ttt,, 4J :27 *38. Pickar D., Orven R., Litrnan R. qi colab., (1994). Predictors of clozapine response irr sclrizophrenia. J. Clin. Pst,chiutt'1t, 55:l 29*132.

136

M.D. Gheorghe
Laurberti J.S., BellnierT.. Schr.r,arzkopf S.8., (1992). Weight gain among schizophrenic patients trcated lvith clozapine. Am. J. Psycltiutn,. 149:6l19-690. Risch S.Cl.. Le'uviue R.R., ( 1993). Lorv cerebrospinal fluid iiornov..rriilic acid. 5-Flydroxyindolacetic acid ratio predicts clozapine efflcacy: a replication, Arc'h. Gan.
P sYc hi ttt t't', 50:

72. l3. 74.

I5

670.

Liebennan J., SaffermanA., Pollack S. gi colab., (1994). Clinical efl'ects of clozapine in chronic schizophrenia: response to treatrnent and predictors of outcorne.
Atn. J. P,sychiutr.y, I 5 I :17 44-11 52. Kane J.M., Marder S.R., Schooler N.R. gi colab., (2001 ). Clozapine and haloperidol in

16.
l1

rnoderately refiactory schizophrenia: a 6-month randornized and doLrble-blincl cornparisot"t. Arch. Gen. Psvchiott'.y 58( l0):96 5-912. Meltzer H.Y., (2002). Suicidality in schizophrenia: a review of the evidence fbr risk factors and treatrnent options. Curr. Psychiatry Rep. 4(4):279-283. Meltzer H.Y., Okayli G., (1995). Reduction of sr.ricidality during clozapine treatrnent

of neuroleptic-resistant schizophrenia: irnpact on risk-benefit

Attr. J. P.syc'hiayr, | 52(2):1 83-1 90.

assessrnent.

7E. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88.

Gefvert O., Lundberg T., Wieselgren LM. gi colab., (2001). D, and 5-HT,A receptor occupancy of different doses of quetiapine in schizophrenia: a PET study.
Eur. kleut"op$,chophat'ntncol I I : I 05-l 10. Kapur S., Zipursky R., Jones C. gi colab., (2000). A positron ernission tonrography study of quetiapine in schizophrenia: a preliniinary finding of an antipsychotic effect with only transiently liigh dopamine D. receptor occllpancy. Arch. Gcn. P.svcltiatrl, 57:553-559. Richelson E.. Souder T., (2000). Binding of antipsychotic drugs to hurnan brain receptors focus on newer generation corlrpolrnds. Li/b Sci 68:29-39. Arvanitis L.A., Miller B.G., (1991). Multiple fixed doses of ,,Seroquel" (quetiapine) in patients with acr.rte exacerbation of schizophrenia: a cornparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial l3 Study Group. Biol. Ps1,c'hiatry.42:233-246. Ernsley R.A., Raniwalla J., Bailey P.J. gi colab., (2000). A cornparison of the eflects of quetiapine (,,Seroquel") and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatrnent. PRIZE Study Group. Int. Clin. Psycllorlrannacol, I5:l2l-l 3 1. Velligan D.1., Newcomer J., Pultz J. gi colab ., (2002). Does cognitive functiorr iurprove rvith quetiapine in cotnparisort to haloperidol'/ Schizolthr. Res..53 239-248. Mullen J., Jibson M.D., Srveitzer D., (2001). A comparison of the relative safety,
efficacy, and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic disorders: the quetiapine experience with safety and tolerabilitv (QUEST) study. Clin. Tltet'., 23:l 839-1 854. Good K.P., Kiss 1., Buiternan C. gicolab., (2002). Inrprovement ill cognitive functioning in patients with flrst-episode psychosis during treatment ivith quetiapine: an interirn arralysis. Br. J. Psyslrittrr,, 43 :545-549. Masand P.S., Berry S.L., (2000). Switching antipsychotic therapies. Arut. Phurntucotlter 34'.204-241 . Jibson M.D., Tandon R., ( I 998). New atypical antipsychotic medications J. P.1'c ltiatr.
Re,s.

32:215-228. Mortirner A., Martin S., Loo H., (2004). A double-blind. randouized cottrparative trial of amisulpride versus olanzapine for 6 rnonths in the treatment of schizophrenia, Ittt. Clin. Psyc:hophormacolog, 19 63-69.

,lntipsihoticelc tiitt u clouu ganarutie

li7

89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96.

97

McQuade R.D., Burris K.D., Jordan S. q;i colab., (2002). Aripiprazole: a dopanrineseroionin systel'n stabilizer (abstract). Int. J. l,{europs.tr'hophurntac'ol 5(suppl I ):S 176. Richelson E. ( I 999). Receptcrr pharniac:ology of ner-rroleptics: reiation to clinical ettects. J. C/itt. Ps-t,c'hian-v 60 (suppl l0):5-14. Davis K.L., Kahn R.S., Ko G.;;i colab.,(1991). Dopanrinc in schizophrenia: a rcvierv and reconceptualization. Am. J. P,rycltialrt' 148:1474- 1486. Leysen J.E,., Janssens P.M.F.. SchotteA. gi colab., (1993). lttteraction of antipsychotic

drugs with neut'otransuritter receptor sites in vitt'o and iit livo in relatiou to plrirrrrracologicai and clinical role of 5-H'I. receptors. Psvchopltorrnucrtlogv

98. 99.
100.

(Berl) 112(suppl I ):S40-S54. Kaue J.M., Carson W.H., SahaA.R. qi colab., (2002). Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol vs placebo in patients n'ith schizophrenia and sclrizoaffective disorder. J. Cl itt. Psyc11 io,,', 63:1 63-77 1 Argo T.. Carnahan R., Perry P. (2004). Aripiprazole. a novel atypical antipsychotic drtrg. Ph arnncot herapl: 24:212-228. Tohen M., Greil W., Calabrese R.J. gi colab., (2005). Olanzapine r,s'. Lithium in the tnaintenance treatment of bipolar disorder: a l2-uronth. randonrized, double-blind controlled clinical trtal. Atn. J. Ps.t,chiatn: 161' 1281-1290. Geddes J., Freemrntle N,, Harrison P. gi colab., (2000). Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systernatic overvierv and rneta-regression analysis. BA.'[J,321:137-1376. Practice guideline fbr the treatrnent of patients rvith schizophrenia: American Psychiatric Association, ( 1997). Ant. J. P.s1,6'1riur,'r'. 154(suppl): l-63.
.

Pilorvsky L.S., Busatto G.F., Taylor M. gi colab.. ( 1996). Dopamine D, receptor occupancy

in vir,'o by the novel atypical antipsychotic olanzapine a 1-123 IBZM single photon
emission tornography (SPET) study. Psyc'lprTtrrrnrucologl,(Berl), 124:148-153. Liddle P.F., Friston K..1., Frith Cl.D. gicolab., (1992). Pattents of cerebral blood flow in schizofrenia Br. J. P.syc'ltiatn', 160: 179-186. Liddle P.F. (2000). Functional brain imaging of schizophrenia in: Reveley M.A., Deakin J. F.W.. eds. The Psvr:hoplta ntucol ogv of Sch izopltrc ttict, 7 : 109 -l2l .

l0i.

Gheorghe M.D., Baloescu A.V., Grigorescu G., Petrescu A. (2005). Functional nettroitnaging in first episode psychosis. Dialogue.s Clin. l{eurosc'i.7, 1: 50-51.

102. Weiss E.M., Bilder R.M., 103.

i04.

Fleischhackcr W.W. (2002). The effects of second-generation antipsychotics on cognitive lunctioning and psychosclcial outconre in schizoplrrenia. Ps-t't:ltopharntocolog, 162: I l- I 7. Fakhourv W.K., Wright D., Wallace M., (2001). Prevalence aud extent of distress of adverse effects of antipsychotic among callers to a United Kirrgdom National Mental Health Helpine. Ittt. Clin. P.st'c'hopharnruc'ologv. I6: I53-l62. Bhana N.. Foster R.H., Olney R., (2001 ). Olanzapine:An updated rcview of it is use in the nranagemeltt of schizophrenia. Drug.r, 6l : I I l-l61.

105. American Diabetes Association. American Psychiatric Association, American

Association of Clinical Endocrinologists and North Anrerican Association for the Study of Obesity. Consensus developrnent conf-erence on antipsyclrotic drugs and obcsity and diabetes, (2004). Diabetes Care 2l:596-601. Henderson D.C., Cagliero E., Gray C. gi colab.. (2000). Clozapine, diabetes rnellitus, weight gain. and lipid abrronnalities : a fir,e-year naturalistic study. Am. J. P.s1'c'hicttrv,
151:915- 981
.

106.

138

lvLD. Gheorghe

Bustillo J.R.. Buchanan R.W.. Irish D. gi colab,. ( 1996). Differential etfect of clozapine orr weight: a controlled study. Am. J. Psychiatrl,. 153:817-819. 108. Kinon B.J." Basson 8.R., Gihnore J.A. gi colab., (2001). Long-terrl olanzapine treatment: weight change and weight related health factors in scliizophrenia. J. C I in. Ps1,-chi afi'v, 62:92-100. 109. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M.qi colab., (1999). Antipsychotic-induced weight
101

ll0.
II

1.

l12.
1

gain: a cornprehensive research synthesis. Ant. J. Psychiatrt, 156:1686-1696. Leucht S., Wagenpfeil S., Harnann J. gi colab., QA)q. Amisulpride is an ,,atypical" antipsychotic associated r,vith low wight gain. Ps--chopharmacolog' (Berl), 173:l l2-l 15. Bobes J., Rejas J., Garcia-Garcia M. li colab., (2003), for the EIRE Study Group. Weiglit gain in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine or haloperidol: results of the EII{E study. Schizophr'. Res.62:77*88. Newcomer J.W., Haupt D.W., Fucetola R. gi colab., (2002). Abnonnalities in glucose regtrlation during antipsychotic treatrnent of schizophrenia. Arch. Gen. Ps1,c11|rtrr,,

59:337-345.

13. Zoler M. (1999). Antipsychotics linked to rveight gain, diabetes. Clinical

Ps.\tc-ltiatrv

Nerls.27:20. 114. Ollendorf D.A., Joyce A.T., Rucker M. (2004). Rate of new-onset diabetes arnong

patients treated with atypical or conventional antipsychotic medications for

sclrizophrenia. Med.scape General Medic'ine, vol. 6. Ford E.S., Wiliamson D.F., Liu S. (1997). Weight change and diabetes incidence: findings from a national cohort of US adults. Am. J. Epidemiol, 146:214-222. I 16. Melkersson K.J., Hulting A.L., Brisrnar K.E. (2000). Elevated lcvels of insulin, leptin and blood lipids in olanzapine-treated patients u,ith schizophrenia or related psychoses. J. Clin. Psychiatr1,, 6 1 : 1 42-7 49. ll1. Mclntyre R.S.. McCann S.M., Kennedy S.H. (2001). Antipsychotic rnetabolic effects: r,veight gain, diabetes mellitus, and lipid abnomralities. Can. J. Psvchiatry,,46:273-281. 1 18. Henderson D.C. (2002), Atypical antipsychotic-induced diabetes rnellitus: how stronp is the evidence? CNS Dnrgs, 16:71-89. 119. Petty R G (1999). Prolactin and antipsyclrotic rnedications: rnechanisrn of action. Schizophr. Res., 35(suppl): 36l -7 3. 120. Nordstrom A.L., Farde L. ( 1998). Plasma prolactin and central D. receptor occupancy in antipsychotic drug-treated patients. J. Clin. Ps.t,chopharmaco[o,g],, l8:305-310. 121. Marken P.A., Haykal R.F.. Fisher J.N. (1992). Managernent of psychotropic-induced hyperprolactinernia. Clin. Pharm, 1 I :85l-856. 122. FleischhackerW.W., Untenveger 8., Barnas C. gicolab., (1987). Results of an open phase

ll5.

II study with zotepine-a new neuroleptic

coutpoun d. PharntacopsvchiotrT",20:64-66.

123.

124. 125. 126. 127.

I. qi colab., (2002). Long-tenn effects of the substituted benzarnide derivative arnisulpride on baseline and stirnulated prolactin levels. Neurop$,chobiolog',46:33-40. Coulouvrat C., Dondey-Nouvel L., (1999). Safety of amisulpride (Solian): a review of l 1 clinical studies. Int. Clin. P,sychopltarntacol, l4:209-218. Hutnmer M., Malik P., Gasser R. gi colab., (2003). Osteoporosis in patients suff'ering frorn schizophrenia. Schizophr Res., 60:357. Wang P.S., WalkerA.M., Tsuang M.T. ;icolab., (2002). Doparnine antagonists and the developrnent of breast cancer. Arch. G en. Pst,chi (lttt, 59: I 1 47 -11 54. Gheorghe M.D., Q0A4. Prolactin and rveight gain in atypical antipsychosics. XII World Congress of Psychiatry, YokohArlta abstracts, 2:31.
Schlosser R., Grunder G., Anghelescu

Arrtiltsiltotic'elc

diir

clouo getteru!ie

139

128. Clieolghe M.D., Grigorescu G., (2001). Amisulpridc: clinical eftlcacy and safety rn acLlte exacerbation of schizophrenia, The .lcurnal of the European College of
Neuropsychopharrnacology,
1

(suppl 2):S52.
past

129. Dawkins K.. Liebennan J.A., Leborvity B.D. qi colab., (1999). Antipsycilotics:
I

30.

I3 I

132.

and firture . Sclti:opltr IJul letirt. 25:395-404. CaroffS.N., Mann S.C., Carnpbell C., (2000). AtipycalAntipsychotics and Neuroleptic Malignant Syndrorne Psychiatr. Artnsls, 30,5:3 l4-319. Claroff S.N.. Mann S.C., Lazanrs A. gi colab., ( I 99 I ). Neuroleptic rnalignant syndroure: diagnostic issues, Psy6:11iur,'ic Annol.s, 21 :130-l 41 . Corell C.U., Leucht S., Kane J.M., (2004). Lower rik for tardive clyskinesia associated

with seconcl-generation antipsychotics: a systernatic revielv of l-year studies.

Artt. J. Pst't'lticrtt't, 161 :414*425.

133. Leucht S. (2004). Arnisulpride, a selective dopamine antagonist and atypical antipsychotic: results of a rneta-analysis of randomized controlled trials.
134.
Itrt. J. Neuro1tsvchophurntacol J (suppl I ):Sl5-S20. Sechter D., Peuskens J., Fleurot O. qi colab., (2002). Amisulpride vs risperidone in chronic sclrizophrenia: results of a 6-rnonth double-blind study. Neuntp.s_ychophurnvc'olog.r,,
.

21(6): I 07 l- 108 I 135. Hunter R.H,, Jov C.8., Kennedy E., Gilbody S.M.gi colab., (2004).

136.
131

Risperidome vs typical antipsychotic medication for schizophrenia. Cochrane Library (Cochrane Review). Gerlach J., (2002). Irnproving outcorne in schizophrenia: the potential irnportance o1' EPS and neuroleptic dysphorta. Ann. Clin. Psyc'hiatrl' 14:47-5].

Cousolo S., Bertorelli R., Russi G.

li

colab., (1994). Serotoninergic tacilitation of

acetylcholine release ilt vivo frorn rat dorsal hippocanrpus via serotonitr 5-FITr receptors.

J. iVeu roche nt, 62'.2254-2261, 138. Kapur S., Seentan P., (2000). Antipsychotic

i39.

agents diff'er in horv fast they colne off the dopar-nine D2 receptors. Irnplications for atypical antipsyclrotic actiot"t. ./. Psycltiutr-"N eu ro,sc i ettce. 25: I 6 1 - I 66.

Pilowsky L.S.. Mulligan R.S., Acton P.D. gi colab., (1991). Limbic selectivity of
clozapine. Lancet, 350:490-49 L

140. Tanclon R., Jibsotr M.D., (2003). Efflcacy of ne-u,er -{etteratiotr antipsycliotics in the treatment of schizophrenia. Psvc:honeuroentlocirtologl,2S (suppl l):9-26. l4l . Campbell M., Zoung P.1., Batemarr D.N. gicolab., (1999). The use of atypical antips.ychotics
in the rnanageurent of schizophrenia. Br. J. Clin. Phctnnuc'ologt,,47:13-22.
are sonre rrore atypical than others? Psyr'/lorlrurntacologr, I 48:3-l 5. I 43. Kapur S.. Zipursky R.B., Rernington G. qi colab.. ( I 998). 5-HT atid D. receptor occupancy of olanzapine irr schizophrenia: a PET investigation. Am. J. P.syr:hiutry, 155 921-92E. 144. Farde L., Nyberg S., Oxenstielna G. gi colab., (1995). Positlon enrissiott tomoglaphv studies on D. and 5-HT, receptor binding in rispe ridone-treated scirizophreltic patierrts. J. Clin. Psyc'hr4thorntcrc:olog,l,, I 5: I 95-23S. 145. Romano S.J., (2001 ). Cardiovascular saf'ety protile of ziprasidone: review o1'clinical cleveloprnent data. Paper presented at the 154'l' nnnual rneeting of the Aurerican Psychratric Associaticn, Nerv Orleans, LA, 5-10. 146. Lo Vecchio F.L. Hamilton R.J., Hoffinan R.J., (1996). l{isperidotte overdosc (letter).
141

142. Remington G.. Kapur S., (2000). Atypical antipsychotics:

Ant. J. Etttct'g. Med.

l4 95-96. Wonn K.. Kritrgsholm B., Steentofi A., (1993). Clozapine cases with flital. toxic or therapeLrtic therapeLrtic concentrantions. Iti. J. Legul h4ad.106(3): 115-118.

140

M.D. Gheorghe
and risperidone vs. placebo

148. Carson W.H., SahaA., Ali M. qi colab., (2001). Aripiprazole

in schizophrenia and schizoatfective disorder. Paper presented at APA. 149. Geddes J., Freernantle N., Harrison P. qi colab., (2000). Atypical antipsychotics in the treatrnent of schizophrenia: systernatic overview and rneta-regression analysis. BMJ, 321:137 1*1316.

150. Han'is IVl., Sumrnary, ( 1995).

Chapter 1. [n: National Diabetes Data Group, eds. Diabetes in Aurerica. 2"r ed. NIH publication no. 95- 1468. Washington, DC: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, U.S. Government Printing Offrce, P.l-13.

151. Rollerna H.. Lu 2., Schrnidt A.W. gi colab., (2000). 5-HT(lA) receptor activation contributes to ziprasidone-induced dipamine release in the rat prefrontal cortex.
B io l. P stc h iatrv 48(3):229-231 152. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4'r' edition (DSMIV),
.

edn

Washington, DC: American Psychiatric Association, I 994. 153. Halbreich U., Kinon B.J., Gilmore J.A. gi colab., (2003). Elevatedprolactin levels in

patients
P sv
chon

with schizophrenia: rnechanisrn and related adverse

en

effects.

154.

-67 . Potkin S.G., SahaA.R., Kujawa M.J. qi colab., (2003). Aripiprazole, and antipsychotic

euro

d o c t' i no I o 91,, 2 8

(suppl l)

:53

with a novel rnechanism of action, and risperidone us. placebo in patients witli
sclrizophrenia and schizoaft-ective disorder. Arclt. Gen. Psycltiatty.60; 681-690. Prolonged QT interval in acute psychotic patients. Psvcltiatrt, Res., 94:279-285. 156. Lin C.H., Chen M.C., Wang S.Y. gicolab., (2004). Predictive factors for QTc prolongation in schizoplirenic taking antipsychotics. J. Formos Med. Assoc. 103 437441. 151. Roden D.M., (2004). Drug-induced prolongation of the QT interval. 1/. Engl. J. Med.

155. Hatta K., TakabashiT., Nakamura H. gi colab., (2000).

350:1013-1022.

158. Nayer de A., Hert

159.

de M., Scheen A. gi colab., (2005). Belgian consensus on rnetabolic problerns associated with atypical antipsychotics, lnt. J. oJ' Psychiatry irt Clinicol Prcc'tic'e . 9(2): 1 30-1 37. Bergerlann N., Kopitz J., Kress K.R. gi colab., (2004). Plasma arlisulprid levels in schizophrenia and scliizoaffective disorder. European Neuropsychopharntacologv,

I4245-250. 160. Wooltorton 8., (2004). Olanzapine increased incidence of cerebrovascular events in
16 I

162. Liebennan A.J., Stroup S.T., McEvoy P.J.9i colab., (2005). Effectiveness of
Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia. The Nev'ErtglartclJounru[ o/' Med i c i n e, 3 53 : | 209-1223 163. Tandon R., Jibson M.D., (2003). Effrcacy of newer generatiotr antipsihotics in the treattnent of sch izophrenia. P sy ch o neuro ett d o c r i rt o I o 91, 28. 9 *26. 164. Tandor R., Jibson M.D., (2005). Corrparing efficacy of first-line atypical antipsychotics: noevidence of differer-rtial efficacy between risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone. and aripiprazole. Int J. Psyghi(ttn, Clin. Prqct.9,261-215. 165. Voicu V.A., (2005). Aripiprazolul-antipsihotic atipic cu un nou nlecanisrn de acliune. Terapeutic 6, Furnrucologie ;i Toxicologie cliric'a, IXI | :7 -l 6.
.

dementia trials. CMAJ, 170: I395 Kinderrnann S. S., Dolder C.R., Bailey A. gi colab ., (2002). Phartnacological treattnent of psychosis and agitation in elderly patients with derncntia: four decades of experience. D rugs Agi rtg, 19 :251 -21 6.

f,

ln loc de concluzii
V.A. VOICU, M.D. GHE,ORGHE. D. MARINESCU

La aproxirnativ 50 de ani de la aparilia antipsihoticelor convenlionale este imoral sd le ,,stigmatizdm" ;i s6 le repro;dm o serie de inconveniente. Aparilia lor a insemnat un moment important in evolutia psihiatriei, iar utilizarea acestora a determinat un salt calitativ semnificativ in abordarea clinicoterapeuticd a tulburdrilor psihiatrice majore. De exemplu, prin mecanismele
lor de acliune, clorpromazinagi haloperidolul, doud antipsihotice convenlionale de referinfd, au avut partea lor de contribulie la dezvoltarea evalubrilor etiopatogenice ;i la conturarea modelului neurobiologic in psihoze. Astfel, teoria dopaminergicd, a$a cum a fost ea inilial conceputd, a fost confirmatd suplimentar prin evidenlierea acliunii antidopaminergice a antipsihoticelor convenfionale. in felul acesta, au fost demonstrate propriet[1ile antipsihotice ale acestor substanfe, care au fost corelate cu hiperactivitatea dopaminergicd subcortical6. A fost Lln progres remarcabil care anunla schimbiri esenfiale in practica psihiatricd. Sigur c6, efectele secundare pe care le determind antipsihoticele din prima generalie, ne fac, ca in prezent, sd le privim cu rezerv6. De;i evolulia temporali a psihofarmacologiei a fost rapid6, intrebirile privind dimensiunile terapeutice ;i clinico-evolutive ale psihozelor au rdmas. Aparilia antipsihoticelor din clasa benzamidelor a adus in atenlie conceptul de acliune bifazica, bimodald, ceea ce a creat o oarecare lejeritate in intervenliile terapeutice. Aceeagi substan!6, in funcfie de dozd,, poate fi utilizatd pentru controlul terapeutic a doud dirnensiuni simptomatologice distincte , a$a cum este simptomatologia pozitivb ;i negativd din schizofrenie. Dupd anul 1990, aparilia antipsihoticelor din a doua generafie a fost apreciatd ca o adevdratd revolulie in psihofarmacologie, aspect justificat de mecanismele complexe de acfiune ale acestora prin care, tulburdrile psihotice sunt putemic corelate cu un substrat neurobiologic multidimensional. Dar, gi

A'\ t+:

VA. Voictt, M.D. Gheorghe, D. MarinescLt

in cazul acestor antipsihotice, experienla clinicd este decisiv6. Sunt semnalate aparitia unor efecte secundare care impun un management terapeutic strict atAt pe termen scur1, c6t mai ales pe termen lung. Este evident cd antipsihoticele atipice sunt un grup heterogen de substanle care vor impune ,,tactica personal rzdrii terapeutice" ;i a evaludrilor complexe, interdisciplinare, ale bolnavului psihic. Datele gi raportarile existente dupd utilizarea medicafiei antipsihotice, probabil c6', vor cregte pesimismul gi neincrederea in progresele reahzate de psihofarmacologie in general. Totugi, autori celebri precum, Delay ;i Deniker, Carlsson gi Seeman nu au fbcut pasul inapoi. De aceea, orice opinie in acest domeniu conteazd, insd substanlial rdmAne ce va fi in viitor utilizAndu-se cu discernimdnt experienfele anterioare. D. Marinescu- Apariqia antipsihoticelor convenlionale a contribuit decisiv la acceptarea psihiatriei in rAndul specialitalilor medicale. A fost un sa\t extraordinar, pentru c[, s-a renuntat la conten\ionarea fizicir a pacren\r\or gi s-a trecut la tratamentul fannacologic. Din acest punct de vedere, aparilia acestor substanfe a contribuit la rnodificarea opiniilor gi atitudinilor fa!6 de psihiatrie. M. D. Gheorghe - Nimeni nu contestd eficacitatea clinicd a antipsihoticeior
convenlionale dovada c6, odatd cu introducerea lor in practica psihiatricd a inceput sa se vorbeascd despre tipul de remisiune gi de prevenfia recaderilor in tulburdrile psihotice.Pozi\ia acestor substanle a fost ameninlatd atunci cAnd;i in psihiatrie pacienfii au inceput sd fie monitorrzalt complex - biologic, cardiologic Ai neurologic. Probabil c6, rnulte egecuri terapeutice s-au datorat administrdrii nernotivate a unor megadoze sau a unor combinalii ,,eroice". V. A. Voicu - Antipsihoticele prin complexttatea mecanismelor de acfiune au schimbat radical modul in care trebuie sd analizdm gradul de eficacitate a unei substanle care aclioneaz6lanivelul SNC. Aceasta explica sirnpatia de care se bucurd aceste substanfe in rAndul tufuror specialigtilor. Uneori, necesitdlile clinice impun adoptarea unor intervenJii terapeutice neconforme cu teoria. De multe ori sunt necesare asocieri intre diferite tipuri de antipsihotice, inclusiv, cu benzodiazepine. Acest lucru trebuie, ins6,, frcut ralional Ia cazurrle de excepfie. D. MarinescLt - S-a demonstrat cd megadozele nu au nici o justificare gi c6, de exemplu, dozele rnici sunt eficiente clinic gi cu risc minim de aparilie a cfectelor secundare extrapiramidale. M. D. Gheorghe Sunt de acord cu aceasti observafie, dar la aceastd

concluzie s-a ajuns dupa ani de utilizare a antipsihoticelor convenfionale gi cdnd, deja, numdrul cazurilor raportate cu sindrom neuroleptic rnalign gi diskinezie tardiv 6 en semnificativ.

Itt loc da c<trt<'ltt:ii

143

D. MorinescLt

- Totugi,

evaluarile pe termen lung

1a

pacienlii

cu

schizofrenie care au urmat tratament cronic cu arrtipsihotice convenlionale, au scos in evidenfd consecinfele neurotoxicitdlii acestor substanle, consecinfe care gi ele sunt rdspunzdtoare de deteriorarea cognitivd severd a acestor pacienli. M. D. Gheorghe - Este adevdrat gi acesta este un motiv pentru care proteclia neurocognitivi este prioritard la bolnavii cu schizofrenie. Aceastd protecJie contribuie la cregterea complianfei terapeutice pe termen lung gi a

calitdtii vietii. D. Marinescu

- in aceast[ direcfie antipsihoticele atipice ;i-au dovedit superioritatea gi, progresiv, s-au impus in atenfia specialigtilor. M. D. Gheorghe - A;a este, numai cd agteptdrile iniliale nu au fost confirmate. Marea majoritate a antipsihoticelor atipice au o eficacitate clinicd similard cu a haloperidolului, iar intre ele, degi sunt diferenle ca mecanisme de acfiune, exista apropieri ca eficienfd. V. A. Voictt - Aparilia antipsihoticelor atipice a modificat substanfial concepliile gi strategiile de tratament in tulburdri psihiatrice irnportante a;a cum este schizofrenia. Beneficiile pe care le aduce aceastd clasd de antipsihotice vor cregte exponenfial cu modul in care noi vom inlelege mecanismele prin care ele aclioneazd Si le vom utiliza cu discerndmAnt la acele cazuri in care psihiatrii pot obline cele mai bune rezultate. D. Marinescu - Eu cred cb superioritatea antipsihoticelor atipice vine profiiul efectelor secundare. din M. D. Gheorghe - Categoric, dar cu condilia administrdrii lor in doze care sd nu le anuleze ,,,atipic rtatea" . D. MarinescLt - Antipsihoticele atipice sunt diferite atdt ca mecanism de acfiune, cAt gi ca profil al efectelor secundare, iar acest lucru trebuie asumat ;i recunoscut. De exemplu, unele dintre ele determind cregtere in greutate, predispun la aparilia diabetului zaharat gi a sindromului rnetabolic. Aceasta a determinat deja o schimbare de atitudine a psihiatrilor privind opfiunea pentru unul sau altul dintre aceste antipsihotice. V. A. Voicr - Problema monitorizirii efectelor secundare pe termen lung are o valoare etic[ gi ea trebuie avutd in vedere la administrarea oricirui tip de psihotrop. De altfel, evaluarea $i, mai ales, anticiparea unor posibile efecte secundare vor contribui pe tennen lung la cregterea complianlei terapeutice. M. D. Gheorghe - Lucrurile trebuie privite diferenfiat. Este evident cd se impune o atitudine responsabilS pentru cd pacienlii gi farniliile acestora nu mai acceptd aparitia unor efecte secundare invalidante cum sunt cele extrapiramidale. La fel, aparitia obezitbfii, a efectelor neuroendocrine, a

t41

V.,4. l/oictt,

M.D. Cheorghe, D. lvfsrinescLt

diabetulur zaharat, va fi sanc{ionat[. Astfel, o primd mdsurd este selecfia cazurilor care beneficiaza de o substanfa antipsihotici atipicd sau alta. D. Marine.scLt - Aceasta impune aparilia unor ghiduri terapeutice larg acceptate ;i care sa rdspundd nevoilor actuale de asistenld rnai ales c6, in prezent,
costul medicafiei este principalacatrzdde lirnitare autrhzdrii antipsihoticelor atipice.
V. A. Voictt - Ghidurile terapeutice sunt utile, dar ele ar trebui reahzate pebaza de consens ;i fundamentate pe o experienld nalionald;i internationald in care metaanalizele au un rol determinant. Acest lucru este in general dificil de realizat din diferite motive, iar dr. Gheorghe care a fost solicitat de Asocialia Mondiald de Psihiatrie Biologicd, in calitate de expert, cunoagte acest lucru. M. D. Gheorglte -Da, sunt necesare ghiduri terapeutice orientative, dar sunt necesare gi date statistice ;i epidemiologice. De asemeneao trebuie accentuat rolul 9i responsabilitafile echipei terapeutice at6t in spital, dar mai ales in ambulatoriu. Evaludrile interdisciplinare la pacientul psihiatric ar trebui sd fie efectuate periodic, iar rolul interventiilor psihosociale nu trebuie neghjat. in fapt, dupa opinia mea personal rzarea schemei de tratament este o oportunitate care apar{ine psihiatrului gi care poate aduce succesul terapeutic. V A. Voicu _. Rezultatele studiilor clinice gi a metaanaltzelor nu pot fi ignorate pentru cd ele sunt provocatoare de discufii ;i controverse, absolut necesare in general, in psihiatrie in special, dar mai ales in psihofarmacologie. De aceea, a fost interesantd ideea dr. Gheorghe de a adresa unele intrebdri unor reputafi psihiatrii privind antipsihoticele in general gi opiniile acestora fafd de rezultatele unor studii clinice (de exemplu, studiul CATIE). Pentru a respecta fidelitatea confinutului intrebdrilor;i a rdspunsurilor, acestea vor fi prezentate a$a cum au fost ele redactate in limba englez6.

I am Head of the Department of Psychiatry at the Central Military Hospital in Bucharest and have a teaching appointment at the main medical school Carol Davila. I have just finished writing a book on the use of antipsychotics in schizophrenia. The book which is intended for Romanian psychiatrists has only didactical purposes with no commercial interest or implications. I would very much want to include in the book you opinion on a few key issues related to the treatment of schizophrenia. I wonder if you would be willing to comment 50-500 words on all or some of the following questions which will appear in the book. As a token of recognition I will mail you an issue of the book.
Respectfully Mihai D., Gheorghe M.D.

Irt loc' da conc'luzii 1.

145

How do you interpret the results of the CAIIE trial'/ 2. What rvill be the implications of the CATIE trials on the daily clinical
practice'/

3. Despite lack of research evidence are combinations of two

antipsychotics a reasonable option in clinical practice? 4. What is your first therapeutic intervention in a first episode psychosis young adr-rlt who is still actively psychotic despite 4 weeks of treatment with an adequate dose of an antipsychotic? 5. Do you treat a very agitated schizophrenic patients with any medication in addition to an antipsychotic? 6. Do antidepressant have a role in an apathetic patient suffering from schizophrenia?
P ro/. Hon,s-Jlirgen Mciller - Department of Psychiatry, LudwigMaxirnilians-University Munich Genlany, Past President of World Federation of Societie s of Iliological Psychiatry

1. fhe tnain result of the CATIE trial that most atypicals , apart fi-om olanzaprne, are not cornparable in effectiveness (discontinuation from the trial) to the typical antipsychotic perphenazine is not acceptable because thc trial lvas extremely biased by the fact that EPS-sensitive

- i.e. tltose who already showed tardive dyskinesia symptoms were excluded tiorn randomisation to the perphenazine group. Thus, the randomisation is unf-air and misses the aim of any randomisation, i.e. that changes and risks are distributed in an equal rnanner over all treatmenl. groups. 2. Thus the rnain effectiveness finding of the CATIE study shor-rld be neglected. Concerning the positive finding for olanzapine it should be rnentioned that olanzapine was allowed to be given beyond the licensed dose rangc (up to 30 mg/day),, while the other antipsychotics were given in the licensed dose range. This dose issue might explain the superiority in effectiveness of olanzapine. In rny view only the tolerability data are relevant for clinical practice. They demonstrate different tolerability profiles which underlines the known differences in the tolerability profiles between different novel antipsychotics. 3. Combinations of two antipsychotics are quite common in clinical practice. IJnder certain theoretical considerations this might be meauingtitl and acceptable. for example if an antipsychotic with a low

patients

146

V..4.

Ibiat, hl.D. Gheorghe, D. Murine.ecu

D"-blockade is combined with a strong D,-blocker. There might also be other theoretical reasons for combinations. 4. As a first step I rvotrld check the blood level. If the biood level is in an adequate range, I would nevertheless increase the dose of the antipsychotics. 5. Yes, with a benzodiazepine. 6. Antidepressants can play a role in an apathetic patient suffering from a deficit syndrome. There is at least some evidence that SSRIs or other antidepressants can improve negative symptoms, if they are given in combination with an antipsychotic.
The Psychiatric lnstitute University of Illinois at Chicago. USA - a pref-erat sa ne pr"rnd la dispozilie cele mai semnificative articole in care a abordat teme care pot fi corelate cu confinutul monografiei noastre si in care se regdsesc gi rdspunsurile la intrebdrile ce i-au fost adresate.
Pro.f . John

M. Davis

l. Davis J.M., Chen N., Glick I.D.A. Meta-analysis of the efficacy of

second- generation antipsychotics. A rc h.
G

en. P s,,- c h i atry, 60 : 5 53-5 64,

2003.

2. Davis J.M., Chen N. Dose Response and Dose Equivalence of Antipsychotics. J. Cl in. Psy6hopharrnacology, 24:192-208, 2004. 3. Davis J.M., Chen N. Old yersus new: weighing the evidence between the first - and second-generation antipsychotics, Article in press,
Eu rop e ctn P sy c.ltiatry, 2004.

ProJ. Dr. Dieter I,,laber' - Universitzitsklinikum Hamburg-Eppendorf

Klinik

fur Psychiatrie und Psychotherapie

Hamburg,, Gerrnany

1. The CATIE trial has to be interprested cautiously. Mostly because the

TD patients (16% of all) were not randomised to perphenazine, but

only to the atypicals. The high non-compliance rate might be induced by the design of the trials. Patients were offered to be switched to another atypical. That rnight stimulate doctors and patients to discon tinue treatment even if side eflects were of limited relevance. 2. C/iJ.IE is at least in my daily clinical practice without implications. The advantages of the atypicals (less EPS, particularly less TD, but maybe even lnore irnportant better subjective well-being and better quality of life) were not investigated in the CATIE trial.

In loc'clc c'onc:lu:ii

t4l

3. The combination of tu'o antipsychotics is reasonable if at least two or three antipsychotics were tried in monotherapy with the maximally tolerated dosage and were found to have insufficient antipsychotic ef ficacy. ln these patients, it rnight be reasonable to cornbine two drugs with different pharmacology or receptor binding profile with a dosage under the threshold of side effects. Together,, they might have enough antipsychoti c effi cacy. 4. First, the dosage should be increased to the maximal tolerated dosage. If it is still insufficient, I would switch to another atypical and repeat it two or three times before I would either give a combination or clozapine. 5. These patients should be treated at least within the first weeks with the antipsychotic in cornbination with benzodiazeprne.lf necessary, in a high dosage. 6. lf the patient does not have EPS or other side effbcts, which rnight induce apathy. Then the combination with an SSRI is useful in at least 50% of these patients. Prof. Dr. Michael Davidson * Sackler School of Medicine Tel Aviv and Mount Sinai School of Medicine Nerv York . The differences in efficacy between perphenazine and second genera tion antipsychotics are srnall with a very slight advantage to olanzaprne. Perphenazine produces slightly more EPS and olanzapine more weight gain than the rest of the drugs. Risperidone and Geodon are relatively well tolerated. Qutiapine is the least effective drtrg and presents no advantage in terms of tolerability. Variations in efficacy and tolerabil ity could have been detennined by the impossibility to compare equiva lent doses rather than by pharmacological differences between the drugs. The results of the CATIE do not prove that all antipsychotics are identical and do not reject the possibility that for individual patients a particular antipsychotic is more effective or better tolerated. 2. Three rnonths after the publications of the first phase results the implications are not significant. Results of phase 2 and 3 of the trials as *'ell as results of other sirnilar upcoming trials (ex EUFEST) will probably have more impact on daily practice than the curent results. 3. Cun'ent date indicates that combinations of two antipsychotics increase adr erse effects rate and severitv without added benefits.
I

l4tt
4. Since there is no Cate

V.A. Voic'tt, 14.D. Glteor.she, D. fularirtescu

to suggest that a patient who ash not responded to the first antipsychotic will respond to an other one clozapine (leponex) should be started as soon as a patient has been proven to be non-responder to the first antipsychotic prescribed. 5. Treatment r,vith a long acting benzodiazepine is a reasonablc addition to an antipsychotic in an agitated patient. 6. There is no date to suggest that apathy (different from depression) ben efits from treatrnent with antidepressants.

Aparilia substanfclor antipsihotice reprezintd un rnornent irnportant in

dezvoltarea asistenlei psihiatrice atAt dirr punct de vedere al evaluarilor clinice cAt;i al dimensiunii terapeutice. Antipsihoticele din prima generafie au avut gi au o contribuJie irnportanta in tratamentul tulburarilor psihoticc, insi rneritul lor prirnordial rezultd din posibilitatea realizdrii unor aborddri etiopatogenice a acestor tulbur[ri, cdt gi din perspectiva evaludrii unor factori de prediclie ale acestora. Proprietalile antidopaminergice gi eficacitatea inalta pe sirnptomele pozitive din schizofi'enie ale accstor substante, au fost arglrmente solide in f-avoarea irnplicarii unei activitali crescute a doparninei la nivel mezolimbic, in cadnrl teoriei dopaminergice privind etiopatogenia acestei tulburdri. Efectul pr-rternic de antagonizare a reccptorilor postsinaptici ai dopaminei la nivel mezolirnbic, explicd eficacitatea antipsihotica a acestor substanfe. Pe de alta parte, utilizarea acestora a modificat substanJial prognosticul tulburdrilor psihotice ;i a creat o noud perspectivd in abordarea afecfiunilor psihiatrice in gencral. Dacd din perspectiva efi cacitatii clinice,, antipsihoticele convenfionale ar"r rispuns agteptirilor, profilul efectelor secundare ;i rnonitorizarea pe tennen lr-urg a acestora (in special el'ectele scundare de tip extrapirauridal), au contribuit la trecerea acestor substanle in linia a doua de tratarnent a tulburarilor psihotice, mai ales la pacienlii tineri. Antipsihoticele din generafia a doua sunt un grup heterogen clin punct de vedere chimic, ele fiind caracterrzate printr-o eficacitate superioard pe sirnptomele negative,, pozitive gi afective din schizofrenie, realizAnd ;i o protecfie cognitivd corespLlrvatoare. Profih-rl efectelor secundare a fost un elernernt important in plasarea acestor substanfe in linia intAi de tratarnent a tulburarilor psihotice. Calitalile terapeutice ale acestui grup de antipsihotice sunt reflectate intr-o bund complianfd terapeuticd gi de utr nivel corespun zdtor al calitalii vielii pacienlilor. in prezent, sunt insd suficiente date care avertizeazd asupra riscului de aparilie a unor efecte secundare (sindrom metabolic gi diab et zaharat), care impun o monitorrzare clinica gi biologicd pe tennen lung al pacienlilor care beneflciaza de tratament cu antipsihotice. in

in loc de c'orttlLcti

t49

fapt. ceea ce dit-erenrraza antipsihoticele atipice intre ele, este tot profilul efectelor secundare pentru c6, de exemplu, administrarea unora, determina rnai tiecvent cre;tere in greutate., sindrom metabolic Ai diabet zaharat.Aceasta explica aparilia unor atitudini profesionale comune, realizate prin consens privind administrarea gi evaluarea pe termen mediu gi lung a siguranfei gi tolerabilitalii fata de aceste substanfe. Rezultatele unor grupuri de consens care au evaluat nivelul de siguranl6 terapeuticd gi riscul de aparifie a unor contplicalii metabolice cu implica[ii cardiovasculare sunt in general asetnandtoare. Recomanddrile APA gi ADA sunt, din acest punct de vedere, elon,ente. in acelagi sens, sunt gi recomanddrile grupului de expe(i din Australia (Lambert J.R.T., Chapman L.H. gi grupul de consens, 2004) care recolnanda ca, la pacienlii tratafi cu antipsihotice sd se evalueze greutatea corporal6, glicemia, lipidele serice gi tensiune arteriali, atat la debuful tratamentului cAt qi in derularea acestuia. Aceastd recomandare are la bazd eviden{e statistice care all precizat cd, de exemplu in perioada anteri oara utilizdrii antipsihoticelor, prevalenfa diabetului zaharatla pacienlii cu tulburiri psihotice era de 2,5oh1,2oh (Thonnard-Neumann E., 1968, McKee H. li colab.,, 1986); dupd utrlizarea antipsihoticelor convenfionale, aceeagi prevalenla a ajuns la 17% (ThonnardNeumann E., 1968 ), iar dupa introducerea antipsihoticelor atipice la 19o/o (Semyak M.J. pi colab., 2002). Trebuie specificat c[, pacienlii cu tulburdri psihotice ;i in special cei cu schizofrenie gi tulburari afective, au un risc mai crescut pentru a dezvolta diabet zaharat de tip II, insa aparilia diabetului a fost mai frecvent asociatd cu administrarea clozapinei gi olanzapinei,, cu menfiunea ca mecanismele acestei corelafii nu sunt incd suficient cunoscute. Din aceste motive gi grupul de consens din Canada (Marie-Jos6e Poulin gi colab., 2005) recomanda ca anterior $i pe timpul tratamentului cu antipsihotice atipice sd se practice, pe de o parte monitorrzarea biologica a pacienfilor (glicemia, lipidemia),rar pe de altd parte, sd se introducd un program educalional privind alimentalia gi profilaxia cregterii in greutate. Reamintim ci, riscul pentru diabet zaharut 1a pacientii cu schizofrenie este mai mare decAt la populalia generald, tnai ales la sexul ferninin. De asemenea, nu trebuie ignoratd gi predispozigia geneticd a acestor pacienli pentru aparilia sindromului metabolic gi a diabetului zalrarat. Arnintim cd cca 40% din pacientii cu schizofrenie au drept cauzd a dccesulLri ateroscleroza gi bolile cardiace. in mod cert, medicafia antipsihotica a insemnat un progres substanlial atat in ccea ce privegte evaluarea etiopatogenic5 rnultidimensionald a tulburlrilor psihotice, cAt gi prognosticul gi nivelul de recuperabilitate gi de re irtserfie sociala a pacienfilor respectivi. Monitoizareabiologicl gi reducerea

150

V.A. Voicu, M.D. Gheorghe, D. Marinesctr

riscului de aparifie a unor complicalii metabolice gi implicit cardiovasculare (se estimeazd ci aproximativ 40% din pacienfii cu schizofrenie au drept cauza a decesului ateros clerozagi bolile cardiace), este o necesitate, astfel incdt relafia, uneori nedoritd, intre administrarea unui antipsihotic qi aparilia acestor
cornplicafii, sd fie evitat[. Aducerea in atenfia specialigtilor a efectelor secundare la nivel general gi a celor metabolice in special, nu trebuie privitd ca un ,,mit" cAt mai ales ca o potenJiali posibilitate.

Bibliografie
L 2. 3.
4

Gheorghe M.D. (1999). Actualitdtri in psihiatria biologicd, Ed. Intact, Bucuregti.

Marinescu D (1997). Tratamentul modern al schizofreniei gi psihozelor afective, Ed. Aius, Craiova. Marinescu D., Mihdescu C. (1996). Medicafia psihotropi rnodern[ - ghid terapeutic,
Ed. Acsa, Craiova. Udrigtoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. (2000) Terapia psihofannacologicl - Acrualitdli,

Ed. Scorilo. Craiova.

5. 6.
7

Gheorghe M.D. ( 1998). De la antipsihoticele convenfionale la antipsihoticele atipice

psi hof'armac
o

model de transnosografie terapeutica. in: Taxinomie psihiatrica rnoderna

logie
sp ec

un

Marinescu D., Cirlig

Si ifi cd, I :345-3 55. V., Udrigtoiu T., Mihdescu C. (1991). Neurolepticele in perspectiva

8. 9.

psihofarmacologici actualS, An. Univ. Craiova, Medicina IV/l : lll-120. Udrigtoiu T., Marinescu D. (1998). Criterii biologice de utilizare a neurolepticelor atipice in primul episod de schizofrenie. in: Tarinontie psihiatrica moderna Si psih</ctnrtctc'ologic specificd, 1 :355-357. Voicu V.A. (2005). Aripirazolul - antipsihotic atipic cu un nou mecanisnt de itcfiuue. Terapeutic6, Farnncologie si Toxicologie Clinicq lX ll:7-16. \iasile D., Gheorghe M.D., Voicu V.A. (2001). Dependenla de heroin6, Ed. Antaltca,
Bucuregti.

10. Voicu
II

V.A., (2003).

Pharmacological control

of neurodegenerative and ttcurotoxic

processes, in Sesiunea gtiin{ificd Gh. Marinescu, Ed. Academiei RomAne. Bucurcsti. Voicu V.A., Macovei R., Miclea L., Ionicd M. (2003). On the prevalence and ethiology

of dnrg abuse overdoses in emergency toxicology. Eur. Congres of Drug addiction,

Alicante, Spania.
12. Voicu V.A. (2005) Psihofarmacologia gi toxicologia clinica a drogurilor cle abttz, Editura Academiei Romdne, Bucuregti. I 3. Lambert J.R.T., Chaprnan L.H., (2004). Consensus Working Group MJA; 181,10: 544*548. 14. Ticd A., Voicu V.A. (2004). Farmacologie, Ed. Medicald UniversitarS, Craiova. 15. Marinescu D., Udrigtoiu T., Chirili V. (2001). Schizofrenia - ghid terapeutic. Ed. Medica16 Universitaria Craiova.

Irt loc' de c'ortc'lu:ii

l5l

i6.

Gheorshe i\1,D. (1000). Bazele neurobiologice ale tratamentului psihofarrnacologic irr schizotienre. Revista RornAni de Psihiatrie, III/4: l-/ 1-17 6. 17. Gheorghe Nl.D. (2001).De ce intervenlie terapeuticd precoce in schizofienie, Revista Ronturtci cle Psihiatrie, Illl | -2:24-3 l lti. Gheorghe M.D, Giosa A. (2001). De la dirnensiunea neurobiologic[ la un nou profil terapeutic in schizotienie - irnpactul antipsihoticelor atipice, Jurnalul Romart de
.

P s i h o/hrntaco I ogi

e,

II

I : | 3*20.

19. Glreorghe M.D. (2002). Prolactin and weight gain in atypical antipsychotics. XII World Congress of Psychiatry, Yokohama, Japan,24-29 august, in Abstract 2:31. 20. Gheorghe M.D. (2001). Arnisulpride clinical efficacy and safety in acute exacerbation of schizophrenia, 6th ECNP Regional Meeting, Naples, Italy, l9-21 May, 1 1 (suppl2):552. 21. Gheorghe M.D., Grigorescu G. (2001). Efficacy and tolerability of Solian in acute cxacerbation of scl-rizophrenia, Tth World Congress of Biological Psychiatry, l-6 July, Berlin, (suppl 2):S301. 22. Gheorghe M.D., Baloescu A., Grigorescu G. (2005). Functional neuroimaging in first episode psychosis, D i al ogues in C linical Neuroscienc'e, 7,1 :50-52. 23. Sartorius N., Tariq Al-Habeeb, Furedi J., Glieorghe M.D., Jarerna M., Kocmur M., Oral T.. Sretska J., Swingler D., Weisrnan A. (2002). The role of second generation Arrtipsychotics in the Management ofAcute Psychotic Disorders,lnternational Journal lbr Postgroduate Training in Medicine, 7 :3-22.

24. Gheorghe M.D. (2002). Sindrornul neuroleptic rnalign atipic - orientdri evolutivterapeutic e, Jurrtalul Ronmn de Psihofarmacologie, 2ll,2:58-66. 15. Stahl I\,{.S. (1999). Psychopharmacoloy of Antipsychotics, Ed. Martin Dunitz. 26. Schatzberg A.F.. NerneroffC.B. (2004). Textbook of Psychopharmacology, Ed. Arnerican
Psi'chiatric Publishing.

27. Thonr-rard-Neurnann E. ( I 968). Phenothiazines

J. Pst'c'liatt'\,; 121 97 8-982.

and diabetes in hospitalized women.

lrr.

28. McKee H, D'Arcy P, Wilson P. (1986). Diabetes and schizophrenia - a prelirninary strrdy. J Clitt Hosp Pharmacology lI:297-299. 29. Sernyak M.J., Leslie D.L.,Alarcon R.D.,9icolab. QA\D.Association of diabetes rnellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenta. Am. J. P.n'c'hiuttt'.
159:561-566.

30. Marie-Josee Pr.rulin, Leonardo Cortese, Richard Williarns gi colab. (2005). At1,'pical .{ntipsychotics in Psychiatric Practice: Practical hnplications for Clinical l\'lonitorin{: Curt. J. Psvc'hian\,, 50, 9:555-562.

l0

M.D. Gltcorghe, D. fularinesat, LlA. I,bit:u

reu$it acest lucru in totalitate. Tocmai de aceea, in ultimul capitol care se doreste a fi o sintezd a ptezentei monografii, s-a incercat elaborarea unor concluzii

personale ale autorilor care, in mod fericit, s-au cornpletat cu opiniile unor reputati specialigti din lumea psihiatric6. Sperarn cd premtzele care au stat la baza elabordrii nronografiei Antipsihoticele au fost mdcar, partial satisfbcute. Mullumim tuturor celor care ne-all incurajat sd aborddrn un asernenea subiect, cat gi celor fbra de care o aserlenea lucrare ar fi fost dificil, dacd nu imposibil, de reahzat, in condiliile in care, o astfel de abordare este extrem de pretentioasd. Noi ne-arn asurnat aceasti responsabilitate ignorand ideea conform cdreia ,,citnd nu te implici ttu

gre;e;ti"

Atrtorii