Antidepresivi

MiroslavSavi Katedrazafarmakologiju UniverzitetuBeogradu Farmaceutskifakultet

Geni,kognicija,emocije,motivacija

Psihijatrijski sindromi Geni

elije

Sistemi

Ponaanje

Klasifikacijapsihijatrijskihporemeaja
Dvaosnovnasistema:ICD(Meunarodnaklasifikacijabolesti, SZO,10.revizijaiz1992)iDSM(DiagnosticandStatistical Manual ofMentalDisorders, AmericanPsychiatric Association,DSMIV1994,sarevizijomtekstaiz2000) Posleviepomeranjaroka,DSMViICD11trebadaseobjave uprvojpolovini2013.godine Klasifikacijajeateorijskauodnosunauzrokporemeaja. Definicijeporemeajaseobinosastojeodopisaklinikih karakteristika DSMIVobrauje365poremeajasvrstanihu17odeljaka

GrupestanjauDSMIVTR
Poremeajidijagnostikovaniudetinjstvuiadolescenciji Delirijum,demencija,amnestikiidrugikognitivniporemeaji Mentalni poremeajiusledoptegmedicinskogstanja Poremeajipovezanisaupotrebomsupstanci Shizofrenijaidrugipsihotikiporemeaji Poremeajiraspoloenja Anksiozniporemeaji Somatoformni poremeaji Poremeajipretvaranja Disocijativniporemeaji Poremeajiseksualnostiipolnogidentiteta Poremeajihranjenja Poremeajispavanja Poremeajikontroleimpulsaneklasifikovaninadrugimmestima Poremeajiprilagoavanja Poremeajilinosti Drugastanjakojamogudabudufokusklinikepanje

Glavnekategorijementalnihibihejvioralnih poremeajau ICD10

F00F09 F10F19 F20F29 F30F39 F40F49 F50F59 F60F69 F70F79 F80F89 F90F98 Organski mentalniporemeaji Poremeajiusledupotrebepsihoaktivnihsupstanci Shizofrenijaidrugipsihotikiporemeaji Poremeajiraspoloenja [afekta] Neurotskisastresompovezaniisomatoformniporemeaji Bihejvioralnisindromipovezanisafiziolokimsmetnjamai fizikimfaktorima Adultniporemeajipersonalnostiiponaanja Mentalna retardacija Poremeajipsiholokograzvoja Bihejvioralniiemocionalniporemeajiudetinjstvui adolescenciji

Manija Mania

Euthymia Eutimija

Depression Depresija

Raspoloenjejepreovlaujueiodravajueunutranjeoseanjekoje utiena(boji)ponaanjeosobeinjenupercepcijusveta Afekt jespoljnjiizrazraspoloenja,kojisepratinaosnovuvarijacijau facijalnojekspresiji,tonuglasa,upotrebiruku(gestikulacije),pokretima tela Raspoloenjemoedabudenormalno,uzdignuto(elacija)ilisputeno (depresija).Zdraveosobedoivljavajuirokrasponraspoloenjaiimaju podjednakoirokrepertoarafektivnihizraza,ioseajudamoguda kontroliuraspoloenjeiafekt Poremeajiraspoloenja (ili:poremeajiafekta)sugrupaklinikihstanja kojakarakteriegubitakoseajakontroleraspoloenjaisubjektivni doivljajvelikepatnje.Pacijentisauzdignutimraspoloenjempokazuju ekspanzivnost,haotinostigrandioznostideja,smanjenjesna.Pacijentisa depresivnimraspoloenjemdoivljavajugubitakenergijeiinteresa,oseaj krivice,tekoesakoncentracijom,gubitakapetita,misliosmrtiilisuicidu.

Poremeajiraspoloenjasejavljajuuepizodama Pacijentikojidoivljavajusamovelikedepresivneepizode imajuveliki depresivniporemeaj Pacijentikojidoivljavajuimanine idepresivne(ilimeovite)epizode,kao ipacijentikojidoivljavajusamomanineepizode,imajubipolarni poremeaj,tipI Pacijentiijeepizodemaninihsimptomaneispunjavajukriterijumeza maninuepizodu,adoivelisujednuilivievelikihdepresivnihepizoda, imajubipolarniporemeaj,tipII (sahipomanijom) Lakiobliciunipolarnedepresijeseoznaavajukaodistimija,abipolarnog poremeaja,ciklotimija (saperiodimaepizodahipomanijeidepresivnih epizodakojeneispunjavajukriterijumezavelikudepresivnuepizodu)

Osnovnedimenzijeepizodedepresije:teinaitrajanje velikiuticajnaodlukuofarmakoterapiji

Farmakolokidokazizamonoaminskuteoriju
Tretman Triciklini antidepresivi Osnovnodejstvo Efekatkodpacijentasa depresijom Blokadapreuzimanja noradrenalina Raspoloenje i 5HT Raspoloenje

Inhibitori Poveanjedepoanoradrenalina i monoamino oksidaze5HT (MAO) Rezerpin Inhibicijadeponovanja noradrenalina i 5HT Metiltirozin Metildopa Elektrokonvulzivna terapija Triptofan(5 hidroksitriptofan) Manjak triptofana Inhibiesintezu noradrenalina Inhibiesintezu noradrenalina ?PoveavaodgovoreCNSana noradrenalini 5HT Poveavasintezu5HT Smanjujesintezu5HTumozgu

Raspoloenje Raspoloenje (umirenje pacijentasamanijom) Raspoloenje Raspoloenje Raspoloenje ?unekim studijama Indukujerelapskodpacijenata leenihsaSSRI

Nakon primene antidepresiva

(dani)

Sinaptiki efekti: sati do dani Neeljeni efekti: sati do dani Terapijski efekti: 2 do 6 nedelja

Evolucijahipotezao patofiziologiji/farmakologijidepresije
Monoaminergikahipoteza(1960ei1970egodine) Hipotezamonoaminergikihreceptora(1980e): promenastanjasenzitizacijereceptora Hipotezasignalneadaptacije(1990e):adaptivne promeneupostreceptorskimsignalnimkaskadamai ekspresijigena Hipotezaneuroplastinosti(2000e):hronina terapijamenjaneuroplastinost,rezilijentnost neuronaisinaptikuplastinost

Transporterizamonoamine(serotonin, noradrenalin,dopamin)
Pripadaju subfamiliji glikoproteina i lokalizovani su na membranamamonoaminergikihiglijaelijaumozgu Karakterie ih prisustvo 12 transmembranskih domena i intracelularnihN iC terminala.

BIOSINTEZA I METABOLIZAM 5-HT

Tipoviantidepresivnihlekova
Inhibitoripreuzimanjamonoamina Tricikliniantidepresivi Selektivniinhibitoripreuzimanjaserotonina(SSRI) Meovitiinhibitoripreuzimanjaserotoninai noradrenalina Inhibitoripreuzimanjanoradrenalina Antagonistireceptorazamonoamine Inhibitorimonoaminooksidaze

Selektivnostantidepresivaza transportere
1000 Odnos inhibicije preuzimanja NA: 5-HT Nizoksetin Nomifensin Maprotilin 100 NAselektivni

10

Desipramin Imipramin Nortriptilin Amitriptilin Klomipramin Trazodon Zimelidin

Neselektivni

0.1

5-HTselektivni

0.01 Fluoksetin 0.001 Citalopram

Tricikliniantidepresivi
Imipramin,desipramin,amitriptilin,nortriptilin,klomipramin Svi,urazliitomstepenu,inhibiutransporterezapreuzimanje noradrenalinaiserotoninaidelujukaoantagonistinaveibroj receptora:histaminskeH1,5HT2,1,muskarinske Rezultatiklinikihispitivanjadanekiodreceptorskihefekata doprinosedelotvornostikoddepresije Poredvelikedepresije,pojediniTCAsekoristeikodnonog mokrenjaudeceineuropatskogbola,apostojiidugatradicija zvaninoneindikovaneprimenekodinsomnijeinonogterora,kao inekihdrugihstanja(fibromijalgijanaprimer) Metabolizamujetri:Ndemetilacijaihidroksilacijaprstena oba tipaprimarnihmetabolitaobinoimajubiolokuaktivnost,kojase gubiglukuronidacijom Poluvremenaeliminacijerelativnoduga:1020hzaimipramini desipramin

BezbednostprimeneTCA
Sedacija,konfuzijaimotornainkoordinacijaprvihdana,apostepenonestajuu tokuprvih12nedelje;ipak,mogudautiunadnevneaktivnostiinakondueg periodaprimene Standardniantimuskarinskineeljeniefekti,nakojeseuodreenojmeri razvijatolerancija Posturalnahipotenzija,delomzboguticajanamedularnivazomotornicentar Sniavanjepragakonvulzivneaktivnosti Dobijanjenatelesnojmasi Znatanpotencijalinterakcijasdrugimlekovimananivoumetabolizmaujetri Blago,aliznaajnopoveavajurizikodiznenadnesranesmrti,toje povezanosaodreenimproduenjemQTintervala Opasnostusluajuakutnogpredoziranja,kojesemoeoekivatikod suicidalnihpacijenata:ograniavanjebrojadnevnihdozakojesuna raspolaganjupacijentu Centralniefekti(ekscitacija,delirijum,konvulzije),atropiniformniefektii aritmogenost

Uskiterapijskiprozori:kompleksnadozna zavisnostklinikedelotvornosti

Selektivniinhibitoripreuzimanja serotonina(SSRI)
Fluoksetin,fluvoksamin,sertralin,paroksetin,citalopram, escitalopram Generalno,delotvornostislinekaoTCA,saverovatnim izuzetkomtekihepizodavelikedepresija,alibezbednijiza primenu,posebnoupredoziranju irokapodrujaprimene,izuzetnosnanomarketinki podrana:poreddepresije,anksiozniporemeaji,bipolarna depresija,premenstrualnidisforinisindrom,prevencijavazo vagalnihsimptomaumenopauzi,fibromijalgija...Neretkoi vanzvanineindikacije

BezbednostprimeneSSRI
OsnovnaprednostuodnosunaTCAjeboljabezbednostu predoziranju,posebnoodsustvoproaritmogenogdejstvanasrce Priterapijskimdozama,malarazlikaupodnoljivostiuodnosuna TCA estaneeljenadejstvasunauzeja,anoreksija,insomnija,gubitak libida,anorgazmija;antimuskarinskiefektinisukarakteristini Moguerezidualnozaravnjenjeafekta kodpacijenatasa uspenomterapijom UkombinacijasainhibitorimaMAO,razvojserotoninskogsindroma (tremor,hipertermija,kardiovaskularnikolaps) Moguaprecipitacijasindromaobustaveprinaglojobustaviterapije Odnoskoristiirizikakoddecemlaeod18godinanijepovoljan

PREDSTAVNIK CITALOPRAM ESCITALOPRAM

INDIKACIJE prihvaeneuUK(2011) Epizodavelikedepresije,paniniporemeaj Epizodavelikedepresije,paniniporemeajsaagarofobijom ilibeznje,socijalnafobija,generalizovanianksiozni poremeajiopsesivnokompulzivniporemeaj Epizodavelikedepresije,opsesivnokompulzivniporemeaj, bulimija Epizodavelikedepresije,opsesivnokompulzivniporemeaj Epizodavelikedepresije,opsesivnokompulzivniporemeaj, paniniporemeaj,socijalnafobija,generalizovanianksiozni poremeaj,posttraumatskistresporemeaj Epizodavelikedepresije,prevencijapovratkadepresivnih epizoda,paniniporemeajsailibezagarofobije,opsesivno kompulzivniporemeajkododraslihidecestarostiod6do 17godina,socijalnafobija,posttraumatskistresni poremeaj

FLUOKSETIN FLUVOKSAMIN PAROKSETIN

SERTRALIN

Midrijaza

agitacija

dijaforeza

Hiperrefleksija (veaunogama)

Zvukoviucrevima, samoguom dijarejom

Tremor(veiu nogama)

Klonus(veiu nogama)

tahikardija Autonomnanestabilnost, estohipertenzija

Neselektivniinhibitoripreuzimanja serotoninainoradrenalina
Venlafaksin,desvenlafaksin,duloksetin,milnacipran Nedovoljnoprecizanpostulatdasepojaavanjem serotoninsketransmisijeostvarujuefektinaemocionalne,a noradrenalinsketransmisijenabiolokesimptomedepresije Venlafaksinuniimdozamaostvarujeefektepreteznopreko inhibicijetransporterazaserotonin;uviimdozama selektivnostnestaje VeomaslinipoprimeniSSRI,takodasekoristeikod anksioznihporemeaja,neuropatskogbola,fibromijalije (jedinaindikacijazamilnacipran),inkontinencijeurina (duloksetin) IbezbednosniprofilbliiSSRInegoTCA

Inhibitoripreuzimanjanoradrenalina
Bupropion,reboksetin,atomoksetin Bupropiondelujeuznatnojmeriinatransporterzadopamini imaprimenuuodvikavanjuodpuenja;udozamaveimod preporuenihznatnopoveavarizikodkonvulzivneaktivnosti Reboksetiniatomoksetinsu10strukoselektivnijiuinhibiciji preuzimanjanoradrenalinauodnosunaserotonin,anjihova efikasnostkoddepresijejemanjauporeenjusaTCA Atomoksetinindikovankodporemeajadeficitapanjei hiperaktivnosti

Antagonistireceptorazamonoamine
Trazodon,nefazodon,mirtazapin,mianserin Dvaparastrukturnobliskihanaloga;sviimajuafinitetzafamiliju5 HT2receptora,aliurazliitimodnosimadelujuinapojedinedruge receptore;mirtazapinimianserinblokiraju2receptore Trazodonimadugutradicijuprimeneumalimdozamakod insomnije;vrloretko,povezansaprijapizmomkojimoeakda zahtevahirurkuintervenciju Nefazodonpovuenzbogretkihsluajevajetreneinsuficijencije Mirtazapinpovezansavrloretkimsluajevimadepresijekostnesri, aprimenamianserinaznatnosesmanjilazbogrizikaod agranulocitoze,tozahtevastalnopraenjekrvneslike Agomelatinserazlikujeodsvihdrugihantidepresiva,potometoje antagonist5HT2receptoraiagonistdvapodtipareceptoraza melatoninitakoostvarujeodreenipovoljanhronobiolokiefekat

Inhibitorimonoaminooksidaze
Fenelzin,tranilcipromin,izokarboksazid:ireverzibilna,dugotrajnai neselektivnainhibicijaMAOAiMAOB SupstratizaMAOAsunoradrenalini5HT,nakojetipBmnogo manjedeluje Antidepresivniefektiineeljenadejstvasuuglavnompovezanasa MAOA Moklobemid,reverzibilnikompetitivniinhibitorMAOA,jediniima realnuprimenu(velikadepresijaisocijalnafobija) MAOjelociranintracelularno,uglavnomumitohondrijama,iima dveosnovnefunkcije:unervnimterminalimaregulieslobodnu intracelularnukoncentracijenoradrenalinai5HTiuestvujeu inaktivacijiendogenihamina,kaotojetiramin MAOinhibitoripoveavajucitoplazmatskukoncentraciju5HTitako poveavajubrzinucurenja(oslobaanjemedijatoramimo egzocitoze)5HTizterminala

SupstratiiinhibitorizatipAitipBMAO
Preferiranisupstrat TipA Noradrenalin 5Hidroksitriptamin Tip B Feniletilamin Benzilamin

Nespecifinisupstrati Specifini inhibitori

Dopamin Tiramin Klorgilin Moklobemid Pargilin Tranilcipromin Izokarboksazid

Dopamin Tiramin Selegilin

Nespecifini inhibitori

Pargilin Tranilcipromin Izokarboksazid

BezbednostprimeneinhibitoraMAO
Velikibrojmoguihneeljenihefekata,posebnokodneselektivnih, dugodelujuihpredstavnika Hipotenzijauslednakupljanjalanihmetabolitausinaptikim zavrecima,kojiseuaktivacijisimpatikusaoslobaajuinedovoljno Hipertenzivneepizodeusledpojaanogoslobaanjanoradrenalina poddejstvomdijetetskihsastojaka,kaotojetiramin Dugodelujuiimajuznatanrizikodposturalnehipotenzije,efekata slinihatropinu,prekomernestimulacijeCNSa Velikipotencijalstupanjauinterakcijesahranom(reakcijanasir) idrugimlekovima(amfetamin,efedrin,drugiindirektnodelujui simpatomimetici)

Kontrola oslobaanja 5HT

Kontrola oslobaanja 5HT

Serumski kortizol (g/dl)

Pacijentisa depresijomimajuu prosekupoveane koncentracijekortizola

Prodepresivni iantidepresivni putevi

godine

Odnosiansizasuicidalnost (gornjigrafik)isuicidalno ponaanje(donjigrafik)u grupamakojesuprimale antidepresiveuporeenjusa placebom,ufunkcijistarosti pacijenta.Suicidalnost obuhvatamisliosuicidu, pokuajesuicidaiuinjene suicide(MllerHJ,BaldwinDS,
GoodwinG,KasperS,OkashaA,Stein DJ,TandonR, VersianiM;WPASectionon Pharmacopsychiatry.DoSSRIsor antidepressantsin generalincreasesuicidality?WPA SectiononPharmacopsychiatry: consensus statement.EurArchPsychiatryClin Neurosci2008;258Suppl3:323)

godine

Antidepresiviihiponatrijemija
Obinousledneodgovarajuesekrecije ADH eesejavljasa SSRI Hiponatrijemijatrebadaserazmotrikodsvih pacijenatakodkojihsejaveoamuenost, konfuzijailikonvulzijezavremeprimene antidepresiva

Serotoninski sindrom
Uglavnomvezanzakombinovanuterapiju
viestrukirazliitimehanizmipoveanjaserotonina voditiraunaiolekovimaijiprimarnimehanizam dejstvanijevezanzaserotoninskutransmisiju(tramadol, dekstrometorfan,meperidin)

Brzporasttelesnetemperature Respiratornozatajivanje
hipertonija/rigidnost

Spontani klonus