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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS antimicrobiano, de sua concentrao no stio de infeco, e de sua interao com o microorganismo. Tradicionalmente, distinguimos dois tipos de efeitos diferentes determinados pelos antimicrobianos: Efeito bacteriosttico: Promovido por antimicrobianos que inibem crescimento e replicao microbiana. Correspondem aos inibidores da sntese protica (exceto aminoglicosdeos) e antimetablicos. Efeito bactericida: Promovido por antimicrobianos que determinam a morte dos microorganismos sensveis a sua ao. Correspondem aos inibidores da sntese da parede celular, inibidores da sntese de cidos nuclicos, aminoglicosdeos (exceo entre os inibidores da sntese protica) e antimicrobianos que aumentam a permeabilidade da membrana plasmtica. Se o sistema imune estiver intacto e ativo, um antimicrobiano bacteriosttico pode ser suficiente para controlar a infeco e permitir que o sistema imune a elimine. No entanto, quando a defesa do hospedeiro est comprometida, prefervel o uso de antimicrobianos bactericidas, que eliminariam totalmente a infeco, pouco dependendo da ao imunolgica do organismo hospedeiro. A relatividade da sensibilidade/resistncia devese a dois conceitos relacionados com a farmacocintica do antimicrobiano, sua interao com o microorganismo e sua interao com o hospedeiro: Concentrao inibitria mnima ou bactericida mnima (CIM ou CBM): a concentrao mnima do antimicrobiano no stio de infeco capaz de inibir o crescimento e a replicao microbiana (efeito bacteriosttico) e/ou promover a morte do microorganismo (efeito bactericida), respectivamente. Concentrao mxima segura: a concentrao mxima do antimicrobiano no organismo segura para o prprio, ou seja, que no provoca toxicidade significativa ao organismo do hospedeiro.

I. INTRODUO ANTIBIOTICOTERAPIA:
1. Classificao e Mecanismo de Ao: A classificao mais comum baseia-se na estrutura qumica dos antibiticos e no mecanismo de ao proposto da seguinte maneira: Inibem a sntese da parede celular: -lactmicos; Glicopeptdeos; Fosfomicina; Bacitracina; Antifngicos azis; Aumentam a permeabilidade da membrana plasmtica: Polimixinas; Antifngicos polinicos (Anfotericina B); Inibem a sntese protica bacteriana: Aminoglicosdeos; Macroldeos; Lincosamidas; Anfenicis; Tetraciclinas; Inibem a sntese de cidos nuclicos: Quinolonas; Rifamicinas; Antimetablicos: Sulfas; Diaminopiridinas (Trimetoprim; Pirimetamina).
Quadro 1 Classificao dos antimicrobianos quanto ao mecanismo de ao

Figura 1 Mecanismos de ao dos antimicrobianos

2. Sensibilidade e Resistncia Bacteriana: Dois conceitos importantes na antibioticoterapia so os conceitos de sensibilidade e resistncia bacteriana. importante entender que tanto a sensibilidade quanto a resistncia no so absolutas, sendo relativas ao mecanismo de ao do

Assim, a concentrao do antibitico no local da infeco deve exceder a concentrao inibitria mnima, como tambm deve permanecer abaixo dos nveis txicos para as clulas humanas. Se isso for conseguido, o microorganismo considerado sensvel ao antibitico, do contrrio, este ser considerado resistente. A concentrao tima do antibitico que pode ser atingida no sangue tipicamente utilizada como parmetro na classificao de um microorganismo
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ECM como suscetvel ou resistente nos testes de sensibilidade in vitro. No entanto, a concentrao no local da infeco pode ser consideravelmente menor do que as concentraes sricas alcanadas (ex.: humor vtreo e LCR), o que pode comprometer a ao do frmaco nesses locais. Portanto, a sensibilidade in vitro, demonstrada no antibiograma, no deve ser o nico fator a ser considerado na escolha do antimicrobiano, sendo necessrio um conhecimento da farmacocintica de cada agente. 3. Mecanismos Gerais de Resistncia Bacteriana: Podemos distinguir trs categorias de resistncia bacteriana: o Antimicrobiano no atinge o alvo (diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano; bomba de efluxo); o Inativao do antimicrobiano; o Alterao do alvo. Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano: O antimicrobiano pode no atingir o alvo por uma diminuio da permeabilidade da parece celular e/ou membrana plasmtica a sua entrada na clula bacteriana. Em bactrias gram-negativas, por exemplo, a maioria dos antibiticos penetra na clula por porinas, canais proticos que permitem a passagem de pequenas molculas polares, sendo que a ausncia, a mutao ou a perda dos canais de porinas pode reduzir a taxa de penetrao do frmaco na clula ou impedir por completo sua entrada, reduzindo a concentrao efetiva do frmaco no local-alvo. Bomba de efluxo: Algumas bactrias, principalmente gram-positivas, apresentam mecanismos de bomba de efluxo, que bombeiam ativamente o frmaco para fora da clula, impedindo sua ao em alvos intracelulares. Vide fig. 2, que mostra mecanismo de bomba de efluxo em Pseudomonas aeruginosa, conferindo resistncia a -lactmicos. Inativao do antimicrobiano: Alguns microorganismos produzem enzimas capazes de inativar o antimicrobiano, impedindo sua ao. Os principais exemplos so as enzimas -lactamases, que inativam -lactmicos, e enzimas modificadoras de aminoglicosdeos. Alterao do alvo: A alterao do alvo pode ser causada por mutao do alvo natural, modificao do alvo (proteo ribossmica na resistncia aos macroldeos e s tetraciclinas) ou substituio do alvo nativo suscetvel por um alvo alternativo resistente (resistncia meticilina em estafilococos).

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A resistncia bacteriana a antimicrobianos pode ser adquirida por mutao (com posterior seleo de cepas resistentes pela prpria ao antimicrobiana), ou por transferncia horizontal de material gentico entre bactrias (transduo, transformao e conjugao), sendo este ltimo envolvido na transferncia de plasmdios de resistncia bacteriana (provvel mecanismo mais importante na resistncia aos antimicrobianos).

Figura 2 Mecanismo de bomba de efluxo em P. aeruginosa

4. Farmacocintica dos Antimicrobianos: Absoro: A capacidade de um antibitico de ser absorvido por via oral, bem como a influncia da alimentao nessa absoro so fundamentais para a prescrio de antibiticos orais. A administrao oral deve ser preferida sempre que possvel, no entanto, recomenda-se habitualmente a administrao parenteral a pacientes em estado grave, nos quais preciso atingir concentraes previsveis do frmaco (100% de biodisponibilidade). Distribuio: O antibitico deve ser capaz de atingir o stio de infeco, logo, infeces localizadas no LCR e SNC devem ser tratadas por frmacos capazes de atravessar a barreira hematoenceflica. Deve-se atentar para a possibilidade de um antimicrobiano, que normalmente no ultrapassa a barreira hematoenceflica, ser capaz de, em condies de comprometimento da integridade da barreira como em meningoencefalites, penetr-la e atingir concentraes no LCR suficientes para o sucesso teraputico. A ligao a protenas plasmticas um fator determinante da atividade antimicrobiana de um
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ECM frmaco. Frmacos que se ligam fortemente a protenas plasmticas podem exibir atividade e distribuio reduzida, porque apenas sua frao livre exerce atividade e se distribui. Excreo: O conhecimento dos mecanismos de eliminao de um frmaco importante no ajuste de dose em pacientes com co-morbidades que interfiram nessa eliminao. Assim, alguns frmacos eliminados preferencialmente por via renal, devem sofrer ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal, bem como frmacos eliminados preferencialmente pela bile ou metabolizados pelo fgado devem sofrer ajuste de dose em pacientes com insuficincia heptica. Efeito concentrao dependente X Efeito tempo dependente: Alguns antimicrobianos demonstram maior eficcia teraputica mantendo nveis relativamente constantes de concentrao no stio de infeco, desde que os nveis sejam superiores concentrao mnima efetiva (CIM ou CBM). Classificamos estes frmacos, portanto, como de efeito tempo dependente. Exemplos desses antimicrobianos so os -lactmicos e os glicopeptdeos. Outros antimicrobianos demonstram maior eficcia teraputica quando administrados de maneira a proporcionar concentraes mximas psadministrao seguidas por perodos de atividade subinibitria entre as administraes. Classificamos estes frmacos, portanto, como de efeito concentrao dependente. Exemplos desses antimicrobianos so os aminoglicosdeos, as quinolonas e o metronidazol. Penetrao em clulas do hospedeiro: Os agentes infecciosos que residem no interior das clulas fagocticas (parasitas intracelulares) do hospedeiro exigem o emprego de frmacos capazes de penetrar nessas clulas e eliminar o agente infeccioso no ambiente intracelular. Certos antibiticos como, fluoroquinolonas, sulfametoxazol-trimetoprim, rifampicina e isoniazida, so capazes de penetrar adequadamente nas clulas e atingir concentraes intracelulares capazes de inibir ou matar parasitas intracelulares como Salmonella, Brucella, Toxoplasma, Listeria e M. tuberculosis. 5. Seleo do Antimicrobiano: Os antimicrobianos so utilizados de trs maneiras gerais: como terapia emprica, como terapia definitiva e como terapia profiltica.

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS Quando usado como terapia emprica, o antibitico deve oferecer cobertura contra todos os patgenos mais provveis, visto que o(s) microrganismo(s) ainda no foi identificado. Com freqncia utiliza-se a terapia de combinao ou a monoterapia com um agente de amplo espectro. Uma vez identificado o patgeno, deve ser instituda a terapia definitiva, levando em considerao a melhor indicao para o patgeno e tipo de infeco, efeitos adversos, co-morbidades, comodidade posolgica e custo financeiro. O uso de uma combinao de antimicrobianos pode se justificar para: terapia emprica de uma infeco de causa desconhecida; tratamento de infeces polimicrobianas; aumentar a atividade antimicrobiana, havendo sinergismo entre os antimicrobianos; ou prevenir o desenvolvimento de resistncia.

O PROCESSO DA PRESCRIO RACIONAL DE MEDICAMENTOS (os seis passos)

Passo 1 - DEFINIR O PROBLEMA DO PACIENTE. Passo 2 - ESPECIFICAR O OBJETIVO TERAPUTICO. Definir qual ser o objetivo teraputico (vai tratar para qu?). Passo 3 - VERIFICAR SE O SEU TRATAMENTO ADEQUADO PARA O PACIENTE EM QUESTO. Inventrio das estratgias teraputicas (no medicamentosas X medicamentosas); seleo de grupos de medicamentos mais utilizados no tratamento especfico; conhecer os medicamentos mais escolhidos e efeitos colaterais mais freqentes de cada medicamento. Os critrios devem ser EFICCIA, SEGURANA, CONVENINCIA / APLICABILIDADE, CUSTO. Passo 4 - FAZER A PRESCRIO. Deve constar nome do medicamento escolhido (da sua escolha; d preferncia a um medicamento genrico); nome genrico; forma farmacutica; via de administrao; esquema de administrao. A PRESCRIO DEVE SER CLARA, LEGVEL E INDICANDO COM PRECISO O QUE DEVE SER FORNECIDO AO PACIENTE. Passo 5 - FORNECER INFORMAES, INSTRUES E RECOMENDAES. Voc dever fornecer informaes e recomendaes ao paciente. Para melhorar a adeso ao tratamento voc dever: prescrever um tratamento adequado; criar uma boa relao mdico-paciente;

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ECM gastar um tempo da consulta para informaes, instrues e recomendaes. fornecer

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Os seis pontos abaixo deveriam orientar a informao a ser fornecida aos seus pacientes:
Efeitos do medicamento. Por que o medicamento necessrio; quais sintomas desaparecero; qual a importncia de tomar o medicamento, o que acontece se no o tomar; Efeitos colaterais: Quais efeitos colaterais podem ocorrer; como reconhec-los; por quanto tempo duraro; o que fazer se eles ocorrerem; qual a seriedade deles; Instrues: Quando e como tomar; como guardar; por quanto tempo o tratamento deve continuar; o que fazer em caso de problemas; Avisos: O que no fazer (dirigir, operar mquinas, se for o caso); dose mxima (intoxicao); Prxima consulta: Quando voltar (ou no); o que fazer com as sobras de medicamento; Tudo claro? Tudo foi compreendido; repetir informao; alguma outra pergunta. Passo 6 - MONITORIZAR TRATAMENTO. (INTERROMPER?) O

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS Assim como os demais -lactmicos, as penicilinas apresentam a ao de inibir a sntese da parede celular bacteriana, estrutura fundamental para o crescimento e replicao da bactria. A parede celular defeituosa provoca um desequilbrio osmtico com lise da bactria (AO BACTERICIDA). As penicilinas ligam-se s PBPs (penicilin bind protein), protenas bacterianas de estrutura semelhante que exercem funes diversas, em graus de afinidade variados. A principal PBP bacteriana a transpeptidase, enzima cuja inibio pela penicilina causa um defeito na formao da parede celular bacteriana de peptidioglicano, havendo desequilbrio osmtico e consequente lise. Pode haver tambm uma destruio no-ltica da bactria pela ligao a outras PBPs, que provocam colapso do potencial de membrana. A maior sensibilidade de bactrias grampositivas a penicilinas deve-se, em parte, a maior dependncia do peptidioglicano para a constituio de sua parede celular, quando em comparao com bactrias gram-negativas. Alm disso, as gramnegativas apresentam uma membrana externa relativamente impermevel a -lactmicos, sendo a eficcia destes dependente da permeabilidade dos canais de porinas da membrana externa, visto que os frmacos precisam atingir o espao periplasmtico para se ligarem a PBPs e promoverem sua ao bactericida. Compare as estruturas de parede bacteriana em gram-positivas e gram-negativas, figs. 4 e 5. Mecanismos de Resistncia: A resistncia a penicilinas, bem como aos demais -lactmicos, promovida pelos quatro mecanismos de resistncia j discutidos anteriormente: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano: observada naturalmente em bactrias gram-negativas, que apresentam estrutura de parede mais complexa e cuja sensibilidade a -lactmicos depende da permeabilidade destes pelos canais de porinas da membrana externa. Ex.: P. aeruginosa. o Bomba de efluxo: Algumas bactrias apresentam protenas de membrana que promovem o bombeamento ativo de lactmicos para fora da bactria. Ex.: Gramnegativos (P. aeruginosa; E. coli; N. gonorrhoeae). o Inativao do antimicrobiano: Muitas bactrias so capazes de produzir penicilinases (lactamases) capazes de inativar as penicilinas. Esse mecanismo de resistncia mais difundido em bactrias gram-positivas, que secretam
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II.

-LACTMICOS 1 - PENICILINAS:

Os antibiticos -lactmicos compartilham uma estrutura e um mecanismo de ao em comum. Apresentam o anel -lactmico em sua estrutura e so bactericidas por promoverem a inibio da sntese da parede celular bacteriana formada por peptidioglicano. O grupo formado por quatro classes de antibiticos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos e monobactmicos. 1. Caractersticas Gerais das Penicilinas: As penicilinas constituem um dos mais importantes grupos de antibiticos na prtica clnica. Correspondem hoje a vrias diferentes subclasses com usos clnicos diversos. Estrutura Qumica: A estrutura bsica das penicilinas, como mostrada na fig. 3, consiste em um anel tiazolidnico (A), um anel -lactmico (B) e uma cadeia lateral ou radical (R). Sua atividade antimicrobiana est diretamente ligada ao seu ncleo (A+B), estando a alterao de estrutura ligada a perda da ao antimicrobiana, como ocorre pela ao de penicilinases (-lactamases) bacterianas. A cadeia lateral (R) o componente varivel da molcula que determina as propriedades farmacolgicos das diferentes variedades de penicilinas e muitas de suas caractersticas antibacterianas. As alteraes na cadeia lateral foram induzidas laboratorialmente na formao de novas penicilinas, chamadas semi-sintticas, obtendo variedades mais resistentes degradao por penicilinases, com espectro aumentado e com variaes em suas propriedades farmacolgicas.

Figura 3 Estrutura das penicilinas e produtos de sua hidrlise enzimtica

Mecanismo de Ao:

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ECM grande quantidade de -lactamases no meio extracelular, mas tambm pode ser encontrado em bactrias gram-negativas que secretam e concentram pequenas quantidades de lactamases no espao periplasmtico. Ex.: Grampositivos (S. aureus; Bacillus sp.; M. tuberculosis) e Gram-negativos (P. aeruginosa; E. coli; Proteus; Bacterioides sp.). o Alterao do alvo: Algumas bactrias grampositivas apresentam PBPs alteradas, exibindo menor afinidade ligao com -lactmicos. Como esses antibiticos inibem muitas PBPs diferentes, preciso que ocorra uma reduo da afinidade de vrias PBP para que o microorganismo se torne resistente. Ex.: Grampositivos (S. aureus (MRSA); Streptococcus do grupo viridans; Streptococcus pneumoniae).

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS constante e acima da concentrao bactericida mnima (CBM). A intensidade e a durao necessria da terapia com penicilina para abortar ou curar infeces experimentais em animais aumentam com a durao da infeco. O motivo bsico que as bactrias j no esto se multiplicando to rapidamente quanto o fazem em uma infeco incipiente e a ao dos lactmicos dependente da sntese de parede celular. Logo, esses antibiticos mostram-se mais ativos na fase logartmica de replicao e exercem pouco efeito sobre as bactrias na fase estacionria, quando no h necessidade de sintetizar componentes da parede celular. 2. Classificao e Propriedades Teraputicas das Penicilinas: Podemos classificar as penicilinas em geraes, que apresentam estrutura qumica e espectro de ao semelhantes. A evoluo farmacolgica das penicilinas, a partir das penicilinas naturais, objetivou, primeiramente, maior resistncia s -lactamases (2 gerao Meticilina e Oxacilina) e aumento de seu espectro de ao (2 gerao Ampicilina e Amoxicilina), principalmente para gram-negativos, e mais tardiamente para o tratamento de infeces por Pseudomonas aeruginosa (3 e 4 geraes). Classificao das Penicilinas em Geraes: o 1 Gerao Penicilinas Naturais (Benzilpenicilinas): - Penicilina G Cristalina; - Penicilina G Procana; - Penicilina G Benzatina; - Penicilina V; o 2 Gerao - Penicilinase-resistentes: - Meticilina; - Nafcilina; - Isoxazolil-penicilinas: Oxacilina; Cloxacilina; Dicloxacilina; o 2 Gerao - Penicilinas de Espectro Ampliado (Aminopenicilinas): - Ampicilina (+ Sulbactam); - Amoxicilina (+ Clavulanato); o 3 Gerao Antipseudomonas (Carboxipenicilinas): - Carbenicilina; - Ticarcilina (+ Clavulanato); o 4 Gerao Antipseudomonas (Ureidopenicilinas): - Mezlocilina; - Piperacilina (+ Tazobactam).

Figura 4 Parede Bacteriana em Gram-positivos

Figura 5 Parede bacteriana em Gram-negativos

Efeito tempo dependente: A eficcia do tratamento com -lactmicos depende do tempo de tratamento, sendo necessrio manter a concentrao do frmaco relativamente

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Quadro 2 Estrutura Qumica e Principais Propriedades das Penicilinas

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ECM As penicilinas semi-sintticas, com exceo das penicilinase-resistentes, esto comumente associadas com inibidores da -lactamase bacteriana, que ampliam o espectro dessas penicilinas para bactrias produtoras de -lactamase. Penicilinas Naturais (1 Gerao): Podemos diferenciar as penicilinas naturais por sua via de administrao e algumas propriedades farmacocinticas diferenciadas: o Penicilina V: Apresenta excelente estabilidade no trato gastrointestinal, sendo administrada por via oral; o Penicilina G Cristalina: Penicilina relativamente instvel no trato gastrointestinal, sendo administrada por via intravenosa; o Penicilina G Procana e Benzatina: So penicilinas G de depsito (steres de penicilina G), sendo administradas por via intramuscular, e so liberadas lentamente na corrente sangunea, mantendo relativamente constante a concentrao da penicilina por longos perodos (importante para manter efeito tempo dependente). A procana mantm nveis teraputicos por 4-5 dias, enquanto a benzatina mantm nveis teraputicos por at 26 dias. Espectro: o Cocos Gram-positivos: - Streptococcus sp.* (grupos A, B, C, D, G e viridans; incluindo S. pneumoniae e S. pyogenes); - Enterococcus sp.*; (penicilina + gentamicina) o Bacilos Gram-positivos: - Corynebacterium diphteriae; - Listeria monocytogenes; o Espiroquetas: - Lepstopira interrogans; - Treponema pallidum; o Cocos Gram-negativos: - Neisseria meningitidis; - Neisseria gonorrhoeae; o Bactrias anaerbias: - Bacterioides sp. (exceto B. fragilis); - Clostrdios; o - Outros: Veillonella; Fusobacterium (algumas cepas); Peptococcus; Peptostreptococcus; Actinomicetos. * Muitas cepas apresentam PBPs resistentes. Absoro: J discutida anteriormente, devemos destacar a instabilidade da penicilina G em meio cido na administrao por via oral, sendo prefervel a

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS administrao parenteral deste estabilidade da penicilina V. Via de administrao: o Penicilina V VO; o Penicilina G Cristalina IV; o Penicilina G Procana IM; o Penicilina G Benzatina IM. Distribuio: o Distribuem-se bem pela maioria dos tecidos (exceto prstata e olho). o Cerca de 60% da penicilina G no plasma liga-se reversivelmente albumina. o Embora a probenecida aumente as concentraes plasmticas de penicilina, por inibir sua secreo tubular, tambm provoca uma reduo significativa em sua distribuio (volume aparente de distribuio). o A penicilina no penetra facilmente no LCR quando as meninges esto normais, entretanto quando ocorre inflamao aguda das meninges, a penicilina penetra com mais facilidade, sendo a penicilina G cristalina a variante que melhor penetra. A probenecida tambm aumenta a disponibilidade de penicilina no LCR por inibir uma protena que bombeia ativamente a penicilina do LCR de volta para a corrente sangunea. Eliminao: o Renal: Filtrao glomerular (10%) e secreo tubular (90%). o A probenecida bloqueia a secreo tubular, aumentando o tempo de meia-vida de cerca de 30 minutos para 10 horas. o A dose de penicilina deve ser ajustada em situao de insuficincia renal, visto que sua eliminao , principalmente, renal. Como a penicilina tambm sofre metabolizao heptica, tambm deve sofrer ajuste em pacientes com insuficincia heptica. Efeitos Colaterais: o Hipersensibilidade (ser discutida a seguir); o Efeitos irritativos no msculo devido injeo (abscesso assptico); o Efeitos irritativos nos vasos devido injeo (flebite); o Efeitos txicos no SNC (raros, podendo estar associados com o uso da probenecida); o Intolerncia digestiva na administrao por via oral (5% dos casos). Reao de Jarish-Herxheimer: Ocorre em 70-90% dos
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frmaco,

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ECM pacientes com sfilis secundria, e, menos comumente, com outras formas de sfilis. Consiste em um quadro de febre, cefalia, calafrios, artralgia e mialgia, em resposta uma grande liberao de endotoxinas a partir da ao bactericida efetiva inicial que ocorre entre 8-24 hs aps a administrao de penicilina G benzatina. Usos Clnicos: o Pneumonia pneumoccica: Penicilina V 500mg 6/6h por 7-10 dias; o Meningite Meningoccica: Penicilina G cristalina 20-24 milhes UI IV por 5 dias (97% sensvel); o Faringite estreptoccica: - Penicilina V 500mg 6/6h por 10 dias; - Penicilina G procana IM 600.000 UI por 10 dias; - Penicilina G benzatina IM 1.200.000 UI em dose nica; o Sfilis: - Recente e latente at um ano: Penicilina G benzatina 2.400.000 UI IM e repetir em 7 dias; - Latente aps um ano e tardia: Penicilina G benzatina 2.400.000 UI IM 1x/sem por 4 sem; o Uretrite Gonoccica: Penicilina G procana 4.800.000 UI IM em dose nica (1 dose em cada ndega) (+ Probenecida); o Abscessos cerebrais: Penicilina G cristalina 20 milhes UI IV (+ Metronidazol); o Erisipela; o Impetigo; o Leptospirose; o Outros: Actinomicose; Difteria; Gangrena gasosa e Ttano; Doena de Lyme; Listeriose; Antraz; Erisipelide. Usos Profilticos: o Profilaxia de recidiva de febre reumtica (Penicilina G Benzatina IM 1.200.000 UI 1x/ms); o Parceiros de sifilticos; o Procedimentos cirrgicos em paciente com cardiopatia valvar. Penicilinas penicilinase-resistentes (2 gerao): As penicilinas resistentes penicilinase correspondem a: meticilina; nafcilina; oxacilina; cicloxacilina; dicloxacilina. Seu uso deve ser restrito ao tratamento de infeces por estafilococos produtores de lactamase (ou em casos de forte suspeita). Esses frmacos so muito menos ativos que a penicilina G contra outros microorganismos no produtores de penicilinases.

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Oxacilina (Stafcilin N): o Absoro: Em geral, no apresenta boa absoro por VO. Uso parenteral de 4/4 ou 6/6 horas. o Eliminao: A oxacilina, assim como as demais isoxazolil-penicilinas, rapidamente eliminada por via renal, mas tambm pode ser eliminada por via heptica, sendo desnecessrio o ajuste de dose na insuficincia renal. o Resistncia: Cerca de 30-60% dos S. aureus j so resistentes (ORSA). o Usos clnicos: Impetigo bolhoso; furunculose; broncopneumonias; osteomielites; meningites; sepses; abscessos; artrite sptica; endocardite; celulite flegmonosa; sndrome de pele escaldada e outras infeces estafiloccicas. Penicilinas de Espectro Ampliado (Aminopenicilinas 2 Gerao): As penicilinas de espectro ampliado correspondem a: amoxicilina; ampicilina; bacampicilina; pivampicilina; tavampicilina; ciclacilina. Esses agentes tm atividade antibacteriana semelhante e espectro de ao mais amplo do que as penicilinas naturais e as penicilinase-resistentes, atingindo tambm bacilos gram-negativos. No entanto, todos so destrudos por -lactamases bacterianas, o que exige comumente uma associao com inibidores da -lactamase. Ampicilina: o Absoro: estvel em meio cido, o que permite absoro por VO, mas a alimentao diminui sua absoro. o Distribuio: Apresenta boa concentrao no lquor. Amoxicilina: o Absoro: estvel em meio cido, apresentando tima absoro VO no influenciada por alimento. o Distribuio: Apresenta concentrao plasmtica 2-2,5 x maior que a ampicilina. Apresenta boa concentrao em secreo brnquica, seios nasais, ouvido mdio e bile, mas no concentra bem no lquor. As aminopenicilinas so alternativas para o tratamento de infeces causadas por bactrias produtoras de -lactamase (exceto estafilococos), como: H. influenza, E. coli, Proteus mirabilis, entre outros; desde que associadas com inibidores da lactamase: Clavulanato, tazobactam e sulbactam.
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ECM Ex: Amoxicilina + Clavulanato (Clavulin) / Ampicilina + Sulbactam (Unasyn). Usos Clnicos: o Infeces de VAS: Sinusite, otite mdia, bronquite aguda e epiglotite; o Mordidas (1 escolha); o ITU no-complicadas: E. coli, Enterococcus; o Infeco por Salmonella e Shigella (ampicilina melhor). Penicilinas Anti-pseudomonas (3 e 4 Geraes): As carboxipenicilinas (carbenicilina; ticarcilina 3 gerao) e as ureidopenicilinas (mezlocilina; piperacilina - 4 gerao) so penicilinas de espectro ampliado para algumas espcies de gram-negativos, especialmente Pseudomonas, mas com menor atividade contra gram-positivos e sensveis a lactamases. Os dois principais representantes dessas geraes so, respectivamente, a ticarcilina e a piperacilina. Ticarcilina (3 Gerao): o A ticarcilina uma alternativa no tratamento de Pseudomonas aeruginosa, sendo 2-4 x mais ativa do que a carbenicilina (prottipo dessa gerao), mas menos ativa do que a piperacilina. o comumente associada ao clavulanato (Ticarcilina + Clavulanato = Timentin) para expandir o espectro para bactrias produtoras de -lactamase. o Associada a efeitos adversos especficos: disfuno plaquetria; neurotoxicidade; sobrecarga de sdio. Piperacilina (4 Gerao): o A piperacilina estende o espectro da ampicilina para incluir a maioria das cepas de P. aeruginosa (apenas 8% de resistncia), as Enterobacteriaceae (no-produtoras de lactamase), Klebsiella pneumoniae, e muitas espcies de Bacteroides. Contra P. aeruginosa e K. pneumoniae, 35 a 100 vezes mais ativa que a carbenicilina. o Em combinao com um inibidor da -lactamase (Piperacilina + Tazobactam = Tazocin), a piperacilina tem o maior espectro entre as penicilinas. o Eliminao: eliminada por via renal e heptica (atravs da bile), sendo esta ltima em grau considervel. o Usos clnicos: So agentes importantes para o tratamento de pacientes com infeces graves causadas por bactrias gram-negativas,

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS comumente adquiridas em ambiente hospitalar, sendo til a associao com um aminoglicosdeo. So utilizadas em: bacteremias; pneumonias; infeces aps queimaduras; infeces de trato urinrio. 3. Reaes Alrgicas a Penicilinas: Reaes de Hipersensibilidade: o Incidncia de 1 a 10%; o Possibilidade de reao cruzada com vancomicina, aminoglicosdeos, ciprofloxacina, sulfametoxazol-trimetoprim, eritromicina, e, especialmente, cefalosporinas; o So classificadas em: Imediatas, Aceleradas e Tardias; Imediatas: Desencadeadas at 30 minutos aps administrao do antibitico. So as mais perigosas. Os sintomas seguem a liberao de histamina pelos mastcitos e basfilos, que incluem: urticria, angioedema, rinite, asma, edema de laringe, anafilaxia com hipotenso e raramente (0,02%) morte. Aceleradas: Surgem 1 a 72 horas aps administrao. Em geral, no pem a vida em perigo, a menos que ocorra edema de laringe e asfixia. Sintomas observados: eritema, prurido, urticria, angioedema, rinite, alm do edema larngeo. Tardias: So as mais freqentes. Aparecem dias a semanas aps o incio da terapia com a penicilina, sendo a erupo morbiliforme a manifestao mais comum. Pode-se ainda observar: urticria associada artralgia, ou associada ao angioedema e doena do soro. Outras reaes que se acredita terem origem alrgica incluem nefrite, hepatites, leucopenia, anemia hemoltica e exantemas graves, como a Sndrome de Stevens-Johnson. Tais reaes no so mediadas por IgE e testes cutneos no so preditivos de sua ocorrncia. 4. Interaes Medicamentosas: Principalmente relacionados ao uso de ampicilina: o Ampicilina com anovulatrios provoca hemorragia de escape e falha de ao anovulatria, com chance de gravidez; o Ampicilina + Alopurinol: Pacientes tornam-se mais predispostos aos exantemas; o A biodisponibilidade do Atenolol reduzida quando administrado simultaneamente com a Ampicilina VO; o A neomicina oral reduz a absoro da Penicilina V.

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS completa da ao dos -lactmicos discutida a cerca das penicilinas e tambm vlida para as cefalosporinas. Mecanismos de Resistncia: A resistncia a cefalosporinas, bem como aos demais -lactmicos, promovida pelos quatro mecanismos de resistncia j discutidos anteriormente: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano; o Bomba de efluxo; o Inativao do antimicrobiano: Mecanismo mais prevalente de resistncia s cefalosporinas. Promovido por cefalosporinases (especficas para cefalosporinas) e -lactamases de espectro ampliado (mas no por penicilinases); o Alterao do alvo. Efeito tempo dependente: Semelhante aos demais lactmicos. Espectro de Ao: O espectro antimicrobiano das cefalosporinas varia de acordo com a gerao. No geral, a 1 gerao apresenta maior cobertura de gram-positivos, enquanto a 2 e 3 geraes vo perdendo a cobertura de gram-positivos e aumentando a cobertura de gramnegativos. A 4 gerao a de maior espectro sendo efetiva tanto contra gram-negativos quanto contra gram-positivos. A generalizao do espectro antimicrobiano demonstrada graficamente na fig. 7 e na tabela 1. importante destacar que as cefalosporinas no so confiveis contra: S. pneumoniae (resistente penicilina); Staphylococcus sp. (resistentes meticilina; coagulase-negativos); Enterococcus; Listeria monocytogenes; Legionella sp.; C. difficile; Xanthomonas maltophila; Campylobacter e Acinetobacter. Via de administrao: As cefalosporinas so estveis no trato gastrointestinal, podendo ser administradas por via oral. Tambm podem ser administradas por via parenteral (IV ou IM).

III.

-LACTMICOS 2 - CEFALOSPORINAS:

1. Caractersticas Gerais das Cefalosporinas: As cefalosporinas so antibiticos -lactmicos semi-sintticos, derivados de substncias naturais produzidas por Cephalosporium acremonium. Apresentam muitas caractersticas comuns aos demais -lactmicos, e caractersticas prprias como sua resistncia a penicilinases (no a -lactamases de espectro aumentado) e estabilidade em meio cido. Estrutura Qumica: A estrutura bsica das cefalosporinas, como mostrada na fig. 6, consiste em um anel diidrotiazina (A), um anel -lactmico (B) e duas cadeias laterais ou radicais (R1,2). Sua atividade antimicrobiana est diretamente ligada ao seu ncleo ativo (A+B) ou ncleo cefmico, o cido 7-aminocefalospornico, estrutura que confere estabilidade em meio cido e alta resistncia penicilinases (no a -lactamases de espectro aumentado), independentemente de suas cadeias laterais. Alteraes na cadeia lateral R1 (posio 7 do anel -lactmico) esto associadas a mudanas na atividade antimicrobiana, enquanto alteraes na cadeia lateral R2 (posio 3 do anel diidrotiazina) esto associadas a mudanas no metabolismo e nas propriedades farmacocinticas dos frmacos. As cefamicinas so semelhantes s cefalosporinas, mas contm um grupo metoxi na posio 7 do anel -lactmico.

Figura 6 Estrutura do ncleo ativo das cefalosporinas

Mecanismo de Ao: Assim como os demais -lactmicos, as cefalosporinas apresentam a ao de inibir a sntese da parede celular bacteriana, estrutura fundamental para o crescimento e replicao da bactria. A parede celular defeituosa provoca um desequilbrio osmtico com lise da bactria (AO BACTERICIDA). A descrio

Eliminao: Em geral, so eliminadas pela urina por secreo tubular ativa sensvel probenecida (que inibe essa secreo). As doses precisam ser alteradas em pacientes com insuficincia renal. Distribuio: Vrias cefalosporinas penetram no LCR em concentrao suficiente para o tratamento de
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ECM meningoencefalites (exceto 1 gerao). Ex.: cefuroxima; cefotaxima; ceftriaxona; cefepime; ceftizoxima. As cefalosporinas tambm atravessam a placenta, e so drogas seguras na gestao. Concentram bem nos lquidos sinovial e pericrdico.

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Cefalosporinas e lcool: Algumas cefalosporinas de 3 gerao (cefamandol, cefotetano, cefoperazona), que apresentam o grupo MTT, inibem a aldedodesidrogenase heptica, induzindo o efeito dissulfiram-like em caso de ingesto de lcool, sendo, portanto, desaconselhvel o consumo de lcool. 2. Classificao e Propriedades Teraputicas das Cefalosporinas: Podemos classificar as cefalosporinas em geraes, que apresentam espectro de ao semelhantes. A classificao em geraes e sua relao com o espectro de ao so apresentados na tabela 1. Cefalosporinas de 1 Gerao: Espectro: o Gram-positivos: Pneumococos (exceto resistentes a penicilinas); estreptococos; estafilococos (exceto MRSA; coagulasenegativos); o Gram-negativos: E. coli; Klebsiella; Proteus; Salmonella; Shigella; o Anaerbios: Apenas da cavidade oral (no cobre B. fragilis). Usos clnicos: o Pneumonia comunitria; o Infeces de pele e tecidos moles; o ITU no-complicada; o Profilaxia cirrgica. Cefalotina (Keflin/Cefalin): o a mais resistente ao ataque da -lactamase estafiloccica! o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV). No bem absorvida por via oral. o Distribuio: Atravessa placenta, mas no atravessa barreira hematoenceflica. o Doses Usuais: 1-2 g 3-4x/dia IM ou IV. Cefazolina (Kefazol): o Maior comodidade posolgica! o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV). No bem absorvida por via oral. o Distribuio: Atravessa placenta, mas no atravessa barreira hematoenceflica. Apresenta maior tempo de meia-vida e atinge concentraes maiores no plasma, devido a sua maior ligao a protenas plasmticas e depurao renal mais lenta. o Doses Usuais: 250-1000 mg 3-4x/dia IM ou IV.

Figura 7 Espectro das cefalosporinas ATB G+ GCefalotina 1 +++ + Cefazolina Cefalexina Cefaclor 2 Cefuroxima ++ ++ Cefoxitina 3 Cefotaxima + +++ Ceftazidima Ceftriaxona 4 Cefepime +++ +++ Cefpiroma Tabela 1 Espectro das Cefalosporinas Gerao
Pseudomonas

++ ++

Efeitos Adversos: o Reaes de hipersensibilidade: Os efeitos colaterais mais comuns consistem em reaes de hipersensibilidade (rash cutneo, eosinofilia, prurido e febre) que parecem ser idnticas s causadas por penicilinas, e, de fato, pode haver sensibilidade cruzada entre os dois grupos (10% dos casos). o Reaes locais injeo: flebite (IV) e dor muscular intensa (IM). o Leso renal: So agentes potencialmente nefrotxicos, mas que, usados isoladamente, raramente apresentam nefrotoxicidade. No entanto, o uso associado com aminoglicosdeos e furosemida pode causar leso renal. o Discrasias sanguneas: Hipoprotrombinemia; trombocitopenia e/ou disfuno plaquetria. Sendo recomendada a administrao de vitamina K nesses casos.

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ECM Cefalexina (Keflex): o Pode ser administrado por VIA ORAL! o Via de administrao: Via oral. Alimentos retardam a absoro. o Distribuio: No atravessa barreira hematoenceflica e pouco atravessa a placenta. o Doses Usuais: 250-1000 mg 4x/dia por VO. Cefalosporinas de 2 Gerao: Espectro: o 1 gerao + espectro ampliado para gramnegativos: hemfilos; Enterobacter; M. catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis. Cefuroxima (Zinacef): o Importante em infeces de vias areas superiores e ITU! o Via de administrao: VO ou IV. o Distribuio: Atravessa parcialmente a barreira placentria, e, em condies normais, no ultrapassa a barreira hematoenceflica (mas atravessa em casos de meningoencefalites). o Usos clnicos: - Amigdalite; - Faringite; - Sinusite; - Otite mdia; - Meningoencefalite (por hemfilo, pneumococo ou meningococo); - ITU; - Gonorria. o Doses Usuais: 0,5-1,5 g IV 3x/dia; 125-500 mg VO 2x/dia. Cefoxitina (Mefoxin): o CEFAMICINA DE AO CONTRA ANAERBIOS! o Via de administrao: IM. o Espectro: 2 gerao + Bacterioides fragilis; Serratia. o Usos clnicos: - Doena inflamatria plvica (DIP); - Abscesso pulmonar; - Peritonites; - Infeces abdominais agudas cirrgicas; - Profilaxia para cirurgia abdominal. Obs.: Deve ser usada em associao nas infeces graves, pois pode induzir resistncia. o Doses Usuais: 1-2 g IM 3-4x/dia. Cefalosporinas de 3 Gerao: Espectro: o Gram-negativos (): Ampla atividade contra gram-negativos (inclusive contra espcies

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS produtoras de -lactamase); Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima); o Gram-positivos (): Espectro diminudo quando comparado a 1 e 2 geraes. Cefotaxima (Claforan): o Importante contra ENTEROBACTRIAS! o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV). o Distribuio: Atinge SNC, sendo til em meningoencefalites. o Usos clnicos: - Infeces por enterobactrias; - Pneumonia; - Meningoencefalite; - ITU; - Infeces de trato biliar. o Doses Usuais: 1-2g IV ou IM 3-4x/dia. Ceftriaxona (Rocefin): o Maior comodidade posolgica! o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV). o Distribuio: Atinge SNC, sendo til em meningoencefalites. Apresenta maior tempo de meia-vida. o Eliminao: 60% Renal; 40% Bile. o Usos clnicos: - Pneumonia; - Meningoencefalite; - Gonorria. o Doses Usuais: 500-1000 mg 2x/dia IV (pneumonias);.2 g 2x/dia IV (meningite). Ceftazidima (Fortaz): o Cefalosporina de eleio ANTIPSEUDOMONAS! o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV). o Distribuio: Atinge SNC, sendo til em meningoencefalites por Pseudomonas. o Usos clnicos: - Infeces por Pseudomonas (exclusivamente), sendo mais eficaz que as penicilinas antipseudomonas. Obs.: Associao comum com aminoglicosdeos. o Doses Usuais: 1-2 g 2-3x/dia IV ou IM. Cefalosporinas de 4 Gerao: Espectro: o Gram-negativos (): Ampla atividade contra gram-negativos (inclusive contra espcies produtoras de -lactamase); Pseudomonas aeruginosa; enterobactrias; o Gram-positivos (): Espectro aumentado comparvel 1 gerao (inclusive estafilococos e estreptococos exceto os resistentes meticilina e penicilina, respectivamente); o Anaerbios ().
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Cefepime (Maxcef): o Maior espectro entre as cefalosporinas! o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV). o Distribuio: Penetra muito bem no SNC, tendo maior atividade que a ceftazidima no tratamento da meningoencefalite por P. aeruginosa. o Usos clnicos: - Infeces hospitalares por enterobactrias; - Meningoencefalite por Pseudomonas aeruginosa.

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS o Anaerbios: Incluindo Bacterioides fragilis. Obs.: Algumas cepas podem ser resistentes pela produo de carbapenases: B. fragillis; Klebsiella; Pseudomonas; Serratia. Farmacocintica: o Via de administrao: No absorvido por via oral devido instabilidade com o suco gstrico, sendo administrado por via parenteral (IV ou IM). o Distribuio: Atravessa barreira hematoenceflica atingindo concentrao de 20% a do sangue no LCR. Atravessa barreira placentria, dando concentrao teraputica no feto e no lquido amnitico. o Metabolismo: O imipenem rapidamente metabolizado por uma dipeptidase renal, sendo necessria a administrao concomitante de cilastatina (inibor da dipeptidase). O meropenem resistente a essa peptidase, no sendo necessria a administrao de cilastatina. o Eliminao: Eliminado via renal tanto por filtrao como por secreo tubular (70% como frmaco ativo e 30% como metablito). Uso de probenecida aumenta concentrao srica e prolonga o tempo de circulao. Deve ser feito o ajuste da dose nos casos de insuficincia renal. Usos Clnicos: o Infeces graves hospitalares por microrganismos com resistncia selecionada a outros medicamentos; o Infeces respiratrias, urinrias, osteoarticulares, ginecolgicas e intraabdominais; o Resultados favorveis em pacientes com meningoencefalites bacterianas; o Infeces graves em neonatos e lactentes por gram-negativos.

IV. -LACTMICOS 3 CARBAPENMICOS E MONOBACTMICOS:

Foram desenvolvidos agentes teraputicos importantes com uma estrutura -lactmica, que no so penicilinas nem cefalosporinas. 1. Carbapenmicos: Os carbapenmicos so os -lactmicos de maior espectro de ao e os mais resistentes hidrlise por -lactamases. So originados da tienamicina, antibitico natural instvel produzido por Streptomyces cattleya. So representantes dessa classe: Imipenem; meropenem; ertapenem. Estrutura Qumica: Apresenta um anel -lactmico (B) fundido a um sistema de anel de 5 membros (A), que difere das penicilinas por ser insaturado e conter um tomo de carbono em lugar de um tomo de enxofre (fig. 8).

Figura 8 Estrutura dos carbapenmicos

Mecanismo de Ao: Assim como os demais -lactmicos, os carbapenmicos apresentam a ao de inibir a sntese da parede celular bacteriana (AO BACTERICIDA), tambm por ligao a PBPs. Espectro: o Gram-positivos: Estreptococos; pneumococos; estafilococos oxacilina-sensveis (incluindo produtores de -lactamases); o Gram-negativos: Hemfilos; gonococos; meningococos; E. coli; Morganella; Shigella; Salmonella; K. pneumoniae; Proteus; Pseudomomas;

Obs.: Contra pseudomonas, no deve ser usado em monoterapia, por induzir resistncia durante o tratamento. Dose habitual: o Imipenem (Tienam): - Adultos: 500mg, 6/6h, diludo em 50 a 100ml de SG em 20 a 30 min; - Crianas: 50mg/Kg/dia de 6/6h; - Neonatos: 20mg/Kg/dia de 12/12h. o Meropenem (Meronem): - Adultos: 500 a 1000 mg IV de 8/8h em 30 min (mx 6g); - Crianas: at 40 mg/Kg/dia de 8/8 h.

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ECM Obs.: O meropenem apresenta maior atividade contra P. aeruginosa e H. influenzae, quando comparado ao imipenem, e no precisa ser administrado com cilastatina. Efeitos Adversos: TGI (nuseas e vmitos); convulses ( doses); reao cruzada com outros -lactmicos. 2. Monobactmicos: O representante dessa classe o Aztreonam, composto -lactmico monocclico. Tambm age por ligao a PBPs, induzindo a formao de longas estruturas bacterianas filamentosas.

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Figura 9 Estrutura qumica do aztreonam

Sua atividade antimicrobiana difere dos demais -lactmicos, exibindo maior semelhana com a de um aminoglicosdeo. Seu espectro de ao totalmente diferente dos demais -lactmicos, sendo efetivo apenas contra gram-negativos, especialmente enterobactrias e P. aeruginosa. Como no apresentam reao cruzada com os demais -lactmicos, seu principal uso clnico no tratamento de infeces por gram-negativos que normalmente seriam tratadas por -lactmicos, no fosse a histria de reao alrgica prvia.

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS enterococos (VRE ainda podem ser sensveis teicoplanina), mas o mecanismo de resistncia dos estafilococos (VRSA) ainda no foi bem elucidado. Em geral, as cepas so consideradas: o Sensveis: quando CIM 4 g/ml; o Resistncia intermediria: CIM = 8-16 g/ml; o Resistentes: CIM 32 g/ml.

V.

GLICOPEPTDEOS:

1. Vancomicina: A vancomicina um antibitico produzido naturalmente pelo Streptococcus orientalis. Sua maior importncia clnica no tratamento das cepas de estafilococos resistentes oxacilina (meticilina). Estrutura Qumica: um glicopeptdeo tricclico complexo e incomum, cuja frmula estrutural segue na fig. 10.

Figura 11 Mecanismo de ao da vancomicina

Figura 10 Estrutura qumica da vancomicina

Espectro: A vancomicina primariamente ativa contra bactrias gram-positivas: Estafilococos (inclusive MRSA); estreptococos; enterococos; clostrdios; cocos anaerbicos; actinomicetos; Corynebacterium. Mecanismo de Ao: A vancomicina inibe competitivamente a sntese da parede celular de bactrias sensveis por meio da sua ligao de alta afinidade extremidade terminal D-alanil-D-alanina de unidades precursoras da parede celular, impedindo a polimerizao do peptidioglicano (vide fig. 11). O frmaco BACTERICIDA para os microorganismos em diviso. Parece exercer efeitos secundrios sobre a sntese protica e alterando o protoplasma. Obs.: Apresenta efeito tempo dependente. Mecanismo de Resistncia: A resistncia vancomicina resulta de uma alterao do alvo D-alanil-D-alanina, com sua substituio por D-alanil-D-lactato ou D-alanil-Dserina, que exibem ligao precria vancomicina. Esse mecanismo de resistncia foi observado em

Farmacocintica: o Via de administrao: VO ou IV. Pouco absorvida aps administrao oral, havendo excreo de grande quantidade nas fezes. Na terapia parenteral, deve ser administrada por via IV, nunca por via IM. o Distribuio: Apresenta ampla distribuio, concentrando bem em: lquido sinovial; lquido pericrdico; lquido pleural; lquido asctico; fgado; pulmo; corao; meninges inflamadas (varivel); ossos; abscessos. o Eliminao: No sofre metabolismo heptico. Eliminao basicamente por via renal (90% por filtrao glomerular), sendo necessrio o ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal (exceto no uso oral). Usos Clnicos: o Infeces por estafilococos resistentes meticilina (ou alrgicos penicilina); o Endocardite por enterococos e estafilococos (MRSA) (em associao com aminoglicosdeo); o Colite pseudomembranosa (2 escolha por via oral); o Infeces graves por pneumococo; o Granulocitopenia febril. Efeitos Adversos:

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ECM o Molcula altamente irritativa, no devendo ser administrada por via IM, e deve ser lentamente infundida por via IV (por pelo menos 60 minutos), devido ao risco de flebite. o Sndrome do Pescoo Vermelho: Reao eritematosa, com prurido e hipotenso, acometendo face, pescoo e tronco. Apresenta relao com doses altas e maior velocidade de infuso da droga. o Sndrome de Stevens-Johnson; o Leucopenia e eosinofilia. o Nefrotoxicidade e ototoxicidade (potencializados pela administrao com aminoglicosdeos, diurticos de ala). Interaes Medicamentosas: o Aumento de nefrotoxicidade e ototoxicidade da vancomicina quando associada a: gentamicina, amicacina, polimixinas, cisplatina, diurticos de ala, bacitracina, anfotericina B, anestsicos gerais. o Vancomicina pode aumentar o bloqueio neuromuscular de suxametnio e vecurnio. 2. Teicoplanina: A teicoplanina um antibitico glicopeptdeo produzido naturalmente pelo Actinoplanes teichomyetius. Assemelha-se vancomicina quanto estrutura qumica, ao mecanismo de ao, ao espectro de atividade e via de eliminao (basicamente renal). No entanto, devemos determinar as principais diferenas entre esses dois frmacos. Diferenas estas principalmente referentes farmacocintica.

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS o Via de administrao: Pode ser administrada por via IV ou IM, por ser menos irritativa do que a vancomicina; o Distribuio: Distribuem-se to bem quanto a vancomicina, exceto no SNC (no penetra pela barreira hematoenceflica). Apresenta maior tempo de meia-vida, devido a sua maior ligao a protenas plasmticas (90-95%) e depurao renal mais lenta, apresentando MELHOR COMODIDADE POSOLGICA! o Eliminao: Eliminao basicamente por via renal mais lenta do que a vancomicina, sendo necessrio o ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal. Efeitos Adversos: o So semelhantes aos da vancomicina, mas menos frequentes; o No apresenta reaes irritativas, o que permite sua administrao IM.

Figura 12 Estrutura da teicoplanina

Farmacocintica:

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS enzima microbiana diidropteroato-sintase. O cido flico fundamental para a multiplicao dos microorganismos, de maneira que sua falta promove AO BACTERIOSTTICA. Sinergismo com trimetoprimas: O trimetoprim um poderoso inibidor competitivo seletivo da diidrofolato redutase microbiana, enzima que reduz o diidrofolato (cido flico) ao tetraidrofolato (cido folnico), exercendo um efeito sinrgico quando associado a uma sulfonamida, pois ambas atuam inibindo duas reaes sequenciais de uma mesma via metablica, como exibido na fig. 14.

VI.

INIBIDORES METABLICOS SULFONAMIDAS E TRIMETOPRIMAS:

As sulfonamidas so utilizadas primariamente no tratamento de infeces do trato urinrio e, em combinao com o trimetoprim, tambm so empregadas frequentemente no tratamento da otite, da bronquite, da sinusite e das pneumonias por Pneumocystis carinii.O desenvolvimento de resistncia limitou sua utilidade em outras situaes. 1. Caractersticas Gerais das Sulfonamidas: Estrutura Qumica: As sulfonamidas so derivados da paraaminobenzenossulfonamida (sulfanilamida). Nota-se em comum na estrutura qumica das sulfonamidas o anel de benzeno ligado diretamente a um tomo de enxofre e um grupo NH2 na extremidade oposta. Vide fig. 13.

Figura 13 Estrutura qumica das sulfonamidas

Espectro: As sulfonamidas apresentam amplo espectro de atividade antimicrobiana, tanto contra gram-positivos quanto contra gram-negativos. As sulfonamidas apresentam ainda atividade contra fungos (pneumocistose; paracoccidioidomicose) e protozorios (toxoplasmose; malria). Na verdade, todos os microorganismos que sintetizam seu prprio cido flico a partir do cido para-aminobenzico (PABA) deveriam ser sensveis s sulfonamidas (exceto os que j adquiriram resistncia). No entanto, bactrias capazes de utilizar o folato pr-formado no so afetadas, assim como as clulas humanas. Mecanismo de Ao: As sulfonamidas so anlogos estruturais e antagonistas competitivos do PABA, impedindo assim sua utilizao normal na sntese de cido flico. Mais especificamente, so inibidoras competitivas da

Figura 14 Via de sntese dos cidos flico e folnico

Mecanismos de Resistncia: Os mecanismos de resistncia s sulfonamidas envolvem, alm dos quatro j descritos anteriormente para os -lactmicos, mais dois mecanismos extras, sendo esses os principais. So eles: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano; o Bomba de efluxo; o Inativao do antimicrobiano; o Alterao do alvo (enzima); o Via metablico alternativa para a sntese de um metablito essencial: Alguns microorganismos so resistentes s sulfonamidas por produzirem cido flico e folnico por uma via independente da inibida pelas sulfonamidas; o Produo aumentada de um metablito essencial ou de um antagonista de um frmaco:
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ECM Alguns estafilococos adquiriram resistncia s sulfonamidas por produzirem uma quantidade de PABA 70 vezes maior que a normal, ganhando a competio e anulando o efeito do frmaco. Farmacocintica: o Via de administrao: Em geral, as sulfonamidas apresentam boa absoro por via oral, sendo preferencialmente usadas por essas vias. No entanto, algumas sulfonamidas podem ser administradas por via tpica e parenteral. o Distribuio: Apresentam ampla distribuio pelo organismo, inclusive no LCR e placenta (sendo necessrio cuidado por sua potencial toxicidade para o feto). Ligam-se em graus variveis s protenas plasmticas, sobretudo albumina. o Metabolizao: Sofre metabolizao heptica (acetilao) com inativao do frmaco, que no exerce mais seu efeito antimicrobiano e, no entanto, mantm suas propriedades txicas. o Eliminao: So eliminadas por todas as secrees do corpo (inclusive leite materno), mas principalmente pela urina, a partir de filtrao glomerular. Pequena quantidade eliminada pela bile e pelas fezes. necessrio o ajuste da dose em pacientes com insuficincia renal. Reaes Adversas: Cristalria (sulfadiazina e sulfametoxazol); distrbios hematopoiticos (anemia hemoltica, anemia aplsica, agranulocitose, trombocitopenia); reaes de hipersensibilidade (diversas, incluindo a Sndrome de Stevens-Johnson e a dermatite esfoliativa); kernicterus em neonatos (pode deslocar a bilirrubina da albumina plasmtica). Interaes Medicamentosas: o Importante sinergismo com macroldeos e derivados pirimdicos (pirimidina e trimetoprima); o Co-administrao com anticidos diminui a absoro; o Inibe a metabolizao heptica de certas drogas, potencializando seus efeitos: lcool; anticoagulantes orais; fenitona; metotrexato; hipoglicemiantes orais; o Estimula a metabolizao heptica de certas drogas, diminuindo seus efeitos: ciclosporinas; anticoncepcionais orais. 2. Classificao e Propriedades Teraputicas das Sulfonamidas:

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS A principal forma de classificao das sulfonamidas baseada em suas propriedades farmacocinticas: o Agentes absorvidos e excretados rapidamente: Sulfissoxazol (6 horas); Sulfadiazina (10 horas); sulfametoxazol (11 horas); o Agentes absorvidos rapidamente e de excreo muito lenta: Sulfadoxina (4-9 dias); o Agentes no absorvveis (ou pouco absorvveis): Sulfatalidina; sulfassalazina; o Agentes para uso tpico: Sulfacetamida; sulfadiazina de prata. Seguem abaixo alguns aspectos que devem receber destaque a cerca de cada tipo de sulfonamida: Sulfadiazina: o Via de administrao: VO ou IV; o Deve-se garantir uma ingesto de lquidos adequada ao paciente em uso de sulfadiazina, devido ao seu potencial de precipitao em urina cida, promovendo a formao de clculos. o Usos clnicos: - Toxoplasmose: Sulfadiazina + pirimetamina. Sulfadoxina: o Via de administrao: VO ou IM; o Apresenta ao prolongada, com meia-vida de aproximadamente uma semana; o Sempre em associao com a pirimetamina; o Usos clnicos: Toxoplasmose; pneumocistose; malria (tratamento e profilaxia). Sulfassalazina: o Via de administrao: VO; o pouco absorvida pelo trato gastrointestinal, sendo utilizada no tratamento das doenas inflamatrias intestinais (enterocolite ulcerativa), enterite regional, colite granulomatosa; o A sulfassalazina degradada por bactrias intestinais em sulfapiridina e 5-aminossalicilato, sendo este ltimo o agente eficaz na doena inflamatria intestinal, enquanto o outro est ligado toxicidade; o Em at 20% dos pacientes, ocorrem nuseas, febre, artralgia e erupes cutneas. Sulfadiazina de prata: o Via de administrao: Tpica; o Inibe o crescimento in vitro de quase todas as bactrias e fungos patognicos, incluindo algumas espcies resistentes s sulfonamidas;

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ECM o Uso tpico na profilaxia de infeces em grandes queimados e feridos; o No deve ser utilizada no tratamento de uma infeco profunda estabelecida; o Pode ser considerada BACTERICIDA, porque a prata lentamente liberada apresenta atividade txica aos microorganismos. Cotrimoxazol (Sulfametoxazol + Trimetoprim): o Via de administrao: VO. o Efeito sinrgico: O sulfametoxazol e o trimetoprim apresentam espectros semelhantes contra a maioria dos gram-positivos e gramnegativos. No entanto, a administrao dos dois frmacos isoladamente pode induzir resistncia e no ser eficaz, o que no observado quando ambos so co-administrados. Bactrias que seriam resistentes a esses frmacos isoladamente podem mostrar-se sensveis associao. o Farmacocintica: Os perfis farmacocinticos do sulfametoxazol e do trimetoprim esto estreitamente combinados, ainda que no perfeitamente, para se obter uma relao de 20:1 no sangue e nos tecidos. O trimetoprim apresenta atividade antibacteriana 20-100 vezes maior que o sulfametoxazol. o No h evidncias de que o sulfametoxazoltrimetoprim, quando administrado nas doses recomendadas, possa induzir o desenvolvimento de deficincia de folato em indivduos normais. No entanto, nos pacientes idosos ou em pacientes com histria de deficincia de cido flico podem ocorrer alteraes hematolgicas indicativas de deficincia de cido flico (megaloblastose, leucopenia ou trombocitopenia). Estas manifestaes podem ser revertidas com a administrao de cido folnico. o Usos clnicos: - Pneumonia por P. carinii em pacientes com SIDA; - Bronquite (exacerbaes agudas); - Otite mdia; - Enterite por Shigella, Salmonella; - ITU crnicas e recorrentes (E coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter); - Prostatite; - Sndrome uretral aguda (clamdia, gonorria, Gardnerella); - Outros: Brucelose; Nocardiose; actinomicose; malria; paracoccidioidomicose; isosporase; pediculose.

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS de codificao da subunidade A da DNA girase (topoisomerase II) ou da topoisomerase IV (principalmente em gram-positivos), sendo essa resistncia comumente desenvolvida durante a terapia antimicrobiana. Espectro: o Gram-positivos: Streptococcus pyogenes; Streptococcus pneumoniae; Staphylococcus aureus; o Gram-negativos: E. coli; Proteus; K. pneumoniae; Enterobacter; Salmonella; Morganella; Shigella; Bordetella; Campylobacter; P. aeruginosa; Neisseria; clamdias; o Anaerbicos: Clostridium; Bacterioides fragilis; cocos anaerbicos. Farmacocintica: o Via de administrao: VO ou IV; o Absoro: So bem absorvidas por administrao oral, e o alimento no compromete a absoro, embora retarde o alcance da concentrao srica mxima. A absoro oral comprometida por precipitao com ctions divalentes (anticidos). o Distribuio: Apresentam ampla distribuio pelo organismo, com concentrao em urina, bile, pulmo e clulas fagocticas maior do que no sangue, e concentrao em osso, prstata e LCR menor. As quinolonas de 3 e 4 geraes (levofloxacina, moxifloxacina, trovafloxacina) apresentam maior tempo de meia-vida, e, consequentemente, maior comodidade posolgica. o Eliminao: Em geral, as quinolonas apresentam eliminao por via renal (secreo tubular e filtrao glomerular), exceto a trovafloxacina e a moxifloxacina. Essas de eliminao no-renal so contra-indicadas em pacientes com insuficincias heptica, enquanto aquelas de eliminao renal devem ter suas doses ajustadas na insuficincia renal. As quinolonas no so removidas por dilise. Efeitos Adversos: o As quinolonas so, em geral, bem toleradas e induzem poucos efeitos adversos, sendo os mais comuns sintomas digestivos (nuseas, vmitos, diarria e dor abdominal). o Podem causar leses em cartilagens e tendes, havendo artralgia (indicao direta para suspender o antibitico) e ruptura do tendo de Aquiles. o Por induzir malformaes sseas e cartilaginosas contra-indicada em gestantes e lactantes (excretada no leite).
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VII.

QUINOLONAS:

As quinolonas so antibiticos sintticos comumente empregados no tratamento de diversos tipos de infeces, principalmente infeces do trato urinrio. As formas recentemente desenvolvidas de fluoroquinolonas esto associadas com um nmero relativamente pequeno de efeitos colaterais e baixa capacidade de induzir resistncia bacteriana. 1. Caractersticas Gerais das Quinolonas: Estrutura Qumica: A estrutura qumica das quinolonas segue na fig. 15, sendo composta por um ncleo quinolnico, ligado a trs radicais (R1, R6 e R7) diferentes entre as variedades de quinolonas, e responsveis por suas caractersticas individuais. O tomo X8 dentro do anel de benzeno tambm varia entre as quinolonas. Vale destacar que as fluoroquinolonas apresentam um tomo de flor no R6.

Figura 15 Estrutura qumica das quinolonas

Mecanismo de Ao: As quinolonas agem inibindo as enzimas bacterianas DNA girase (topoisomerase II) e topoisomerase IV. Entre as bactrias gram-positivas, o mecanismo mais comum a inibio da topoisomerase IV, enquanto nas gram-negativas o mais comum a inibio da DNA girase. Ambos os mecanismos inibem a duplicao efetiva do DNA bacteriano, o que impede a replicao bacteriana. As consequncias dessa inibio so: alongamento bacteriano; produo de exonucleares; degradao cromossomial; e consequente morte celular (AO BACTERICIDA). Mecanismos de Resistncia: Os mecanismos de resistncia s quinolonas envolvem: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano; o Bomba de efluxo: Mecanismo responsvel pela resistncia de muitos S. aureus e P. aeruginosa; o Alterao do alvo (enzima ou subunidade enzimtica): Algumas bactrias podem adquirir resistncia a quinolonas por mutaes no gene

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ECM o As reaes de hipersensibilidade tambm podem ocorrer, havendo urticria, eosinofilia, febre e erupo maculopapular. o Raramente causa leso renal e heptica. o Alguns efeitos adversos esto mais associados a quinolonas especficas, como: o Ciprofloxacina: Inibio dos receptores de GABA, havendo sonolncia, insnia, cefalia, fadiga e depresso; o Perfloxacina: Associada fotossensibilidade, havendo escurecimento da pele, principalmente em idosos. Est relacionada eliminao da quinolona pelo suor; o Gatifloxacina: Gera hiperglicemia em pacientes com diabetes e hipoglicemia naqueles em uso de hipoglicemiantes orais, sendo retirada do mercado; o Esparfloxacino ( Moxifloxacino): Aumento do intervalo QT ao ECG, devendo haver cautela na administrao concomitante com antiarrtmicos e outros medicamentos que aumentem QT, e em pacientes com hipocalemia. Interaes Medicamentosas: o Inibe o metabolismo heptico de warfarina, teofilina e digoxina, aumentando o risco de intoxicao por essas drogas; o Diminuio de sua absoro por precipitao com ctions divalentes (anticidos, complexos vitamnicos com Fe+2 e Zn+2); o Probenecida aumenta sua concentrao srica, por inibir a secreo tubular de quinolonas; o Cautela no uso de quinolonas em pacientes em uso de antiarrtmicos (amiodarona, procainamida, quinidina). 2. Classificao e Propriedades Teraputicas das Quinolonas: Podemos classificar as quinolonas em geraes, que apresentam caractersticas estruturais, espectro de ao e usos clnicos semelhantes. Quinolonas de 1 Gerao: As quinolonas de 1 gerao correspondem a: cido nalidxico (prottipo das demais quinolonas); cido oxolnico e cido pipemdico. Em geral, so utilizadas no tratamento de infeces urinrias por gram-negativos entricos com sensibilidade comprovada. cido Nalidxico (Wintomylon): o Foi a primeira quinolona sintetizada! o Espectro:

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS o - Bactrias gram-negativas: E. coli; P. mirabilis; Klebsiella; Enterobacter; Morganella morganii; - Pseudomonas aeruginosa resistente. o Usos clnicos: - ITU por enterobactrias; - Profilaxia de ITU recidivante. cido Oxolnico (Urilin): o Tambm atinge estafilococos! o Espectro: - Bactrias gram-negativas: E. coli; P. mirabilis; Klebsiella; Enterobacter; Morganella morganii; - Bactrias gram-positivas: Estafilococos; - Pseudomonas aeruginosa continua resistente. o Usos clnicos: - ITU agudas, crnicas e recidivantes. cido Pipemdico (Balurol): o Tambm atinge Pseudomonas aeruginosa! o Espectro: - Bactrias gram-negativas: E. coli; P. mirabilis; Klebsiella; Enterobacter; Morganella morganii; P. aeruginosa; - Bactrias gram-positivas: Estafilococos. o Usos clnicos: - ITU por microorganismos resistentes ao nalidxico e oxolnico; - Prostatite aguda. Quinolonas de 2 Gerao: As fluoroquinolonas so significativamente mais potentes e exibem um espectro muito mais amplo de atividade antimicrobiana, quando comparadas s quinolonas de 1 gerao. As quinolonas de 2 gerao so teis no tratamento de infeces sistmicas, principalmente do trato urinrio, tendo representantes muito ativos contra Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacina) e contra micobactrias (ofloxacina). Norfloxacina (Floxacin/Floxinol/Uritrat/Norf): o Foi a primeira fluoroquinolona liberada para uso clnico! o Espectro: - Bactrias gram-negativas: E. coli; P. mirabilis; Klebsiella; Enterobacter; Salmonella; Morganella; Shigella; Legionella pneumophila; Moraxella catarrhalis; Bordetella pertussis; Neisseria; Haemophilus; Bordetella; Campylobacter; Vibrio cholerae; - Bactrias gram-positivas: S. aureus (inclusive MRSA); Staphylococcus coagulase-positivo e coagulase-negativo e S. aureus (inclusive MRSA); - pouco efetivo contra Streptococcus pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.
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ECM o Usos clnicos: - ITU agudas, crnicas e recidivantes; - Prostatites agudas e crnicas por E. coli; - Infeces gonoccicas (uretrite e cervicite); - Infeces gastrintestinais (incluindo febre tifide e diarria dos viajantes). Ofloxacina (Ofloxan/Floxtat): o Mais forte contra MICOBACTRIAS! o Espectro: - Semelhante Norfloxacina +micobactrias. o Usos clnicos: - ITU baixas (uretrites e cervicites); - Tuberculose; - Micobacterioses atpicas; Infeces diversas (respiratrias, dermatolgicas, biliares, ginecolgicas e entricas). Ciprofloxacina (Cipro/Ciflox/Proflox): o Mais potente da 2 gerao: 4-8x mais ativa contra enterobactrias e, principalmente, PSEUDOMONAS! o Crianas de 1 a 6 anos metabolizam mais rapidamente a ciprofloxacina do que os adultos, necessitando doses maiores e intervalos menores; o Espectro: - Semelhante Ofloxacina+ P. aeruginosa; - Falhas: estreptococos (inclusive pneumococo); enterococos; anaerbios; clamdia e micoplasma. o Usos clnicos: - Infeces por Pseudomonas aeruginosa; - Osteomielite; - ITU agudas e crnicas; - Prostatite; - Tuberculose e micobacterioses atpicas; - Infeces gastrintestinais (salmoneloses e shigeloses); - Infeces respiratrias (por hemfilos, enterobacter e pseudomonas); - DSTs (Cancride; gonorria); - Endocardite estafiloccica; - Infeces sistmicas (sepse, intra-abdominal, meningoencefalite). Obs.: Geralmente, reserva-se a ciprofloxacina para o tratamento das infeces por P. aeruginosa. Quinolonas de 3 Gerao: As quinolonas de 3 gerao so teis no tratamento de infeces respiratrias, visto que, ao contrrio das quinolonas de 2 gerao, apresentam boa atividade contra pneumococos e mantm a boa atividade contra hemfilos e demais patgenos

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS respiratrios. Essas quinolonas tambm mantm uma ao antipseudomonas, porm inferior ciprofloxacina. Levofloxacina (Levaquin/Tavanic/Tamiram): o Ismero levgiro da Ofloxacina! o Via de administrao: VO ou IV (em dose nica diria comodidade posolgica); o Distribuio: No atravessa a barreira hematoenceflica; o Espectro: - Gram-positivos: Streptococcus sp. (inclusive S. pneumoniae); Staphylococcus sp.; - Gram-negativos: Enterobactrias; - Patgenos respiratrios: K. pneumoniae; Mycoplasma pneumoniae; Chlamydia pneumoniae; H. influenzae; H. parainfluenzae; M. catarrhalis; Legionella pneumophyla; P. aeruginosa. o Usos clnicos: - Infeces respiratrias; - ITU; - Infeces cutneas; - Osteomielite; - Artrite sptica Moxifloxacina (Avalox): o Mais efetiva contra ANAERBICOS e PNEUMOCOCO! o Metabolismo: Apresenta metabolismo heptico, sendo contra-indicado em pacientes com insuficincia heptica; o CUIDADO! Interao com antiarrtmicos e medicamentos que aumentam intervalo QT! o Espectro: - Semelhante Levofloxacina + anaerbios; o Usos clnicos; - Infeces respiratrias; - Infeces por anaerbios (abdominais e de cabea e pescoo); - Infeces mistas (aerbios+anaerbios); - Sinusites crnicas; - ITU; - Infeces cutneas. Quinolonas de 4 gerao: As quinolonas de 4 gerao apresentam maior espectro para anaerbios, mantendo ao contra gram-positivos e gram-negativos. Tambm apresentam atividade contra pseudomonas, porm menor do que a ciprofloxacina. Seus principais representantes so: Trovafloxacina (Trovan); esparfloxacina; clinafloxacina; sitafloxacina. Usos clnicos:
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ECM o Pneumonia hospitalar e comunitria; o Sinusite; o Infeces ps-cirrgicas abdominais ginecolgicas; o Gonorria e prostatite; o Infeces de pele e tecidos moles.

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS pallidum; Leptospira interrogans); Chlamydia; Mycoplasma; algumas micobactrias. Mecanismo de Ao: As tetraciclinas inibem a sntese de protenas bacterianas atravs de sua ligao com o ribossomo 30S da bactria, impedindo a replicao da bactria (AO BACTERIOSTTICA). O transporte de tetraciclinas para dentro da clula bacteriana pode ser feito por difuso passiva e/ou bombeamento ativo. Em concentraes muito maiores, as tetraciclinas podem inibir a sntese protica de clulas eucariticas, o que dificultado pela ausncia do sistema de transporte ativo do frmaco para dentro da clula eucaritica, e pela pouca afinidade das tetraciclinas pelos ligantes em ribossomos eucariticos. Mecanismos de Resistncia: A resistncia a tetraciclinas promovida pelos quatro mecanismos de resistncia j discutidos anteriormente: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano; o Bomba de efluxo; o Inativao do antimicrobiano; o Alterao do alvo: O ribossomo protegido pela ligao de uma protena produzida pela bactria, que diminui a afinidade da subunidade 30S pelo antibitico. Farmacocintica: o Vias de administrao: VO, IV e tpica. A absoro das tetraciclinas varivel, sendo maior quanto mais novo o frmaco. Admitese que: oxitetraciclina, demeclociclina e tetraciclina apresentem 60-80% de absoro oral; enquanto a doxiciclina apresenta 90% e a minociclina 100%. Essa absoro diminuda pela administrao concomitante de ctions divalentes e trivalentes, laticnios, salicilatos e colestiramina. A absoro maior em jejum. o Distribuio: Apresentam ampla distribuio. Atravessam barreira placentria, mas no concentram bem no LCR, nem mesmo em casos de meningoencefalites. Apresenta especial afinidade por deposio em reas calcreas, causando impregnao dentria (manchas amarronzadas). A minociclina e a doxiciclina (2 gerao) alcanam altos nveis na bile, secrees brnquicas, seios da face, prstata e aparelho reprodutor feminino. o Eliminao: As tetraciclinas so preferencialmente excretadas pelos rins, a partir da filtrao glomerular (60%), mas apresentam metabolismo heptico parcial
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VIII.

TETRACICLINAS:

As tetraciclinas so antibiticos de amplo espectro com atividade contra gram-positivos, gramnegativos aerbios e anaerbios, riqutsias, micoplasmas e clamdias. Estrutura Qumica: As tetraciclinas, como o prprio nome sugere, apresentam uma estrutura com quatro cadeias cclicas fusionadas, sendo uma delas um benzeno. A maioria das tetraciclinas so derivados semi-sintticos da clortetraciclina e oxitetraciclina, substncias naturais produzidas por certas espcies de Streptomyces. Vide fig. 16.

Figura 16 Estrutura qumica das tetraciclinas

Espectro: As tetraciclinas apresentam, potencialmente, amplo espectro de ao, incluindo gram-positivos, gram-negativos e bactrias intracelulares (riqutsias, micoplasmas, clamdias e micobactrias), que no so sensveis aos inibidores da sntese da parede celular. Demonstram maior atividade contra grampositivas do que contra gram-negativas, e a limitao em seu emprego deve-se ao desenvolvimento de resistncia dessas bactrias. Sendo assim, cabe-nos identificar a confiabilidade das tetraciclinas no tratamento de cada microorganismo: o No confivel contra: Enterococos (50% das cepas so resistentes); S. aureus (apenas 65% ou menos permanecem sensveis); enterobactrias (a maioria j resistente); Pseudomonas aeruginosa (90% das cepas so resistentes); Neisseria sp. o confivel contra: S. pneumoniae; H. influenzae; H. ducreyi (cancride); Brucella; Vibrio cholerae; Legionella pneumophila; Campylobacter jejuni; Helycobacter pylori; Actinomyces; riqutsias; espiroquetas (Borrelia recurrentis; Borrelia burgdorferi; Treponema

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ECM significativo e so eliminadas tambm pela bile (40%). Duas importantes excees so a minociclina e a doxiciclina (2 gerao): a minociclina preferencialmente eliminada pela bile; e a doxiciclina excretada pelo epitlio intestinal, sendo muito seguro o seu uso em hepatopatas e nefropatas. Efeitos Adversos: o Hipersensibilidade; o Intolerncia gastrintestinal (principalmente na administrao oral): nuseas, vmitos, desconforto abdominal; o Superinfeces: Como as tetraciclinas so antibiticos de amplo espectro, so administradas por via oral muitas vezes com absoro incompleta, e so eliminadas na bile algumas vezes na forma ativa, congregam todas as condies para exibir ao na flora gastrintestinal, provocando profundas alteraes com proliferao de microorganismos resistentes, como Candida sp., enterococos, Proteus, Pseudomonas e, algumas vezes, Clostridium difficile (causando colite pseudomembranosa); o Administrao intramuscular dolorosa, sendo contra-indicada; o Toxicidade heptica: Oxitetraciclina e tetraciclina so as mais hepatotxicas. A doxiciclina a mais segura em hepatopatas; o Toxicidade renal: A doxiciclina a mais segura no tratamento de pacientes com comprometimento renal, por ser a menos nefrotxica; o Toxidade hematolgica: Pode causar leucocitose e prpura; o Impregnao dentria, causando manchas amarronzadas; o Fotossensibilidade; o Toxicidade fetal, sendo contra-indicada em gestantes e tambm em crianas at 8 anos. Interaes Medicamentosas: o Diurticos potencializam o efeito nefrotxico; o Quelao por ons divalentes e trivalentes diminuem a absoro; o Potencializam efeitos dos antidiabticos orais (sulfonilurias) e anticoagulantes orais (warfarina), por inibir seu metabolismo heptico; o Diminuem o efeito dos anticoncepcionais orais, por estimular seu metabolismo. Usos Clnicos: o Infeces por clamdias;

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS o Doenas sexualmente transmissveis (linfogranuloma venreo, tracoma, cancride, uretrites e prostatites venreas, sfilis): Principalmente por clamdias e H. ducreyi; o Acne; o Pneumonia comunitria tpica (2 escolha): Devido boa cobertura de S. pneumoniae, M. pneumoniae e hemfilos; o Leptospirose: Como profilaxia ou alternativa ao tratamento (em alrgicos a penicilinas); o Outros (alternativa): Actinomicose; tularemia; legionelose. Classificao das Tetraciclinas: As tetraciclinas no apresentam diferenas considerveis em relao ao espectro e uso clnico, as principais diferenas entre elas so farmacocinticas, quanto a sua absoro oral e via de eliminao: o 1 Gerao - Tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina: Apresentam 60-80% de absoro oral e eliminao predominantemente por via renal, mas tambm pela bile; o 2 Gerao Doxiciclina, minociclina: Apresentam 90 e 100% de absoro por via oral, respectivamente. E quanto a eliminao, a doxiciclina eliminada por secreo a partir do epitlio intestinal, sendo segura em hepatopatas e nefropatas, e a minociclina excretada predominantemente pela bile. Tigeciclina (Tygacil): Apresenta potente atividade in vitro contra cocos gram-positivos, bacilos gramnegativos (exceto Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis) e a maioria dos anaerbios de importncia clnica. o Gram-positivos: Sua atividade contra cocos gram-positivos no afetada pela resistncia aos -lactmicos ou glicopeptdeos, sendo assim ativa contra estafilococos resistentes oxacilina (MRSA/ORSA), enterococos resistentes vancomicina e estreptococos resistentes a penicilinas ou cefalosporinas. o Gram-negativos: Com relao aos gramnegativos, apresenta excelente atividade contra a grande maioria das enterobactrias, exceto P. mirabilis, e sua atividade no afetada por outros mecanismos de resistncia frequentes nesses patgenos, como produo de lactamases de espectro ampliado; o Resistncia cruzada: Tambm no ocorre resistncia cruzada com fluoroquinolonas, aminoglicosdeos ou outras tetraciclinas. o Limitaes: Mostra-se ineficiente apenas em infeces do trato urinrio e por Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis.

riqutsias,

micoplasmas

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS o Inativao do antimicrobiano: Hidrlise por esterases bacterianas (enterobactrias); o Alterao do alvo: Proteo ribossmica por alterao da subunidade 50S por ao de uma metilase; ou mutaes cromossmicas que alteram a subunidade 50S. Como as lincosamidas, as estreptograminas e o cloranfenicol tambm atuam na subunidade 50S, pode haver resistncia cruzada entre esses antibiticos e os macroldeos. Farmacocintica: o Via de administrao: VO e IV; o As caractersticas farmacocinticas so bastante variveis entre os macroldeos, sendo analisadas separadamente. Efeitos Adversos: o Raramente causam efeitos colaterais considerveis, e estes so muito mais comuns com a eritromicina; o Hepatite colesttica (+ comum): Ligada ao efeito do estolato de eritromicina, e raramente aos demais steres; o Intolerncia digestiva: Provocada pelo efeito pr-cintico da eritromicina; o Reaes de hipersensibilidade; o Aumento do intervalo QT (semelhante ao encontrado em quinolonas); o Comprometimento auditivo transitrio; o Superinfeces: por Candida sp. e Clostridium difficile (colite pseudomembranosa). 2. Classificao e Propriedades Teraputicas dos Macroldeos: Distinguimos trs tipos principais de macroldeos: eritromicina; claritromicina; azitromicina. Eritromicina: Farmacocintica: o Absoro: Sofre absoro incompleta, porm adequada, na parte superior do intestino delgado. inativada por cidos gstricos, sendo necessria sua administrao em forma de comprimidos de revestimento entrico. Foram formulados steres de eritromicina, que melhoram sua estabilidade em meio cido e aumentam sua absoro. o Distribuio: Distribui-se amplamente por todos os tecidos, exceto crebro e LCR. Atravessa a barreira placentria em quantidade considervel, e tambm eliminada pelo leite materno. Apresenta ampla ligao com protenas plasmticas (75%).
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IX.

MACROLDEOS:

Os macroldeos so inibidores da sntese protica bacteriana usados como alternativas aos lactmicos, principalmente em infeces respiratrias. A eritromicina o antibitico natural prottipo da classe, produzida por Streptomyces erythreus, enquanto a claritromicina e a azitromicina so seus derivados semi-sintticos. 1. Caractersticas Gerais dos Macroldeos: Estrutura Qumica: A estrutura qumica dos macroldeos caracterizada por um anel de lactona de muitos membros ao qual se ligam um ou mais desoxiacares. A frmula estrutural da eritromicina segue na fig. 17.

Figura 17 Estrutura qumica da eritromicina

Mecanismo de Ao: Os macroldeos inibem a sntese protica atravs de sua ligao reversvel a subunidades ribossmicas 50S (maior) de microorganismos sensveis, apresentando AO BACTERIOSTTICA. Espectro: Os macroldeos so ativos contra bactrias gram-positivas, cocos gram-negativos, bactrias atpicas e anaerbicas. Os macroldeos no so ativos contra a maioria dos bacilos gram-negativos entricos. A eritromicina acumula-se 100 vezes mais em grampositivos, o que determina sua maior ao nesse grupo. Mecanismos de Resistncia: A resistncia adquirida aos macroldeos geralmente resulta dos seguintes mecanismos: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano: Parte da resistncia natural das enterobactrias; o Bomba de efluxo: Mecanismo de resistncia em cocos gram-positivos;

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ECM o Eliminao: A eritromicina eliminada em sua forma ativa pela bile, no sendo necessrio o ajuste dose em nefropatas. Usos Clnicos: o Infeces por Mycoplasma pneumoniae; o Coqueluche: Tratamento e profilaxia dos contactantes; o Difteria; o Infeces por clamdias (preferir azitromicina); o Legionelose (preferir azitromicina); o Sfilis: alternativa penicilina; o Ttano: alternativa penicilina; o Infeces estreptoccicas e estafiloccicas: alternativa penicilina. Obs.: Apresenta um efeito adicional pr-cintico, que aumenta o esvaziamento gstrico, utilizada em alguns casos de gastroparesia. Claritromicina: Farmacocintica: o Absoro: Apresenta rpida absoro intestinal, no sofre ao do suco gstrico e nem interferncia pela alimentao. o Distribuio: Sofre rpido metabolismo de 1 passagem no fgado, mas seu metablito tambm ativo e se distribui amplamente assim como a molcula no-metabolizada. Apresenta ligao plasmtica protica de 40-70%. Atinge concentraes intracelulares superiores s plasmticas, principalmente em clulas fagocticas. o Eliminao: Excreo predominantemente renal, mas tambm apresenta eliminao heptica considervel. Suas doses devem ser ajustadas em pacientes nefropatas, mas no necessrio o ajuste em hepatopatas. Diferenas de espectro: Em comparao com a eritromicina, a claritromicina mais ativa contra bactrias atpicas, como clamdias, micoplasmas e legionelas, e tambm contra cocos gram-positivos (estreptococos e estafilococos). Apresenta maior atividade contra H. influenzae, Moraxella. catarrhalis, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, e mantm atividade contra Streptococcus pneumoniae, justificando seu emprego em infeces de vias areas superiores e inferiores. Boa atividade contra M. leprae, M. aviumintracellulare e outras micobactrias atpicas, e tambm contra alguns protozorios (T. gondii; Cryptosporidium sp.; Plasmodium sp.), assim como a azitromicina.

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS Usos Clnicos: o Infeces de VAS e VAI; o Piodermites: Impetigo, furunculose e celulite (por estreptococos e estafilococos); o Infeces por clamdias (preferir azitromicina); o Legionelose (preferir azitromicina). Azitromicina: Farmacocintica: o Absoro: Apresenta rpida absoro intestinal, mas no deve ser administrada com alimentos e anticidos. o Distribuio: Distribui-se amplamente em todos os tecidos, exceto LCR. Atinge altas concentraes intracelulares, inclusive em fagcitos, apresentando maior comodidade posolgica. No apresenta ligao a protenas plasmticas to grande quanto os outros macroldeos (51% em baixas concentraes). o Eliminao: Sofre algum metabolismo heptico, sendo seu metablito inativo, e a principal via de eliminao biliar. Diferenas de espectro: Em geral, menos ativa do que a eritromicina em gram-positivos e mais ativa contra gram-negativos e bactrias atpicas, no apresentando grandes diferenas quando em comparao com a claritromicina. Boa atividade contra M. avium-intracellulare e outras micobactrias atpicas, e tambm contra alguns protozorios (T. gondii; Cryptosporidium sp.; Plasmodium sp.), assim como a claritromicina. Usos Clnicos: O SEMELHANTES CLARITROMICINA; o Infeces por clamdias (1 escolha); o Legionelose (1 escolha). OBS.: NA PRTICA, AS DIFERENAS DE USO CLNICO DOS MACROLDEOS SO POUCO INFLUENCIADAS POR DIFERENAS DE ESPECTRO.

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS a barreira placentria, e, por provocar toxicidade, no deve ser administrado em gestantes e neonatos. o Eliminao: Apresenta metabolismo heptico,e eliminado pelos rins e bile, devendo haver ajuste de dose na insuficincia heptica. A atividade antimicrobiana nas fezes se mantm por 5 dias aps interrupo de terapia endovenosa. Usos Clnicos: o Infeces por anaerbios ou mistas; o Doena Inflamatria Plvica (alternativa); o Alternativa a -lactmicos e macroldeos: - Infeces por cocos gram-positivos; - Infeces de pele e tecidos moles (alternativa cefalexina); - Amigdalites, sinusites e otites (lincomicina Frademicina 3 escolha); - Artrites e osteomielites. Efeitos Adversos: o Diarria (2-20%): Devido a sua eliminao fecal, ou associada colite pseudomembranosa; o Colite pseudomembranosa: Por alterao da flora intestinal; o Hepatotoxicidade: Elevao de aminotranferases; o Erupes cutneas: Ex.: Sndrome de StevensJohnson; o Bloqueio neuromuscular: Pode provocar bloqueio neuromuscular ou prolongar o efeito de bloqueadores neuromusculares; o Se administrada rapidamente pode causar bradicardia, hipotenso postural, arritmias cardacas e parada cardaca.

X.

LINCOSAMIDAS:

As lincosamidas compreendem a: lincomicina (antibitico natural); e clindamicina (derivado semisinttico), com maior taxa de absoro oral e aumentado espectro antibacteriano (maior atividade e menor taxa de resistncia). So fundamentalmente anaerobicidas, com a vantagem de atividade contra cocos gram-positivos, o que constitui vantagem em infeces mistas, como as odontognicas, que podem ser tratadas com monoterapia. Estrutura Qumica: So derivados do cido trans-L-4-npropiligrnico, sendo a lincomicina um antibitico natural, produzido por Streptomyces lincolnensis, e a clindamicina seu nico derivado semi-sinttico de aplicao clnica. Mecanismo de Ao: Inibem a sntese protica por ligao subunidade 50S do ribossomo bacteriano. Atuam em locais muito prximos aos macroldeos e aos anfenicis, competindo pelo mesmo stio de ligao se administrados em associao. Espectro: Apresentam ao contra gram-positivos (semelhante eritromicina) e anaerbios (mais ativa do que a eritromicina). Sendo o Bacterioides fragilis especialmente sensvel a essa classe. Podem apresentar atividade contra protozorios (T. gondii; Plasmodium sp.) e fungos (Pneumocystis carinii). Mecanismo de Resistncia: Apresentam mecanismos de resistncia semelhantes aos macroldeos, com os quais pode manter resistncia cruzada: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano; o Bomba de efluxo; o Inativao do antimicrobiano; o Alterao do alvo. Farmacocintica: o Via de administrao: VO ou parenteral (IV ou IM - paciente grave). o Absoro: Sofre absoro quase completa por via oral, e a presena de alimento no altera significativamente a absoro. o Distribuio: Apresenta ampla distribuio. No so obtidas concentraes significativas no LCR, mesmo quando as meninges esto inflamadas. No entanto, as concentraes so suficientes para tratar a toxoplasmose cerebral. Atravessa

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS o Alterao do alvo: Por mutao do ribossomo que se torna resistente ligao ao cloranfenicol. Farmacocintica: o Via de administrao: VO ou parenteral (IV ou IM como succinato de cloranfenicol). o Absoro: A absoro rpida e completa por via oral, sendo normalmente administrado na forma ativa. o Distribuio: Distribui-se amplamente por quase todos os tecidos e lquidos corporais, incluindo o SNC e o LCR. o Eliminao: Maior parte do cloranfenicol inativada atravs da conjugao com o cido glicurnico no fgado. A excreo atravs da urina como frmaco ativo (10%) por filtrao glomerular, e produtos inativos (90%) por secreo tubular. Como sua eliminao altamente dependente da inativao heptica (90%), as doses devem ser ajustadas em hepatopatas, mas no precisam ser ajustadas na insuficincia renal. Usos Clnicos: IMPORTANTE!: A terapia com cloranfenicol deve limitar-se s infeces para as quais o benefcio do frmaco ultrapassa os riscos de toxicidade potencial. Quando se dispe de outros antimicrobianos igualmente eficazes e potencialmente menos txicos do que o cloranfenicol, deve-se utiliz-los. (Standiford/2000) o Salmoneloses (febre tifide); o Meningoencefalites bacterianas: Causadas por meningococo, pneumococo e, principalmente, por H. influenzae; o Infeces anaerbicas ou mistas abdominais e do SNC (abscesso cerebral); o Riquetsioses e bruceloses (alternativa rara a tetraciclinas); o Sepse grave (associao com aminoglicosdeos). Reaes Adversas: o Distrbios gastrintestinais: nuseas, vmitos e diarria; candidase proeminente das mucosas (principalmente boca e vagina). o Distrbios da medula ssea: Anemia, leucopenia ou trombocitopenia isoladas, e, raramente, anemia aplsica com pancitopenia, observada mais frequentemente com uso prolongado do frmaco. o Toxicidade em recm nascidos: Deficincia na conjugao com cido glicurnico, havendo acmulo do frmaco, que pouco eliminado por via renal na forma ativa, o que causa a Sndrome do Beb Cinzento (vmitos, dificuldade de
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XI.

ANFENICIS CLORANFENICOL:

O representante de uso clnico dessa classe o cloranfenicol, antibitico natural isolado de culturas de Streptomyces venezuelae. Como causa grave discrasia sangunea, o uso desse frmaco reservado para infeces graves em que outros antibiticos mais seguros no podem ser empregados (por resistncia ou hipersensibilidade). Estrutura Qumica: O cloranfenicol apresenta um anel de nitrobenzeno ligado a uma cadeia clorada, sendo um derivado do cido dicloroactico. Muito solvel em lcool e pouco em gua. No entanto, o succinato de cloranfenicol, usado na administrao parenteral, altamente solvel em gua e hidrolisado nos tecidos, com liberao de cloranfenicol livre (ativo). Mecanismo de Ao: Liga-se reversivelmente a subunidade 50S de ribossomos bacterianos, sendo potente inibidor da sntese de protenas bacterianas, porm exerce pouco efeito sobre outras funes metablicas desses microrganismos. Devido a sua ao na subunidade 50S, pode haver competio com macroldeos e lincosamidas. Tambm pode inibir ribossomos mitocondriais de clulas eucariticas, semelhantes aos bacterianos, sendo as clulas hematopoiticas especialmente sensveis a esses frmacos, o que explica como efeito adverso a ocorrncia de grave discrasia sangunea. A inibio da sntese protica uma AO BACTERIOSTTICA para a maioria das bactrias, mas para H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae bactericida. Espectro: Apresenta amplo espectro de atividade antimicrobiana, tanto contra gram-positivos quanto contra gram-negativos, tambm apresentando ao contra bactrias anaerbicas e bactrias atpicas. Entre os bacilos gram-negativos, as enterobactrias apresentam sensibilidade variada, e Pseudomonas aeruginosa resistente ao cloranfenicol. Mecanismos de Resistncia: Os mecanismos de resistncia ao cloranfenicol correspondem a: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano: Em E. coli e Pseudomonas aeruginosa; o Inativao do antimicrobiano: Produo de enzimas acetiltransferases, que acetilam o cloranfenicol, inativando-o;

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ECM suco, taquipnia, cianose, distenso abdominal, fezes amolecidas e esverdeadas). Interaes Medicamentosas: o O cloranfenicol inibe as enzimas do citocromo P450 heptico, podendo prolongar o tempo de meia-vida dos frmacos metabolizados por esse complexo enzimtico, como: warfarina, dicumarol, fenitona, anti-retrovirais inibidores de protease, tolbutamida e outros. o Fenobarbital e rifampicina: Podem induzir o metabolismo do cloranfenicol, diminuindo seu efeito. o O cloranfenicol tem capacidade de antagonizar a ao bactericida das penicilinas e dos aminoglicosdeos.

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X.

AMINOGLICOSDEOS:

Os aminoglicosdeos so inibidores bactericidas da sntese de protenas, que, apesar de serem relativamente txicos, continuam sendo teis primariamente para o tratamento de infeces causadas por bactrias gram-negativas aerbicas. O mesmo espectro de toxicidade compartilhado por todos os membros do grupo, sendo as mais notveis a ototoxicidade e nefrotoxicidade. Os principais membros desse grupo de antibiticos so: estreptomicina (prottipo da classe); canamicina; neomicina; gentamicina; netilmicina; tobramicina; amicacina. Estrutura Qumica: Os aminoglicosdeos consistem em dois ou mais aminoacares unidos por ligao glicosdica ao ncleo de hexose, que se encontra habitualmente em posio central. As famlias de aminoglicosdeos diferenciam-se pelos aminoacares ligados ao ncleo de hexose. Vide figura 18.

Tabela 2 CIM90 dos aminoglicosdeos

Espectro: Os aminoglicosdeos apresentam ampla ao contra bacilos gram-negativos aerbicos, apresentando ao bastante limitada entre grampositivos, dependendo de associaes: S. aureus e S. epidermidis (em monoterapia verifica-se rpido desenvolvimento de resistncia); enterococos e estreptococos (associao com inibidores da sntese da parede celular penicilinas ou glicopeptdeos). NO APRESENTAM AO CONTRA BACTRIAS ANAERBIAS E BACTRIAS FACULTATIVAS EM CONDIES DE ANAEROBIOSE. Mecanismos de Resistncia: Os mecanismos de resistncia aos aminoglicosdeos correspondem a: o Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano: O transporte de aminoglicosdeos pela membrana citoplasmtica (interna) um processo ativo que depende de oxignio, por conseguinte, bactrias anaerbicas e bactrias facultativas em condies de anaerobiose so resistentes a esses frmacos. o Inativao do antimicrobiano (principal mecanismo): Enzimas presentes no espao periplasmtico fosforilam, acetilam ou adenilam grupos hidroxila ou amino, inativando o frmaco. Vide fig. 18. Muitos enterococos so resistentes por esse mecanismo. Existe resistncia cruzada entre os aminoglicosdeos, exceto para a estreptomicina e para a amicacina*. o Alterao do alvo: Por mutao do ribossomo que se torna resistente ligao aos aminoglicosdeos. Esse tipo de resistncia rara, exceto para a estreptomicina. * IMPORTANTE!: A amicacina menos vulnervel a essas enzimas inativadoras, devido a cadeias laterais moleculares protetoras (grupamento amina vide fig. 18).
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Figura 18 Estrutura qumica dos aminoglicosdeos

Mecanismo de Ao: Os aminoglicosdeos inibem a sntese protica por ligao subunidade 30S de ribossomos bacterianos. Diferente dos demais inibidores da sntese protica, os aminoglicosdeos apresentam forte AO BACTERICIDA. A ao bactericida est relacionada ao mecanismo de ao nico dos aminoglicosdeos, que impedem a ligao cdon-anticdon induzindo a uma interrupo precoce da sntese protica, e, mesmo ocorrendo ligao, podem induzir erros de leitura com consequente formao de protenas aberrantes. Diversas funes celulares so comprometidas pela sntese de protenas aberrantes. Essas protenas aberrantes provocam desorganizao da estrutura da membrana citoplasmtica, provocando o desequilbrio osmtico, que no s favorece maior entrada do frmaco como tambm pode causar lise celular.

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS sendo a associao til por aumentar o espectro de ao (com melhor cobertura de gram-positivos) e por potencializar os efeitos bactericidas de ambas as drogas. A associao especialmente importante no tratamento da endocardite bacteriana por estreptococos. o Medicamentos ototxicos e nefrotxicos: A administrao de aminoglicosdeos deve ser cautelosa em pacientes em uso de medicamentos nefrotxicos e ototxicos, como, por exemplo, os diurticos de ala (furosemida, cido etacrnico).

Farmacocintica: o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV); Tpica (neomicina). o Absoro: No absorve bem por via oral. o Distribuio: Distribuem-se lentamente e no se concentram muito no intracelular, no atingem concentraes teraputicas no LCR e no olho, por serem molculas polares. So encontradas concentraes altas apenas no crtex renal e na perilinfa e endolinfa do ouvido interno, sendo essas altas concentraes relacionadas com a toxicidade do frmaco. o Eliminao: So quase totalmente excretados por via renal (filtrao glomerular), sem sofrer metabolizao. Suas doses devem ser ajustadas em pacientes com insuficincia renal. Usos Clnicos: o Infeces por gram-negativos aerbios: Amicacina o aminoglicosdeo de escolha em infeces hospitalares; o Infeces intra-abdominais (peritonite): Para tratamento e profilaxia; o Infeces urinrias com repercusso sistmica (gentamicina ou amicacina); o Meningoencefalites: Por injeo intraventricular, apenas nos casos graves de infeces por bacilos gram-negativos aerbicos resistentes a -lactmicos; o Endocardite bacteriana (estreptomicina ou gentamicina + penicilina G ou ampicilina): Efeito sinrgico com -lactmicos em infeces por estreptococos e enterococos; o Pneumonia hospitalar associada ventilao mecnica; o Estreptomicina: tuberculose, tularemia, peste e brucelose; o Neomicina: Por via tpica em infeces de pele e mucosas por bactrias sensveis. Efeitos Adversos: o Ototoxicidade (25%): Podem ocorrer disfunes auditivas e vestibulares. Inicialmente reversveis, mas que podem levar surdez crnica; o Nefrotoxicidade (8-26%): geralmente reversvel e ocorre por acmulo de aminoglicosdeos nas clulas tubulares proximais; o Bloqueio neuromuscular; o Reaes de hipersensibilidade: So muito raras. Interaes Medicamentosas: o Associao com inibidores da sntese da parede celular: Os aminoglicosdeos apresentam efeito sinrgico com as penicilinas e glicopeptdeos, Pgina 34

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FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS o Citrobacter freundii o Edwardsiella tarda o Enterobacter aerogenes o Enterobacter cloacae o Escherichia coli o Klebsiella oxytoca o Klebsiella pneumoniae o Klebsiella ozenae o Morganella morganii o Proteus mirabilis o Proteus vulgaris o Providencia rettgeri o Providencia stuartii o Salmonella choleraesuis o Salmonella paratyphi A o Salmonella paratyphi B o Salmonella typhi o Serratia liquefaciens o Serratia marcescens o Shigella sp. o Yersinia enterocolitica o Yersinia pestis No-Enterobacteriaceae: - Bacilos fermentadores o Aeromonas sp o Plesiomonas shigelloides o Pasteurella multocida o Vibrio sp o Vibrio cholerae o Vibrio parahaemolyticus - Bacilos No-Fermentadores o Acinetobacter sp o Alcaligenes sp o Burkholderia cepacia o Burkholderia mallei o Burkholderia pseudomalle o Eikenella corrodens o Flavobacterium sp o Pseudomonas sp o Pseudomonas aeruginosa o Pseudomonas fluorescens o Stenotrophomonas maltophila 1.e. COCOBACILOS GRAM-NEGATIVOS: o Actinobacillus actinomycetemcomitans o Bartonella (Rochalimaea) sp o Bartonella bacilliformis o Brucella abortus o Brucella canis o Brucella melitensis o Brucella suis o Bordetella sp o Bordetella pertussis o Calymmatobacterium granulomatis o Campylobacter sp o Campylobacter fetus o Campylobacter jejuni
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ANEXO I GRUPOS BACTERIANOS DE IMPORTNCIA CLNICA:

1. BACTRIAS AERBIAS E FACULTATIVAS: 1.a. COCOS GRAM-POSITIVOS: Catalase-positivo: o Staphylococcus aureus o Staphylococcus epidermitis o Staphylococcus saprophyticus Catalase-negativo: o Aerococcus sp o Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium o Gemella sp o Lactococcus sp o Pediococcus sp o Streptococcus agalactiae (Grupo B) o Streptococcus bovis (Grupo D) o Streptococcus canis (Grupo G) o Streptococcus pneumoniae o Streptococcus pyogenes (Grupo A) o Streptococcus do grupo Viridans - Streptococcus anginosus - Streptococcus constellatus - Streptococcus mitis - Streptococcus mutans - Streptococcus salivarius - Streptococcus sanguis 1.b. BACILOS GRAM-POSITIVOS: o Arcanobacterium haemolyticum o Bacillus anthracis o Bacillus cereus o Corynebacterium sp o Corynebacterium diphtheriae o Corynebacterium jeikeium o Erysipelothrix rhusiopathiae o Gardnerella vaginalis o Listeria monocytogenes o Mycobacterium avium o Mycobacterium bovis o Mycobacterium chelonae o Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium intracellulare o Mycobacterium kansasii o Mycobacterium leprae o Mycobacterium marinum o Mycobacterium tuberculosis o Nocardia asteroides o Rhodococcus equi 1.c. COCOS GRAM-NEGATIVOS: o Moraxella catarrhalis o Neisseria gonorrhoeae o Neisseria meningitidis 1.d. BACILOS GRAM-NEGATIVOS Enterobacteriaceae (Enterobactrias):

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ECM o Capnocytophaga sp o Cardiobacterium hominis o Chlamydia pneumoniae o Chlamydia psittaci o Chlamydia trachomatis o Coxiella burnetii o Ehrlichia canis o Ehrlichia challensis o Francisella tularensis o Haemophillus aegyptius o Haemophillus aphrophilus o Haemophillus ducreyi o Haemophillus influenzae o Helicobacter pylori o Kingella kingae o Legionella sp o Legionella micdadei o Legionella pneumophila o Rickettsia akari o Rickettsia conorii o Rickettsia mooseri o Rickettsia prowazekii o Rickettsia rickettsii o Rickettsia tsutsugamushi o Streptobaccillus moniliformis 1.f. MYCOPLASMA: o Mycoplasma hominis o Mycoplasma pneumoniae o Ureaplasma urealyticum 1.g. TREPONEMATACEAE (Espiroquetas): o Borrelia burgdorferi o Borrelia recurrentis o Leptospira interrogans o Treponema pallidum 2. BACTRIAS ANAERBIAS: 2.a. GRAM-POSITIVOS: o Actinomyces israelli o Bifidobacterium sp o Clostridium botulinum o Clostridium difficile o Clostridium perfringens o Clostridium tetani o Eubacterium sp o Lactobacillus sp o Peptostreptococcus sp o Propionibacterium acnes 2.b. GRAM-NEGATIVOS: o Bacteroides sp o Bacteroides fragilis o Fusobacterium sp o Mobiluncus sp o Porphyromonas sp o Prevotella melaninogenica o Prevotella sp o Veillonella parvula Pgina 36

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS

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