Quinolonas e Aminoglicosdeos

Lvia Vanessa Ribeiro Gomes Maro 2007

QUINOLONAS

Quinolonas- Histrico
1962: Sntese da Cloroquina- Produo de 7-cloroquinolina: Substncia halogenada com ao contra gram negativos cido nalidxico: primeira quinolona de ao clnica Dcada de 70: c. Oxolnico, cinoxacino, c. Pipemdico

Quinolonas- Histrico
Dcada de 80: Fluoroquinolonas: aumento do espectro para os bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns cocos gram-positivos Pouca ou nenhuma ao sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaerbios

Quinolonas Estrutura Qumica

Quinolonas- Mecanismo de Ao
Cromossomo bacteriano: fita nica de DNA dobrada/espiralada DNA girase: enzima que torna a molcula de DNA compacta e biologicamente ativa. Quinolonas inibem a atividade da DNA girase: essencial sobrevivncia bacteriana.

Quinolonas- Mecanismo de Ao
A molcula de DNA passa a ocupar grande espao no interior da bactria e suas extremidades livres determinam sntese descontrolada de RNA mensageiro e de protenas, determinando a morte das bactrias

Quinolonas Mecanismos de Resistncia

Alterao na enzima DNA girase, que passa a no sofrer ao do antimicrobiano: - Mutao cromossmica nos genes que so responsveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) - Alterao da permeabilidade droga pela membrana celular bacteriana (porinas).

Quinolonas Mecanismos de Resistncia

possvel a existncia de um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da clula (bomba de efluxo).

Propriedades farmacolgicas
Boa absoro pelo TGI superior. Biodisponibilidade superior a 50% e o pico srico atingido em 1 a 3 horas aps a administrao. Os alimentos no reduzem substancialmente a absoro, mas retardam o pico da concentrao srica. A ligao protica est normalmente entre 15 e 30%.

Propriedades farmacolgicas
Volume de distribuio geralmente alto. Concentraes na prstata, fezes, bile, pulmo, neutrfilos e macrfagos > concentraes sricas> concentraes na saliva, ossos, e lquido crebro espinhal.

Classificao
Primeira Segunda Terceira
cido nalidxico cido oxolnico cido pipemdico Norfloxacino

Quarta

Levofloxacino Sitafloxacino Clinafloxacino Trovafloxacino Temafloxacino Esparfloxacino

Ciprofloxacino Gatifloxacino Ofloxacino Pefloxacino Lomefloxacino Moxifloxacino Gemifloxacino

Norfloxacino Bacilos G- entricos, H. influenzae Infeces urinrias, prostatites, gonorria, e infeces gastrointestinais Ciprofloxacino G-(anti-pseudomonas), G+(estafilococos), atpicos(micobactrias) Sem atividade para Pneumococos ITU, prostatites, salmoneloses, shigeloses, osteomielites, infeces cutneas

Levofloxacino G+ e G-, atpicos Micobactrias e Pseudomonas Infeces respiratrias Gatifloxacino G+ e G-, atpicos, anaerbios de pele e via area superior Pequena passagem BHE Infeces respiratrias, urinrias, pele e subcutneo Retirada do mercado: alteraes nos nveis de glicemia sobretudo em pacientes idosos e diabticos

Moxifloxacino G+(estafilo, pneumoR), G-, anaerbios Passagem BHE em animais (5080% em meningites): tratamento de meningites por pneumococo Infeces de trato respiratrio Gemifloxacino: maior atividade para estreptococos

 G+, G- e anaerbios, T.gondii Enterococos resistentes vanco, MARSA Infeces trato respiratrio

Principais indicaes
Trato genito-urinrio
c nalidxico indicado, exclusivamente, para ITUs baixas. ITUs no complicadas (mulheres jovens). Fluorquinolonas podem ser utilizadas em pielonefrites complicadas. Altas concentraes na prstata e atividade contra os microrganismos mais freqentemente causadores de prostatites Ativas contra bactrias do trato genital como Chlamydea trachomatis e Mycoplasma hominis (uretrite inespecfica). No apresentam boa atividade contra o Treponema pallidum. No tratamento de doena inflamatria plvica (associao de gonococos, clamdeas, germes entricos e anaerbios): quinolona + anaerobicida

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Principais indicaes
Trato gastrintestinal Todos os patgenos bacterianos causadores de gastroenterites so suscetveis s quinolonas, inclusive as salmoneloses Alta concentrao destes agentes nas fezes: diarria do viajante, shigelose

Principais indicaes
Trato respiratrio

Sinusites de repetio - Novas quinolonas (levofloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina): ao contra cocos gram-positivos, principalmente pneumococos. Exacerbao aguda das bronquites crnicas: bacilos gram-negativos. Pneumonia adquirida na comunidade: novas quinolonas- espectro de ao contra pneumococos. Novas quinolonas so muito teis no tratamento de pneumonias atpicas como as causadas por Legionella spp. e Mycoplasma spp. e C. pneumoniae Exacerbao de infeco respiratria, leve ou moderada, de pacientes com fibrose cstica (P. aeruginosa o agente prevalente)

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Principais indicaes
Osteomielites Necessidade de tempo prolongado de tratamento Possibilidade do uso oral e pelo espectro de ao. Partes moles Infeces de pele e de tecido celular subcutneo complicadas: escaras infectadas, lceras crnicas e infeces em pacientes diabticos (p-diabtico). Associao de agente com ao anaerobicida Infeces de pele e de tecido celular subcutneo no complicadas: novas quinolonas. Fluorquinolonas no devem ser empregadas de rotina: espectro de ao restrito para os grampositivos

Principais indicaes
Ao contra micobactrias Boa atividade contra micobactrias, especialmente a ciprofoxacina, ofloxacina e levofloxacina. So ativas contra M. tuberculosis, M. fortuitum, M. kansasii, entretanto, apresentam pouca atividade contra M. avium-intracellulare. so menos efetivas que os agentes antituberculostticos de primeira linha.

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Efeitos colaterais
Sintomas constitucionais: febre, fadiga Pele: urticria, erupes mculo-papulares SNC: cefalia, tontura, insnia e alteraes do humor. Alucinaes, delrios e convulses so raras (idosos). SCV: prolongamento QT e taquiarritmias OA: artralgia, ruptura de tendo, tendinite TGI: hepatotoxicidade TGU: Nefrite intersticial, associada eosinofilria e cristalria ( raras).

Contra-Indicaes Precaues
Gestantes: sem evidncias de suporte Evitar: mulheres que amamentam e idosos Crianas: deposio em cartilagem de animais

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Aminoglicosdeos

Aminoglicosdeos- Histrico
1944 ESTREPTOMICINA Streptomyces griseus

NEOMICINA, TOBRAMICINA e GENTAMICINA (Micromonospora purpurea ) AMICACINA semi-sinttico

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Aminoglicosdeos
Estrutura complexa, formado por acares e grupamentos amina. A ESPECTINOMICINA o nico da classe que no tem uma estrutura aminoglicosdica, mas possui uma molcula aminociclitol presente nos outros componentes da classe.

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Aminoglicosdeos
Caractersticas gerais: So substncias solveis em gua, estveis em ph 6 a 8, e com estrutura polar de ctions, o que impede sua absoro via oral . Exerce ento sua ao principalmente em meio aerbio e ph alcalino. Portanto, em colees purulentas sua concentrao ruim.

Aminoglicosdeos Mecanismo de ao
Primariamente BACTERICIDAS Ligam-se a superfcie bacteriana e passam para dentro por um mecanismo ativo de transporte associado a diferena de potencial eltrico. Os aminoglicosdeos tem carga eltrica + e as bactrias no seu intracelular

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Aminoglicosdeosmecanismos de ao
Por ser dependente de oxignio a atividade destas drogas em meio de anaerobiose baixa- Resistncia natural dos anaerbios e bactrias aerbias facultativas. J no interior da clula os AG ligam-se irreversivelmente subunidade 30S do ribossomo que une aminocidos que iro formar protenas de maneira errada codificada no RNAm

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AminoglicosdeosMecanismos de ao
Essas protenas erradas formam bactrias defeituosas. Membrana celular defeituosa que provoca a sada de Sdio, Potssio, Aminocidos e outros constituintes essenciais da clula, resultando em morte do microorganismo.

Aminoglicosdeos
Ao bacteriosttica Podem tambm inibir a sntese de protenas por interagirem com um ou mais pontos da protena de ligao do ribossomo, interferindo na ligao do RNAm com o ribossomo, impedindo a ligao dos aa para formar a ptn codificada. Estreptomicina

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Aminoglicosdeos Mecanismos de resistncia

Intrnseco: bactrias anaerbias Adquiridos: origem cromossmica ou plasmidial Comumente resulta da aquisio de plasmdeos conjugativos,contendo genes de resistncia, os quais conferem resistncia mltipla.

Mecanismos de resistncia
Trs mecanismos bioqumicos: 1- Alterao do receptor da droga (ribossomo) Resulta da mutao cromossmica Menos freqente e menos importante na prtica clnica Estreptomicina Enterococo

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Mecanismos de resistncia
2- Diminuio da penetrao do antibitico no interior da bactria Mutaes cromossmicas que afetam o transporte ativo Resistncia cruzada a todos AMG P. aeruginosa Enterobactrias (menor freqncia) Estreptococos

Mecanismos de resistncia
3- Produo de enzimas que modificam e inativam o antibitico. o mais freqente e importante na prtica clnica 3 grupos: fosfotransferases, adeniltransferase (ou nucleotidiltransferase) e acetiltransferase. Dependente da espcie e cepa bacteriana que pode ao mesmo produzir diferentes enzimas

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Mecanismos de resistncia
Se na molcula do ATB houver vrios stios sensveis ao de diferentes enzimas , maior a possibilidade da droga ser inativada. Nem sempre um determinado ATB um substrato adequado para enzima produzida pelo germe. Assim, este mecanismo no se acompanha necessariamente, de resistncia cruzada entre a classe.

Resistncia
Os germes resistentes a gentamicina tambm so estreptomicina e netilmicina A maioria das enterobactrias resistentes gentamicina tambm resistente Tobramicina --- Exceo P. aeruginosa Amicacina o menos atingido pelas enzimas inativantes

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Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo

VO, IM ou IV ou tpico No so absorvveis por VO: utilizao apenas para descontaminao da flora intestinal (Neomicina) Concentraes teraputicas : fgado, bao, pulmes, rins, linfa, lquido sinovial, bile lquido amnitico e feto. Nos lquidos peritoneal, pleural, pericrdico e asctico inferior a 50% plasma. Insolveis nos lipdeos lquor e prstata

Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo

Secreo brnquica 20% conc. srica Estreptomicina concentra-se muito bem em leso caseosa slida e cavernas tuberculosas com conc. maiores e mais duradouras. Estreptomicina e Gentamicina ligao s protenas sricas de 30% Demais drogas com ligao s protenas sricas desprezvel.

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Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo

Meia-vida 2 a 3 hs No sofrem metabolizao Difunde-se pela linfa e entram no peri-linftico do ouvido interno, mantendo meia-vida de 11 a 12 hs no lquido do labirinto. Marcada afinidade pelo tecido renal cortical, fixando-se as clulas corticais e acumulando se em concentraes 10 a 50 X maiores que no sangue .

Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo

Eliminao renal e 1% fezes 40% eliminao urinria completa aps 20 a 30 dias da ltima dose. Doses txicas pouco maiores que a teraputica Ajuste conforme funo renal - Reduo da dose a cada 24h - Manuteno da dose elevada fixa aumentando o intervalo

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Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo

Repor dose aps hemodilise No so removidas de maneira importante por dilise peritoneal Distribuem-se em alguma extenso no tecido adiposo. Dose nica diria (elevada dose) Aumento da excreo renal dos AG em RN normais, porm acmulo em prematuros

Aminoglicosdeos Interaes
Sinergismo com beta-lactmicos e glicopeptdeos. Administrao deve ser separada dos beta-lactmicos: inativao qumica da nefrotoxicidade com glicopeptdeos, clindamicina, anfotericina B

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Aminoglicosdeos Efeitos adversos

Hipersensibilidade, endurao local, erupo maculopapular e urticariforme Febre e eosinofilia 1 a 3% Agranulocitose, prpura trombocitopnica, aplasia de medula e anafilaxia. RAROS!!! Colite pseudomenbranosa e diarria: modificao da microbiota digestria (VO)

Aminoglicosdeos Efeitos adversos

Nefrotoxicidade relacionada diretamente com diversos fatores: dose, tempo de uso, administrao simultnea com drogas nefrotxicas, desidratao, sexo feminino, idoso,cirrose, sepse, uso prvio de AMG ou polimixina. Reversvel com a retirada do AMG ao surgirem primeiros sinais de injria renal

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Aminoglicosdeos Efeitos adversos

Nefrotoxicidade Reduz a filtrao glomerular em 5 a 25% Creatinina 5 a 10% Necrose tubular renal Manifestaes: poliria, glicosria, proteinria, microglobulinria, excreo aumentada de sdio e diminuio da osmolaridade urinria NO - OLIGRICA

Aminoglicosdeos Efeitos adversos

Nefrotoxicidade No h correlao entre concentrao sangunea alta e nefrotoxicidade. O emprego de doses menores, repetidas em intervalos mais curtos tem maior nefrotoxicidade.

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Aminoglicosdeos Efeitos adversos

OTOTOXICIDADE: Referida em 0,5 a 25% relacionada com: dose,tempo 10 dias, idosos, uso concomitante ou prvio de drogas ototxicas, desidratao, desnutrio e insuficincia renal Leso do 8par craniano: alterao da funo vestibular e/ou auditiva Neomicina e framicetina limita o uso sistmico

Aminoglicosdeos Efeitos adversos

OTOTOXICIDADE Gentamicina, tobramicina, netilmicilina e estreptomicina: alteraes do equilbrio Amicacina: alterao da audio Geralmente so irreversveis Especialmente alto com uso tpico no ouvido principalmente qdo h perfurao da membrana timpnica: leses destrutivas do sculo e cclea.

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Aminoglicosdeos Efeitos adversos

NEUROTOXICIDADE: Bloqueio neuromuscular Efeito igual aos agentes curarizantes Inibio da liberao pr-sinptica de acetilcolina e depresso da placa mioneural a essa substncia. Interferem com a ao do clcio noneuroreceptor.

Aminoglicosdeos Efeitos adversos

NEUROTOXICIDADE: Fatores pr-disponentes: miastenia gravis, hipocalcemia, uso prvio de curarizantes e/ou magnsio. Uso IV rpido ou lavagem peritoneal Lembrar do risco de paciente usando AMG e submetido a anestesia podendo ter depresso respiratria por paralisia flcida da musculatura na recuperao psanestsica.

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Aminoglicosdeos Efeitos adversos

NEUROTOXICIDADE reversvel com uso de sais de clcio IV Netilmicina > gentamicina > estreptomicina > amicacina > tobramicina. Outros: vertigem, lassido, fraqueza muscular, parestesias perifricas (circumoral), ataxia e dificuldade de acomodao visual NEURITE PERIFRICA: melhorada ao repousoMedicao noite

Aminoglicosdeos Espectro de ao
Bactrias gram negativas aerbias: Klebsiela, E. coli, Enterobacter, Proteus, Morganella, Serratia, Citrobacter e Providencia Brucella, Yersinia pestis, Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis P. aeruginosa, exceto: estreptomicina e espectinomicina

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Aminoglicosdeos Espectro de ao
Gentamicina: maior potncia contra bactrias sensveis Amicacina: maior eficcia dentre os resistentes No so isoladamente efetivos no combate aos estreptococos e enterococos- Sinergismo com penicilinas Ativos contra Staphylococcus aureus e S. epidermidis, exceto estreptomicina Mycobacterium tuberculosis : estreptomicina,aminosidina e amicacina

Aminoglicosdeos Espectro de ao
Mycobacterium avium-intracellulare e Nocardia: amicacina Ameba, giardia, criptosporidium (VO) e leishmnias (IV) : aminosidina No so eficazes: Haemophilus influenza, Legionella pneumophila, Mycoplasma, Chlamydia, Bordetella pertussis, Shigella e Salmonela.

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Aminoglicosdeos Indicaes clnicas

Ao sistmica (genta, tobra, amica e netilmicina) : infeces urinrias, biliares,pulmonares e peritonites Neomicina, soframicina e aminosidina somente tpicos ( pele, mucosas e luz intestinal) Aminosidina alternativa para leishmaniose cutaneomucosa e calazar

Aminoglicosdeos Indicaes clnicas

Espectinomicina usada na gonorria como alternativa Endocardite no tratamento emprico (enterococos e estreptococos viridans) associada Tuberculose, peste, tularemia e brucelose estreptomicina Infeces intra-abdominais - associado

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AMINOGLICOSDEOS
GENTAMICINA Infeces por bacilos gram-negativos, com ao contra P. aeruginosa ou S. marcescens. Esquemas combinados com -lactmicos para infeces mais graves por enterococos

AMINOGLICOSDEOS
AMICACINA: Maior espectro de ao do grupo Infeces por bacilos gram-negativos resistentes a gentamicina e na terapia emprica de infeces relacionadas assistncia sade. til na terapia das micobacterioses, em casos especficos de infeces por M. tuberculosis ou no tratamento de infeces pelo M. fortuitum e M. avium.

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AMINOGLICOSDEOS
ESTREPTOMICINA Boa atividade contra Mycobacterium tuberculosis e M. bovis Usada em esquemas alternativos contra tuberculose, quando h resistncia a isoniazida e/ou rifampicina ou quando a terapia parenteral necessria.

AMINOGLICOSDEOS
Regime em Dose nica ITU, sepse por gram negativos, neutropenia febril, infeces de pele e tecido subcutneo e tuberculose RN e crianas Na Endocardite no esta estabelecida (mnimo 2 doses)

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AMINOGLICOSDEOS
VANTAGENS: Menor chance de surgir resistncia Menor nefrotoxicidade Facilidade teraputica Melhor adeso ao tratamento Mais econmico

BIBLIOGRAFIA Tavares, W. ; Antibiticos e Quimioterpicos para o Clnico; 2006 Medidas de preveno e controle da resistncia microbiana e programa de uso racional de antimicrobianos em servios de sade- UNIFESP/ MS/ ANVISA/OPAS Uso racional de antimicrobianos e resistncia MicrobianaUNIFESP/ MS/ANVISA/ OPAS- 2008 Outpatient Gatifloxacin Therapy and Dysglicemia in Older adults; Park-wyllie,L., Mandamim,M.M. NEJM, jun 2006

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Obrigada!

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