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Quim. Nova, Vol. 28, No. 3, 519-528, 2005 PLANTAS MEDICINAIS: CURA SEGURA? Valdir F.

Veiga Junior* e Angelo C. Pinto Instituto de Qumica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CT, Bloco A, Cidade Universitria, Ilha do Fundo, 21945-970 Rio de Janeiro - RJ Maria Aparecida M. Maciel Departamento de Qumica, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Campus Universitrio, 59078-970 Natal - RN Recebido em 7/6/04; aceito em 15/10/04; publicado na web em 28/2/05

MEDICINAL PLANTS: SAFE CURE? This paper reviews the recent literature on synergism, adulteration and risks of using medicinal plants. The use of copaiba and sacaca plants as well as their adulteration and side effects, are also described. In addition, the new regulations on phytotherapeutic registration in Brazil and Europe are discussed. Keywords: Copaifera sp; Croton cajucara; medicinal plants toxicity.

INTRODUO A utilizao de plantas com fins medicinais, para tratamento, cura e preveno de doenas, uma das mais antigas formas de prtica medicinal da humanidade. No incio da dcada de 1990, a Organizao Mundial de Sade (OMS) divulgou que 65-80% da populao dos pases em desenvolvimento dependiam das plantas medicinais como nica forma de acesso aos cuidados bsicos de sade1. Ao longo do tempo tm sido registrados variados procedimentos clnicos tradicionais utilizando plantas medicinais. Apesar da grande evoluo da medicina aloptica a partir da segunda metade do sculo XX, existem obstculos bsicos na sua utilizao pelas populaes carentes, que vo desde o acesso aos centros de atendimento hospitalares obteno de exames e medicamentos. Estes motivos, associados com a fcil obteno e a grande tradio do uso de plantas medicinais, contribuem para sua utilizao pelas populaes dos pases em desenvolvimento. Atualmente, grande parte da comercializao de plantas medicinais feita em farmcias e lojas de produtos naturais, onde preparaes vegetais so comercializadas com rotulao industrializada. Em geral, essas preparaes no possuem certificado de qualidade e so produzidas a partir de plantas cultivadas, o que descaracteriza a medicina tradicional que utiliza, quase sempre, plantas da flora nativa. cada vez mais freqente o uso de plantas medicinais das medicinas tradicionais ind e chinesa, completamente desconhecidas dos povos ocidentais. Estas plantas so comercializadas apoiadas em propagandas que prometem benefcios seguros, j que se trata de fonte natural. Muitas vezes, entretanto, as supostas propriedades farmacolgicas anunciadas no possuem validade cientfica, por no terem sido investigadas, ou por no terem tido suas aes farmacolgicas comprovadas em testes cientficos pr-clnicos ou clnicos. Nos pases em desenvolvimento, bem como nos mais desenvolvidos, os apelos da mdia para o consumo de produtos base de fontes naturais aumentam a cada dia. Os ervanrios prometem sade e vida longa, com base no argumento de que plantas usadas h milnios so seguras para a populao.
*e-mail: junior@iq.ufrj.br

Nos Estados Unidos e na Europa h mais controle no registro e na comercializao dos produtos obtidos de plantas. Nesses pases, as normas para a certificao e o controle de qualidade de preparaes vegetais so mais rgidos. Pesquisa realizada nos EUA no ano de 1997 mostrou que 42% da populao haviam feito uso de plantas medicinais, pelo menos uma vez no ano de 1996, em tratamentos mdicos alternativos. Esse percentual cerca de 33,8% maior em relao ao ano de 1990, quando a mesma pesquisa foi realizada2. Na Alemanha, onde se consome metade dos extratos vegetais comercializados em toda a Europa (cerca de US$ 3,5 bilhes do total de US$ 7 bilhes, ou US$ 42,90 per capita, em valores de 1997)3, plantas medicinais so utilizadas pela populao para tratar resfriados (66%), gripe (38%), doenas do trato digestivo ou intestinal (25%), dores de cabea (25%), insnia (25%), lcera estomacal (36%), nervosismo (21%), bronquite (15%), doenas de pele (15%), fadiga e exausto (12%)3. Nesse mesmo pas, foi verificado que a auto-medicao com preparaes base de plantas medicinais muito comum. Durante o ano de 1997, 1,5 milho de pessoas utilizaram ervas medicinais durante o tratamento aloptico. Mais da metade destes pacientes no comunicaram esse uso ao mdico. H entre 600 e 700 ervas utilizadas terapeuticamente, sozinhas ou em combinao com outras ervas, vendidas em farmcias, drogarias, mercados e lojas especializadas em produtos naturais na Alemanha. Alm da auto-medicao, 70% dos clnicos-gerais alemes prescrevem as centenas de ervas licenciadas nesse pas. Estimativas conservadoras apontam que o seguro-sade pago pelo governo alemo gasta 1,7 bilhes de dlares por ano com o pagamento de prescries mdicas que contm preparaes vegetais. Em 1998, o fitoterpico Gingko biloba estava presente em 5,4 milhes de prescries mdicas4. No Brasil, as plantas medicinais da flora nativa so consumidas com pouca ou nenhuma comprovao de suas propriedades farmacolgicas, propagadas por usurios ou comerciantes. Muitas vezes essas plantas so, inclusive, empregadas para fins medicinais diferentes daqueles utilizados pelos silvcolas. Comparada com a dos medicamentos usados nos tratamentos convencionais, a toxicidade de plantas medicinais e fitoterpicos pode parecer trivial. Isto, entretanto, no verdade. A toxicidade de plantas medicinais um problema srio de sade pblica. Os efeitos adversos dos fitomedicamentos, possveis adulteraes e toxidez, bem como a

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ao sinrgica (interao com outras drogas) ocorrem comumente. As pesquisas realizadas para avaliao do uso seguro de plantas medicinais e fitoterpicos no Brasil ainda so incipientes, assim como o controle da comercializao pelos rgos oficiais em feiras livres, mercados pblicos ou lojas de produtos naturais. Este artigo aborda, em aspectos gerais, alguns casos de toxicidade de plantas medicinais recentemente divulgados, que representam um risco em potencial para a populao e alerta para o uso indiscriminado de duas plantas medicinais amplamente utilizadas na Regio Amaznica: Croton cajucara e Copaifera sp. PLANTAS MEDICINAIS, FITOTERPICOS E FITOFRMACOS A OMS define planta medicinal como sendo todo e qualquer vegetal que possui, em um ou mais rgos, substncias que podem ser utilizadas com fins teraputicos ou que sejam precursores de frmacos semi-sintticos5. A diferena entre planta medicinal e fitoterpico reside na elaborao da planta para uma formulao especfica, o que caracteriza um fitoterpico. Segundo a Secretaria de Vigilncia Sanitria, em sua portaria no. 6 de 31 de janeiro de 1995, fitoterpico todo medicamento tecnicamente obtido e elaborado, empregando-se exclusivamente matrias-primas vegetais com finalidade profiltica, curativa ou para fins de diagnstico, com benefcio para o usurio. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos do seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. o produto final acabado, embalado e rotulado. Na sua preparao podem ser utilizados adjuvantes farmacuticos permitidos na legislao vigente. No podem estar includas substncias ativas de outras origens, no sendo considerado produto fitoterpico quaisquer substncias ativas, ainda que de origem vegetal, isoladas ou mesmo suas misturas. Neste ltimo caso encontrase o fitofrmaco, que por definio a substncia ativa, isolada de matrias-primas vegetais ou mesmo, mistura de substncias ativas de origem vegetal. Com relao aos fitoterpicos, existem pontos que merecem ateno especial e sero abordados neste trabalho enfocando a presena de substncias no identificadas, adulterantes, diluentes, ou simplesmente misturas com outros extratos vegetais. Neste ltimo caso, existe a possibilidade do comprometimento da qualidade do fitoterpico, um assunto que vem sendo abordado recentemente em publicaes cientficas6,7. No caso da comercializao popular de plantas medicinais, muitos cuidados (vlidos at mesmo para plantas de uso milenar) so relevantes, tais como identificao errnea da planta (pelo comerciante e pelo fornecedor), possibilidades de adulterao (em extratos, cpsulas com o p da espcie vegetal, p da planta comercializado em saquinhos e garrafadas), interaes entre plantas medicinais e medicamentos alopticos (que possam estar sendo ingeridos pelo usurio da planta), efeitos de superdosagens, reaes alrgicas ou txicas. REAES ALRGICAS CAUSADAS PELO USO DE LEOS ESSENCIAIS E OUTROS INGREDIENTES OBTIDOS DE PLANTAS MEDICINAIS A hipersensibilidade um dos efeitos colaterais mais comuns causado pelo uso de plantas medicinais8. Ela pode variar de uma dermatite temporria (comum, por exemplo, entre os fitoqumicos) at um choque anafiltico. So muito comuns dermatites provocadas pelo contato com planta (DCP), Tabela 1. Esse efeito tem sido provocado, em grande parte, por cosmticos que apresentam, na sua formulao, extratos de plantas ou substncias isoladas de fonte ve-

getal. Neste caso, no apenas os usurios como tambm os profissionais que manipulam os cosmticos, podem contrair dermatoses9. Muitas dermatites e reaes alrgicas so causadas por tratamentos denominados de aromaterapia, uma prtica que se popularizou ao longo da dcada de 1990, que envolve o uso de leos essenciais concentrados. Como exemplo, podem-se citar os efeitos alrgicos da cnfora e de misturas contendo leos de lavanda e jasmim10. REAES TXICAS E EFEITOS ADVERSOS PROVOCADOS POR PLANTAS MEDICINAIS O uso milenar de plantas medicinais mostrou, ao longo dos anos, que determinadas plantas apresentam substncias potencialmente perigosas. Do ponto de vista cientfico, pesquisas mostraram que muitas delas possuem substncias potencialmente agressivas e, por esta razo, devem ser utilizadas com cuidado, respeitando seus riscos toxicolgicos. Como exemplos de efeitos txicos de substncias presentes em plantas podem ser citados os efeitos hepatotxicos de apiol, safrol (Figura 1), lignanas e alcalides pirrolizidnicos; a ao txica renal que pode ser causada por espcies vegetais que contm terpenos e saponinas e alguns tipos de dermatites, causadas por espcies ricas em lactonas sesquiterpnicas e produtos naturais do tipo furanocumarinas11. Componentes txicos ou antinutricionais, como o cido oxlico, nitrato e cido ercico esto presentes em muitas plantas de consumo comercial12. Diversas substncias isoladas de vegetais considerados medicinais possuem atividades citotxica ou genotxica e mostram relao com a incidncia de tumores13.

Figura 1. Estruturas do apiol e do safrol

O intenso apelo comercial advindo do forte movimento cultural dos naturalistas aqueceu, em todo o mundo, o consumo de plantas medicinais. Entretanto, no h respeito aos limites de uso dos fitoterpicos, no se fornecem informaes sobre efeitos colaterais, e o consumo de plantas, do modo com vem sendo feito, representa cada vez mais um risco para a sade humana. Estudos multidisciplinares, associando fitoqumicos e farmaclogos, tornam-se cada vez mais importantes para a definio dos potenciais teraputicos e txicos de extratos vegetais14. Um dos efeitos txicos relatados recentemente foi ocasionado pelo uso de cpsulas de tucrio (Teucrium chamaedrys L. Labiateae), que causou uma epidemia de hepatite na Frana. A origem do efeito txico foi atribuda a diterpenos do tipo neo-clerodano, transformados pelo citocromo P450 em metablitos hepatotxicos, que apresentavam uma subunidade epxido. Anteriormente, o uso do tucrio era tido como seguro at que a comercializao do vegetal em cpsulas associado camomila, prescrito para dietas de emagrecimento, desencadeou os casos de hepatite txica15. Estudos farmacolgicos mostraram que os diterpenides furnicos (muitos esto presentes entre os clerodanos) causam apoptose dentro de 2 h em hepatcitos de ratos. Metablitos eletroflicos podem estimular a apoptose pela

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Tabela 1. Tipos de dermatites causadas por contato com plantas (DCP)* Tipos de DCP irritativas Nome comum avels esqueleto cajueiro comigo-ningum-pode juazeiro melo-so-caetano cansano buganvlia mandacaru palma xiquexique alho aroeira da praia aroeira do serto caju cebola cebolinha verde confrei eucalipto hortel manga aipo anglica arruda bergamota canela cenoura figo limo mama cadela salsa Espcie Euphorbia tirucali Anacardium occidentale Dieffenbachia picta Zizyphus joazeiro Momordica charantia Cnidosculus urens Fleurya aestuans Bougainvillea spectabilis Cereus jamacuru Opuntia squamosus Pilocereus gaunelei Allium sativum Schinus terebinthifolius Astronium orindeuva Anacardium occidentale Allium cepa Allium schoenoprasum Symphytum officinale Eucalyptus globulus Menta villosa Mangifera indica Anethum graveolens Angelica archangelica Ruta graveolens Citrus bergamia Cinnamomum zeylanicum Daucus carota Ficus carica Citrus limonum Brosimum gaudichaudii Petroselinum sativum Famlia Euphorbiaceae Anacardiaceae Araceae Rhamnaceae Cucurbitaceae Euphorbiaceae Urticaceae Nyctaginaceae Cactaceae Cactaceae Cactaceae Liliaceae Anacardiaceae Anacardiaceae Anacardiaceae Liliaceae Liliaceae Boraginaceae Myrtaceae Labiatae Anacardiaceae Umbelliferae Umbelliferae Rutaceae Rutaceae Lauraceae Umbelliferae Moraceae Rutaceae Moraceae Umbelliferae

urticantes irritao mecnica

alrgicas

fitofotodermatites

* Nem todas as plantas citadas nesta tabela so medicinais captura de tiis, aumento da concentrao de clcio e ativao das enzimas transglutaminase e endonuclease dependentes de clcio16. Em pases como a Inglaterra, o tucrio era constantemente utilizado, sem aviso aos consumidores, para substituir extratos de escutelria (Scutellaria lateriflora) em associaes com valeriana. A mistura txica levou erroneamente crena de que tanto a valeriana quanto a escutelria poderiam ser txicas quando em misturas, por efeito sinrgico17. Outro caso importante o do confrei (Symphytum officinale L.). Esta planta utilizada na medicina tradicional como cicatrizante devido presena da alantona, mas tambm possui alcalides pirrolizidnicos (Figura 2), os quais so comprovadamente hepatotxicos e carcinognicos18. Aps diversos casos de morte ocasionados por cirrose resultante de doena heptica veno-oclusiva, desencadeadas por estes alcalides, o uso do confrei foi condenado pela OMS. Outras plantas medicinais so potencialmente perigosas, podendo-se citar as espcies do gnero Senecio18, a jurubeba (Solanum paniculatum L.), ipeca (Cephaelis ipecacuanha (Brot.) A. Rich.) e arnica (Arnica montana L.), que podem causar irritao gastrointestinal; o mastruo (Chenopodium ambrosioides L.) e a trombeteira (Datura suaveolens Humb. & Bopl ex Willd.), que podem lesionar o sistema nervoso central; o cambar (Lantana camara L.), conhecido por sua hepatotoxicidade; a cscara-sagrada

Figura 2. Alantona e estrutura bsica dos alcalides pirrolizidnicos do confrei

(Rhamnus purshiana DC), que causa distrbios gastro-intestinais (como diarria grave)19 e a arruda (Ruta graveolens), que pode provocar aborto, fortes hemorragias, irritao da mucosa bucal e inflamaes epidrmicas20. Em doses elevadas, at mesmo o jatob (Hymenaea courbail L.), conhecido como expectorante e fortificante, pode desencadear reaes alrgicas, e a sucuba (Himathantus sucuuba (Spruve) Woodson), usada no combate amebase, lcera e gastrite, pode ser abortiva21. No caso de gestantes, o uso de espcies vegetais deve seguir rigorosamente os mesmos cuidados dos medicamentos alopticos. Entre as plantas medicinais que podem causar riscos para mulheres grvidas, por estimular a motilidade uterina e provocar aborto, encontram-se alho (Allium sativum), aloe (Aloe ferox), anglica (Angelica

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Tabela 2. Efeitos adversos que podem ocorrer pelo uso de plantas medicinais Nome popular Alho Aloe Anglica Anis Boldo Capsicum Cssia Confrei Dente-de-leo Erva-de-So-Joo Guaiacum Mate Sene Espcie Allium sativum(Liliaceae) Aloe ferox(Liliaceae) Angelica archangelica(Umbelliferae) Pimpinella anisum(Umbelliferae) Peumus boldo(Monimiaceae) Capsicum annum(Solanaceae) Cinnamomum cassia(Lauraceae) Symphytum officinale(Boraginaceae) Taraxacum officinale(Compositae) Hypericum perforatum(Guttiferae) Guaiacum officinale(Zygophyllaceae) Ilex paraguaiensis(Aquifoliaceae) Cassia angustifolia(Leguminoseae) Efeitos adversos(toxicidade) Nauseas, vmitos, dermatite por contato Desconforto abdominal Fotodermatite Dermatite por contato Irritao renal Alveolite alrgica Reaes alrgicas Hepatotoxicidade Reaes alrgicas por contato Fotodermatite Dermatite por contato Distrbios hepticos Desconforto abdominal, perda de eletrlitos e gua Constituintes responsveis Compostos base de enxofre Antraquinonas Furanocumarinas Anetol leo voltil (ascaridol) Capsaicinides Cinamaldedo Alcalides pirrolizidnicos Lactonas sesquiterpnicas Hipericina Resina Xantinas Antraquinonas

archangelica), arnica (Arnica montana), cnfora (Cinnamomum canphora), confrei (Symphitum officinalis), eucalipto (Eucaliptus globulus), alecrim (Rosmarinus officinalis), gengibre (Zengiber officinalis) e sene (Cassia angustifolia e Cassia acutifolia). Na Tabela 2 encontram-se outros exemplos de substncias txicas presentes em plantas medicinais22. Alguns leos essenciais tambm devem ser evitados, como exemplo, os provenientes de btula (Betula alba), cedro (Cedrela brasiliensis), erva-doce (Pimpinella anisum), jasmim (Jasminum officinalis), manjerico (Origanum basilicum), manjerona (Majorana hortensis), tomilho (Thymus vulgaris), rosa (Rosa sp.) e lavanda (Lavanda angustifolia). Neste ltimo caso, deve-se evitar o consumo, especialmente nos primeiros meses de gravidez22. Estudo recentes, realizados com ratas grvidas, apontaram o efeito colateral abortivo da espinheira-santa (Maytenus ilicifolia), planta medicinal de comprovada baixa toxicidade23 e ao antiulcerognica 24,25, anti-inflamatria e antinoniceptiva25. Extratos hidroalcolicos dessa planta mostraram-se abortivos por atuarem no perodo de pr-implantao dos embries no tero26. Tambm h riscos para os lactentes (exemplificadas na Tabela 3), associados ao consumo de plantas medicinais pela me durante o aleitamento22. PRINCIPAIS CONTAMINANTES DE PLANTAS MEDICINAIS Metais pesados Metais pesados fazem parte das preparaes farmacuticas de vrias escolas da medicina oriental, utilizados geralmente em conjunto com extratos de plantas medicinais. Na medicina tradicional indiana a importncia de metais, como ouro, cobre, estanho, chumbo, mercrio, ferro, prata e zinco, enfatizada para a bioqumica do corpo humano. Na medicina tradicional chinesa, mercrio faz parte de algumas preparaes sob a terminologia cinnabaris (sulfeto de mercrio), calomel (cloreto de mercrio) ou hydrargyri oxydum rubrum (xido de mercrio). Estes produtos so utilizados para indicaes variadas, como tranqilizantes, anti-epilticos, no tratamento de lceras e insnia. O chumbo utilizado como Mi Tuo Seng (Lithargyrum) e o arsnio como Xiong Huang (Realgar). No entanto, alguns livros-texto como os Aiurvdicos, alertam para a toxicidade desses metais e apresentam alguns mtodos para a sua detoxificao27.

Tabela 3. Riscos para o lactente pela contaminao da me, proveniente de frmacos presentes em plantas medicinais Composio do frmaco Salicilatos Bases purnicas Antraquinonas Lactonas sesquiterpnicas Alcalides pirrolizidnicos Alcalides indlicos Efeito Biolgico Tendncia hemorragia Taquicardia Diarria Desnutrio (por rejeio ao leite devido ao gosto desagradvel) Hepatotoxicidade Vmito, diarria, cimbras, obstruo nasal

A contaminao de vegetais com metais pode ter diversas origens, tais como acidental, proposital, contaminao do solo, de materiais de origem natural ou mineral e durante a manufatura27. Um grande risco para a populao, em geral, so os fitoterpicos importados de pases asiticos, uma vez que as formulaes so bastante diferentes das preparadas pelos ocidentais, contendo metais pesados em concentraes que, muitas vezes, ultrapassam os valores seguros para consumo. Um estudo realizado em Londres no perodo entre 1991 e 1995 mostrou uma srie de efeitos adversos associados medicina tradicional oriental. De 12 casos de contaminao por mercrio, chumbo e arsnio, 9 foram associados a ervas medicinais e cosmticos inds28. Pesquisadores indianos avaliaram recentemente a concentrao de metais pesados em 31 formulaes Aiurvdicas. Com exceo de uma dessas preparaes, todas excederam os limites legais de metais pesados, sendo que 16 delas ultrapassaram por mais de duas ordens de grandeza os valores mximos permitidos (no caso do mercrio, 1 ppm). Vrias formas diferentes de mercrio foram encontradas nessas preparaes29. Numerosos casos de envenenamento por metais pesados associados ao uso da Medicina Tradicional Chinesa (MTC) tm sido publicados nos ltimos anos. O chumbo um dos principais responsveis por estes envenenamentos. Outros metais pesados, como mercrio, arsnio, cdmio, cobre e tlio tambm tm sido encontrados em fitoterpicos da MCT30. Estudos realizados em Singapura com 2080 amostras de medicamentos chineses revelaram que 42 amostras excediam os limites permitidos para metais pesados. Destas, 28 continham mercrio, 8 chumbo, 6 arsnio e 1 cobre31. Estudos realizados nos Estados Unidos mostraram que, em 251

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produtos da MTC, 24% continham pelo menos 10 ppm de chumbo, 36%, uma mdia de 14,6 ppm de arsnio; 35%, uma mdia de 1046 ppm de mercrio e 23%, mais de um elemento contaminante e/ou adulterante32. Estudos recentes, realizados no Brasil com plantas de origem nacional e outras de diversas origens, mostraram a presena de metais em altas concentraes. Em extratos de Aesculus hippocastanum, obtidos na Frana e Alemanha, chumbo foi detectado na concentrao de 1.480 mg/g de extrato, 440% acima da dose mxima recomendada33. Os riscos de contaminao com metais pesados em formulaes contendo extratos de plantas medicinais orientais tm aumentado significativamente com a possibilidade de aquisio de medicamentos via Internet. Contaminaes com frmacos ou outras plantas medicinais Alm dos metais pesados, tm sido encontrados frmacos, adicionados com o objetivo de aumentar os efeitos propagados, em fitoterpicos da chamada Medicina Tradicional Chinesa32. De 251 amostras da MTC analisadas nos EUA, em 7% foram encontradoas produtos contendo frmacos no declarados, como efedrina, clorfeniramina, metiltestosterona e fenacetina 32. Alm destes, aminopirina, aspirina, betametasona, clordiazepxido, clorfeniramina, corticosteris, diclofenaco, indometacina, paracetamol, fenacetina, fenilbutasona, teofilina, cido mefenmico e diazepam tambm j foram encontrados em produtos da MTC associados a distrbios renais agudos e nefrite intersticial34. Vrias mortes foram associadas, nos EUA, ao uso do fitoterpico Ma Huang (Ephedra sinica) originrio da MTC. Esse fitoterpico contm efedrina35, efedradinas e outros constituintes no alcaloidais, como leucoantocianidinas e tambm flavonides10. Na Inglaterra36 foram registrados casos de psicose em pacientes com parania e alucinaes visuais naqueles que tomaram Ma Huang durante dez dias consecutivos. Apesar disso, revistas britnicas continuam anunciando o Ma Huang como sendo um tnico natural que acalma a mente, estimula o corpo e, ainda, induz a perda de peso36. Nos Estados Unidos, 15 mortes de adolescentes foram atribudas ao consumo de Ma Huang, comercializado com nomes de Herbal Ecstasy e Ultimate Xphoira. O produto, alm de ter boa vendagem via Internet, vendido como afrodisaco em eventos de rock. No entanto, trata-se de um coquetel de frmacos e ervas com efeitos adversos desconhecidos. Geralmente, esses produtos contm outros frmacos estimulantes, como a cafena. Efedrina, um dos produtos ativos do Ma Huang, era vendido como descongestionante nasal para pacientes com rinite, como broncodilatador e tambm em dietas de emagrecimento. Suas propriedades biolgicas so semelhantes s da anfetamina, a qual causa nervosismo, taquicardia e psicose35. Espcies de Ephedra, devido presena de efedrinas, podem provocar perda de memria, miopatia, neuropatia, palpitao, hipertenso e psicose35. A presena de esteris como a fluocortolona e a prednisolona foi detectada em cosmticos da MTC, em cremes para o tratamento de eczema, contudo, somente os cremes contendo at 1% de hidrocortisona so permitidos pelas leis britnicas, constituindo no somente uma adulterao, mas tambm venda de produto no autorizado pelas leis locais, camuflado em planta medicinal37. A contaminao de frmacos da MTC com extratos de plantas txicas outro problema na comercializao segura de fitoterpicos. Na Blgica, o uso de fitoterpicos da MTC contaminados com Aristolochia fangchi causou uma epidemia de nefropatia intestinal subaguda. A bipsia de rins e uretras retirados de 19 pacientes mostrou, em 40% deles, sinais conclusivos de neoplasmas38. Um levantamento posterior mostrou que metade dos 80 pacientes precisou de

transplantes renais39. Plantas da famlia Aristolochiaceae podem conter cidos aristolquicos e, por isso, devem ser evitadas na fitoterapia. Existem pelo menos 14 diferentes cidos aristolquicos, que so potentes agentes nefrotxicos e carcinognicos (cncer na uretra)40. Estudos recentes demonstraram que outros fitoterpicos da MTC, como o popular Bajiaolian, tm apresentado efeitos txicos. O Bajiaolian causou diversos casos de danos ao fgado e trombocitopenia devido presena da substncia txica podofilotoxina41. A erva conhecida como Gwai-Kou (Podophylum hexandrum) tem aparecido como adulterante de outras ervas, como o Lung-Dam-Cho (Gentiana sp.) e o Wai-Ling-Sin, que a raiz de diversas espcies de Clematis sp., levando a casos de neuropatia, encefalopatia e nefropatia. Autoridades de Hong Kong avaliaram 234 amostras de fitoterpicos e encontraram Podophylum em 22 delas42. Podofilotoxinas e lignanas relacionadas, encontradas em espcies de Podophylum, causam danos s fibras nervosas dos sistemas nervoso central e perifrico, bem como aos neurnios dos gnglios dorsais 43, 44. Existem outros fitoterpicos da MTC que provocam hepatoxicidade. Sete casos de hepatite aguda foram relatados aps o uso de um sedativo e analgsico conhecido como Jin Bu Huan, utilizado h mais de 1000 anos na MTC39. Apesar do produto relacionado ao Jin Bu Huan ser Poligala chinensis, a anlise de cpsulas contendo esse produto apresentou altas concentraes de tetraidropalmatina, uma substncia encontrada em altas concentraes em espcies do gnero Stephania e ausente em Poligala chinenses.

Figura 3. Estruturas da podofilotoxina e da palmatina

Outras contaminaes Nveis altos de organofosforados foram recentemente encontrados em amostras de cumina (Cuminum cyminum), uma planta amplamente consumida por crianas e recm-nascidos para acalmar tosses e aliviar dores de garganta45. Relatos cientficos mostraram que compostos organofosforados do tipo profenofos causam mal estar, dores de estmago e diarria45. No caso do uso da cumina, que no classificada nem como alimento nem como droga, no existe respaldo para sua utilizao pela legislao atual46. A possibilidade de contaminaes microbiolgicas tambm deve ser atentamente observada, em especial em plantas medicinais vendidas em feiras e mercados populares, como ocorre comumente no Brasil. Na Europa, verificou-se que, de um total de 138 amostras provenientes de 31 tipos de fitoterpicos obtidos de 9 diferentes fornecedores da ustria e da Alemanha, 4 estavam contaminadas com Escherichia coli, 2 com Campylobacter jejuni e 9 possuam potenciais produtores de aflatoxinas, os quais foram identificados como sendo fungos aflatoxignicos47. INTERAES COM FRMACOS SINTTICOS E EFEITOS SINRGICOS Um exemplo clssico de efeito sinrgico encontra-se nos cons-

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tituintes da papoula (Papaver somniferum). Entre os mais de 30 alcalides dessa espcie, a morfina apresenta ao analgsica e a papaverina, efeito vasodilatador (Figura 4)48. A warfarina um dos frmacos mais empregados como anticoagulante. Sua ao pode ser antagonizada ou potencializada pelo emprego de um grande nmero de ervas49, dentre as quais a anglica (Angelica archangelica), cujas cumarinas apresentam propriedade anti-coagulante, e a agrimonia (Agrimonia eupatoria), com propriedades coagulantes. Deve-se levar em conta, tambm, que muitos medicamentos sintticos ou semi-sintticos tm origem em plantas medicinais e so metabolizados nas mesmas substncias no organismo, como o caso do cido acetilsaliclico (aspirina) e a salicilina, extrada de Salix alba. Ambos so transformados no fgado em cido saliclico. Logo, extratos dessa planta podem apresentar efeitos semelhantes aos da aspirina, aumentando o risco de hemorragia nos tratamentos utilizando warfarina50. Fitoterpicos base de Salix so comercializados como analgsicos sem-aspirina, em especial para crianas sensveis ao cido acetilsaliclico. Salicilatos no so recomendados para pessoas com menos de 19 anos, em especial para crianas entre 4 e 12 anos, que podem, assim, desenvolver a sndrome de Reye, doena muitas vezes fatal, que causa danos irreversveis ao crebro e ao fgado50.

Figura 4. Estruturas de alcalides de Papaver somniferum

por alimentos gordurosos, estresse e tambm, em casos mais drsticos, por medicamentos usados por portadores do vrus HIV51. A associao entre extratos base de alho e medicamentos como o saquinavir (Fortovase) pode levar a interaes perigosas uma vez que, tanto o alho quanto os inibidores de proteases, utilizados no coquetel de medicamentos anti-HIV, atuam na mesma via metablica, conhecida como sistema enzimtico do citocromo P450. Estudos cientficos comprovaram que, na presena de suplementos base de alho, os nveis plasmticos do saquinavir diminuram cerca de 50%51. Pacientes epilpticos tratados com fenotiaznicos devem evitar o consumo de leo de prmula (Oenothera biennis), que pode provocar um quadro de epilepsia do lbulo temporal51. Ervas antidepressivas, como a erva-de-So-Joo (Hypericum perforatum), podem interferir na atividade antidepressiva de frmacos sintticos. Essa erva representa um exemplo de planta medicinal largamente utilizada no mundo inteiro e, por esta razo, alvo de variados estudos52. Alguns destes estudos esto relacionados a propriedades semelhantes s observadas para extratos base de alho, que levam diminuio dos nveis plasmticos de inibidores de proteases, como o indinavir, bem como o aprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir. A erva-de-So-Joo pode apresentar efeito similar em inibidores de transcripase reversa nonucleosdicos, como o delavirdina, efavirenze e nevirapine, que so metabolizados pela mesma via metablica. Conseqentemente, o uso desta erva desaconselhado para a utilizao em conjunto com inibidores de protease e de transcripase reversa no nucleosdicos, podendo resultar em perda da resposta virolgica, desenvolvimento de resistncia ou resistncia-cruzada53. Muitos outros frmacos como, por exemplo, aqueles utilizados para doenas do corao (como digoxina, nifedipina, digitoxina diltiazem e betabloqueadores), depresso (imipramina, amoxapina e amitriptilina), certos tipos de cncer (ciclofosfamida, tamoxifen, taxol e etoposdeo), preveno de rejeio de transplantes (ciclosporina, rapamicina e tacrolimus) e gravidez (etil estradiol) tm mecanismo semelhante. Alguns dos vrios tipos de interao com drogas sintticas so apresentados na Tabela 452. Algumas ervas medicinais, entretanto, podem interagir de forma positiva, aumentando os efeitos metablicos. Alguns desses efeitos foram divulgados em publicaes recentes (Tabela 5)54,55. FITOFARMACOLOGIA E AO TOXICOLGICA DE DUAS PLANTAS AMPLAMENTE COMERCIALIZADAS NA REGIO AMAZNICA DO BRASIL

Figura 5. Estruturas da warfarina e do cido saliclico

leo de copaba As copaibeiras so rvores comuns na Amrica Latina, em especial no sudeste brasileiro e na regio Amaznica. Pertencentes ao gnero Copaifera, contam com mais de 60 espcies catalogadas. Dessas rvores da famlia das Leguminosas-Caesalpiniaceas, exudado, atravs de furo realizado no tronco, um leo-resina chamado leo de copaba. Esse leo utilizado na medicina popular brasileira como anti-inflamatrio das vias superiores e urinrias, tendo aplicao mais ampla como anti-sptico. No entanto, muitas outras aplicaes farmacolgicas so citadas para esse leo. No Brasil seiscentista, o Padre Jos de Anchieta citava o leo de copaba como um potente cicatrizante. Atualmente, esse leo comercializado em farmcias e lojas de produtos naturais de todo o pas, com indicaes diversificadas56. Estudos realizados com leos de copaba obtidos de todo o Brasil mostraram que esses leos so misturas de sesquiterpenos e diterpenos. As concentraes e a natureza dos sesquiterpenos e

A administrao de dente-de-leo (Taraxacum officinales) pode potencializar a atividade de diurticos sintticos, em especial em pacientes idosos hipertensos. O ginseng (Panax ginseng) pode alterar a presso arterial e a raiz-doce (alcauz-da-europa, Glycirrhiza glabra) pode gerar uma atividade mineralocorticide nesses pacientes50. Qualquer erva com propriedades cardiotnicas ou hipertensivas pode agir sinergicamente com frmacos vasodilatadores das coronrias base de nitratos (como o dinitrato de isosorbida) e com bloqueadores dos canais de clcio (como a nifedipina)50. Ervas sedativas que atuam no sistema nervoso central, como o maracuj (Passiflora officinalis) e a valeriana (Valeriana officinalis), podem interagir com hipnticos e ansiolticos50. Os extratos de alho, j h muito conhecidos da medicina popular, tm sido bastante utilizados nos ltimos anos para reduo de nveis elevados de colesterol, um dos efeitos colaterais provocados

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Tabela 4. Estudos clnicos das interaes entre a erva-de-So-Joo e outros frmacos Co-medicao Ciclosporina Contraceptivos orais (etilestradiol/desogestrel) Teofilina Warfarina Amitriptilina Indinavir Digoxina Resultados da interao Diminuio dos nveis de ciclosporina/ episdios de rejeio Interrupo do sangramento menstrual Diminuio dos nveis plasmticos de teofilina Diminuio dos nveis plasmticos da warfarina e do efeito anti-coagulante Diminuio dos nveis plasmticos da amitriptilina Diminuio do nvel plasmtico do indinavir Diminuio dos nveis plasmticos da digoxina Mecanismo provvel Induo de enzimas hepticas Induo de enzimas hepticas Induo de enzimas hepticas Induo de enzimas hepticas Induo de enzimas hepticas Induo de enzimas hepticas; Induo da P-Glicoprotena intestinal Induo da P-Glicoprotena intestinal Ocorrncias 50 12 1 7 * * *

* Interaes demonstradas em estudos clnicos Tabela 5. Interaes entre preparaes base de ervas e frmacos da medicina convencional Erva alcauz-da-Europa(Glycyrrhiza glabra) Leguminoseae artemsia(Tanacetum parthenium)Asteraceae Frmaco convencional Espironolactonas Anti-inflamatrios no-esteroidais digoxina Problema potencial Antagonismo do efeito diurtico Inibio do efeito da erva Interferncia na farmacodinmica e no monitoramento do nvel da droga no organismo Ausncia de evidncias de segurana de uso concomitante Hepatotoxicidade Efeitos antagonistas Cefalia, tremores Efeitos aditivos Alterao dos nveis de glicose sangunea Interferncia na farmacodinmica e no monitoramento do nvel da droga no organismo Maior efeito sedativo, coma Sedao excessiva Alterao do tempo de coagulao

erva-de-So-Joo(Hypericum perforatum) Guttiferae espinheira-santa(Maytenus ilicifolia) Celastraceae ginseng(Panax ginseng)Araliaceae

Inbidores de MAO Esterides anablicos, metotrexato, amiodarona, cetoconazol Imunosupressores Sulfato de fenelzina Estrognio e corticosterides Insulina, sulfanilurias digoxina

kava-kava(Piper methysticum)Piperaceae valeriana(Valeriana officinalis)Valeriaceae artemsia, alho, ginseng, gingko biloba, gengibre

benzodiazepnicos barbitricos Warfarina

diterpenos podem variar, mas estas duas classes de produtos naturais, e mais nenhuma outra, devem estar sempre presentes nos leos de copaba57. A prtica de adulteraes dos leos de copaba j era relatada pelos cronistas alemes em publicaes do sculo XIX, que ensinavam como conseguir leos sem adulteraes na Amaznia Brasileira58. As adulteraes so feitas com produtos de menor valor agregado, como leos vegetais ou minerais (como o leo diesel) e so comuns em toda a Regio Amaznica. Os leos adulterados podem ser encontrados nas feiras de Rio Branco (AC), no Mercado de Manaus (AM) e at em farmcias de todas as regies do pas56. Essas adulteraes foram detectadas atravs de estudos cromatogrficos, utilizando-se cromatografia gasosa de alta resoluo em fases estacionrias apolares6. Nesses estudos, observou-se que o

perfil cromatogrfico dos leos adulterados bastante diverso do perfil cromatogrfico dos leos autnticos. leos de copaba contendo diferenas no teor dos seus constituintes apresentaram atividade anti-inflamatria diferenciada, avaliada em modelos de diminuio do edema em pata de rato provocado por injeo de carragenina ou bradicinina. Os leos de copaba foram administrados por via oral, atravs de gavagem e apresentaram inibio significativa dos edemas provocados tanto por carragenina quanto por bradicinina. Desta forma, pode-se confirmar a indicao emprica dos leos de copaba, amplamente proclamada por silvcolas, no combate a inflamaes7. Estes estudos, entretanto, mostraram tambm que leos de copaba adulterados, ao invs de atuarem como agente anti-inflamatrio, potencializaram a inflamao, provocando um aumento do volume dos edemas7.

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Somado ao controle de qualidade que detecta adulteraes, outro aspecto importante no estudo de plantas medicinais que so comercializadas como fitoterpicos a identificao de princpios ativos responsveis pela ao biolgica da planta59. Estudos realizados com um dos leos de copaba mais comuns na Regio Amaznica, o leo obtido de Copaifera multijuga, mostraram variaes na composio de leos coletados de uma mesma rvore, em perodos diversos do ano (vero-inverno)60. As substncias detectadas foram basicamente as mesmas, mas suas concentraes variaram60. Estudos de atividade anti-inflamatria foram realizados e evidenciaram modificaes nos perfis das atividades dos dois leos61. Essas variaes podem dificultar a generalizao da dosagem de uso dos fitoterpicos formulados base de leos de copaba. Nos leos de copaba, poucos constituintes ativos identificados foram testados isoladamente, como o -bisabolol (anti-inflamatrio)62 e o -cariofileno (bactericida63, antitumoral64 e anti-inflamatrio65) (Figura 6).

Figura 6. Estruturas de sesquiterpenos presentes em leos de copaba

Estudos recentes com o cido caurenico (Figura 7), obtido do leo de Copaifera langsdorfii, demonstraram para este diterpeno diferentes atividades, como vasorelaxante66; relaxante do msculo liso, em estudos sobre contraes uterinas induzidas67; anti-inflamatria68; protetor de colite induzida por cido actico69; citotxico e embriotxico70.

encontrado puro ou em mistura com o p do boldo do Chile, sendo ambos usados no tratamento de distrbios do fgado. comum encontrar em lojas de produtos naturais da regio norte do pas (Manaus e Belm) cpsulas de cascas e folhas da sacaca em mistura com outras plantas medicinais14. Recentemente, os benefcios teraputicos da sacaca difundiramse por todo o pas. Sua comercializao, entretanto, no preservou o uso tradicional da espcie. Foram relatados casos em que as folhas da sacaca foram vendidas com as indicaes teraputicas das cascas. Um dos autores (M. A. M. Maciel) em 1998, adquiriu em uma farmcia de manipulao localizada na Tijuca, bairro do Rio de Janeiro, um frasco contendo 25 cpsulas de folhas de sacaca, contendo no seu rtulo todas as indicaes teraputicas das cascas72. O uso indevido dessa planta (folhas com indicao de cascas em tratamentos prolongados) pode causar hepatite txica. Pelo menos em duas capitais (Belm e Rio de Janeiro) essa planta j mostrou que pode apresentar efeitos hepticos irreversveis72. No Hospital Universitrio da Universidade Federal do Rio de Janeiro houve um relato de falecimento (em 2001) e em Belm, na dcada de 1990, muitos casos de hepatite txica foram registrados, ocorrendo casos de bitos. O Hospital Universitrio da Universidade Federal do Par possui um histrico significativo de pessoas vitimadas por doenas do fgado, as quais estavam ingerindo folhas em dietas prolongadas de emagrecimento. Apesar dos alertas sobre a toxicologia das folhas dessa planta veiculados pela mdia, em Belm, a populao, mesmo avisada, costuma consumir as folhas para emagrecimento. Nesse caso, os usurios se dizem encorajados pelo percentual de pessoas que garantem ter emagrecido com sade72. Estudos realizados por nosso grupo de pesquisa destacam que o aroma e o amargor (provavelmente fornecido por diterpenos do tipo clerodano73,74) so bons indicadores da autenticidade de chs base das cascas de sacaca. O clerodano trans-desidrocrotonina (DCTN, Figura 8) o constituinte principal do ch das cascas da Sacaca, enquanto nas plulas (p das cascas) apresenta menor rendimento. O tratamento com o ch torna-se, portanto, um pouco mais lento (sendo necessrias duas a trs semanas), que com plulas (trs vezes ao dia) uma a duas semanas. Nossos estudos usando cromatografia gasosa de alta resoluo mostraram que a concentrao de DCTN nas cpsulas de 78,7%, ligeiramente maior que no ch, com concentrao de 59,9%14. Essa diferena se deve baixa solubilidade da DCTN em gua.

Figura 7. Estrutura do cido caurenico

Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae) Croton cajucara uma planta nativa da regio Amaznica que possui um histrico rico em benefcios teraputicos14,71. vulgarmente conhecido como sacaca e pode ser encontrado em farmcias de produtos naturais do norte e sudeste do pas, em diferentes formulaes, sendo amplamente comercializado em feiras livres da regio Amaznica. Tradicionalmente as cascas do caule so mais consumidas que as folhas. Estas so usadas no tratamento da diabetes, no combate a problemas gstricos, no controle da taxa de colesterol e indicadas para distrbios do fgado (provocados pela ingesto em excesso de bebidas alcolicas ou alimentos muito gordurosos), para ajudar na digesto. O p das cascas vendido em cpsulas de aproximadamente 250 mg e o p das folhas pode ser

Figura 8. Estrutura da desidrocrotonina

Em um extenso projeto multidisciplinar envolvendo trabalhos etnobotnicos, fitoqumicos, qumicos e farmacolgicos com o Croton cajucara esto sendo verificadas as informaes teraputicas desta espcie75-83. Nesses estudos, a ao medicinal das cascas do caule da sacaca validada pelos resultados toxicolgicos obtidos, no sendo observados efeitos colaterais nos animais tratados em laboratrio80-83.

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ASPECTOS RECENTES NAS LEGISLAES EUROPIA E BRASILEIRA Muitos pases da Europa utilizam plantas medicinais de forma ampla, como a Alemanha e a Frana, que detm 39 e 29% do total de vendas de toda a Unio Europia, respectivamente84. A legislao europia tem sido ampliada por normas, como a que determina que o marketing de produtos relacionados a ervas medicinais s possa ser veiculado mediante autorizao a ser fornecida, baseada nos resultados de testes que comprovem eficcia, qualidade e segurana84. Com as regras mais restritivas, crescem as reclamaes das empresas que comercializam ervas e plantas medicinais, para as quais os custos de estudos em animais e testes clnicos em humanos so quase proibitivos. Regras de ajustamento tambm vm sendo emitidas para os novos pases que entram na Unio Europia. O Comit da Unio Europia para Produtos Base de Ervas Medicinais tem uma agenda de regulamentaes mais restritiva, abrangendo a incluso, em julho de 2007, do controle de todas as substncias adicionadas a alimentos ou comercializadas como suplementos alimentares, incluindo ervas, aminocidos e cidos graxos84. No Brasil, resolues recentes da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), de 16 de maro de 2004 visam a normatizao do registro de medicamentos fitoterpicos. A Resoluo-RDC no. 48 determina que todos os testes referentes ao controle de qualidade de fitoterpicos devero ser realizados em rede credenciada no sistema REBLAS (Rede Brasileira de Laboratrios em Sade) ou por empresas que possuam certificado de BPFC (Boas Prticas de Fabricao e Controle)85. Os fitoterpicos registrados antes de 31 de janeiro de 1995, com exceo daqueles j enquadrados como fitoterpicos tradicionais, devero apresentar, no primeiro protocolo de renovao, uma srie de relatrios que atestem a segurana, eficcia e as normas de produo e controle de qualidade85. Entre as exigncias da Resoluo-RDC no. 48 esto a necessidade de controle de qualidade do produto acabado, com mtodos analticos que incluam perfis cromatogrficos e resultados de prospeco fitoqumica, alm de comprovao de segurana de uso, incluindo estudos de toxicidade pr-clnica. Outras resolues da mesma data fornecem as referncias bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de fitoterpicos (No. 88), tratam dos detalhes para realizao dos estudos de toxicidade (No. 90) e fornecem os requisitos necessrios para o processo de registro (No. 91), alm da Lista de Registro Simplificado (No. 89)85. CONCLUSES Muitas vezes a contaminao de espcies vegetais de carter acidental. No entanto, a adulterao , por definio, fraudulenta. Atualmente, no existem meios de fiscalizao que garantam um controle de qualidade das ervas comercializadas. As primeiras regulamentaes vm sendo implantadas pelos rgos de Controle Sanitrio para o registro dos fitomedicamentos e fitoterpicos, mas grande parte do uso popular baseada na comercializao em mercados e feiras populares. Grande parte dos consumidores de plantas medicinais sentemse encorajados por acreditarem que estes remdios, por serem naturais, so inerentemente seguros. A influncia da imprensa na difuso de informaes errneas sobre os efeitos das plantas medicinais muito grande e, alm disso, sem qualquer controle na maioria dos pases. No Brasil comum ouvir em propagandas a expresso: no faz mal para a sade porque 100% natural. No Reino Unido e na Alemanha, onde estudos sobre a mdia tm sido reali-

zados86, comprova-se o aumento do uso de ervas medicinais pelo forte apelo de que no h contra-indicaes por se tratar de produtos naturais. Agravando ainda mais a situao, aproximadamente metade dos consumidores que utilizam plantas medicinais no avisam ao seu mdico2. O nvel de desconhecimento do mdico s aumenta os riscos do paciente, uma vez que o mdico pode errar seu diagnstico em funo das muitas interaes possveis entre as plantas e os medicamentos da medicina convencional. O agravamento se propaga pela disseminao dos fitofrmacos da MTC, desconhecidos dos ocidentais e que, assim como os medicamentos Aiurvdicos, utilizam metais e misturas de vrios extratos em suas formulaes. Cabe aos pesquisadores e mdia, cientfica ou no, divulgarem os riscos a que esto expostos os consumidores que se automedicam com plantas medicinais ou fitoterpicos, sem o conhecimento necessrio sua utilizao. Generalizando-se o uso seguro dos medicamentos vegetais, deve-se evitar longas terapias, j que o uso de medicao natural no significa ausncia de efeitos colaterais ou txicos; evitar o uso associado de plantas medicinais com medicao alopata; ateno deve ser dada aos produtos naturais de origem chinesa e ind, j que h possibilidade da presena de metais; deve-se adquirir o vegetal de fontes seguras; indivduos mais vulnerveis (crianas, mulheres grvidas ou em lactao) devem evitar o consumo de plantas medicinais e, finalmente, seguindo estes passos, se houver efeitos adversos, deve-se interromper o uso do medicamento e buscar ajuda mdica. Estudos multidisciplinares envolvendo etnobotnicos, qumicos, farmaclogos e agrnomos (neste caso, no controle do cultivo de ervas medicinais) so necessrios para que sejam ampliados os conhecimentos das plantas medicinais, como agem, quais so os seus efeitos txicos e colaterais, como seriam suas interaes com novos medicamentos alopatas e quais as estratgias mais adequadas para o controle de qualidade e produo de fitoterpicos, atendendo s novas normas das agncias reguladoras, como as resolues da ANVISA. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem CAPES e FAPERJ. REFERNCIAS
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