Herana Multifatorial

Herana complexa (Multifatorial)

fentipo familial, mas sem padro caracterstico de herana; muitos genes envolvidos (polignico); importante influncia do ambiente; fentipo resulta da interao destes genes entre si e com o ambiente; caractersticas com variao contnua (quantitativas), ou descontnua...

a) Caractersticas quantitativas: distribuio contnua na populao: 1. grande nmero de genes (locos), onde todas as interaes allicas e/ou gnicas podem ocorrer: genes de efeito varivel: genes de efeito maior (genes principais), genes de pequeno efeito (genes modificadores), genes com efeitos iguais, genes com ao aditiva,...; 2. Influncia ambiental...

a) Caractersticas quantitativas: distribuio contnua na populao: 3. h uma srie de fentipos intermedirios entre os extremos, com diferenas pequenas entre os indivduos: distribuio em curva normal ou de Gauss

Exemplos: caractersticas multifatoriais normais (polignicas contnuas):

- altura - peso - presso sangnea - circunferncia da cabea - cor do cabelo - dermatglifos
- cor da pele - cor dos olhos - nveis de colesterol - QI - medidas de temperamento - ........

Ex 1: altura
Distribuio normal da altura OBS: Importncia do N

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OBS: curva proporcional ao nmero de locos (alelos) envolvidos

Ex 2: cor dos olhos

observada uma variao contnua na cor dos olhos de

humanos, a qual vai do azul claro ao castanho escuro (ou preto)

Cor do olho: nmero de melanossomos, quantidade e tipo de pigmento (eumelanina x feomelanina)

b) Caractersticas qualitativas: distribuio descontnua na populao:

1. em geral, caractersticas presentes ou ausentes; 2. separao clara entre fentipos diferentes (ou normais e patolgicos); 3. no h necessariamente distribuio normal (curva de Gauss) do fentipo em questo; 4. muitas caractersticas obedecem ao modelo de limiar

FEOMELANINA: pigmentos que variam do amarelo ao marrom-avermelhado. EUMELANINA: pigmentos que vo do castanho ao negro.

Modelo de limiar
Indivduos cuja vulnerabilidade excede o limiar

Obs: Limiar pode diferir entre os sexos

Ex: estenose pilrica (crescimento exagerado dos msculos na juno entre o estmago e intestino delgado): mais comuns em homens

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 Genes em caractersticas multifatoriais: genes de suscetibilidade

Os genes de suscetibilidade: - so vrios, muitos possveis; - cada um deles tm um efeito diferente; E D E D C B A

um gene de efeito maior (gene principal)

E D C B A
alguns genes de efeito maior

So genes que no so causais diretamente, mas conferem uma predisposio ou suscetibilidade gentica ao indivduo, qual somam-se os fatores ambientais.

C B A
Efeitos iguais/efeito aditivo

Os genes de suscetibilidade:

Suscetibilidade gentica hbitos de vida: alimentao, fumo, lcool, drogas, atividade fsica,...
Gene A

- nem todos podem estar agindo num mesmo indivduo - interagem uns com os outros de modo complexo; - podem sofrer a influncia de outros genes (modificadores, p.e.)
Baixa complexidade do fentipo Menos Mais Alta complexidade do fentipo

Gene B
Gene C

fatores intrauterinos

Gene D
Gene E

doenas, acidentes, traumas,...

Gene F
Gene G

ambiente familiar, acadmico, social...

Nmero de genes

Base molecular da predisposio gentica em caractersticas complexas:

Ento:
Polimorfismos diferentes, gerando alelos diferentes para cada loco; Vrios locos envolvidos, cuja contribuio para o fentipo depende dos alelos presentes;

Mutaes !?
Polimorfismos genticos comuns

Combinaes particulares de alelos em cada indivduo; Interao entre tudo isso: indivduo mais ou menos predisposto geneticamente! Sobre essa predisposio agem os fatores ambientais

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- nem todos os alelos podem estar agindo num mesmo indivduo combinaes particulares de alelos em cada indivduo ...

por isso tambm que:

- gentipos iguais podem resultar em fentipos diferentes

por isso que pessoas diferentes expostas aos mesmos agentes ambientais so bastante variveis em relao aos fentipos!!

- gentipos diferentes podem resultar em fentipos iguais

Heterogeneidade

Ex 1: defeitos de fechamento de tubo neural

Exemplos: doenas comuns no adulto

- diabetes melito - cardiopatias - hipertenso - febre reumtica - crie dentria

Determinado de maneira multifatorial: genes importantes no desenvolvimento e fatores ambientais como estao do nascimento e deficincia de vitamina B por exemplo

- obesidade - trombose venosa - asma - epilepsia - cncer -

Exemplos: caractersticas do comportamento normais e patolgicas - inteligncia - personalidade - retardo mental - transtornos psiquitricos em geral (esquizofrenia, transtornos de humor, transtornos de ansiedade, alcoolismo, autismo) - doena de Alzheimer

Ex2: Gene da leptina e obesidade: Leptina no hipotlamo: liga-se a receptores para suprimir o apetite e aumentar o metabolismo... polimorfismos que levam a baixos nveis de leptina podem estar associados ao ganho de peso; polimorfismos em genes envolvidos em outros aspectos do funcionamento da leptina (transportador, receptor...); outros genes que controlam nveis lipdicos na circulao sangnea. Influncias ambientais importantes

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Em resumo...
Aconselhamento gentico e risco de recorrncia
Fatores genticos e ambientais combinam-se para marcar o nvel de suscetibilidade de cada indivduo, o qual oscila durante a vida conforme as variaes dos estressores fsicos, psicolgicos e ambientais. Se, em uma intensificao mais brusca, alguns deles fazem a suscetibilidades ultrapassar o limiar que separa a Sade da Doena, qualificamos esses estressores de desencadeantes. Dentro desse quadro, compreende-se a agregao de afetados na mesma famlia como decorrente tanto da presena de mais fatores genticos segregando dentro da famlia quanto de fatores ambientais desfavorveis compartilhados, que conseqentemente tornam os parentes normais mais suscetveis que os indivduos no aparentados.

- Riscos no se baseiam em clculos tericos: tabelas empricas obtidas em amostras de populaes iguais ou semelhantes em questo; - Resultados so aproximaes - Os riscos de recorrncia dependem de vrios fatores, como: sexo do probando, nmero de afetados na famlia, gravidade da anomalia, do parentesco, da freqncia populacional e de fatores externos.

Farmacogentica

Resposta individual

idade Funes: renal e heptica

sexo

a dose correta Do frmaco correto Para a indicao correta Para o paciente correto Na hora correta!!!

Estado nutricional

Gravidade da doena

Interaes medicamentosas Fatores genticos!

Doenas associadas

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multifatorial

Farmacogentica

Estudo das variaes entre indivduos na seqncia de DNA que est relacionada resposta a uma determinada droga.

Objetivo da farmacogenmica Objetivos principais da farmacogenmica

Maximizao de benefcios Minimizao de riscos para o paciente

Reduo de custos Otimizao tratamento Determinao mais tratamento de grupos para homogneos do tempo de

Reduo ou eliminao das reaes adversas

De maneira geral: Principais aspectos da farmacogentica para o futuro (1) Desenvolvimento de medicamentos (2) Anlise gentica dos pacientes como uma forma de pr-tratamento

Investigao de polimorfismos em genes candidatos

Ingesto
Gene candidato: conhecimento prvio sobre a ao farmacolgica e distribuio do frmaco, e de genes envolvidos na fisiopatologia da doena a qual est sendo tratada

Absoro Distribuio Interao frmaco-alvo Degradao Excreo Genes envolvidos nestas rotas:

Identificao e seleo de genes, Identificao dos alelos e Investigao da associao das variantes com o fentipo em questo (resposta a um determinado frmaco).

Fortes genes candidatos

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Variao individual na resposta aos frmacos

Nenhum significado Receptores Resposta satisfatria/insatisfatria

Protenas de transporte

Polimorfismos genticos

Alterao no stio de ao do frmaco Alterao no metabolismo do frmaco: 1. Metabolizadores lentos 2. Metabolizadores ultrarpidos

Variao Farmacocintica: taxa em que o organismo absorve, transporta, metaboliza ou excreta os frmacos e seus metablitos. Variao Farmacodinmica: interao dos frmacos e seus alvos moleculares.

Enzimas do metabolismo de frmacos

Variabilidade Farmacocintica
Modificaes bioqumicas dos frmacos so variveis: - alguns so completamente oxidados em dixido de carbono: exalado pelos pulmes; - outros so excretados em formas modificadas: via renal na urina, pelo fgado em bile, e fezes; - outros sofrem modificaes bioqumicas que aumentam sua solubilidade: formas mais hidrossolveis mais prontamente excretadas. Metabolizao no fgado 2 etapas Metabolismo de fase I: introduo de pequenos grupos polares; Metabolismo de fase II: conjugao com grupos acetato, sulfato inorgnico, acares ou aminocidos.

Variabilidade gentica em genes de enzimas de metabolizao variabilidade farmacocintica

Metabolismo de fase I: introduo de pequenos grupos polares Enzimas do Citocromo P450 (CYPs)

Polimorfismos em genes de metabolizao

Fentipos CYP: EM: metabolizador extensivo (normal) PM: metabolizador pobre (lento) IM: metabolizador intermedirio UM: metabolizador ultra-rpido - influenciam fortemente a sensibilidade ou resposta aos frmacos (taxas de eliminao, concentrao e biotransformao) - geneticamente determinados: alelos de atividade normal, ausente, reduzida ou aumentada polimorfismos nestes genes podem resultar em ausncia, deficincia ou superatividade enzimtica maior implicao clnica de polimorfismos em enzimas P450: toxicidade e falha teraputica

- Famlia de 56 enzimas funcionais, cada uma codificada por um gene CYP diferente; - Adicionam um grupamento hidroxila molcula: stio para ligao de um grupo de acar ao frmaco para destoxific-la e torn-la mais facilmente excretada (na fase II)

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Metabolizadores extensivos (EMs, normais)

Metabolizadores lentos (PMs)

Efeito adverso

Metabolizadores ultra-rpidos (UMs)

Variabilidade gentica CYP2D6

Falha teraputica

O frmaco metabolizado rapidamente excreo muito rpida

Metabolismo de fase II: conjugao com grupos acetato, sulfato inorgnico, acares ou aminocidos. Sulfotransferases, N-acetiltransferase, Tiopurina metiltransferase...

Variabilidade gentica N-Acetiltransferase

- Metabolizao (acetilao) da Isoniazida (tratamento da tuberculose) - Acetiladores lentos e rpidos: diferentes alelos no gene NAT2: - Lentos: homozigotos recessivos para alelos raros (baixa expresso de Nacetiltransferase) - Rpidos: homozigotos normais (expresso normal) ou heterozigotos

- Famlias e sub-famlias de genes que codificam vrias isoformas com diferentes especificidades de substrato e expresso tissular - Conjugao aumenta mais ainda a hidrossolubilidade dos frmacos

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Variabilidade gentica N-Acetiltransferase

- Acetiladores lentos: Reaes adversas neuropatia perifrica e supresso da medula ssea em pacientes que inativam o frmaco mais lentamente; - Acetiladores rpidos: taxa de falha do tratamento mais alta, requerem ajuste de dose, maior risco de efeitos hepatotxicos.

Polimorfismos em genes de transportadores de frmacos

Difuso passiva: transporte de vrios frmacos e metablitos atravs da membrana; Transportadores de membrana na absoro de frmacos: investigao promissora

Variabilidade gentica MDR1 (ABCB1)

- Codifica a glicoprotena-P: protena de membrana que tem a funo de bomba de efluxo, transportando os frmacos para fora da clula e baixando o nvel intracelular; -Protege as clulas contra substncias txicas e metablitos celulares, exportando substncias de dentro das clulas para o meio externo. - Baixo nvel de drogas no meio intracelular: resistncia ao tratamento.

Homozigoto TT
Clula do intestino
Frmaco

Homozigoto CC
PG-P Nvel de expresso

resistncia ao tratamento TT = elimina menos o frmaco para fora da clula maior ao!

Variabilidade Farmacodinmica
Polimorfismos em genes alvos de frmacos:
Variabilidade da resposta devida s variaes nos genes codificadores dos alvos moleculares do frmaco: - Receptores e enzimas alvos do frmaco - Protenas de transduo de sinal - Protenas associadas ao risco da doena tratada
Subject 1 Arg/Arg

Polimorfismo A>G

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Polimorfismo A>G

A influncia do ambiente
Agentes qumicos, fsicos e infecciosos; Alimentos; Inalantes; Co-medicao (interaes medicamentosas); Fumo; lcool;

Subject 2 Gly/Gly

E de outros fatores...
Idade; Sexo; Etnia Gravidade e durao da doena; Incio do tratamento;

Um exemplo aplicado: Cncer de mama Trastuzumab (Herceptin)

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