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La cronicizzazione del dolore un grande problema terapeutico. Si parla di "dolori cronici" o di "malattia del dolore" o di "sindrome doloroso" quando il dolore persiste per pi di 6 mesi (altri autori parlano di sei settimane). In realt il fattore temporale pu assumere importanza diversa e personale. Fino a oggi si conoscono diversi meccanismi che sono coinvolti nella patogenesi del dolore cronico: I neuroni nocicettivi dopo un certo periodo di stimolo nocivo persistente modificano la comformazione ed il numero dei propri recettori La persistenza degli stimoli nei primi neuroni afferenti causa delle variazioni metaboliche, che tengono aperti i canali di trasmissione nei neuroni spinali. Nel sistema i neuroni coinvolti formano nuovi dendriti (sprouting): dove c'era un sentiero di trasmissione, si crea per cos dire un'autostrada o anche ingorghi caotici.
Il processo fisiologico di una cronicizzazione centrale sembra essere simile a quello della cronicizzazione spinale e si parla quindi di sensibilizzazione percettiva. Nella cronicizzazione periferica viene mantenuta l'infiammazione per il circolo vizioso dei mediatori immunitari a partire dai neuroni nocicettori ( p.es. sostanza P) => sostanze algostimolanti dal sistema immunitario (p.es. istamina) (mediatori immunitari coinvolti vedi Modello anatomico del dolore ). Per interrompere questo circolo occorrono antiinfiammatori come il Cortisone oppure Enzimi proteolitici. L'istamina (un ormone tessutale liberato dalle cellule immunitarie) induce la produzione e secrezione di "sostanza P", la quale il messaggero che spinge i vasi capillari a dilatarsi e ad aumentare la duttilit (edemi).
Se ci sono abbastanza recettori AMPA fosforilizzati e le modifiche cellulari sono rilevanti, il dolore diventa cronico anche senza la presenza di stimoli dai neuroni nocicettivi.
Stessi meccanismi possono espletarsi nella corteccia emotiva (archi e paleo cortex) per la plasticit dei dendriti: dove passano parecchi segnali in continuazione crescono dei dendriti nuovi e il sentiero man mano diventa un'autostrada: il soggetto diventa fisiologicamente ipersensibile ai segnali dolorifici e iposensibile a tutti gli altri. Sempre di pi il soggetto percepisce tutti segnali arrivanti (di diverso tipo) e prevalentemente quelli dolorifici. Sembra che il processo sia simile alla cronicizzazione spinale.
Questo meccanismo diventa fatale quando altri stimoli frustranti sul piano psicosociale si aggiungono a quelli dolorifici o quando ca