Hiperlipidmia

Dislipidemias so alteraes nos nveis sanguneos dos lipdos circulantes - quando os nveis esto altos: Hiperlipidmias Ex.: colesterol alto, triglicridos alto - quando os nveis esto baixos: hipolipidemias A ingesto diria tpica de colesterol de 200500 mg (a ingesto diria total de gorduras em pases como o Reino Unido e os EUA provavelmente 80100 g/dia). A absoro do colesterol no intestino incompleta, usualmente apenas cerca de 3060% da quantidade ingerida. Um dos paradoxos do metabolismo humano que, embora o colesterol seja absorvido a partir do lmen intestinal, tambm secretado novamente para o intestino como um dos componentes da bile. O organismo sintetiza pelo menos tanto colesterol como o que obtido pela dieta, cada dia.

Colesterol
O colesterol um componente essencial das membranas celulares e tambm o precursor das hormonas esterides e vitamina D. A sntese de colesterol no organismo essencial durante o crescimento ativo ou quando a ingesto diettica limitada, por exemplo durante a fome ou doena, mas difcil explicar a razo porque pessoas bem nutridas e sem evidncia de doena sintetizam colesterol. A biossntese do colesterol est aumentada no caso de uma dieta rica em energia e na obesidade. Grande parte da sntese no adulto ocorre no fgado, intestino e sistema nervoso central. A biossntese do colesterol extremamente complexa. Contudo, h um passo regulador fisiolgico que ocorre precocemente na sua via de sntese, quando a 3-hidroxi-3-metilgluraril-CoA convertida em cido mevalnico. Passo regulador fisiolgico que ocorre precocemente na sua via de sntese, quando a 3-hidroxi-3-metilgluraril-CoA convertida em cido mevalnico. A enzima responsvel, a redutase da HMG-CoA, pode ser inibida por uma diversidade de fatores fisiolgicos, o mais importante dos quais provavelmente o nvel intracelular de colesterol. este o mecanismo atravs do qual os tecidos fornecidos com colesterol em abundncia pelo fgado e pelo intestino reduzem a sua prpria biossntese de colesterol. A enzima tambm o alvo da ao das estatinas (tambm conhecidas como inibidoras da redutase da HMG-CoA).

Triglicridos Constituem a nossa maior reserva de energia. Um adulto razoavelmente magro tem cerca de
15kg de triglicridos, que fornecem cerca de 38 quilojoules (9 calorias) por cada grama respirada, correspondendo, portanto, a um total de 570.000 quilojoules de energia armazenada aproximadamente. Os triglicridos sricos consideram-se usualmente elevados quando excedem 2,3 mmolllitro (200 mg/dl) em jejum. O tecido adiposo no qual os triglicridos esto armazenados desempenha outros papis importantes.

 Os triglicridos so digeridos no intestino at cidos gordos e monoglicridos. Estes so absorvidos para dentro dos entercitos e incorporados em quilomicra para transporte at aos tecidos. O fgado pode tambm sintetizar triglicridos usando os cidos gordos circulantes ou sintetiz-los a partir da glucose. Estes triglicridos so incorporados em partculas lipoproteicas, as lioprotenas de muito baixa densidade (very Iow-density lipoproteins, VLDL), e lanados na circulao.

Fosfolpidos So os lpidos com maior carga eltrica, devido presena de um grupo fosfato.
A outra extremidade, contudo, muito similar a um triglicrido, compreendendo as longas sequncias hidrocarbonadas de grupos acil gordos. Assim, um extremo da molcula procura a gua enquanto o outro orienta-se para substncias no polares, usualmente outros lpidos. Isto essencial para o papel dos fosfolpidos nas membranas e lipoprotenas.

Estrutura das lipoprotenas As lipoprotenas so complexos macromoleculares de lpidos (colesterol, colesterol esterificado,
triglicridos e fosfolpidos) e protenas. Os componentes proteicos so apolipoprotenas ou enzimas. As apolipoprotenas so protenas estruturais, que frequentemente contm stios de ligao a recetores ou protenas que modificam a ligao de outras apolipoprotenas a recetores. Assim, a funo de algumas apolipoprotenas dirigir as lipoprotenas para determinados tecidos. As lipoprotenas so sobretudo globulares, com um ncleo central compreendendo uma gotcula com os lpidos mais intensamente hidrofbicos, colesterol esterificado e triglicridos, rodeados por uma camada externa na qual o colesterol livre est entremeado com fosfolpidos. As lipoprotenas tambm podem conter outras substancias lipossolveis, nomeadamente vitaminas, que so distribudas pelo organismo. As principais fontes de lipoprotenas so o fgado e o intestino, embora se reconhea crescentemente que outros tecidos e rgos podem ser uma fonte de alguns dos componentes das apolipoprotenas.

Metabolismo das lipoprotenas

Quilomicra O intestino produz quilomicra aps a absoro dos produtos da digesto das gorduras. So as Lipoprotenas de maior tamanho e, de acordo com a composio das gorduras dietticas, so as mais ricas em triglicridos. Secretadas pelas vilosidades intestinais, entram na circulao linftica e, atravs do ducto torcico, atingem a circulao sangunea. Aps uma refeio, a absoro das gorduras fica geralmente completa dentro de poucas horas e a concentrao de quilomicra flutua durante este tempo. As quilomicra contam para o aumento ps-prandial dos triglicridos, embora esse aumento possa ser apenas modesto em pessoas saudveis e em forma. O componente triglicerdico das quilomicra removido pela lipoproteinolipase. Esta enzima localiza-se no endotlio vascular de tecidos que tenham necessidades elevadas de triglicridos como fonte de energia, nomeadamente os msculos cardaco e esqueltico, tecido adiposo e glndula mamria lactante. A lipoproteinolipase hidrolisa triglicridos em monoglicridos e cidos gordos. Os monoglicridos so cindidos em glicerol e cidos gordos por outras lpases tecidulares. Os cidos gordos e o glicerol resultantes so ento captados pelas clulas e utilizados na respirao ou na ressntese de triglicridos para armazenamento.

 A remoo dos triglicridos pela lipoproteinolipase deixa quilomicra remanescentes na circulao. Estas so removidas pelo fgado atravs de recetores que reconhecem a apolipoprotena (apo E).

Lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL) As Lipoprotenas hepticas ricas em triglicridos so designadas por VLDL.
Os seus triglicridos so removidos pela lipoproteinolipase durante a circulao. As partculas mais pequenas e menos ricas em triglicridos formadas a partir das VLDL so chamadas de lipoprotenas de baixa densidade (low-density lipoprotein, LDL).

Lipoprotenas de baixa densidade (LDL) Geralmente, diz-se que o papel das LDL fornecer colesterol aos tecidos. Isto pode ser verdade
nalgumas circunstncias, por exemplo durante o crescimento e em tecidos como a suprarrenal ou tecidos em cicatrizao que continuam a ter necessidades elevadas de colesterol na idade adulta. Contudo, no existem razes bvias para os elevados nveis de LDL no adulto humano. Nveis sricos de colesterol LDL, superiores a 3,0 mmolllitro (120 mg/dl) e colesterol VLDL superiores a 1,0 mmol/litro (40 mg/dl) so considerados elevados. As LDL so suficientemente pequenas para atravessar o endotlio capilar e entrar no fluido tecidular. Quando as reservas intracelulares de colesterol se esgotam as clulas podem sintetizar um recetor especializado que migra para a superfcie celular onde se pode combinar com as LDL, presentes no fluido tecidular. O recetor ento internalizado numa vescula pinoctica e o colesterol presente na LDL libertado na clula. O recetor tem o nome de recetor LDL e a sua mutao leva a hipercolesterolmia familiar. A heterogeneidade da composio das partculas LDL, que advm de diferenas na quantidade de colesterol por partcula LDL, significa que dosear o colesterol LDL no equivalente a medir o nmero de partculas LDL. As LDL podem estar esgotadas de colesterol e, por isso, doentes com nveis elevados de LDL podem permanecer indetetados, pois o doseamento do colesterol total e do colesterol LDL no reflete o verdadeiro nvel de LDL. Este aspeto importante porque concentraes aumentadas de partculas LDL pequenas e densas, esgotadas de colesterol, so comuns em doentes com doena vascular. As LDL esgotadas de colesterol no so removidas atravs dos recetores LDL e so mais aterognicas que as LDL maiores normais. A pista para a presena de LDL pequenas e densas um nvel baixo de colesterol das lipoprotenas de alta densidade (highdensity lipoprotein, HDL).

Lipoprotena de alta densidade (HDL)

Cerca de 2/3 a 4/5 do colesterol srico est presente nas LDL. Uma pequena quantidade est presente nas VLDL, mas a maior parte do restante est nas HDL. As HDL podem receber o excesso de colesterol dos tecidos e o colesterol pode ser transferido das HDL para o fgado e para outras lipoprotenas, nomeadamente as VLDL. Nveis baixos de HDL associam-se a aumento do risco de doena coronria (DC) e cr-se que as HDL tm um papel protetor contra a aterosclerose, talvez devido sua capacidade de promover a transferncia de colesterol dos tecidos para o fgado (transporte reverso do colesterol). Foi tambm demonstrado, recentemente, que protegem contra a modificao oxidativa aterognica. O colesterol HDL srico deve ser superior a 0,9 mmol/Litro (35 mg/dl). Os nveis de colesterol HDL so comummente baixos na hipertrigliceridmia. Isto deve-se parcialmente a uma elevada transferncia de colesterol das HDL, no no fgado, mas sim ao nvel da grande quantidade de lipoprotenas ricas em triglicridos circulantes.

Apolipoproteina B A apolipoproteina B (apo B) a apolipoprotena envolvida no metabolismo das quilomicra, VLDL e LDL. essencial para a formao e secreo das quilomicra e VLDL e tambm, para a remoo das LDL atravs do recetor das LDL, pois a parte das LDL que reconhecida por esse recetor. A apo B produzida pelo intestino mais pequena que a produzida no fgado. Contm as sequncias necessrias para a secreo das quilomicra, mas falta-lhe a parte da molcula reconhecida pelo recetor das LDL, o que provavelmente explica a razo porque as quilomicra remanescentes so largamente removidas pelo fgado enquanto que as LDL esto livres para fornecer colesterol aos tecidos perifricos. Uma consequncia disto, contudo, que as LDL e as apo B hepticas por elas contidas esto intimamente envolvidas na aterosclerose. A apo B heptica chamada apo B100 e a formada pelo intestino designada apo B48 (porque contm apenas 48% do peso molecular da apo B100.

Classificao das Hiperlipoproteinmias A classificao da Organizao Mundial de Sade OMS) ou, como mais popularmente
conhecida, a classificao de Frederickson das hiperlipoproteinmias ainda comummente usada. No uma classificao diagnstica e no d qualquer indicao prognstica. A classificao da OMS simplesmente uma classificao fenotpica bioqumica baseada nos lpidos que se encontram aumentados. Foi definida antes de se ter evidenciado a importncia do colesterol HDL como indicador prognstico. Refere-se, portanto, apenas a trs das classes de lipoprotenas at aqui discutidas quilomicra, VLDL e LDL e a uma classe de lipoprotenas, B - VLDL, que ocorre apenas patologicamente.

Hiperlipidmias Secundrias

Obesidade ( CT , TG, HDL ) Diabetes ( TG, HDL ) Hipotiroidismo ( CT , TG ) Sndrome nefrtica ( CT , TG ) Insuficincia renal crnica ( CT ) Hepatopatias colestticas crnicas ( CT )

MEDICAMENTO CT TG HDL-C

Diurticos tiazdicos - Beta-bloqueadores (sem at. simpatomimtica instrnseca ) - Anticoncepcionais Corticosterides Estradiol ( Transdrmico no altera TG ) Ciclospornas Inibidores de Protease -

Patofisiologia Lpidos e doena coronria (DC)

A concentrao de colesterol srico total, que reflete a concentrao de colesterol LDL, relacionase positivamente como risco de DC. A concentrao srica de colesterol HDL relaciona-se inversamente como risco de DC. O factor mais estreitamente relacionado com as taxas de DC no Seven Countries Study de Ancel Keys foi o colesterol total. Esta observao foi confirmada e verificou-se mesmo uma relao mais ntima quando se usa a razo entre o colesterol total e o colesterol HDL.

COLESTEROL E ATEROSCLEROSE
Os estudos genticos, experimentais, clnicos e epidemiolgicos demonstram, inequivocamente, que os nveis elevados de lipoprotenas de baixa densidade, que contm a maior parte do colesterol srico, constituem um risco major de doena aterosclertica em ambos os sexos. A associao positiva entre a colesterolemia (concentrao de colesterol no sangue) e a mortalidade e morbilidade cardiovasculares uma das mais consistentes e bem estabelecidas de todas as reas da epidemiologia.

Aterosclerose
_ Principal causa de morte em todo o mundo _ Evoluo lenta _ Vrios fatores aceleram sua evoluo - fatores de risco _ Os sintomas aparecem geralmente apenas quando ocorre importante obstruo do vaso _ No existe teraputica curativa _ A abordagem consiste na identificao e correco dos fatores de risco _ O tratamento invasivo feito apenas quando a obstruo severa, pois ele no impede a progresso da doena _ um processo crnico e contnuo caracterizado por uma resposta inflamatria e fibroproliferativa da parede arterial mediada por leses da superfcie arterial _ O processo em si, caracterizado por acumulao de lpidos e elementos fibrticos

Aterogenese
O evento inicial na formao das estrias lipdicas a passagem de quantidades aumentadas de LDL atravs do endotlio de uma artria at sua parede. Ocorre com maior probabilidade em locais com maior turbulncia (onde pode haver uma relativa anxia), quando os nveis de LDL so elevados e quando o endotlio se encontra lesado, por exemplo, por hipertenso ou oxidao. Os macrfagos circulantes so atrados a esses locais pelo endotlio lesado e atravessam-no at ao espao da sub-intima, onde captam LDL e assumem a morfologia de clulas espumosas (foam cells). LDL no modificadas, saudveis, so captadas apenas lentamente (se o chegarem a ser) pelos macrfagos. Antes de poderem estimular a formao de clulas espumosas tm de sofrer alguma modificao. A modificao que recentemente mais tem chamado a ateno a oxidao.

Aterosclerose
Formao da placa O colagnio elaborado pelos fibroblastos acaba por envolver as clulas espumosas, que sofrem necrose ou apoptose. Isto resulta na formao de uma reserva extracelular de colesterol encurralada por debaixo de uma cpsula ou invlucro fibroso. A zona da leso ateromatosa onde o invlucro fibroso se liga parede arterial normal (ressalto) continua ativa e a que a formao de clulas espumosas continua medida que a leso avana atravs da superfcie mais interna da artria.

 A cpsula fibrosa tambm mecanicamente mais fraca nesta regio; a secreo de colagenase pelas clulas espumosas pode exacerbar esta fraqueza. A parte do invlucro que rompe situa-se quase invariavelmente no ressalto da placa. As placas ricas em colesterol so particularmente sujeitas a romper o seu invlucro fibroso subjacente Rutura da placa Poder ocorrer trombose no local onde o invlucro se rompeu A extenso desta trombose causar ocluso do lmen da artria Por exemplo, se tal acontecer numa artria coronria, poder resultar em enfarte do miocrdio ou angina instvel.

Determinao do objetivo de reduo LDL

(calcular o risco de DAC)

Histria familiar de DAC prematura

at 55 anos (pai, irmo) at 65 anos (me, irm)

Idade (45 anos, 55 anos ) Fumo Hipertenso arterial ( P.A. 140/90 mmHg ou em uso de anti-hipertensivos ) HDL-C baixo ( 40 mg/dl )

HLD-C60mg/dl conta como factor negativo e permite subtrair 1 fator de risco na soma total

Como calcular o risco cardiovascular?

IDADE (ANOS) 20-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 PONTOS () PONTOS () -9 -7 -4 -3 00 33 66 88 10 10 11 12 12 14 13 16

Estimando o risco CV em 10 anos

1 Passo - idade 2 Passo Colesterol - Homens
Colesterol total mg/dl < 160 160-199 200-239 240-279 >280 Colesterol total mg/dL < 160 160-199 200-239 240-279 20-39a 40-49a 50-59a 60-69a 70-79a 00000 43211 86421 11 8 5 3 2 20-39a 40-49a 50-59a 60-69a 70-79a 00000 43210 75310 96421 11 8 5 3 1

2 Passo Colesterol - Mulheres

>280

13 10 7 4 2

3 Passo Fumo FUMO 20-39a 40-49a 50-59a 60-69a 70-79a No 0 0 0 0 0 Sim 8 5 3 1 1 FUMO 20-39a 40-49a 50-59a 60-69a 70-79a No 0 0 0 0 0 Sim 9 7 4 2 1 4 Passo HDL Colesterol

HDL mg/dl Pontos Pontos Maior ou igual 60 -1 -1 50-59 00 40-49 11 <40 22

5 Passo Presso Sistlica HOMENS MULHERES
PA Sist. mmHG Sem trat. Com trat. Sem trat. Com trat. <120 0000 120-129 0113 130-139 1224 140-159 1235 Maior ou igual 160 2346

6 Passo Clculo do risco para homens

TOTAL DE PONTOS RISCO DE DAC EM 10 ANOS (%) <O <1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 2 6 2 7 3 8 4 9 5 10 6 11 8 12 10 13 12 14 16 15 20 16 25 Maior ou igual 17 Maior ou igual 30

6 Passo Clculo do risco para mulheres

<9 <1 91 10 1 11 1 12 1 13 2 14 2 15 3

16 4 17 5 18 6 19 8 20 11 21 14 22 17 23 22 24 27 25 30

objetivo de reduo de LDL

0 ou 1 FATOR DE RISCO
LDL maior ou igual 160mg/dl

LDL Desejvel PACIENTES DE ALTO RISCO

Pacientes

que tem risco 20% de DC grave em 10 anos _ Pacientes com DC (ex. enfarte do Miocrdio) _ Aterosclerose no coronria _ Diabticos _ Pacientes com risco absoluto de DC > 20% em 10 anos RISCO CV ALTO LDL Desejvel: LDL 100mg/dl

PACIENTES DE ALTSSIMO RISCO

MULT. FAT DE RISCO ESPECIALMENTE DIABETES FAT. DE RISCO NO CONTROLADOS FUMO SNDROME METABLICA DOENA CORONARIA

LDL Desejvel: LDL <70 mg/dl

Tratamento no Farmacolgico Controlo do Peso A obesidade esta claramente associada a hipercolesterolmia,
hipertrigliceridmia e colesterol HDL baixo. Todas as hiperlipidmias no obeso, melhoram com a perda de peso. _ objetivo: IMC 18,5 24,9 KG/m2 [ IMC = Pkg ( Alt m)2 ] _ Interveno recomendada _ Calcular IMC e medir a circunferncia abdominal _ Iniciar dieta e atividade fsica para atingir IMC 18,5- 24,9 kg/m2 _ Objetivo 10% do peso no primeiro ano _ Quando IMC 25 kg/m2, o objetivo da circunferncia abdominal : _ 102 cm para homens _ 88 cm para mulheres

Dieta
_ objetivo: Instituir uma dieta saudvel _ Interveno recomendada _ Adequar as calorias ao gasto energtico

_ Limitar gordura saturada (< 10% CALT ) e CT(<300mg/d ) Incentivar peixes Carnes magras Aves Leite e derivados desnatados _ Diminuir cidos gordos ( gordura hidrogenada) _ Incrementar carbohidratos complexos (gros) _ Incentivar verduras, legumes , frutas _ Moderar consumo de sal (< 6 gr/dia) _ Moderar o consumo de lcool

Atividade Fsica
_ objetivo _ Mnimo: 30 minutos de exerccio moderado 3 4 d/sem _ Ideal : diariamente _ Interveno recomendada _ Pacientes cardiopatias, pneumopatias, ortopdicos e neurolgicos devem ter avaliao mdica prvia _ Actividade fsica recomendada _ Actividade aerbica a 40%- 60 da FC. mxima _ Benefcios adicionais com atividade 60% 20- 40 min 3-5d/sem _ Treino de resistncia com 8-10 exerccios diferentes, 10-15 repeties 2d/sem _ Exerccios de flexibilidade Incrementar atividade fsica diria

Tratamento Farmacolgico Tratamento das Hiperlipidmias

LDL-C Elevado Modificaes do estilo de vida Medicamentos Teraputica de Escolha: Estatinas

Inibidores da HMG CoA Reductase Estatinas Inibem a sntese do Colesterol Aumentam os receptores de LDL LDL em 18 a 55% HDL em 5 a 15% TG em 7 a 30% Efeitos colaterais raros mais frequentes quando associadas a fibratos
Miopatia Aumento de Enzimas hepticas Estatinas: lova, sinva, prava, fluva, ator e rosuvastatina

Inibidores da absoro do Colesterol Ezetimibe ( Ezetrol)

Inibe a absoro do colesterol diettico e biliar _ Complementa o mecanismo de ao das estatinas _ Semi vida longa permite uma administrao diria

_ Posologia 10mg/dia (1 comprimido)

Colestiramina e colestipol
So resinas de troca inica. Uma vez na luz intestinal, libertam Cl- e captam cidos biliares _ Aumentam a eliminao de cidos biliares pelas fezes entre 2 a 15 vezes _ Aumenta a captao de LDL pelos receptores do LDL heptico _ Aumentam a concentrao de VLDL plasmtico com o qual aumentam os TG Efeitos adversos: obstipao , nuseas, vmitos e meteorismo. Nos idosos, crianas e portadores de doena renais pode induzir acidose hipercloremica. Diminui a absoro de vitaminas lipossolveis (A, D e K) e cido flico. Interfere na absoro da digoxina, tiroxina, tiazdicos, vastatinas e fibratos, devendo estas frmacos ser administradas com intervalos de 1 hora antes ou 4 horas depois do uso da colestiramina. Pode ocorrer aumento das enzimas hepticas, principalmente se usada de forma associada com as estatinas. Colestiramina e colestipol

Tratamento Hipertrigliceridemia
Hipertrigliceridemia Afastar causas secundrias Modificaes do estilo de vida Medicamentos 3 meses

Fibratos
_ cidos fbricos: gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato comum e micronizado _ Diminuem os TG em at 70% _ Diminuem o LDL-C em 5 a 20% _ Aumentam o HDL em 10 a 35 % _ Excreo renal _ Geralmente bem tolerados _ sintomas gastrointestinais _ astenia _ colelitase _ potencializam a ao de cumarnicos _ Devem ser ingeridos sempre com as refeies Apesar de largamente usados, o mecanismo de ao dos fibratos complexo e ainda no completamente esclarecido. Admite-se como principais aces: menor sntese heptica de VLDL e aumento da excreo biliar de colesterol heptico. Como resultado final da produo diminuda e depurao aumentada, obtm-se reduo varivel dos nveis de triglicerdeos (VLDL) circulantes.

cido Nicotnico
Diminui os TG em 30 a 50 % _ Aumenta o HDL em 20 a 30 %

_ Diminuem o LDL em 10 a 20% _ Devem ser administrados noite _ Efeitos colaterais _ Flushing _ Cefaleia _ Hiperglicemia e hiperuricemia Ao: Inibe a atividade das lpases, diminuindo a sntese de VLDL; estimula a sntese e secreo de HDL, o que contribui para o aumento dos valores de HDL-colesterol.