Biosntesis de colesterol

La biosntesis del colesterol tiene lugar en el retculo endoplasmtico liso de virtualmente todas las clulas de los animales vertebrados. Mediante estudios de marcaje isotpico, D. Rittenberg y K. Bloch demostraron que todos los tomos de carbono del colesterol proceden, en ltima instancia, del acetato, en forma de acetil coenzima A. Se requirieron aproximadamente otros 30 aos de investigacin para describir las lneas generales de la biosntesis del colesterol, desconocindose, sin embargo, muchos detalles enzimticos y mecansticos a la fecha. Los pasos principales de la sntesis de colesterol son Resumidamente, estas reacciones pueden agruparse de la siguiente manera:2 3
1. Tres molculas de acetil-CoA se combinan entre s formando mevalonato, el cual

es fosforilado a 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato.

2. El 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato es descarboxilado y desfosforilado a 3-

isopentil pirofosfato.
3. Ensamblaje sucesivo de seis molculas de isopentil pirofosfato para originar

escualeno, va geranil pirofosfato y farnesil pirofosfato. 4. Ciclacin del escualeno a lanosterol. 5. El lanosterol se convierte en colesterol despus de numerosas reacciones sucesivas, enzimticamente catalizadas, que implican la eliminacin de tres grupos metilo (CH3), el desplazamiento de un doble enlace y reduccin del doble enlace de la cadena lateral.

[editar] Degradacin del colesterol

En el ser humano no puede metabolizar la estructura del colesterol hasta CO2 y H2O. El ncleo intacto de esterol se elimina del cuerpo convirtindose en cidos y sales biliares las cuales son secretadas en la bilis hacia el intestino para desecharse por heces fecales. Parte de colesterol intacto es secretado en la bilis hacia el intestino el cual es convertido por las bacterias en esteroides neutros como coprostanol y colestanol.[cita requerida] En ciertas bacterias s se produce la degradacin total del colesterol y sus derivados; sin embargo, la ruta metablica es an desconocida en la cual al ser humano puede afectar muy severamente

[editar] Regulacin del colesterol

La produccin de colesterol es regulada directamente por la concentracin del colesterol presente en el retculo endoplsmico de las clulas, habiendo una relacin indirecta con los niveles plasmticos de colesterol presente en las lipoprotenas de baja densidad (LDL por su acrnimo ingls). Una alta ingesta de colesterol en los alimentos conduce a una disminucin neta de la produccin endgena y viceversa. El principal mecanismo regulador de la homeostasis de colesterol celular aparentemente reside en un complejo sistema molecular centrado en las protenas SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 y 2: protenas que se unen a elementos reguladores de esteroles). En presencia de una concentracin crtica de colesterol en la membrana del retculo endoplsmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos importantes protenas reguladoras: SCAP

(SREBP-cleavage activating protein: protena activadora a travs del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced gene) 1 y 2. Cuando disminuye la concentracin del colesterol en el retculo endoplsmico, las Insigs se disocian del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi, donde SREBP es escindido secuencialmente por S1P y S2P (site 1 and 2 proteases: proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra al ncleo celular donde acta como factor de transcripcin unindose al SRE (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie de genes relevantes en la homeostasis celular y corporal de esteroles, regulando su transcripcin. Entre los genes regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del receptor de lipoprotenas de baja densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoAreductasa (HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la va biosinttica del colesterol. El siguiente diagrama muestra de forma grfica los conceptos anteriores:

Transporte del colesterol e hipercolesterolemia

Artculo principal: Lipoprotenas

La concentracin actualmente aceptada como normal de colesterol en el plasma sanguneo (colesterolemia) de individuos sanos es de 150 a 200 mg/dL. Sin embargo, debe tenerse presente que la concentracin total de colesterol plasmtico tiene un valor predictivo muy limitado respecto del riesgo cardiovascular global (ver ms abajo). Cuando esta concentracin aumenta se habla de hipercolesterolemia. Dado que el colesterol es insoluble en agua, el colesterol plasmtico slo existe en la forma de complejos macromoleculares llamados lipoprotenas, principalmente LDL y VLDL, que tienen la capacidad de fijar y transportar grandes cantidades de colesterol. La mayor parte de dicho colesterol se encuentra en forma de steres de colesterol, en los que algn cido graso, especialmente el cido linoleico (un cido graso de la serie omega-6), esterifica al grupo hidroxilo del colesterol. Actualmente se reconoce ampliamente el papel causal del colesterol presente en las lipoprotenas de baja densidad (LDL) en la patogenia de la arteriosclerosis. De esta manera, la existencia sostenida de niveles elevados de colesterol LDL (popularmente conocido como "colesterol malo") por encima de los valores recomendados, incrementa el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (principalmente infarto de miocardio agudo) hasta diez aos despus de su determinacin, tal como lo demostr el estudio de Framingham iniciado en 1948. De manera interesante, el colesterol presente en las lipoprotenas de alta densidad (HDL) ejercera un rol protector del sistema cardiovascular, que por ello se conoce como "colesterol bueno". As, el colesterol tiene un impacto dual y complejo sobre la fisiopatologa de la arteriosclerosis, por lo que la estimacin del riesgo cardiovascular basado slo en los niveles totales de colesterol plasmtico es claramente insuficiente. Sin embargo, y considerando lo anterior, se ha definido clnicamente que los niveles de colesterol plasmtico total (la suma del colesterol presente en todas las clases de lipoprotenas) recomendados por la Sociedad Norteamericana de Cardiologa (AHA) son:

Colesterolemia por debajo de 200 mg/dL (miligramos por decilitros): es la concentracin deseable para la poblacin general, pues por lo general correlaciona con un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.

Colesterolemia entre 200 y 239 mg/dL: existe un riesgo intermedio en la poblacin general, pero es elevado en personas con otros factores de riesgo como la diabetes mellitus. Colesterolemia mayor de 240 mg/dL: puede determinar un alto riesgo cardiovascular y se recomienda iniciar un cambio en el estilo de vida, sobre todo en lo concerniente a la dieta y al ejercicio fsico.

En sentido estricto, el nivel deseable de colesterol LDL debe definirse clnicamente para cada sujeto en funcin de su riesgo cardiovascular individual, el cual est determinado por la presencia de diversos factores de riesgo, entre los que destacan:

Edad y sexo. Antecedentes familiares. Tabaquismo. Presencia de hipertensin arterial. Nivel de colesterol HDL.

En personas con riesgo cardiovascular alto, es decir, aquellas con una probabilidad de ms de un 20% de sufrir un evento cardiovascular mayor o letal en un periodo de 10 aos, tales como pacientes diabticos o que previamente hayan tenido uno de estos eventos, la recomendacin actual es mantener un nivel de colesterol LDL menor a 100 mg/dL. Incluso en los pacientes que se catalogan de muy alto riesgo se recomienda un colesterol LDL igual o menor a 70 mg/dL. En Espaa la mxima concentracin recomendada de colesterol en sangre es ms elevada que la aceptada internacionalmente y basada en la evidencia cientfica, como lo indica la Sociedad Espaola de Arteriosclerosis, quiz debido a que el riesgo cardiovascular global en Espaa es ms bajo:[cita requerida]

Colesterol por debajo de 200 mg/dL: bajo riesgo. Colesterol entre 200 y 300 mg/dL: riesgo intermedio. Colesterol mayor de 300 mg/dL: alto riesgo.

Biosntesis del colesterol Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la biosntesis de novo. Cada da, aproximadamente el 10% de la biosntesis del colesterol se hace en el hgado, y aproximadamente 15%, en el intestino. La sntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los microsomas a partir del grupo acetato de dos carbonos la acetil.CoA. El proceso tiene cinco pasos importantes: 1. Las Acetil.CoAs se convierten en 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) 2. La HMG-CoA se convierte en mevalonato 3. El mevalonato se convierte en la molcula basada isopreno, el isopentenil pirofosfato (IPP), con la prdida concomitante de CO2 4. El IPP se convierte en escualeno 5. El escualeno se convierte en colesterol.

Va de la biosntesis del colesterol. La sntesis comienza con el transporte de la cetil.CoA desde la mitocondria al citoplasma. El paso limitante ocurre en la reaccin catalizada por la 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reducatasa, (HMGR). Las reacciones de la fosforilacin son necesarias para solubilizar los intermedios isoprenoides de la va. Los intermedios de la va son usados para la sntesis de protenas preniladas, del dolicol, de la coenzima Q y de la cadena lateral del heme a. Colocar el cursor sobre los nombres de los metabolitos intermedios para ver la estructura. La acetil.CoA que se utiliza para la biosntesis del colesterol se deriva de una reaccin de oxidacin (e.g., los cidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para la sntesis del cido grasos (vase la figura abajo). La acetil.CoA se puede tambin derivar de la oxidacin citoplsmica del etanol catalizada por la acetil.CoA sintetasa. Todas las reacciones de la reduccin de la biosntesis del colesterol utilizan NADPH como cofactor. Los intermediarios isoprenoides de la biosntesis del colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de sntesis, tal como para el dolicol (usado en la sntesis de glicoprotenas N-ligadas, coenzima Q (de la fosforilacin oxidativa) o la cadena lateral del heme-a. Adems, estos intermedios se utilizan en la modificacin con lpidos de algunas protenas.

Va de transporte de las unidades del acetil.CoA desde la mitocondria al citoplasma para la biosntesis de lpidos y del colesterol. Observe que la reaccin catalizada por la enzima mlica citoplsmica genera NADPH que se utiliza para las reacciones biosintticas reductoras tales como las de la sntesis del cido grasos y del colesterol. Las unidades de Acetil.CoA son convertidas a mevalonato por una serie de reacciones que comienzan con la formacin de HMG-CoA. A diferencia de la HMG-CoA que se forma durante la sntesis de cuerpos cetnicos en las mitocondrias, esta forma se sintetiza en el citoplasma. Sin embargo, la va y las enzimas necesarias son las mismas que las de la mitocondria. Dos moles de acetil.CoA se condensan en una reaccin reversa a la catalizada por la tiolasa, formando el acetoacetil.CoA. La acetoacetil.CoA y una tercera mol de acetil.CoA son convertidos a HMG-CoA por accin de la sintasa de HMGCoA. La HMG-CoA es convertida a mevalonato por la HMG-CoA reductasa, HMGR (esta enzima est limitada al retculo endoplsmico, ER). La HMGR requiere NADPH

como cofactor, se consumen dos moles de NADPH durante la conversin de HMG-CoA a mevalonato. La reaccin catalizada por la HMGR es el paso limitante de la biosntesis del colesterol, y esta enzima est sujeta a controles de regulacin muy complejos. El mevalonato es entonces activado por tres sucesivas fosforilaciones, generando el 5 pirofosfomevalonato. Adems de activar al mevalonato, las fosforilaciones mantienen su solubilidad, puesto que de otra manera este es insoluble en agua. Despus de la fosforilacin, una descarboxilacin dependiente de ATP produce el isopentenil pirofosfato, IPP, una molcula isoprenoide activada. El IPP est en el equilibrio con su ismero, dimetilalil pirofosfato, DMPP. Una molcula de IPP se condensa con una molcula de DMPP para formar el geranil pirofosfato, GPP. El GPP se condensa con otra molcula de IPP para formar farnesil pirofosfato, FPP. Finalmente, la enzima que requiere NADPH, sintasa del escualeno, cataliza la condensacin cabeza- -cola de dos molculas de FPP, generando el escualeno (la sintasa de escualeno tambin esta asociada firmemente al retculo endoplsmico). El escualeno experimenta una ciclizacin de dos etapas para generar el lanosterol. La primera reaccin es catalizada por monooxigenasa de escualeno. Esta enzima utiliza NADPH como cofactor para introducir el oxgeno molecular como epxido en la posicin 2,3 del escualeno. Con una serie de 19 reacciones adicionales, el lanosterol se convierte al colesterol.

Regulacin de la Sntesis del colesterol Los adultos sanos normales sintetizan colesterol en una proporcin de aproximadamente 1g/d y consumen aproximadamente 0.3g/d. Un nivel relativamente constante de colesterol en la sangre (150 - 200 mg/dL) se mantiene principalmente mediante el control del nivel de sntesis de novo. El nivel de sntesis del colesterol es regulado en parte por la ingestin de colesterol en la dieta. El colesterol de la dieta y de la sntesis interna se utiliza en la formacin de membranas celulares y en la sntesis de las hormonas esteroides y de los cidos biliares (vase abajo). La proporcin ms grande de colesterol se utiliza en la sntesis del cido de biliares. La disponibilidad de colesterol para las clulas se mantiene en un nivel constante por tres mecanismos distintos: 1. Regulacin de la actividad y de los niveles de HMGR 2. Regulacin del exceso de colesterol intracelular libre por medio de la actividad de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, ACAT 3. La regulacin de los niveles de colesterol del plasma por el receptor del LDL que permite su absorcin y por el transporte reverso de este por las HDL. La regulacin de la actividad de la HMGR es el medio ms importante para controlar el nivel de biosntesis del colesterol. La enzima es controlada por cuatro mecanismos distintos: inhibicin por feed-back, control de la expresin del gen, ndice de degradacin de la enzima y fosforilacin-defosforilizacin.

Los primeros tres mecanismos de control son ejercidos por el mismo colesterol. El colesterol acta como inhibidor de la actividad de la HMGR preexistente as como induciendo la degradacin rpida de la enzima. Esto ltimo es el resultado de la poliubiquitinacin de la HMGR inducida por el colesterol y de su degradacin por el proteosoma (vase la degradacin proteoltica abajo). Esta capacidad del colesterol es una consecuencia del dominio que detecta el esterol (SSD) de la HMGR. Adems, cuando el colesterol esta en exceso la cantidad de mRNA de la HMGR disminuye como resultado de la expresin baja del gene. El mecanismo por el cual el colesterol (y otros esteroles) afectan la trascripcin del gene de la HMGR esta descrito ms abajo bajo regulacin del contenido del esterol. La regulacin de la HMGR por modificacin covalente ocurre como resultado de la fosforilacin y de la defosforilizacin. La enzima es la ms activa de su forma no modificada. La fosforilacin de la enzima disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la protena-cinasa activada por el AMP, AMPK (sta enzima no es igual que la protena-cinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por fosforilacin. La fosforilacin de AMPK es catalizada por lo menos por 2 enzimas. La cinasa ms importante sensible a los niveles crecientes de AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una mutacin dominante autosmica en el sndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1 tambin se encuentra mutada en adenocarcinomas del pulmn. La segunda enzima que fosforila a la AMPK es la protena-cinasa dependiente de calmodulina (CaMKK). La CaMKK induce la fosforilacin de la AMPK en respuesta al aumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contraccin del msculo. Ver la pgina AMPK: El Regulador Metablico Maestro para una informacin ms detallada sobre el papel de AMPK en la regulacin del metabolismo.

Regulacin de la HMGR por modificacin covalente. La HMGR es la ms activa en su estado no fosforilado. La fosforilacin es catalizada por la protena-cinasa dependiente de AMP, AMPK, (se sola llamar cinasa de HMGR), una enzima cuya actividad tambin es regulada por fosforilacin. La fosforilacin de AMPK es catalizada por al menos 2 enzimas: LKB1 y CaMKK. Hormonas como el glucagn y la epinefrina afectan negativamente la biosntesis del colesterol aumentando la actividad del inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1, PPI-1. Inversamente, la insulina estimula el retiro de fosfatos y, de tal modo, activa a la HMGR. La regulacin adicional de la HMGR ocurre por una inhibicin de su actividad as como de su sntesis por la elevacin de los niveles de colesterol intracelular. Este ltimo fenmeno implica al factor de trascripcin SREBP que se describe ms abajo. La actividad de la HMGR se controla adems por la va de sealizacin del cAMP. El aumento del cAMP lleva a la activacin de la protena-cinasa dependiente de cAMP, PKA. En el contexto de la regulacin de la HMGR, la PKA fosforila al PPI-1 llevando a

un aumento en su actividad. El PPI-1 puede inhibir la actividad de numerosas fosfatasas incluyendo la protena-fosfatasa 2C (PP2C) y la fosfatasa de la HMG-CoA reductasa que quitan los fosfatos de AMPK y de HMGR, respectivamente. Esto mantiene a la AMPK en el estado fosforilado y activo, y a la HMGR en el estado fosforilado e inactivo. Mientras el estmulo que lleva a la produccin creciente del cAMP es eliminado, el nivel de fosforilacin disminuye y el de defosforilizaciones aumenta. El beneficio neto es el regreso a un nivel ms alto de la actividad de HMGR. Puesto que el nivel intracelular del cAMP es regulado por estmulos hormonales, la regulacin de la biosntesis del colesterol es controlada por hormonas. La insulina lleva a una disminucin del cAMP, lo que lleva a la activacin de la sntesis de colesterol. Alternativamente, el glucagn y la epinefrina, que aumentan el nivel del cAMP, inhiben sntesis del colesterol. La capacidad de la insulina de estimular, y del glucagn de inhibir, la actividad de la HMGR es consistente con los efectos de estas hormonas en otras vas metablicas. La funcin bsica de estas dos hormonas es controlar la disponibilidad y la entrega de la energa a todas las clulas del cuerpo. El control a largo plazo de la actividad de la HMGR se ejerce sobre todo regulando la sntesis y la degradacin de la enzima. Cuando los niveles de colesterol son altos, el nivel de expresin del gen de la HMGR se reduce. Inversamente, los niveles reducidos de colesterol activan la expresin del gen. La insulina tambin contribuye a la regulacin a largo plazo del metabolismo del colesterol incrementando la sntesis de la HMGR.

Regulacin Proteoltica de la HMG-CoA Reductasa La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el flujo de la va de sntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el ndice de degradacin de la HMGR es tambin alto. Cuando el flujo es bajo, la degradacin de la HMGR disminuye. Este fenmeno se puede observar fcilmente en presencia de las drogas de estatinas. La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (vase abajo) contiene un dominio de deteccin de esterol, SSD. Cuando los niveles de esterol aumentan en las clulas hay un concomitante aumento en el ndice de degradacin de HMGR. La degradacin de la HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico dedicado a la degradacin protenas. La seal principal que dirige las protenas al proteosoma es la ubiquitinacin. La ubiquitina es una protena 7.6kDa que se une covalentemente a las protenas que sern degradadas por accin de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen mltiples copias de la ubiquitina a las protenas blanco permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es ubiquitinada antes de su degradacin. El esterol principal que regula la degradacin de la HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en las clulas, el ndice de degradacin de la HMGR aumenta.

La Utilizacin del Colesterol El colesterol se transporta en el plasma predominante como steres del colesterol asociados a las lipoprotenas. El colesterol de la dieta se transporta desde el intestino delgado al hgado dentro de los quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hgado, as como tambin el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hgado, se transportan en el suero dentro de las LDLs. El hgado sintetiza VLDLs y stas se convierten a LDLs por accin de la lipoprotena lipasa asociada con las clulas endoteliales. El colesterol que se encuentra en membranas de las clulas puede ser extrado por las HDLs por la enzima LCAT asociada al HDL. El colesterol adquirido desde los tejidos perifricos por la HDLs puede entonces transferirse a las VLDLs y a las LDLs por accin de la protena de transferencia de esteres de colesterol (apo-D) que est asociada con las HDLs. El transporte reverso del colesterol permite que el colesterol perifrico sea devuelto al hgado por las HDLs. En ltima instancia, el colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales de biliares despus de la conversin a cidos biliares en el hgado.

Regulacin del Contenido Celular del Esterol Los continuos cambios del contenido intracelular de colesterol ocurren por medio de la regulacin de enzimas importantes para la sntesis de colesterol as como tambin por alteraciones en los niveles de los receptores en la superficie de las clulas para el LDL. Cuando las clulas tengan necesidad de colesterol estas inducirn su sntesis y absorcin, inversamente cuando la necesidad disminuye, la sntesis y la absorcin disminuirn. La regulacin de estos eventos se hace principalmente por cambios en la trascripcin de enzimas reguladoras que responden a los esteroles y por la degradacin controlada de la HMGR. La activacin del control de trascripcin ocurre por medio del procesamiento del factor de trascripcin asociado a la membrana llamado protena ligadora regulada por esterol, SREBP (sterol regulated element binding protena por sus siglas en Ingls). Segn lo discutido anteriormente, la degradacin de la HMGR es controlada por la va de la ubiquitina para la protelisis. El control de la trascripcin por el esterol afecta a ms de 30 genes implicados en la biosntesis del colesterol, triglicridos, fosfolpidos y cidos grasos. El control de la trascripcin requiere la presencia de una secuencia de un octmero en el gen llamado elemento regulador del esterol, SRE-1. Se ha demostrado que SREBP es el factor de la trascripcin que se une a los elementos SRE-1. Resulta que hay 2 genes distintos de SREBP, SREBP-1 y SREBP-2. Adems, el gen SREBP-1 codifica a 2 protenas, SREBP1a y SREBP-1c/ADD1 (ADD1 es adipocyte differentiation-1) como consecuencia del uso alternativo de exones. El SREBP-1a regula todos los genes que responden al SREBP. El SREBP-2 exhibe preferencia para controlar la expresin de los genes implicados en homeostasis del colesterol, incluyendo todos los genes que codifican las enzimas biosintticas de esteroles. Adems el SREBP-2 controla la expresin del gen del receptor de la LDL. SREBP-1c/ADD1 controla la expresin de los genes implicados en sntesis de cidos grasos. Las 3 protenas se activan por protelisis y la protelisis es controlada por el nivel de esteroles en la clula. Las protenas SREBPs completas tienen varios dominios y estn

embebidas en la membrana del retculo endoplsmico (ER). El dominio del N-terminal contiene un motivo que es un factor de trascripcin del tipo hlice-lazo-hlice (bHLH) que se expone al lado citoplsmico del ER. Existen dos dominios que atraviesan la transmembrana seguidos por un dominio grande el C-terminal que tambin esta expuesto al lado del citosol. El dominio del C-terminal (CTD) interacta con una protena llamada la protena que rompe y activadora al SREBP (SCAP por sus siglas en Ingls). La SCAP es una protena grande tambin encontrada en la membrana del ER y contiene por lo menos 8 secciones transmembrana. Se ha demostrado que la porcin del C-terminal, que extiende al citosol, interacta con el dominio del C-terminal de SREBP. Esta regin del C-terminal de SCAP contiene 4 motivos llamados repeticiones WD40. Las repeticiones WD40 se requieren para la interaccin de SCAP con SREBP. La regulacin de la actividad de SREBP es tambin controlada dentro del ER por la interaccin de SCAP con la protena regulada por la insulina (Insig). Cuando las clulas tienen suficiente contenido de esterol el SREBP y la SCAP se mantienen en el ER por la interaccin de SCAP-Insig. El N-terminal de SCAP, incluyendo la secciones transmembrana 2-6, se asemeja a la HMGR que tambin esta sujeta a degradacin estimulada por el esterol (vase arriba). Este motivo compartido se llama dominio que detecta el esterol, SSD y como consecuencia de este dominio, SCAP funciona como un sensor de colesterol en el complejo proteico. Cuando las clulas tienen suficientes niveles de esteroles, la SCAP se unir al colesterol que promueve la interaccin con Insig y el complejo entero se mantendr en el ER. Cuando los esteroles son escasos, SCAP no interacta con Insig. Bajo estas condiciones el complejo SREBP-SCAP emigra al Golgi en donde el SREBP esta sujeto a protelisis. La protelisis de SREBP es realizada por 2 enzimas distintas. La protelisis regulada ocurre en el lazo del lumen entre los 2 dominios transmembrana. Esta ruptura es catalizada por la proteasa del sitio-1, S1P. La funcin de SCAP es estimular positivamente la protelisis SREBP mediada por la S1P. La segunda protelisis, catalizada por la proteasa del sitio-1, S2P, ocurre en la primera seccin transmembrana, lo que lleva a la liberacin del SREBP activo. Para que S2P acte sobre SREBP, el sitio-1 debe haber sido ya roto. El resultado de la protelisis de S2P es la liberacin del motivo del bHLH del N-terminal hacia el citosol. El dominio bHLH entonces emigra al ncleo donde se dimeriza y forma complejos con co-activadores de trascripcin que llevan a la activacin de genes que contienen motivos SRE. Para controlar el nivel de trascripcin mediado por SREBP-, el dominio soluble bHLH est sujeto a protelisis rpida. Varias protenas cuyas funciones implican los esteroles tambin contienen el SSD. stos incluyen a remendado patched, un receptor importante de regulacin del desarrollo cuyo ligando, hedgehog, se modifica al unirse al colesterol y a la protena de tipo C1 de la enfermedad de C1 (NPC1) est implicada en transporte de colesterol en la va secretoria. El NPC1 es uno de varios genes cuyas actividades, cuando estn interrumpidas, llevan a una disfuncin neurolgica severa.

Representacin esquemtica de las interacciones entre SREBP, SCAP e Insig en la membrana del ER cuando los esteroles son altos. Cuando los esteroles son bajos, SCAP no interacta con Insig y el complejo de SREBP-SCAP emigra al Golgi donde las proteasas, los S1P y los S2P se encuentran. bHLH = dominio bsico de la hlice-lazo-hlice. CTD = dominio C-terminal. WD = Dominio WD40.

Tratamiento de la Hipercolesterolemia Tratamiento farmacolgico para reducir las lipoprotenas del plasma y / o colesterol est destinado principalmente a la reduccin del riesgo de athersclerosis y la posterior enfermedad de la arteria coronaria que existe en los pacientes con elevacin de los lpidos circulantes. La terapia con medicamentos normalmente se considera como una opcin slo si no farmacolgicas intervenciones (alterado la dieta y el ejercicio) han fracasado a la disminucin de los lpidos plasmticos. Atorvastatin (Lipotor), Simvastatin (Zocor), Lovastatin (Mevacor): Estos medicamentos son hongos HMG-CoA reductasa (HMGR) y los inhibidores son miembros de la familia de medicamentos denominados estatinas. El resultado neto del tratamiento es un aumento de la captacin celular de LDL lo, ya que la sntesis intracelular de colesterol se inhibe de las clulas y, por tanto, dependen de fuentes extracelular de colesterol. Sin embargo, desde mevalonate (el producto de la HMG-CoA reductasa

reaccin) es necesaria para la sntesis de otros compuestos importantes isoprenoid, adems de colesterol, a largo plazo realizar algunos tratamientos riesgo de toxicidad. Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de frmacos capaces de ms farmacolgico beneficios que slo la reduccin de los niveles de colesterol en la sangre a travs de sus acciones en HMGR. Parte de la cardiaca beneficio de las estatinas se refiere a su capacidad para regular la produccin de S-nitrosylated COX-2. COX-2 inducibles es una enzima implicada en la la sntesis de prostaglandinas y thromboxanes, as como la lipoxins y resolvins. Las dos ltimas clases de compuestos son antiinflamatorios lpidos Examen en la Aspirina pgina. Las pruebas han demostrado que las estatinas activar inducibles xido ntrico sintasa (INOS) que conducen a nitrosylation de la COX-2. El S-nitrosylated enzima COX-2 produce el compuesto de lpidos 15R-cido hydroxyeicosatetraenoic (15R-HETE), que se convertir, entonces, a travs de la accin de la 5-lipoxygenase (5-LOX) a la epimrico lipoxin, 15-epi-LXA4. Este ltimo compuesto es el mismo que el aspirina-desencaden lipoxin (ATL) que los resultados de la inducida por la aspirina acetilacin de la COX-2. Por lo tanto, parte de los efectos beneficiosos de las estatinas son ejercidas a travs de las acciones de la lipoxin familia de anti-inflamatorios lpidos. Adicionales antiinflamatorios de las estatinas el resultado de una reduccin en la prenylation de los numerosos pro-inflamatorias moduladores. Prenylation se refiere a la adicin de los 15 el carbono farnesyl grupo de los 20 o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor protenas. El isoprenoid grupos se adjuntan a residuos de cistena en el carboxilo terminal de las protenas en un vnculo thioether (S-C-C). Una secuencia de consenso en el C-terminal de prenylated protenas ha sido identificado y se compone de CAAX, donde C es la cistena, es un aminocido cualquier alifticos (excepto alanina) y X es el Cterminal de aminocidos. Adems de prenylated numerosas protenas que contienen la CAAX consenso, prenylation se sabe que ocurren en las protenas de la familia de RAB relacionados con RAS G-protenas. Hay al menos 60 protenas de esta familia que estn en prenylated CC o bien un elemento en su CXC C-terminales. El RAB familia de protenas son que participan en el control de vas de sealizacin intracelular de la membrana que la trata de personas. El prenylation de protenas que les permite ser anclado en las membranas celulares. En Adems de la membrana celular embargo, prenylation se sabe que es importante para interacciones protena-protena. Por lo tanto, la inhibicin de este post-traduccionales modificacin introducida por el estatinas interfieren con las funciones importantes de muchos protenas de sealizacin que se manifiesta por la inhibicin de las respuestas inflamatorias. Algunos de los efectos sobre la funcin inmunitaria que se han atribuido a la estatinas son la atenuacin de la enfermedad autoinmune, la inhibicin de la proliferacin de clulas T, la inhibicin de la inflamacin de molculas co-estimuladoras de expresin, la disminucin de la infiltracin de leucocitos, y la promocin de un cambio en los perfiles de citoquinas ayudante Tipos de clulas T de Th2 a Th1. Las clulas Th1 estn involucradas en la inmunidad mediada por clulas procesos, mientras que las clulas Th2 estn involucradas en humoral inmunidad de proceso. El citoquinas producido por las clulas Th2 incluyen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y desencadenar estas clulas B para cambiar a la produccin de IgE y para activar la eosinfilos. cido nicotnico: cido nicotnico reduce los niveles plasmticos de LDL lo VLDLs y heptica por inhibicin de la secrecin de VLDL, as como suprimir el flujo de FFA

liberacin de tejido adiposo mediante la inhibicin de la liplisis. Debido a su capacidad para causar grandes reducciones en los niveles circulantes de colesterol, cido nicotnico se utiliza para el tratamiento de tipo II, III, IV y V hyperlipoproteinemias. Gemfibrozil (Lopid), Fenofibrate (TriCor): Estos compuestos (llamados fibratos) son derivados de fibratos y el cido aunque sean utilizadas clnicamente desde la dcada de 1930 slo se descubri recientemente a ejercer algunas de sus hipolipemiantes efectos a travs de la activacin peroxisoma de proliferacin. En concreto, el fibratos se encontraron activadores de la proliferacin de peroxisoma activados por los receptores (PPAR-) de la clase protenas que se clasifican como co-activadores. Los ligandos naturales para PPAR- se leucotrieno B4 (LTB4, (ver la sntesis de lpidos pgina), cidos grasos insaturados y de los componentes oxidados y LDL lo VLDLs. El PPARs interactuar con otro la familia del receptor de la llamada receptores X retinoides (RXRs) que unen 9-cis-retinoico cido. La activacin de PPARs resultados en la modulacin de la expresin de los genes que participan en el metabolismo lipdico. Adems, el PPARs modular de hidratos de carbono el metabolismo y la diferenciacin del tejido adiposo. Fibratos en el resultado de la activacin del PPAR- en el hgado y el msculo. En el hgado, esto conduce a un aumento de -oxidacin de cidos grasos, con lo que la disminucin de la secrecin del hgado de triacilglicerol y ricos en colesterol VLDLs, as como el aumento de chylomicron liquidacin de restos, el aumento de los niveles de HDLs y el aumento de lipoprotena lipasa actividad que, a su vez, promueve la rpida VLDL volumen de negocios. Cholestyramine o colestipol (resinas): Estos compuestos son nonabsorbable resinas que unen a los cidos biliares que luego no son reabsorbidos por el hgado, pero excreta. El descenso de la reabsorcin heptica de cidos biliares libera un mecanismo de retroalimentacin inhibitorio que haba sido la inhibicin de la sntesis de cidos biliares. Como resultado de ello, una mayor cantidad de colesterol se convierte en cidos biliares para mantener un nivel constante en circulacin. Adems, la sntesis de receptores LDL aumenta para permitir una mayor absorcin de colesterol para la sntesis de cidos biliares, y el efecto global es una reduccin de colesterol en el plasma. Este tratamiento no es eficaz en pacientes homocigotos FH, ya que son completamente deficientes en receptores de LDL.

Sntesis y Utilizacin de los cidos Biliares Los productos finales de la utilizacin del colesterol son los cidos biliares, sintetizados en el hgado. La sntesis de cidos biliares es uno de los mecanismos predominantes para la excrecin de exceso del colesterol. Sin embargo, la excrecin del colesterol bajo la forma de cidos biliares es insuficiente para compensar el consumo excesivo de colesterol en la dieta.

Sntesis de los 2 cidos biliares ms importantes, cido clico y cido quenodeoxiclico. La reaccin catalizada por la 7-hidroxilasa es el paso limitante en la sntesis de cidos biliares. La conversin de 7-hidroxicolesterol a cidos biliares requiere varios pasos que no se indican en detalladamente en esta imagen. Solamente los cofactores relevantes necesarios para la sntesis se indican. Los cidos biliares ms abundantes de la bilis humana son el cido quenodeoxiclico (45%) y el cido clico (el 31%). A estos se los llama cidos biliares primarios. En el intestino los cidos biliares primarios son utilizados por las bacterias y convertidos a los cidos de biliares secundarios, identificados como el desoxicolato (del colato) y litocolato (del quenodeoxicolato). Los cidos biliares primarios y secundarios son reabsorbidos por el intestino y llevados de nuevo al hgado por la circulacin portal.

Estructuras del cido clico conjugado

Dentro del hgado el grupo carboxilo de los cidos biliares primarios y secundarios se conjuga va un enlace de la amida a la glicina o taurina antes de ser re-secretados en los canalculos biliares. Estas reacciones de la conjugacin producen gluco-conjugados y tauro-conjugados, respectivamente. Los canalculos biliares se unen con los ductos biliares, que entonces forman los conductos biliares. Los cidos biliares son llevados desde el hgado a travs de estos conductos a la vescula biliar, donde se almacenan para su futuro uso. El destino final de los cidos biliares es su secrecin en el intestino, en donde ayudan en la emulsificacin de los lpidos de la dieta. En el intestino se quitan los residuos de glicina y taurina y los cidos biliares se excretan (solamente un pequeo porcentaje) o son reabsorbidos por el intestino y devueltos al hgado. Este proceso de la secrecin del hgado a la vescula biliar, a los intestinos y finalmente re-absorcin se llama la circulacin entero heptica.

Regulacin de la Sntesis de cidos Biliares Los cidos biliares, en particular cido chenodeoxycholic (CDCA) y cido clico (AC), puede regular la expresin de genes implicados en su sntesis, por lo tanto, la creacin de un bucle de retroalimentacin. El elucidacin de esta va de reglamentacin se produjo como consecuencia de la el aislamiento de una clase de receptores de la llamada farnesoid X receptores, FXRs. El FXRs pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, que incluye la esteroides / receptor de la hormona tiroidea familia, as como los receptores del hgado X (LXRs), los receptores X retinoides (RXRs), y el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs). Existen dos genes que codifican FXRs identificados como FXR y FXR. En los seres humanos, por lo menos cuatro isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXR de genes como resultado de activacin de los distintos promotores y la utilizacin del splicing alternativo; FXR1, FXR2, FXR3, y FXR4. El gen FXR tambin es conocido como el gen NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1, grupo H, miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles ms altos en el intestino y el hgado.

Al igual que todos los receptores de esta superfamilia, se une el ligando del receptor en el citoplasma y luego el complejo migra al ncleo y forma un heterodimer con otros miembros de la familia. FXR forma un heterodimer con los miembros de la RXR familia. Tras heterodimer formacin del complejo se une a las secuencias de genes diana en respuesta a la hormona llamada elementos (HREs) lo que regula la expresin. Uno de los principales objetivo de FXR es el socio pequeo heterodimer (SHP) de genes. La activacin de expresin por SHP FXR resultados en la inhibicin de la transcripcin de genes diana SHP. De importancia a sntesis de cidos biliares, SHP reprime la expresin del colesterol 7-hidroxilasa gen (CYP7A1). CYP7A1 es la enzima que limita la velocidad en la sntesis de los cidos biliares a partir del colesterol. La accin de la base de plantas para reducir el colesterol suplemento llamado guggul es que un componente lipdico de este extracto llamado guggulsterone (a partir de la guggul o Commiphora mukul del rbol de la India) es un antagonista de FXR. Sin embargo, en Adems de sus efectos sobre la funcin FXR, guggulsterone se ha demostrado que activar el receptor de pregnane X (PXR), que es otro miembro de la central nuclear superfamilia de los receptores. PXR es reconocido por los receptores de cido lithocholic y otros cidos biliares precursores. PXR activacin conduce a la represin de la sntesis de cidos biliares, debido a su fsica asociacin con el factor nuclear de hepatocitos 4 (HNF-4) causantes de este factor de transcripcin que no podrn asociarse con la co-activador transcripcional PGC-1 (PPAR co-activador 1), que en ltima instancia conduce a la prdida del factor de transcripcin la activacin de CYP7A1. Adems de la regulacin de metabolismo de cidos biliares, PXR reprime la expresin de la enzima gluconeogenic PEPCK. La expresin de otros genes implicados en la sntesis de cidos biliares es tambin reguladas por FXR accin. La accin de FXR puede ser para inducir o reprimir la expresin de estos genes. Genes que son reprimidos, adems de CYP7A1 incluir SREBP1c, esteroles 12-hidroxilasa (gen = CYP8B1), y transporte de solutos familia 10 (sodio / cotransportador familia de cidos biliares), miembro 1 (gen = SLC10A1). Este ltimo gen es identificado como el Na+-taurocholate cotransporting polipptido (NTCP). Genes que, adems de la SHP, re inducido por el hgado FXR incluir la exportacin de bombas de sales biliares (BSEP), multirresistencia protena 3 (MDR3), y la resistencia a mltiples protenas asociadas 2 (MRP2). Este ltimo dos genes estn involucrados en la exportacin de compuestos orgnicos y se identificaron basada a su capacidad de transporte de drogas en las clulas de ese modo, permitir que las clulas para resistir los efectos de las drogas administradas. De las principales clnicas importancia es que muchos de estos genes diana FXR han estado implicados en colestsica hered varios trastornos hepticos. Las mutaciones en BSEP y MDR3 re asociados a colestasis intraheptica familiar tipo 2 y 3, respectivamente. En MRP2 mutaciones se asocian con sndrome de Dubin-Johnson una forma heredada de la hiperbilirrubinemia.

Importancia Clnica de la Sntesis de los cidos Biliares Los cidos biliares realizan cuatro funciones fisiolgicas importantes: 1. su sntesis y subsiguiente excrecin en las heces representan el nico mecanismo significativo para la eliminacin del exceso de colesterol.

2. los cidos biliares y los fosfolpidos solubilizan el colesterol en la bilis, de tal modo previenen la precipitacin del colesterol en la vescula biliar. 3. facilitan la digestin de triglicridos dietticos actuando como agentes emulsificadores que hacen a las grasas accesibles a las lipasas pancreticas. 4. facilitan la absorcin intestinal de vitaminas solubles en la grasa. En los ltimos aos nuevos conocimientos sobre la actividad biolgica de los cidos biliares se han dilucidado. Tras el aislamiento y la caracterizacin de la farnesoid X receptores (FXRs, vase ms arriba), para que los cidos biliares son los ligandos fisiolgicos, la funciones de los cidos biliares en la regulacin de la homeostasis de la glucosa y de lpidos se ha comenzado a surgir. Como se indic anteriormente, la unin de los cidos biliares a FXRs resultados atenuados en la expresin de varios genes implicados en el total de cidos biliares la homeostasis. Sin embargo, los genes implicados en el metabolismo de los cidos biliares no son las nicas los que estn regulados por FXR accin como consecuencia de la encuadernacin de cidos biliares. En el hgado, FXR se tiene conocimiento de regular la expresin de genes implicados en metabolismo de lipoprotenas (por ejemplo, apoC-II), el metabolismo de la glucosa (por ejemplo, PEPCK), y hepatoprotection (por ejemplo, CYP3A4, que fue originalmente identificado como nifedipino oxidasa; nifedipino ser miembro de los medicamentos bloqueadores de los canales de calcio). Adems de sus funciones en la emulsificacin de lpidos en el intestino y la activacin de FXR, los cidos biliares participar en varios de transduccin de seales procesos a travs de la activacin de c-JUN-cinasa N-terminal (JNK), as como la mitgeno-activada protena quinasa (MAPK) va. Otros miembros de la central nuclear familia de receptores que son activados por los cidos biliares son los pregnane X receptor (PXR), la androstane constitutiva del receptor (CAR), y el receptor de la vitamina D. Un adicionales del receptor activado en respuesta a los cidos biliares que pueden tener implicaciones para el control de la obesidad es el G-protena transmembrana junto bilis los receptores de cido 1 (originalmente identificado como TGR5). La activacin de TGR5 en marrn tejido adiposo en los resultados de activacin de thermogenin (disociacin de protenas 1, UCP1) conduce a mayor gasto de energa. As, cada vez es ms claro que los cidos biliares servir no slo como funciones intestinales lpidos emulsionantes, sino como participantes importantes en numerosos bioqumicos y procesos fisiolgicos.

Interacciones de las estatinas con los alimentos Las estatinas son los frmacos ms habitualmente prescritos para las hiperlipemias primarias, a pesar de ser los ms modernos. Las estatinas son inhibidores competitivos especficos del enzima 3metil-3-hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa), un enzima clave en la sntesis heptica de colesterol (fig. 1)20.

Las estatinas reducen significativamente las LDL colesterol (pravastatina un 21%, simvastatina un 29% y atorvastatina un 32%). Sin embargo la atorvastatina es la nica que reduce significativamente las LDL colesterol remanentes (25,9%). Ninguna tiene un efecto significativo sobre las lipropotenas de alta densidad y la simvastatina y atorvastatina reducen significativamente los triglicridos (26% vs 24%) respectivamente21. Adems de su accin sobre los lpidos, las estatinas consiguen otros beneficios para el paciente con arterioesclerosis y se ha demostrado que mejoran la funcin endotelial, frenan la progresin e inician la regresin de la placa de ateroma, estabilizando las lesiones ateromatosas22. Las estatinas presentan como efectos secundarios ms frecuentes la elevacin transitoria de transaminasas (contraindicadas de forma absoluta en pacientes con hepatopata aguda o crnica), cefaleas, artralgias, problemas alrgicos, miopata y rabdiomiolisis. Aunque la rabdomiolisis es una reaccin adversa bien conocida asociada al uso de estatinas, el nmero de casos de rabdomiolisis recogidos en Espaa a travs de la notificacin espontnea para cerivastatina es superior al recogido para otras estatinas. En el ao 2001 se notificaron 34 casos de rabdomiolisis asociados a cerivastatina; en el 65% de los casos, el paciente estaba en tratamiento concomitante con gemfibrozilo. Este hecho motiv una alerta de la Agencia Espaola del Medicamento23 y posterior retirada por parte del laboratorio fabricante. Todas las IAM tienen una base farmacocintica o farmacodinmica que podra hacerlas predecibles, sin embargo es difcil extrapolar resultados a diferentes compuestos de un mismo grupo teraputico.

En el caso de las estatinas, la clave de las IAM conocidas, y probablemente de otras que se estudien en el futuro, reside en su metabolismo a travs del sistema enzimtico del citocromo P-450 (CYP-450)8. Sin embargo hay diferencias entre ellas, que van a condicionar distintos comportamientos. As la subfamilia CYP3A4 es responsable del metabolismo de lovastatina, simvasta-tina y atorvastatina; mientras que la CYP2C9 metaboliza a fluvastatina24. A diferencia de las otras estatinas la pravastatina no es metabolizada por el sistema P-450 y se elimina prcticamente sin modificaciones mediante reacciones de fase II25. Todas las estatinas se absorben por va oral, aunque la biodisponibilidad de lovastatina y simvastatina es mucho ms baja. Todas son liposolubles pero la pravastatina en mucho menor grado26. Tambin existen diferencias en el grado de unin a protenas plasmticas, siendo la ms baja la de pravastatina (55% frente 95% de las dems), y en la vida media. Estatinas-alimento La administracin de lovastatina despus de una comida aumenta su concentracin plasmtica en un 50% en comparacin con el estado de ayunas27. Por lo tanto se recomienda que la lovastatina se tome con los alimentos. No obstante hay que tener en cuenta el contenido de fibra de la dieta. Aunque es conocido su efecto beneficioso sobre los niveles de colesterol28,29 Richter y cols., han comunidado falta de efectividad de lovastatina en varios pacientes que tomaban pectina o salvado de avena concomitantemente con ella. Estos autores trataban de ver el efecto de adicionar 15 g/d de pectina al tratamiento con una dieta baja en lpidos y 80 mg/da de lovastatina, as como de 50-100 g/d de salvado de avena junto al tratamiento. Una vez que el tercer paciente haba terminado el protocolo, el estudio se interrumpi debido a que el c-LDL haba subido de modo importante. Cuando se suprimi la ingesta de pectina, los niveles de c-LDL retornaron a los valores anteriores. El mismo resultado se obtuvo con el salvado. Este hallazgo sugiere una reduccin de la absorcin de lovastatina debido a su interaccin con la fibra de la dieta30.