ACCION DE DROGAS ANTIPARASITARIAS

ACCION DE DROGAS ANTIPARASITARIAS CONTENIDOS DE LA CLASE 1-Importancia del tratamiento antiparasitario

2-Conceptos generales sobre tratamiento antiparasitario: para qu, dnde, cundo y cmo tratar

3-Accin de drogas contra protozoarios de sangre y tejidos 4-Accin de drogas contra protozoarios intestinales y de cavidad 5-Accin de drogas contra helmintos intestinales y tisulares 6-Accin de drogas sobre artrpodos de inters mdico 7-Consideraciones finales sobre tratamiento y conclusin

1-Importancia del tratamiento antiparasitario

Antiparasitarios: Datos histricos y panorama actual

-La quinina es un medicamento antipaldico conocido por lo menos desde 1633; los antimoniales orgnicos se empezaron a usar hace una centuria; hasta la 2a mitad del siglo XX el arsenal teraputico antiparasitario era escaso -La investigacin en parasitologa bsica y aplicada desarrollada a partir de la II Guerra Mundial para mejorar la salud de las tropas result en el desarrollo de antiparasitarios de gran trascendencia -En la actualidad el elevado costo de desarrollo de nuevos frmacos y el escaso retorno de beneficios hace que las empresas farmacuticas no inviertan en nuevos antiparasitarios

Por qu tratar: Impacto de la enfermedad parasitaria

-Sobre la salud: disminuye la duracin y la calidad de vida -Econmico: incapacidad fsicadisminucin del rendimiento laboral (crculo de la pobreza)

2-Conceptos generales: para qu, dnde, cundo y cmo tratar

Objetivos del tratamiento antiparasitario

1-Curacin o mejora de la enfermedad a nivel individual 2-Disminucin de la transmisin 3-Prevencin de la aparicin de patologa (Chagas) 4-Profilaxis del viajero (paludismo) 5-Prevencin de reactivacin de parasitosis en inmunosuprimidos (toxoplasmosis asociada a HIV)

Dnde, cmo y cundo tratar: factores dependientes del parsito y su ciclo biolgico 1-Localizacin/es del parsito en el ser humano
2-Oportunidad de la droga de actuar sobre el estado parasitario blanco (intra vs.extracelular) 3-Susceptibilidad del estado parasitario 4-Desarrollo de mecanismos de resistencia 5-Perodo de la infeccin asociado a la produccin de dao

Dnde, cmo y cundo tratar: factores dependientes de la droga

1-Farmacocintica y farmacodinamia 2-Efectos secundarios de las drogas antiparasitarias

Dnde, cmo y cundo tratar: factores dependientes del husped

1-Diferencias individuales segn gentica y edad 2-Produccin o no de dao secundario a la destruccin del parsito por respuesta inmune en husped inmunocompetente 3-Falta de respuesta al tratamiento o recadas en inmunosuprimidos

3-Accin de drogas contra protozoarios de sangre y tejidos

Drogas antichagsicas de uso clnico actual

EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES
O O2N O N N H3C S O

Impide la reduccin de la tripanotiona disminuyendo mecanismo detoxificador de O2

Tripanotiona reductasa

Nifurtimox

NITROFURANO

Metabolito activo Induce radicales libres DAO PARASITARIO Productos de reduccin del grupo nitro modifican covalentemente macromolculas (stress reductivo)

Benznidazol
NITROIMIDAZOL

Tratamiento: Chagas agudo y congnito (cura parasitolgica); fase indeterminada (prevencin patologa)

Posibles blancos de accin de nuevas drogas antichagsicas

1-Metabolismo de esteroles: Inhibidores de biosntesis de ergosterol; inhibidores de oxidoescualeno ciclasa; inhibidores de escualeno sintetasa 2-Utilizacin de las purinas: allopurinol 3-Mecanismos de detoxificacin del O2: Inhibidores de la tripanotiona reductasa 4-Cisten proteinasas: Inhibidores de la cruzipana 5-Metabolismo de los pirofosfatos (Ca2+): inhibidores:bifosfonatos 6-Prenilacin de protenas: Inhibidores de prenil y N-miristoil transferasas

Frmacos empleados en leishmaniosis

EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES

1-Antimoniales pentavalentes: N-metilglucamina y estibogluconato de sodio. 1a eleccin. 2-Anfotericina B: 2a eleccin en formas cutnea y mucocutnea. Antifngico. Encapsulada en liposomas menos txica pero ms cara. 3-Pentamidina: 2a eleccin en forma visceral. Se usa tambin para tripanosomas africanos. 4-Miltefosina: Aprobada para uso en leishmaniosis visceral. Inicialmente desarrollado como frmaco antitumoral.

Mecanismos de accin de los antimoniales pentavalentes

Inducen la muerte del amastigote por un proceso smil apoptosis Efecto indirecto: al inhibir tirosina fosfatasas, se estimula la produccin de citoquinas por el husped Inhiben enzimas glicolticas y el metabolismo de cidos grasos, disminuyendo la produccin de ATP Afectan el potencial redox al extraer tioles e inhibir la tripanotiona reductasa
Ouellette 2004

Mecanismos de accin de Anfotericina B, Pentamidina y Miltefosina

Pentamidina Miltefosina

Accin por probable cambio en metabolismo de alquil-lpidos y biosntesis de fosfolpidos

Se acumula en mitocondria Accin sobre metabolismo de poliaminas?

Anfotericina B
Ouellette 2004

Interacta con ergosteroles presentes en membranas

Objetivos de uso de los antipaldicos

-Profilaxis: Evitar que el viajero a zona endmica adquiera la enfermedad. -Cura clnica: terminar con los accesos paldicos. -Cura supresiva: Eliminacin completa de los parsitos del cuerpo. -Prevencin de la transmisin vectorial.

Clasificacin de antipaldicos por estado parasitario que atacan 1-Esquizonticidas hepticos: Atacan esquizontes tisulares: Utilizados para profilaxis causal. Proguanil (o primaquina). 2-Atacan hipnozotos de P.vivax y P.ovale: Utilizados para evitar recadas. Cura radical (asociado a un esquizonticida hemtico) o profilaxis terminal (se inicia poco antes o despus que un individuo salga de zona endmica). Primaquina. 3-Esquizonticidas hemticos: Atacan estados eritrocticos: Utilizados en la curacin clnica y de supresin. 4-Gametocidas: Evitan la transmisin al mosquito. Primaquina: P.falciparum; cloroquina: P.vivax, ovale y malariae. 5-Esporonticidas: Atacan ooquistes y esporozotos del mosquito: Cloroquina.

Antipaldicos: Esquizonticidas hemticos

Su uso inadecuado puede causar recrudecimiento de la esquizogonia eritroctica. Se clasifican en: 1-Esquizonticidas hemticos de accin rpida: a. Alcaloides: Cloroquina, quinina, quinidina, mefloquina. b. Atovacuona. c. Artemisina y derivados: Artemeter, artesunato, dihidroartemisina. 2-Esquizonticidas hemticos de accin lenta: Suelen administrarse asociados con los de accin rpida. a. Antifolatos: Pirimetamina, sulfadoxina, sulfadiazina, proguanil. b. Antibiticos: Dapsona, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina

Indicaciones de uso de antipaldicos I

1-Paludismo grave (sujetos no inmunes con P.falciparum resistente) Inicial: Gluconato de quinidina por va i.v. Posterior: Sulfato de quinina, que se puede asociar con doxiciclina, tetraciclina o pirimetamina-sulfadoxina. 2-Profilaxis y tratamiento de P.falciparum*, malariae, vivax y ovale sensibles a cloroquina: Fosfato de cloroquina. En caso de P.vivax y ovale, como profilaxis terminal o para cura radical (prevencin de desarrollo o eliminacin de hipnozotos) debe agregarse fosfato de primaquina.
*En Mxico, Centroamrica, Caribe, partes de Sudamrica,Oriente Medio.

3- Profilaxis y tratamiento para P.falciparum y P.vivax resistentes a cloroquina: Clorhidrato de mefloquina.1a eleccin.

Indicaciones de uso de antipaldicos II

4-Otros regmenes profilcticos para P.falciparum resistente a cloroquina (2a eleccin): a.Hiclato de doxiciclina. b.Asociar a mefloquina, doxiciclina o cloroquina pirimetaminasulfadoxina. c.Clorhidrato de proguanil-fosfato de cloroquina. d.Clorhidrato de proguanil-atovacuona (preferible reservarlo para tratamiento). La eleccin de los regmenes depende de las caractersticas de la resistencia en la zona geogrfica a donde se viaje. 5- Otros regmenes de tratamiento para P.falciparum y P.vivax resistentes a cloroquina: a. Clorhidrato de mefloquina-artesunato. b. Clorhidrato de proguanil-atovacuona.

Mecanismos de accin de la cloroquina y mefloquina

En vacuola alimenticia en el eritrocito (pH cido) Hemoglobina + Plasmodium Aminocidos que sirven de Hem libre nutrientes al Plasmodium Ferriporoporfirina IX (txico para parsito por dao oxidativo) Polimerizacin Hemozona o pigmento malrico (no txico)

Cloroquina se acumula en vacuola, aumenta el pH, inhibe la polimerizacin y se une al hem Parsitos resistentes:menor acumulacin del complejo hem-quinolina en la vacuola alimenticia

Mefloquina: eleva pH, no inhibe polimerizacin del hem, forma complejos txicos con el hem libre

Epidemiologa de la resistencia a cloroquina y mecanismos postulados

Cloroquina: derivado de la quinina sintetizada por qumicos alemanes a mediados de la dcada del 30, se empez a usar despus de la II Guerra Mundial Primeros reportes de resistencia se dieron en 1957. Cuatro mutaciones diferentes se han detectado en resistencia a cloroquina: -2 originadas en Sudamrica -1 originada en el Sudeste Asitico que lleg a la costa este de Africa en 1978; en 1985 ya haba cruzado todo el continente africano. -1 originada en Papa Nueva Guinea Mecanismos postulados de resistencia a cloroquina: a. Bomba de protones defectuosa que resulta en elevacin del pH en la vacuola con menor acumulacin de quinolina b. Aumento del eflujo de cloroquina fuera de la vacuola c. Hem con accesibilidad reducida para unirse con cloroquina d. Menor ingreso de cloroquina a la vacuola por alteracin de transportador de cloroquina Los resultados ms recientes apoyan la hiptesis d, pero puede haber ms de un mecanismo inducido.

Mecanismos de accin de los antifolatos

Acido p-aminobenzoico (pABA)
Dihidropteroato sintetasa

Inhibida por sulfonamidas

(anlogo estructural del PABA)

Acido dihidroflico (DHF) Inhibida por pirimetamina

Dihidrofolato reductasa (anlogo estructural del DHF)

Proguanil Acido Tetrahidroflico (THF) Tetraciclinas: Se unen a ribosoma 30S. Inhiben la sntesis proteica por interferir con la unin del aminoacil-ARNt al sitio del ribosoma

Mecanismos de accin de las tetraciclinas

Mecanismos de accin de otros antipaldicos

-Artemisina: endoperxido de lactona de sesquiterpeno: el hierro hem en eritrocitos infectados cataliza la desintegracin del puente endoperxido de la artemisina, se producen radicales centrados en carbono que daan por modificacin covalente protenas paldicas especficas. -Atovacuona: Inhibe el complejo bc1 de las mitocondrias de plasmodios, inhibiendo el transporte de electrones y la formacin de ATP, colapsando el potencial de membrana mitocondrial. El proguanil aumenta esta accin. - Primaquina: 8-aminoquinolina. Se desconoce su mecanismo de accin o porqu es mucho ms activa contra las formas tisulares y gametos que contra los estados asexuados eritrocticos. Se cree que acta por generacin de especies de oxgeno reactivo.

Frmacos empleados en toxoplasmosis

1-Antifolatos: Pirimetamina-sulfadiazina: tratamiento de eleccin en toxoplasmosis aguda adquirida, 2a mitad del embarazo (1a mitad contraindicado) e inmunocomprometidos. 2-Espiramicina: menos efectiva pero menos txica que antifolatos. Indicada para 1a mitad de embarazo. 3-Clindamicina: en individuos con toxoplasmosis e inmunosuprimidos con intolerancia a sulfadiazina, se asocia con pirimetamina. Estos frmacos actan slo sobre el estado de taquizotos; atovacuona se est ensayando contra quistes tisulares

4-Accin de drogas contra protozoarios intestinales y de cavidad

Frmacos amebicidas y contra otros protozoarios

1-Amebicidas que actan a nivel de lumen intestinal
Paromomicina Furoato de diloxanida

Iodoquinol

2-Amebicidas sistmicos Activos contra las formas invasoras

Cloroquina Dehidroemetina (antipaldico) Emetina

3-Amebicidas mixtos:
Metronidazol y sus derivados (tinidazol- secnidazol-ornidazol).
NITROIMIDAZOLES

Metronidazol

Frmacos amebicidas y contra otros protozoarios

1-Amebicidas que actan a nivel de lumen intestinal -Furoato de diloxanida: 1a eleccin como amebicida luminal. -Iodoquinol: 2a eleccin. Puede ser neurotxico. Mecanismos de accin de diloxanida y iodoquinol se desconocen -Paromomicina: En giardosis, amebosis y trichomonosis. Pobre absorcin fuera de intestino. En Giardia inhibe sntesis proteica (interfiere en iniciacin y elongacin de polipptidos en subunidades 50S y 30S ribosomales). 2a eleccin en amebosis. 2-Amebicidas sistmicos (extraintestinal) emetina y dihidroemetina no utilizados habitualmente por su toxicidad; cloroquina: se usa si metronidazol da efectos adversos. 3-Amebicidas mixtos: Metronidazol y derivados: clnicamente eficaces en tratamiento de amebiosis, giardosis y trichomonosis. 1a eleccin en amebosis: se recomienda asociar metronidazol con un amebicida luminal.

Otros frmacos empleados en giardosis

1-Quinacrina: Usado como antimalrico, altamente efectivo contra Giardia. Se une a DNA; tambin reduce viabilidad de quistes y exquistacin. 2- Furazolidona: Recomendado para nios por su presentacin en forma lquida.
NITROFURANO

Quinacrina

Furazolidona

3-Albendazol y Mebendazol. Albendazol Alternativa en tratamiento de giardosis. Se unen al citoesqueleto Mebendazol por beta tubulina, inhiben polimerizacin de citoesqueleto y captacin de glucosa. BENZIMIDAZOLES

Nitazoxanida, droga recientemente aprobada en EEUU como tratamiento para Giardia y Cryptosporidium
-Sintetizada a partir de niclosamida (antihelmntico contra cestodes intestinales), se cree que es inhibidor de la enzima piruvato-ferredoxin oxidoreductasa. -En estudios PRELIMINARES: .Cryptosporidium spp: buenos resultados en inmunocompetentes; eficacia variable en pacientes HIV. .Giardia int: Eficacia igual o mayor que metronidazol, activa contra cepas de Giardia resistentes a metronidazol .Trichomonas vaginalis: Activa contra cepas sensibles y resistentes a metronidazol .Ascaris,Trichuris: Eficacia similar a albendazol y mebendazol. .Hymenolepis nana: Eficacia comparable a praziquantel. .Fasciola hepatica: Eficaz pero menos que triclabendazol.

Mecanismos de accin de Metronidazol, Furazolidona y Nitazoxanida

Enzima que acta en paso final de la gluclisis presente en Entamoeba, Giardia, Trichomonas y Cryptosporidium
Furazolidona

Reduce y activa

inhibe

Nitazoxanida Metronidazol

Metabolito activo Dao DNA-protenas Inhibicin respiracin

Upcroft & Upcroft CMR 2001

Frmacos empleados en tratamiento de coccidios intestinales

Pirimetamina-sulfadiazina se emplea habitualmente para tratamiento de Isospora belli y Cyclospora cayetanensis. Cryptosporidium spp -Hasta ahora no hay un tratamiento antiparasitario de eficacia totalmente comprobada. -Nitazoxanida es la droga ms promisoria hasta el momento -Al haberse secuenciado completamente el genoma de Cryptosporidium spp, se conocen otros posibles blancos de accin para el desarrollo de nuevas drogas. -El mejor tratamiento para Cryptosporidium spp en pacientes HIV es la reconstitucin de la inmunidad 2a al tratamiento con antirretrovirales

5-Accin de drogas contra helmintos intestinales y tisulares

Frmacos empleados en helmintiosis

Los antihelmnticos fueron en general desarrollados para uso veterinario y posteriormente adaptados para uso humano. Un mismo frmaco puede servir para tratar ms de un helminto 1-Infecciones por nematodes a. Benzimidazoles: Albendazol, mebendazol y tiabendazol. b. Pamoato de pirantel. c. Piperazina. d. Ivermectina 1-Infecciones por platelmintos. b. Praziquantel. c. Albendazol d. Bithionol y triclabendazol F.hepatica

Indicaciones de uso de frmacos contra helmintos I

Mebendazol (Mbz) y albendazol (Albz) 1-Infecciones por nematodes a.Ambos benzimidazoles 1a eleccin: uncinariosis (asociado con tratamiento para normalizar anemia), ascariosis leve a moderada b.Mbz 1a el.: tricocefalosis (Albz 2a el) c. Albz 1a.el.: formas digestivas de T.spiralis (Mbz 2a.el.; eficacia contra larvas en msculo cuestionable), toxocariosis (ms comnmente empleado) d. Ambos benzimidazoles 2a el: enterobiosis e. Albz 3a.el: estrongiloidosis (Mbz 4a.el.) 2-Infecciones por cestodes tisulares -Albendazol 1a eleccin para neurocisticercosis, hidatidosis (E. granulosus) o enfermedad hidatidca alveolar (E.multilocularis). -Mebendazol 2a.el. en hidatidosis.

Indicaciones de uso de frmacos contra helmintos II

1-Infecciones por nematodes Tiabendazol (efectos 2os txicos): 1a.eleccin tratamiento de larva migrans cutnea, 2a.el. estrongiloidosis y toxocariosis. Ivermectina: 1a.el.estrongiloidosis Pamoato de pirantel: 1a el.enterobiosis e infecciones intensas con Ascaris, 2a.el. Uncinarias, ineficaz contra Trichuris. Piperazina: enterobiosis e infecciones intensas con Ascaris

Indicaciones de uso de frmacos contra helmintos III

2-Infecciones por cestodes intestinales y trematodes: Praziquantel: 1a.el. Todas las cestodiosis intestinales y schistosomosis, ineficaz para neurocisticercosis. Niclosamida 2a.el. Teniosis saginata y difilobotriosis, usada en T.solium peligro de inducir cisticercosis. Oxamniquina 2a.el.schistosomosis mansoni Bithionol y Triclabendazol: tratamiento de Fasciola hepatica

Mecanismos de accin de antihelmnticos I

-Tiabendazol: adicionalmente a las acciones propias de otros benzimidazoles (unin al citoesqueleto por beta tubulina e inhibicin de la polimerizacin del citoesqueleto, inhibicin de captacin de glucosa), inhibe la fumarato reductasa mitocondrial -Ivermectina: No es activo contra platelmintos. a.Se une a canales de cloruro sensibles a glutamato especficos de nematodes, caros e insectos. Induce influjo de cloruro en clulas nerviosas y musculares induciendo hiperpolarizacin de membrana y parlisis tnica. b. Interacciona con los canales de cloruro sensibles a GABA. interactan con receptores de GABA e interrumpen la neurotransmisin inducida por GABA.

Mecanismos de accin de antihelmnticos II

-Pamoato de pirantel: a. Bloquea por despolarizacin la unin neuromuscular en nematodes: abre canales de cationes no selectivos y activa persistentemente los receptores de acetilcolina nicotnicos. b. Libera acetilcolina, inhibiendo la acetilcolinesterasa del parsito. Se induce parlisis espstica en nematodes adultos que son expulsados por peristalsis intestinal. -Piperazina: Acta como agonista de GABA, al aumentar la conductancia de los iones cloruro de la membrana muscular de nematodes, se produce hiperpolarizacin, excitabilidad reducida que induce relajacin muscular y parlisis flccida.

Mecanismos de accin de antihelmnticos III

-Praziquantel: Dao al tegumento de platelmintos, induciendo: a. aumento de permeabilidad al calcio. El calcio acumulado en el citosol induce contraccin tetnica muscular y parlisis espstica. b. Mayor exposicin de Ag de tegumento a respuesta inmune. -Niclosamida: Inhibe respiracin celular y bloquea captacin de glucosa de cestodes. Como se desintegra en el tracto digestivo y no acta sobre los huevos, tiene riesgo de inducir cisticercosis en tratamiento de adultos de Taenia solium. -Oxamniquina: Se activa por una esterasa del schistosoma, se une al DNA del parsito e inhibe en forma irreversible la sntesis de DNA y RNA

6-Accin de drogas sobre artrpodos de inters mdico

Frmacos empleados en pediculosis y escabiosis I

Aplicacin tpica sobre zonas infestadas 1-Piretrinas: steres del cido crisantmico, originalmente extradas de las hojas de la flor Chrysantemum cineriaefolium. Permetrina: Locin o crema al 5% tratamiento de eleccin para escabiosis por su alta eficacia y baja toxicidad; locin al 1% o 2.5% de uso comn y de eleccin en tratamiento de pediculosis (ovicida slo 70%) 2-Lindano: hexacloruro de gamma benceno. Locin, crema o shampoo al 1%. Altamente efectivo y usado ampliamente para escabiosis. Txico, su administracin se considera segura en escabiosis si se respetan estrictamente dosificacin y tiempo de aplicacin. No se recomienda su uso para chicos y embarazadas. Ovicida slo 70% en pediculosis.

Frmacos empleados en pediculosis y escabiosis II

Aplicacin tpica sobre zonas infestadas 1-Crotamitn: escabicida: Locin o crema al 10%. No es muy eficaz. No es ovicida. 2-Benzoato de bencilo: Locin o emulsin al 10-25%. Puede producir irritacin local y dermatitis. No es muy eficaz. En pediculosis, este frmaco o el butxido de piperonilo se emplean asociados a piretroides. 3-Azufre precipitado: al 5 o 10% en petrolatum. Alternativa segura para nios y embarazadas en escabiosis, de eficacia no probada. 3-DDT y malatin: insecticidas organoclorado y organofosforados respectivamente.Txicos.

Frmacos empleados en pediculosis y escabiosis III

Nota: En sarna noruega previo al tratamiento deben aplicarse agentes queratolticos como cido saliclico al 5% en vaselina para facilitar la accin del escabicida. Administracin oral de ivermectina: en general se han visto buenos resultados en escabiosis, sobre todo si se asocia un medicamento tpico. Preferible reservarlo para formas especiales de escabiosis y en pediculosis en casos justificados.

Consideraciones finales sobre tratamiento antiparasitario

-Para tratar es aconsejable establecer previamente el diagnstico de certeza, si no es posible, apoyarse para realizar el tratamiento emprico en los elementos disponibles de diagnstico presuntivo -Acompaar segn corresponda de tratamiento SINTOMATICO -Realizar control del tratamiento -Educar al paciente para prevenir reinfecciones

CONCLUSION

El tratamiento antiparasitario ayudar a mejorar la calidad de vida siempre y cuando est acompaado de educacin sanitaria y mejoramiento de las condiciones socioambientales