Wlliam Mrquez P .

Enfermedades de depsito lisosomal

E n f e r m e d a d e s d e d e p l i s o s o m a l

Wlliam Mrquez P .
Mdico, MSc

Adriana Linares B.
Pediatra oncohematloga Fundacin Hospital La Misericordia Universidad Nacional de Colombia

Las enfermedades de depsito lisosomal (lisosomosis) son un grupo heterogneo de aproximadamente cincuenta enfermedades, muchas de las cuales tienen su primera manifestacin en la niez.

Si bien son de baja frecuencia cada una de manera individual, como grupo tienen una frecuencia de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos y es posible que durante el ejercicio profesional un pediatra se encuentre con ms de una. Con el conocimiento de la historia natural de muchas de estas enfermedades se estn reconociendo cada vez ms formas atenuadas de ellas, de tal manera que es probable que su frecuencia real sea mayor. Las manifestaciones clnicas son variables y muchas de ellas son de carcter progresivo hacia el deterioro e irreversibles. Muchos de estos pacientes mueren muy temprano, otros llegan a la vida adulta, con expectativa de vida menor y, muchos de ellos, con molestias y discapacidad relacionadas con la extensin y afectacin orgnica de la enfermedad. Se debe sospechar una enfermedad de depsito lisosomal especialmente en nios con antecedentes de hdrops fetalis no inmune, retardo de crecimiento intrauterino, retraso del desarrollo, prdida de ganancias del desarrollo,

hipotona, visceromegalia, anomalas esquelticas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro neurolgico y muscular, entre otros. Aunque se han hecho grandes avances en las opciones teraputicas para algunas de estas enfermedades, en la descripcin de los distintos fenotipos y en las tcnicas de diagnstico, la deteccin clnica de signos precoces sigue siendo uno de los retos ms grandes para el diagnstico temprano, antes que se establezcan lesiones irreversibles, especialmente en aquellos pacientes para los cuales se dispone de tratamiento especfico. Debido a la gran cantidad de rganos y sistemas afectados en muchas de ellas, es ideal que estos pacientes sean del resorte de grupos multidisciplinarios en los que se puedan evaluar de manera integral y ofrecer las alternativas teraputicas necesarias para todos los problemas que afectan a estos nios. En las ltimas tres dcadas se han hecho grandes avances en la comprensin de las lisosomosis y, especialmente, en las opciones
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teraputicas. Los registros de estas enfermedades son una buena herramienta para el conocimiento de los distintos fenotipos y de las guas de cuidado de estos pacientes.

a la canalizacin de molculas, como reparacin de membranas celulares, mediada por calcio. Las enzimas lisosomales son glucoprotenas que se sintetizan en los pliegues del retculo endoplsmico rugoso. Son trasladadas a la luz del mismo, donde sufren una N-glucolisacin y son movidas al aparato de Golgi. All adquieren el ligando de manosa 6 fosfato (M6P); para este proceso requieren la accin secuencial de dos enzimas, una fosfotransferasa y una diesterasa. Solo aquellas que tienen el ligando de M6P estn destinadas al lisosoma; sin este, no podrn entrar al lisosoma y de esta manera la destruccin de los sustratos no se llevar a cabo. No todas las enzimas lisosomales adquieren el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no lo requiere, pero an no es claro este proceso para ella. El complejo enzima-ligando es transportado al endosoma tardo donde se disocia y el receptor es reciclado y devuelto al aparato de Golgi para transportar una nueva hidrolasa y la enzima es incluida en el lisosoma por un endosoma. En el ltimo paso, dentro del lisosoma, la enzima sufre un proceso de proteolisis, plegamiento y agregacin.

Caracterizacin
La primera descripcin de una enfermedad de depsito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs; sin embargo, solo en 1955 De Duve descubre el lisosoma. En 1965, Hers establece la asociacin entre la deciencia de una enzima y el desarrollo de una enfermedad de depsito lisosomal, la enfermedad de Pompe.

El lisosoma
Los lisosomas son pequeas organelas situadas en el citoplasma celular de todas las clulas, incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas. Estn rodeados por una membrana en cuyo interior se encuentran enzimas hidrolticas que llevan a cabo la degradacin de una gran cantidad de macromolculas producidas por el catabolismo celular. El lisosoma es uno de los componentes del sistema vacuolar o endosomalisosoma. Tambin hacen parte del mismo el endosoma temprano (localizado perifricamente) y el endosoma tardo (de localizacin perinuclear). El sistema endosoma-lisosoma es una cadena para el transporte y la digestin del material obtenido por endocitosis con funciones en el reciclaje y sorting de estas molculas. El lisosoma se caracteriza por ser un organelo intracelular con membrana, pH bajo y contenido de vesculas con enzimas hidrolticas en su interior. La membrana del lisosoma contiene una bomba de protones (bomba de protones vacuolar), que transporta las molculas del interior al citosol. Es en el interior del lisosoma donde se lleva a cabo la degradacin de los sustratos. Los lisosomas tienen otras funciones diferentes

Patognesis
Las enfermedades de depsito lisosomal son un grupo de enfermedades en las que se encuentran defectos en mltiples niveles de la sntesis y degradacin de las hidrolasas lisosomales: alteraciones de la sntesis y plegamiento, defectos de la activacin, defectos en los sustratos y defectos en las protenas de membrana. Segn el concepto expresado, la continua captacin lisosomal de material no metabolizado produce hipertrofia de los lisosomas con alteracin de la funcin celular y posible destruccin de las clulas afectadas.

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Los signos y sntomas de cada una de las enfermedades reflejan, en general, el patrn de distribucin de los productos naturales no degradados a causa de la deficiencia enzimtica, pero esta acumulacin dentro de los macrfagos no explica del todo el crecimiento visceral ni muchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardaca puede llevar a gran crecimiento cardaco, pero menos de 0,5% es material de depsito. La acumulacin del material no degradado resulta en alteraciones estructurales visibles con microscopios de luz y electrnico. En algunas enfermedades la acumulacin del material de depsito lleva al aumento de citoquinas o al aumento intracelular de xido ntrico, lo que va a alterar la funcin del macrfago. En los pacientes con afectacin neurolgica tambin se encuentra activacin de los macrfagos, que es una de las razones por las cuales hay dao cerebral. Otra alteracin notoria es el aumento del calcio intracelular, que va a contribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la enfermedad de Gaucher. La acumulacin extralisosomal del material de depsito produce alteraciones de la sealizacin transmembrana e intracelular, lo que origina alteraciones de la funcin mitocondrial. Los eventos secundarios a la acumulacin del material de depsito pueden no ser susceptibles de mejorar con el tratamiento y esto debe ser tenido en cuenta. La mayora de estas enfermedades se deben a una alteracin enzimtica, pero pueden ser causadas por la alteracin de ms de una va enzimtica; por ejemplo, la enfermedad de Morquio tiene dos defectos enzimticos y le enfermedad de Sanfilippo cuatro alteraciones. La gravedad de estas enfermedades est relacionada con la actividad residual de las enzimas; se considera que existe un umbral para esta actividad residual, por debajo del cual viene la incapacidad

para manejar el sustrato y la consiguiente acumulacin. Se ha demostrado que cambios pequeos en esta actividad residual puede ocasionar alteraciones serias en la tasa de acumulacin del sustrato. En general, se considera que a menor actividad residual de la enzima ms tempranamente se iniciarn las manifestaciones clnicas y por ende su gravedad (en enfermedad de Gaucher es un poco diferente). En aquellas enfermedades para las cuales hay terapia de reemplazo enzimtico disponible, mientras menor actividad residual menos respuesta clnica se obtendr. Las manifestaciones clnicas no se dan nicamente por el acmulo del material depositado, sino por interferencias intracelulares e intercelulares, especialmente en los mecanismos de sealizacin.

Gentica
En general, todas son autosmicas recesivas salvo dos excepciones, las enfermedades de Hunter y Fabry, que son ligadas con el cromosoma X. Se conocen muchos de los genes que codican estas enzimas y se han establecido correlaciones genotipo-fenotipo para algunas de ellas, aunque la gran variabilidad fenotpica indica un alto ndice de mutaciones.

Clasificacin
Las lisosomosis se clasican segn el material que se deposita:
Esngolipidosis:
Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B Enfermedad de Fabry Enfermedad de Farber Gangliosidosis GM1 Enfermedad de Sandhoff Enfermedad de Tay Sachs Leucodistroa metacromtica Enfermedad de Krabbe

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Mucopolisacaridosis:
Sndrome de Hurler Sndrome Scheie Sndrome de Hunter Sndrome de Sanlippo (variantes A, B, C y D) Sndrome de Morquio (variantes A y B) Sndrome de Maroteaux-Lammy Sndrome de Sly

Otra posibilidad es tener alterada la misma va metablica y un amplio espectro de manifestaciones clnicas, por lo que la correlacin genotipo-fenotipo no siempre se da. Una buena aproximacin a la sospecha de una enfermedad de depsito lisosomal es tener en cuenta las manifestaciones clnicas segn la edad y a partir de ellas establecer las posibilidades diagnsticas. Es frecuente que pacientes con cuadros clnicos atenuados pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de la vida.

Enfermedad por depsito de glucgeno Tipo II (Pompe) Glucoproteinosis:

Manosidosis Fucosidosis Sialidosis Aspartilglucasaminuria Enfermedad de Schindler

Manifestaciones clnicas
Las lisosomosis son enfermedades sistmicas progresivas, pero con evolucin variable aun dentro de la misma enfermedad. Dado que los lisosomas se encuentran en todas las clulas excepto en los eritrocitos maduros, es posible que cualquier rgano se pueda afectar por la disfuncin de las hidrolasas lisosomales. La mayora de las enfermedades de depsito lisosomal tienen afectacin neurolgica, aunque esta afectacin no es igual para todas ellas; en algunas se encuentra en todos los pacientes y en otras, solo se da en algunos, con afectacin muy grave. Otra afectacin es la del tejido mesenquimal, que se encuentra en todas las mucopolisacaridosis, con disostosis mltiple y compresin de mdula espinal. El sistema reticuloendotelial se afecta en todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor respuesta al tratamiento. Hay otras manifestaciones clnicas que, aunque son poco usuales, no se deben dejar de lado. Los siguientes son sntomas y signos que sugieren enfermedad de depsito lisosomal:

Defectos mltiples de enzimas:

Deciencia mltiple de sulfatasa Galactosialidosis Mucolipidosis II/III Mucolipidosis IV

Defectos del transporte lisosomal:

Cistinosis Enfermedad por depsito de cido silico

Otras enfermedades debidas a defectos de protenas lisosomales

Enfermedad de Danon Deciencia de hialuronidasa

Otras lipidosis:
Enfermedad de Niemann-Pick C Enfermedad de Wolman Lipofucsinosis neuronal ceroide

Esta clasificacin agrupa las enfermedades por grupos con defecto enzimtico similar, no por el tipo de manifestaciones clnicas, por lo cual es necesario aclarar que muchas de ellas pueden tener manifestaciones clnicas muy similares y alteraciones de vas metablicas muy diferentes.

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Sntomas:
Edema articular Crisis episdicas de dolor en extremidades Acroparestesias Sensibilidad al fro y al calor Intolerancia al ejercicio Voz gruesa Infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media y neumona

Alteraciones cardacas:
Miocardiopata inexplicada (hipertroa miocrdica) Enfermedad valvular cardaca Arritmia

Alteraciones renales:
Proteinuria, isostenuria Disfuncin tubular

Alteraciones cutneas: Signos:

Macrocefalia Macroglosia Facies tosca Hirsutismo Hernia umbilical e inguinal Esplenomegalia, hepatomegalia Hdrops fetalis no inmune Angioqueratomas Ndulos subcutneos Ictiosis Hipohidrosis Pelo ralo y grueso

El patrn de iniciacin de los signos es de gran utilidad en la comprensin de las lisosomosis (vase tabla).

Alteraciones de laboratorio y radiolgicas:

Proteinuria inexplicada Anemia y trombocitopenia inexplicadas; linfocitos vacuolados Lesin de la sustancia blanca e hidrocefalia obstructiva

Diagnstico por laboratorio

El diagnstico de los pacientes con lisosomosis se puede hacer por hallazgos morfolgicos y por estudios bioqumicos.

La afectacin del sistema reticuloendotelial dar citopenias y visceromegalias como manifestaciones tpicas. Otras alteraciones son:
Alteraciones neurolgicas:
Retardo mental progresivo Prdida de habilidades adquiridas Demencia progresiva Convulsiones, mioclonas Hipotona, debilidad, distona Hipertona, espasticidad Neuropata perifrica

Estudios morfolgicos
Los estudios morfolgicos, que son presuntivos, se pueden hacer en sangre perifrica, mdula sea, bazo, hgado y piel. En sangre perifrica es comn encontrar linfocitos vacuolados y granulaciones en los neutrfilos, pero no son caractersticas patognomnicas ni ayudan a diferenciar una enfermedad de otra. En muestras de mdula sea y bazo obtenidas por puncin de pacientes con muchas de las lisosomosis se pueden ver las clulas espumosas, que son macrfagos cargados de lpidos. Estas clulas se pueden reconocer con facilidad en fresco, y en estudios histolgicos. En pacientes con enfermedad de Gaucher se puede ver, con las tcnicas descritas, la clula de Gaucher, que es distinta de la clula
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Anomalas del comportamiento y psicosis Alteraciones oftalmolgicas:

Opacidad corneal Cataratas Manchas rojo cereza Degeneracin macular Atroa ptica Oftalmoplejia, parlisis de ncleos oculares Estrabismo

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Tabla. Relacin de la edad de iniciacin y los signos en lisosomosis Edad de iniciacin Enfermedad de Niemann-Pick tipo A Enfermedad de Gaucher tipo 2 Enfermedad de Farber Gangliosidosis GM! tipo 1 Primer ao Enfermedad de Hurler Enfermedad de Hunter Enfermedad de Sanfilippo Mucolipidosis II Mucolipidosis IV Enfermedad de Niemann-Pick tipo B Gangliosidosis GM! tipo 2 Enfermedad de Morquio Segundo ao Sndrome de Maroteaux-Lamy Mucolipidosis III Lipofuscinosis neuronal ceroide tipo infantil tardo Enfermedad de Niemann-Pick (forma neuroptica crnica) Niez Enfermedad de Gaucher tipo 1 Lipofuscinosis neuronal ceroide tipo juvenil Enfermedad de Gaucher tipo 3 Adolescencia Galactosialidosis Facies tosca, rigidez articular, retardo mental grave Facies arrugada desde el nacimiento, hiperplasia gingival, rigidez articular Retardo en el desarrollo, opacidad corneal Hepatoesplenomegalia Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio Enanismo, anormalidades esquelticas, laxitud articular Facies tosca, rigidez articular, opacidad corneal Rigidez de manos y hombros Crisis mioclnicas, disminucin visual, retardo mental Tetraparesia, retardo mental, hepatomegalia Esplenomegalia, anemia, trombocitopenia Ceguera, convulsiones, retardo mental Esplenomegalia, crisis mioclnicas Opacidad corneal, facies tosca, convulsiones, mancha retiniana rojo cereza Signos Retardo en el desarrollo, hepatoesplenomegalia Falta de medro, hepatoesplenomegalia, signos de tallo cerebral Ronquera, vmito, edema articular, linfadenopata Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio, hepatoesplenomegalia Facies tosca, rigidez articular

Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oskis Hematology of infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1403.

espumosa. Esta clula no es especfica, pues tambin se puede ver ocasionalmente en algunos pacientes con talasemia o leucemia mieloide crnica. Distintas de las dos clulas mencionadas, se pueden ver histiocitos azul marino en todas las lisosomosis, pero especialmente en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick. En mdula sea y bazo, en pacientes con enfermedad de Hurler o deficiencia mltiple de sulfatasa, se puede observar la anomala de Alder-Reilly.

Los estudios histolgicos en hgado y piel pueden mostrar las clulas ya mencionadas, pero estos especmenes no son los ideales para hacer el diagnstico. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Gaucher no se han descrito hasta el momento alteraciones en los estudios de piel.

Estudios bioqumicos
Para conrmar el diagnstico de los pacientes con enfermedades de depsito lisosomal es necesario hacer estudios bioqumicos.

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Estos estudios se pueden hacer en muestras de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos. Usualmente son pruebas que no estn dentro de la rutina de los laboratorios y requieren centros ms especializados para su determinacin. Para la mayora de ellas se puede establecer la enzima deficiente o el material que se est acumulando; sin embargo, debe solicitarse la determinacin segn las manifestaciones clnicas del paciente. Es necesario establecer un diagnstico temprano, especialmente de aquellas que afectan sistema nervioso central y hueso, dado que son los rganos que van a dar la mayor carga de enfermedad. En las enfermedades de depsito lisosomal algunas protenas asociadas con la membrana del lisosoma (LAMP-1 y LAMP-2) se pueden encontrar elevadas y la deteccin de estas puede ser un marcador til para la deteccin de este grupo de enfermedades. Se han desarrollado pruebas de inmunocuantificacin para la deteccin de estas protenas. Los estudios de tamizacin buscan inicialmente detectar su presencia y, una vez detectadas, establecer un grupo de riesgo que debe confirmarse con otras pruebas. Estas pruebas confirmatorias se pueden hacer en gotas de sangre seca obtenidas del recin nacido. Es posible hacer el diagnstico de deficiencia de muchas de las enzimas lisosomales en muestras de sangre seca en papel de filtro; esta metodologa es fcil, rpida y menos costosa que las determinaciones enzimticas en muestras de sangre fresca. Otra de las ventajas es el transporte, para que se hagan determinaciones lejos de donde se encuentra el paciente. Tambin es posible detectar enfermedades de depsito lisosomal con la tcnica de espectrometra de masa. Se han podido detectar

glucolpidos elevados en mucopolisacaridosis, leucodistrofia y enfermedades de Gaucher, Fabry y Krabbe. Existen algoritmos para el diagnstico de las enfermedades lisosomales (vase figura 1).

Tratamiento
Se han obtenido grandes avances en el tratamiento de este grupo de enfermedades, desde la administracin exgena de la enzima deciente hasta el trasplante de mdula sea para intentar conseguir la sntesis de la enzima deciente. El trasplante de mdula sea se ha llevado a cabo para algunas de estas enfermedades y la mejora clnica es variable, sin reversin completa del fenotipo en la mayora de los casos. La terapia de reemplazo enzimtico solo esta disponible para algunas de estas enfermedades. Con ella hay gran reversin de las manifestaciones clnicas en algunos pacientes, pero an hay algunos que no mejoran completamente o que no se benefician de ella, como los pacientes con afectacin neurolgica en la enfermedad de Gaucher. Otra posibilidad teraputica es la reduccin de sustrato, que se ha desarrollado bsicamente para las glucoesfingolipidosis. Un iminoazcar, el N-butildeoxinojirimicin, es capaz de bloquear la glucosiltransferasa especfica para la ceramida, con bloqueo en la sntesis de todos los glucoesfingolpidos basados en glucosilceramida. A continuacin se har una breve descripcin de algunas de las lisosomosis: esfingolipidosis, leucodistrofia metacromtica, enfermedad de Krabbe, gangliosidosis GM1, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber, enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis y mucolipidosis.
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Sospecha clnica: Retraso mental Visceromegalias Alteraciones esquelticas Linfocitos vacuolados Fenotipo similar a Hurler

Investigacin en orina

Glucosaminoglicanos

cido silico

Oligosacridos

Aspartilglucosamina

DS + HS

HS MPS III

DS MPS VI

KS + CS MPS IV

Oligosacaridosis

MPS I MPS III MPS VII Mucolipidosis I, III

Sialidosis Aspartilglucosaminuria

Confirmacin diagnstica: Estudio enzimtico Estudio molecular

Figura 1. Algoritmo diagnstico de las enfermedades lisosomales

Fuente: Sociedad Espaola de Errores Innatos del Metabolismo. Enfermedades lisosomales. Disponible (septiembre 5 de 2005) en: http://www.eimaep.org/ algoritmos/

Esfingolipidosis
Las esngolipidosis son un subgrupo de los trastornos por depsito lisosomal que afectan principalmente al sistema nervioso central, pero tambin afectan al sistema reticuloendotelial. Pueden o no, asociarse con visceromegalias. En general, se diagnostican por dosificacin de la enzima deficiente. En la Enfermedad de Niemann-Pick el diagnstico se hace por la demostracin de alteracin de la esterificacin del colesterol en cultivos de fibroblastos.

Leucodistrofia metacromtica
En la forma juvenil se encuentra ataxia y signos piramidales con hiporreexia. La tetraplejia espstica y el dcit cognoscitivo aparecen despus de los doce aos de edad. En el adulto se inicia con demencia, distona, paresia espstica y algunos pacientes pueden tener atrofia ptica. El diagnstico se fundamenta en la demostracin de la deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. El tratamiento es sintomtico.

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Enfermedad de Krabbe
La forma temprana es la ms comn. Se inicia antes de los seis meses de edad, con irritabilidad notoria, hiperacusia, hipertona, retraso del desarrollo psicomotor e hipertermia no asociada con infeccin. Tambin, con el tiempo, se desarrolla tetraplejia espstica, atroa ptica y convulsiones tnicas o clnicas. El diagnstico se basa en la identificacin de la disminucin o falta de la enzima galactocerebrosidasa en leucocitos o en cultivos de fibroblastos.

Todas las gangliosidosis GM1 son causadas por deficiencia de la enzima galactosidasa , que se identifica mejor en cultivos de fibroblastos. Los pacientes no tienen tratamiento especfico.

Enfermedad de Farber
Es causada por la deciencia de la enzima lisosomal ceramidasa, lo que lleva a la acumulacin de ceramida en varios tejidos, especialmente el conectivo. Los pacientes inician sus sntomas y signos con artritis y artralgias asociadas con ndulos periarticulares. Los pacientes cursan con retraso del desarrollo psicomotor, atrofia muscular, hiporreflexia y afectacin larngea que se pone de manifiesto por estridor y disfona.

Gangliosidosis GM1
Son esngolipidosis en las cuales los ganglisidos, oligosacridos y dermatn sulfato son depositados principalmente en el sistema nervioso y en otros rganos. Hay tres subtipos clnicos segn grupo edad de presentacin: infantil (tipo I), juvenil (tipo II) y del adulto (tipo III). En la forma infantil, desde el nacimiento, el nio presenta facies tosca, similar al fenotipo de Hurler, con disostosis mltiple, mancha rojo cereza, retardo psicomotor con deterioro neurolgico progresivo que ocurre antes de los seis meses de vida. Aparecen crisis convulsivas rebeldes al tratamiento y alrededor de los dos aos estos nios estn sordos y ciegos y mueren usualmente por complicaciones pulmonares. No se ha reportado hdrops fetalis no inmune. En la forma juvenil los pacientes no tienen la apariencia tosca ni la visceromegalia de la forma infantil. Presentan ataxia, convulsiones, deterioro progresivo neurolgico y del lenguaje. En la forma adulta aparecen tardamente signos extrapiramidales como rigidez e hipertona y trastornos del habla y de la marcha

Enfermedad de Fabry
Es causada por la deciencia de la enzima galactosidasa , con acumulacin progresiva de globosiltriasilceramida. Para el diagnstico el mtodo de eleccin en los hombres es la determinacin de la actividad enzimtica de la enzima en plasma, leucocitos o clulas de cultivo. Los mtodos para su determinacin pueden variar, siendo uno de los ms recientes y utilizados el de papel de ltro. En las mujeres los valores de la actividad enzimtica se pueden superponer con los de mujeres sanas y por ello no es tan til. El diagnstico de la mutacin puede ser til en ellas si se conoce en los varones de la familia.

Mucopolisacaridosis
Los pacientes con mucopolisacaridosis tienen excrecin aumentada de glucosaminglicanos en orina que se pueden identicar. Para este grupo de enfermedades existen diferentes tipos de pruebas diagnsticas.

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Pruebas cualitativas y semicuantitativas

El anlisis inicial de los glucosaminoglicanos (GAG) se hace en orina, mediante los mtodos de albmina cida, en el cual los GAG se precipitan en pH cido y el mtodo de CPC, en el que los GAG se precipitan en presencia de una sal cuaternaria de amonio. Una vez efectuado este filtro inicial, las muestras positivas se someten a un proceso de extraccin para luego hacer electroforesis en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias

a su carga y peso molecular, lo que permite la identificacin del tipo especfico de GAG acumulado en el paciente.

Pruebas cuantitativas
Una vez realizado el proceso de seleccin inicial, se procede a la medicin enzimtica por mtodo uoromtrico para establecer el diagnstico denitivo. Esta medicin se puede llevar a cabo en leucocitos o broblastos. La gura 2 esquematiza el proceso de diagnstico para las mucopolisacaridosis.

Pruebas cualitativas y semicuantitativas

Albmina cida

CPC

Negativa

Positiva

Negativo

Electroforesis de glucosaminoglicanos en orina

Positiva

Negativa

Determinacin de enzima deficiente

Descartada mucopolisacaridosis

Figura 2. Esquema del proceso diagnstico de las mucopolisacaridosis por impresin clnica
Fuente: elaborada con base en: Echeverry OY, Barrera LA, Bermdez M et al. Mucopolisacaridosis IH (sndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia. Revista Colombia Mdica 1995; 26: 69-92. Disponible (septiembre 16 de 2005) en: http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html

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Mucolipidosis
Las tipos II y III corresponden al grupo de enfermedades lisosomales. Hay deciencia de N-acetilglicosamina 1-fosfotransferasa. Se encuentran elevadas en el medio extracelular (sangre, plasma, lquido amnitico) todas las

enzimas lisosomales (por incapacidad para su entrada al lisosoma) diez o ms veces los valores normales y hay disminucin de la actividad enzimtica en clulas como los broblastos. Para el diagnstico de las mucolipidosis tambin existen algoritmos (vase figura 3).

Dismorfismo

No Retraso del desarrollo No S

Al nacer

Ms adelante

Aumento marcado de actividad enzimtica de enzimas lisosomales

Aumento de sialooligosacridos en orina, deficiencia de sialidasa

Cuerpos lamelados en biopsia de piel

Mucolipidosis II

Mucolipidosis III

Mucolipidosis I Sialidosis II

Mucolipidosis I Sialidosis I

Mucolipidosis IV

Figura 3. Algoritmo de diagnstico para mucolipidosis

Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH. Mucolipidosis: clinical and genetic aspects. Rev Neurol 1998; 27(156): 337-34

Lecturas recomendadas
Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oskis Hematology of infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1399-1454. Meikle PJ, Hopwood JJ. Lysosomal storage diseases: emerging therapeutic options require early diagnosis. Eur J Pediatr 2003; 162(Suppl 1): S34-37. Vellodi A. Lysosomal storage disorders. Br J Haemat 2005; 128(4): 413-431. Wilcox WR. Lysosomal storage disorders: the need of better pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S3 14

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examen consultado

1.

En cuanto a la epidemiologa de las enfermedades de depsito lisosomal es falso que

A. todas son autosmicas recesivas B. su frecuencia general, como grupo, es de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos C. las manifestaciones iniciales pueden presentarse en cualquier momento de la vida D. son de presentacin pantnica

2.

En relacin con las manifestaciones clnicas de las enfermedades de depsito lisosomal es cierto que

A. ocurren nicamente por efecto del material depositado B. la afectacin del sistema nervioso central es por efecto compresivo del material depositado C. se pueden deber a efecto del material de depsito, alteracin de los mecanismos de sealizacin, aumento de calcio intracelular y a efectos de citoquinas D. a una estrecha correlacin fenotipogenotipo

3.

En cuanto al diagnstico de las enfermedades de depsito lisosomal es cierto que

A. solamente se puede hacer estableciendo las mutaciones B. es necesario siempre hacer biopsias tisulares C. se establece mediante el nivel deficiente de la enzima nicamente D. requiere la evaluacin de las manifestaciones clnicas para hacer la dosificacin del la actividad residual de la enzima o infiltracin del material acumulado

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examen consultado

4.

Respecto al tratamiento de las enfermedades de depsito lisosomal es cierto que

A. para todas existe terapia de reemplazo enzimtico B. solamente requieren terapia de reemplazo enzimtico para el control de todas las manifestaciones clnicas C. la gran mayora no tiene tratamiento especfico y los pacientes van a morir como consecuencia de la enfermedad D. las medidas de soporte no son importantes en la evolucin de las manifestaciones clnicas

5.

Respecto a las manifestaciones clnicas de las enfermedades de depsito lisosomal es verdadero que

A. la alteracin de una va metablica es caracterstica de una sola enfermedad B. la alteracin de una va metablica puede ser causa de ms de una enfermedad C. mientras ms tempranas las manifestaciones clnicas menos grave la enfermedad D. las manifestaciones se deben exclusivamente al material acumulado en el rgano afectado

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