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Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama
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La Biblioteca Cochrane Plus

2011 Nmero 1 ISSN 1745-9990
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CRIBAJE (SCREENING) CON MAMOGRAFA PARA EL CNCER DE MAMA Gtzsche PC, Nielsen M
Fecha de la modificacin ms reciente: 23 de enero de 2006 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 12 de julio de 2006
Esta revisin debera citarse como: Gtzsche PC, Nielsen M. Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
RESUMEN Antecedentes Se han publicado diversas estimaciones de los beneficios y daos del cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama, y las polticas nacionales varan. Objetivos Evaluar el efecto del cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama sobre la mortalidad y morbilidad. Estrategia de bsqueda Se realizaron bsquedas en PubMed (junio de 2005). Criterios de seleccin Ensayos aleatorios que comparen el cribaje (screening) mamogrfico con el cribaje (screening) no mamogrfico. Recopilacin y anlisis de datos Ambos autores extrajeron los datos de forma independiente. Se estableci contacto con los autores de los estudios para obtener informacin adicional. Resultados principales Se identificaron siete ensayos completos y elegibles que incluan a medio milln de mujeres. Se excluy del anlisis un ensayo sesgado. Dos ensayos con asignacin al azar adecuada no mostraron una reduccin significativa de la mortalidad por cncer de mama a los 13 aos, riesgo relativo (RR) 0,93 (intervalo de confianza del 95%: 0,80 a 1,09); cuatro ensayos con asignacin al azar subptima mostraron una reduccin significativa en la mortalidad por cncer de mama, RR 0,75 (0,67 a 0,83) (P = 0,02 para la diferencia entre las dos estimaciones). El RR de los seis ensayos combinados fue 0,80 (0,73 a 0,88). Los dos ensayos con asignacin al azar adecuada no encontraron un efecto del cribaje (screening) sobre la mortalidad por cncer, incluido el cncer de mama despus de diez aos, RR 1,02 (0,95 a 1,10) o en la mortalidad por cualquier causa despus de 13 aos, RR 1,00 (0,96 a 1,04). Se encontr que la mortalidad por cncer de mama fue un resultado poco confiable y sesgado a favor del cribaje (screening), principalmente debido a la mala clasificacin diferencial de la causa de muerte. Los nmeros de tumorectomas y mastectomas fueron significativamente mayores en los grupos a los que se les realiz cribaje (screening), RR 1,31 (1,22 a 1,42) para los dos ensayos con asignacin al azar adecuada; tambin aument el uso de radioterapia. Conclusiones de los autores El cribaje (screening) probablemente reduce la mortalidad por cncer de mama. Sobre la base de todos los ensayos, la reduccin es de un 20%, pero como el efecto es menor en los ensayos de calidad ms alta, una estimacin ms razonable es de una reduccin del 15% en el riesgo relativo. Basado en el nivel de riesgo de las mujeres en estos ensayos, la reduccin del riesgo absoluto fue del 0,05%. El cribaje (screening) tambin provoca sobrediagnstico y sobretratamiento, con un aumento del 30% en la estimacin o un aumento del 0,5% en el riesgo absoluto. Lo anterior significa que por cada 2000 mujeres a las que se les recomienda realizarse el cribaje (screening) durante diez aos, en una se prolongar su vida. Adems, diez mujeres sanas, que no se hubieran diagnosticado si no se les hubiera realizado el cribaje (screening), se diagnosticarn como pacientes con cncer de mama y recibirn tratamiento innecesariamente. Por lo tanto, no est claro si el cribaje (screening) presenta ms beneficios que daos. Las mujeres a las que se les recomienda realizarse el cribaje (screening) deben estar completamente informadas sobre los beneficios y los daos. Esta revisin debera citarse como: Gtzsche PC, Nielsen M Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama
http://www.bibliotecacochrane.com/BCPGetDocument.asp?SessionID= 3410213&Do... 03/04/2012
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El cribaje (screening) utiliza una prueba para examinar a las personas que no tienen sntomas de una enfermedad particular, para identificar a las personas que quiz tengan esa enfermedad y para permitir que la misma sea tratada en un estadio inicial, cuando hay ms probabilidades de curacin. La mamografa utiliza radiografas para intentar descubrir los cnceres de mama tempranamente, antes de percibir un ndulo. Muchos pases introdujeron el cribaje (screening) con mamografa para las mujeres con edades entre 50 y 69 aos. La revisin incluye siete ensayos que reclutaron medio milln de mujeres. La revisin encontr que el cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama probablemente reduce la mortalidad por cncer de mama, pero la magnitud del efecto es incierta y el cribaje (screening) tambin dar lugar a que se les diagnostique cncer a algunas mujeres, incluso si el mismo no provoca muerte o enfermedad. Actualmente no es posible determinar cules son estas mujeres, por lo que es probable que se les realice remocin de las mamas y de los tumores, y que reciban radioterapia innecesariamente. Basado en todos los ensayos, la reduccin de la mortalidad por cncer de mama es del 20%, pero debido a que el efecto es menor en los ensayos de calidad ms alta, un clculo ms razonable es una reduccin del 15% en el riesgo relativo. Basado en el nivel de riesgo de las mujeres en estos ensayos, la reduccin del riesgo absoluto fue del 0,05%. El cribaje (screening) tambin provoca sobrediagnstico y sobretratamiento, con un aumento del 30% en la estimacin o un aumento del 0,5% en el riesgo absoluto. Lo anterior significa que por cada 2000 mujeres a las que se les recomienda realizarse el cribaje (screening) durante diez aos, en una se prolongar su vida. Adems, diez mujeres sanas, que no se hubieran diagnosticado si no se les hubiera realizado el cribaje (screening), se diagnosticarn como pacientes con cncer de mama y recibirn tratamiento innecesariamente. Por lo tanto, no est claro si el cribaje (screening) presenta ms beneficios que daos.
ANTECEDENTES El cncer de mama es una causa importante de muerte entre las mujeres. Es posible que la deteccin temprana mediante el cribaje (screening) de tumoraciones con el uso de la mamografa reduzca la mortalidad, pero tambin puede provocar sobrediagnstico y sobretratamiento (WHO 2002). Debido a que el cribaje (screening) identifica principalmente los tumores de crecimiento lento (sesgo de duracin) (Final reports 1977; Fox 1979), los daos del tratamiento innecesario pueden reducir o incluso neutralizar cualquier beneficio posible. La nica forma de determinar la efectividad del cribaje (screening) de manera confiable es a travs de ensayos aleatorios. En Norteamrica y Europa se han realizado ensayos grandes que han incluido medio milln de mujeres (Canada 1980; Edinburgh 1978; Gteborg 1982; Malm 1976; New York 1963; Stockholm 1981; Two-County 1977) y otros estn en curso (Singapore 1994; UK age trial 1991). Tambin se han publicado varias revisiones sistemticas y metanlisis (Blamey 2000; Cox 1997; Elwood 1993; Glasziou 1992; Glasziou 1995; Glasziou 1997; Gtzsche 2000; Hendrick 1997; Humphrey 2002; Kerlikowske 1995; Kerlikowske 1997; Larsson 1996; Larsson 1997; Nystrm 1993; Nystrm 1996; Nystrm 1997; Nystrm 2000; Nystrm 2002; Smart 1995; Swed Cancer Soc 1996; Wald 1993; WHO 2002).). El gran nmero de revisiones refleja las controversias alrededor de la mamografa de cribaje (screening) y las incertidumbres sobre su efecto en diversos grupos etarios. Hay una variacin amplia en las polticas de cribaje (screening) entre pases diferentes; algunos se abstienen de introducir el cribaje (screening), debido en parte a la falta de una reduccin documentada de la mortalidad por cualquier causa (Isacsson 1985; Skrabanek 1993; Swift 1993). Un rea de preocupacin es la posibilidad de tratamiento con radioterapia a mujeres de bajo riesgo, como aquellas en las que el cncer se identific mediante cribaje (screening), lo que podra aumentar la mortalidad por cualquier causa debido a los efectos cardiovasculares adversos (Early Breast C 1995; Early Breast C 2000). Adems, ha habido preocupacin con respecto a que la imputacin de la causa de la muerte ha sido sesgada en los ensayos. Finalmente, es mucho ms probable detectar el carcinoma in situ con la mamografa y se conoce que, aunque menos de la mitad de los casos progresarn a la etapa invasiva (Nielsen 1987), estas mujeres, no obstante, sern tratadas con ciruga, frmacos y radioterapia. Los metanlisis del cribaje (screening) suelen ser deficientes (Walter 1999) , y pocos metanlisis nombrados anteriormente han tenido en cuenta el riesgo de sesgo en los ensayos individuales y han considerado los daos y los beneficios. Se han identificado deficiencias importantes en los ensayos (Gtzsche 2000; Gtzsche 2000a; Olsen 2001; Olsen 2001a; Olsen 2001b) y ahora esta revisin Cochrane se actualiz con datos adicionales.
OBJETIVOS Analizar el efecto del cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama sobre la mortalidad y morbilidad.
CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Ensayos clnicos aleatorios. Los ensayos que utilizaron mtodos menos confiables se evaluaron por separado. Tipos de participantes Mujeres sin diagnstico previo de cncer de mama. Tipos de intervencin Experimental: cribaje (screening) con mamografa. Control: sin cribaje (screening) con mamografa. Tipos de medidas de resultado Mortalidad por cncer de mama. Mortalidad por cualquier cncer. Mortalidad por todas las causas. Utilizacin de intervenciones quirrgicas. Uso de tratamientos adyuvantes. Daos de la mamografa.
ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Ver: estrategia de bsqueda Cochrane Breast Cancer Group
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Se utiliz una estrategia de bsqueda muy amplia. Se hicieron bsquedas en PubMed con (breast neoplasms[MeSH] OR "breast cancer" OR mammography[MeSH] OR mammograph*) AND (mass screening[MeSH] OR screen*). Esta bsqueda se complement con una bsqueda de nombres de autores (Alexander F*, Andersson I*, Baines C*, Bjurstam N*, Duffy S*, Fagerberg G*, Frisell J*, Miller AB, Nystrom L*, Shapiro S, Tabar L*). La ltima bsqueda se hizo en junio de 2005; se importaron ms de 13 500 registros en ProCite y se revisaron segn los nombres de autores, las ciudades y los epnimos para los ensayos. Se exploraron las listas de referencias y se incluyeron cartas, resmenes, literatura gris y datos no publicados para recuperar la mayor cantidad posible de informacin pertinente. No hubo restricciones de idioma.
MTODOS DE LA REVISIN Cada autor decidi de forma independiente qu ensayos incluir segn los criterios predeterminados. Los desacuerdos se resolvieron por discusin. Se evalu si la asignacin al azar fue adecuada, lo que dio lugar a grupos comparables despus de seguir los criterios estndar de la manera ms estricta posible (Alderson 2004) y los ensayos se dividieron en aquellos con asignacin al azar adecuada y aquellos con asignacin al azar subptima. Ambos autores extrajeron de forma independiente los datos metodolgicos y de resultados; los desacuerdos se resolvieron por discusin. Datos extrados incluidos: nmero de mujeres asignadas al azar procedimientos de asignacin al azar y cegamiento; exclusiones despus de la asignacin al azar; tipo de mamografa; nmero de cribajes (screenings) y el intervalo entre los mismos; tasa de asistencia; introduccin del cribaje (screening) en el grupo control; cointervenciones; nmero de cnceres identificados; mortalidad por cncer de mama; mortalidad por cncer; mortalidad por todas las causas; daos de la mamografa; y la utilizacin de intervenciones quirrgicas; quimioterapia; radioterapia; tamoxifeno y otro tratamiento adyuvante. Se estableci contacto con los investigadores primarios para clarificar imprecisiones. Mtodos estadsticos Se realizaron anlisis por intencin de tratar (intention-to-treat analyses) cuando fue posible y se incluyeron todos las mujeres asignadas al azar. Se utiliz un modelo de efectos fijos y se presentaron los intervalos de confianza del 95%. En caso de heterogeneidad en los resultados del ensayo (P < 0,10), se exploraron las razones posibles. En los ensayos con asignacin al azar subptima, no fue posible realizar un anlisis adecuado para la mortalidad por cualquier causa porque no se pudo acceder a los datos necesarios (ver "Calidad metodolgica de los estudios incluidos"), pero los datos se presentan en los grficos para apreciar su complecin. Para la mortalidad por cncer de mama, las estimaciones no son formalmente correctas porque no fue posible ajustar por las diferencias iniciales. Sin embargo, las mismas presentaron una gran coincidencia con las estimaciones e intervalos de confianza publicados por los autores de los ensayos. Para la complecin, se muestran juntas las estimaciones agrupadas para los ensayos con asignacin al azar adecuada y aquellos con asignacin al azar subptima, aunque se considera que es probable que estas estimaciones resumidas sean poco confiables (ver ms adelante). Los datos de resultados se informan aproximadamente a los siete y 13 aos, que fueron los perodos de seguimiento ms frecuentes en los informes de los ensayos y se presentan los grupos etarios menores y mayores de 50 aos, que es el lmite que los autores de los ensayos utilizan con ms frecuencia.
DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Se identificaron 11 ensayos, de los cuales se excluyeron dos estudios pequeos de varias intervenciones, incluida la mamografa (Berglund 2000; Dales 1979), y dos ensayos en curso (Singapore 1994; UK age trial 1991).). Algunos de los siete ensayos elegibles (Canada 1980; Edinburgh 1978; Gteborg 1982; Malm 1976; New York 1963; Stockholm 1981; Two-County 1977) incluyeron subensayos algo diferentes. El ensayo Two-County incluy diferentes proporciones de asignacin al azar en los dos condados (Kopparberg 1977; stergtland 1978); los ensayos de Edimburgo y Malm continuaron la inclusin de las mujeres a medida que pasaban el lmite menor de edad para el ingreso al ensayo; y el ensayo canadiense fue en realidad dos ensayos, uno que incluy los grupos etarios de 40 a 49 aos (Canada 1980a) y el otro de 50 a 59 aos (Canada 1980b)). La mayora de los ensayos cubri el rango de edad de 45 a 64 aos. El estudio canadiense fue el nico en el que las mujeres se asignaron de forma individual despus de invitrseles a participar y obtener su consentimiento informado; los otros utilizaron una variedad de procedimientos basados en un segmento preespecificado de la poblacin femenina que se asign al azar a invitacin para realizarles cribaje (screening) o a un grupo control. Por definicin, la intervencin siempre incluy el cribaje (screening) mamogrfico. El nmero de invitaciones consecutivas al cribaje (screening) estuvo en el rango de cuatro a nueve para todos los ensayos excepto para los ensayos Two-County y de Estocolmo, en los que se invit a una fraccin mayor a slo dos o tres cribajes (screening). Adems, en el estudio Two-County, se alent a las mujeres a las que se les realiz el cribaje (screening) mamogrfico a que se realizaran autoexmenes de mama una vez al mes en una fecha determinada (Rapport 1982)). Esta era la poltica sueca general, pero no se conoce con seguridad si tambin fue as en los ensayos Gteborg, Malm y de Estocolmo. Tambin se realizaron exmenes clnicos de las mujeres a las que se les realiz el cribaje (screening) en Nueva York y Edimburgo. En Canad, en el grupo etario de 40 a 49 aos, se les realiz un examen clnico anual de mama a las mujeres a las que se les realiz el cribaje (screening), mientras que se les realiz un examen a las mujeres control en la primera visita y se les ense a autoexaminarse para que lo hicieran a partir de entonces. En el grupo etario de 50 a 59 aos, a todas las mujeres se les haba realizado un examen clnico de mama anual. No hubo cribaje (screening) general en el grupo control en los ensayos de Canad y Nueva York. A las mujeres control se les invit para el cribaje (screening) en su dcimo ao de seguimiento en el ensayo de Edimburgo, y despus de ms de 12 aos en el ensayo Malm, mientras que el cribaje (screening) sistemtico en el grupo control se introdujo de forma temprana en los ensayos Gteborg, Estocolmo y Two-County (ver "Calidad metodolgica de los estudios incluidos"). En todos los ensayos se ofreci a las mujeres de los grupos control la atencin habitual. Lo anterior incluy mamografa por indicacin, es decir, en caso de sospecha de neoplasia, con la probable excepcin del ensayo de Nueva York y los cinco primeros aos del ensayo Two-County.
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Segn la informacin identificada, la calidad tcnica de las mamografas y la variacin en el observador slo se evalu en el ensayo canadiense. Sin embargo, hay datos sobre las tasas de diagnstico que muestran que la sensibilidad en los ensayos que siguieron al ensayo de Nueva York no ha mejorado de forma consistente (Fletcher 1993; WHO 2002)). Se utilizaron varias combinaciones de mamografa de una y dos vistas (ver "Caractersticas de los estudios incluidos").
CALIDAD METODOLGICA Los ensayos se realizaron e informaron durante un perodo largo de tiempo, durante el cual han mejorado las normas para informar los ensayos. El estudio de Nueva York, por ejemplo, fue el primero que se inform en 1966, pero los detalles fundamentales sobre el mtodo de asignacin al azar, las exclusiones y el cegamiento no se publicaron hasta despus de 20 aos (Aron 1986; Shapiro 1985; Shapiro 1988), y los datos sobre el uso de radioterapia y quimioterapia en el ensayo Kopparberg se publicaron 14 aos despus de los resultados principales (Tabar 1999).). Ms adelante se discute detalladamente la metodologa del ensayo, que es una lectura fundamental para comprender las controversias alrededor del efecto del cribaje (screening) y la informacin conflictiva que se presenta a menudo. Los ensayos se describen de forma consecutiva segn la fecha de comienzo. El ensayo de Nueva York(New York 1963)) Poblacin estudiada El ensayo de Nueva York (tambin llamado HIP o ensayo del Health Insurance Plan) invit a las mujeres miembros de un plan de seguro, con edades entre 40 y 64 aos, y se realiz desde diciembre de 1963 hasta junio de 1966. Inform una asignacin al azar individual en pares pareados por: edad, tamao de la familia y grupo laboral (Shapiro 1985). No est claro si el mtodo de asignacin al azar fue adecuado; los autores de la revisin establecieron contacto con uno de los investigadores del ensayo, que lo describi como "alternacin" (Freedman 2004). La fecha de ingreso para una mujer fue la fecha en la que se le program el examen (Shapiro 1966); al control pareado se le asign la misma fecha (Shapiro 1985). El mtodo de pares pareados debe producir grupos intervencin y control del mismo tamao. Lo anterior est apoyado por los nmeros aproximados proporcionados en varias publicaciones, p.ej. "Las mujeres se eligieron cuidadosamente como 31 000 pares pareados" (Strax 1973). El nmero exacto ms grande publicado de mujeres invitadas es 31 092 (Fink 1972)). Comparabilidad de los grupos Se produjeron exclusiones posteriores a la asignacin al azar de mujeres con cncer de mama previo, pero este estado "se evalu de forma ms completa para las mujeres a las que se les realiz cribaje (screening)", mientras que en las mujeres en el grupo control "se identific mediante otras fuentes que se les haba diagnosticado cncer de mama antes de la fecha de su ingreso" (Shapiro 1988). Mediante la informacin en los informes de los ensayos (Fink 1972; Shapiro 1985; Shapiro 1994), se calcul que 853 (31 092 menos 30 239) mujeres se excluyeron del grupo cribaje (screening) debido a cncer de mama previo, comparadas con slo 336 (31 092 menos 30 756) en el grupo control. Aunque se inform que se tuvo sumo cuidado para identificar a estas mujeres, el investigador principal observ que, ms de 20 aos despus de comenzado el ensayo, los investigadores no conocieron algunos casos con cncer de mama previo entre los controles, los que se deberan haber excluido (Shapiro 1985a). Lo anterior crea un sesgo a favor del cribaje (screening) para la mortalidad por cualquier causa y, probablemente, tambin para la mortalidad por cncer de mama, aunque los autores han escrito, sin proporcionar datos, que la confirmacin de los casos del cncer de mama previo fue "casi perfecta" en las mujeres que murieron de cncer de mama (Shapiro 1988)). Es difcil evaluar si haba otras diferencias iniciales entre los grupos. En un artculo (Shapiro 1972), el texto describe a todas las mujeres asignadas al azar y se refiere a una tabla que muestra las diferencias iniciales como porcentajes, pero no proporciona los nmeros sobre los cuales se basan los porcentajes. Las notas a pie de pgina explican que algunos datos se basan en muestras del 10% y del 20%. El ttulo de la tabla se refiere a las mujeres que ingresaron al ensayo en 1964 y no a todas las mujeres, como se seala en el texto. Si se supone que el ttulo de la tabla es correcto, los datos presentados son un subgrupo de 1964 del 10% de la muestra y del 20% en algunos casos, por lo que las muestras resultantes son demasiado pequeas para estudiar otras diferencias iniciales posibles, excepto las que se relacionan con la exclusin diferencial de las mujeres con cncer de mama previo. Asignacin de la causa de muerte No se encontraron datos sobre las tasas de autopsia. La asignacin de la causa de muerte no fue cegada para el 72% de las mujeres con cncer de mama (Shapiro 1988).). Las exclusiones diferenciales y las evaluaciones no cegadas hacen que se cuestione la confiabilidad de las tasas de mortalidad por cncer de mama informadas. Probabilidad de sesgo de seleccin El ensayo se clasific como asignacin aleatoria subptima. El ensayo de Malm(Malm 1976)) Poblacin estudiada Este ensayo reclut mujeres con edades entre 45 y 69 aos. La asignacin al azar se realiz mediante computadora, dentro de cada cohorte del ao de nacimiento (Andersson 1981), al dividir a la mitad una lista ordenada de forma aleatoria (Andersson 1999a). Las primeras publicaciones indicaron que 21 242 mujeres se asignaron al azar al grupo de cribaje (screening) y 21 240 al grupo control (Andersson 1980; Andersson 1981a)). Comparabilidad de los grupos Una publicacin posterior inform cuatro mujeres ms en el grupo control (Andersson 1983), pero la publicacin principal (Andersson 1988) inform solamente 21 088 mujeres en el grupo estudio y 21 195 en el grupo control, pero no tom en cuenta las 199 o 203 mujeres que faltaron. El nmero de mujeres que faltaron es mayor en el grupo etario de 45 a 50 aos (137 del grupo intervencin y 26 27 del grupo control), principalmente porque la cohorte del ao de nacimiento 1929 fue reclutada por un proyecto de investigacin independiente que incluy la mamografa (Andersson 2001). Los autores del ensayo reclutaron menos del 50% planificado de esta cohorte de ao de nacimiento, pero ello no explica por qu faltan 26 27 mujeres del grupo control. La exclusin de la cohorte de ao de nacimiento 1929 del anlisis cambia el riesgo relativo para la muerte por cncer de mama en solamente un 0,01 (Andersson 2001). Para 17 de las 25 cohortes del ao de nacimiento, el tamao de los grupos estudio y control fue idntico o difirieron en slo uno, tal como se esperaba. La diferencia ms grande en las otras ocho cohortes, aparte de la de 1929, fue de 25 mujeres menos de lo esperado en el grupo estudio de la cohorte de 1921 (Nystrm 2002). Por lo tanto, los autores de un metanlisis de los ensayos suecos no informaron todas las mujeres asignadas al azar en Malm (Nystrm 2002)). La fecha de ingreso en el ensayo se defini de forma diferente para los dos grupos. Para el grupo mamografa fue la fecha de la invitacin (Andersson 1988), y el punto medio de estas fechas para cada cohorte de ao de nacimiento defini la fecha de ingreso para las mujeres en el grupo control (Andersson 2000). El reclutamiento comenz en octubre de 1976 (Andersson 2000) y concluy en septiembre de 1978 (Andersson 1988). No est claro si el cribaje (screening) del grupo control comenz en diciembre de 1990 (Nystrm 2000) o en octubre de 1992 (Nystrm 2002). La mayora de las mujeres en el grupo control nunca se sometieron a cribaje (screening) (Nystrm 2002). Se calcul el intervalo entre el comienzo del cribaje (screening) en el grupo estudio y en el grupo control (el contraste de intervencin), que fue de 19 aos (Nystrm 2002). En los metanlisis de los ensayos suecos, se excluyeron de forma
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explcita los casos de cncer de mama diagnosticados antes de la asignacin al azar, lo que redujo adicionalmente el grupo al que se le realiz cribaje (screening) a 393 y el grupo control a 412 (Nystrm 1993); se excluyeron 86 mujeres ms del grupo al que se le realiz cribaje (screening) que del grupo control. Los datos iniciales sobre la edad no fueron significativamente diferentes en el grupo cribaje (screening) y en el grupo control (Gtzsche 2000a).). Asignacin de la causa de muerte La tasa de autopsia para los casos de cncer de mama tal como se presentaron en la publicacin principal de este ensayo (Andersson 1988) fue alta, 76%, pero se redujo a la mitad de 1985 a 1997 (Andersson 2000).). Las evaluaciones de la causa de muerte estuvieron cegadas hasta el ao 1988 (Andersson, comunicacin personal, 10 de octubre de 2000). Probabilidad de sesgo de seleccin El ensayo se clasific como asignacin al azar adecuada. El ensayo Malm II(Malm II 1978)) Poblacin estudiada Este fue una extensin del ensayo Malm, llamado MMST II. Se reclutaron mujeres que alcanzaron la edad de 45 aos entre septiembre de 1978 y noviembre de 1990; el cribaje (screening) del grupo control comenz en septiembre de 1991 (Nystrm 2000). El perodo de reclutamiento largo proporciona un contraste de intervencin calculada promedio de ocho aos. Aunque se seal que el criterio de ingreso para la edad era de 45 aos, los investigadores incluyeron 6780 mujeres con edad entre 40 y 44 aos (Nystrm 2002).). Comparabilidad de los grupos El ensayo MMST II se public solamente como resumen (Andersson 1997). Por lo tanto, no fue posible verificar si hubo exclusiones diferenciales despus de la asignacin al azar. Si se hubiera seguido el mismo procedimiento del ensayo Malm, los tamaos de las cohortes de los grupos estudio y control no deberan diferir en ms de uno. Sin embargo, para siete de las 13 cohortes del ao de nacimiento, los grupos difirieron en ms de uno (Nystrm 2002). Los nmeros informados en las cohortes individuales no suman los totales informados, sino 28 menos en el grupo estudio y 28 ms en el grupo control. Debido a un error administrativo, toda la cohorte del ao de nacimiento 1934 fue invitada para el cribaje (screening) (Andersson 1999b). Si se excluye esta cohorte, todava hay un desequilibrio bruto, con 5724 mujeres en el grupo estudio y slo 5289 en el grupo control para las mujeres con edades entre 45 y 49 aos (P = 0,00004; anlisis de Poisson). Hubo 9581 y 8212 mujeres en los anlisis (Nystrm 2002).). Este ensayo no se incluy ni se mencion en el metanlisis de 1993 de los ensayos suecos (Nystrm 1993). El investigador principal inform que el estudio no se realiz segn un protocolo formal (Andersson 1999b), mientras que el metanlisis ms reciente inform que el ensayo se realiz con el mismo protocolo de la parte ms antigua del ensayo (Nystrm 2002).). Asignacin de la causa de muerte Se utiliz un registro oficial para evaluar la causa de muerte. Probabilidad de sesgo de seleccin El ensayo se clasific como asignacin aleatoria subptima. El ensayo Two-County (Kopparberg 1977; Two-County 1977; stergtland 1978)) Poblacin estudiada Este ensayo reclut mujeres a partir de 40 aos de edad en Kopparberg y stergtland; los dos subensayos fueron pareados por la edad y con asignacin al azar grupal (21 y 24 grupos, respectivamente). La seleccin de los grupos se estratific para asegurar una distribucin pareja entre los dos grupos en lo que se refiere a la residencia (urbana o rural), los factores socioeconmicos y el tamao (Kopparberg 1977; Tabar 1979; stergtland 1978). El proceso de asignacin al azar y la definicin de la fecha de ingreso se describieron de forma incoherente, y algunas mujeres tenan slo 38 aos de edad, por debajo del criterio de inclusin (Nystrm 2002). Segn las primeras publicaciones, las asignaciones aleatorias de las mujeres en cada bloque de la comunidad se realiz tres a cuatro semanas antes de comenzar el cribaje (screening) (Fagerberg 1985); todas las mujeres de un bloque determinado ingresaron en el ensayo al mismo tiempo y esta fecha fue la fecha de la asignacin al azar (Tabar 1985). Sin embargo, tambin se describi que un notario pblico asign los grupos en stergtland mediante el lanzamiento de una moneda (Nystrm 2000) mientras los testigos estaban presentes (Fagerberg, comunicacin personal, sin fecha). No fue posible hallar una descripcin detallada de la asignacin al azar en Kopparberg, pero se encontr una descripcin reciente de todo el ensayo: "La asignacin al azar fue mediante mtodos mecnicos tradicionales y tuvo lugar bajo la supervisin del estadstico del ensayo" (Duffy 2003)). Por lo tanto, no est claro si la asignacin al azar se realiz en una sola ocasin o si se realiz a lo largo de varios aos. Se invit a las mujeres a su primer cribaje (screening) de octubre de 1977 a enero de 1980 en Kopparberg (Tabar 1981). Las cohortes en stergtland fueron definidas entre Mayo de 1978 y Marzo de 1981. No est claro cuntas mujeres se asignaron al azar y los nmeros informados varan considerablemente para el nmero de mujeres asignadas al azar (ver Tabla Adicional 01: "Ejemplos de variaciones en el nmero de mujeres en los ensayos suecos") y para los nmeros de las muertes por cncer de mama, a pesar de un seguimiento similar (Gtzsche 2004). En 1988 se solicit la documentacin de la comparabilidad inicial (Andersson 1988a), pero al parecer no se ha publicado. Debido a que la asignacin al azar se estratific despus de los factores socioeconmicos (Tabar 1991), deberan existir datos iniciales que afecten potencialmente la mortalidad. Comparabilidad de los grupos El procedimiento de asignacin al azar pareci haber dado lugar a grupos no comparables. Primero, la mortalidad por cncer de mama en el grupo control fue casi dos veces ms alta en Kopparberg comparado con stergtland (0,0021 versus 0,0012; P = 0,02). Lo anterior no se aprecia en los datos tabulados (Tabar 1985). Los grficos publicados tambin son potencialmente engaosos: aunque las curvas adyacentes de mortalidad son bastante parecidas, los dos ejes "y" utilizaron diferentes escalas (Tabar 1995). Segundo, en Kopparberg, ms mujeres presentaban diagnstico de cncer de mama antes del ingreso al ensayo en el grupo control, comparado con el grupo estudio. No se describi cmo se obtuvo la informacin sobre el diagnstico (Tabar 1989), y no se mencion el nmero de mujeres excluidas por este motivo, pero el mismo se puede calcular al comparar dos tablas (Tabar 1985; Tabar 1989). Se excluyeron ms mujeres del grupo control que del grupo estudio (P = 0,03); el mayor desequilibrio ocurri en el grupo etario de 60 a 69 aos (P = 0,007). En stergtland, los nmeros de las exclusiones fueron muy similares: 1,40% versus 1,39%. Tercero, se inform un pareamiento por la edad (Tabar 1979; Tabar 1981; Tabar 1985a), pero las mujeres del grupo estudio tuvieron como promedio cinco meses ms de edad (Nixon 2000), lo cual representa un sesgo pequeo en contra del cribaje (screening). No fue posible evaluar cundo comenz el cribaje (screening) sistemtico del grupo control. La informacin disponible es contradictoria y el rango de discrepancias alcanza los tres aos para ambos condados (Arnesson 1995; Duffy 2003; Nystrm 1993, ; Nystrm 2000; Nystrm 2002; Rapport 1982; Tabar 1979; Tabar 1985; Tabar 1992). Parece ms probable que el cribaje (screening) del grupo control en Kopparberg comenz en 1982, segn el protocolo del ensayo (Rapport 1982) y una tesis doctoral (Nystrm 2000), en cuyo caso es incorrecta la impresin transmitida en la publicacin principal del ensayo de que el cribaje (screening) se ofreci al grupo control despus de la publicacin de los resultados en abril de 1985 (Tabar 1985; Tabar 1992). En el protocolo se planific un perodo de
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intervencin de cinco aos, pero con una regla de interrupcin basada en una prueba de significacin estadstica cada seis meses (Rapport 1982). Las publicaciones del ensayo no mencionaron anlisis repetidos de los datos (Tabar 1985).). Se calcul un contraste de intervencin de cinco aos para Kopparberg y de ocho aos para stergtland. Se debe limitar a este perodo una comparacin vlida de beneficios y riesgos anterior al cribaje (screening) del grupo control. No hay informacin disponible del autor principal de este ensayo (Tabar 2000a; Atterstam 1999; Prorok 2000).). No se ha recibido informacin de Nystrm sobre la cantidad que falta del proceso de asignacin al azar en Kopparberg, ni de la Swedish National Board of Health (Socialstyrelsen), que financi el ensayo. Asignacin de la causa de muerte La tasa de autopsia fue del 36% (Projektgruppen 1985). Segn un investigador involucrado en el ensayo (Crewdson 2002), otros autores suecos (Nystrm 2002), y un informe de la OMS (WHO 2002), las evaluaciones de la causa de muerte no fueron cegadas, aunque el investigador principal del ensayo ha refutado esta informacin (Tabar 2002). En el metanlisis de los ensayos suecos, un comit para las variables independientes principales cegadas volvi a evaluar las clasificaciones de muertes (Nystrm 1993)). Probabilidad de sesgo de seleccin El ensayo se clasific como asignacin aleatoria subptima y con probabilidad de sesgo. El ensayo de Edimburgo (Edinburgh 1978)) Poblacin estudiada Este ensayo utiliz una asignacin al azar grupal, con cerca de 87 grupos (el nmero vara en informes diferentes); la edad del grupo fue de 45 a 64 aos. Las prcticas generales codificadas se estratificaron por tamao y se asignaron mediante la aplicacin manual de nmeros aleatorios. En un distrito, al menos tres de 15 prcticas inicialmente asignadas al grupo cribaje (screening) cambiaron el estado de la asignacin y se agregaron al menos otras cuatro (Alexander 1989). Dos de estas prcticas se asignaron de forma no intencionada al grupo equivocado y tres cambiaron al grupo de asignacin debido a "consideraciones estadsticas" (Roberts 1984). En el seguimiento se incluy una prctica, a pesar de que la misma fue una prctica de cribaje (screening) piloto que no particip en la asignacin al azar (Roberts 1990).). Los autores del ensayo realizaron anlisis replicados con estas mujeres (Alexander, comunicacin personal, 3 de octubre de 2000), pero al parecer estos datos no se han publicado. Comparabilidad de los grupos Lo autores del ensayo tenan dudas acerca de la asignacin al azar (Alexander 1989), apoyadas por las diferencias iniciales: el 26% de las mujeres en el grupo control y el 53% en el grupo estudio pertenecan al nivel socioeconmico ms alto (Alexander 1994), y el cribaje (screening) mamogrfico se asoci con una reduccin improbable del 26% en la mortalidad cardiovascular (Alexander 1989). Las fechas de ingreso se definieron de forma diferente. En la mayora de las prcticas la fecha de ingreso fue la fecha en la que se envi la carta de invitacin; para las mujeres en el hospital, esta fue la fecha en la que sus nombres aparecieron en la lista enviada a su mdico generalista. No se defini la fecha de ingreso para cinco prcticas. En el grupo control, la fecha de ingreso fue la fecha en la que se indiz la prctica de su mdico. Antes del ingreso, los mdicos generales en las prcticas de cribaje (screening) debieron decidir si cada mujer sera adecuada para la invitacin al cribaje (screening). Los mdicos en los servicios control decidieron si cada mujer era elegible para recibir un folleto sobre el autoexamen de mama (Roberts 1984). Por lo tanto, los criterios de elegibilidad son ms amplios para el grupo control y las fechas de ingreso parecen ser ms tempranas. Las prcticas se incorporaron una cada vez durante un perodo de 2,5 aos, desde 1979 a 1981 (Alexander 1989). Las mujeres que cumplieron 45 aos y las mujeres que se trasladaron a la ciudad se reclutaron de forma continua (Roberts 1984). El reclutamiento del grupo control comenz en el dcimo ao de seguimiento (Alexander 1994). Los procedimientos de exclusin fueron diferentes en los grupos de estudio y control (Chamberlain 1981; Roberts 1984) y se excluyeron 338 versus 177 mujeres debido a que presentaban cncer de mama previo (Alexander 1994)). Probabilidad de sesgo de seleccin Este ensayo no tuvo asignacin al azar adecuada y fue tan sesgado que no fue posible proporcionar datos confiables Por lo tanto, sus resultados se muestran en un grfico separado, solamente para su complecin. El ensayo canadiense(Canada 1980; Canada 1980a; Canada 1980b)) Poblacin estudiada Las mujeres con edad de 40 a 59 aos se asignaron al azar de forma individual despus de la invitacin y de que dieran el consentimiento informado. Sus nombres se ingresaron sucesivamente en las listas de asignacin, donde la intervencin se especific con anterioridad en cada lnea. Una revisin independiente de las formas en las que se pudo haber alterado la asignacin al azar no revela pruebas de que ello hubiera ocurrido (Bailar 1997). El reclutamiento se realiz de enero de 1980 a marzo de 1985 (Canada 1980a).). Comparabilidad de los grupos Se excluyeron 59 mujeres en el grupo etario de 40 a 49 aos y 54 en el grupo etario de 50 a 59 aos despus de la asignacin al azar (Miller 2000; Miller 2002); ninguna se excluy debido a cncer de mama previo. Los grupos de comparacin fueron casi idnticos en cuanto al tamao (25 214 versus 25 216 con edades entre 40 y 49 aos y 19 711 versus 19 694 con edades de 50 a 59 aos) y similares al inicio para la edad y otros nueve factores de importancia pronstica potencial (Baines 1994; Canada 1980; Canada 1980a; Canada 1980b; Miller 2000; Miller 2002). Hubo ms cnceres de ganglios pequeos positivos en el grupo cribaje (screening) que en el grupo control entre las mujeres de 40 a 49 aos de edad, pero lo anterior es un hallazgo de subgrupos post-hoc que es probablemente resultado de la intervencin (Baines 1995; Baines 1997; Canada 1980). Probablemente no se reconocieron varias mujeres con ganglios positivos en el grupo control (Miller 1997a). Lo anterior est apoyado por el hecho de que el 47% de las mujeres con cncer con ganglios negativos en el grupo de atencin habitual murieron de cncer de mama, comparadas con el 28% en el grupo mamografa (Miller 1997). La exclusin de las muertes causadas por estos cnceres no cambi el resultado (Baines 1995; Baines 1997; Canada 1980)). Asignacin de la causa de muerte La tasa de autopsia fue baja, 6% (Baines 2001). Las evaluaciones de la causa de muerte fueron cegadas para las mujeres con cncer de mama diagnosticado y para otras posibles muertes por cncer de mama para el seguimiento de ms de siete aos. Para el seguimiento despus de 13 aos, los certificados de muerte se utilizaron en una minora de los casos porque algunos hospitales rehusaron proporcionar las historias clnicas (Miller 2000; Miller 2002).). Probabilidad de sesgo de seleccin El ensayo se clasific como asignacin al azar adecuada. El ensayo de Estocolmo(Stockholm 1981)) Poblacin estudiada En este ensayo las mujeres fueron invitadas a realizarse cribaje (screening) si tenan entre 40 y 64 aos de edad en 1981 (nacidas entre 1917 y 1941) y haban nacido entre el da primero y diez del mes, o si tenan entre 40 y 64 aos en 1982 (nacidas entre 1918 y 1942) y haban nacido entre los das 21 y 30 del mes (Frisell 1986). De manera similar, hubo dos grupos
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controles, pero como todas nacieron entre los das 11 y 20 del mes, la mayora de las mujeres sirvieron como controles dos veces (las nacidas entre 1918 y 1941). Las invitaciones se enviaron sucesivamente en orden ascendente de la fecha de nacimiento (Frisell 1989). La fecha de ingreso fue la fecha de invitacin (Frisell 1991). El reclutamiento de la primera cohorte comenz en marzo de 1981 y concluy en abril de 1982; el reclutamiento de la segunda cohorte empez en abril de 1982 y concluy en mayo de 1983 (Frisell 2000a).). Comparabilidad de los grupos Debido a que las mujeres control nacidas entre 1918 y 1941 sirvieron como controles para ambos subensayos (Frisell 1989a; Frisell 2000b), deberan tener dos fechas de ingreso con una diferencia de aproximadamente un ao, pero este hecho no se mencion. Segn el pareamiento, debera haber un nmero similar de mujeres en los grupos cribaje (screening) y control en cada subensayo, pero se encontr un desequilibrio en el segundo subensayo (P = 0,01; anlisis de Poisson), con 508 mujeres ms en el grupo al que se le realiz cribaje (screening) que en el grupo control (Frisell 1991). Adems, en el perodo de tiempo en el que 19 507 mujeres nacidas entre 1918 y 1942 fueron invitadas a realizarse el cribaje (screening), slo 929 mujeres, todas nacidas en 1942, se incluyeron en el grupo control (Nystrm 2002).). Los nmeros de mujeres informados en los diferentes subgrupos no son concordantes, al igual que los nmeros informados en las comunicaciones personales (Frisell 2000a; Frisell 2000b). Debido a los problemas relacionados con el momento y la superposicin de los dos grupos control, los resultados de los dos subensayos no son independientes y las estimaciones no se pueden combinar sin corregir la dependencia. No est claro cmo los autores del ensayo manejaron estas dificultades en sus anlisis (Frisell 1991) o en los metanlisis suecos (Nystrm 1993; Nystrm 2000; Nystrm 2002).). El primer informe del ensayo no describi exclusiones de mujeres despus de la asignacin al azar, pero solamente se siguieron los casos de cncer de mama identificados durante el perodo de intervencin para confirmar las muertes por cncer de mama (Frisell 1991). En publicaciones posteriores se informaron las exclusiones, pero no se proporcionaron los nmeros (Frisell 1997; Nystrm 1993; Nystrm 2000), y los nmeros que se recibieron en las comunicaciones personales no han sido concordantes (Frisell 2000a; Frisell 2000b).). De las que asistieron al primer cribaje (screening), al 25% se le haba realizado un mamografa en los dos aos anteriores (Frisell 1989a). La informacin sobre el cribaje (screening) del grupo control es variable. Un metanlisis mostr que pocas mujeres se realizaron el cribaje (screening) despus de tres aos y la mayora despus de cuatro aos (Nystrm 1993), una tesis doctoral declar que los controles fueron invitados desde octubre de 1985 (Nystrm 2000), y los autores del ensayo sealaron que fueron invitados durante 1986 (Frisell 1989a; Frisell 1991). Se calcul un contraste de intervencin de cuatro aos. Se debe restringir una comparacin vlida de beneficios y riesgos del cribaje (screening) a este perodo (Frisell 1991)). Asignacin de la causa de muerte No se menciona si las evaluaciones de la causa de muerte fueron cegadas para este perodo inicial. La tasa de autopsias fue del 22%. (Nystrm 2000)). Probabilidad de sesgo de seleccin El ensayo se clasific como asignacin aleatoria subptima. El ensayo Gteborg(Gteborg 1982)) Poblacin estudiada Este ensayo incluy mujeres con edades entre 39 y 59 aos. El departamento de computacin de la municipalidad asign a las cohortes del ao de nacimiento con una proporcin entre el grupo estudio y el grupo control ajustada segn la capacidad de la unidad de cribaje (screening) (Bjurstam 2000; Nystrm 2002). La asignacin al azar fue grupal y se bas en la fecha de nacimiento en las cohortes de 1923 a 1935 y en la fecha de nacimiento individual para las cohortes de 1936 a 1944 (Bjurstam 1997)). Comparabilidad de los grupos Slo se encontraron datos iniciales para la edad y slo para las que tenan una edad entre 39 y 49 aos. Debido a que las proporciones de asignacin son irregulares, no fue posible evaluar la comparabilidad de los grupos y lo adecuado de la asignacin al azar. Las proporciones de asignacin al azar fueron ms extremas para las mujeres de ms edad y las cohortes ms jvenes del ao de nacimiento asignadas al azar por grupos; para 1923, hubo 2,0 veces ms mujeres en el grupo control que en el grupo estudio, mientras que para 1935, slo hubo 1,1 veces ms. Debido a que la mortalidad por cncer de mama aumenta con la edad, este sesgo favorece al cribaje (screening) y slo se puede ajustar mediante la comparacin de los resultados dentro de cada cohorte de ao de nacimiento antes de que se agrupen (Bjurstam 2003).). Las fechas de ingreso no se definieron, pero las cohortes por ao de nacimiento se asignaron al azar una por vez; se comenz con la cohorte 1923 en diciembre de 1982 y se finaliz en abril de 1984 con la cohorte 1944. Una proporcin similar de mujeres se excluy de los grupos estudio y control, 254 (1,2%) y 357 (1,2%), debido a la presencia de cncer de mama previo (Bjurstam 2003). La informacin sobre el cribaje (screening) del grupo control vara, con un rango de tres a siete aos (Bjurstam 1997; Bjurstam 2003; Nystrm 1993, figure; Nystrm 2000).). Se calcul un contraste de intervencin de cinco aos. Una comparacin vlida de los beneficios y los riesgos anterior al cribaje (screening) se debera limitar a este perodo. Asignacin de la causa de muerte La tasa de autopsia fue del 31% (Nystrm 2000)). Probabilidad de sesgo de seleccin El ensayo se clasific como asignacin aleatoria subptima. Fuentes de datos utilizados para los metanlisis Muertes por cncer de mama: Alexander 1999; Andersson 1988; Bjurstam 1997; Bjurstam 2003; Frisell 1997; Habbema 1986; Miller 1992a; Miller 1992b; Miller 2000; Miller 2002; Nystrm 1993; Nystrm 1993a; Nystrm 2002; Roberts 1990; Shapiro 1977; Shapiro 1982; Tabar 1988; Tabar 1995. Mortalidad entre los pacientes de cncer de mama: Tabar 1988. Muertes por cncer, todos los pacientes: Andersson 1988; Aron 1986; Miller 2000; Miller 2002; Shapiro 1988; Tabar 1988. Mortalidad por cualquier causa: Andersson 1988; Aron 1986; Bjurstam 1997; Miller 1992a; Miller 1992b; Miller 2000; Miller 2002; Nystrm 2000; Nystrm 2002; Projektgruppen 1985; Roberts 1990; Shapiro 1977; Tabar 1989. Mastectomas y tumorectomas: Andersson 1988; Frisell 1986; Frisell 1989a; Miller 1993; Shapiro 1972; Tabar 1999. Radioterapia: Andersson 1988; Benjamin 1996; Shapiro 1972; Tabar 1999. Quimioterapia y terapia hormonal: Andersson 1988; Tabar 1999. Nmero de casos de cncer: Andersson 1988; Bjurstam 1997; Frisell 1989a; Miller 1993; Tabar 1991..
RESULTADOS
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Siete ensayos proporcionaron datos. Dos ensayos se clasificaron como asignacin al azar adecuada (Canad y Malm) y cuatro como asignacin aleatoria subptima (Gteborg, Nueva York, Estocolmo, Two-County), as como la extensin del ensayo Malm, MMST II. Un ensayo (Edimburgo) no tuvo asignacin al azar adecuada y no puede proporcionar datos confiables; por lo que slo se muestran sus resultados para la complecin en un grfico separado. Muertes por cncer de mama Se consider que la asignacin de mortalidad por cncer de mama fue poco confiable y sesgada a favor del cribaje (screening) (ver anteriormente y "Discusin"), pero este resultado se incluy porque fue el objetivo principal en todos los ensayos. Los dos ensayos con asignacin al azar adecuada no encontraron un efecto del cribaje (screening) sobre las muertes por cncer de mama despus de siete aos, riesgo relativo (RR) 1,05 (IC del 95%: 0,83 a 1,33) y despus de 13 aos, RR 0,93 (0,80 a 1,09). Los cuatro ensayos con asignacin aleatoria subptima encontraron un efecto beneficioso despus de siete aos, RR 0,71 (0,61 a 0,83) y despus de 13 aos, RR 0,75 (0,67 a 0,83). La diferencia entre las estimaciones del efecto para los dos grupos de ensayos es significativa despus de siete aos (P = 0,005) y despus de 13 aos (P = 0,02). Para los seis ensayos combinados, el RR fue 0,80 (0,70 a 0,91) despus de siete aos y 0,80 (0,73 a 0,88) despus de 13 aos. Los ensayos con asignacin al azar adecuada no encontraron un efecto beneficioso del cribaje (screening) sobre las muertes por cncer de mama en el grupo etario ms joven (menos de 50 aos de edad en el momento de la asignacin al azar, excepto para los datos a los siete aos de Malm para el que el lmite fue de 55 aos), RR 1,33 (0,92 a 1,92) despus de siete aos y RR 0,91 (0,71 a 1,18) despus de 13 aos. Los ensayos con asignacin al azar subptima encontraron un RR 0,81 (0,63 a 1,05) despus de siete aos y RR 0,80 (0,64 a 0,98) despus de 13 aos. Para el grupo de ms edad, las estimaciones para los ensayos con asignacin al azar adecuada fueron RR 0,88 (0,64 a 1,20) y RR 0,94 (0,77 a 1,15), respectivamente, y para los ensayos con asignacin aleatoria subptima fueron RR 0,67 (0,56 a 0,81) y RR 0,70 (0,62 a 0,80), respectivamente. Muertes por cualquier cncer Los dos ensayos con asignacin al azar adecuada no encontraron un efecto del cribaje (screening) sobre las muertes por cualquier cncer, incluido el cncer de mama, RR 1,02 (0,95 a 1,10); el seguimiento fue de 10,5 aos para Canad y nueve aos para Malm. Los ensayos con asignacin al azar subptima no proporcionaron estimaciones confiables de la mortalidad por cncer (ver anteriormente); la estimacin para los dos ensayos con asignacin aleatoria subptima que proporcionaron datos (ensayos de Nueva York y Two-County) fue RR 0,99 (0,93 a 1,06). Mortalidad por cualquier causa, Para los dos ensayos con asignacin al azar adecuada, la mortalidad por cualquier causa no se redujo de forma significativa despus de siete aos, RR 0,99 (0,94 a 1,05) y despus de 13 aos, RR 1,00 (0,96 a 1,04). Los ensayos con asignacin aleatoria subptima no proporcionan estimaciones confiables de los efectos sobre la mortalidad por cualquier causa (ver "Calidad metodolgica" y "Discusin") y los efectos informados fueron heterogneos (P = 0,03 despus de siete aos y P = 0,001 despus de 13 aos), pero para la complecin, las estimaciones de mortalidad se muestran en los grficos. Ciruga Se realizaron significativamente ms operaciones de mamas (mastectomas ms tumorectomas) en el grupo estudio que en el grupo control, RR 1,31 (1,22 a 1,42) para los dos ensayos con asignacin al azar adecuada, y RR 1,42 (1,26 a 1,61) para los ensayos con asignacin aleatoria subptima antes de que comenzara el cribaje (screening) sistemtico en el grupo control (los datos estaban disponibles slo para Kopparberg y Estocolmo). No fue posible explicar el aumento en la tasa de ciruga por el exceso de tumores detectados en el primer cribaje, pero pareci persistir, ya que la media de seguimiento fue siete aos para Canad y nueve aos para Malm. Para Estocolmo, los datos informados despus de cinco aos se modificaron debido al tamao ms pequeo del grupo control (Frisell 1989a)). Se corrigieron nuevamente y se encontr que para este ensayo tambin persisti el exceso de ciruga (RR 1,37 despus de la primera etapa y RR 1,48 despus de cinco aos). El nmero de mastectomas (excluidas las mastectomas parciales, cuadrantectomas y tumorectomas) tambin aument significativamente, RR 1,20 (1,08 a 1,32) para los ensayos con asignacin al azar adecuada y RR 1,21 (1,06 a 1,38) para los ensayos con asignacin aleatoria subptima. Radioterapia Significativamente ms mujeres recibieron radioterapia en los grupos estudio, RR 1,24 (1,04 a 1,49) para Malm despus de nueve aos y RR 1,40 (1,17 a 1,69) para Kopparberg antes del cribaje (screening) del grupo control. Otro tratamiento adyuvante Se encontr poca informacin sobre otro tratamiento adyuvante (ver grficos); este difiri de manera significativa para dos de los ensayos suecos, a pesar de que se realiz al mismo tiempo. Antes de que se le realizara el cribaje (screening) al grupo control, slo se administr quimioterapia al 7% de las pacientes con cncer de mama en Malm y al 31% en Kopparberg. Por el contrario, se administr terapia hormonal al 17% en Malm y al 2% en Kopparberg. Existe informacin de Kopparberg sobre el tratamiento adyuvante administrado con los aos, pero la misma no se ha publicado (Tabar 1999)). Daos No se encontraron datos comparativos sobre la morbilidad psicolgica. En el ensayo Two-County se registraron la duracin de la licencia por enfermedad y la movilidad del hombro (Rapport 1982) pero no se han informado.
DISCUSIN Mortalidad por cncer de mama El objetivo principal de los ensayos de cribaje (screening) fue la mortalidad por cncer de mama, ya que se necesitan ensayos muy grandes para evaluar el efecto del cribaje (screening) sobre la mortalidad por cualquier causa. Sin embargo, no se puede asumir que un efecto beneficioso sobre la mortalidad del cncer de mama se pueda traducir en una mejor supervivencia general. Primero, el cribaje (screening) puede aumentar la mortalidad debido al mayor uso de radioterapia. Un metanlisis predijo que, en general, la radioterapia es beneficiosa para las mujeres con alto riesgo de recurrencia local. Sin embargo, es perjudicial para las mujeres con un riesgo particularmente bajo, como aquellas en las que el cncer se detect mediante el cribaje (screening), principalmente debido al dao vascular y al desarrollo de insuficiencia cardaca como resultado de algunos tipos de radioterapia (Early Breast C 2000). La comparacin de la irradiacin del lado izquierdo con la del lado derecho ha indicado que la radioterapia puede duplicar no solo la
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mortalidad por cardiopata sino tambin por cncer de pulmn (Darby 2005).). Sin embargo, es probable que este exceso en la mortalidad sea pequeo, comparado con la reduccin de la mortalidad por cncer de mama. Segundo, la evaluacin de la causa de muerte es susceptible de sesgo. Los autores del ensayo Two-County realizaron una evaluacin abierta de la causa de muerte e informaron una reduccin del 24% en la mortalidad por cncer de mama para la parte stergtland (Tabar 2000), mientras que un metanlisis de los ensayos suecos basados en un registro oficial de la causa de muerte inform una reduccin de slo el 10% para stergtland (Nystrm 2002). Los autores del ensayo informaron diez muertes menos por cncer de mama en el grupo estudio, a pesar de un seguimiento un poco ms largo, y 23 muertes ms en el grupo control, y no proporcionaron una explicacin plausible de esta gran discrepancia (Duffy 2002; Tabar 2002).). Este sesgo tambin parece favorecer al cribaje (screening) cuando la causa de muerte se determina de forma cegada. En el ensayo de Nueva York, es posible que la clasificacin errnea diferencial sea responsable de cerca de la mitad del beneficio informado para la mortalidad por cncer de mama, ya que de cada grupo se seleccion un nmero similar de casos dudosos para la revisin cegada, pero una proporcin mucho ms pequea del grupo al que se le realiz cribaje (screening) se clasific finalmente como muerte debida a cncer de mama (Gtzsche 2004). Adems, aunque el equipo de mamografa era el estndar en el momento de su utilizacin, su rendimiento fue deficiente. Slo el 15% de los 299 cnceres en el grupo estudio se detectaron exclusivamente por mamografa y la mamografa no identific un solo caso de cncer de mama mnimo (< 1 cm) (Thomas 1977).). El ensayo de Nueva York inform una reduccin del 35% en la mortalidad por cncer de mama despus de siete aos, pero se consider poco probable que se tratara de un efecto verdadero. Al igual que con el primer metanlisis de los ensayos suecos, las causas de muerte se reclasificaron de forma cegada en algunas pacientes (Nystrm 1993). El cncer de mama fue considerado como la causa de muerte subyacente en 419 del grupo de cribaje (screening) y 409 del grupo control segn Statistics Sweden y en 418 y 425 casos, respectivamente segn los comits (Nystrm 1993). El hecho de que las 17 reclasificaciones favorecieron al grupo cribaje (screening) indica la clasificacin diferencial errnea. Este sesgo es difcil de evitar (Gtzsche 2001). Los cnceres en estadios iniciales se tratan mediante tumorectoma y radioterapia, y la radioterapia reduce las tasas de recurrencia local en cerca de dos tercios (Early Breast C 2000). Lo anterior puede incrementar la probabilidad de que las muertes entre los casos de cncer de mama detectados mediante cribaje (screening) se clasifiquen de forma errnea como muertes por otras causas (Early Breast C 1995) y que muchas muertes en el grupo control se clasifiquen de forma errnea como muertes por cncer de mama. De hecho, para los ensayos suecos se seal que "la mayora de las pacientes con enfermedad localmente avanzada morirn debido al cncer" y que el cncer de mama como causa de muerte subyacente incluye a mujeres con cncer de mama localmente avanzado, mientras que las mujeres que se trataron con xito no se deben clasificar como muertes por cncer de mama si otra enfermedad especificada pudiera ser la causa de muerte (Nystrm 2000). El uso de un registro oficial de causa de muerte, como en los metanlisis ms recientes (Nystrm 2002) no puede resolver estos problemas. La exclusin posterior a la asignacin al azar de las mujeres que ya tenan cncer de mama en el momento del ingreso al ensayo es otra fuente posible de sesgo. En ocasiones, las exclusiones se hicieron muchos aos despus de que comenzara el ensayo o incluso despus de que el mismo hubiera concluido. En el ensayo Two-County, slo se excluyeron las mujeres que se consider haban muerto de cncer de mama (Nixon 2000), un proceso sumamente proclive a sesgo porque los que evaluaron la causa de muerte no estaban cegados al estado del cribaje (screening). Adems, al parecer el proceso no se vigil de forma adecuada, ya que en stergtland no fue posible identificar los cnceres de mama previos segn los grupos (Nixon 2000). Por lo tanto, al excluir dichas mujeres no debera ser posible realizar anlisis que respeten el agrupamiento, aunque tales anlisis se informaron (Tabar 1989; Tabar 1990; Tabar 1991; Tabar 1995).). Los efectos ms grandes sobre la mortalidad del cncer de mama se informaron en ensayos que incluyeron intervalos entre los cribajes (screening) (ensayo Two-County), que invitaron a una gran fraccin de mujeres a dos o tres cribajes (screening) solamente (ensayos Two-County y de Estocolmo), que comenzaron el cribaje (screening) sistemtico del grupo control despus de tres a cinco aos (ensayos Two-County, Gteborg y de Estocolmo) y que posea un equipamiento deficiente para la mamografa (ensayo de Nueva York), y los cnceres encontrados mediante la mamografa fueron considerablemente menores en el ensayo canadiense que en el ensayo Two-County (Narod 1997). Lo anterior indica que las diferencias en los efectos informados se relacionan con la calidad metodolgica de los ensayos, en lugar de la calidad de las mamografas o los programas de cribaje (screening). La sensibilidad de las lecturas mamogrficas en los ensayos que siguieron al ensayo de Nueva York no han mejorado de forma uniforme (Fletcher 1993; WHO 2002), y los metanlisis no han logrado encontrar una asociacin entre la calidad de la mamografa y la mortalidad por cncer de mama (Glasziou 1995; Kerlikowske 1995).). Varios de los ensayos incluyeron un examen clnico o un autoexamen de las mamas como parte de su diseo (ver "Descripcin de los estudios"), pero no es probable que estos procedimientos hayan tenido una influencia importante en las estimaciones del efecto. El efecto del examen clnico es incierto y los ensayos aleatorios grandes no encontraron un efecto del autoexamen (Ksters 2003)). Mortalidad por cncer La dificultad mayor en la evaluacin de la causa de muerte en los ensayos pudo haber ocurrido cuando a las pacientes se les haba diagnosticado ms de una enfermedad maligna (Miller 2001). La importancia de la autopsia se muestra por el hecho de que el 21% de las mujeres con cncer de mama que murieron en el ensayo Malm tenan dos o tres tipos diferentes de cnceres (Andersson 1988a; Janzon 1991).). Es posible que las pacientes con caquexia y sin signos de recurrencia del cncer de mama se hayan asignado a otro tipo de cncer. Debido a que es probable que la mortalidad por cncer est menos sujeta al sesgo que la mortalidad por cncer de mama, se calcul cul sera la mortalidad esperada por cncer (incluida la mortalidad por cncer de mama) si fuera cierta la reduccin informada de la mortalidad por cncer de mama del 29% despus de siete aos para los ensayos con asignacin aleatoria subptima. Al ponderar los cuatro ensayos que proporcionaron datos (Grfico 7) despus del nmero de muertes de cncer, el riesgo relativo esperado fue 0,95. Sin embargo, la mortalidad por todos los cnceres en estos ensayos no se redujo, RR 1,00 (0,96 a 1,05) y esta estimacin fue significativamente mayor que la esperada (P = 0,02). Lo anterior aporta pruebas adicionales de que la evaluacin de la causa de muerte estaba sesgada a favor del cribaje (screening). Los datos del ensayo Two-County (Tabar 1988) muestran directamente la clasificacin errnea (Grfico 19) (Gtzsche 2004).). Entre las mujeres con un diagnstico de cncer de mama, la mortalidad por otros cnceres fue significativamente mayor en el grupo cribaje (screening) y la mortalidad por todas las otras causas tambin tendi a ser mayor. El aumento en la mortalidad por causas diferentes del cncer de mama asciende al 38% de la disminucin informada en la mortalidad del cncer de mama en la parte del ensayo de Kopparberg y al 56% en la parte de stergtland. Se ha demostrado que creer en la efectividad de una intervencin puede influir en la decisin sobre qu tipo de cncer caus la muerte
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del paciente (Newschaffer 2000). Adems, a menudo las complicaciones mortales de los tratamientos del cncer se atribuyen a otras causas. El tamao de esta clasificacin errnea es del 37% para el cncer general y del 9% para el cncer de mama (Brown 1993).). Mortalidad por cualquier causa, Los ensayos no tuvieron poder estadstico para detectar un efecto sobre la mortalidad por cualquier causa, pero este es un resultado importante porque la mortalidad por cncer de mama est sesgada. Los diseos complejos y la informacin insuficiente impide que se puedan proporcionar estimaciones confiables para la mortalidad por cualquier causa en los ensayos con asignacin al azar subptima; adems, estos ensayos haban introducido el cribaje (screening) temprano del grupo control o haban excluido diferencialmente a las mujeres despus de la asignacin al azar. La mortalidad por cualquier causa se puede evaluar de forma ms confiable para los ensayos de Canad y Malm; el riesgo relativo despus de 13 aos fue 1,00 (0,96 a 1,05). Se inform una estimacin similar para los cuatro ensayos suecos, RR 1,00 (0,98 a 1,02), despus del ajuste para los desequilibrios en la edad (Nystrm 2000). En 2002, los autores informaron una reduccin de la mortalidad por cualquier causa del 2% (no significativa), RR 0,98 (0,96 a 1,00) y declararon que habran esperado una reduccin del 2,3% (Nystrm 2002). Sin embargo, el clculo fue incorrecto; la reduccin esperada es de slo el 0,9% (Gtzsche 2002a). El error se reconoci (Erratum 2002; Nystrm 2002a), pero la respuesta a la crtica que se public tambin fue incorrecta (Nystrm 2002b).). La disminucin informada del 2% en la mortalidad total corresponde a la disminucin del 10% en la mortalidad por todos los cnceres, lo que no es plausible (ver "Mortalidad por cncer" anteriormente). La parte stergtland del ensayo Two-County contribuy con cerca de la mitad de las muertes en el informe de 2002 y present un riesgo relativo de 0,98 para la mortalidad por cualquier causa. Las mujeres se asignaron al azar a slo 24 grupos. En el ensayo de Edimburgo hubo 87 grupos, pero los que pertenecan al nivel socioeconmico ms alto en el grupo invitado fueron el doble, comparados con el grupo control (Alexander 1994). Los factores socioeconmicos son las variables predictivas ms slidas de la mortalidad y podran explicar fcilmente una reduccin del 2% en la mortalidad por cualquier causa, pero estos datos an no se han publicado y tampoco estn disponibles para los otros ensayos suecos. Se inform que la incidencia preensayo de cncer de mama y de la mortalidad por cncer de mama fueron similares en los grupos invitados y control en stergtland (Nystrm 2002), pero el poder estadstico de la prueba fue muy bajo (Gtzsche 2002a). Por el contrario, otro informe encontr que la mortalidad por cncer de mama fue un 15% menor en los grupos invitados en el ensayo Two-County, y esa correccin para esta diferencia cambi la estimacin del efecto de una reduccin del 31% a una reduccin del 27% de la mortalidad por cncer de mama (Duffy 2003).). No est claro por qu las estimaciones no ajustadas y ajustadas por la edad para la mortalidad por cualquier causa fueron iguales, RR 0,98, en el metanlisis sueco de 2002, que incluy 43 343 muertes, mientras que en el metanlisis de 2000 de 27 582 muertes, estas estimaciones fueron 1,06 (IC del 95%: 1,04 a 1,08) (Gtzsche 2000) y 1,00 (0,98 a 1,02) (Nystrm 2000), con intervalos de confianza que no se superponan. La parte Kopparberg del ensayo Two-County no estaba disponible para el metanlisis de 2002, lo que no debera significar una diferencia, ya que el riesgo relativo para Kopparberg fue 1,00 (0,96 a 1,04) (Nystrm 2000).). La nica diferencia adicional es que se incluyeron los datos para el ensayo Malm prolongado (MMST II), pero este ensayo contribuy con slo 702 muertes (1,6%). Se ha informado que la mortalidad por cualquier causa fue menor en el ensayo Two-County cuando el anlisis se limit a las mujeres con cncer de mama (Tabar 2002a). Tales anlisis de subgrupos son muy poco confiables, al igual que los anlisis similares en los estudios controlados histricamente (Tabar 2001; Tabar 2003a), ya que muchos casos de cncer de mama en los grupos a los que se les realiz cribaje (screening) tendrn un pronstico excelente debido al sobrediagnstico y al sesgo de duracin (Berry 2002).). Sobrediagnstico y sobretratamiento El sobrediagnstico es una consecuencia inevitable del cribaje (screening) y una fuente obvia de dao (WHO 2002). El cribaje (screening) identifica principalmente los cnceres de crecimiento lento y los cambios celulares biolgicamente benignos (Doll 1981; Fox 1979). Por lo tanto, la supervivencia de las mujeres con cnceres detectados mediante cribaje (screening) es muy alta, por ejemplo, 97% en Malm despus de diez aos (Janzon 1991). Incluso dentro del mismo estadio, es mayor que para los cnceres detectados clnicamente (Moody-Ayers 2000). En el ensayo Two-County se detectan muchas ms lesiones de carcinoma ductal in situ en los grupos a los que se les realiz cribaje (screening), 123 versus 20 antes del cribaje (screening) control (Tabar 1992a), y estas lesiones son particularmente benignas (Ernster 1996). El ensayo canadiense encontr que tambin ocurre sobrediagnstico de cncer invasivo no palpable (Miller 2002).). Los dos ensayos con asignacin al azar adecuada, Canad y Malm, no introdujeron el cribaje (screening) temprano en el grupo control, y en estos ensayos hubo 30% ms cnceres en los grupos a los que se les realiz cribaje (screening) que en los grupos control, y 31% ms mastectomas y tumorectomas (Andersson 1988; Miller 1993). Se produjeron aumentos similares en los ensayos con asignacin aleatoria subptima antes del cribaje (screening) del grupo control (Grficos 14 y 21). En el ensayo de Nueva York, hubo poca diferencia entre los grupos, tal como se esperaba, ya que se excluyeron muchos ms casos de cncer de mama del grupo al que se le realiz cribaje (screening), que del grupo control (Shapiro 1977; Shapiro 1982; Shapiro 1989).). Por lo tanto, los datos de los tumores de este ensayo son poco confiables. Los estudios observacionales grandes apoyan estos hallazgos. Se informaron aumentos de la incidencia del 40% al 60% para Australia, Finlandia, Noruega, Suecia, RU y EE.UU. (Barratt 2005; Douek 2003; Fletcher 2003; Gtzsche 2004; Jonsson 2005; Ries 2002; WHO 2002; Zahl 2004), sin una disminucin correspondiente en la incidencia despus de la edad de 69 aos, cuando a las mujeres no se les realiza cribaje (screening) (Jonsson 2005; Zahl 2004). Un estudio pequeo de Copenhague ha sealado que es posible realizar cribaje (screening) sin sobrediagnstico, pero mostr el punto mximo esperado de prevalencia, hubo muy poco y no proporcion anlisis estadsticos que apoyaran este planteamiento (Olsen 2003). Otro estudio pequeo de Florencia seal que slo el 5% de los casos se sobrediagnosticaron (Paci 2004).). El cribaje (screening) aument el nmero de mastectomas en un 20%. Debido a que ha habido un cambio de polticas hacia ms tumorectomas, esta tasa pudiera estar sobrestimada. Por el contrario, el cribaje (screening) oportunista en el grupo control dara lugar a una subestimacin y otras pruebas indican que esta estimacin es plausible. El cambio de polticas se ha producido lentamente (Nattinger 2000), e incluso entre 1993 y 1995, el 52% de la ciruga de la mama en California fue la mastectoma (Malin 2002). En Estocolmo, el aumento en las mastectomas fue en realidad algo ms grande despus de cinco aos de cribaje (screening) (25%) que despus de una primera etapa del cribaje (screening) (16%), y en el sudeste de los Pases Bajos, donde el cribaje (screening) se introdujo desde 1990 a 1998, la tasa de ciruga conservadora de la mama aument en un 71%, mientras que la tasa de mastectoma aument en un 84% (Gtzsche 2002), a pesar del hecho que este estudio no incluy el carcinoma in situ. El grado de las lesiones es 5 cm o ms en la mitad de las mujeres con carcinoma in situ, por lo que a menudo son tratadas mediante mastectoma (BASO audit 2000). En EE.UU., entre 1991 y 1998, el 25% de todos los cnceres en la primera etapa de cribaje (screening) fueron carcinoma in situ, lo que aument al 33% en las etapas posteriores (May 2000). Aunque el porcentaje de casos de carcinoma in situ tratados
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mediante mastectoma descendi del 71% en 1983 al 40% en 1993, los nmeros totales calculados de mastectomas para esta enfermedad aumentaron casi el triple (Ernster 1997). En el RU, las mastectomas aumentaron en un 36% para el cncer invasivo y en un 422% para el carcinoma in situ desde 1990 a 2001 (Douek 2003).). El aumento documentado de las mastectomas contrasta con las aseveraciones por parte de los autores de los ensayos (Tabar 1989), los elaboradores de polticas (Statusrapport 1997; Swed Cancer Soc 1996; Westerholm 1988), los sitios web apoyados por instituciones gubernamentales y grupos de promocin (Jrgensen 2004), y las cartas enviadas a las mujeres para invitarlas al cribaje (screening) (Jrgensen 2006) de que la deteccin temprana hace que las pacientes eviten tratamientos ms intensivos, en particular la mastectoma. Las publicaciones que basan sus planteamientos en nmeros que incluyen el cribaje (screening) del grupo control (Tabar 2003) tambin brindan informaciones errneas, ya que presentan nmeros relativos en lugar de nmeros absolutos (Statusrapport 1997), pues se dice que la proporcin de operaciones conservadoras de la mama est en aumento, pero no se revela la tendencia para el nmero de mastectomas. Un estudio pequeo en Florencia sin un grupo control (Paci 2002) tambin fue poco confiable (Gtzsche 2002b).). Es posible que los programas de garanta de la calidad puedan reducir la actividad quirrgica hasta cierto punto, pero tambin podran aumentarla. En el RU, por ejemplo, los cirujanos se culparon de no haber tratado an ms a las mujeres con carcinoma in situ mediante mastectoma (BASO audit 2000).). No todas las operaciones adicionales son necesariamente perjudiciales, por ejemplo, en algunos casos sera una mastectoma profilctica en mujeres de alto riesgo. Diagnsticos falsos positivos, dificultad psicolgica y dolor Los diagnsticos de falsos positivos pueden causar dificultad psicolgica considerable y sostenida (Blow 2000). En el ensayo de Estocolmo, un tercio de las mujeres con hallazgos falsos positivos no fueron declaradas libres de cncer a los seis meses (Stockholm 1981), y en el RU, las mujeres que se haban declarado libres de cncer despus de pruebas adicionales o biopsias, tuvieron entre 1,7 y dos veces ms probabilidades de sufrir consecuencias psicolgicas tres aos despus, antes del prximo cribaje (screening), que las mujeres que recibieron un resultado claro despus de su ltima mamografa (Brett 2001). En los EE.UU., tres meses despus de tener resultados falsos positivos, el 47% de las mujeres con lecturas altamente sospechosas informaron que presentaban una ansiedad significativa relacionada con la mamografa, el 41% estaban preocupadas sobre el cncer de mama, el 26% inform que la preocupacin afectaba su estado de nimo diario y el 17% que afectaba su funcin diaria (en comparacin con el 3% con una mamografa normal) (Lerman 1991). En Noruega, 18 meses despus de la mamografa con cribaje (screening), el 29% de las mujeres con resultados falsos positivos y el 13% de las mujeres con resultados negativos informaron ansiedad acerca del cncer de mama (Gram 1990).). En EE.UU., el riesgo acumulativo calculado de un resultado falso positivo despus de diez mamografas fue del 49% y al 19% se le habra realizado una biopsia (Elmore 1998). El porcentaje de mamografas de cribaje (screening) falsas positivas aument del 4% al 8% en un perodo de siete aos (Elmore 1998), y los datos ms recientes han mostrado una tasa de recordatorio en las mujeres con edades entre 50 y 54 aos tan alta como 13% al 14% despus de la primera mamografa, en comparacin con el 8% en el RU (SmithBindman 2003).). Por lo tanto, al parecer el cribaje (screening) causa una importante dificultad psicolgica durante muchos meses en ms de la dcima parte de la poblacin de mujeres saludables que asisten a un programa de cribaje (screening). A las mujeres no se les informa acerca de este riesgo (Jrgensen 2004; Slaytor 1998; Werk 1995) o del riesgo de recibir un diagnstico de carcinoma in situ (Jrgensen 2004; Thornton 1997).). El 32% de las mujeres a las que se les realiz su primera mamografa presentaron dolor (Miller 2001a), y otro 23% opin que fue muy incmoda (McNoe 1996). La mitad de las 81 mujeres que rechazaron una invitacin para una segunda etapa de cribaje (screening) sealaron que la razn principal fue que su primera mamografa fue dolorosa (Elwood 1998).). Otras revisiones recientes del cribaje (screening) Las revisiones anteriores generalmente no han prestado atencin a la calidad metodolgica de los ensayos, pero cuando los mtodos se evaluaron de forma cegada, los investigadores consideraron que el ensayo canadiense fue de alta calidad y que el ensayo TwoCounty fue de calidad deficiente (Glasziou 1995).). Slo una de las revisiones recientes, comisionadas por el Preventive Services Task Force de los EE.UU., fue sistemtica (Humphrey 2002). La misma excluy el ensayo de Edimburgo e inform un riesgo relativo de 0,84 (0,77 a 0,91) para la mortalidad por cncer de mama. Los autores observaron que "aunque la mayora de estos ensayos presentaron deficiencias en el diseo o la ejecucin, no hay pruebas suficientes para concluir que la mayora estaban seriamente sesgados y, por lo tanto, no vlidos", y tenan la preocupacin de si en todos los grupos etarios la magnitud del beneficio es suficiente para superar los daos. El Task Force le dio al cribaje (screening) con mamografa una recomendacin grado B (US Task Force 2002).). Un informe reciente de la OMS (WHO 2002) no fue una revisin sistemtica y prest poca atencin a la calidad variable de los ensayos; e incluso incluy un estudio no aleatorio en su metanlisis. Una cumbre global sobre el cribaje (screening) con mamografa realizada en Miln en 2002 tampoco incluy una revisin sistemtica y tuvo el carcter de una reunin de consenso (Boyle 2003).). Los metanlisis de los ensayos suecos no son revisiones sistemticas porque no incluyen todos los ensayos pertinentes. Hay muchas posibilidades de sesgo en los ensayos aleatorios grupales (Puffer 2003), y los nmeros de las mujeres asignadas al azar no se informan de forma uniforme (ver tabla: "Ejemplos de variaciones en el nmero de mujeres en los ensayos suecos"). En Estocolmo, por ejemplo, el nmero de mujeres asignadas al azar disminuy en 4,5% en el grupo cribaje (screening), pero aument en 3,6% en el grupo control (Gtzsche 2000) en la revisin sueca de 1993 (Nystrm 1993), en comparacin con el informe del ensayo (Frisell 1997). En las revisiones de 2000 y 2002 (Nystrm 2000; Nystrm 2002), los nmeros aumentaron en un 1,6% en ambos grupos, pero deberan haber sido los mismos que en el informe de 1993, ya que todas las mujeres se identificaron mediante su nmero de identificacin nico (Nystrm 2002), que se ha utilizado en Suecia durante ms de tres dcadas; las exclusiones de las mujeres con cncer de mama previo se completaron con la revisin de 1993; y las tres revisiones se basaron en la edad exacta al momento de la asignacin al azar, y el rango de edad es el mismo. Por lo tanto, la variacin en los nmeros indica que no se ha respetado la asignacin al azar. Las estimaciones en las revisiones suecas se ajustaron para las diferencias de edad. Debido a que se esperara que la distribucin de la edad difiera en los diversos estratos socioeconmicos, sera de esperar que dicho ajuste diera lugar a otros desequilibrios (Gtzsche 2000). Adems, los estudios de simulacin han mostrado que a menudo los ajustes aumentan el sesgo, en lugar de reducirlo (Deeks 2003). La revisin ms reciente de los ensayos suecos inform dos riesgos relativos para la mortalidad por cncer de mama, RR 0,79 (0,70 a 0,89) con el modelo de evaluacin y RR 0,85 (0,77 a 0,94) con el modelo de seguimiento (Nystrm 2002).).
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Cul es la conclusin sobre el cribaje (screening)? La decisin de emprender el programa de cribaje del Reino Unido se tom principalmente debido a los resultados positivos en los ensayos de Nueva York y Two-County (UK age trial 1991)). Los elaboradores de polticas y muchos cientficos creyeron que el beneficio del cribaje (screening) fue adecuadamente documentado. Sin embargo, con frecuencia la informacin fundamental para considerar la confiabilidad de los ensayos no se public o slo se public en sueco, en tesis, cartas, informes de congresos, revisiones o en revistas que no son ampliamente consultadas, y con ttulos y resmenes que no indicaban que se encontrara informacin importante. Adems, los daos del cribaje (screening) recibieron muy poca atencin. El mayor efecto informado en los ensayos suecos es una reduccin relativa del 29% en la mortalidad por cncer de mama para las mujeres con edades entre 50 y 69 aos (Nystrm 1993). Lo anterior corresponde con una reduccin absoluta del 0,1% en la mortalidad por cncer de mama. Debido a que la mortalidad por cualquier causa es de alrededor del 10% en el mismo perodo de tiempo (Nystrm 1996), la supervivencia despus de diez aos es del 90,3% si las mujeres son invitadas al cribaje (screening) y del 90,2% si no son invitadas. Este beneficio corresponde a una extensin de la vida de dos das como promedio por mujer invitada (descrito en el informe de la OMS como dos das por mujer por cribaje [screening] (WHO 2002), pero no es por cribaje (screening), sino por diez aos de cribaje (screening) (Nystrm 1993).)). Anteriormente se proporcionaron las razones que hacen posible considerar que una estimacin realista del efecto sera una reduccin relativa del 15% en la mortalidad por cncer de mama. Lo anterior coincide con la revisin sistemtica hecha para el US Preventive Services Task Force que indic el 16% (Humphrey 2002), y con el metanlisis ms recientemente actualizado de los ensayos suecos que informaron el 15% con el modelo de seguimiento (Nystrm 2002).). Debido a que los ensayos no encontraron una reduccin de la mortalidad por todos los cnceres, esta cifra pudiera todava ser una sobrestimacin, pero si se asume que el efecto es del 15% y que el nivel de sobrediagnstico es del 30%, lo que parece ser una estimacin confiable, significa que para cada 2000 mujeres invitadas para el cribaje (screening) a lo largo de diez aos, una prolongar su vida. Adems, diez mujeres sanas, que no habran tenido un diagnstico de cncer de mama si no se les hubiera realizado el cribaje (screening), se diagnosticarn como pacientes con cncer y sern tratadas innecesariamente (ver Grfico de anlisis 14). Adems, es probable que ms de 200 mujeres presenten dificultad psicolgica importante durante muchos meses debido a los hallazgos falsos positivos. Por lo tanto, no est claro el equilibrio entre el beneficio y el dao del cribaje (screening). Del beneficio calculado de una extensin promedio de la vida de un da, se debe restar el tiempo que le toma a la mujer viajar y asistir a las sesiones de cribaje (screening) y el tiempo utilizado por los miembros del personal y otras personas, p.ej. su mdico generalista. Adems, es necesario considerar los efectos perjudiciales del cribaje (screening), adems de que existen prdidas de ingresos, as como otros costos. El National Health Service en el RU nunca haba invertido ms en la implementacin de un nuevo tipo de prctica clnica (Gray 1989).). Se ha indicado que los recursos se redireccionen hacia intervenciones con un beneficio probado para el cncer de mama (Baum 2000) o se utilicen para otros fines (NBCC 2002). Por comparacin, el beneficio es 200 veces mayor cuando las mujeres con cncer de mama con ganglios positivos son tratadas con tamoxifeno, ya que la prolongacin promedio de la vida es de seis meses, tambin despus de diez aos (Early Breast C 1998).).
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica A pesar de las deficiencias de los ensayos, el cribaje (screening) parece disminuir la mortalidad por cncer de mama. Sin embargo, la probabilidad de que una mujer se beneficie de asistir al cribaje (screening) es muy pequea y considerablemente ms pequea que el riesgo de experimentar un dao. Por lo tanto, no est claro si el cribaje (screening) presente ms beneficios que daos. Las mujeres, los mdicos y los elaboradores de polticas deberan considerar cuidadosamente estos hallazgos cuando decidan asistir o no, o apoyar los programas de cribaje (screening). Los partidarios del cribaje (screening) y sus organizaciones han recalcado generalmente los beneficios y han omitido informacin sobre los daos importantes en los materiales informativos (Dixon-Woods 2001; Jrgensen 2004; NHS leaflet 2001; US Task Force 2002) y en las cartas de invitacin (Jrgensen 2006). Por lo tanto, la mayora de las mujeres tienden a exagerar de manera significativa los beneficios y a desconocer los daos importantes del cribaje (screening) (Barratt 1997; Barratt 1999; Domenighetti 2003; Schwartz 2004).). Es necesario corregir esta situacin para asegurar que se puedan cumplir los requisitos para el consentimiento informado de las mujeres que deciden si asisten o no a un programa de cribaje (screening). Implicaciones para la investigacin La mortalidad por cncer de mama es una medida de resultado poco confiable en los ensayos de cribaje (screening) (y, por lo tanto, tambin en los estudios de cohortes sobre la efectividad de los programas nacionales) y la misma exagera el beneficio. Debido a los problemas con la calidad de los ensayos de cribaje (screening) y a los anlisis informados, sera til si los investigadores independientes realizaran un metanlisis de datos de pacientes individuales, donde no se permiten las exclusiones de las mujeres asignadas al azar. Tambin sera til obtener datos sobre la mortalidad por todos los cnceres para todos los ensayos, ya que la clasificacin errnea de la causa de muerte se refiere a menudo a las muertes por otros cnceres. Finalmente, para mejorar la eficiencia de los programas de cribaje (screening) y para reducir el sobrediagnstico y el sobretratamiento, se necesitan investigaciones para identificar los medios de separar los cnceres que es probable que den lugar a muerte de los muchos cnceres benignos identificados por el cribaje (screening) y que no necesitan tratamiento.
AGRADECIMIENTOS Se agradece a Freda Alexander, Ingvar Andersson, Cornelia Baines, Niels Bjurstam, Gunnar Fagerberg, Jan Frisell, Anthony B. Miller y Sam Shapiro por los comentarios sobre sus ensayos, Friederike M. a Perl por sealar una incongruencia en uno de los ensayos, a Mike Clarke por el asesoramiento, a Ole Olsen, el autor en la primera versin de esta revisin y quien redactara el borrador de la seccin de la calidad metodolgica de los ensayos para esa versin, y a Kay Dickersin por las observaciones sobre la actualizacin de la revisin.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno. No se cont con una opinin a priori sobre el efecto del cribaje (screening) para el cncer de mama cuando el Danish
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Institute for Health Technology Assessment, la National Board of Health, solicit en 1999 la revisin de los ensayos aleatorios.
TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Canada 1980 Individual randomisation in blocks of 2 or 4, stratified by centre and 5-year age group (see also text). Cause of death was assessed blinded and independently by two specialists for women with diagnosed breast cancer and for other possible breast cancer deaths. Participants Women aged 40-59. Number randomised: see below. Interventions Two-view mammography cranio-caudal and mediolateral (later medio-lateral oblique except in two centres). 4-5 cycles of screening with yearly interval. Outcomes Total mortality. Breast cancer mortality. Surgical interventions. Attendance rate: 100% in first round. Mammography in control group: Screening of high risk groups not precluded. (see also Canada 1980a and 1980b) Allocation concealment Study Methods Participants D Not used Canada 1980a See Canada 1980. Women aged 40-49. 50,472 randomised. 59, distributed equally between the two groups, were excluded from analyses. Interventions See Canada 1980. Screened women had an annual clinical examination while control women were examined at the first visit and were taught self-examination thereafter. Outcomes Notes See Canada 1980. Attendance rate: 100% in first round, 89% in second, decreasing to 86% in fifth round. Mammography in control group: 7% between first and second year, increasing to 18% between fourth and fifth year had a mammogram. Allocation concealment Study Methods Participants D Not used Canada 1980b See Canada 1980. Women aged 50-59. 39,459 randomised. 54, distributed equally between the two groups, were excluded from analyses. Interventions See Canada 1980. All women had their breasts examined annually. Outcomes Notes See Canada 1980. Attendance rate: 100% in first round, 90% in second, decreasing to 87% in fifth round. Mammography in control group: 5% between first and second year, increasing to 8% between fourth and fifth year had a mammogram. Allocation concealment Study Methods D Not used Edinburgh 1978 Stratified cluster randomisation; general practices were clusters; stratification was by size of practice. About 87
Notes
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clusters (numbers vary in different reports, see also text). Blinding of outcome assessment not stated. Participants Women aged 45-64. Number of women and practices randomised inconsistently reported (see text). Very biased exclusions occurred: exclusion procedures different in study and control group, 177 previous breast cancer cases excluded from control group and 338 from study group. Interventions Two-view mammography at first screen: cranio-caudal and oblique (except in one practice); only oblique in later rounds. Screened group: mammography and physical examination year 1, 3, 5 and 7; physical examination year 2, 4 and 6. Control group: usual care. Outcomes Total mortality. Breast cancer mortality. Radiotherapy. Attendance rate: Ca. 60 % in first round; 44% in seventh round. Mammography in control group: unknown. Allocation concealment Study Methods Participants D Not used Gteborg 1982 See Gteborg 1982a and 1982b Women aged 39-59. Number of women randomised: 21,904 to screening, 30,318 to control (see also text). 254 women (1.2%) excluded from the screening group and 357 (1.2%) from the control group due to a history of breast carcinoma prior to randomisation. Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods See Gteborg 1982a and 1982b Total mortality. Breast cancer mortality. Mammography in control group: 18% during last two years. D Not used Gteborg 1982a Individual randomisation within year of birth cohort - by day of birth in the cohorts 1923-35 and by computer software for the cohorts 1936-44 - randomisation ratio varied by cohort, on average approximately 1:1.2 (see also text). Blinding of outcome assessment. Participants Women aged 39-49. Number of women randomised: 11,792 to screening, 14,321 to control (see also text). 68 women (0.6%) excluded from the screening group and 104 (0.7%) from the control group due to a history of breast carcinoma prior to randomisation. Interventions Two-view mammography at first screen, single at later rounds - single read at first three rounds; double read thereafter. 5 cycles with an interval of 18 months. Control group: usual care. Outcomes Notes Total mortality. Breast cancer mortality. Attendance rate: 85%, 78%, 79%, 77%, 75% in rounds 1-5. 66% at first screen in control group. Mammography in control group: 19% during last two years; 51% ever. Early systematic screening of control group. D Not used Gteborg 1982b Individual randomisation by computer software - randomisation ratio varied by cohort, on average approximately 1:1.6.
Notes
Allocation concealment Study Methods
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Blinding of outcome assessment. Participants Women aged 50-59. Number of women randomised not stated explicitly, but can be calculated by comparing two trial reports (see Gteborg 1992 above for total numbers). Interventions Two-view mammography at first screen, single at later rounds - single read at first three rounds; double read thereafter. 4 cycles with an interval of 18 months. Control group: usual care. Outcomes Notes Total mortality. Breast cancer mortality. Attendance rate: 83% at first screen. 78% at first screen in control group. Early systematic screening of control group. D Not used Kopparberg 1977 Stratified cluster randomisation; seven blocks each contained 3 units (in three blocks the units were parishes and in four municipalities); randomisation ratio 2:1 (see also text). Blinding of outcome assessment not stated. Participants Women aged 40 and above. 21 units randomised: 47,389 women in screening areas and 22,658 in control areas (33,641 vs. 16,359 in age group 40-69; 39,051 vs. 18,846 in age group 40-74). No parishes or municipalities excluded. Exclusion criteria for patients unclear but probably biased (see text). Interventions One-view mammography, mediolateral oblique; additional views on suspicion. Number of screenings: two cycles pre-stated, but more may have occured (see text). Interval between screens were 2 years for women aged 40-49; 3 years for women aged 50 and above. Outcomes Total mortality. Breast cancer mortality. Surgical interventions. Chemotherapy. Radiotherapy. Attendance rate: 91-94% for women younger than 60 years; 50-80% for women above 60 years. Unclear when screening started in control group (see text). Early systematic screening of control group. Allocation concealment Study Methods D Not used Malm 1976 Individual randomisation; within each birth cohort a computer list was randomised and the first half invited for screening. Blinding of outcome assessment: deaths among breast cancer cases assessed blinded and independently by a pathologist and an oncologist; discrepancies resolved by an internist. Participants Women aged 45-69. 21,242 randomised into screened group; 21,240 or 21,244 into control group (see text). Biased exclusions seem to have occurred: 154 women excluded from control group 49 from study group (see text). Interventions One-view or two-view mammography; two-view in 1st and 2nd round; one-view or two-view in later rounds depending on parenchymal pattern. 5-6 cycles according to protocol; 8 cycles in 1988; more during 1988-1992. Interval between screens: 18-24 months. Control group: usual care. Outcomes Total mortality. Breast cancer mortality. Surgical interventions.
Allocation concealment Study Methods
Notes
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Chemotherapy. Radiotherapy. Notes Attendance rate: Circa 70%; 74% in first round ranging from 64% in oldest age group to 79% in youngest. Mammography in control group: screening offered to age group 50-69 in 1991; invited in 1992 and completed in 1993. 6% had more than 3 mammograms during study ; 24% had one or more; 35% among women aged 45-49 at entry. Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods D Not used New York 1963 Individual randomisation within matched pairs; pairs derived from a computer list sorted by age, family size and employment group. A blinded review was carried out in a subsample of death certificates where cause of death was breast cancer. The panel much more often stated breast cancer as cause of death in the control group. Participants Women aged 40-64. Probably 31,092 pairs of women were randomised into screening and control group. Very biased exclusions occurred: probably 336 previous breast cancer cases were excluded from the control group and 853 from study group (see text). Interventions Two view mammography: cephalocaudal and lateral. 4 cycles (three were planned according to the first publications). Screened group: annual physical examinations. Control group: usual care. Outcomes Total mortality. Breast cancer mortality. Surgical interventions. Radiotherapy. Attendance rate: 65% in total population, ca. 58%, 50% and 40% participated in 2, 3 and 4 screens, respectively. Mammography in control group: not described. Allocation concealment Study Methods D Not used Stockholm 1981 Individual randomisation by day of birth; 1-10 and 21-31 in study group and 11-20 in control group (see also text). Blinding of outcome assessment: not stated. Participants Women aged 40-64. Number of women randomised inconsistently reported (see text). Exclusions after randomisation unclear (see text). Interventions Single oblique mammography; recalled for conventional three-view if malignancies suspected. 2 cycles (number not predetermined - screening introduced in control group because of results from Kopparberg). Ca. 2 years; 2.5 years to complete first round and 2.1 to complete second round. Control group: usual care. Outcomes Total mortality. Breast cancer mortality. Surgical interventions. Attendance rate: ca. 80%. D Not used Malm II 1978 See text of the review; extension of Malm 1976.
Notes
Notes
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Mammography in control group: 8% during one year; 25% in study group during three years previous to screening. Early systematic screening of control group. Allocation concealment Study Methods D Not used Two-County 1977 Stratified cluster randomisation (see Kopparberg 1977 and stergtland 1978 for details). Blinding of cause of death assessments in some later updates. Participants Women aged 40-74. (See Kopparberg 1977 and stergtland 1978 for details). Interventions See Kopparberg 1977 and stergtland 1978. Screened women were encouraged to perform self-examination of the breasts every month. Control women: usual care. Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods See Kopparberg 1977 and stergtland 1978. See Kopparberg 1977 and stergtland 1978. D Not used stergtland 1978 Stratified cluster randomisation; 12 blocks (consisting of 164 parishes in total) were each split into 2 units of roughly equal size and socio-economic composition; randomisation ratio 1:1 (see also text). Blinding of outcome assessment not stated. Participants Women aged 40 and above. 24 units with 92934 women randomised into 47001 in screening parishes and 45933 in control parishes (39034 vs. 37936 in age group 40-74). No parishes or municipalities excluded. Women with a previous history of breast cancer were excluded after randomisation; exclusions seem unbiased (see text). Interventions One-view mammography, mediolateral oblique; women who reported a lump were examined clinically and by complete mammography. 2 screens for women above 70 years, 3 for women originally in age group 40-69. Interval between screens: 2-2.5 years. Outcomes Notes Total mortality. Breast cancer mortality. Attendance rate: ca. 90% in first round, 80% in second, very age dependent. Mammography in control group: no data. Early systematic screening of control group. Allocation concealment D Not used
Characteristics of excluded studies Study Berglund 2000 Dales 1979 Reason for exclusion Multiple risk factor intervention study, with several interventions, incl. mammography, not a randomised trial but alternating allocation of birth year cohorts with resulting age differences at baseline between the two groups; 50 women died from cancer of 8,712 participants, no data on breast cancer. Multiple risk factor intervention trial, with several interventions, regular mammography was only one of the interventions and only about 1000 women were invited for mammography.
Characteristics of ongoing studies Study Singapore 1994
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Trial name or title Participants
Singapore Breast Screening Project Women aged 50-64. Number of randomised women 166,600. Exclusions after randomisation only occurred in the screening group. More than 1500 women were excluded, 468 because they were dead; previous cancer at any site was an exclusion criterion.
Interventions
Two-view mammography. Only one prevalence screen.
Outcomes Starting date Contact information
No data on mortality yet. 1994 See reference
Study Trial name or title Participants
UK age trial 1991 UK Age Trial Women aged 40-41. The aim is to randomise 195,000 women. Deaths in women with breast cancer diagnosed before entry to the trial will be excluded.
Interventions
Two-view with grid in 1st round and one-view in later rounds unless otherwise indicated. Annual screens according to protocol.
Outcomes
Total mortality. Breast cancer mortality. Benign biopsies. 1991 See reference
Starting date Contact information
TABLAS ADICIONALES Table 01 Examples of varying numbers of women in the Swedish trials Study Malm Age range 40-74 40-74 40-74 Kopparberg total 40-74 40-74 40-74 40-74 40-74 40-74 40-74 40-49 40-49 40-49 40-49 stergtland total 40-74 40-74 21242 21242 21088 47389 39051 38589 38562 38589 38568 38588 data not available 9625 data not available 9582 9650 47001 39034 38491 Study group 21240 21244 21195 22658 18846 18582 18478 18582 18479 18582 data not available 5053 data not available 5031 5009 45933 37936 37403 Control group Reference Andersson 1980 Andersson 1983 Andersson 1988 Socialstyrelsen 1985 Tabar 1985 Tabar 1989 Nystrm 1993 Tabar 1995 Nystrm 2000 Nixon 2000 Nystrm 2002 Tabar 1988 Nystrm 1993a Tabar 1995 Nystrm 1997 Socialstyrelsen 1985 Tabar 1985 Tabar 1989
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40-74 40-74 40-74 40-74 40-74 40-49 40-49 40-49 40-49 Stockholm 40-64 40-65 (sic) 40-64 40-69 40-49 40-49 40-49 40-49 Gteborg 40-59 39-59 40-59 40-49 39-49 40-49
38405 38491 38942 39105 38942 10312 data not available 10262 10240 40318 38525 40318 39139 data not available 14842 14185 14303 20724 21650 21000 10821 11724 10888
37145 37403 37675 37858 37675 10625 data not available 10573 10411 19943 20651 19943 20978 data not available 7103 7985 8021 28809 29961 29200 13101 14217 13203
Nystrm 1993 Tabar 1995 Nystrm 2000 Nixon 2000 Nystrm 2002 Tabar 1988 Nystrm 1993a Tabar 1995 Nystrm 1997 Frisell 1989a Nystrm 1993 Frisell 1997 Nystrm 2000 Nystrm 1993a Frisell 1997 Nystrm 1997 Nystrm 2002 Nystrm 1993 Bjurstam 1997a Nystrm 2000 Nystrm 1993a Bjurstam 1997 Nystrm 2002
REFERENCIAS
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Olsen 2001b Olsen O, Gtzsche PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet 2001;358:1340-2. * El asterisco seala los documentos ms importantes para este estudio
GRFICOS Para visualizar un grfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo. Para visualizar los grficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del grfico.
01 Cribaje (screening) con mamografa versus sin cribaje Medida de resultado 01 Muertes por cncer mama, 7 aos de seguimiento 02 Muertes por cncer mama, 13 aos de seguimiento 03 Muertes atribuidas al cncer de mama, 7 aos de seguimiento, mujeres menores de 50 aos de edad (Malm 55) 04 Muertes atribuidas al cncer de mama, 7 aos de seguimiento, mujeres de al menos 50 aos de edad (Malm 55) 05 Muertes atribuidas al cncer de mama, 13 aos de seguimiento, mujeres menores de 50 aos de edad 06 Muertes atribuidas al cncer de mama, 13 aos de seguimiento, mujeres de al menos 50 aos de edad 07 Muertes por cualquier cncer, todas las mujeres N de estudios 10 N de participantes 455487 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% 5 250479 Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 0.80 [0.70, 0.91]
438250
0.80 [0.73, 0.88]
195528
0.96 [0.78, 1.18]
261044
0.72 [0.62, 0.85]
168671
0.84 [0.72, 0.99]
268874
0.77 [0.69, 0.86]
Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente 1.35 [1.26, 1.44]
08 Mortalidad general, 7 aos de seguimiento
09 Mortalidad general, 13 aos de seguimiento
10 Mortalidad general, 7 aos de seguimiento, mujeres menores de 50 aos de edad 11 Mortalidad general, 7 aos de seguimiento, mujeres de al menos 50 aos de edad 12 Mortalidad general, 13 aos de seguimiento, mujeres menores de 50 aos de edad 13 Mortalidad general, 13 aos de seguimiento, mujeres de al menos 50 aos de edad 14 Nmero de mastectomas y tumorectomas
15 Nmero de mastectomas
250479
1.20 [1.11, 1.30]
16 Nmero tratado con radioterapia
100383
1.32 [1.16, 1.50]
Page 35 of 36
17 Nmero tratado con quimioterapia
100383
Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%
0.96 [0.78, 1.19]
18 Nmero de pacientes tratadas con terapia hormonal 19 Mortalidad entre las pacientes con cncer de mama en el estudio Two-County, 7 aos de seguimiento 20 Resultados para el ensayo sesgado
100383
0.73 [0.55, 0.96]
Subtotales nicamente Totales no seleccionados Subtotales nicamente
21 Nmero de casos de cncer
CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama Gtzsche PC, Nielsen M PCG redactaron el borrador del protocolo y realizaron las bsquedas. Ambos autores extrajeron los datos principales de forma independiente para esta actualizacin y colaboraron en la revisin. PCG es el garante.
Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes
2000/1
2001/4
23 enero 2006
12 julio 2006
Se han agregado datos sobre tratamiento (ciruga, radioterapia y otros tratamientos adyuvantes), datos despus del seguimiento prolongado de los ensayos y datos sobre el nmero de casos de cncer identificados.
Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
El autor no facilit la informacin
01 junio 2005
Dr Peter Gtzsche Director The Nordic Cochrane Centre Rigshospitalet, Dept. 7112 Blegdamsvej 9 Copenhagen 2100 DENMARK tel: +45 35 45 71 12 pcg@cochrane.dk fax: +45 35 45 70 07
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Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
CD001877 Cochrane Breast Cancer Group HM-BREASTCA
FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos Danish Institute for Health Technology Assessment DENMARK Recursos internos Rigshospitalet DENMARK
Palabras clave Medical Subject Headings (MeSH) Breast Neoplasms [mortality] [radiography]; Cause of Death; Mammography; Mass Screening [adverse effects]; Randomized Controlled Trials Mesh check words: Female Humans
Traduccin realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

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Allocation concealment Study Methods

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Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama

Allocation concealment Study Methods

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Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama

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Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama

Characteristics of ongoing studies Study Singapore 1994

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Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama

Trial name or title Participants

Two-view mammography. Only one prevalence screen.

Outcomes Starting date Contact information

No data on mortality yet. 1994 See reference

Study Trial name or title Participants

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Cribaje (screening) con mamografa para el cncer de mama

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