PARTE IV

TOSSICOLOGIA Prof. Raffaele Cagiano

PESTICIDI
Sotto il nome di pesticidi sono compresi Sostanze o miscele di sostanze attive contro insetti (insetticidi), erba fanerogame superiori (erbicidi), parassiti, crittogame parassitarie (fungicidi).
Ed inoltre contro acari molluschi nematodi e roditori. Sono perci insetticidi, erbicidi e fungicidi, rodenticidi e fumiganti (pesticidi in forma gassosa, servono principalmente a preservare le sostanze alimentari). Il 40% dei pesticidi viene utilizzato in USA in Italia siamo sul 2% della produzione mondiale. Le classi di maggior impiego sono : 1 fungicidi 2 insetticidi 3 erbicidi. Cibi non ben lavati possono contenere pesticidi. La maggior parte dei casi di contaminazione denunciati riguardano agricoltori eper lo pi si verifica contatto con intossicazione sistemica acuta, problemi respiratori e/o dermatologici specie con organo fosforici, irreversibili

carbammati, reversibili Modalit di contaminazione: contatto con la superficie corporea esposta. Gruppi di persone coinvolte
sono gli addetti produzione coltivatori utilizzatori dei prodotti consumatori finali prodotti agricoli. Le fasi di produzione e manipolazione rimangono le fasi pi pericolose. In commercio sempre pi spesso si ritrovano associazioni di pi composti e questo pu aumentare notevolmente il potere tossico ma anche diminuirlo (effetto modulante) Gli studi di tossicit sono:

studi di tossicit acuta studi di tossicit a breve termine studi di tossicit a lungo termine.

LOMS classifica i pesticidi in diverse classi:

in base alla pericolosit:

classe Ia: estremamente pericoloso classe Ib: molto pericoloso classe II: moderatamente pericoloso classe III: poco pericoloso classe IV: difficilmente pericoloso

in base alla persistenza nellambiente:

o non persistenti (organofosforici, irreversibili; carbammati, reversibili) 1

o moderatamente persistenti (triazine) o persistenti (organoclorurati: DDT, ciclodieni, metoxiclorato) o permanenti (composti contenenti Hg, As, Pb)
I pesticidi sono diffusi nellambiente e per prevenire intossicazioni serve sapere se sono volatili (trasportabili dal vento).

Per disintossicare: ATROPINA per i sintomi + PRALIDOSSIMA per il recupero dellAchE Tossine assorbite attraverso la pelle integra: gas nervino, CCl4, Fenoli, Stricnina, Paratione.
Erbicidi

Inibiscono fotosintesi, risposta cellulare, divisione cellulare e biosintesi di proteine, lipidi e pigmenti.
Esiste una sostanza, il MPTP (1metil-4fenil-1,2,3,6,tetraidropiridina) che induce il Parkinson

sperimentale. Il metabolica del MPTP ha unincredibile somiglianza con il PARAQUAT, un erbicida che
serve per fare un buon raccolto di sostanze stupefacenti. Chi assume tali sostanze, assume pure il Paraquat ed stata evidenziata linsorgenza del parkinson.
N.B. il MPTP una protossina che metabolizzata a MPP (N-metil-4fenil-piridina) captato selettivamente da cellule della substantia nigra tramite un meccanismo attivo responsabile normalmente della ricaptazione di dopamina. Esso inibisce la fosforilazione ossidativi e quindi d morte cellulare. Inoltre, causa un depauperamento di dopamina a livello striatale parkinsonismo.

Insetticidi CLORORGANICI

Derivati del cloroetano (DDT) Clorociclodieni (al drin, dieldrin, endrin) Esaclorocicloesani (clorobenzene, toxafene, mirex, kepone)

ORGANOFOSFORICI CARBAMMATI DI PROVENIENZA VEGETALE

Cause di avvelenamento:

prodotti agricoli contaminati consumo alimenti contaminati avvelenamento accidentale in bimbi

Clororganici DDT

caratteristiche chimiche: scarsa solubilit in acqua, elevata solubilit nei lipidi assorbimento e distribuzione: dopo lassorbimento si concentra nel tessuto adiposo (azione
protettrice; buona concentrazione nel cervello)

attraversa la placenta [sangue fetale] = [sangue materno] metabolismo: dealogenazione, ossidazione da parte del cytp450 il principale metabolita
il DDA

escrezione: lenta tossicit: ampio margine di sicurezza; il decesso dovuto al solvente Kerosene. Sospetto di
cancerogenicit se usato a basse dosi (LMC).

Azioni su SNC

segni e sintomi:
o o o o o o parestesie della lingua, labbra, faccia iperresponsivit agli stimoli irritabilit vertigini tremori convulsioni tonico-cloniche (compaiono per ultime)

Tx: Diazepam, lavaggio cute, O2

Meccanismo dazione:
inibizione/inattivazione canali del Na+ inibizione/attivazione canali del K+
potenziale dazione pi prolungato, aumento del potenziale di scarica

Dosi basse: stimolazione degli enzimi ossidasi epatici.

CLOROCICLODIENI

Tossicit: simile al DDT Effetti stimolanti sul SNC

convulsioni prima di altri segni meno gravi (dd. DDT) decesso se lesposizione acuta. Sono prontamente assorbiti dalla cute integra. inducono un aumento delle ossidasi a funzione mista epatiche

ESACLOCICLOESANI

Meccanismo dazione: facilitano la liberazione di neurotrasmettitori legandosi a livello

presinaptico. 1. CLOROBENZENE (benzene esacloruro)

ectoparassiticida (es. scabbia) miscela di 8 isomeri potenziale cancerogeno anemia aplastica

2. TOXAFENE

effetto stimolante il SNC. probabilmente induce tumori nel topo (cancerogeno)

3. MIREX e KAPONE

effetto stimolante sul SNC meccanismo dazione: inibizione ATPasi mitocondriale e sinaptica tossicit:
o alterazione epatica

o atrofia testicolare, riduzione della spermatogenesi (azione estrogenica

del Kepone) o segni e sintomi simili agli altri insetticidi

Tx: COLESTIRAMINA: aumenta leliminazione del Kepone e ne riduce lemivita

N.B. il Kepone pu trovarsi nel latte con possibilit dintossicazione delluomo.

Organofosforici Hanno spiazzato quasi completamente i clororganici perch dotati di minore cancerogenicit e minore permanenza nellambiente ma hanno maggiore tossicit acuta nelluomo. PARATHION il responsabile pi frequente di avvelenamenti letali (intossicazione da iperattivit colinergica)

Tx: OSSIME: Pralidossime e Diacetilmonossime ATROPINA 1-2mg (5-15 min) Prevenzione con CARBAMATI ad uso farmacologico (Neostigmina, Fisostigmina) inibitori reversibili
dellAchE per prevenire il legame con linibitore irreversibile. Carbamati Sono simili agli organofosforici, rappresentante il CARBARIL. Gli effetti tossici sono una estensione degli effetti terapeutici. La fonte di intossicazione legata alluso di insetticidi e pesticidi.

In seguito allattivazione dei recettori muscarinici si hanno gli effetti DUMBLES: defecazione, minzione, miosi, bradicardia e broncospasmo, emesi, lacrimazione, sudorazione

In seguito allattivazione dei recettori nicotinici si hanno gli effetti MATCH: debolezza e fascicolazioni muscolari, aumento delladrenalina midollare, tachicardia, crampi muscoli scheletrici, ipertensione.

Tx: -

per contrastare i sintomi: ATROPINA (1-2 g) per ricostituire AchE entro 24-48 ore: PRALIDOSSIMA (1-2 g per 15 min); la pralidossima ha una carica positiva e non passa la BEE mentre la diacetilmonossima passa la BEE.

trattamento immediato con ossigenoterapia

Lintossicazione da organofosforici avviene per via polmonare (inalazione), cutanea (contatto),

digestiva (a scopo suicida/omicida o accidentale). Diagnosi tossicologica:

dosaggio ematico della COHb (nel normale < 1% con emogasanalisi a meno che il pz non sia un
forte fumatore)

dosaggio del CO (nel soggetto normale < 0.20 ml/100ml di sangue) dosaggio AchE sierica sul luogo dellintossicazione sottrarre la vittima allambiente tossico con guanti e maschera togliere indumenti e lavare

Effetti sugli organi (sono simili a quelli di agonisti diretti perch potenziano gli effetti dellAch endogena):
SNC

a basse concentrazioni: eccitazione ad alte concentrazioni: convulsioni, coma, arresto respiratorio

OCCHIO: miosi, accomodazione APP. RESPIRATORIO: broncocostrizione e aumento secrezioni APP. GENITO-URINARIO: contrazione muscolo detrusore APP. GASTROINTESTINALE: aumento motilit, rilasciamento sfinteri (diarrea ad alte dosi) CUORE: bradicardia, riduzione gittata cardiaca, riduzione velocit di conduzione AV, riduzione
della contrazione atriale e ventricolare

GIUNZIOENE NEUROMUSCOLARE: a basse concentrazioni: prolungamento dellazione dellAch fino ad aumentare la forza di contrazione muscolare

ad alte concentrazioni: fibrillazione delle fibre muscolari e blocco non depolarizzante.

Insetticidi di provenienza vegetale

PIRETINE, ROTENONE (faringite)

stessi effetti del DDT bassa tossicit perch i mammiferi lo degradano per idrolisi esterica e idrossilazione. spiccata attivit allergizzante.
FUMIGANTI Utilizzati contro insetti, roditori e nematodi del terreno.

CIANURO

acido cianidrico: HCN veleno ad azione rapida morte entro pochi minuti gas usato per disinfestare (per fumigazione) navi ed edifici e per sterilizzare il terreno contengono CN-:
nitriti organici, tioguanati organici (glutatione S-transferasi, monosigenasi Cyt P450) combustione di plastiche contenenti N detergenti per lAg.

Il cianuro ha unelevata affinit per il ferro allo stato ferrico (Fe3+) e legandosi con il Fe del Cyt P450 inibisce la fosforilazione ossidativa ipossia citotossica. Le cellule chemiorecettrici non sono pi attivate e si ha: iperapnea, cefalea, convulsioni ipossiche, morte per arresto respiratorio.

METILBROMURO che molto tossico (cefalea, disturbi visivi, nausea, vomito, convulsioni) DIBROMURO DIETILENE

inalato (depressione SNC) ingerito (disturbi Gastrointestinali, edema palpebrale, cr. gastrico e sterilit)

FOSFINA (irritazione vie respiratorie, edema palpebrale, danno epatico) Trattamento dellintossicazione da fumiganti (in particolare da Cianuro):
Deve essere TEMPESTIVO:

1. somministrazione di NITRITI (nitrito di sodio) LHb si lega al nitrito e si forma la

metaHb che ha una maggior affinit per il CN rispetto allo ione ferrico. Successivamente si aggiunge

TIOSOLFATO DI

SODIO che in presenza

di

RODANASI

scinde

la

ciano-metaHb in meta Hb e tiocianato. La metaHb viene riconvertita a Hb con lausilio del

BLU DI METILENE mentre il tiocianato viene escreto con le urine

2. composti del cobalto (COBALAMINE): legano il cianuro e formano OH-cianocobalamina. 3. CobaltoEDTA (ha affinit per il cianuro) 6

4. O2: da solo o iperbarico esalta leffetto protettivo del trattamento con NITRITO e
TIOSOLFATO grazie a:

spiazzamento del CN- dal Cyt P450 garantisce lossidazione in assenza del Cyt P450

Il CN- ingerito per os richiede la lavanda gastrica come trattamento aggiuntivo a quello specifico con

nitrito e tiosolfato.
Rodenticidi

Alcuni sono molto tossici per luomo. Sono spesso usati come esche; sono collocati in posti non
facilmente accessibili e perci difficile che risultino contaminanti ambientali; perci il principale problema lingestione accidentale o a scopo suicida. Stricnina

Antagonista della glicina (principale neurotrasmettitore inibitore del SNC insieme al GABA).
Il principale alcaloide presente nella NOCE VOMICA, seme di un albero indiano. Inizialmente usata come veleno per ratti. Oggi ancora usato frequentemente come pesticida ed una della principali cause di intossicazione accidentale da stricnina che provoca eccitamento di tutte le regioni del SNC. Questo non dovuto ad eccitamento sinaptico diretto ma essa aumenta il livello di eccitabilit neuronale bloccando selettivamente il tono inibitorio. Normalmente gli impulsi nervosi vengono confinati a delle appropriate vie nervose da parte delle influenze inibitorie ma quando tale inibizione bloccata dalla stricnina, la attivit neuronale in atto potenziata da stimoli sensoriali con riflessi esagerati. Perci la stricnina un potente convulsivante: provoca estensione tonica di tronco e arti. Linibizione post-sinaptica bloccata dalla stricnina mediata dalla Gly perci la stricnina agisce da ANTAGONISTA COMPETITIVO SELETTIVO: blocca a livello di tutti i recettori della Gly gli effetti inibitori della Gly.

Effetti della stricnina nelluomo:

1. rigidit dei muscoli della faccia e della nuca (1 segno)

2. aumento delleccitabilit riflessa

3. convulsione tetanica con opistotono (corpo che si inarca in iperestensione) 4. tutti i muscoli volontari sono contratti. 5. cessa la respirazione per la contrazione del diaframma, dei muscoli toracici e
addominali acidosi metabolica

6. morte per paralisi bulbare causata principalmente dallipossia.

Trattamento dellintossicazione:

prevenzione convulsioni (Diazepam) sostegno della respirazione (respirazione assistita)

Nelle forme gravi pu rendersi necessaria lanestesia o il blocco neuromuscolare per combattere le convulsioni. Warfarina Non d tossicit acuta. uno dei rodenticidi pi largamente utilizzato ed considerato sicuro perch la sua tossicit dovuta ad ingestione ripetuta. Tallio Il solfitato di tallio molto pericoloso. Lavvelenamento acuto seguito da:

1. irritazione gastrointestinale
2. paralisi motoria 3. ipotensione, tachicardia

4. morte per arresto respiratorio.

Si hanno alterazioni degenerative di cervello, fegato, rene.

Dosi subletali per un determinato periodo di tempo (avvelenamento cronico) inducono arrossamento della cute e alopecia. Marcati sintomi neurologici comprendono: tremori, dolori alle gambe, parestesie di mani e piedi,
polinevriti (specie alle gambe). Si possono poi avere psicosi, delirio, convulsioni ed encefalopatia.

Trattamento:

o ferrocianuroferrico (o blu di prussica) per os che va a legare il tallio

o

emodialisi

o diuresi forzata.
N.B.: evitare la somministrazione sistemica di agenti chelanti perch possono far aumentare la captazione cerebrale di tallio.

Fluoroacetato un rodenticida, una sostanza molto tossica usata solo da disinfestatori muniti di apposita abilitazione. Esso inibisce

il

ciclo

dellacido

citrico (ciclo di Krebs) e, incorporato nel

fluoroacetil-CoA, in presenza di ossalacetato forma il fluorocitrato che inibisce laconitasi, enzima deputato alla conversione di citrato in isocitrato.

I tessuti maggiormente colpiti dallinibizione del metabolismo ossidativi sono cuore e SNC ed i sintomi di avvelenamento sono: nausea, vomito, cianosi, convulsioni generalizzate (per ipossia cerebrale), irregolarit cardiache e morte (per arresto respiratorio o fibrillazione ventricolare). Lantidoto lacetato che antagonizza in modo competitivo il fluoroacetato. Erbicidi Alcuni erbicidi hanno una tossicit molto bassa mentre altri sono altamente tossici, letali per luomo. Il composto pi importante il bipiridinico PARAQUAT che pu determinare danni a: polmoni (fibrosi polmonare), fegato, reni, miocardio (a volte). Inoltre si hanno i seguenti segni e sintomi:

alterazione diffusa dei fibroblasti a livello polmonare con edema e polmone emorragico. La
fibrosi polmonare tardiva

dopo lingestione si hanno disturbi gastrointestinali entro poche ore: ustioni oro-faringee,

nausea, vomito, mal di testa.

La morte sopraggiunge per insufficienza respiratoria acuta e si presenta dopo una latenza che pu durare anche parecchi giorni.

Meccanismo dazione: il paraquat va incontro ad una reazione redox ciclica con formazione di anione superosido. Il danno polmonare, infatti, consegue alla formazione del radicale superossido che
destabilizza la membrana cellulare aggredendo i lipidi polinsaturi formando idroperossidi lipidici che a loro volta di scompongono in radicali liberi non legati ai lipidi.

Trattamento:
-

lavanda gastrica somministrazione purganti prevenire ulteriore assorbimento somministrando per os largilla asettica rimuovere il Paraquat assorbito con emodialisi o emotrasfusione.

Funghicidi

1. DITIOCARBAMMATI
dermatite da contatto effetti cancerogeni e teratogeni

2. ESACLOROBENZENE

aumento del peso epatico con ipoplasia del REL e aumento dellattivit delle monossigenati Cyt P450 dipendenti

sindrome pi grave: Porfiria cutanea con lesioni alla pelle, porfinuria e fotosensibilit.

3. PENTACLOROFENOLO (5CLP)
Tossicit acuta:
simile ai nitrofenolici aumento della velocit metabolica per

disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa.

o vampate
o o

sudorazione febbre

o nausea e collasso
Trattamento (simile ai dinitrofenoli):

bagno ghiacciato O2 correzione idrosalina

INQUINAMENTO ATMOSFERICO
Gli inquinanti ambientali penetrano nel nostro organismo soprattutto attraverso i polmoni. Ci che regola il deposito lungo le vie aeree il diametro delle particelle.

1. le particelle con diametro > di 5m si depositano lungo le vie aeree superiori da cui sono
eliminate per via nasale o deglutite tramite cleareance mucociliare.

2. le particelle con diametro uguale a 5m si depositano nellalbero tracheobronchiale e sono

eliminate con la spinta mucociliare verso lalto.

3. le particelle con diametro inferiore a 1m arrivano negli alveoli dove sono rapidamente
assorbiti in rapporto al loro coefficiente di ripartizione plasma/gas. Tra le sostanze pi importanti:

BIOSSIDO DI AZOTO (NO2)

Gas irritante brunastro, talora rilevabile nei processi di combustione. Causa malattie negli addetti al riempimento dei silos perch si forma nel foraggio fresco.

Meccanismo dazione: irritazione del sistema respiratorio con danno alle cellule alveolari di tipo
1 edema polmonare.

Segni di esposizione acuta sono:

-

irritazione di occhi e naso tosse, espettorato mucoide e schiumoso dispnea, dolore toracico

Remissione: bronchiolite obliterante + edema

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Tx: simile a quella delledema (broncodilatatori, sedativi, ventilazione alveolare, antibiotici)

ANIDRIDE SOLFOROSA (SO2)

Trasformata in acido solforico e in altri solfati. Viene prodotta soprattutto da scarichi auto e industriali. Ha 2 effetti:

1. aumento produzione di muco per aumento delle cellule caliciformi mucipare

2. modica broncocostrizione (pi marcata negli asmatici) OZONO (O3)

NO2 NO + O O2 + O O3

Si forma negli ultimi strati dellatmosfera perch la luce UV trasforma O2 in O3. E un irritante
polmonare capace di indurre morte per edema polmonare.

Produce:

desquamazione epitelio ciliato degenerazione di cellule tipo I con rottura endotelio dei capillari polmonari.

Lesposizione cronica d ispessimento bronchiale con bronchiti, fibrosi ed enfisema. Mentre lesposizione acuta d tachipnea, riduzione della compliance polmonare, tosse, xerostomia,

iperreattivit bronchiale (a sostanze broncocostrittrici come lHys e ACh). Leffetto tossico legato alla formazione di radicali liberi reattivi che attivano i lipidi. Effetti sulla salute degli inquinanti ambientali:

1. gli inquinanti riducenti danno effetti acuti che si manifestano a breve termine (anidride
solforosa)

2. gli inquinanti ossidanti producono radicali liberi e danno:

allergie infezioni vie aeree influenza bronchiti.

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INTOSSICAZIONE ACUTA DA MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

Il fumo di tabacco contiene una [CO] discreta ma i soggetti che ne sono esposti hanno danni maggiori negli incendi o nelle zone con molto fumo per la presenza di industrie. Bisogna fare unastrazione dallassuefazione (componente psicologica o psichiatrica) che impedisce al soggetto di smettere di fumare e considerare anche i problemi sociali connessi al fumo: bisogna combattere il fumo passivo che comporta danni maggiori per i bambini nel caso di intossicazione. FUMO ATTIVO Fumo aspirato attraverso la sigaretta (temperatura di combustione = 800-880C: corrente primaria). Vengono bruciate la maggior parte delle sostanze che possono essere nocive. FUMO PASSIVO Combustione spontanea allaria tra 2 boccate (temperatura di combustione = 500600C: corrente secondaria). Assume molto pi sostanze nocive (benzopirene, ammoniaca, CO). Il fumatore attivo sottoposto sia al fumo attivo che passivo. [CO] nellatmosfera ed in vari gas AMBIENTE O GAS Aria libera Abitacolo dei veicoli in moto In aree residenziali [ ] (ppm o %) 0.1 ppm 23 ppm

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In aree di traffico Idem, con traffico intenso Tunnel e garage sotterranei Gas di scarico di motori a combustione interna Gas di citt Gas di cokeria, gas di altoforno

75 ppm 115 ppm 100 ppm 4-12% 7-30% Fino al 50%

La concentrazione massima tollerata di 30 ppm (0,003% = 0,000030) altrimenti si ha un blocco della circolazione. Si parla di parti per milione ma in realt CO. Ci possono essere punte di 200 ppm. Nelle morti bianche (conseguenti al lavoro) si visto che nel corpo erano presenti dosi maggiori a quelle tollerate. Nella maggior parte dei casi per gli incidenti avvengono in casa dove c una minore sorveglianza. Il killer che arriva con il freddo quando le case sono sigillate dagli infissi. Ogni anno in Italia oltre 80 persone muoiono e 350 finiscono allospedale per colpa del CO. Spesso a causare le morti sono le caldaie collocate allinterno delle abitazioni o in comunicazione con linterno. Ad es. non ci si accorge della presenza di CO (inodore e incolore) a causa dellostruzione della canna fumaria da parte di una sorta di nido, fatto di stracci e paglia costruito dai topi (la cronaca riporta un caso di una donna morta in seguito ad intossicazione da CO e dei parenti che si erano recati a vegliarla). PERICOLI NASCOSTI gas di scarico del vicino garage (in cui viene lasciata la macchina in moto inavvertitamente) stufa portatile camino intasato apertura del camino bloccata cappa montata male caminetto a gas o a legna scambiatore di calore rotto tubo scaldabagno difettoso asciugapanni a gas griglia usata in ambiente chiuso come il garage.

Ne pu conseguire la dolce morte perch non d segni di s. Secondo alcuni la minore efficacia degli infissi presenti al Sud determina un minore numero di morti rispetto al Nord.

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Esiste una produzione endogena di CO che funge da messaggero nel SNC dove attiva la guanilato ciclasi (similmente al NO). FONTI ENDOGENE DI CO

catabolismo anello protoporfirinico dellHb (fino allo 0.4-0.7%) nella donna durante alcune fasi del ciclo mestruale (raddoppio) in pazienti affetti da anemia emolitica (fino al 4-6%).

In soggetti normali la produzione endogena di CO non produce, in genere, sintomatologia soggettiva. Nellintossicazione da CO prevalgono 2 aspetti:

1.

IPOSSIA IPOSSICA (blocco del trasporto e del rilascio di O2 ai tessuti) tossicit indiretta

2. IPOSSIA TISSUTALE (legame del CO alle proteine eminiche e blocco della ossigenazione
tissutale (fosforilazione ossidativa) tossicit diretta PROPRIETA DEL CO

se inalato si lega allHb e compete con lossigeno sostanza incolore, inodore e non irritante derivante dalla combustione di sostanze organiche
e carboniose. Combustibile, con laria forma miscele esplosive

inquina la bassa atmosfera in misura strettamente legata alla presenza e densit delle fonti
di produzione. FENOMENO DELLA COOPERATIVITA LHb ha 4 gruppi eme leganti 4 molecole di O2: quando la pO2 scende a 60 mmHg si libera la prima molecola di O2, a 15 mmHg si libera la seconda, a 10 mmHg la terza mentre in genere la quarta non si stacca mai. Quando c CO questo entra in competizione con lO2 e le pressioni parziali per staccare CO sono ovviamente maggiori perch il CO si lega allHb con unaffinit 220 volte maggiore rispetto

allaffinit con cui si lega lO2. Ci significa che il CO blocca il fenomeno della cooperativit spostando
la curva di dissociazione dellHb a sinistra e questo comporta un peggioramento dellossigenazione. La Mb e il Cyt P450 hanno unaffinit 50 volte maggiore mentre le citocromo ossidasi Cyt A3 ha affinit maggiore per lO2 rispetto al CO. ALTRI FATTORI AGGRAVANTI LESPOSIZIONE A CO

un alto metabolismo (i bambini ed i piccoli animali sono pi sensibili agli effetti tossici del CO)

assenza della stimolazione ipossica dei chemocettori carotidei che non d il senso
dellipossia (vigile del fuoco deve avere la maschera ad ossigeno durante i soccorsi!)

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la presenza di COHb infatti riduce la quantit di O2 trasportata ma non la pO2 arteriosa.

Se la quantit di CO inalata del 10% raramente si incorrono rischi ma durante lo sforzo, presenza ad alte quote, aumento della ventilazione, presenza in zone molto calde (la vasodilatazione favorisce lintossicazione) o se ci sono malattie cardiovascolari di base (perch gli organi pi sensibili sono cuore e SNC) il pericolo aumenta. A ci contribuiscono laumento di richiesta metabolico sovrapposto allipossia di base, lassenza di ipercapnia di compenso, la vasodilatazione periferica ipossica. Lipossia da COHb danneggia i tessuti a pi alte richieste di O2, in particolare SNC ed il cuore.

[CoHb] ematiche:

fumatore di 1 pacchetto al d: 5-6%; fumatore di 2-3 pacchetti al d: 7-9% fumatore accanito di sigari: 20%.

INTOSSICAZIONE DA CO La sintomatologia dellintossicazione da CO pu esacerbarsi:

con lo sforzo (lavoro pesante) con laltitudine (diminuisce la p) con temperature ambientali elevate con malattie cardiovascolari in atto.

EPIDEMIOLOGIA DELLE INTOSSICAZIONI DA CO

Ieri (cause): intossicazione volontaria ed accidentale, bracieri, stufe a carbone, gas illuminante, gas
combustione auto

Oggi (cause): intossicazione volontaria ed accidentale, difetti di combustione degli impianti di

riscaldamento autonomi, gas di combustione auto.

Durante lanamnesi prestare attenzione alle sindromi parainfluenzali (cefalea, palpitazioni) che
colpiscono contemporaneamente i membri di una famiglia senza rispettare i normali periodi di contagio e incubazione. In questi casi controllare la fiammella della caldaia perch se questa anzich essere blu e dritta gialla e ondeggiante significa che brucia male e si disperde fare ventilare lambiente e controllare limpianto. Nel Nord Europa in 5 anni sono state osservate 1.850 morti da intossicazione da CO (per ovvi motivi sono rarissime le morti nei paesi in via di sviluppo da attribuire a CO). Lintossicazione da CO la causa pi comune di avvelenamento accidentale o a scopo suicida (o omicida) sia in Europa che in Nord America (3700 morti/anno in U.S.A.)

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Percentuale approssimativa di O2 nellorganismo:

sangue: 20 vol% (18 vol% legato allHb e 2 vol% sciolto nel plasma) metabolismo cellulare: 4 vol% cervello: 6 vol% cuore: 10 vol%.
NB: Il trattamento in camera iperbarica con lossigeno ad alta pressione per la massima parte

discioglie ossigeno direttamente ossigeno nel plasma (anche se il soggetto non ha globuli rossi).
Il CO si combina anche con altre proteine contenenti il gruppo eme, come la Mb, che ha affinit per il CO 50 volte superiore che per lO2 (ne consegue che oltre allipossia si ha debolezza muscolare e riduzione delle altre funzioni metaboliche cellulari) e con i citocromi, incluso il Cyt P450 ma, negli avvelenamenti acuti, questi effetti sono privi di rilevanza tossicologica in confronto a quello primario che quello dellinterferenza dellO2 da parte dellHb. La [COHb] nel sangue dipende dalle [CO] nella miscela malata, sia dal tempo di esposizione; spesso c lintossicazione e quando il malcapitato viene portato al pronto soccorso i livelli non sono rilevanti. Lalta affinit dellHb per il CO fa s che esposizioni prolungate a concentrazioni relativamente basse portano a tassi di COHb pericolosi. CINETICA E TOSSICITA Il CO viene assorbito rapidamente nel sangue per via polmonare ove si combina, bloccandoli, con gli stessi gruppi della molecola emoglobinica che trasporta lO2. Laffinit per lO2 220 volte maggiore a quella per lO2. Per inalazione di concentrazioni rapidamente mortali, lequilibrio di saturazione dellHb per una

data

[CO] raggiunge l80% in 4 ore, il restante 20% in altre 8 ore. Il CO man mano si accumula e ci possono
essere anche modeste concentrazioni che con il tempo si accumulano e se si fa uno sforzo il pericolo aumenta.

Una volta sospesa linalazione di CO la % di COHb si dimezza in:

320 minuti per respirazione in aria atmosferica 80 minuti per respirazione in O2 puro a 1 atm (bombole ad ossigeno normobarico nelle ambulanze)

23 minuti per respirazione in O2 puro a 3 atm (atmosfere assolute) in camera iperbarica.

Lescrezione avviene per la massima parte per via polmonare. Solo una piccola frazione viene ossidata

a CO2.

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Gli effetti tossici del CO sono legati al blocco dellHb, con conseguente riduzione della capacit di questultima di trasportare O2. Un altro problema importante la produzione di Partially reduced oxygen species (PROS) vengono normalmente prodotti a livello della catena respiratoria; la loro produzione aumenta quando viene inibito il loro trasporto.

Oriani et al. - Milano 1996: Recenti studi epidemiologici hanno dimostrato che loutcome dellintossicazione da CO favorevole quando il trattamento iperbarico viene iniziato da 30 a 180 min dal ritrovamento della vittima.

GESTIONE PRATICA DELLE INTOSSICAZIONI DA CO Nelle intossicazioni da CO la mancata esecuzione di un trattamento iperbarico, quando indicato,

pu avere delle conseguenze medico-legali. Uno dei problemi legati a queste intossicazioni sono gli
effetti neurologici tardivi (15-25 giorni dopo).
[a Bari al San Paolo c una sezione di medicina iperbarica diretta dal Dott. Picca dove ci sono 2-3 camere a ciclo continuo perch quando non c lemergenza si curano molte altre malattie]

ODORABILITA E TOSSICITAovveroil pericolo lo senti con il naso! Servono 100.000 ppm per rilevare la presenza di CO. SOSTANZE CO: 50 (30) ppm IDRURO DI SELENIO: 0.05 ppm (si tratta di un gas simile allacido solfidrico che ha un odore caratteristico) SINTOMATOLOGIA Non specifica ed interessa soprattutto il SNC e il MIOCARDIO (perch hanno un alto flusso e nel caso del miocardio si tratta anche di un muscolo). Caratteristiche sono la cefalea e la

tachicardia (in un secondo momento si ha la bradicardia perch alla Mb non si legher pi O2). Tutti i sintomi dellavvelenamento da CO sono di tipo ipossico. Vi una grossolana proporzionalit tra
livello di COHb e sintomi:

<10%: non si hanno segni di sofferenza > 50%: insufficienza cerebrale fino al coma profondo ed areflessico, convulsioni, ipertono in
estensione, insufficienza respiratoria e circolatoria.

60-80%: letale in pochi minuti per deficit globale delle funzioni vitali
In uno studio condotto sui topi si visto che lesposizione al fumo di sigaretta (10 pacchetti al giorno) in gravidanza causa problemi sulla memoria e sullattivit sessuale (erezione, accoppiamento) nei figli.

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VARIAZIONI DELLEEG in ratti durante ischemia cerebrale completa. La ripresa delle attivit elettriche sono diverse a seconda che lanimale venga tenuto in aria o in ossigeno. A 2 atm riprende il ritmo corticale. Tempo di sopravvivenza in ratti dopo 30 minuti di ischemica maggiore nei ratti tenuti in ossigeno iperbarico. Fattori di rischio culturale e socio-economico associati in modo causale al cancro nelluomo Aflatossine e virus Fumo di tabacco EBV Infezione virale pi consumo pesci conservati in Cina Organo bersaglio Fegato Polmoni (non coinvolto in maniera esclusiva), vescica, cavo orale, laringe Linfoma di Burkitt Rinofaringite (cavernoma)

La Clonorchiasi una distomatosi epatica: una parassitosi delle vie biliari di cani, gatti, e ratti che, accidentalmente pu colpire anche luomo (attenzione nella pulizia soprattutto quando si tiene il cane in casa). Clonorchiasi il termine pi comunemente impiegato ma impreciso ed obsoleto. Clonorchis sinensis, la specie pi frequentemente responsabile di distomatosi epatica, stata riclassificata sotto il genere Opistorchis.

Come viene valutata la [CO] negli ambienti di lavoro e gli enti proposti al controllo e rilevamento.
VALORI LIMITE SOGLIA (TLV: threshold limit values) [ ] atmosferica di sostanze tossiche alle quali si ritiene che la maggior parte dei lavoratori possa rimanere esposta ripetutamente, giorno dopo giorno senza subire danni; hanno valore di raccomandazione; devono essere utilizzati come orientante per la corretta condizione di impianti. Attenzione allipersensibilit individuale e/o concomitanza di altri fattori. TLV in mg/m 3 = TLV in ppm per P.M della sostaza PM in grammi 24,45

I limiti vengono aggiornati in base alle nuove sperimentazioni. POSTO DI LAVORO-INDUSTRIA Enti preposti al controllo:

Imparare a memoria per lesame perch il prof. Cagiano la chiede

LOSHA (Occupational Safety and Health Administration) ritiene per il CO 50 ppm il limite di esposizione permissibile (Permissibile Exposure Limit = PEL) come media calcolata in 8 ore di lavoro (TWA).

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La NIOSH raccomanda un limite di esposizione (Recommended Exposure Limit = REL) per il CO di 35

ppm (esiste anche un ente che ha fissato un limite di 25 ppm) quale media (TWA = Time Weighted
Average) calcolata in 8 ore di lavoro. La NIOSH raccomanda come immediatamente pericoloso per la vita e la salute (IDLH) una [CO] pari a 1.200 ppm. Sono proposte 3 categorie di TLV:

1) TLV-TWA Esposizione media ponderata nel tempo (Time Weighted Average)

2) TLV-STEL

Esposizione massima per un breve periodo di tempo (Short Time Exposure Level) es. 1 minuto
3) TLV-C

Esposizione massima (Ceiling)

Dal momento che il bambino non esala la [COHb] pi elevata rispetto a quella della mamma gravida a parit di intossicazione . Lipossia da COHb danneggia i tessuti a pi alta richiesta di O2, in particolare cuore e SNC. Nelle intossicazioni gravi si hanno lesioni cerebrali localizzate in particolare al globo pallido, corno di Ammone con demielinizzazione diffusa della sostanza bianca. Sia nel cervello che negli altri organi si osservano lesioni vascolari con necrosi e petecchie o piccole emorragie diffuse. Il sangue capillare, contenente COHb, che di color rosso ciliegia pu portare ad un anormale colorito roseo. Nel vivente questo segno raro ed osservabile solo in casi si media gravit, ancora coscienti. Nei gravi intossicati in coma, invece, il colore delle mucose pallido. TERAPIA Deve perseguire 2 scopi:

1. rianimazione

sintomatica

dellinsufficienza

cerebrale

delle

altre

manifestazioni

associate (es. motorie).

2. rimozione pi rapida possibile della CO dal sangue (emoglobina).

Inoltre:

trattamento

delle

convulsioni

altre

manifestazioni

motorie

patologiche:

Diazepam (ansiolitico e non solo) o barbiturici (riduzione del consumo di ossigeno nel SNC con protezione/prevenzione dellencefalopatia post-anossica)

ventilazione in ossigeno puro normobarico ossigeno terapia iperbarica (se non disponibile, tentare lexsanguignotrasfusione)

SOMMINISTRAZIONE DI O2 NORMOBARICO: protocollo

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Si inizia con una FiO2 = 1 (perch si tratta di ossigeno puro) e poi si diminuisce progressivamente miscelando con aria:

nelladulto FiO2 = 1 fino alla 6^ ora FiO2 = 0,5 dalla 6^ alla 12^ ora FiO2 = 0,3 dalla 12^ alla 24^ ora

nel bambino la FiO2=1 sar dimezzata gi dalla 3^ ora.

stato proposto anche, come terapia di emergenza sul campo, linalazione di vapori di acido acetico concentrato (garza o cotone imbevuto a 5 cm dalle narici). Lacido acetico agirebbe spostando la curva di dissociazione della COHb verso destra (grazie alla variazione di pH), facilitando cos il distacco del CO dalleme. Al termine di una esposizione a CO, il processo di riduzione del contenuto di COHb si pu accelerare mediante somministrazione di O2 al 95% e CO2 al 5%. Questo stimola la ventilazione inibita dallassenza di attivazione dei chemocettori carotidei.

RABDOMIOLISI
Obiettivamente si osservano, oltre alle alterazioni cutanee, zone di indurimento e di rigonfiamento dolorose delle masse muscolari, che possono evolvere in sclero-atrofia con inglobamento dei tronchi nervosi. In fase acuta si ha un aumento nel siero e nel plasma degli enzimi che originano dalle fibre muscolari striate (GOT e GPT, ALDOLASI e in particolare di CPK). Si potrebbe stimolare la diuresi con sostanze alcaline (attenzione al bilancio idrico positivo o squilibri della natriemia che possono scatenare ledema cerebrale ed i relativi danni ipossici). Prevenzione di esiti motori da rabdomiolisi: fisioterapia precoce e mobilizzazione del paziente manualmente o con materassi ad acqua!

PARTICOLARI INTOSSICAZIONI DA CO
Il CO si forma nellorganismo anche dal metabolismo del diclorometano (CH2Cl2), principale costituente di molti solventi per vernici e solventi. Quando viene assorbito viene metabolizzato e modificato con la produzione di CO. La COHb che si forma per questa via ha un tempo di dimezzamento doppio rispetto a quella che si forma dopo inalazione di CO. SINTOMI CARDIOVASCOLARI E POLMONARI o o

riduzione soglia in pazienti con angina pectoris e claudicatio intermittens riduzione della tolleranza allo sforzo

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o dispnea da sforzo molto intenso (livelli di COHb: 10-20%) o dispnea da sforzo moderato (livelli di COHb: 20-30%)
I cardiopatici e i soggetti con patologie polmonari sono i meno tolleranti. SINTOMI NEUROLOGICI (la cefalea il sintomo di esordio!)

o nessuno in individui sani (livelli di COHb sino al 10%) o o o

difficolt di concentrazione, cefalea di grado medio e debolezza muscolare (COHb: 20-30%) cefalea intensa, disturbi visivi, difficolt ideative, vertigini, nausea e vomito (COHb: 30-40%) convulsioni (COHb: 50-60%)

o coma, spesso letale (COHb: 60-70%) o immediato exitus (livelli di COHb > 70%)

ALTERAZIONI ESAMI STRUMENTALI

SNC

alterazione EEG nel 90% dei casi: onde lente delta ed iperreattivit. alterazioni TAC: zone di bassa densit del globo pallido e, pi raramente, in aree
corticali, nellippocampo e substantia nigra.

MIOCARDIO alterazione ECG POLMONE edema

SINDROME POST-INTERVALLARE di tipo neurologico O.T.I. (OSSIGENOTERAPIA IPERBARICA): PROTOCOLLI NHMS

o Gruppo A (precauzione): HbO a 2,8 atm per 20 minuti o Gruppo B: HbO a 2,8 atm per 40 minuti, valutazione quadro clinico, eventuali ulteriori
20 minuti a 2,8 atm

o Gruppo C: HbO per 60 minuti subito e dopo 6 ore.

INTOSSICAZIONE DA CO: conclusioni

La OTI va sempre fatta, anche con valori di COHb <15% (e > del 10%)

Sintomatologia minore:
cefalea astenia

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nausea vertigini.

Sintomatologia grave:
perdita di coscienza impotenza muscolare coma con ipertono segni di irritazione piramidale.

Tale sintomatologia pu variare a seconda delle caratteristiche fisiche personali: il fumatore per es. pi abituato e perci per basse intossicazioni avverte sintomi relativamente lievi. Levoluzione prevede che dopo un breve periodo di apparente benessere (in genere 15 giorni) si pu manifestare una sindrome tardiva con problemi neurologici, psichici e cardiovascolari. Lintossicazione pi grave in ambienti ristretti, per i bambini, gli anziani e le donne gravide. TRATTAMENTO DEMERGENZA (domanda desame!) o

aprire le finestre

o allontanamento immediato dal luogo di ritrovamento per fare respirare aria pulita (chiamare
lambulanza) o

rianimazione cardiorespiratoria

o O2 puro in maschera (se respira) o ventilazione meccanica (FiO2) in ambulanza (se non respira) o camera iperbarica (se possibile) lO2 ad alta pressione si scioglie direttamente nel plasma e
non ha bisogno di legarsi allHb legata al CO. subito debellata lipossia tissutale e poi quella ipossica.

o se ci sono convulsioni somministrare DIAZEPAM o BARBITURICI ad alte dosi ne deriva un

doppio vantaggio perch riducono anche il consumo cerebrale di O2. Il prelievo di sangue utile solo se immediato! Per la scelta terapeutica non si deve tenere conto dellHbCO. La valutazione della % di HbCO misurata allingresso in ospedale non un buon indice della gravit.

Molta importanza vanno assumendo le alterazioni del miocardio:

turbe del ritmo ischemia miocardica stunned miocardio (miocardio stordito).

Evidenze post-mortem (conseguenze medico-legali): morte neuronale di alcune zone dellippocampo,

sostanza nigra e globo pallido con o senza demielinizzazione del centro semiovale, leucoencefalopatia

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con tipico aspetto spongiforme della sostanza bianca del lobo frontale e occipitale (il paziente in vita soffriva di agnosia e aprassia).
P.S. i furgoni che trasportano i soldati e sono aperti dietro risucchiano i gas di scarico e corrono un notevole rischio di intossicazione!

STUDIO RETROSPETTIVO (1986) Trattamento con O.T.I. entro 4 ore: 13% mortalit Trattamento con O.T.I. oltre le 4 ore: 30.1% mortalit SINTOMI NEUROLOGICI: stato riscontrato in intervallo medio di 22,4 giorni prima della comparsa di sintomi ritardati. NEUROTOSSICITA: stress ipossico-ischemico, compromissione catena respiratoria,

iperstimolazione dei recettori degli amminoacidi eccitatori DELAYED NEUROLOGIS SEQUELE: Nell11.6% dei casi stato rilevato un errore di diagnosi iniziale. SINTOMATOLOGIA PSICHIATRICA: apatia disorientamento amnesia ipocinesia mutismo nel 100% dei casi

nel caso in cui non venga fatta nessuna terapia con O.T.I.
Una ipodensit dei nuclei della base alla TAC, associata o no ad una demielinizzazione della sostanza bianca deve far ipotizzare unintossicazione da CO. peraltro facile un errore diagnostico: dd. da intossicazione alimentare o da Amanita phalloides, epilessia (a causa delle convulsioni), depressione (a causa della letargia), IMA (a causa dei danni cardiaci). PROGNOSI: durata coma et del paziente complicanze cardiovascolari-

CO IN GRAVIDANZA

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Se la donna gravida e si trova in situazioni di intossicazione da CO anche se presenta una [ ] non pericolosa nel sangue deve essere trattata come nei casi gravi. Il feto particolarmente vulnerabile allintossicazione da CO a causa del suo incrementato accumulo nel sangue fetale (dal 10 al 15% pi alto del livello materno) quando la saturazione nella donna > del 40% nel feto superiore al 60% e questo ne provoca la morte. La curva di dissociazione dellHb fetale giace a sinistra della curva delladulto , per cui risulta una maggiore ipossia tissutale a livelli similari di COHb. Il CO passa rapidamente la barriera placentare e pu danneggiare gravemente il feto Intossicazioni acute in donne gravide possono portare alla morte del feto, a malformazioni ossee (prima del V mese), a danni neuropsichici permanenti del neonato. Anche i bassi tassi di COHb da fumo, durante la gravidanza possono essere causa di ritardi o insufficienze dello sviluppo mentale del bambino. In gravidanza si impone un trattamento durgenza con O.T.I. CONSEGUENZE DELLINTOSSICAZIONE DA CO IN GRAVIDANZA: FOLLOW-UP

aborto spontaneo aborto a termine parto prematuro 2% sindrome di Down 2%

OSSIGENO TERAPIA IPERBARICA Viene eseguita in una camera iperbarica che oltre al trattamento delle intossicazioni da CO, CN o

entrambi (a scopo omicida o suicida) viene utilizzata nella malattia dei cassoni o malattia da decompressione o malattia da embolia (definizione impropria utilizzata in passato) che una
sindrome causata dalla rapida riduzione della pressione ambiente. La camera iperbarica stata inventata molti anni fa negli USA dalla marina perch alcuni dei soldati che facevano attivit subacquea per motivi bellici erano soggetti a malattia da decompressione (MDD). determinata quando si raggiungono alte profondit o basse profondit con un grande sforzo muscolare. Ad es. i cassonisti che lavorano nei cassoni (grandi vasche aperte in basso e appoggiate quasi per terra, con un ingresso in cui viene pompata aria che sale e si ferma in alto spingendo lacqua in basso finch tutto occupato da aria perch aumentata la pressione) sono una sorta di casa a 5, 10 m di profondit perch nelle vicinanze si devono fare dei lavori (es. tubazioni) e anzich ritornare in superficie ci si infila nella camera, si respira, e poi si ritorna in profondit o in alternativa il lavoro si svolge nel cassone. Lazione di quella pressione comunque gravante sul lavoratore (cassonaro o cassonista) e dopo un intenso sforzo muscolare per qualche ora,

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tornando in superficie, pu avere dei problemi. Lo stesso dicasi per i soldati della marina che facevano immersioni. Allora nella casistica delle problematiche, considerando a che profondit e per quanto tempo si rimane, con che sforzo, quale era la pregressa situazione (persona debole, affaticata,

cardiopatica, ecc) si capisce che questo pu provocare la patologia. Da allora la camera iperbarica stata utilizzata per sopperire a questi problemi nel momento in cui i cassonari o i subacquei emergevano. Nella camera iperbarica veniva pompata aria ad una certa pressione che doveva uguagliare quella a cui erano stati effettuati i lavori e poi ridurla gradualmente fino al ritorno alla pressione atmosferica. Noi ci troviamo alla pressione di 1 ATA (atmosfera assoluta) e nel momento in cui scendiamo a 50m, considerando che per ogni 10m la pressione aumenta di 1 ATA, la pressione a cui si sottoposti pari a 6 ATA. Nella malattia da decompressione che stata arricchita nella sua parte tecnica da tutti gli input di tipo turistico (alle Maldive c un centro subacqueo dotato di camera portatile con le ruote, pronta ad aspettare il malcapitato che per sbaglio venuto fuori da una certa profondit a pallone perch certe volte ci sono attacchi di panico o si avuto un incidente). Sono superattrezzate e si accumulano notevoli esperienze che vengono trasferite a dei centri adibiti a controllo nazionale e internazionale (allo stesso modo del centro di farmacovigilanza in cui convergono tutti i dati dei medici di base, ospedali, ambulatori che comunicano i problemi associati ai singoli farmaci). Il desiderio di immergersi nelle barriere coralline ha dato linput al turismo subacqueo e lincremento di questo turismo ha favorito lincremento di incidenti legati alla cattiva decompressione (lembolia non centra!). questo vi fa capire che il subacqueo deve avere delle regole perch la tecnica subacquea non si inventa. Si pu inventare unapnea ma anche in questo caso serve la compensazione da parte dellorecchio per non andare in sincope prima di raggiungere la superficie. Lesperienza affina la tecnica. Della MDD esistono vari gradi di gravit: tipo 1, tipo 2, ecc Andando a 50m di profondit laria che noi respiriamo si scioglie attraverso lapparato polmonare direttamente nel sangue. Laria formata grossolanamente da 20% di ossigeno e 80% di azoto (e altri gas rari in piccolissime quantit). Lazoto che un gas inerte (non ha funzioni) si va a sistemare prevalentemente nelle zone grasse (es. midollo) mentre lossigeno si lega allHb, va nei tessuti, si trasforma in anidride carbonica, ecc La cosa importante quando si a 50m di profondit che il ritorno deve essere fatto lentamente: esistono delle tabelle di decompressione che in passato prevedevano 18m al minuto mentre oggi siamo scesi a 10m al minuto da 50m servono 5 minuti per risalire. Se ci sono dei problemi, es. sforzo muscolare, bisogna fare altri stop alle quote 12, 9, 6, 3 m. Se si sbaglia e si sale a 20, 25m al minuto salendo in superficie in 2 minuti si pu incorrere in

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problemi perch lazoto presente nelle parti grasse non ha il tempo di ritornare in fase gassosa ed essere esalato e quindi si sviluppa cos dove sta. Immaginiamo una bottiglia di champagne: si pu togliere in tappo senza far uscire nemmeno una bolla se si fa molto lentamente facendo eguagliare le pressioni, se si fa velocemente, essendo la pressione pi alta nella bottiglia si sviluppa CO2 e verr tutto fuori. esattamente questo ci che succede al subacqueo in profondit e il subacqueo si sente come se avesse una bottiglia di champagne nellapparato vascolare. La tecnica applicata a questo tipo di immersioni oggi si molto affinata ed esistono vari accorgimenti (profondimetro,

decompressimetro, computer da polso che ad es. suona se si va troppo veloce, ecc). Si va fuori dagli schemi se ci sono gli attacchi di panico. Ad es. il subacqueo non si accorge della presenza di uno sperone di roccia alle sue spalle e girandosi viene spostata la maschera ed entra acqua nel viso. Il subacqueo esperto deve potersi togliere la maschera e continuare a respirare senza maschera, poi rimettersela e svuotare (tecnica insegnata per il brevetto di 1, 2 o 3 a seconda della profondit che si vuol raggiungere). Il principiante una volta che prende acqua non vede lora di schizzare su a pallone e si fa 20, 25m in pochi secondi. In base a quanto tempo stato in profondit avr una serie di problemi. Inoltre pu accadere che dopo essere rientrati alle 5.30 ubriachi, alle 6 si vada a fare unimmersionequesta la peggiore condizione che, associata ad uno sforzo muscolare (es. tirare fuori una cernia), a nulla serve il decompressimetro o altri apparecchi. A seconda della sintomatologia che si presenta a seguito dellerrore si possono configurare 2 tipi di malattia: MDD tipo 1 e la MDD tipo 2. Quella meno grave la MDD tipo 1: il quadro sintomatologico presenta vari aspetti ma principalmente dolori alle articolazioni, vertigini. Questo dipende da dove la bolla si sistemata e pu dare fastidio al SNC o nelle zone di accumulo quali articolazioni, midollo

(parestesie in vari punti a seconda che sia interessato il tratto cervicale o dorsale con coinvolgimento degli arti superiori oppure quello dorsale lombare con coinvolgimento degli arti inferiori). Naturalmente questa sintomatologia se molto sfumata pu essere addebitata ad altre cause, specie quando sono distanti dal momento del ritorno a caso. Viene confusa con reumatismo articolare e se il malcapitato assume laspirina che indicata nel trattamento della MDD, le bolle gassose in breve si ricoprono di piastrine e se passa un po di tempo non si pu ricomprimere. Si forma una sorta di pietra che rimane in loco finch con il tempo viene fagocitata ed eliminata. Naturalmente se nel formare la bolla questa si ingrandita e interessa un piccolo nervo sensitivo (es. al livello dita della

mano) viene interrotto e si perde la sensibilit. Tanto vero che le bolle configurano una sintomatologia sensitiva motoria mista che si dice a pelle di leopardo, a zone, in base al punto in cui successa la rottura. Le mialgie diffuse e le parestesie sono la conseguenza di ci.

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Si consiglia riposo assoluto, idratazione e ossigeno normobarico. Se non c ambulanza o ossigeno puro sulla barca o a terra si porta al pi vicino centro con O.T.I. (al S. Paolo c la camera iperbarica; nella provincia di Bari il centro di riferimento per la MDD, in caso di incendi, ecc). La MDD tipo 2 un po pi grave e ci pu essere tosse, espettorazione mista a sangue, dolore toracico, difficolt respiratoria ingravescente, segni neurologici (in genere emiparesi o paresi generalizzata), alterazioni della coscienza. Spesso non ci si accorge di chi arriva in superficie a pallone perch subito se ne va gi in seguito alle manifestazioni patologiche. Il primo soccorso consiste nel portare la vittima quanto prima possibile sulla barca appoggio, se presente, o sulla terraferma dove se incosciente bisogna aiutarlo con la respirazione, sostenere le funzioni vitali, ossigeno e poi trasferimento nella camera iperbarica. La condizione migliore quella sul lato sn con i piedi pi alti come se le bolle dovessero andare nei piedi salvaguardando lencefalo. Un altro sintomo caratteristico la ipotermia del malato grave. Questo pu succedere anche in zone con altissime temperature. Il soggetto deve essere coperto. Dopo questa salita impropria bisogna ricomprimere in una camera iperbarica il malcapitato. Dobbiamo fare una considerazione: la ricompressione deve avvenire in aria, lossigeno viene dopo. Se un soggetto viene da 60m di profondit (7 ATA) in maniera impropria, si ha la sintomatologia e non si fa la ricompressione in acqua a meno che non si ha un buon collega, molte bombole a disposizione e uno staff che pu far fronte bisogna recarsi nel pi vicino centro iperbarico. Si mette in camera iperbarica, si chiude la porta, si comprime alla massima profondit raggiunta dal malcapitato (in genere le camere iperbariche hanno un limite di 50m virtuali e quindi non si va oltre le 6 ATA). Si riporta il malcapitato con laria alla p atmosferica e si fa stare qualche ora (anche 12 ore). Il soggetto ha respirato aria e noi gli ridiamo aria: questo significa che il bilancio dellazoto non negativo ma limportante che possiamo riuscire a ricomprimere le bolle di azoto e si fa lentamente 1m allora (la risalita dura 1 giorno, 1 giorno e mezzo) in aria finch si arriva ai 20m virtuali. Ai 20m virtuali (3 ATA) si attacca la maschera ad ossigeno. Dopo la risalita continua esclusivamente con ossigeno e il bilancio dellazoto totalmente negativo, si esala ma non si incamera perch stiamo respirando ossigeno puro. Quindi si fa ricompressione ad aria, decompressione ad aria e poi decompressione ad ossigeno (O.T.I.) a partire dai 20m virtuali. Se tutto ha funzionato es. tempi brevi tra lincidente e lingresso in camera (si evita che la bolla diventi dura come il cemento perch vi si aggregano le piastrine) il soggetto ha prognosi favorevole.

Sintomi MDD tipo 1 e tipo 2. Nel tipo 2 si punta laccento sulle incontinenze che potrebbero
verificarsi. Spesso la sintomatologia colpisce linnervazione della vescica che non riesce pi ad

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eliminare le urine. Al di l dellincontinenza che un problema che viene dopo, la realt che il soggetto non riesce ad urinare e bisogna mettere un catetere perch ha una vescica energica che nel tempo diventa una vescica neurogena. Naturalmente si pu riprendere a distanza di mesi ma c lincontinenza. uno dei problemi che poi permangono ma inizialmente incapacit di svuotare. Nella terapia faccio lossigeno, flebo e corticosteroidi perch tutto ci che conseguente alla presenza dei grumi di sangue che rimangono localizzati nelle zone grasse c tutta uninfiammazione che ne consegue attorno a questi corpi estranei. Se si riesce ad evitare il processo infiammatorio, lapoptosi e lo stress ossidativo conseguente, ad es. con il prednisolone (come prevenzione prima di entrare in camera e poi in differita dopo qualche ora) e poi con lacido acetilsalicilico (antiaggregante piastrinico che pu evitare la copertura di piastrine e lindurimento delle bolle). Si pu utilizzare lO.T.I. anche nellembolia gassosa arteriosa in cui c un repentino aumento di volume dei gas a livello polmonare: si fa la ricompressione e si tratta con lossigeno. LO.T.I. si fa non oltre le 3 ATA ossia i 20m virtuali in una camera asciutta. Se parliamo di ricompressione nella MDD questa deve arrivare alla massima profondit raggiunta al limite del 6 ATA (50m) e poi in decompressione assoluta fino alle 3ATA. Dopodich si fa lO.T.I. Quali sono gli effetti dellossigeno iperbarico (al di l delle intossicazioni da CO, della MDD) utili per

molte altre patologie:

aumentiamo la pressione parziale di ossigeno e la tensione tissutale dellossigeno aumentiamo la produzione di collagene aumentiamo la funzionalit degli osteociti e dei fibrociti sviluppo di nuovi vasi (neoangiogenesi) batteriostatico e battericida specie per quei batteri che non rispondono alla terapia
convenzionale come ad es. la gangrena gassosa

nello stress ossidativo si ripristina la funzione della citocromo ossidasi A3 e della

superossidasi che sono fortemente minate e si aumenta la quantit degli scavengers che sono lantidoto per lo stress ossidativo e per i ROS.

effetto antispastico muscolare e antidolorifico. Leffetto antispastico si verifica perch, a

seguito della formazione delle bolle che hanno interrotto certi fili di comunicazione tra agonisti e antagonisti (se si toglie lantagonista lagonista diventa molto forte), si determina lipertono non facilmente controllabile. Una caratteristica a cui si accenato durante la lezione sul CO che lossigeno si fa veicolare facilmente dallHb ma in determinate condizioni (ossigeno iperbarico e non normobarico) la maggior

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parte dellossigeno si scioglie direttamente nel plasma senza bisogno di un vettore. Volendo un anemico totale potrebbe vivere a 3 ATA con lossigeno ma non si pu rimanere per molto tempo in queste condizioni.

Le indicazioni perentorie dellO.T.I., CATEGORIA A, sono:

MDD embolia gassosa arteriosa intossicazione da CO o da fumi (altre sostanze) intossicazione da CN gangrena gassosa in seguito ad una serie di traumi cellulite crepitante intossicazione da Amanita phalloides nella fase preepatica perch se raggiunge il
fegato necessario il trapianto. LAmanita phalloides ha una particolarit di essere tardiva. Se si mangiano funghi non sicuri in un primo momento non si avverte niente e per questo motivo si possono raggiungere anche dosi da cui difficile uscire. Invece la muscaria d una sintomatologia precoce.

infezione batterica dei tessuti molli intossicazione da tetracloruro di carbonio (come unica terapia) edema cerebrale acuto anemia di grado alto (ove non possibile fare una trasfusione) traumi midollari di piccola portata

La CATEGORIA B, in cui lO.T.I. pu essere di sicuro vantaggio ma associata ad altre terapie

sia mediche che chirurgiche, comprende:

osteomielite acuta o cronica sindrome da schiacciamento ischemica acuta traumatica trapianti cutanei a rischio trapianti ossei a rischio fratture che non riescono a consolidarsi grazie alleffetto osteogenico dellossigeno radionecrosi dei tessuti molli osteoradionecrosi (soggetti sottoposti a radiazioni per patologie varie possono
sviluppare delle ulcere sia a livello cutaneo che sottocutaneo)

protesi infette

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osteoporosi grave piaghe torpide actinomicosi refrattaria gangrena morbo di Burger gangrena umida delle estremit nei diabetici sordit improvvisa di origine barotraumatica o vascolare sclerosi multipla (si ha un netto miglioramento) la traumatologia e la dermatologia sono clienti fissi dellO.T.I.

La CATEGORIA C: pu esservi vantaggio. Fa parte della cosmesi; infatti negli USA questi
centri vengono frequentati soprattutto dalle donne che pagano (circa 100) per ringiovanire. I nostri vasi che diminuiscono progressivamente il diametro del lume fanno passare meno

ossigeno e con lO.T.I. viene aumentata questa quantit: si ringiovanisce e crescono i capelli.

retinite pigmentosa retinopatia ischemica diabetica trombosi dellarteria centrale della retina reimpianti di arti o estremit ustioni cheratiti edema cerebrale acuto postraumatico o postasfittico traumi del midollo spinale rettocolite ulcerosa e morbo di Crohn congelamento ileo paralitico (lileo si distende e con la ricompressione si porta sollievo alle anse che
cominciano a riprendere la loro funzione)

patologie legate alle senescenza chirurgia estetica plastica.

Per entrare in camera bisogna saper compensare con lorecchio come quando si va in apnea o con le
bombole perch se la pressione aumenta dalla parte esterna del timpano deve anche aumentare dalla parte interna (si deve mantenere in posizione il timpano) facendo entrare aria nei polmoni:

se il soggetto incosciente si fa la miringotomia, ossia si fa un buco nel timpano (meglio che

lacerato!) che si rimargina in pochi giorni.

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 se il paziente ha problemi respiratori si usa una protesi tracheobrachiale.

Controindicazioni allO.T.I.:
Assolute

epilessia otiti recidivanti claustrofobia enfisema bolloso asma

Relative

patologie cardiache ipertensione gravidanza BPCO glaucoma

La sicurezza della camera iperbarica dipende dal fatto che non ci siano scintille perch, se si accumula lossigeno che esplosivo, sufficiente una scintilla per avere unesplosione. Non ci deve essere alimentazione elettrica e ci devono essere dispostivi per eliminare eventuali cariche elettrostatiche che si dovessero presentare e sistemi antincendio: acqua, estintori sia allinterno che allesterno. Ci deve essere un orologio che misura la quantit di ossigeno in camera e alla consolle ci deve essere una persona abilitata che non si deve mai allontanare. Nella camera iperbarica deve essere possibile inserire un lettino con il malcapitato incosciente o che non pu deambulare. Si fanno allontanare le persone che non hanno patologie importanti ed entra solo il malcapitato. A volte i seggiolini vengono smontati per far entrare i pazienti allettati. Prima di entrare le persone che devono fare ossigenoterapia iperbarica devono essere controllate perch non deve esserci assolutamente alcuna possibilit di scintilla. o - Ricorda lincidente che avvenne al Galeazzi a Milano dove morirono 10 pazienti e linfermiera. Esistono anche camere iperbariche trasportabili che vengono poste nei luoghi dove si fa attivit subacquea o che vengono utilizzate dai vigili del fuoco (sommozzatori). I modelli sono numerosi ed hanno un diverso numero di posti (monoposto o multiposto). Nelle multiposto c anche lo spazio per loperatore che controlla che le maschere vengano indossate correttamente. In Italia ce ne sono pi di 50 di centri in cui ci sono camere iperbariche. Queste funziono ad ossigeno a tempo perso se non ci

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sono emergenze mentre nelle emergenze funzionano ad ossigeno se si tratta di CO, ad aria se si tratta di MDD. Quando si sta in camera iperbarica e c la flebo bisogna fare un artifizio perch quando la pressione agisce potrebbe far sputare su il liquido. Si inserisce una siringa nel boccione in maniera tale che la pressione agisce anche dallaltra parte del liquido e tutto come se si stesse allesterno perch anche il liquido decompresso. Nella monoposto si potrebbe utilizzare anche la bombola subacquea per mandare ossigeno nella camera iperbarica allinterno della quale c il respiratore che si attacca alla pressione dovuta. Inoltre, la persona che sta allinterno deve essere cosciente (M. Jackson ha una camera iperbarica privata che funziona solo ad ossigeno). Ad ogni seggiolino corrisponde una tubazione con una maschera che dopo qualche minuto di decompressione viene attaccata ed eroga ossigeno mentre nello spazio circostante c aria. Loperatore che sta alla consolle deve sempre controllare la quantit di ossigeno presente perch deve essere assente. La maschera fatta in maniera tale che entra ossigeno e poi lo scarico viene pilotato fuori e non nella camera. Se comincia a rilevare ossigeno c qualche cosa che perde (es. maschera spostata) e questo pericoloso. La camera ha unentrata di aria e un uscita. come se si avessero due valvole in mano: se viene aperta una si porta ad una determinata pressione e poi si regola a seconda che scenda o salga. Se ci sono delle perdite di ossigeno viene aperta luscita, la pressione diminuisce e di conseguenza si apre lentrata in maniera tale che c il lavaggio della camera e ci si assicura che eventuali accumuli di ossigeno se ne vadano. Se uno si allontana dalla consolle mantenendo a pressione e c una perdita di ossigeno che non viene lavata, lossigeno si accumula e, come nel caso del Galeazzi, la presenza di uno scaldino elettrico fa scintilla e ne consegue unesplosione. SCHEMA DI CAMERA IPERBARICA C la camera iperbarica vera e propria (nellesempio virtualmente ci sono 10 posti). presente il

sistema antincendio che emettono acqua nel momento in cui si dovesse verificare il bisogno. Poi ci sono
le bombole dossigeno che vengono montate allinterno con un posto per ogni paziente che respira ossigeno e poi lo sputa fuori. Poi c il sistema di riscaldamento o di refrigerazione. Quando si comprime (fase di compressione) lambiente si riscalda, fa caldo, si suda, e quindi bisogna raffreddare (es. quando si ricaricano le bombole si fa in una vasca perch la compressione esotermica). Quando c la decompressione succede il contrario e fa freddo arrivando addirittura al congelamento (es. sulla bombola mentre eroga in corrispondenza del liquido si forma la brina) e si deve riscaldare. Se un signore ha un attacco di panico o presenta crisi epilettiche si agisce in questo modo. Una parte della camera iperbarica ha un posto solo o due al massimo. Quando la camera portata a 6

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ATA la porta (che si apre dallinterno) si chiude automaticamente. Siccome non si pu passare da 6 a 1ATA si fa comprimere velocemente la stanza adiacente in un minuto e quando si equilibrano le pressioni la porta si apre. Il paziente accompagnato dalloperatore che si trova allinterno o da uno entrato dallesterno e sottoposto alla compressione rapida. Quindi, si chiude la porta e si decomprime secondo delle regole e si fa il trattamento adeguato allesterno. Inoltre, esiste una finestrella con due sportellini (interno ed esterno) che viene utilizzata per passare piccole cose (es. siringa). Si apre lo sportellino esterno, si chiude, si apre un rubinetto e si porta velocemente alla pressione interna e poi si apre lo sportello interno. Lossiemoglobina ha una buona azione sui processi di riparazione, un ottimo battericida, ha delle notevoli attivit sullapparato cardiocircolatorio e stimola losteogenesi. Le sperimentazioni si fanno sui modelli animali con una camera iperbarica appositamente costituita. Si pu creare la patologia nellanimale e vedere come lossigeno pu influenzarla. La stimolazione della proliferazione di nuovi capillari (neoangiogenesi) stata dimostrata ed importante nel diabete. Il piede diabetico frutto della chiusura dei piccoli vasi per cui non c pi ossigenazione e il tessuto ischemico si ulcera facilmente fino ad arrivare allosso. Poi si sovrappongono infezioni tali che possono portare allamputazione. LO.T.I. che nel 90% dei casi non tenuta in considerazione dai medici potrebbe essere un ottimo rimedio (malasanit). Il principio fondamentale dellossibarismo si basa sul fatto che la pressione parziale dellossigeno degli alveoli in aria ambiente di poco superiore a 100mmHg. Quando si sta in ossigeno iperbarico a circa 3ATA questi valori raggiungono quasi 2000mmHg (pressione parziale ossigeno alveolare). Nel sangue invece i valori dellossigeno che sono realmente disciolti si innalzano da 0,32ml a pressione ambiente fino a 4-6ml circa. Ci sufficiente a soddisfare qualunque esigenza indipendentemente dal contenuto di ossigeno che legato allHb perch sale da 19.5 a 20. Questo comporta che nelliperbarico non c bisogno di avere lHb a disposizione perch la maggior parte si scioglie nel plasma e viene veicolato direttamente. Oltre nellanemia utile anche per patologie legate allHb. Nellospedale di Lecce dove c la camera iperbarica hanno fatto un trattamento per le diverse patologie, hanno tratto dei risultati e li hanno pubblicati. Ischemica intestinale, ulcera peptica, peritonite, pancreatite, ileo paralitico, morbo di Crohn sono stati trattati egregiamente. Ustione a stivaletto per aver messo il piede nello Zn fuso. Dopo 20 applicazioni in O.T.I. c stato un recupero (aumenta il tessuto di granulazione che appare rosso e si mettono in evidenza le zone di tessuto necrotico che appare nero e va allontanato con escarotomie).

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Altri esempi di applicazione dellO.T.I.: ferita darma da fuoco, gangrena gassosa (la terapia con antibiotici inutile), ischemica cerebrale, lesioni di schiacciamento, ulcere da decubito, fratture esposte in cui sono necessari diversi tipi di innesti e soprattutto se ritratta di soggetti anziani, ischemica diabetica (piede diabetico), ustioni, ferite lacero-contuse con infezioni sovrapposte.

TETRACLORURO DI CARBONIO
Abbiamo parlato nelle indicazioni dellO.T.I. dellintossicazione da tetracloruro di carbonio che facile da trovare (solventi per lolio, grasso o nelle vernici o nei solventi per vernici). Se c uningestione accidentale (prodotti non a portata dei bambini e sistemati negli appositi contenitori con i tappi di sicurezza) o volontaria, siccome non vi sono antidoti, il trattamento con O.T.I. lunica possibilit.

INTOSSICAZIONE DA METALLI PESANTI

PIOMBO Elemento ubiquitario Fonti

o inquinamento industriale e automobilistico o alimenti

Farmacocinetica

o assorbimento:
cute apparato digerente (10% adulti, 40% bambini) apparato respiratorio

o distribuzione: si lega agli eritrociti e si distribuisce inizialmente ai tessuti

molli (midollo osseo, fegato, rene, cervello), poi si ridistribuisce e si deposita a livello di ossa, denti, capelli

o attraversa la placenta o emivita:

nel sangue 30 giorni nelle ossa di 20-30 anni.

o eliminazione: soprattutto renale ma anche attraverso il latte e il sudore. 34

 Fattori che influenzano la deposizione di Pb nelle ossa

o fosfati:
aumento assunzione: > accumulo nelle ossa, < [ ] nei t. molli diminuzione assunzione: mobilizzazione dallosso e > [ ] nei t. molli

o esiste una competizione fra calcio e piombo per il legame:

vitamina D: aumento deposizione di Pb in presenza di aumentata [ ] di fosfati PTH: aumento mobilizzazione di Pb dalle ossa

INTOSSICAZIONE ACUTA DA PIOMBO 1. per inalazione di vapori 2. per ingestione di composti di Pb acido solubile

Sintomi:

Gastrointestinali: sete, sapore metallico, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, costipazione;

Neuromuscolari: parestesie, dolore muscolare, astenia Anemia (crisi emolitica acuta) Oliguria (danno renale)

INTOSSICCAZIONE CRONICA (SATURNISMO) Si manifesta con diversi sintomi e a carico di diversi organi:

Gastrointestinale: azione sulla muscolatura liscia che provoca la sindrome intestinale

inizialmente si hanno anoressia, malessere, cefalea, diarrea/stipsi, poi si ha una colica saturnina (spasmo intestinale con forti dolori addominali) che viene attenuata somministrando GLUCONATO di calcio;

Sindrome neuromuscolare (paralisi saturnina) inizialmente si ha debolezza muscolare e

affaticamento, poi si ha paralisi degli estensori e dei muscoli estrinseci dellocchio.

Encefalopatia saturnina (pi frequente nei bambini): movimenti impacciati, atassia, vertigini,
cefalea, confusione, convulsioni, letargia, coma;

Anemia ipocromica microcitica causata da riduzione della vita dei GR e da inibizione della
sintesi delleme a causa dellinibizione degli enzimi ALA-deidratasi e ferro chetatasi: accumulo di protoporfirina IX e ferro, accumulo di -ALA nel plasma, aumento escrezione di -ALA e coproporfirina nelle urine.

Effetti renali: tubulonefrite interstiziale con ematuria, proteinuria, cilindruria

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Altri effetti: colorito cinereo del volto, orletto gengivale nerastro (per deposizione
periodontale di solfuro e di piombo.

Diagnosi:
-

anamnesi clinica laboratorio: [Pb] nel sangue > 80ug/dl, [-ALA] e [coproporfirina] nelle urine

AVVELENAMENTO DA PIOMBO ORGANICO Pb tetraetile Pb tetraetile Aumentata liposolubilit/volatili

Assorbimento cute tratto gastrointestinale polmoni.

Sintomi:

Neurologici: cefalea, allucinazioni, irritabilit, insonnia Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea Muscolari: astenia, atassia Cardiaci: bradicardia, ipotensione

Trattamento:

convulsioni DIAZEPAM
mantenimento bilancio idro-elettrolitico

agenti chelanti: CaNaEDTA, DIMERCAPROLO, PENICILLAMINA

MERCURIO

Vie di assunzione o farmaci antibatterici, antisettici, lassativi

o

combustibili fossili

o intossicazioni negli ambienti di lavoro Forme chimiche o Hg elementare: intossicazione professionale, amalgama dentaria argentina

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sali di Hg

monovalenti: mercuriosi bivalenti: mercurici (nitrato mercurico utilizzato nella fabbricazione del feltro e cloruro mercurico utilizzato come antisettico)

o composti organici del Hg (alchil/aril mercurio) Meccanismo dazione: legame covalente con lo zolfo (si pu combinare anche con gruppi
carbossilici, fosforici, ecc) inattivazione gruppi SH interferenza con metabolismo ed attivit biologica della cellula TOSSICITA

Hg elementare (soprattutto per via inalatoria)

acuta: brividi, sapore metallico, vomito, diarrea, senso di oppressione toracica, polmonite
interstiziale

cronica sindrome vegetativa astenica con sudorazione profusa, aumento escrezione

renale di Hg, gengivite, eretismo, eccitabilit, tremori

Sali inorganici (soprattutto per via orale, eliminazione renale)

aspetto cinereo della mucosa buccale, faringea, intestinale, vomito (da non bloccare
perch facilita lo svuotamento dello stomaco), gusto metallico, gastroenterite emorragico-corrosiva, ematochezia

tossicit renale con necrosi tubulare acrodinia (eritema delle estremit), fotofobia, anoressia, tachicardia

Composti organici del Hg (soprattutto per inalazione, escrezione fecale)

Il metil-Hg agisce sul SNC

corteccia cerebrale (disturbi della visione), cervelletto (disturbi motori) nel FETO con ritardo intellettivo e deficit neuro-muscolare (anche se la donna asintomatica)

DIAGNOSI

1. anamnesi 2. clinica

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3. il metil-Hg e il Hg inorganico si distribuiscono nei GR (catalasi) il rapporto tra la loro [ ]

plasmatica e quella intreritrocitaria un indice di intossicazione; la [ ] plasmatici soglia 3-4 g/L

4. capelli e unghie ricchezza di gruppi SH a livello della cheratina (rispecchiano le

concentrazioni plasmatiche di Hg e si pu valutare il periodo di esposizione in relazione allaccrescimento) TERAPIA

vapori

di

Hg:

allontanare

il

pz

dalla

fonte,

sostenere

la

respirazione,

terapia

chelante (DIMERCAPROLO, D-PENICILLAMINA)

sali di Hg: se il pz vigile indurre il vomito per evitare ulteriore assorbimento con CARBONE
VEGETALE ATTIVATO, PURGANTE SALINO altrimenti eseguire la terapia chelante.

Hg organico: non utilizzare il DIMERCAPROLO perch aumenta la [Hg] nellencefalo ma

PENICILLAMINA ARSENICO

Provenienza: pesticidi, erbicidi, additivi alimentari Forme chimiche: forma elementare, forme con stadi di ossidazione trivalente e pentavalente,
arsenicati organici

Meccanismo dazione: o disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa (lAs pentavalente sostituisce il Pi e

anzich ATP si forma arsenicato instabile che si scinde in ADP e As)

o lAs trivalente reagisce con i gruppi SH e porta ad una inattivazione degli enzimi
cellulari (es. piruvico DH)
TOSSICITA

Sistema cardio-vascolare: vasodilatazione con aumento della permeabilit, trasudazione di

plasma ( edema occulto; si credeva che lAs avesse effetti tonificanti o antianoressizanti) e
riduzione della volemia con gangrena nei piedi (malattia del piede nero). Se la vasodilatazione cronica insorgono problemi cardiaci

Tratto gastrointestinale: iperemia splancnica con trasudazione di plasma e formazione di

vescicole sub-mucose. La rottura delle vescicole e la coagulazione del plasma nel lume
intestinale portano ad una diarrea acquosa. Se si stacca lepitelio intestinale si ha una diarrea sanguinolenta

Reni: danno glomerulare con proteinuria e necrosi tubulare di vario grado 38

 Cute: effetto vescicante con desquamazione e necrosi Sistema nervoso: neuropatia periferica Sangue: effetti sul midollo osseo Fegato: infiltrazione grassa, necrosi centrale e cirrosi
SINTOMATOLOGIA

Entro 1h dallassunzione (intossicazione acuta) o malessere gastrointestinale, costrizione alla gola, bruciore alle labbra, atroce dolore
allo stomaco, crampi muscolari, vomito proiettivo, sete intensa, diarrea ( shock)

Avvelenamento cronico o alito

agliaceo, segni gastrointestinali, dolore e debolezza muscolare.

A seguire: caduta dei capelli, neuropatia periferica, strie ungueali, dermatite palmare e

plantare, aumento pigmentazione cutanea, emolisi, encefalopatia, epatomegalia

TERAPIA

controllo del volume intravascolare (liquidi) sostentamento della pressione arteriosa (DOPAMINA) terapia chelante: CARBONE VEGETALE; DIMERCAPROLO, PENICILLAMINA.

INTOSSICAZIONE DA ARSINA (gas): lega lHb e lossigeno provocando emolisi. Si hanno cefalea, anoressia, vomito, parestesie, dolori addominali. CADMIO Assorbimento

o scarso per os o soprattutto per via inalatoria

Provenienza

o industriale: galvanizzazione delle plastiche

o o TOSSICITA

fumo di sigaretta riso o frumento contaminati

Acuta (inalazione di polveri o fumi, ingestione di sali)

o o nausea, vomito, aumento salivazione, diarrea, crampi addominali irritazione vie aeree superiori, dolori toracici

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 Cronica

o rene: danno tubulo prossimale (proteinuria) e danno glomerulare probabilmente con

meccanismo autoimmuni

o polmone:

riduzione

della

capacit

ventilatoria,

dispnea,

enfisema

fibrosi

polmonare (inibita sintesi di 1-antitripsina)

o sistema cardiovascolare: effetto ipertonico o tessuto osseo: osteomalacia

TERAPIA

allontanare il paziente dalla fonte di esposizione sorvegliare la ventilazione polmonare terapia chelante: CaNaEDTA (no DIMERCAPROLO perch aumenta la nefrotossicit).

INTOSSICAZIONE DA TOSSICI AMBIENTALI NON METALLICI

o o o o inquinanti atmosferici solventi vapori pesticidi

INQUINANTI ATMOSFERICI ANIDRIDE SOLFOROSA

Provenienza: combustibili fossili contenenti zolfo Anatomia patologica

ispessimento della mucosa respiratoria aumento produzione di muco broncocostrizione modica per azione del parasimpatico (grave in caso di asma).

ACIDO SOLFORICO

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 Provenienza: dallanidride solforosa in presenza di manganese, vanadio Anatomia patologica: broncocostrizione maggiore di quella indotta dallanidride solforosa.
POLVERI DI SOLFATI OZONO

Tossicit acuta:

irritazione polmonare morte per edema polmonare desquamazione epitelio respiratorio

Tossicit cronica: ispessimento epitelio respiratorio Meccanismo biochimico: ozono + gruppi sulfidrilici o acidi grassi insaturi
radicali liberi reattivi con distruzione delle membrane formazione di

Terapia: composti antiossidanti + composti con gruppi SH (acido ascorbico e -tocoferolo).

BIOSSIDO DI AZOTO

Provenienza: silos contenenti foraggio (in agricoltura malattia dei lavoratori di silos) Tossicit:

irritazione apparato respiratorio edema polmonare danno delle cellule di tipi I degli alveoli.

ALDEIDI

Provenienza
ossidazione di idrocarburi ad opera della luce solare combustione incompleta (gas di scarico, fumo) resine a base di formaldeide
50% formaldeide e 5% acroleina (aldeidi dellatmosfera inquinata)

Tossicit

Formaldeide:
irritazione naso, vie aeree superiori, occhi (smog) reazioni cutanee

Acroleina (da CICLOFOSFAMIDE, fumo di sigaretta, smog): lacrimazione aumento resistenze vie aeree (broncocostrizione)

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POLVERI (PNEUMOCONIOSI) SILICOSI

Provenienza: industria dellestrazione del ferro e minerali Tossicit: formazione di noduli silicotici: fagocitosi delle particelle da parte dei
macrofagi morte con liberazione di sostanze chemiotattiche migrazione verso la zona di reazione di altri macrofagi con liberazione di mediatori della fibrosi. Il processo pu disseminarsi colpendo entrambi i polmoni. La silicosi induce lo sviluppo di altre malattie: TBC e altre infezioni.

Sintomi: dispnea, riduzione capacit vitale, tosse.

ASBESTOSI (fibra sottile e lunga che provoca danno tissutale)

Provenienza:industrie, materiali isolanti, coperture dei tetti

Tossicit

fibrosi polmonare pleurite fibrosa (pachipleurite)

Sintomi: dispnea, tachipnea, tosse Complicanze: dopo 20-30 anni cancro bronchiale o eventualmente mesotelioma pleurico.
BERILLIOSI ALLUMINOSI.

SOLVENTI E VAPORI IDROCARBURI ALIFATICI (benzina e cherosene) asfissianti (depressione SNC, capogiri, incoordinazione)

Provenienza

combustibili diluente per vernici solventi per erogazione dei pesticidi (cherosene)

Tossicit

inalazione diretta di vapori ingestione (sono liquidi a bassa tensione superficiale)

Azione patogena:

polmonite chimica

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polmonite batterica sovrapposta sensibilizzazione del miocardio alle catecolamine (basse dosi di adrenalina gravi aritmie) edema polmonare morte entro 16-18 ore (pi rare le morti entro 24 ore) depressione SNC morte per arresto respiratorio

Sintomi (simili allintossicazione da alcol etilico)

incoordinazione irrequietezza eccitazione confusione

Terapia

NON provocare il vomito n fare la lavanda gastrica

somministrazione di purgante salino antibiotici e corticosteroidi contro la polmonite assistenza respiratoria e cardiaca
NON SOMMINISTRARE MAI ADRENALINA

IDROCARBURI AROMATICI

BENZENE (solvente/carburante)
Tossicit acuta

breve esposizione danni al SNC (capogiri, cefalea, debolezza, nausea, vomito) grave esposizione visione annebbiata, tremori, respirazione rapida o superficiale

Tossicit cronica (per inalazione o per contatto)

danni al SNC e allapparato gastrointestinale: cefalea, perdita dellappetito, sonnolenza,
nervosismo, pallore

anemia aplastica/leucemia

TOLUENE (solvente)

Tossicit: astenia, debolezza, confusione (Glue sniffers annusatori di

voluttuario)

colla

scopo

NO anemia aplastica o leucemia.

IDROCARBURI ALOGENATI (cloroformio, tricloroetilene, ecc): TETRACLORURO DI C

Provenienza: smacchiatura di tappeti

Tossicit

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esposizione fugace irritazione occhi/naso/gola, nausea e vomito, cefalea, senso di

testa piena

esposizione continuativa depressione SNC ( morte), convulsioni, coma, stato

stuporoso

Effetti tossici ritardati

Epatotossicit il CCl4 trasformato dalla monossidasi Cyt P450 dipendente (indotta

da fenobarbital, alcool e DDT) in CCl3 (radicale triclorometile) che reagendo con lossigeno forma Cl3COO (radicale triclorometile perossido). Questultimo reagisce con i lipidi e le proteine delle cellule epatiche.

Nefrotossicit: cause pi frequenti di morte

lesione reversibile del tubulo contorto prossimale rigonfiamento cellulare da proliferazione del reticolo endoplasmatico

Tossicit lieve: oliguria per 2-3 giorni Tossicit grave: morte o recupero. Terapia

provocare il vomito per facilitare lo svuotamento gastrico lavanda gastrica somministrare un purgante salino se c stata inalazione esporre il malcapitato allaria pulita

GLICOLI: GLICOLE ETILENICO

Provenienza: liquido antigelo nei radiatori Tossicit:

depressione del SNC (direttamente da glicole etilenico) nefrotossicit (da intermesi metabolici: ossalato e altri prodotti per azione dellalcol DH) acidosi metabolica da acido formico

Terapia (simile allintossicazione da metanolo)

tampone basico contro acidosi metabolica etanolo come substrato dellalcol DH dialisi

ALCOLI ALIFATICI

ETANOLO Assorbimento: gastrico (diverso a seconda del sesso e della presenza o meno di cibo) 44

 Metabolismo: 90% ossidato dal fegato

Bassa [ ]: alcool DH + NAD ACETALDEIDE + NADH + H (enzima alcool DH)
Acetaldeide acetato (enzima aldeide DH inibito da DISULFIRAM) CO2 + H2O

Elevata [ ]: MEOS sistema microsomiale di ossidazione epatica

Tossicit acuta

ubriachezza: depressione SNC (attraversa BEE) ansia,

stupore

sedazione,

emesi,

fluidificazione della membrana ( modificazioni dei canali ionici per il calcio, dei
recettori per adrenalina, dopamina, glutammato, oppioidi, della Na/K ATPasi, dellAChE)

aumento recettori di membrana (es. recettori per il GABA) vasodilatazione effetto inotropo negativo

Tossicit cronica

anomalie metaboliche nel fegato (riduzione gluconeogenesi, chetoacidosi, steatosi,

cirrosi epatica)

aumento secrezione gastrica aumento secrezione pancreatica dipendenza psico-fisica

(debolezza muscoli estrinseci dellocchio, atassia,

distruzione della membrana per carenza di tiamina) sindrome di astinenza con ipereccitabilit, convulsioni, delirio (per riduzione della trasmissione GABAergica e riduzione dei livelli di DOPAMINA e SEROTONINA), parestesia, riduzione acuit visiva TERAPIA: tiamina, fenitoina

carenza di folati anemia effetti miocardiopatici (miocardiopatia dilatativa, ipertrofia ventricolare e fibrosi)
ed ipertensione

aumentato rischio di cancro esofageo, laringeo ed epatico teratogenicit (soprattutto nel primo trimestre): iposviluppo fetale, microcefalia,
incoordinazione, alterazioni delle articolazioni, ritardo mentale, malformazioni cardiache congenite

Farmaci che interferiscono con lalcool

sedativo-ipnotici

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fenotiazinici antidepressivi triciclici

Terapia (la [ ] ematica fatale >400mg/dl)

somministrazione glucosio somministrazione di soluzioni saline sostenere la funzione respiratoria e vascolare aspirare il vomito e prevenire la depressione respiratoria

Farmacoterapia dellalcoolismo: dopo la disintossicazione necessaria una terapia

psicosociale e farmaci per impedire le recidive

DISULFIRAM: 250 gr prima di andare a letto e gli effetti compaiono dopo 12 ore;
blocca laldeide DH che provoca accumulo di acetaldeide che causa rossore, sudorazione, cefalea, confusione, nausea e vomito ( il soggetto smette di bere). Effetti disulfiram-simili si hanno con CEFALOSPORINE, METRONIDAZOLO, SOLFANILOUREE

NALTREXONE: antagonista puro dei recettori per gli oppioidi provoca riduzione del
desiderio di alcol ed euforia. Non associare il Disulfiram agli oppioidi altrimenti si provoca una crisi di astinenza.

METANOLO

Provenienza: riscaldamento, additivo della benzina, solvente industriale Assorbimento: cute, vie respiratorie, vie gastrointestinali Escrezione: ossidato a formaldeide e poi trasformato in acido formico dallalcool DH.
lacido formico il reale responsabile della tossicit

Trattamento: etanolo che compete con il metanolo per lalcol DH

Segni e sintomi

disturbo visivo (pupille dilatate e visione offuscata) odore di formaldeide nellalito e nelle urine bradicardia, coma profondo, convulsioni, acidosi respiratoria segni di prognosi
negativa

altri sintomi: vomito, cefalea, vertigini

Diagnosi: dosaggio del metanolo; se [ ] > di 50 mg/dl indicazione alla dialisi e alla
somministrazione di etanolo Terapia

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vomito e correzione acidosi metabolica con bicarbonato respirazione assistita se necessario somministrazione di etanolo dialisi.

INTOSSICAZIONE DA FUNGHI Le intossicazioni da funghi si distinguono in:

1. intossicazioni ad insorgenza rapida: si manifesta entro 15-30 minuti dallingestione di funghi.

spesso caratterizzata da segni di iperattivit colinergica muscarinica (nausea, vomito, diarrea, vasodilatazione, tachicardia riflessa [occasionalmente bradicardia], sudorazione, salivazione, talora broncocostrizione). Sebbene lAmanita muscaria contenga (alcaloide che ha preso il nome dal fungo), numerosi altri alcaloidi sono muscarina compresi

(inclusi composti antimuscarinici). In effetti, lingestione di A. muscaria pu produrre segni di

intossicazione atropinica invece che di iperattivit colinergica muscarinica. Altri funghi, specie
quelli del genere Inocybe, causano intossicazione rapida da iperattivit muscarinica. In queste intossicazioni efficace un trattamento con Atropina, 1-2 mg per via parenterale. AVVELENAMENTO DA AMANITA MUSCARIA Questo fungo contiene in altre concentrazioni il Muscimolo (mentre la muscarina in concentrazioni assolutamente basse (ben pi alte sono le concentrazioni nei funghi del genere Inocybe): il muscimolo supera la BEE e inibisce il GABA.

Sintomi

da

avvelenamento:

sindrome

neurotossica

anticolinergica

breve

incubazione (30 minuti - 4 ore): vertigini, stato confusionale con allucinazioni, delirio,
miosi o midriasi, talora crisi convulsive; possibili effetti gastroenterici di lieve entit. Potrebbero alternarsi fasi di sonnolenza e fasi di eccitazione.

Misure demergenza: indurre emesi o gastrolusi (lavanda gastrica), somministrare

carbone attivato, catarsi salina, eventuali sedativi (solo in caso di convulsioni perch
comunque accentuano leffetto del muscimolo)

Trattamento di supporto e mantenimento: idratazione supportata per fleboclisi, se

indicata

Patologia: effetti dovuti a derivati isoxazolici psicoattivi (trascurabile il contenuto di

muscarina). Con lappropriata terapia si ha la guarigione completa in 24 ore.

47

2. intossicazioni ad insorgenza ritardata: normalmente causata dallAmanita phalloides e

manifesta i primi sintomi 6-12 ore dopo lingestione. Sebbene questi sintomi includano nausea e
vomito il meccanismo dellintossicazione implica un danno epatico e renale. LAtropina non di alcuna utilit in questa forma di avvelenamento da funghi. Littero pu essere conseguenza di necrosi epatica. Rumori da iperperistaltismo intestinale, crampi addominali e diarrea sono anche comuni. GOT, GPT e bilirubina sono notevolmente aumentate, il PT ridotto. AVVELENAMENTO DA AMANITA PHALLOIDES D la sindrome falloidea, unica forma di epatite tossica grave di origine alimentare in Europa. Ha alta mortalit (circa 10%) con tempo dincubazione lungo e silenzioso (6-18 ore). Lingestione di una sola A. phalloides (50 gr) pu portare a morte un adulto.

Organo bersaglio il fegato: legandosi agli epatociti inibiscono la trascrizione del DNA
in RNA necrosi cellulare. Inoltre, per azione diretta sulla mucosa intestinale si ha: gastroenterite acuta e grave, con alterazione della flora batterica intestinale.

Cinetica: le tossine sono assorbite e permangono per 36 ore in circolo, eliminate dal
rene senza riassorbimento tubulare. 60-72 ore dallingestione sono nellaspirato
gastroduodenale.

La sintomatologia evolve in 3 fasi: I. fase di latenza: dura 12 ore ed caratterizzata da totale assenza di sintomi II. sindrome coleriforme una gastroenterite acuta, dura 3 giorni ma pu
protrarsi anche fino a 10 giorni nei casi pi gravi. Segni di gravit: resistenza alla terapia, durata, intensit, complicazioni metaboliche (squilibrio idroelettrolitico, disidratazione, aumento frequenza cardiaca che se non prontamente corretta pu dare collasso, I. R. A, shock e morte).

III. danno epatico. Diagnosi:

anamnesi:
eventuale intossicazione collettiva, tipica sintomatologia

coleriforme (dopo 8 ore).

esame urine (in 3 ore con metodo RIA) eseguire un prelievo quanto pi precocemente possibile, nel periodo in cui la
tossina ai massimi livelli nel sangue.

La morte si pu avere lesioni cardiache, IRA, lesioni epatiche. Misure di emergenza: carbone attivo, catarsi salina, diuresi forzata.

48

 Terapia di supporto: correggere il bilancio elettrolitico e trattare linsufficienza

epatica e renale.

TERATOGENICITA
Rischio di anomalie congenite:

1 mese: 61% 2 mese: 26% 3 mese: 8%

Il periodo pi critico quello embrionale e quello post-natale perch se il cervello entra in contatto con sostanze teratogene presenta delle alterazioni in alcune capacit di riparazione cerebrale.

Insulti dovuti a farmaci agenti in vita post-natale o nellallattamento effetti tossici Insulti dannosi in epoca pre- e post- natale effetti perinatali Effetti incompatibili con la vita (inducenti malformazioni letali) effetti embrioletali 49

 Effetti

compatibili

con

la

vita

ma

irreversibili

inducenti

anomalie

strutturali

e/o funzionali effetti teratogeni.

Teratogena quindi una sostanza che aumenta significativamente lincidenza di anomalie strutturali e/o funzionali. Leffetto teratogeno si verifica pi facilmente quando c la massima vulnerabilit cio nei primi 3 mesi di vita intrauterina. La localizzazione delle lesioni dipende dal tropismo delle sostanze per determinate cellule.
Nelluomo la differenziazione degli organi avviene:

22 giorno: cuore 27-30 giorno: formazione arti e tiroide 28 giorno: formazione polmoni

C diversit negli effetti teratogeni:

o se gli effetti si verificano fra la prima e la seconda settimana aborto o se gli effetti si verificano fra la seconda e la dodicesima settimana minori o maggiori
malformazioni (la maggiore suscettibilit si ha nel periodo dellembriogenesi). Meccanismi teratogeni:

diretti: leffetto teratogeno si esplica direttamente sul feto; indiretto: leffetto teratogeno si esplica prima nella madre (placenta) e poi sul feto.

Molto importante tenere in considerazione dose, tipo di farmaco, periodo si somministrazione e predisposizione genetica.
Si distingue la teratogenicit classica con alterazioni morfologiche (spina bifida, palatoschisi) da quella

funzionale (gli organi sono normali ma non funzionano) e comportamentale.

La gamma degli effetti tossici di un teratogeno :

NOFL (Non Observed Effect Lethal)

tossicit funzionale tossicit teratogena

letalit.
RADIAZIONI (Chernobyl)

Disfunzioni tiroidee, malformazioni fetali.

La nube tossica di Chernobyl ha contaminato animali, verdure, uomini, ecc Sono nati bimbi malformati

non solo nella prima generazione (figli di mamme incinte al momento dellesposizione) ma anche nella

50

seconda generazione (figli di mamme rimaste incinte dopo la nube tossica ma precedentemente esposte a questa). INFEZIONI ROSOLIA

infezione precoce: aborto spontaneo infezione nel 1-2 mese: alterazioni oculari e cardiache infezione nel 3 mese: alterazioni udito infezione nel 4-5 mese: alterazioni di minore entit.

FARMACI E SOSTANZE DABUSO Alchilanti Antagonisti dellacido folico Retinoidi Antiepilettici (Fenitoina, Carbamazepina) Alcool (uno dei pi teratogeni!) Antitiroidei Aminoglicosidi Tetracicline Ormoni (Estrogeni ed Androgeni) ACE-inibitori Tabacco (bimbi di basso peso alla nascita) Caffeina (sostanza border-line) Psicofarmaci Ansiolitici (Benzodiazepine) Anticonvulsivanti Sostanze chimiche ambientali (per es. CO) Farmaci dabuso (per es. oppiacei). ANTIEPILETTICI (Fenitoina, Carbamazepina, ecc) Provocano alterazioni congenite.

Se una donna deve assumerli ma gravida, occorre:

-

diminuire la dose e i tempi della terapia monitorando i livelli sierici del farmaco preferire la monoterapia.

Sintomi di sindrome fetale da antiepilettici:

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o o o o o o

ritardo intellettivo e fisico spina bifida microcefalia facies con ipertelorismo, naso corto, labbro leporino unghie e falangi ipoplasiche anomalie a livello di cuore, apparato genito-urinario e occhi

Lepilessia deve comunque essere trattata ma si va a monitorare il quadro clinico del feto. FUMO o o o

Aumento incidenza di placenta previa Aumento incidenza di aborto spontaneo Riduzione del peso alla nascita

o Alterazioni cognitive: diminuzione memoria

ANTIDEPRESSIVI o o o o

Irritabilit Ipo/ipertermia Alterata percezione del dolore Ipotonia muscolare

COCAINA Induce difficolt di adattamento allambiente in risposta a situazioni nuove. Sviluppo di neofobia perch i livelli di DOPAMINA sono pi bassi e il sistema dopaminergico

ipofunzionante.
presente una vasocostrizione dei vasi uterini con ipossia fetale.

Sindrome da deficit della muscolatura addominale:

-

atresia digiuno infarti intestinali malformazioni anali malformazioni cardio-vascolari malformazioni genito-urinarie.

ISOTRETINOINA

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Isomero cis dellacido retinoico utilizzato nel trattamento dellacne o come antineoplastico. Se
assunta in gravidanza teratogena: aborti, feti nati morti, malformazioni (alterazioni cranio-facciali, anomalie cardiache, anomalie encefaliche, alterazioni timiche, alterazioni neuro-psicologiche). La dose minima teratogena 100 mg/kg/die. ALCOOL ETILICO

Sindrome fetale alcolica con alterazioni psico-motorie (riduzione QI, alterazioni linguaggio, ecc) e anomalie cranio-facciali (riduzione rima palpebrale, microcefalia, ecc) Una dose di 45 ml/giorno provoca iposviluppo dei bambini con minimo effetto teratogeno.
DIETILSTILBESTROLO Ha azione estrogeno-simile che assunta in gravidanza pu provocare alterazioni in et giovanile

figlia femmina: adenocarcinoma vaginale o patologie benigne figlio maschio:

riduzione volume eiaculato cisti dellepididimo testicoli ipotrofici riduzione vitalit spermatozoi.

TALIDOMIDE Sedativo-ipnotico non barbiturico usato in passato come antivomito in gravidanza. Maggiore

suscettibilit tra il 34-57 giorno di gravidanza con amelia e focomelia.

METILMERCURIO Donne giapponesi che avevano ingerito pesce inquinato in gravidanza e avevano manifestato effetti tossici parzialmente evidenziabili (alterazioni visive, alterazioni dellequilibrio, atassia) concepivano

figli apparentemente normali alla nascita che successivamente sviluppavano ritardato apprendimento e difficolt di socializzazione (minimal brain dysfunction).
ACE-INIBITORI Sono considerati teratogeni perch inducono disgenesia tubulare del rene e limitata crescita. Sono

assolutamente controindicati nel 2 e 3 trimestre di gravidanza.

FARMACOCINETICA DEI TERATOGENI Le vie di accesso al feto di un teratogeno sono varie (leffetto teratogeno pu essere causato non solo dal farmaco ma anche dai suoi metaboliti).

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Le vie di escrezione dal sacco amniotico sono: -

esalazione eliminazione renale .

Il farmaco pu essere deglutito e in parte riassorbito dal circolo fetale ne deriva che il farmaco si trova in un circuito chiuso e il feto sottoposto ad un iperdosaggio relativo! I farmaci possono essere escreti con il latte materno e rappresentare una via di assunzione per il neonato durante la fase di allattamento.

FARMACOVIGILANZA E REAZIONI AVVERSE AI FARMACI Il compito principale valutare gli effetti di varie sostanze: radiazioni, farmaci, sostanze inquinanti. Tutto deve essere controllato e monitorato. Con la storia abbiamo imparato a difenderci sulla base di molte morti inutili. Per quanto riguarda i farmaci esiste unagenzia a cui convergono tutte le notizie riguardanti gli effetti indesiderati e collaterali conseguenti ad interventi farmacologici e questo organo di vigilanza poi impone delle regole che devono essere osservate sia dalle case farmaceutiche, sia dalle aziende ospedaliere, sia dai privati. Negli ambulatori sono presenti delle schede di segnalazione che i medici utilizzano. Noi ci occuperemo dellinsulto durante la gravidanza perch la persona pi debole lorganismo in accrescimento. Il prodotto di concepimento soprattutto durante la prima fase un bersaglio facilissimo per qualsiasi tipo di insulto. Dobbiamo valutare in che maniera possibile difenderci. Esistono dei distruttori della zona endocrina. Tossici di qualunque tipo e soprattutto ambientali possono alterare questi bersagli che nelluomo sono ipofisi, tiroide e paratiroidi, timo, ghiandole

surrenali, pancreas, ovaie e testicoli e modificarne qualcosa. Lesposizione a questi tossici per tutta la
vita, nel caso specifico quando si abita in crocevia molto frequentati per la presenza di scarichi di auto, pu portare nel tempo a molti problemi. Per quanto riguarda la procreazione si arriva a tal punto che per gli endocrine disrupters una coppia su cinque sterile ed un terzo degli embrioni muore precocemente, un terzo muore prima del parto e un terzo dei nati vivi presenta qualche problema (es. alterazioni sul cromosoma sessuale nellembrione o trasmesse dai genitori con agenesie ovariche [sindrome di Turner] o disgenesie testicolari). Un esempio di inquinante lesposizione al piombo valutato in vitro. un tossico della funzione riproduttiva perch si visto che sugli animali (test e controllo) la funzione spermatica e la spermatogenesi era intaccata.

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Esiste una zona della gravidanza che a rischio per gli organi pi importanti (cuore, SNC) ma la prima fase ad altissimo rischio per qualunque organo. A seconda del momento dellinsulto farmacologico noi possiamo avere difetti nel relativo organo in sviluppo. Ricercatori italiani hanno individuato una cura per linfertilit maschile dovuta a difetti del DNA indagando su patologie preesistenti (prostatiti, epididimiti da agenti inquinanti). Un altro test per vedere la vitalit degli spermatozoi il test di Tunel. Con questo test si visto che il 15% degli spermatozoi di questi pazienti presenta danni che rendono impossibile il trasferimento dellinformazione genetica. Scoperto questo danno si centrata lattenzione sul liquido seminale dove si visto un altissimo contenuto di radicali liberi. Si passati alla terapia somministrando per 2 mesi sostanze antiossidanti quali la vitamina C e la vitamina E e nell80% dei casi si ottenuta unottima percentuale di spermatozoi sani che sono stati utilizzati per la fecondazione in vitro e 10 bambini sono nati da uomini che altrimenti non avrebbero potuto mai avere figli.
Diapositiva in cui si vede quali sono le fasi dello sviluppo del feto a rischio per i diversi organi. Se linsulto

avviene nella terza settimana di vita si hanno danni a livello di cuore e SNC (quando una donna ancora ignara di essere incinta e pu aver assunto farmaci teratogeni). Quando a distanza di due settimane la donna si accorge di essere incinta e di aver fatto gi due mesi e mezzo di terapia pericolosa dovr affrontare il dilemma se abortire o meno. Ad es. lIsotretinoina usato come antiacne non d nessun problema nei maschi ma assolutamente controindicato nelle donne che desiderano avere una gravidanza. Il farmaco ideale e sicuro non c.

Il farmaco passa la barriera placentare o no? I farmaci molto liposolubili e ionizzati passano pi facilmente. Ad es. il tiopentale che un anestetico che si pu utilizzare durante un taglio cesareo
attraversa immediatamente la placenta e pu provocare qualche problema relativo a sedazione e/o apnea di breve durata nel neonato. Farmaci con basso P.M. attraversano facilmente la barriera placentare mentre quelli ad alto P.M. no. Questo spiega perch durante la gravidanza si usa leparina quando ci sono problemi di alterata coagulazione perch leparina non passa la barriera placentare mentre non si usa il Warfarin che passa la barriera placentare e pu dare problemi di coagulabilit (il Warfarin teratogeno!). I farmaci che sono pericolosi durante il primo trimestre di gravidanza sono gli alchilanti e gli

antitumorali in generale perch se si blocca la crescita del tumore allo stesso tempo si blocca la
crescita del bambino che si sta sviluppando. Anche gli anticonvulsivanti sono controindicati in gravidanza ma sta alla madre scegliere perch ci sono anche casi in cui non si ha nessun disturbo.

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Esiste tutta una letteratura che riguarda linterazione farmacologica che indica dove pu esserci un potenziamento e produzione di sostanze tossiche. Ad es. pu variare la risposta farmacologica per fattori inerenti il farmaco, per fattori inerenti il paziente, per una incompatibilit farmacologica oppure nelle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche si possono avere neutralizzazione delleffetto, degradazione, potenziamento, addizione, sommazione, eccquando si parla di politerapia i problemi aumentano in relazione al numero di farmaci che vengono inseriti (spesso la responsabilit dei medici che in alcuni casi prescrivono farmaci inutili o farmaci con lo stesso principio attivo incorrendo anche in procedimenti penali. Ad es. il Diazepam contenuto nel Valium e nellAnsiolin e non vanno prescritti contemporaneamente). Farmaci che inducono tolleranza possono dare altri problemi. Nelle interazioni c anche da capire che per gli analgesici oppioidi si ha tolleranza e aumentando progressivamente la dose si pu arrivare alla dose tossica. Nelle patologie causate da farmaci se ne annoverano moltissime. La farmacovigilanza deve fare una specie di supervisione per i rischi o benefici derivanti dalluso di farmaci e fare tutte quelle attivit che servono a valutare il rischio di effetti indesiderati associati ad un trattamento farmacologico. Vediamo cosa successo nel corso della storia tra lintroduzione di qualche farmaco e quando si capito che una patologia era conseguente e collegata allutilizzo del farmaco. Dalla Fenacetina apparsa sul mercato nel 1887 si scoperto nel 1953 che aveva come reazione avversa una nefropatia. DallAspirina apparsa sul mercato nel 1899 si scoperto nel 1938 che aveva come reazione avversa lemorragia gastrica [Cloramfenicolo 1942 - anemia aplastica 1943; Carbamazepina 1962 - anemia aplastica 1963; Acido valproico 1967 - epatotossicit 1977; Clozapina 1972 - agranulocitosi 1975]. Quale la vita di un farmaco e come si studia. Si parte dalla sintesi chimica di determinate sostanze (indicate con un numero ed una sigla) e si fa la sperimentazione per valutarne gli effetti sugli

animali da esperimento (si parte da ratto e topo) per stabilirne la dose letale 50 (dose che provoca il
50% di decessi nel complesso degli animali trattati). Ad es. si prendono 100 animali si fa una dose x abbastanza alta, dopo se ne fa unaltra pi bassa e per interpolazione si ricava la DL50 presunta senza sacrificare migliaia di animali. Dopo si fanno le prove sugli umani a dosi che sono molto al di sotto della DL1 alla ricerca della DE50 (dose che provoca una variazione funzionale nel 50% degli animali trattati). Nei soggetti trattati si fanno ECG, misurazioni di pressione, temperatura, ecc e si comincia a guidare il farmaco verso una certa patologia. Dopo diverso tempo se si scopre che la sostanza teratogena si butta via altrimenti si va avanti. Nelle sperimentazioni pu accadere che un farmaco utilizzato per la cardiologia ha degli effetti in dermatologia. In questo caso si parla di serendipit. Poi si entra nella fase di sperimentazione preclinica in cui serve lappoggio di volontari sani (dopo i ratti, topi, conigli,

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scimmie). In un primo momento la sperimentazione si fa sui volontari malati terminali. Quando si comincia dalluomo se nellanimale si scoperto che si ha una variazione funzionale ad una determinata dose si inizia con una dose mille volte pi bassa in alcune persone, cento volte pi bassa in altre, dieci volte pi bassa in altre se non si sono ottenuti risultati con le dosi precedenti. Da questo punto si decide se si vuole proseguire o meno con la sperimentazione perch certe sostanze che nellanimale da esperimento hanno dato una pericolosit ad una certa dose, nelluomo a dosi molto molto pi basse possono dare problemi molto pi gravi. Fatte queste fasi preliminari si pu passare ad un uso

collaudato. Le sperimentazioni si fanno sulluomo e i dati vengono comunicati dai medici che hanno
sottoscritto la disponibilit e danno i farmaci ai pazienti con lassenso scritto che si invia al distretto di farmacovigilanza che oggi il ministero della sanit. Arrivano tutte le schede dei medici di base e si fanno le diverse valutazioni. Nel caso degli inibitori protonici collegati con il carcinoma gastrico in una buona percentuale si vuole valutare se gli inibitori possano mascherare dei problemi preesistenti o se siano essi stessi cancerogeni. Esistono dei disegni sperimentali per fare queste ricerche. Il cross-over un bellissimo sistema utilizzato negli animali da esperimento. Poi c leffetto placebo che significa prendere una sostanza da sperimentare e darla ad un gruppo mentre ad un altro gruppo si somministra la stessa identica cosa senza il principio attivo e si raccolgono i pareri. Se le risposte sono uguali la sostanza non efficace. Leffetto placebo un effetto di tipo psicologico perch se uno fa astrazione dalleffetto placebo deve esserci una variazione.

Effetto singolo cieco e doppio cieco. Se il professore viene direttamente in aula e somministra allala
dx il farmaco e alla parte sn il placebo conoscendo il contenuto attraverso lenfasi con cui somministra pu trasferire la realt. Si pu fare il singolo cieco se egli vicaria un'altra persona, il doppio cieco se egli vicaria una persona e questultima ne vicaria unaltra garantendo che nessun messaggio sulla realt venga trasferito al paziente e le risposte sono esatte.

Limiti delle sperimentazioni (pre-marketing). Se c un ridotto numero di pazienti, nel momento in cui
bisogna portare la sostanza in commercio la reazione avversa non si ancora messa in evidenza ma pu manifestarsi. Nel caso dei vaccini si sa che ogni anno ci sono centinaia di migliaia di persone che lo assumono e ogni tanto un soggetto muore perch ipersensibile (meccanismo idiosincrasico perch la manifestazione avviene alla prima manifestazione). Protocolli sperimentali molto rigidi possono prevedere lesclusione di alcuni gruppi di persone. Anche la durata puo influenzare perch si possono avere degli effetti rapidamente dopo pochi giorni mentre altri hanno bisogno di mesi, anni (es. effetto fumo di sigaretta

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a distanza di mesi si hanno solo alterazioni polmonari mentre a distanza di 20-40 anni si valuta la cancerogenicit). Una reazione avversa (ADR) una risposta al farmaco che sia nociva, non intenzionale e che avviene a dosi che normalmente sono utilizzate nella profilassi, diagnosi o terapia di una malattia oppure che insorga ad una modificazione dello stato fisiologico. Levento avverso, invece, qualsiasi evenienza medica non voluta che pu comparire durante un trattamento farmacologico ma che non necessariamente abbia una relazione di causalit con il trattamento. Il trattamento della depressione in gravidanza quanto a dati epidemiologici ottenuti su 1800 gravide tra la 16^ e 17^ settimana di gestazione ha dimostrato la prevalenza di disturbi ansioso-depressivi in una buona percentuale, stimando che la prevalenza di questa depressione da psicofarmaco sia anche superiore a quella che si ha dal momento in cui si va a partorire fino al quarto mese (o fino ad un anno). La sindrome ansioso-depressiva in gravidanza va presa seriamente in considerazione perch pu essere causa di una serie di complicazioni sia a carico della madre sia del feto e del neonato. Tenete presente che se la donna psicologicamente non sta bene o mangia assai o mangia poco. Quando si inizia la terapia con farmaci antidepressivi bisogna tenere in considerazione che leffetto farmacologico non immediato e bisogna aspettare 15-30gg. Questo significa che si basa su una modificazione recettoriale. Non come lansiolitico o un miorilassante che vengono utilizzati nella preanestesia o per fare una gastroscopia (es. valium in vena) che danno effetto immediato. Le linee guida internazionali raccomandano la necessit di un trattamento farmacologico con farmaci antidepressivi nel caso in cui la sintomatologia sia clinicamente rilevante e non sia risolvibile o praticabile in trattamento psicologico di provata efficacia (es. psicoterapia cognitiva o interpersonale). Tra i diversi antidepressivi oggi presenti sul mercato sono da considerare di scelta gli SSRI (inibitori della ricaptazione della serotonina). Il depresso non ha serotonina e quando vede la cioccolata o la Nutella ne mangia in quantit perch contengono serotonina. Oggi i nuovi antidepressivi lavorano anche sulla noradrenalina e dopamina. Raccomandazioni: dose minima efficace ma teniamo in considerazione che pu essere diversa per ogni singolo individuo a seconda della sensibilit, rischio teratogenico.

Procedure sperimentali con il disegno cross-over. Questo si fa in gravidanza e nel post-gravidanza.

La met delle pazienti vengono inizialmente trattati con il farmaco e poi (post-natale, allattamento) con il placebo, laltra met con il placebo e poi con il farmaco. Lordine di somministrazione

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(placebo/farmaco) casuale. Tra i 2 periodi si interpone una fase di wash out. Alla fine si pu ad es. stabilire che il farmaco pericoloso in gravidanza ma non durante lallattamento. Tenendo in considerazione che la gravidanza nellanimale da esperimento dura 21 giorni si prendono 3 gruppi e si somministra il farmaco ad un gruppo solo nella prima settima, ad uno solo nella seconda settimana e allaltro nella terza settimana. Se si hanno problemi solo nella prima settimana si vede in quale tra 1 e 2 giorno, 3 e 4, 5 e 6 si hanno gi effetti maggiori. Se si scopre che tra il 3 e 4 giorno si pu andare ancora avanti e darlo ad un gruppo solo nel terzo e ad un altro solo nel quarto. Ad es. nel caso del metilmercurio nell8 giorno si avevano degli effetti. Un farmaco che salti la sperimentazione preclinica non pu essere considerato sicuro. Nel disegno parallelo un gruppo di pazienti viene trattato con il farmaco e laltro con il placebo. Lassegnazione ad uno o allaltro gruppo casuale. Nel disegno cross-fostering (nei roditori) le madri controllo e le madri trattate si scambiano i figli alla nascita e i figli nati dalle madri trattate vengono allattate dalle madri controllo e viceversa. Nellallattamento ammesso che continui a permanere il tossico nella madre trattata questo verr trasferito ai piccoli solo con lallattamento mentre la madre controllo che deve allattare i piccoli che presentano il tossico questo verr diluito perch il latte pulito e poi ci sono le madri trattate e le madri controllo che allattano i propri figli. Le reazioni avverse a farmaci possono essere classificate in tipo A e tipo B ovvero prevedibile e non prevedibili (e sono correlati allazione farmacologica). Le principali metodologie utilizzate in farmacovigilanza prevedono un approccio

descrittivo (segnalazione spontanea) e un approccio analitico (studi sperimentali o osservazionali) e metodologie di analisi dei dati. Comunque la segnalazione alla base della farmacovigilanza. Tragedie che hanno segnato il corso della farmacovigilanza: esplosione della centrale di Chernobyl nel 1986. Prima della pubblicazione della notizia passarono 4 giorni. La nube tossica radioattiva prese la via del vento e poi fu deviata coinvolgendo Russia, Polonia, Mare del nord e raggiunse anche lItalia (3 maggio) dove si presero delle misure di emergenza ad es. divieto di assunzione di frutta, ortaggi, decontaminazione di animali, ecc... I bambini in seguito allesposizione alle radiazioni hanno avuto problemi a livello delle ghiandole a secrezione interna, tumori, ecc fu fatta unindagine su come si era distribuita la radiazione e la percentuale di ogni persona che riceveva fra cibo, acqua e aria era latte 70%, carne 7%, verdure 7%, acqua 2%, aria 1%. Le conseguenze sono state un forte aumento dei tumori della tiroide (40 volte maggiore). I bambini sono stati i pi esposti perch avevano un sistema immunitario pi debole.

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Malformazioni da Isotretinoina
LIsotretinoina (Accutane) un retinoide sintetico altamente efficace nella terapia dellacne cistica recidivante. Il rischio per la donna gravida perch dal 1983 stata riportata unalta incidenza di malformazioni neonatali conseguenti al suo utilizzo. LIsotretinoina al pari dellacido retinico (vitamina A) teratogeno. La food and drug administration che lorgano che controlla tutte le nazioni stabilisce varie categorie

di disturbi:

categoria A: gli studi hanno dimostrato il rischio per il feto nel primo trimestre e non ci sono
evidenze sulla restante parte della gravidanza; la possibilit di disturbi fetali rara.

categoria B: studi riproduttivi sugli animali non hanno dimostrato rischi per il feto ma non esistono studi controllati sulluomo

categoria C: studi fatti sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenit,
letale o altro) ma non ci sono studi controllati nelluomo. Il farmaco potrebbe essere somministrato se il beneficio derivante dallutilizzo maggiore di quello correlato allassunzione

categoria D: c un evidenza di rischio fetale nelluomo, ma i benefici delluso in gravidanza

potrebbero essere accettati nonostante il rischio. La sopravvivenza nel caso specifico maggiore (es. farmaci antitumorali)

categoria X: studi negli animali e nelluomo hanno evidenziato anomalie fetali o c evidenza di rischio per il feto basato sullesperienza umana oppure che in entrambe le situazioni e il rischio delluso in gravidanza supera ogni benessere. un farmaco assolutamente controindicato

categoria F: farmaci i cui effetti si ripercuotono solo sullembrione, sul feto e sul neonato . Ad
es. lAcido valproico e la Carbamazepina provocano difetti del tubo neurale, gli ACE-inibitori provocano insufficienza renale e ridotta ossificazione cranica, gli Antitiroidei provocano il gozzo e aplasie della cute, la Ciclofosfamide provoca malformazioni del SNC, la Fenitoina provoca anomalie della crescita ecc

Il caso talidomide
Nel 1953 viene sintetizzata la talidomide e commercializzata nel 1956, nel 1960-61 cominciarono le segnalazioni in Germania e nellEuropa occidentale di numerosi casi di focomelia: mancato sviluppo degli arti inferiori e superiori. Era in commercio come salvavita ed un derivato dellacido glutammico correlato al Clortalidone. Queste anomalie erano presenti in una notevole percentuale di soggetti trattati con un certo ritardo nella manifestazione. Il meccanismo dazione rilevato successivamente di inibitore dellangiogenesi che alla base dellaccrescimento. Tenete presente che dopo essere stata messa al bando, oggi la stessa talidomide si usa in molte altre patologie (HIV perch inibisce la

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crescita del virus in vitro, TBC, lebbra, morbo di Crohn [eritema nodoso] perch inibisce il TNF). La talidomide modifica il DNA e gli effetti si possono trasmettere anche alla progenie. I bambini affetti da talidomide hanno ricevuto il sostegno da parte della societ affinch fossero autonomi nella deambulazione (utilizzando delle apposite sedie a rotelle, protesi), nellalimentazione (mangiando con le dita dei piedi o mettendo direttamente un bicchiere alla bocca), nel lavoro (dipingendo con la bocca), ecc

Altri effetti:

problemi uditivi mancanza di ano problemi al cuore malformazioni al fegato, ai reni e al polmone malformazioni muscolari e atrofia malformazioni apparato genito-urinario malformazioni apparato scheletrico (scoliosi, fusioni vertebrali) attualmente la talidomide utilizzata come prima indicazione nella lebbra.

ANORMALITA CONGENITE CONSEGUENTI ALLUSO DI FARMACI IN GRAVIDANZA Spesso si tratta di farmaci che interferiscono con il metabolismo del colesterolo o infezioni da CMV, toxoplasmosi, terapie con Idantoina, Acido valproico o diabete gestazionale. Questi effetti vengono valutati in laboratorio sui roditori.

ciclopia Oloprosencefalo (trisomia 13) adattilia, polidattilia copertura da sostanza bianca di origine sconosciuta assenza di occhi tumori nella zona occipitale, ecc naso ipoplasico, viso appiattito, calcificazione alterata visibile allRx (terapia con warfarin)

Al Cottolengo a Torino ci sono bambini con gravi malformazioni. Attualmente 65 nazioni hanno un sistema di segnalazione spontanea ed aderiscono alla WHO. LItalia entrata a farvi parte nel 1975. Come si deve comportare il medico?

Art. 4

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I medici sono tenuti a segnalare ogni presunta reazione avversa, della quale vengono a conoscenza nellesercizio dellattivit professionale. Detto obbligo si applica anche ai medicamenti oggetto di sperimentazione clinica. Per medicamenti non soggetti a prescrizione medica alla segnalazione della reazione avversa di cui al comma uno tenuto anche il farmacista che ne venga direttamente a conoscenza. Le segnalazioni dei commi uno e due devono essere trasmesse dalle unit sanitarie locali allunit sanitaria locale competente (es. policlinico) e dagli operanti in strutture sanitarie pubbliche e private al proprio direttore entro 3 giorni nei casi di reazioni avverse gravi, entro 6 giorni negli altri casi. Il responsabile dellimmissione in commercio di specialit medicinali che viola lobbligo di cui allarticolo 3 comma 4 e nonch i medici, i farmacisti, i sanitari e i legali rappresentanti delle aziende sanitarie locali e del direttore sanitario che violano allobbligo di cui allart. 4 di segnalazione della reazione avversa sono puniti con larresto e lammenda. Schema sintetico di flusso di farmacovigilanza in Italia: medico-farmacista, U.S.L., dipartimento di
farmacovigilanza, OMS. Esiste unapposita scheda per fare le segnalazioni di sospetta reazione avversa. Esiste anche una versione on-line della scheda (Bayer, segnalazione di reazioni avverse del Lipobay un farmaco usato in cardiologia). Nel 2003 stata abolita la sanzione. Il denominatore comune lesasperata ricerca del profitto.

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