FISIOPATOLOGA DEL DOLOR

Las vas que va a tener el dolor de nivel perifrico hacia el SNC y luego profundizar un poco ms en los aspectos relacionados a los tipos de receptores que son muy importantes. Primero ac tenemos una visin general de todos los tipos de dolores ms importantes que existen segn la definicin que va a tener cada uno de ellos, en este trabajo, haciendo una revisin sobre el impacto econmico que va a tener a nivel mundial el tratamiento del dolor. Como vemos nosotros, de lejos el dolor ms importante: Dolor de tipo inflamatorio, es el dolor ms comn, como vemos, si hablamos de impacto econmico, que va a importar un mayor gasto, va a haber 13 mil millones de dlares al ao a nivel mundial, se gasta en dolor del tipo inflamatorio, que precisamente encaja dentro del dolor que vamos a tratar nosotros, dolor agudo del tipo inflamatorio, dolor posterior a un procedimiento quirrgico, dolor siempre relacionado con rx infamatorias, el principal tipo de dolor. En segundo lugar tenemos al dolor crnico severo por cncer, en el cual se gastan aproximadamente 4 mil millones de dlares al ao para su tratamiento, ven ustedes, el dolor de tipo inflamatorio es ms de tres veces ms importante en relacin a la incidencia que pueda tener. Finalmente el dolor de migraa, que lo vamos a ver en la parte final, que tiene caractersticas fisiopatolgicas especiales, y el dolor neuroptico, que tambin lo vamos a ver en la parte final, los cuatro principales tipos de dolor, cada uno son su fisiopatologa peculiar y algunos otros dolores relacionados. La IASP, me dice: el Dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada por un dao real o potencial a los tejidos. Esta definicin inicial, como ustedes notan es importante destacar el componente emocional, el dolor no solamente tiene un componente sensorial, no solamente importa las neuronas, los neurotransmisores, las vas por las cuales va a viajar el dolor, sino para el dolor es muy importante el componente emocional, un paciente ansioso, temerosos al tto va a sentir una mayor intensidad del dolor, as el procedimiento sea pequeo o restringido, igualmente el componente emocional se refiere a experiencias previas que haya tenido el paciente, si el paciente se somete a un procedimiento y ese procedimiento le genera mucho dolor, en el siguiente procedimiento, aunque el procedimiento sea ms pequeo, ms restringido, el paciente va a tener una tendencia a sentir mayor intensidad de dolor, cuando un paciente sufre varios procedimientos dolorosos su umbral del dolor cada vez se va acortando, eso tiene que ver con un procedimiento que se llama sensibilizacin que puede ser perifrica y puede ser centra, que lo vamos a ver ms adelante. Como caracterstica general, el dolor desde un aspecto ms acadmico, se clasifica en dolor agudo y dolor crnico: Dolor agudo: o Corta duracin. Puede tener pocos das, pocas horas de evolucin y como caracterstica importante en relacin a su fisiopatologa es que el dolor agudo o Se va a mantener solamente durante el tiempo que se mantiene la lesin tisular. Si tenemos un paciente que est con contacto prematuro por una restauracin desbordante, se mantendr el dolor agudo solamente durante el tiempo que esa restauracin este estableciendo ese contacto prematuro, desgastamos la restauracin, desaparecer ese dolor periodontal; o un paciente que tiene una lesin cariosa profunda y ya est causando una pulpitis reversible, igualmente retiramos la causa y el dolor va desaparecer, ese es un dolor de tipo agudo. La principal caracterstica fisiopatolgica es esta

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de ac, solamente durante el tiempo que la injuria, que la lesin se mantiene en ese lugar, retiramos y desparece el dolor. o Es una reaccin de defensa del organismo. Dolor crnico: o Larga duracin, algunos dicen que ms de 6 semanas, otros dicen que ms de 3 meses, hay un poco de diferencia en relacin al tiempo que consideran a partir de cuanto ese dolor se vuelve dolor crnico. Es de duracin prolongada, mucho ms prolongada que el dolor agudo, o Y como vemos ms all del tiempo de reparacin tisular. Los tejidos se pueden haber reparado, y puede haber retirado la causa o el estmulo nocivo a esos tejidos, pero el dolor va a seguir en el tiempo, se va a continuar prolongando, o Es difcil identificar adecuadamente la causa del dolor crnico, muchas veces estos dolores crnicos van a estar relacionados con dolores especiales como lo hemos mencionado, dolor neuroptico, por ejemplo, dolor por neuropata perifrica, dolor por neuralgia del trigmino, es un poco ms difcil identificar claramente la causa. Una definicin ms moderna del dolor me dice que el dolor es el quinto signo vital. Cul es una definicin ms interesante para nosotros, ms desde el aspecto fisiolgico? Me dice que el dolor es el resultado perceptivo final del procesamiento neuronal de informacin especial o particular, de informacin nociceptiva, informacin que va a tener ciertas caractersticas y va a viajar a travs de determinadas vas aferentes y se va a integrar en determinados centros a nivel de la corteza cerebral. Como hemos mencionado, el dolor obviamente se inicia, usualmente en la periferia, y va a poder ser transmitido hacia el SNC, pero sufriendo varias escalas donde va a recibir diversos tipos de control. 1) TRANSDUCCIN La transduccin es un proceso por el cual ese estmulo nocivo, esa reaccin inflamatoria, esa injuria quirrgica, va a sensibilizar y va a activar a esa primera neurona, a la neurona aferente, a la que se encarga de llevar esa informacin desde la periferia hacia el asta dorsal de la mdula espinal. La transduccin es ese proceso inicial por el cual ese tejido injuriado, traumatizado, esa lesin, esa colonizacin bacteriana va a activar esa primera neurona. Como dice ac, la transduccin de estmulos nocivos externos despolariza las terminaciones perifricas de las neuronas sensoriales primarias, esta primera neurona, neurona aferente primaria. Como dice ac, las neuronas sensoriales primarias o nociceptores van a ser de alto umbral, o sea necesitan un gran estmulo para poder despolarizarse, para poder iniciar la conduccin de todo ese estimulo doloroso, son neuronas de alto umbral, nociceptores de alto umbral, debido a que requieren un estimulo intenso para poder despolarizarse e iniciar todo este circuito nociceptivo. 2) CONDUCCIN Una vez que esta primera neurona ha convertido ese estmulo qumico, mecnico, en un estmulo elctrico, porque se ha producido la despolarizacin, ese estimulo esa

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informacin tiene q ser conducida desde la periferia hacia una primera estacin q es el asta dorsal de la mdula espinal, en eso consiste el proceso de conduccin. Como dice ac los potenciales de accin q van a resultar de ese primer proceso de transduccin son conducidos hacia el SNC por los axones de estas neuronas aferentes primarias las cuales establecen sinapsis con las neuronas de segundo orden a travs del asta dorsal de la medula espinal q lo vamos a ver ahora con ms detalle 3) TRANSMISIN La transmisin a nivel del asta dorsal de la mdula espinal se establece una sinapsis y esa informacin va ser conducida hacia el tlamo a travs del tracto espino talmico anterior y el espino talmico lateral q son los ms importantes. Entonces en eso consiste la transmisin la conduccin de esa informacin hasta el asta dorsal de la mdula espinal hacia el tlamo y hacia centros superiores de la corteza cerebral. Como dice ac la neurona la neurona de segundo orden de proyeccin transmite la informacin hacia el tallo cerebral y el tlamo el cual a su vez retransmite la informacin hacia la corteza cerebral, el hipotlamo y el sistema lmbico. La transmisin va ser modulada a todos los niveles por interneuronas excitatorias e inhibitorias, vamos a ver q as como hay vas ascendentes q van a contribuir a la sensacin dolorosa, tambin hay vas descendentes q van a contribuir a bloquear el dolor. Ac tenemos esto de una forma muy general vemos q como primer paso se produce una transduccin o activacin de nociceptores un estimulo q puede ser mecnico, qumico, trmico diversos tipos de estimulo van a activar a esa primera neurona viaja hasta el asta dorsal de la mdula espinal donde va hacer sinapsis con una segunda neurona, esa segunda neurona va producir el decusamiento y va llevar informacin hacia el tlamo y ah la segunda neurona hace sinapsis con una tercera neurona q llevan informacin hacia la corteza Tenemos los 3 pasos que hemos visto: Donde el paciente recin cuando llega la informacin a la corteza cerebral el paciente recin es capaz de percibir de discernir una determinada intensidad de dolor recin el paciente sabr si el dolor es leve, moderado o muy intenso. Entonces tenemos un poco ms detallado los pasos q hemos observado igualmente a nivel perifrico un estimulo nocivo decamos puede ser una injuria quirrgica, una colonizacin bacteriana, un estimulo mecnico va activar a esta primera neurona aferente primaria y la activa y va transducir esta informacin mecnica, qumica se va convertir en un estmulo elctrico gracias a unos receptores q vamos a observar ahora, cuando se activa esa neurona esa informacin va ser conducida hacia el asta dorsal de la mdula espinal y en el asta dorsal de esta primera neurona establece sinapsis con una segunda neurona q transmite el dolor hacia el tlamo y del tlamo se transmite hacia la corteza. Ac tenemos algo importante q mencionamos hace un momento as como tenemos vas ascendentes q van a llevar la informacin del dolor y van a contribuir a la sensacin del dolor, tambin tenemos mecanismos protectores tenemos vas descendentes q van a inhibir el dolor como la q tenemos ac, vas q van a partir de la corteza parietal o temporal y van a ser descendentes para inhibir la conduccin del dolor descienden prolongaciones hacia el tallo cerebral desciende una prolongacin hasta el asta dorsal de la mdula espinal y tiene el efecto inhibitorio sobre el dolor.

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Es lo mismo q hemos visto hace un momento solo q ahora lo vamos a revisar desde un aspecto general cuales son los mediadores ms importantes desde un aspecto general, quien se encarga de sensibilizar esta neurona la neurona aferente primaria, las PGs y LTs q van a ser producidas por dos enzimas importantes q son la enzima ciclooxigenasa(COX) encargada de producir PGs y la lipooxigenasa encargada de producir LTs, estos 2 mediadores van a incrementar la actividad de esta neurona aferente van a sensibilizar esta neurona aferente primaria permitiendo q ese estimulo qumico, trmico, mecnico se convierta en un estmulo elctrico ok y se inicie el proceso de conduccin hacia el asta dorsal de la mdula espinal q tenemos luego como hemos visto tenemos 2 sinapsis entre neurona aferente primaria y neurona de segundo orden a nivel de la asta dorsal de la mdula espinal y tambin tenemos otra sinapsis entre neurona de segundo orden y neurona de tercer orden a nivel del tlamo ya sabemos para q se comuniquen las neuronas necesitamos de neurotransmisores cuales son los principales neurotransmisores encargados de conducir la estimulacin dolorosa glutamato y sustancia p en ese orden de importancia el principal neurotransmisor a nivel del asta dorsal y a nivel del tlamo es el glutamato y un papel secundario en importancia pero tambin sobresaliente para algunos tipo de dolor lo tiene la sustancia p luego vamos a ver sus mecanismos especiales y sus receptores especficos tambin les mencionbamos q haban vas descendentes inhibitorias como vemos q van a descender para bloquear estas vas ascendentes del dolor principalmente a nivel del tallo cerebral y del asta dorsal de la mdula espinal tenemos 2 vas muy importantes primero el sistema serotoninrgico y noradrenrgico descendente inhibitorio q lo vamos a ver al detalle en la siguientes diapositivas y finalmente el sistema de los pptidos opioides endgenos donde el ms destacado va ser el sistema de las endorfinas entonces tenemos en azul quienes van a bloquear fisiolgicamente el dolor xq nuestro organismo tiene esos mecanismos protectores haber pasemos a explicar estos mecanismos especiales primero en relacin a la transduccin sensorial q va suceder para q ese estimulo qumico, mecnico, se convierta en estimulo elctrico y q inicie todo el proceso. 1) TRANSDUCCIN SENSORIAL Terminaciones de las perifricas de las fibras somticas aferentes primarias o sea la primera neurona y de los nociceptores sensoriales viscerales van a responder a estmulos qumico, mecnicos, trmicos. Los receptores van a tener una especializacin para ser ms selectivos, para responder preferentemente a ciertos tipos de estmulos. Habr unos receptores ms especficos para sensacin mecnica, otros ms especficos para sensacin trmica, otros ms especficos para estmulos qumicos. Los receptores altamente especializados van a sufrir cambios conformacionales en respuesta a uno o ms de estos estmulos produciendo esa despolarizacin. Nosotros necesitamos que ese estmulo mecnico, qumico, trmico se convierta en una despolarizacin para que esa primera neurona empiece a conducir esa informacin, Necesario para iniciar ese potencial de accin. Obviamente de qu depende la intensidad de dolor que vaya viajando? La frecuencia y duracin de los potenciales de accin en las fibras activadas van a transmitir un determinado

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tipo de informacin al SNC, sobre el inicio, intensidad y duracin del estmulo Obviamente los estmulos que se transmiten a mayor frecuencia van a producir una intensidad moderada o severa del dolor y los estmulos que se transmiten con una menor frecuencia van a darle una sensacin del dolor entre leve a moderada. Entonces, tenemos una relacin de frecuencia, estmulo e intensidad del dolor. TRANSDUCCIN PERIFRICA Ac tenemos desde un aspecto amplio qu es lo que va a suceder a este primer nivel, en esta neurona aferente primaria, esta primera neurona a nivel perifrico. Yo puedo estimular con estmulos qumicos, mecnicos o trmicos.

LOS ESTMULOS QUMICOS: Tienen dos tipos de receptores Receptores tipo canal inico (los ms importantes): Receptor ASIC con el canal inico cido sensible Receptores para ATP con el receptor P2X y el receptor P2Y Receptores para bradiquinina que son receptor B1 y B2 **Son los ms importantes cuando hablamos de cmo se va a sensibilizar esta neurona aferente primaria ante estmulos qumicos. Receptores acoplados a protena G: Pero esos estmulos qumicos tambin pueden sensibilizar a receptores acoplados a protena G. Para poner en ejemplo en la diferencia ac sobre todo en receptores que van a depender de ATP. Tenemos P2X y P2Y. El receptor P2X es predominantemente canal inico, mientras el P2Y es predominantemente protena G. Cada receptor tiene una selectividad que vamos a revisar ahora. ESTMULOS MECNICOS: Tambin puede haber estmulos mecnicos, los estmulos mecnicos estimulan a otros tipos de receptores, predominantemente canal inico como el TRPA1 y el receptor de ankirina.

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ESTMULOS TRMICOS: Que tambin son muy importantes y tienen a esos receptores tipo vaniloides TRPV1 y TRPV2 que fueron los primeros en descubrirse. FUNCIN DE RECEPTORES: Desde un aspecto macro, desde una visin general qu cosa hacen estos receptores estimulados qumica, mecnica o trmicamente? Van a producir el influjo de dos cationes importantes: Na o Ca, esa es su principal funcin, todos los receptores abriendo una compuerta, llevando una proteinkinasa van a producir que se incremente la concentracin celular de alguno de esos dos cationes: Na, que es el ms importante o en algunos casos el Ca. Se incrementa el influjo de Na y Ca, eso va a causar un potencial de accin, la membrana se va a despolarizar y va a comenzar la conduccin de la sensacin del dolor. Se dispara este canal inico sensible al voltaje y se dispara este potencial de accin. [ALGUIEN PREGUNTA ALGO] Chumpi responde: De bradiquinina, ahora vamos a ver eso a detalle. INPUT SENSORIAL HACIA LA MDULA ESPINAL Esos estmulos que llegan hacia el asta dorsal de la mdula espinal, con diversas fibras que ya ustedes conocen, tenemos fibras A-, A- y fibras de tipo C, con la conduccin ms rpida de las fibras A-, A- y mucho ms lentas las fibras de tipo C. Cada fibra va a llegar a un sitio especfico las fibras A- llegan entre el III y IV nivel se acuerdan qu cosa es esto (I, II, III, IV, V)? Las lminas de Rexed, entonces llegar hasta el III y IV nivel de las lminas de Rexed. Mientras las fibras A- y las C llegan a los primeros niveles, entre el I y II nivel de las lminas de Rexed. Por qu es importante esto? Porque vamos a ver que los estmulos se van a integrar principalmente a este nivel (ms superficiales de las lminas de Rexed). FACTORES QUE PUEDEN ESTIMULAR A LOS NOCICEPTORES: Factor de crecimiento neural (NGF) Factor de crecimiento derivado del endotelio Muchos otros factores que vamos a revisar Siendo ms especficos en relacin a los nociceptores cmo va a producirse la transcripcin de esta seal? La transduccin de la informacin depende de los receptores mecnicos, qumicos, trmicos. TERMONOCICEPTORES: Receptores vaniloides (Receptor Vaniloide de Potencial Transitorio): Tenemos hasta 6 tipos identificados, pero los ms importantes son el TRPV1 y TRPV2, un poco menos importantes son el TRPV3 y TRPV4. TRPV1: Es importante para la sensacin trmica del calor, se activa con estmulos superiores a los 42C. TRPV2: Se activa con estmulos superiores a los 50C para la sensaciones de calor, obviamente ambos son receptores tipo canal inico, receptores no selectivos, que van a ser estimulados por diversos tipos de estmulos. TRPV 3 y 4: van a ser muy importantes porque van a captar calor pero en menor en menor temperatura, va a detectar temperatura aproximadamente de 22 a 40 C con un rol muy importante que se ha descubierto con un TRPV 4 aparte de ser un termonociceptor ha demostrado ser muy importante para regular la presin osmtica a nivel sistmico, este detecta fcilmente la alteracin en la presin osmtica y ayuda

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a regularlo, entonces: en general decamos que entre 22 y 40 C van a ser activados estos TRPV 3 y 4 hay vaniloides 5 y 6 pero su funcin no est claramente establecida. TRPM8(receptor de melastanina 8 o receptor potencial transitorio de melastanina de tipo 8) y el TRPA1 (receptor de potencial traNsitorio de ankirina), el TRPM8 es receptor de melastatina, el TRPM8, el TRPA 1 es receptor de ankirina, ambos receptores se activan por receptores de frio, por sensaciones trmicas de frio, frio generalmente temperaturas inferiores a 16 C entonces como vemos cada uno de ellos tiene una selectividad especfica, se van a activar en rangos diferentes de temperatura. MECANONOCIPECTORES Los que van a ser activados por estmulos mecnicos, primero tenemos al TRPA 1, y tenemos a una familia especial de receptores que se llaman receptores epiteliales de canales de sodio y se conocen como ENaC, obviamente estos dos receptores tipo canal inico obviamente con selectividad para el ion Na+, y al permitir el ingreso de sodio causa una despolarizacin y el inicio de la conduccin de esta informacin sensorial. QUIMIONOCICEPTORES TRPV 1 que responde a estmulos trmicos y a estmulos qumicos Receptor ASIC un receptor canal inico cido sensible, ambos responden a pH bajos, alta concentracin de hidrogeniones a nivel de esos tejidos que van a ser injuriados, cuando haya alta concentracin de hidrogeniones cuando hay un pH cido, estos receptores van a ser estimulados el receptor ASIC y TRPV1. ENAC que van a ser tambin receptores tipo canal inico Receptores P2X va a ser un receptor canal inico P2Y receptor acoplado a protena G, Ambos ENaC y los receptores P2X, P2Y van a ser muy sensibles para detectar concentraciones altas de ATP, cuando hay dao tisular se van a romper las membranas celulares y el ATP va a ser liberado al medio intersticial y este ATP va a estimular o ENAC o los receptores P2X, P2Y decamos: el P2X va a ser un receptor canal inico y el P2Y receptor acoplado a protena G y Receptores de Bradikinina que lo vamos a ver con detalle ms adelante los receptores B1 y B2 Odontoblastos humanos expresan receptores termosensibles de potencial transitorio, implicaciones en la sensibilidad dentinaria, demuestra con estudios moleculares y de inmunohistoqumica que realmente estos receptores de potencial transitorio se van a encontrar a nivel de los odontoblastos, que concluye? Como dice ac : se provee la primera evidencia que en odontoblastos humanos se van a expresar canales funcionales termosensibles, estos receptores de potencial transitorio especialmente el TRPA1 y el TRPM8, en este estudio se evalu todos los receptores, se vi que todos tenan una densidad distinta, pero se evalu que los ms importantes sobre todo los relacionados a la sensibilidad trmica es la de melastatina 8 y de ankirina 1 lo ms importante en odontoblastos para responder a la sensibilidad frente a estmulos trmicos.

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ACTIVACIN DE NOCICEPTORES como se van a integrar estas seales, porque hay receptores que van a ser activados por diferentes tipos de estmulos como el vaniloide tipo 1 por ejemplo, hemos visto que la sensacin de fro activa a la melastatina 8 , al de ankirina 1, menos de 16 C, tenemos que el calor puede activar al vaniloide tipo 3 al vaniloide tipo 1 al vaniloide tipo 2 dependiendo de a qu nivel se encuentra la temperatura, pero hemos visto que el vaniloide no slo se activa con calor sino tambin se activa con concentraciones elevadas de hidrogeniones o sea con pH cidos, tambin activan a este vaniloide de tipo 1 el pH cido tambin activa al ASIC al canal inico acido sensible y los estmulos mecnicos pueden activar al receptor de ankirina 1 y las altas concentraciones de ATP al P2X y al P2Y, siendo el P2X va a ser un receptor canal inico y el P2Y receptor acoplado a protena G todas la activaciones de estos receptores por una u otra va va a producir potencial de accin xq va a ingresar Na+, Ca2+ y esto va a disparar esta primera neurona aferente primaria. Ac tenemos un poco ms, algo sobre los mecanismos que van a tener estos receptores, como se van a activar para sensibilizar a esta primera neurona aferente primaria. Vemos que frente a un dao tisular, a una colonizacin bacteriana, un procedimiento quirrgico, el procedimiento que sea vamos a tener que se van a producir mediadores que van a colaborar con esta reaccin de dolor, por ejemplo tenemos el Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) que puede ser producido por mastocitos, neutrfilos, macrfagos como hemos visto cuando hemos hablado de sistema inmune. Este TNF- va a actuar conjuntamente con cualquiera de estas sustancias: IL-1, IL-1-6, xido ntrico (NO), bradiquinina, factor de crecimiento neural, iones hidrogenin. Como vemos puede activar diversos tipos de receptores, por ejemplo; receptores vaniloides de tipo 1, este va a permitir el ingreso de Ca y ese Ca va a activar a su vez a un PKc, acurdense que la PKc era precisamente C porque dependa de Calcio; y esta Pkc a su vez colabora y participa conjuntamente con la activacin de un PkA para permitir la apertura de un canal de Na voltaje dependiente lo que contribuye a que se produzca mas despolarizacin, para que ingrese Na y haya ms despolarizacin. Qu pasa con esta IL-1 o IL-6? pueden promover la actividad de la enzima COX 2, una enzima muy importante para la formacin de PGs a nivel perifrico, lo que tambin va a

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producir sensacin de dolor. Las PGs se van a unir a su receptor especfico EP, que es el receptor ms importante para las PGs, y va a activar igualmente PkC y tambin PkA, y hace lo mismo promueve la activacin de un canal de Na voltaje dependiente. El xido ntrico, las ILs pueden activar un receptor de citoquinas, la bradiquinina activa un receptor B1 o B2, tenemos que el factor de crecimiento neural activa un receptor tirosinquinasa de tipo A o tipo TRK-A que va a activar un elemento de respuesta quinasa ahora s 1 o elemento de respuesta quinasa 2. La idea es como vemos que todas estas seales se van a integrar hacia lo mismo, todas las seales se van a integrar a activar una PkA, una PkC para promover mayor despolarizacin y hacer que se contine viajando esta sensacin dolorosa. Decamos que uno de los principales mediadores encargados de sensibilizar a estas terminaciones de amplificar el dolor son las PGs, con una diferencia importante que hasta ahora se toma como un aspecto acadmico, pero que estudios recientes muestran que no es 100% cierto, que no se cumplen siempre; quien inicia, uno de los principales mediadores en iniciar el dolor es la bradiquinina, y quien se encarga de magnificar la sensacin de dolor, de amplificar esta sensacin de dolor son las prostaglandinas, y vemos que las dos seales (de bradiquinina y PGs) se van a integrar en esta primera neurona, por ejemplo ac vemos las PGs que van a ser producidas por Cicloxigenasa (COX) 1 y COX 2, principalmente por COX2, porque la COX2 tiene un papel ms patolgico, mas proalgsico, proinflamatorio, mientras la Cox 1 tiene un papel generalmente ms relacionado a funciones protectoras, un papel ms fisiolgico; pero ambas pueden producir PGS , siendo la ms importante la Cox2 , como vemos estas PGs tienen un receptor especifico, que estimulando el receptor EP, si hablamos de PGS las ms importantes para el dolor estimulan el receptor EP. Receptor YP tienen ms que ver con otros efectos. A ver estas PGs estimulan a su receptor e igualmente como hemos visto hace un momento activa a PKaY PKc, que van a hacer estas proteinquinasas? van a activar canales de Na voltaje dependiente y van a promover tambin la activacin del receptor Vaniloides de tipo1 que permiten el ingreso de Na y del Ca; o sea ambas vas van a conducir a lo mismo, a permitir un mayor ingreso de cationes y qua la despolarizacin sea ms continua. Esa accin que inicio la Bradiquinina y que es amplificada por las prostaglandinas. Aqu vemos algo importante tambin para el lado izquierdo, estas PGs al estimular a su receptor EP, al activarse la PQ-A eso causa un efecto inhibitorio sobre los canales de K. qu hace cuando se activan los receptores de K? cierra los canales de K, porque si se tuvieran abiertos los canales de K habra una hiperpolarizacin, entonces los canales de K deben cerrarse para que se pueda transducir este estmulo doloroso. 2) CONDUCCIN DESDE LA PERIFERIA HACIA LA MDULA ESPINAL Ya se transdujo esta seal a nivel perifrico, ya se produjo la transduccin ahora esa informacin debe ser conducida hacia el asta dorsal de la medula espinal. Los axones de las neuronas aferentes primarias van a conducir la informacin desde la terminacin perifrica, desde ese sitio donde se inicio el dolor hasta el SNC, haciendo su primera parada a nivel del asta dorsal.

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Detalles ms especficos de las fibras: las neuronas se pueden clasificar segn su velocidad de conduccin, calibre, sensibilidad a estmulos y patrn de terminacin a nivel central; con fibras A, A y fibras de tipo C; lo que ms nos importa es la velocidad de conduccin. Fibras A que son fibras conductoras rpidas que van a responder principalmente a estmulos mecnicos de bajo umbral, que van a ser activados por tacto ligero, vibracin o ligero movimiento de cabello. Son las ms rpidas de todas estas tres. Pueden conducir estmulos a una velocidad entre 30a 120m/s. Conduce el estimulo muy rpidamente. Van a hacer sinapsis en neuronas del SNC obviamente localizadas en el asta dorsal de la mdula espinal, en el ncleo de la columna dorsal del tallo cerebral, como vemos a nivel del asta dorsal van a terminar entre III y IV lmina de Rexed, ah terminan esas fibras A. Fibras A van a conducir a una velocidad intermedia, y van a responder a estmulos trmicos (fro y calor) y a estmulos mecnicos de alta intensidad, a diferencia de las A que corresponda a estmulos mecnicos de baja intensidad. A una velocidad entre 1535 m/s. y termina en los niveles ms superficiales del asta dorsal de la mdula espinal (entre la lmina I y II de Rexed) y finalmente. Fibras C, las que van a ser las ms lentas de todas; mientras las 2 primeras q hemos visto (A y A) se relacionan ms con el dolor rpido, agudo y esta fibra de tipo C se relaciona ms con el dolor de tipo lento, crnico; no son excluyentes, no significa que en el dolor lento solo participan fibras C y en el dolor agudo solo fibras A y A, pero son las principales; conducen muy lentamente la informacin de 0.1 a 2 m/s si comparamos con las 2 anteriores y algo importante van a responder polipodal y multipodalmente, es decir responden a diferentes tipos de estmulos. Son capaces de producir potenciales de accin en respuesta a diversos tipos de estmulos, por ejemplo: calor, estmulos mecnicos intensos o irritantes qumicos responde a los 3 tipos de estmulos. Algunas fibras C no pueden ser activadas normalmente, solamente se vuelven activas durante rx. de inflamacin. Se conocen como fibras C silentes q solamente se activan durante el proceso de inflamacin. Y como hemos visto las fibras C similarmente a los que les pasa a las fibras A termina en las lminas ms superficiales del asta dorsal de la mdula espinal (lminas I y II). Continuando con la conduccin desde la periferia hacia la mdula espinal, para que se produzca este proceso de conduccin, los canales de Na+ activados por voltaje deben convertirla despolarizacin de la terminacin perifrica en un potencial de accin. Qu tipos de canales de Na+ son importantes para convertir este potencial en una despolarizacin? Hay por lo menos estos 4 tipos de canales de Na+ en las neuronas aferentes primarias (Nav 1.7 Nav 1.8, Nav 1.9, Nav x), que son los ms importantes en nociceptores que van a destacar 2 de ellos Nav 1.8 y Nav 1.9. 3) TRANSMISIN EN EL ASTA DORSAL DE LA MDULA ESPINAL Los potenciales de accin generados en las aferentes primarias van a inducir la liberacin de NT al llegar a sus terminales axnicos en el asta dorsal de la mdula espinal, informacin de la periferia lleg hasta el asta dorsal y ahora tiene q activar a la sgte neurona y esta a su vez a la sgte neurona, y como sucede eso, solo con la liberacin de los NT. Para la liberacin de los NT es importante que esta despolarizacin llegue a la terminacin nerviosa y q activa canales de Ca2+ tipo N (voltaje dependiente) tiene un rol importante en el control de la liberacin de NT a travs de esta liberacin de vesculas sinpticas. La transmisin en el asta dorsal entre estas fibras aferentes primarias del tipo C y las neuronas secundarias de proyeccin van a tener componentes rpidos y componentes lentos.

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El principal NT para la informacin rpida, sobre todo para el dolor agudo es el Glutamato, que media la transmisin excitatoria rpida entre neuronas primarias y secundarias y tmb la de segundo y tercer orden, actuando sobre sus receptores ms importantes (NMDA, AMPA y metabotrpicos) pero tmb tenemos neurotransmisin lenta que va a depender de diversos NT, como la sustancia P y CGRP (pptido relacionado al gen de la calcitonina). Calcitonina que tambin es un neurotransmisor que va a ser liberado conjuntamente con el glutamato, son cotransmisores, se van a liberar de forma conjunta cuando se activa esta neurona y llega hacia el asta dorsal de la mdula espinal y tambin neuromoduladores sinpticos como el factor neuronal derivado del cerebro (BDNF) que van a ser coliberados con el glutamato y producen efectos sinpticos lentos, ojo que dos de ellos son neuropptidos (sustancia P y el CGRP) y el otro es un neuromodulador . Producen efectos lentos actuando sobre receptores metabotrpicos y receptores de tipo tirosina quinasa. La presencia de estos pptidos que van a ser coliberados con el glutamato permiten una considerable plasticidad funcional a nivel de estas neuronas que va a hacer uso dependiente para la transmisin del dolor. Recordemos lo que era plasticidad neuronal, cuando una va se ha utilizado muchas veces, esa va va a ser fcilmente activada. Es como decir, a ver Yauri, usted sabe montar bicicleta? NO NO?! =O *Chumpi casi se desmaya+ Usted no es buen ejemplo, Yauri . A ver Latorre, sabe manejar bicicleta? S . Desde cundo no maneja bicicleta? Hace varios aos no? Pero seguramente que si ahora coge una bicicleta y se sube, puede manejar sin problemas, eso es plasticidad neuronal. Cuando una va se activa en repetidas ocasiones, todas las neuronas que han sido activadas para esa va van a persistir durante mucho tiempo, igual pasa con la plasticidad dependiente de la informacin dolorosa, eso es plasticidad neuronal. Estos pptidos coliberados van a contribuir a esa plasticidad neuronal. Ac tenemos de forma resumida lo que hemos observado en las diapositivas. Como decamos, llega el estmulo, llega un potencial de accin y activa un potencial de calcio, ya sabemos que al activarse el canal de calcio [en dnde tendremos ms calcio en forma libre? En el extracelular], permite el influjo de calcio, ingresa, activa la sinaptotagmina, sinaptobrevina, sintaxina, SNAP25, todas se van a activar y permiten la liberacin de los neurotransmisores. A ver, cada una con sus receptores especficos, primero el ms importante: el glutamato qu hace el glutamato? Activa primero a receptores NMDA, que son sus receptores tipo canal

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inico ms importantes. El receptor NMDA tiene selectividad para Na y Ca, permite el ingreso de Na y Ca. El glutamato tambin activa al receptor AMPA que tambin es un recetor tipo canal inico pero va a tener ms selectividad para el Na, a diferencia del NMDA que tiene ms selectividad para Na y Ca, y tambin este glutamato activa al receptor metabotrpico, sobre todo el tipo 1 que es mGluR1, que es el Receptor Metabotrpico de tipo 1, un receptor acoplado a protena G, luego qu tenemos, tenemos la sustancia P, la que est de color azul. La sustancia P se une principalmente a su receptor Neurokinina1 (NK1) que es un receptor acoplado a protena G y luego el pptido relacionado al gen de calcitonina (color plomo) tambin se une a su receptor especfico que es el receptor para el pptido del gen de calcitonina, no tiene un nombre especfico. Todos estos van a producir el efecto que hemos visto. El glutamatoefectos rpidos, despolarizacin rpida y transmisin del estmulo doloroso Sustancia P y el CGRPefectos lentos contribuyendo a la capacidad neuronal

REGULACIN INHIBITORIA LOCAL Y DESCENDENTE EN LA MDULA ESPINAL Tenemos dos vas importantes: el sistema serotoninrgico y noradrenrgico y el sistema de los pptidos opioides endgeno. La transmisin sinptica de la mdula espinal est regulada por la liberacin de diversas interneuronas inhibitorias y mecanismos de proyecciones especiales que van a descender desde el tallo cerebral hacia el asta dorsal de la mdula espinal, bloqueando el dolor, impidiendo la produccin de los estmulos dolorosos. Quines son los principales neurotransmisores indicados para el bloqueo del dolor en estas vas analgsicas endgenas? 1. 2. 3. 4. secundaria) Pptidos opioides Norepinefrina Serotonina Glicina y GABA (de forma

Los ms importantes son los 3 primeros. Estos dos estn en un solo sistema, el sistema descendente inhibitorio, el sistema serotoninrgico y noradrenrgico descendente inhibitorio y el sistema de los pptidos opioides endgenos. Ac tenemos el resumen de todo lo que sucede en este sistema descendente inhibitorio. Como hemos visto, el potencial de accin viene, libera glutamato, sustancia P y todo lo que hemos visto. Qu sucede a

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este nivel? Cuando se activa el sistema descendente inhibitorio, este sistema descendente inhibitorio van a funcionar liberando serotonina y noradrenalina, sobre todo liberando noradrenalina Qu va a hacer la noradrenalina para bloquear el dolor? Se une a un receptor presinptico de tipo 2 adrenrgico [Se acuerdan que era el receptor 2 adrenrgico? Un receptor presinptico, predominantemente de protena Gi] con funcin de disminuir la liberacin de neurotransmisores, debido a que este receptor 2 bloquea canales de calcio a nivel presinptico. El principal mecanismo por el cual acta este sistema descendente inhibitorio. Tenemos el sistema de los pptidos opioides endgenos que destacan principalmente las endorfinas que se unen a receptores (Mu) que pueden ser presinpticos o postsinpticos, similar a lo que pasa con 2, predominantemente son presinpticos, pero tambin pueden ser postsinpticos Qu hacen estos receptores tipo ? Lo mismo, bloquean canales de calcio y si bloquean canales de calcio, no se liberan los neurotransmisores. Por lo tanto, bloquean la sensacin del dolor. Qu hacen a nivel postsinpticos los receptores 2 y ? Promueven la activacin de canales de Potasio, abren canales de potasio, y al abrir canales de potasio, va a haber una hiperpolarizacin. El potasio sale, el exterior se vuelve ms positivo y el interior se vuelve ms negativo. Secundariamente como ven ustedes ac, tenemos tambin que el GABA puede participar inhibiendo las vas ascendentes del dolor, como participan?, a travs de GABAB, el receptor GABAB tambin es un receptor metabotrpicos ubicado a nivel presinptica pero tambin puede estar a nivel postsinptico pero predominantemente a nivel presinptica. Lo que hacen es bloquear los canales de calcio y a nivel postsinptico activan los canales de potasio. Entonces mecanismos bastantes sencillos que van a integrar estos tres tipos de receptores. Los pptidos opioides inhiben la transmisin sinptica y son liberados a diversos niveles del SNC en respuesta a un estimulo nocivo. En los pptidos opioides endgenos hay 3 tipos de pptidos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas?? :S, siendo los ms importantes cuantitativa y cualitativamente las endorfinas. Entonces es la principal funcin para bloquear el dolor presinptica y postsinpticamente. Como hemos visto, hay varios tipos de receptores: , (KAPPA) y (DELTA), cuando hablamos de dolor el receptor ms importante es el receptor de tipo ; y que lo veremos en farmacologa cuando hablemos de opioides tienen un papel ms relevante para otros efectos, tambin con analgesia pero ms importantes en otros efectos: tolerancia, dependencia, efectos adversos relacionados al uso de frmacos opioides. El efecto integrador de estos receptores en general se acuerda que los tres integran su mecanismo bloqueando canales de calcio, impidiendo la liberacin presinptica de neurotransmisores y as reduciendo la respuesta postsinptica de neurotransmisores excitatorio. Los opioides van a producir analgesia en diversos lugares, estos pptidos opioides como las endorfinas se liberan en diversos lugares: cerebro, tallo cerebral, medula espinal y terminaciones perifricas de neuronas aferentes primarias. Como vemos, estos receptores de tipo MU van hacer estimulados de forma endgena por las endorfinas o tambin pueden ser estimuladas por frmacos como la morifna, el pentanilo, que van a tener la misma accin pero con mucha mayor potencia. Tambin se unen a presinptico, a postsinptico y van a bloquear el dolor cerrando canales de calcio o abriendo canales de potasio. NOREPINEFRINA Y veamos luego el papel de la norepinefrina tambin con un papel muy similar siendo su receptor ms importante el receptor 2, que se encuentra predominantemente a nivel presinptico.

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SEROTONINA Y la serotonina que tambin va a participar en este sistema descendentes inhibitorias del dolor, pero con una peculiaridad, que la serotonina tiene un papel dual en la conduccin del dolor: cuando liberamos serotonina a nivel central, a nivel de mdula espinal, a nivel del tallo cerebral, la serotonina tiene una papel inhibitorio sobre el dolor, o sea bloquea el dolor, reduce la sensacin dolorosa; pero cuando liberamos serotonina a nivel perifrico, eso va a tener un efecto excitatorio, o sea si hay serotonina perifricamente en el tejido injuriado eso va a aumentar el dolor, pero si se libera serotonina a nivel de medula espinal, del tlamo eso ms bien tiene un efecto inhibitorio. Esto es algo peculiar sobre la serotonina. CANABINOIDES Y tambin parte de la regulacin inhibitoria, mecanismos nuevos que se conocen hace 5 o 6 aos son por CANABINOIDES ENDGENOS. As como hay opioides endgenos, tambin tenemos canabinoides endgenos, donde destacan mayormente 2: la anandamida y el 2araquidonilglicerol, siendo ms importante la anandamida sobre la cual se han hecho ms estudios. Se ha producido incluso u compuesto que se llama 5HTC (5-HIDROXI-TETRACANABINOI). Tambin tiene actividad reguladora en la medula espinal actuando sobre receptores canabinoides CB1 y CB2 (ojo: no confundir con B1 y B2 que son de bradikinina). Luego tenemos dos fenmenos importantes SENSIBILIZACION PERIFERICA y SENSIBILIZACION CENTRAL. Con la primera definicin decamos que cuando una persona se someta de forma repetida a estmulos dolorosos cada vez estos estmulos le van a causar ms dolor; esto depende de dos mecanismos: SENSIBILIZACION PERIFRICA o SENSIBILIZACION CENTRAL. SENSIBILIZACION PERIFRICA Se produce a nivel de la neurona aferente primaria, se produce en los tejidos perifricos. Sucede cuando numerosos estmulos perifricos inducen a las neuronas aferentes primarias a reducir su umbral de activacin e incrementar su capacidad de respuesta. Digamos que un paciente tiene un alto umbral del dolor, no siempre tiene mucho dolor, pero se somete de forma repetida a estmulos dolorosos, ese umbral de forma protectora cada vez se va a ir reduciendo para que el paciente por un mecanismo de proteccin deje de ser sometidos a esos estmulos, para que trate de evitar estos estmulos dolorosos, es un mecanismo de proteccin de nuestro organismo. Y de ah tenemos unos conceptos muy bsicos pero importantes: Alodinia: Cuando un estmulo normalmente inocuo se percibe como doloroso. Un paciente por ejemplo que le ha extrado su tercera molar retenida, tiene una gran inflamacin, y apenas se toca o se recuesta para dormir por ese lado le duele. Eso se llama alodinia, un estimulo que normalmente no sobrepasaba el umbral del dolor, pero como el umbral del dolor del paciente se ha reducido ahora si este estimulo pequeito va a causar dolor. Hiperalgesia: Estmulos de alta intensidad son ahora percibidos con mucho ms dolor de lo que realmente son. Es por ejemplo un paciente que tena un dolor a la masticacin muy leve, y le hicieron apertura cameral, no le extirparon bien el paquete vasculonervioso, y despus de a la masticacin le duele ms todava, ms dolor UU. Un estimulo que le dola del 1 al 10, le dola 3, despus de una hiperalgesia le va a doler como 5 o 6, un estmulo que es doloroso pero que ahora produce ms dolor. Los mecanismos responsables de esta hiperalgesia primaria se deben a cambios directos en la transduccin y cambios indirectos inducidos por la liberacin de molculas efectoras, que lo tenemos ac en un grfico, sobre todo a cambios directos, se deb en ms a cambios

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directos. Quines son los ms implicados en esta sensibilizacin perifrica?, mediadores inflamatorios como bradikidina, algunos protones sobre todo hidrogeniones (gran cantidad de medio cido), histamina, Prostaglandinas (sobre todo PG E2) y factor de crecimiento neural (NGF). Las mismas terminaciones perifricas de esta neurona aferente primaria, tambin por s misma contribuye a esta sensibilizacin perifrica, liberando neuropptidos: la sustancia P y el CGRP, produciendo a su vez vasodilatacin e incrementando la permeabilidad capilar. Cuando un tejido est inflamado (porque hay vasodilatacin e incremento de la permeabilidad capilar) ese tejido va a doler ms, si hay ms inflamacin eso incrementa ms la sensacin de dolor, produciendo esta sensibilizacin perifrica. Los neuropptidos producen liberacin de histamina y FNT- que tambin contribuyen ms a sensibilizar esa terminacin dolorosa. Qu es lo que sucede?, tenemos los agentes sensibilizantes que van a activar a receptoresTrkA, receptores acoplados a protena G o receptores tipo canal inico; todos ellos van a producir la activacin de dos protena quinasas: PkC y PkA; qu van a hacer estas Pk?, por un lado van a fosforilar mecano, quimo y termo receptores y al fosforilarlos los van a activar ms, van a permitir que estos receptores permitan un flujo ms rpido de Na y Ca, y al mismo tiempo estas PkC y A tambin fosforilan un canal de Na, que tambin por su lado independientemente permite ms ingreso de Na; entonces ms Na ms Ca, y ms Na por este lado produce ms potenciales de accin a una mayor frecuencia, y como vimos a mayor frecuencia de activacin la intensidad del dolor es mayor. SENSIBILIZACIN CENTRAL Ya no se produce en los tejidos perifricos sino se producen a nivel del asta dorsal de la mdula espinal, por eso se llama sensibilizacin central y va a producir mayor intensidad de dolor. Es una forma de plasticidad neuronal que va a comprender alteraciones en el procesamiento sensorial a nivel del asta dorsal de la medula espinal, una forma de plasticidad neuronal para activar mecanismos protectores del paciente. En la sensibilizacin central como vemos ocurren estas modificaciones estas alteraciones cuando se activa una transmisin sinptica de forma repetida, obviamente la sensibilizacin central no se produce de forma aislada, para que se produzca sensibilizacin central tiene que previamente haberse producido sensibilizacin perifrica y cuando la perifrica est mandando estmulos de forma repetida a una mayor frecuencia, recin se activa este proceso que se llama sensibilizacin central; como dice ac Se activa la cascada intracelular de transduccin de seales y llegan hasta el asta dorsal de la medula espinal, lo que facilita la respuesta a los siguientes estmulos. Quines van a ser importantes para esta sensibilizacin central, que receptores? Receptores para el Glutamato: AMPA, NMDA y el mGlu R1 Receptores para sustancia P: receptor neurokinina 1(NK1) el ms importante Receptor para el BDNF: receptor Trk-B (receptor tirosina kinasa de tipo B). Y Cules son los mecanismos que se van a producir a este nivel?, luego de la activacin por ejemplo del receptor metabotrpico de glutamato (mGlu), el influjo de Ca a travs del NMDA o el AMPA, se activan protein kinasas intracelulares como la Kinasa Ca-calmodulina, la PkC o la Pk relacionada a seal extracelular (ERK), y todos estos efectos van a alterar la funcin de protenas en la membrana produciendo fosforilacin.

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La sensibilizacin central paulatinamente va a disminuir luego que los estmulos inductores han cesado, sin embargo la inflamacin o injuria crnica pueden producir un estado de sensibilizacin central que puede prolongarse a lo largo del tiempo. Ac tenemos lo que mencionbamos, quines van a funcionar ac?, receptores de glutamato, receptores de sustancia P y receptor de factores neurotrpicos sobre todo el TrkB. Qu pasa cuando hay muchos estmulos o los estmulos debido a la sensibilizacin perifrica estn llegando a una alta frecuencia?, eso va a hacer que se activen Pk, quinasa Ca-calmodulina y elemento de respuesta a quinasas intracelulares y eso va a producir fosforilacin de receptores, al fosforilarse los receptores permiten un mayor flujo de iones (mayor flujo de Na, Ca) y se produce la sensibilizacin a este nivel central. Como ven, sensibilizacin perifrica (predominantemente obviamente a nivel de la neurona aferente primaria a nivel de la neurona perifrica) y sensibilizacin central (en esa sinapsis entre 1ra y 2da neurona a nivel del asta dorsal de la medula espinal). Tenemos adicionalmente dos tipos especiales de dolor: dolor neuroptico y dolor por migraa. DOLOR NEUROPTICO Es un dolor que va a provenir de la propia estructura nerviosa, ya no viene del tejido injuriado del ATP de la concentracin de hidrogeniones de estmulos mecnicos, no; el dolor neuroptico proviene de la propia estructura nerviosa, por eso dice NEURO PTICO hay una alteracin en la propia estructura nerviosa que va a causar este tipo de dolor, como dice: alteraciones estructurales y funcionales en el Sistema nervioso, y ocurre en neuronas aferentes primarias y en algunos casos en los ncleos de estos nervios a nivel del SNC, las alteraciones de estas neuronas sensoriales aferentes primarias pueden deberse a liberacin de citoquinas inflamtorias por macrfago y clulas de Schwan y prdida de soporte perifrico de factores neurotrficos. Ac tenemos desde un aspecto general lo que sucede en el dolor neuroptico: como vemos reacciones de la clulas de las clulas schwan, infiltrado inflamatorio, liberacin de citoquinas que van a alterar directamente la estructura nerviosa como vemos alteracin de la extensin y sensibilidad y eso va a producir mas estmulos a nivel del asta dorsal de la medula espinal; algo muy importante que es quizs el principal mecanismo del dolor neuroptico: es la perdida de soporte neurotrpico, se ha observado que en pacientes con dolor neuroptico va a haber una desmielinizacin de los nervios perifricos hay una prdida de soporte lo que va a contribuir que en este paciente frente a cualquier estimulo muy leve puede desencadenar un dolor muy severo muy intenso. Obviamente que va a pasar en el dolor neuroptico, estamos viendo que en condiciones normales los principales nociceptores iban a expresar canales de sodio voltaje dependientes 1.8 y 1.9 en el dolor neuroptico es diferente estos receptores van a sufrir regulacin negativa, van a disminuir su cantidad, entonces quines se van a sobre expresar? Los receptores de sodio voltaje dependiente 1.3 porque es importante esto? porque estos receptores tienen alto umbral generalmente, moderado o alto umbral y el 1.3 tiene un umbral muy bajito entonces el dolor neuroptico del paciente cuando inicia la crisis, cualquier estimulo muy pequeito, hasta el hablar va a desencadenar un dolor y ese va a ser un dolor muy intenso, muy severo. Un clsico ejemplo de dolor neuroptico es la neuralgia del trigmino y tambin la neuropata diabtica como la del pie del paciente diabtico. Como vemos cualquier estimulo, por leve que sea van a generar que rpidamente se produzca axones complementarios como si fueran ms brotes de la misma neurona y estos desencadenan mas estmulos dolorosos, algo caracterstico en este tipos de neuropatas.

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Igualmente en esta revista dolor del ao 2011 la IASP ha producido una nueva definicin del dolor neuroptico, eso nos dice el ttulo: una nueva definicin de dolor neuroptico y esta es: dolor causado por lesin o enfermedad del sistema somato sensorial porque es importante esto? porque antes se crea que el dolor tena ms que ver solamente con mecanismos perifricos, pero ahora se ha observado que puede ser cualquier enfermedad del sistema somato sensorial; hay pacientes con neuralgia del trigmino que se ha observado que el dolor no tiene su origen a nivel perifrico si no en la compresin de los ncleos a nivel del SNC entonces los pacientes deben ser sometidos a neurociruga para poder disminuir la intensidad de este dolor. DOLOR DE MIGRAA Donde hay una caracterstica peculiar porque va a tener un proceso de aura, por eso muchos medicamentos antiepilpticos tambin se usan para el dolor de la migraa; como dice ac las cefalas de la migraa una condicin de dolor espontaneo altamente prevalente comprende unos mecanismos fisiopatolgicos especiales no totalmente establecidos, la teora ms aceptada comprende 4 eventos. 1. qu sucede antes que se inicie una crisis de migraa?: una regin de activacin neuronal va a empezar a activarse y luego inmediatamente se va a inactivar viajando a travs de la corteza cerebral, esto se va a correlacionar con alteraciones sensoriales que va a tener el paciente antes de las crisis de migraa como los escotomas luminosos los pacientes antes de tener las crisis de migraa pueden observar escotomas luminosos que son como estrellitas y lucecitas esto se presenta muchas veces antes de las crisis de migraa y van a formar parte de esta aura. 2. La excitacin cortical que se produce inicialmente va a producir liberacin de neuropptido especialmente el CGRP a nivel de los vasos sanguneos de la duramadre. 3. Las aferentes trigeminales de la vasculatura de esta duramadre son activadas y sensibilizadas por la liberacin de neuropptidos y mediadores inflamatorios. 4. El alto grado de actividades de estas fibras aferentes trigeminales producen sensibilizacin central dando lugar a hiperalgesia secundaria y alodinia tctil a ver hemos visto nosotros que estos neuropptido van a producir vasodilatacin, si lo vemos desde un aspecto ms macro Qu es lo que sucede en la migraa?: Un rea neuronal que se va a activar inicialmente una vasoconstriccin ligera y finalmente por la liberacin de neuropptidos una gran vasodilatacin que va a comprimir duramadre y estructuras del SNC y por eso es ese dolor tan intenso, entonces parte del tratamiento de la migraa por ejemplo son frmacos agonistas parciales de los receptores alfa 1 para precisamente contrarrestar esa vasodilatacin que est comprimiendo estructuras neuronales y causando una ligera vasoconstriccin, como dice ac un ataque de migraa se presenta manifestacin aguda de la excitabilidad perifrica y central de tipo intermitente. Y ac tenemos eso como hemos visto quien va a producir cuntas de estas fases produce el dolor: la liberacin de neuropptidos como el pptido del gen de la calcitonina que causa una gran vasodilatacin a nivel vascular, entonces se ha probado para el tratamiento de la migraa antagonistas de este receptor para disminuir el dolor como vemos: se libera este pptido del gen relacionado a la calcitonina y directamente va a producir vasodilatacin en arterias cerebrales cmo bloqueo ese dolor? no dndole analgsicos ni AINEs ni opioides que no van a ser muy efectivos sino atacando la causa, causando un aligera vasoconstriccin. FIN

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