Medicacin materna del asma y riesgo de defectos congnitos

Como el asma materna es una enfermedad comn durante el embarazo, la investigacin de la seguridad del uso de medicamentos para el asma materna durante el embarazo es un importante problema de salud pblica.

Dres. Shao Lin, Jean Pierre W. Munsie, Michele L. Herdt-Losavio, Charlotte M. Druschel, Kimberly Campbell, Marilyn L. Browne, Paul A. Romitti, Richard S. Olney, Erin M. Bell Pediatrics 2012; 129; e317

El asma es una de las enfermedades pulmonares obstructivas ms frecuentes que se experimentan durante el embarazo, afectando a aproximadamente el 4% a 12% de las mujeres embarazadas. Las guas clnicas actuales recomiendan que las mujeres con asma mantengan el uso de la medicacin para el asma durante el embarazo. Aproximadamente el 3% de las mujeres embarazadas informan que consumen medicamentos para el asma. Estos frmacos actan de 2 maneras: como broncodilatadores o antiinflamatorios. Hasta la fecha, los datos de seguridad de muchos medicamentos para el asma son escasos. Estudios en animales encontraron que aproximadamente un 10% de la circulacin materna de albuterol (un broncodilatador) se transfiere al feto, pero la disposicin en los pulmones del feto es comparable a la de los pulmones de la madre. Varios estudios anteriores han examinado los efectos del asma materna o el uso de medicamentos para el asma durante el embarazo con un nmero de resultados en la madre y el feto; sin embargo, pocos han evaluado defectos de nacimiento graves como resultado primario. Un estudio de casos y varios estudios epidemiolgicos han sugerido un aumento del riesgo de hendiduras orofaciales, defectos cardiovasculares, defectos del sistema nervioso (con exclusin de espina bfida), defectos de las vas respiratorias, defectos del sistema digestivo, atresia anal, gastrosquisis, y las malformaciones asociadas en combinacin con el asma o con el uso de medicacin para el asma durante el embarazo, mientras que otros estudios no identificaron asociaciones entre el asma materna y/o el uso de medicacin para el asma y los defectos de nacimiento. En particular, un estudio reciente en el Reino Unido encontr un pequeo aumento del riesgo de defectos de nacimiento entre los hijos de mujeres con asma; sin embargo, no se identific una asociacin entre los defectos de nacimiento y la medicacin para el asma. Los defectos congnitos son la causa principal de morbilidad y mortalidad infantil. Como el asma materna es una enfermedad comn durante el embarazo, la investigacin de la seguridad del uso de medicamentos para el asma materna durante el embarazo es un importante problema de salud pblica. Los resultados reportados en estudios previos sobre el uso de medicacin para el asma durante el embarazo y los defectos de nacimiento se ven limitados en parte debido al pequeo nmero de casos de defectos de nacimiento especficos. Mediante el uso de datos poblacionales de un estudio multicntrico, caso-control, los autores examinaron si el uso materno de medicamentos para el asma durante el embarazo temprano aument el riesgo de defectos de nacimiento seleccionados despus de controlar por otros posibles factores de confusin.

Mtodos Se analizaron datos del Estudio Nacional para la Prevencin de Defectos de Nacimiento (ENPDN). El ENPDN es un estudio multicntrico en curso, basado en poblacin, de casos y controles, llevado a cabo en 10 estados de EE.UU. (Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, Nueva Jersey, Nueva York, Carolina del Norte, Texas y Utah) para investigar factores de riesgo genticos y ambientales para defectos estructurales mayores al nacimiento. Cada centro participante obtuvo la aprobacin del comit de revisin institucional correspondiente. Los casos incluidos en el siguiente anlisis fueron nacidos vivos, mortinatos, o terminaciones electivas con fecha probable de parto (FPP) del 1 de octubre de 1997 al 31 de diciembre de 2005, y diagnosticados con 1 o ms de los siguientes defectos de nacimiento: defectos del tubo neural (dividido en 2 grupos, anencefalia y espina bfida), atresia de esfago, atresia de intestino delgado, atresia anorrectal, malformaciones de las extremidades, hernia diafragmtica y onfalocele. Los autores seleccionaron estos defectos especficos porque haba 200 o ms casos de nios con cada defecto. Otros grupos de defectos mayores fueron estudiados por otros investigadores utilizando el mismo conjunto de datos. Los nacimientos de los casos se identificaron a partir del sistema de vigilancia de defectos de nacimiento de cada estado participante y los informes de los expedientes mdicos fueron revisados por los genetistas clnicos utilizando criterios desarrollados por el ENPDN para asignar diagnstico. Luego cada caso fue clasificado como aislado (sin defecto mayor adicional) o mltiple (1 o ms defectos importantes adicionales en un sistema de rganos diferente); los diagnsticos atribuidos a una etiologa cromosmica o de gen nico fueron excluidos. Los lactantes control incluidos en el anlisis actual fueron nacidos vivos sin malformaciones con FPP en el mismo perodo de tiempo que los lactantes casos, seleccionados al azar por los certificados de nacimiento o de los hospitales de nacimiento. Anualmente, cada centro recluta a 100 madres del grupo control, lo que proporciona un tamao de muestra suficiente para una relacin 1:1: caso:control para cualquier nacido con 1 defecto incluido en el ENPDN. Los nios casos y controles que fueron adoptados, con cuidado de crianza, o cuya madre no hablaba ingls o espaol fueron excluidos desde el ENPDN. Se utilizaron procedimientos sistemticos de recoleccin de datos para reclutar familias de casos y controles. La informacin de la exposicin fue recolectada por entrevista telefnica con las madres de casos y controles. La entrevista se llev a cabo en ingls o espaol con una mediana de tiempo desde la FPP a la entrevista de 10 meses en los casos y de 8 meses en los controles; la mayora de las entrevistas (78%) se completaron en 12 meses. La informacin recopilada incluy salud materna (por ejemplo, enfermedades crnicas); medicamentos utilizados; historia del embarazo y complicaciones; factores nutricionales/conductuales (por ejemplo, dieta, uso de vitaminas, cafena, tabaco, alcohol); exposiciones en el hogar y el trabajo; y demografa. Para mejorar el recuerdo y definir mejor la exposicin a los medicamentos, a las madres se les pregunt por los nombres especficos, dosis y fechas de los medicamentos prescritos y los medicamentos de venta libre, as como las condiciones de salud y sntomas relacionados con el uso de ese medicamento especfico. Se utiliz un calendario de embarazo para facilitar el recuerdo materno sobre el tiempo y la frecuencia del uso de medicamentos, tales como da, mes o trimestre del embarazo y dosis. La informacin sobre el uso de medicamentos se recolect desde 3 meses antes

del

embarazo

hasta

la

finalizacin

del

mismo.

Se utiliz el Diccionario de Drogas del Centro de Epidemiologa Slone de la Universidad de Boston para que coincidan los informes sobre el uso de medicacin de la madre con el ingrediente activo para identificar a las madres que utilizaron medicamentos para el asma. La exposicin se defini como el reporte del uso de medicamentos para el asma por lo menos una vez durante el perodo periconcepcional (un mes antes hasta el tercer mes de embarazo). Algunas madres dijeron que la medicacin para el asma fue tomada "segn necesidad." Para reducir errores de clasificacin, las madres que reportaron usar medicamentos para el asma "segn necesidad", pero con un perodo de tiempo de uso desconocido, se excluyeron del anlisis. No se llev a cabo el examen de la va de administracin (oral versus inhalatoria), ya que dicha informacin no estaba disponible para todas las madres. El uso de medicamentos para el asma se dividi en 3 grupos: antiinflamatorios, broncodilatadores, y ambos. Los anlisis se centraron principalmente en los nios con defectos congnitos aislados. Las asociaciones entre las caractersticas maternas y cada defecto se evaluaron mediante el uso de pruebas de X2. Las variables que estuvieron asociadas significativamente (P<0,05) tanto con un defecto como con el uso de medicamentos para el asma o que fueron citados como factores de riesgo de un defecto en la literatura previa se examinaron como posibles factores de confusin y se incluyeron en el anlisis multivariable. Para cada defecto, se utiliz regresin logstica para estimar odds ratios ajustados (ORa) para evaluar la asociacin entre la medicacin materna para el asma y cada defecto de nacimiento estudiado. Los posibles factores de confusin examinados fueron el sexo del nio, edad materna, IMC, paridad, raza/etnia, educacin, consumo de alcohol, tabaquismo, uso de vitaminas con cido flico, fiebre, y uso de crack/cocana. Las ltimas 5 variables fueron especficas del perodo periconcepcional. Se llevaron a cabo modelos de regresin logstica individual para el uso de broncodilatadores solos, el uso de antiinflamatorios solos, y el uso de ambos. Se realizaron anlisis adicionales que incluyeron tanto defectos aislados como mltiples para los defectos que se encontraron asociados con la medicacin para el asma en el anlisis de casos aislados que se ha descrito previamente (es decir, atresia de esfago, atresia anorrectal, y onfalocele). Adems, para cada uno de estos defectos (casos aislados solamente), se estimaron ORa para las madres que utilizaron medicamentes para el asma durante el periodo periconcepcional y aquellas que utilizaron medicacin para el asma durante el segundo y/o tercer trimestre solamente en comparacin con las que no usaron para evaluar si los efectos encontrados eran biolgicamente plausibles. Tambin se llev a cabo un anlisis limitado al caso de los recin nacidos con defectos mltiples consistentes con VACTERL, una asociacin de defectos que incluye defectos vertebrales, atresia anorrectal, defectos cardacos, fstula traqueoesofgica, atresia esofgica, defectos renales y defectos de las extremidades (VATER es una asociacin que incluye defectos vertebrales, atresia anorrectal, fstula traqueoesofgica, atresia esofgica, y defectos renales). Resultados Hubo un total de 2853 casos aislados de los 7 tipos de defectos seleccionados despus de la exclusin de 30 casos por informes maternos incompletos de todas las preguntas sobre medicamentos. Los casos aislados y mltiples incluidos en el anlisis adicional

descrito anteriormente fueron 440 para atresia esofgica, 642 para atresia anorrectal, 272 para onfalocele, y 145 con asociacin VACTERL (datos no mostrados). Los nios elegibles como control fueron 6789. De stos, 59 fueron excluidos debido a informacin materna incompleta de todas las preguntas sobre medicacin y 4 fueron excluidos debido al reporte materno de uso de terbutalina (medicamento que tambin se utiliza para prevenir el parto prematuro). En general, las tasas de participacin promedio fueron del 71% para las madres de nios con defectos congnitos incluidos en este anlisis y del 67% para las madres del grupo control. En comparacin con los controles (6726 nios), los nios caso tuvieron ms probabilidad de ser varones. Las madres caso fueron ms propensas que las madres control a ser de origen hispano, tener una educacin de escuela secundaria o menor, e informar fiebre en el primer trimestre. Todas las otras proporciones fueron similares entre casos y controles de nios y madres. El uso periconcepcional de broncodilatadores y antiinflamatorios informado por las madres fue similar entre los casos y controles, a excepcin de fluticasona y beclometasona. El albuterol (casos=2,75%; controles=2,11%) fue el broncodilatador ms frecuentemente reportado, y la fluticasona (casos=1,22%; controles=0,77%) fue el antiinflamatorio ms frecuentemente utilizado. Todos los otros medicamentos habran sido utilizados por una proporcin muy pequea (<0,5%) de casos o controles. Se encontr una asociacin estadsticamente significativa entre la atresia esofgica aislada y el uso de broncodilatadores solos (ORa=2,39; intervalo de confianza [IC] 95%= 1,23, 4,66). Es de destacar que si bien hubo menos casos expuestos y los ICs fueron amplios, los ORa de atresia esofgica y del uso de antiinflamatorio solo y de ambos tipos de medicamentos tambin fueron elevados, pero no fueron estadsticamente significativos. Adems, el riesgo de atresia anorrectal aislada asociada con el uso de antiinflamatorios solos fue significativamente mayor (ORa=2,12; IC 95%=1,09, 4,12). El riesgo de onfalocele aislado (ORa=4,13; IC 95%=1,43, 11,95) fue significativamente elevado para los usuarios tanto de medicamentos broncodilatadores como de antiinflamatorios. Ningn otro defecto se asoci significativamente con cualquier grupo de medicacin. Los autores tambin encontraron que las madres que utilizaron mltiples broncodilatadores se encontraban en mayor riesgo de tener un nio con uno de los defectos estudiados que aquellas que usaron 1 broncodilatador (datos no presentados). Debido a que muchos nios con atresia de esfago, atresia anorrectal, y onfalocele tenan mltiples anomalas sin relacin, se llevaron a cabo anlisis adicionales de estos tipos de defectos de nacimiento, incluyendo nios con mltiples defectos; slo persisti la asociacin positiva entre el uso de ambos medicamentos broncodilatadores y antiinflamatorios y el onfalocele cuando se incluyeron en el anlisis los defectos mltiples y aislados. Los nios con asociacin VATER o VACTERL se consideraron como un grupo separado. Sin embargo, slo 1 caso de VACTERL estuvo expuesto a cualquier medicacin para el asma (datos no presentados), por lo que no se realizaron ms anlisis. Para examinar si los resultados significativos son biolgicamente plausibles y para evaluar el impacto potencial de los confundidores, los autores realizaron un anlisis estratificado por el momento de la medicacin materna utilizada (un mes antes hasta el tercer mes, y del cuarto al noveno mes de embarazo), debido a que el efecto de la

exposicin sobre las malformaciones podra producirse slo en el perodo periconcepcional en el que los principales rganos fetales se desarrollan en gran medida. Las asociaciones positivas observadas persistieron slo entre los que habran reportado el uso de medicamentos durante el perodo periconcepcional, pero no entre los que tomaron medicamentos nicamente despus del perodo periconcepcional. Es de destacar, que el 60% al 67% de las madres de nios con atresia de esfago, atresia anorrectal, y onfalocele utilizaron broncodilatadores en todo su embarazo. Discusin Mediante el uso de datos de un estudio grande, caso control, de base poblacional, los autores no encontraron asociaciones significativas entre los reportes maternos de uso de broncodilatadores o anti-inflamatorios durante el perodo periconcepcional y la mayor parte de los defectos de nacimiento estudiados. Se observaron asociaciones positivas, sin embargo, entre los reportes maternos de uso de medicacin para el asma y la ocurrencia de atresia esofgica aislada, atresia anorrectal aislada, y onfalocele para categoras particulares de medicamentos utilizados para el asma. Estas asociaciones se observaron slo para el uso periconcepcional informado cuando estos defectos de nacimiento se desarrollaron, lo que apoya la plausibilidad biolgica de los hallazgos de los autores. Dada la baja prevalencia basal de estos defectos, si la asociacin observada resulta ser causal, los riesgos absolutos de los medicamentos para el asma en estos raros defectos seran pequeos. Por ejemplo, en 2003, las tasas de prevalencia de atresia anorrectal y onfalocele fueron 4,6 y 1,2 casos por cada 10000 nacimientos, respectivamente; por lo tanto, incluso con un riesgo de cuatro veces de la medicacin para el asma, el riesgo de tener estos defectos todava sera de 0,18% y 0,05%, respectivamente. Los hallazgos de los autores de no asociacin entre el uso de medicacin materna periconcepcional para el asma y la mayora de los defectos seleccionados estudiados son consistentes con muchos de los estudios anteriores relacionados. Los hallazgos de los autores de una asociacin positiva para atresia anorrectal son apoyados por el trabajo de Kallen y Olausson, que encontraron un aumento significativo del riesgo de atresia anal para los nios expuestos a medicamentos anti-asmticos. Cuando se estratific por el uso de corticosteroides inhalados, los expuestos a corticosteroides mostraron un mayor riesgo de atresia anal, lo que es consistente con los resultados de los autores para el uso de antiinflamatorios y atresia anorrectal. Los hallazgos de los autores de asociaciones positivas para atresia esofgica, atresia anorrectal, y onfalocele no son directamente comparables con estudios previos con resultados positivos con otros defectos, pero estn avalados por el trabajo de Demissie y colaboradores, quienes reportaron un mayor riesgo para todas las malformaciones congnitas entre las mujeres que utilizaron medicamentos antiasmticos durante el embarazo. Adems, Blais y colaboradores reportaron un aumento del riesgo de defectos del sistema digestivo y "otros" defectos musculoesquelticos entre mujeres con diagnstico de asma y con al menos una prescripcin de medicacin para el asma 2 aos antes o durante el embarazo. Las asociaciones positivas que se encontraron en el presente estudio estaban relacionadas con el uso materno de broncodilatadores solos, de anti-inflamatorios solos, o el uso de ambos tipos de medicamentos. Esto plantea una cuestin crtica de si la gravedad del asma materna, ms que el uso materno de medicamentos para el

asma, est asociado con el aumento de los riesgos identificados. El estado del asma puede verse adversamente alterado por el embarazo, y la evidencia anterior sugiere que el asma en lugar de la medicacin para el asma estaba asociada con la restriccin del crecimiento fetal. Con la informacin de la entrevista disponible para el anlisis, los autores fueron incapaces de distinguir entre los efectos del asma y los de los medicamentos para el asma; sin embargo, lo que s observaron es que las madres con posibles indicadores de asma no controlada o episodios severos de asma (por ejemplo, el uso de mltiples broncodilatadores) estaban en mayor riesgo de tener un nio con uno de los defectos estudiados que aquellas que utilizaron un broncodilatador (datos no presentados). Esto se ve apoyado por los resultados de los autores de que casi dos tercios de las madres de nios con atresia de esfago, atresia anorrectal, o con onfalocele que utilizaron broncodilatadores, lo hicieron durante todo el embarazo. Cuando se requiere el uso regular de broncodilatadores, est implicado un proceso inflamatorio activo; por lo tanto, el uso de broncodilatadores en todo el embarazo podra indicar que estas madres tenan exacerbaciones inflamatorias frecuentes o continuas durante el embarazo. Un posible mecanismo para el efecto de los episodios asmticos o el asma mal controlada en el feto es la hipoxia fetal. La hipoxia fetal puede ser mayor que la hipoxia materna y el flujo uterino de sangre tambin se ve afectado por la hipoxia materna. El albuterol (medicamento para el asma ms comnmente utilizado en este estudio), con dosis equivalentes al mximo recomendado como dosis inhalatoria diaria para adultos, se encontr que tena efectos teratognicos en un estudio en animales. No est claro si las 3 malformaciones con asociaciones positivas en este estudio o el desarrollo de ciertos rganos son ms sensibles a los efectos de la hipoxia o a la medicacin que otros. Blais y colaboradores encontraron que el asma materna se asoci con un aumento del riesgo de defectos del sistema digestivo y defectos en el grupo de "otros defectos musculoesquelticos," que contena onfalocele. Las guas de tratamiento para el asma en mujeres embarazadas recomiendan la reduccin de la inflamacin de las vas areas para disminuir la hiperreactividad de las mismas. Las guas para el manejo del asma persistente incluyen medicacin de control a largo plazo (por ejemplo, corticosteroides inhalados) y medicamentos paliativos a corto plazo (por ejemplo, broncodilatadores) para mantener el suministro adecuado de oxgeno tanto para la madre como para el feto. El ENPDN ofrece uno de los mayores tamaos de muestras hasta la fecha para estudiar los efectos de los medicamentos para el asma en varios defectos de nacimiento especficos. La revisin de casos sistemtica y la clasificacin reducen la heterogeneidad dentro de los grupos de casos. La seleccin de casos y controles basados en la poblacin, y el uso de un protocolo de reclutamiento sistemtico reduce el potencial sesgo de seleccin. En particular, una comparacin entre los controles y todos los nacidos vivos en cada centro de estudio mostr que las caractersticas de las madres en los 2 grupos fueron similares. Adems, mediante una detallada entrevista, el ENPDN rene datos sobre posibles factores de confusin, lo que permiti ajustes en los modelos multivariables. Como se ha mencionado, una limitacin de la entrevista del ENPDN fue la falta de informacin del asma materna/gravedad del asma, as como de la dosis y va de administracin de los medicamentos para el asma, que podran clasificar errneamente diferentes niveles de riesgo. Para reducir los potenciales errores de clasificacin de las

madres que no tienen asma, los autores limitaron el anlisis a los 2 grupos de medicamentos ms comnmente utilizados para el tratamiento del asma. Con las revisiones realizadas a las entrevistas del ENPDN para recoger informacin sobre el asma en el embarazo, el anlisis de futuros participantes permitir el examen de la condicin del asma adems de la medicacin utilizada. Los datos futuros del ENPDN incluirn fecha de diagnstico de asma, sntomas durante el embarazo, y medicamentos especficos utilizados para tratar los sntomas del asma. Otra limitacin fue el limitado poder para examinar las asociaciones entre exposiciones raras, tales como el uso de ambos tipos de medicamentos para el asma y las agrupaciones de defectos congnitos, tales como VATER/VACTERL. Debido a la potencia limitada y el nmero de combinaciones exposicin-resultado analizados, algunas de las asociaciones positivas identificadas no deben interpretarse como una evidencia fuerte de aumento de los riesgos, ya que podra deberse a la casualidad. Los autores llevaron a cabo la prueba de Woolf y de DerSimonian-Laird para examinar la homogeneidad de los odds ratio y una prueba de Mantel-Haenszel para evaluar si haba una tendencia significativamente comn entre los medicamentos para el asma y los defectos de nacimiento. Aunque es posible que los ORs observados fueran hallazgos casuales o variaciones al azar, se encontr una asociacin exposicin-enfermedad comn significativa despus de controlar para el tipo de defecto de nacimiento. Esto podra indicar una va comn teratognica de los medicamentos para el asma en los defectos de nacimiento o un efecto del asma materna en lugar de la medicacin. Para estimar el potencial sesgo de seleccin, los autores compararon las composiciones demogrficas entre los participantes control en este estudio y la poblacin objetivo en cada centro, y encontraron que eran similares. La tasa de participacin de los casos fue tambin similar a la de los controles, lo que sugiere que el sesgo de seleccin es menos probable. Adems, las tasas de participacin entre las madres de bebs con defectos congnitos slo variaban ligeramente de acuerdo al tipo de defecto congnito, que van desde un 70% a un 72% con excepcin de la anencefalia (68%); sin embargo, los autores todava no pueden descartar la posibilidad de sesgo de seleccin con el 30% de no participacin. Otra limitacin puede ser el sesgo de recuerdo por el tiempo hasta la entrevista o porque las madres de los nios afectados tendran ms probabilidades de informar sus exposiciones que las madres de los controles; sin embargo, se utilizaron una serie de estrategias, como pedir nombres especficos, dosis, y fechas de la medicacin prescrita, para reducir al mnimo el sesgo de recuerdo. Adems, el tiempo medio para entrevistar fue de 8 a 10 meses para ambos, casos y controles. Adems, porque el asma es una enfermedad crnica y se utilizan tpicamente medicamentos de control a largo plazo en forma regular, el recuerdo del uso frmacos para el asma es probablemente mejor que el recuerdo de medicamentos tomados por un problema agudo en un corto plazo; sin embargo, las asociaciones positivas encontradas por los autores tambin podran ser resultado del sesgo de recuerdo o el azar. Conclusiones En este estudio no se encontraron asociaciones significativas entre el uso periconcepcional de medicamentos maternos para el asma y riesgos de defectos del tubo neural, algunos defectos musculoesquelticos (defectos de las extremidades y hernia diafragmtica), y atresia de intestino delgado. Este estudio sugiere, sin embargo, que el uso materno de medicamentos para el asma puede aumentar el riesgo de atresia esofgica, atresia anorrectal, y onfalocele. Aunque las magnitudes de las

asociaciones fueron moderadas (ORs variaron de 2,14 a 4,26), los autores no pueden separar los efectos de la gravedad del asma y la hipoxia relacionada de aquellos atribuibles al uso de medicacin, ni tampoco pueden descartar la posibilidad de que estos resultados sean atribuibles a sesgo o azar. Las guas clnicas actuales y las recomendaciones especficas para el manejo del asma grave durante el embarazo deberan permanecer sin cambios. Se recomienda realizar estudios adicionales con datos detallados sobre la gravedad del asma y el tratamiento y una muestra grande para aclarar si los hallazgos de los autores son atribuibles al uso materno de medicacin para el asma, la gravedad del asma, o al azar nicamente. Comentario: Diversos estudios epidemiolgicos plantean una asociacin entre el uso de medicacin para el asma y defectos de nacimiento. En el presente estudio no se logra inferir causalidad entre diferentes defectos congnitos seleccionados y el uso de medicacin antiasmtica, por lo que sern necesarias ms investigaciones en el futuro. Por lo tanto, no deben modificarse las recomendaciones actuales de tratamiento del asma en el embarazo.