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ANTIVIRALES VIA GENERAL La clasificacin de los antivirales es relativamente sencilla de momento porque hay muy pocos virus susceptibles

de quimioterapia eficaz. Con cierta frecuencia aparece en la literatura la divisin en nuclesidos y no nuclesidos, siendo los primeros anlogos de bases pricas o pirimidnicas capaces de sustituir a las naturales e interferir en el proceso de replicacin del DNA viral. Puesto que el proceso de replicacin es muy parecido al de la clula husped, estos medicamentos son por lo general demasiado txicos para uso sistmico y se emplean slo en aplicacin tpica (ver: antivirales topicos y antivirales oftalmologicos). Una excepcin a esta regla son los frmacos que sean capaces de distinguir, por cualquier mecanismo, entre clula normal e infectada. Ejemplos son el aciclovir o la ribavirina, que pasan a la forma activa por la accin de un enzima que slo se encuentra en las clulas infectadas. Los antivirales no nuclesidos agrupan a los que actan por mecanismos distintos de la interferencia con la DNA-polimerasa viral, y por tanto, es un grupo heterogneo. Es mucho ms prctico dividir los antivirales en:

activos frente a virus de la gripe activos frente a virus del grupo herpes activos frente a virus de la inmunodeficiencia humana

Los interferones (ver grupo L01F1A) han mostrado eficacia antiviral frente a otros tipos, notablemente los de la hepatitis B y C y el condiloma acuminado. J05A1A. Antivirales activos contra influenza El nico medicamento de este grupo comercializado en Espaa es la amantadina, tambin usado como antiparkinsoniano. La amantadina es eficaz solamente contra el virus gripal del tipo A y acta al parecer impidiendo la penetracin del virus en la clula husped. Tiene un eficacia muy alta (70-90%) como preventivo si se administra durante todo el perodo de exposicin. La dificultad de establecer el perodo de riesgo y consideraciones econmicas y de comodidad para el paciente hacen preferible la vacunacin si sta es factible. Otro inconveniente del uso indiscriminado es la aparicin de cepas resistentes. Tambin es capaz de disminuir significativamente la sintomatologa de la gripe declarada, si la administracin comienza dentro de las 48 horas del comienzo de los sntomas y se mantiene hasta 48 horas despus de su remisin. Hay evidencias que sugiere que la dosis de 100 mg/da puede ser eficaz. Es recomendable usar este nivel de dosificacin en mayores de 65 aos, pacientes con riesgo de ataques convulsivos y adultos que sufran efectos secundarios significativos con la dosis normal de 200 mg/da. J05A2A. Antivirales activos frente a herpesvirus Comprende los virus del Herpes simplex tipo 1 y 2, de varicela-zster, el virus de Esptein-Barr y los citomegalovirus. Todos los medicamentos del grupo son nuclesidos: el aciclovir y congneres son activos preferentemente frente a los virus de herpes simplex. El ganciclovir y cidofoviractan especialmente sobre los citomegalovirus. El aciclovir penetra en todas las clulas del organismo pero solamente en clulas infectadas se convierte en forma activa, por fosforilacin mediante una timidinkinasa viral. Con buena eficacia frente a herpes simplex (no tanta frente al zster) y relativamente libre de efectos adversos se ha convertido en el tratamiento antiherpes de referencia. Sus indicaciones se recogen en el Cuadro I.

CUADRO I. INDICACIONES DEL ACICLOVIR

INDICACION

POSOLOGIA

TOPICO

Herpes labial o genital

OBSERVACIONES La aplicacin tpica es menos efectiva que la oral o parenteral en 5 aplicaciones herpes genital. En el herpes labial, diarias de la los beneficios del aciclovir en crema. general, y de los preparados tpicos en particular, parecen muy escasos. En infecciones superficiales hay 5 aplicaciones poca diferencia entre los antivirales diarias de la tpicos (ver GRUPO S01D), pero si crema hay afectacin profunda el aciclovir oftlmica es la mejor eleccin. 200 mg 5 veces al da. Tratar durante 10 das el primer episodio y durante 5 das las recurrencias. Los tratamientos preventivos deben reservarse a pacientes que sufran ms de 6 ataques anuales. Para profilaxis de este tipo de infecciones se usan pautas de 200 mg 3 veces al da o de 800 mg 2 veces al da. Comenzar dentro de las 24 h. de la aparicin de la erupcin. No debe esperarse gran beneficio en casos benignos. El tratamiento tiene inters cuando hay riesgo de cuadro intenso o complicado. El tratamiento debe comenzar dentro de las 72 horas de la aparicin de la primera erupcin. Se obtiene reduccin de la intensidad y duracin de las lesiones y del dolor, pero debe esperarse poco beneficio en la neuralgia posherptica. El tratamiento tiene inters sobre todo cuando existe dolor intenso o afectacin oftlmica (a veces se asocia un tratamiento con aciclovir oftmico, pero ste aade poco a la terapia oral). Tambin en casos de

Queratitis por herpes simples Herpes labial o genital primario o secundario

ORAL

Profilaxis de herpes 400 mg 2 recurrente veces al da. Infeccin mucocutnea de herpes simplex en pacientes inmunodeprimidos 200-400 mg 5 veces al da durante 10 das.

20 mg/kg 4 Varicela en veces al da pacientes (mximo 800 inmunocompetentes mg/da) durante 5 das.

Herpes zster

800 mg 5 veces al da durante 5-7 das.

inmunodeficiencia (ver tratamiento del SIDA mas adelante). Encefalitis por PARENTERAL herpes simplex 10 mg/kg 3 veces al da El tratamiento es tanto ms eficaz durante 10-14 cuanto antes comience. das. 10 mg/kg 3 El aciclovir no es ms eficaz que la veces al da vidaravina en esta indicacin, pero durante 10-14 es menos txico y ms fcil de usar. das La terapia parenteral no suele ser ms eficaz que la oral, pero el tiempo hasta curacin completa es menor.

Herpes simplex neonatal

Infecciones graves por herpes simplex 5 mg/kg 3 o zster en veces al da pacientes durante 5 das. inmunocompetentes. Infecciones mucocutneas de herpes simplex en pacientes inmunodeprimidos Infecciones de varicela o herpes zster en pacientes inmunodeprimidos 5 mg/kg 3 veces al da durante 7-10 das. 10 mg/kg 3 veces al da durante 7-10 das.

Alternativa al tratamiento va oral (ver ms arriba)

El inconveniente principal es que la biodisponibilidad del aciclovir por va oral es baja e irregular (15% a 30% de absorcin). Esto obliga a la administracin cinco veces al da si se quieren mantener niveles sanguneos elevados. Posteriormente se han introducido profrmacos que mejoran la absorcin. Valaciclovir es un derivado que se transforma en aciclovir en el intestino y el hgado durante la absorcin oral. La biodisponibilidad (expresada en aciclovir) es del orden del 54%. Famciclovir tiene una biodisponibilidad del 77%, pero a diferencia del anterior no es un profrmaco del aciclovir sino de otro nuclesido de accin parecida: el penciclovir, aun menos adecuado que el aciclovir para absorcin oral. Una vez absorbido, el penciclovir tiene algunas diferencias cinticas con al aciclovir (la permanencia intracelular de la forma activa es muy superior, la afinidad por la DNA-polimerasa es inferior) pero a efectos de resultados clnicos deben considerarse equivalentes. La nica ventaja de estos profrmacos sobre el aciclovir est en la comodidad de administrar dos tres veces al da en lugar de cinco veces, con una eficacia marginalmente superior. Esto se hace notar sobre todo en las infecciones por herpes zster, que obligan a dosis altas de antiviral. Por va tpica o parenteral, no hay alternativas al aciclovir. Ganciclovir es menos activo que el aciclovir frente a virus del herpes, pero 33 veces ms activo in vitro frente a citomegalovirus. Por esta razn ha encontrado aplicacin en infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos, pese a que no es un medicamento cmodo de usar, por la necesidad de va intravenosa y por la toxicidad hematolgica. Antiviral, anlogo estructural de la citidina, activo frente al citomegalovirus humano (CMV).

Cidofovir penetra en las clulas donde es fosforilado a difosfonato de cidofovir, el cual suprime la replicacin del CMV mediante la inhibicin de la sntesis de ADN viral, a travs de la inhibicin selectiva de las ADN polimerasas de VHS-1, VHS-2 y CMV. Al contrario que el ganciclovir, el metabolismo de cidofovir no depende ni es facilitado por las infecciones virales. Su accin prolongada se debe a que la semivida del difosfonato de cidofovir dentro de las clulas es de 17 a 65 h, y de 87 h para el conjugado de fosfato con colina. El tiempo de progresin de la retinitis por CMV en pacientes tratados con cidofovir fue de 120 das, frente a 21 das en los no tratados. Algunas eepas de CMV resistentes a ganciclovir pueden ser susceptibles a cidofovir. Parece haber resistencia cruzada entre cidofovir y ganciclovir, pero no entre cidofovir y foscarnet. J05A3A. Antivirales activos contra VIH. En estos momentos, los medicamentos antiretrovirales se dividen en dos subgrupos: Inhibidores de la transcriptasa inversa (retrotranscriptasa)

Didanosina Estavudina Lamivudina Nevirapina Zalcitabina Zidovudina

Inhibidores de la proteasa

Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir

Considerados aisladamente, todos los anti-VIH tiene dos limitaciones importantes: la incapacidad de erradicar totalmente el virus y la aparicin de resistencias. Sin embargo, por razones que veremos en otro apartado, un cambio importante en el tratamiento actual del SIDA es el abandono de la monoterapia en favor de tratamientos combinados con dos o tres antivirales. Por este motivo la comparacin directa de los medicamentos del grupo tiene poco sentido. Los inhibidores de la transcriptasa inversa en uso clnico son todos nucleticos. Por analoga estructural con los nucletidos naturales, son capaces de impedir la sntesis de DNA viral a partir de la cadena de RNA infectante. Actan como terminadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de DNA en formacin, pero es incapaz de unir de ellos el eslabn siguiente. Obstaculizan as la incorporacin del DNA viral a la dotacin gentica de la clula infectada. La zidovudina fue el primer medicamento anti-SIDA, el ms experimentado y se considera todava la base del tratamiento. Puesto que los medicamentos de este grupo se usan ahora en parejas, los criterios que deben tenerse en cuenta en la seleccin son los efectos adversos (no deben ser aditivos) y la induccin de resistencias (no deben ser cruzadas).

Como consideracin muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: la zidovudina y (con menor intensidad) lalamivudina tienen toxicidad hematolgica (anemia y neutropenia) y gastrointestinal (nuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina presentan, en grados diferentes, riesgo de neuropata perifrica y pancreatitis. El criterio de tratar de evitar la asociacin de frmacos del mismo perfil txico no rigue para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral, pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociacin zidovudina/lamivudina es ms potente que la zidovudina sla sin la indicencia de efectos indeseables empeore demasiado. La mayor peculiaridad de la nevirapina es su estructura qumica, muy alejada de los nuclesidos antirretrovirales (de hecho, se parece ms a la carbamazepina o a los antidepresivos tricclicos). No parece presentar resistencia cruzada con los derivados nucleosdicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente rpida, salvo que se utilice asociado con otros antirretrovirales (dos es el nmero mnimo recomendado). Los inhibidores de la proteasa interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminacin del virus. Una particularidad de la dotacin gentica del VIH es codificar muchas de sus protenas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la sntesis para obtener las cadenas proticas tiles. El corte de las cadenas precursoras est catalizado por una proteasa especfica. Entre los componentes virales que no se forman sin la proteasa estn la propia proteasa, la transcriptasa inversa y varias protenas estructurales. Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura qumica de los puntos de la cadena peptdica donde el enzima produce los cortes, bloqueando as la accin. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son tambin muy susceptibles a las resistencias. De los cuatro medicamentos comercializados, el indinavir parece el mejor en trminos de relacin eficacia/riesgo. El ritornavir es igual de potente pero tiene una indicencia superior de efectos adversos y el saquinavir (que fue el primer frmaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad. La eficacia clnica de nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a saquinavir, en tanto que es mejor tolerado que ritonavir. Tambin la incidencia de interacciones es menor que con ritonavir y saquinavir. Una de sus aparentes ventajas es que no parece existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, en el caso de haberla, no parece que sea completa. Esto permitira, en el caso de que realmente llegue a confirmarse tal condicin, que nelvinafir se convirtiese en el inhibidor de prosteasa de primera eleccin. Sin embargo, por el momento, es indinavir el frmaco del grupo que mejor balance eficacia/toxicidad (incluyendo interacciones) presenta, y por tanto es el elegible como primer tratamiento, siempre en combinacin con uno o dos inhibidores de la retrotranscriptasa. J05A4A. Otros antivirales La ribavirina es un nuclesido que acta interfiriendo los enzimas que intervienen en la replicacin del virus. Tiene el mayor espectro de accin de los antivirales actuales, incluyendo grmenes responsables de infecciones respiratorias (virus sincitiales, influencia A y B), herpesvirus y el causante de la fiebre de Lassa. La nica presentacin autorizada en Espaa es una especialidad de uso hospitalario para administracin en aerosol, que est indicado exclusivamente en nios con infecciones graves del tracto respiratorio inferior debidas a virus sincitiales. Se estn haciendo ensayos en otras enfermedades como herpes, gripe y SIDA, pero son aplicaciones en fase experimental y es imposible en estos momentos hacer recomendaciones. El caso ms claro de utilidad es en el tratamiento de la fiebre de Lassa (por va IV), porque no hay alternativas. Para conseguir concentraciones eficaces en vas respiratorias, dentro de condiciones aceptables de seguridad, precisa de administracin en aerosol. Este es un inconveniente que tendr que ser superado de alguna forma antes de que el medicamento pueda adquirir mayor difusin.

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