3er.

CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

Tecnologa de los Materiales Radioactivos

MSc. Jorge Condori Ccari Instituto Peruano de Energa Nuclear

1.-

RESUMEN.

Los materiales radiactivos son ampliamente utilizados en la industria, medicina , agricultura , medio ambiente, minera, metalurgia, etc. Los materiales radiactivos, son producidos en reactores nucleares y en ciclotrones principalmente. La caracterstica de los productos radiactivos dependen de las aplicaciones que le ha de dar el usuario final; de tal forma que pueden presentarse como fuentes radiactivas selladas o fuentes radiactivas abiertas. El empleo de los materiales radiactivos implica el estricto cumplimiento de las normas de seguridad radiolgica. 2.INTRODUCCION.

La obtencin de los materiales radiactivos, se lleva a cabo por distintos mtodos. Los radioistopos de perodo ms corto son obtenidos de generador o bien de ciclotrn, por lo general. Frecuentemente, ofrecen una mayor pureza los obtenidos en ciclotrn que los de reactor; los segundos, casi siempre contienen cantidades ms o menos importantes de radioistopos diferentes del deseado en cada caso. Un gran nmero de istopos radioactivos son utilizados para diferentes tipos de aplicacin dependiendo del campo de utilizacin en diferentes formas fsicas (lquido, gases, slidos; en formas selladas o abiertas) y en formas qumicas (compuestos marcados). Muchos de los radioistopos producidos han encontrado aplicacin en la medicina (casi el 80%), agricultura e industria y como trazadores en otras disciplinas. Si bien algunos radionclidos utilizados en medicina nuclear son susceptibles de ser administrados formando parte de molculas muy sencillas (citrato, cloruro), la mayora de ellos van a requerir de una unin o molculas complejas que proporcionen algunas cinticas y biodistribuciones igualmente complicadas y necesarias para la realizacin de determinados estudios. En consecuencia las sustancias o compuestos radiactivos susceptibles de ser administrados al organismo vivo, con fines de diagnstico o teraputico, se denominan radiofrmacos.

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

3.-

PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS EN REACTORES NUCLEARES DE FISION.

Durante la reaccin de fisin, el ncleo de un elemento qumico de masa atmica elevada, como el 235U, se rompe y da lugar a la aparicin de otros ncleos menos pesados, al tiempo que libera neutrones y, secundariamente, calor. Este calor es la energa que se utiliza en las centrales nucleoelctricas, para la generacin de electricidad. Parte de los neutrones generados durante la reaccin de fisin pueden ser captados dentro del ncleo de otro elemento utilizado como "blanco", originando nuevos radionclidos y emitiendo radiacin gamma (captura neutrnica o activacin neutrnica). Igualmente pueden aparecer elementos nuevos que sean producto directamente de la desintegracin del elemento combustible. La produccin de radioistopos en un reactor nuclear depende principalmente del flujo de neutrones y de la frecuencia y duracin de operacin del reactor. Los productos radiactivos se pueden clasificar en: a) Productos radioactivos no procesados qumicamente, producidos y abastecidos en un blindaje apropiado contra la radiacin, pero en la misma forma en que se irradiaron. b) Productos separados radioqumicamente, donde despus de la activacin, el material del blanco se procesa en la forma qumica especificada por el usuario. Todo los productos en este grupo se usan principalmente en medicina, en investigacin biolgica y en diagnosis. c) Fuentes de radiacin. En la preparacin de estos productos se les da mucha importancia a la radiacin emitida. Ejemplo de estos productos son las fuentes selladas , y para uso teraputico y otras aplicaciones industriales. 3.1 MATERIAL DEL BLANCO

La eleccin del blanco apropiado, sigue las siguientes etapas: a) Seleccin del material blanco b) Preparacin del material del blanco para la irradiacin. Despus de determinar las caractersticas de la irradiacin y el procedimiento de produccin, se determina el material ms apropiado para el blanco. Para la planeacin adecuada de la produccin de radioistopos es muy importante contar con todos los datos acerca de los materiales del blanco, de las condiciones de irradiacin, de la aplicacin del producto, y de las secciones eficaces de las reacciones nucleares involucradas. Una de las consideraciones ms importantes al escoger un material blanco para irradiacin en un reactor nuclear es la seguridad, con el fin de evitar los posibles daos al reactor, debido al sobrecalentamiento del blanco, a la ruptura y a la produccin de gases en el mismo. El material del blanco se debe seleccionar con gran cuidado para garantizar su estabilidad. Es esencial el uso de materiales ultrapuros porque las impurezas radioactivas de vida media larga se coproducirn en las muestras durante las irradiaciones largas.
2

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

Para la seleccin de material apropiado para el blanco en la produccin de radioistopos se deben considerar los siguientes factores: a) Para la produccin de rutina se debe disponer rpida y fcilmente del material comercial para el blanco. Generalmente, los mejores materiales para blanco son los estados metlicos y elementales; tambin son favorables los xidos, los carbonatos y otros compuestos qumicos apropiados que son estables desde el punto de vista trmico y mecnico. b) Antes de la irradiacin se deben considerar: la conductividad trmica, la estabilidad qumica y la descomposicin por radiacin de los materiales. Si la informacin en la literatura es limitada, entonces es deseable determinar la estabilidad fsica y qumica de material apropiado para el blanco mediante experimentos previos. Tambin, se debe estimar la temperatura que puede alcanzar el blanco en la irradiacin c) Se deben vigilar todas las reacciones posibles en el material del blanco. Esto no solamente significa la radioactividad aportada por las impurezas qumicas del elemento en el blanco. Para la produccin de radioistopos de vida media corta se deben hacer algunas consideraciones especiales: a) El material del blanco se debe procesar qumicamente muy rpido, por lo que a veces es preferible emplear compuestos solubles en lugar de blancos con materiales metlicos. b) Las posibles impurezas tienen que ser removidas antes de la irradiacin para minimizar la purificacin despus de la irradiacin. Las tcnicas de trazadores y de anlisis por activacin son los mtodos ms convenientes para controlar la pureza y el procedimiento de separacin. c) Seleccionar un material blanco de composicin qumica conocida y reproducible, adems de una configuracin que minimice el control de cada irradiacin. La produccin de radioistopos se inicia con la preparacin del blanco. Si comercialmente no es posible disponer de material suficientemente puro, entonces es necesario efectuar un trabajo de purificacin antes de la irradiacin. Se pueden usar los siguientes mtodos: recristalizacin, sublimacin, destilacin, electrlisis y mtodos cromatogrficos. Para condiciones de irradiacin simple e irradiacin de muestras qumicas estables como metales, el blanco se puede envolver en papel aluminio de alta pureza antes de colocarse en el portamuestras para irradiacin. Algunos productos de reactor son: 99Mo, 131I, 3.2. CALCULOS DE ACTIVIDAD.
60

Co, 137Cs, 192Ir, etc.

Los radioistopos se producen por el mecanismo llamado de activacin de los materiales irradiados con los neutrones del reactor nuclear.

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

La rapidez de produccin del istopo radiactivo es proporcional al flujo de neutrones y a la seccin eficaz de activacin. Para una muestra sujeta a un flujo uniforme, la rapidez de produccin del nmero de tomos radiactivos, P, en el istopo estable del elemento deseado se puede expresar como: P = No Donde : No : flujo de neutrones ( n cm-2 s-1). : nmero de tomos del elemento blanco. : seccin eficaz de activacin en cm2 ( 1 barn = 10-24 cm2 ).

Si el istopo producido fuera estable, entonces la cantidad de este istopo en cualquier tiempo se calculara simplemente del producto de la rapidez de produccin, por el tiempo de irradiacin. No obstante, en el caso general de la produccin de istopos radiactivos, la formacin y el decaimiento del istopo radiactivo se efectan casi simultneamente. Por lo que se puede escribir, la rapidez neta de crecimiento del istopo radiactivo, dN/dt, como la rapidez de produccin menos la rapidez de decaimiento (P-A). dN/dt = No donde: N = A = rapidez de decaimiento o actividad en desintegraciones por segundo (dps). N = Nmero de tomos del istopo que sobreviven en un algn instante de = Constante de decaimiento radiactivo del radioistopo producido. tiempo, t. - N

La integracin de esta ecuacin diferencial conduce a la rapidez de crecimiento del nmero de tomos radiactivos, N, en el istopo estable del elemento que se determina durante el tiempo de irradiacin, t, resultando la ecuacin: N= No -1( 1 - e - t)

El nmero de ncleos en el blanco que pueden formar un ncleo radiactivo por una reaccin (n, ) se calcula en la forma siguiente: No = m NA f M-1
4

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

Donde: m = masa del elemento blanco en la muestra (gramos) NA = Nmero de Avogadro ( 6.023 x 1023 ) f = abundancia isotpica fraccional del istopo blanco en el elemento irradiado. M =Peso atmico del elemento blanco.

De donde, la rapidez de decaimiento, N, o cantidad de actividad, A (t), expresada en desintegraciones atmicas por segundo, (dps), que es caracterstica del radioistopo producido en el tiempo (t) despus del inicio de la irradiacin de la muestra est dada por la siguiente ecuacin: A(t) = m NA Donde: = flujo de neutrones ( n cm-2 s-1). m = masa del elemento blanco en la muestra (gramos) NA= nmero de Avogadro f = abundancia isotpica fraccional del istopo blanco = seccin eficaz de activacin en cm2 ( 1 barn = 10-24 cm2 ). = Constante de decaimiento radiactivo del radioistopo producido (s -1). M =Peso atmico del elemento blanco. f M-1 ( 1 - e t

4.

PRODUCCIN DE RADIOISTOPOS EN CICLOTRN

En reactores nucleares, slo los neutrones pueden emplearse como proyectiles nucleares, y como resultado, el espectro de produccin de radioistopos es limitado y como alternativa es inevitable el empleo de ciclotrones. El ciclotrn es una de las herramientas que tiene mucha importancia en la produccin de radioistopos en gran escala y su aplicacin en la medicina nuclear. En estos equipos se producen radioistopos emisores de positrones que se emplean en la tomografa por emisin de positrones (PET). Las ventajas del PET sobre las tcnicas convencionales de diagnstico por imgenes son, entre otras la mayor sensibilidad y resolucin de las imgenes y la posibilidad de realizar estudios dinmicos, permitiendo un mejor diagnstico con el empleo de radioistopos de compatibilidad biolgica.

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

Los compuestos que se utilizan como radiotrazadores son:

11

C,

13

N,

15

O y

18

F. Estos elementos (emisores de

positrones) emiten radiaciones que pueden ser detectadas por el tomgrafo. Estos radioistopos tienen perodos de semidesintegracin muy cortos, por lo que se deben producir en las proximidades del tomgrafo. Por lo tanto, la utilizacin eficiente de un tomgrafo por emisin de positrones, necesita de la instalacin de un ciclotrn generador de radioistopos y de un laboratorio de radioqumica. 4.1 CICLOTRN.

El ciclotrn es un dispositivo complejo que se utiliza para conseguir la aceleracin de algunas partculas subatmicas ( protones, deuterones, helio 3, etc.) a velocidades de magnitud de un 10 a un 30 % de la de la luz. Una vez que se logran la aceleracin y la velocidad necesarias, la partcula es extrada del dispositivo del acelerador y se le hace incidir sobre un determinado "blanco", dando lugar en la misma a una reaccin nuclear con la aparicin de un elemento radiactivo nuevo. Las partculas ms comnmente objeto de aceleracin son protones obtenidos de un plasma de hidrgeno que se encuentra en el centro del ciclotrn. Exponiendo su superficie a un campo magntico potente, se produce la disgregacin de las partculas de dicho plasma. El ulterior proceso de aceleracin ocurre a la entrada y salida de dos electroimanes en forma de "D" de 90; las rbitas resultantes son espirales, aumentando el avance y la velocidad en el radio del espiral. Tras unos centenares de vueltas, alcanzan radio mximo y son extradas por el "deflector electrosttico". Este es una pequea ventana de unos 0.5 cm de dimetro por detrs de la cual se encuentra un potente electrodo negativo que logra curvar la trayectoria de la partcula hacia fuera, donde se encuentra el "blanco" a bombardear. Todo el sistema se encuentra confinado en una cmara de alto vaco. En el caso de un ciclotrn de ion negativo, acelerar iones H- . Estos iones se producen en la fuente de iones del acelerador, cuando el gas de hidrgeno que llena el interior de la fuente, interacta con electrones energticos que se han desprendido de la superficie del ctodo, segn la siguiente reaccin: H+ + eH+ + H- + eEs decir que el electrn tiene suficiente energa como para romper asimtricamente la molcula de hidrgeno dividindola en un protn ( H+ ) y un in ( H- ). Los protones as obtenidos son absorbidos por el ctodo y al impactar sobre l , liberan nuevos electrones que mantienen la reaccin. Los iones H- se extraen a travs de una ranura existente en el nodo, mediante un sistema de radiofrecuencia. El sistema de extraccin del haz, conocido como de "stripping foil", se basa en la interaccin de los iones H- con hojuelas delgadas de grafito que retienen los electrones del hidrgeno "desnudando" los protones. El cambio de signo de las cargas produce una inversin en el sentido de giro que es aprovechada para extraer los iones de su rbita. El haz as obtenido es transportado por medio de tuberas con vaco, mediante electroimanes de desvo y enfoque hacia lugares de irradiacin donde se le har impactar sobre blancos adecuados para producir las reacciones nucleares que den lugar a los radioistopos que se desean producir.

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

4.2.

RADIOISTOPOS PRODUCIDOS EN CICLOTRN.

11

Por este mtodo se obtienen ultracorto.

C,

13

N,

15

O y

18

F, emisores de positrones y de perodo de semidesintegracin

67

Adems de los citados, se producen una extensa variedad de radioistopos como: 201Ta, 123I, 4.3 REACCIONES NUCLEARES.

Ga, 111In, 57Co, etc.

Mediante la reaccin ( d , p ) , la recuperacin es relativamente alta, empleando deuterones de baja energa. Podra notarse que los radioistopos producidos por ( d, p), es idntica que los radioistopos producidos por (n, ) .
4

Bombardeando con partculas cargadas (1H, ), ( , n) , etc. 4.4 PREPARACIN DE BLANCOS.

He, 3He,

D ), se convierte el ncleo blanco en otro elemento (

cambio del nmero de protones en el ncleo es igual al cambio del nmero atmico). (p,n), ( d , n), (d , 2n ), (d ,

Son raro los materiales que pueden usarse directamente como blancos, porque existe una restriccin que se origina principalmente por las propiedades fsico-mecnicas o el alto precio del material. Una relativa capa de material blanco es suficiente para proveer un "espesor blanco", para el rango del bombardeo de las partculas cargadas en materiales de estado slido, el espesor de material es del orden de algunos cientos de micrones. El soporte fundamental, es de cobre y el material irradiado se lleva a cabo en forma de florete o de capa. Los mtodos para preparar blanco son: a) Colocando la placa del material blanco en el soporte de cobre, con tornillos, clips, etc. Esto tiene una ventaja, de tener monitores simples, pero la gran desventaja radica en la baja transferencia de calor de la placa a lmina metlica al soporte de cobre. b) Electrodepositando el material blanco sobre el soporte, siendo ste, uno de los mejores mtodos de preparacin de blancos. c) Soldando la lmina metlica del material blanco al soporte de cobre, empleando una soldadura muy dura ( plata como soldadura base). Este mtodo da mejores propiedades trmicas para el blanco, pero puede causar algunas complicaciones durante la separacin qumica, de tal manera que pueden requerir nuevos elementos en el sistema que debern separase despus. d) Fundiendo el material blanco en el soporte ( el cual se provee con canales especiales), en una atmsfera inerte. Este mtodo puede ser usado particularmente cuando se irradian sales. En algunos casos es necesario cubrir la superficie del material con una capa en la lmina ( Ni, Ta, Cu, etc.).

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

e) Materiales en forma de polvo se pueden introducir en cpsulas cubiertos con placas. En ste y en los anteriores mtodos, el bombardeo de partculas, pasan a travs de la placa, perdiendo algo de su energa, dando como resultado bajas recuperaciones. f) La evaporacin del material blanco en vaco sobre la base de cobre, este mtodo parece ser el indicado, aunque a veces no es fcil alcanzar un espesor adecuado del blanco.

4.5

TECNICAS DE IRRADIACIN.

En general, se consideran dos tcnicas de irradiacin: a) Tcnica del blanco interno, que consiste en irradiar el blanco dentro de la recmara del ciclotrn. b) Tcnica del blanco externo del haz, que puede ser separado por el sistema de vaco del ciclotrn por medio de una ventana cubierta por una lmina fina de metal ( Mo, Ti, Ta ) , por este camino, la energa original de las partculas bombardeantes es ligeramente reducida, pero esta ventaja es compensada por un factor, ya que el blanco est a presin atmosfrica. En muchos casos, sin embargo, las muestras son irradiadas en un alto vaco (cerca de 10 - 5 torr. ). Al mismo tiempo, una alta energa trmica entra a la pequea rea ( cerca de 1 kW/cm2 y ms ). Por esta razn, se prefieren como blancos, los metales y sales con alto punto de ebullicin. La irradiacin de otros compuestos, especialmente lquidos y gases, son la excepcin, si lo tomamos como regla. Para la irradiacin de materiales en ciclotrn, se desarrollan facilidades especiales. Consiste de un montaje de cobre refrigerado por agua. La simplicidad del montaje est formado de un tubo de cobre en forma de "U "de 5 mm de dimetro y 0.5 mm de espesor. Cada blanco montado, es irradiado en la recmara del acelerador, donde la corriente del haz es de menos cien A que pueden alcanzarse fcilmente. Los blancos irradiados, usualmente se desmontan con las manos, o por medio de sistemas de manipuleo. En algunos casos es necesario esperar un media muy corta. Normalmente los blancos son cargados en discos de cobre o plata cubiertos con el material a irradiar. 4.6 ACTIVIDAD PRODUCIDA. perodo de tiempo despus de la parada del ciclotrn. No solo el radioistopo esperado es producido en el blanco, porque comnmente se producen otros radioistopos con vida

La produccin de radioistopos, por bombardeo con partculas cargadas difiere en muchos aspectos de los mtodos que usan neutrones. Primeramente se considera la dependencia de la seccin eficaz de la energa de bombardeo. Las partculas bombardeadas penetran al blanco y son frenadas, entonces la seccin eficaz adquiere diferentes valores para diferentes perfiles del blanco. Para la variacin de la seccin eficaz con respecto a la energa, son las llamadas "funciones de excitacin ". Existen mtodos tericos aproximados, los cuales dan valores ms o menos reales.
8

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

Experimentalmente, tambin se pueden determinar las funciones de excitacin para la produccin de ciertos radioistopos. Dada la funcin de excitacin, la cantidad total de actividad A ( en Ci ) del radioistopo deseado, producido durante la irradiacin en un "espesor del blanco" puede estimarse mediante la siguiente ecuacin:

A = 1.68(10 6 )
Donde: n

nj (1 e t )0Em (E )s(E )dE z

= nmero de tomos por cm3 del material deseado para la activacin; est dado por la expresin (f

/ m )6.02 x 1023 , siendo = densidad del material blanco en g/cm3 , m = peso atmico de los tomos blancos, f = fraccin del peso relativo de los tomos blancos con respecto a los otros elementos qumicos y especies isotpicas. t z Em (E) s(E) E + dE. J 4.7 = corriente inica de las partculas de bombardeo dada en A. = constante de decaimiento expresado en h-1 . = tiempo de irradiacin en horas. = nmero de cargas positivas de las partculas de bombardeo. = Es la energa de las partculas de bombardeo en la superficie del blanco. = seccin eficaz de los ncleos blancos en barns, dependiente de la energa de las partculas = distancia en cm que pasa la partcula de bombardeo en el blanco, con un gradiente de energa E,

bombardeantes.

PROCESAMIENTO RADIOQUMICO.

Los radioistopos producidos por ciclotrones usualmente son de diferente elemento qumico que el elemento blanco; en consecuencia, requieren ser procesados radioqumicamente, las separaciones resultan ser difciles, debido a que la cantidad del elemento producido es extremadamente pequea ( usualmente menores a miligramo) de una cantidad relativamente grande del elemento blanco ( usualmente algunos gramos). En el blanco irradiado, el radioistopo es producido en una capa delgada superficial definida por el rango de bombardeo de partculas. Slo esta capa es necesaria para el proceso radioqumico. Por esta razn, la capa es comnmente separada por varios medios ( en pedazos, disolucin diferencial, lixiviacin) del volumen del blanco. 4.7.1 FLUOR -18. OBTENCIN DE 2-[18F] FDG
18

un

La produccin del Fluor-18, se obtiene de la irradiacin del reaccin de produccin:

9

O de agua enriquecida, de acuerdo a la siguiente

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

18

O +

18

F + n

Para minimizar la produccin de tubo de polipropileno.

13

N, se emplea agua enriquecida al 95% de 18 O .

Despus de la irradiacin en el ciclotrn, el blanco es transferido al mdulo de sntesis radioqumico, dentro de un

El fluido, se maneja a travs del tubo a presin, empleando helio. El propsito del mdulo de sntesis del
18

F-FDG, combina automticamente la solucin alimentada, con los

reactivos qumicos, para que se lleven a cabo las reacciones qumicas deseadas. La solucin radiactiva se mantiene dentro de un vial y los reactivos en otro. El mdulo de sntesis automatizado ( emplea un tiempo real, medidores de flujo de alta sensitividad, traductores de presin, termocuplas y detectores de radiacin) en una parte integral de la sntesis. La termocupla, en la vasija de reaccin, sigue al sistema de control de proceso, chequeando la llegada de los reactivos, sensando la cada de temperatura cuando los reactivos se agregan. La termocupla, tambin enlaza el sistema de control al monitor, al pasar el producto fuera de la vasija de reaccin. La temperatura de la vasija de reaccin, se controla por el punto de ebullicin del lquido. El detector de vaco, asegura que no exista fugas en el sistema durante el proceso de produccin de 18FDG. 4.7.2 PRODUCCIN DE YODO-123
a) METODO 1

Empleando blanco slido: xido de teluro, enriquecido en

123

123

Te.

La reaccin nuclear para la produccin del Yodo-123 en el ciclotrn es: Te ( p , n ) 123I Te ( p , n ) 124I
123

Sin embargo, se tiene una reaccin nuclear secundaria indeseable:

124

En consecuencia el producto final, estara constituido por un 98 % de

I y 2% en

124

I; ste ltimo es una

impureza que contamina el producto final, causando interferencias en las imgenes en estudios clnicos. La farmacopea considera aceptable en un rango de 2 al 2.5% la presencia del 124I en el producto final. El procesamiento radioqumico del blanco irradiado se lleva a cabo mediante la va seca, en donde el teluro irradiado es fundido a una temperatura superior a los 730 0C en un horno de elctrico por induccin; el NaOH. b) METODO 2.
10
123

sublimado a presin negativa es recuperado como INa en un colector que contiene una solucin de 0.1 N de

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

Es este caso se emplea como material gaseoso como blanco: siguiente reaccin nuclear:
124

124

xe, la cual se irradia en el ciclotrn de acuerdo a la Xe 123

Xe ( p , 2n )

123

Cs

123

I
123

Segn ste mtodo, no se producen reacciones secundarias, por lo tanto el producto obtenido es 100% 5.- GENERADORES DE RADIONUCLIDOS.

I.

Mediante estos dispositivos, se suelen obtener istopos radiactivos de tiempo de vida media breve y que son utilizados directamente y de forma inmediata para el marcaje de frmacos. Este sistema permite la obtencin del radionclido en el propio Servicio de Medicina Nuclear, obviando el problema que supone la rpida desintegracin del elemento y ofreciendo, al mismo tiempo, un coste fcilmente asumible. De forma esquemtica, un generador contiene una cantidad determinada de un nclido precursor o "padre" (procedente de un reactor o un ciclotrn) que se desintegra para dar lugar a la aparicin de un nclido "hijo", de perodo ms corto (normalmente horas), y que es utilidad para fines diagnsticos. El elemento hijo se obtiene por extraccin lquido-lquido, destilacin o difusin gaseosa, segn sean sus propiedades fisicoqumicas. Lo ms habitual es hacer pasar un eluyente a travs de una columna que contiene el elemento padre adsorbido en algn material inerte, extrayendo slo el elemento hijo en el llamado "eludo". Entre los generadores ms comunes se tiene: 6.
99

Mo/99mTc, 113Sn/113mIn,

68

Ge/68Ga, etc.

ASEGURAMIENTO Y CONTROL DE CALIDAD.

La especial caracterstica de los radiofrmacos de tiempo de vida media corta radica en que, stos tienen que ser producidos dentro de estrictos lmites de tiempo, muy cerca de los centros de aplicacin y que no hay suficiente tiempo de espera entre su produccin y aplicacin que permitan llevar a plenitud todos los ensayos de control de calidad normalmente aceptados, entre ellos no solamente los ensayos de esterilidad y apirogenicidad sino tambin algunos ensayos qumicos. Son dos las caracterstica ms notables de los radiofrmacos de tiempo de vida media corta , que complican su control de calidad: Uno es, los altos niveles de radiactividad que alcanzan durante su produccin. Por sus tiempos de vida media corta pueden requerir iniciar el proceso de produccin con niveles altos de radiactividad cercanos a los 100 GBq ( 2.7 Ci ) de tal manera que al final se puedan obtener actividades que se puedan aprovechar en las investigaciones clnicas. En consecuencia es necesario controlar remotamente, todas las etapas de produccin. El otro hecho es que slo se dispone de cantidades pequeas para la realizacin de los controles de calidad. Sin embargo, los mtodos analticos empleados deben ser lo suficientemente capaces para cumplir con dichos controles. 6.1 CALIFICACIN DEL PERSONAL.

11

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

Cualquier sistema de aseguramiento y control de la calidad para radiofrmacos de tiempo de vida corta, dependen fundamentalmente de recursos humanos altamente calificados, entrenados y experimentados. 6.2 PROCEDIMIENTOS GENERALES.

De acuerdo a las Buenas Prcticas de Manufactura; la produccin y el aseguramiento de la calidad de los radiofrmacos tienen que seguir estrictamente los "procedimientos generales documentados" y "protocolos ". El procedimiento general documentado debe contener descripciones detallados de: Adems, el procedimiento general documentado debe contener un "procedimiento estandarizado de operacin " en el cual se detallen el manual de trabajo para todas las etapas de: produccin, formulacin, anlisis, almacenamiento y documentacin. La documentacin debe estar constituido por los protocolos. En el caso especial de radiofrmacos de tiempo de vida media corta, donde el control de calidad del producto final est limitado por el tiempo; el aseguramiento de la calidad est enfocado en el control del proceso en s. 6.3 CONTROL DE MATERIALES. Considerando que el control de calidad de los radiofrmacos de vida media corta depende fundamentalmente del control del proceso en s; esto hace que la calidad de los materiales a emplearse, tenga especial importancia. Los materiales, estn constituidos por los constituyentes del producto farmacutico incluyendo el contenedor, etc. , inclusive el material blanco debe ser incluido como materia prima del radiofrmaco. Para cada lote de produccin, la calidad y la identificacin de los materiales, deben ser plenamente aseguradas y documentadas. Calidad y cantidad particulares de los frmacos a desarrollarse y todos sus constituyentes. Mtodos de preparacin. Control de materiales. Control de ensayos del producto final. Ensayos de estabilidad.

6.4 6.4.1

CRITERIOS DE CALIDAD. PUREZA RADIONUCLDICA .

Puede ser definido como "la fraccin del total de la radiactividad que est presente como el radionucleido especificado". Las impurezas radionucldicas pueden ser isotpico o no isotpico, y de tiempo de vida media corta o larga que el del radionucleido especificado.

12

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

El mtodo de produccin de radioinucleidos, es una de los factores principales que determina la generacin de diferentes tipos y niveles de impurezas radionucldicas, stas pueden ser producidos a partir de una reaccin nuclear indeseable inducido en el istopo blanco. 6.4.2 PUREZA QUMICA.

Puede ser definido como "la fraccin del compuesto in el radiofrmaco formulado que est en la forma molecular deseada". Como para cualquier preparacin farmacutica, la pureza qumica apropiada es fundamental en radiofrmacos para evitar reacciones adversas en aplicaciones humanas y farmacolgicos o efectos txicos. 6.4.2 PUREZA RADIOQUMICA.

Se define como "la fraccin de un radionucleido especificado que est presente en la forma qumica deseada y en la posicin molecular especificada". Las impurezas radioqumicas pueden originarse desde la produccin del radionucleido, durante su procesamiento radioqumico ( por ejemplo : reaccin incompleta, reacciones con impurezas o solventes, etc.) , o como el resultado de cambios qumicos durante su almacenamiento ( por ejm.: radiacin- inducida) . A causa de la limitacin del tiempo, el aseguramiento de la calidad rutinaria, se lleva a cabo sensitividad. 6.4.3 RADIACTIVIDAD ESPECIFICA. mediante cromatografa. El ms empleado es el Radio - HPLC, dado que este combina : alta velocidad, alta resolucin y alta

Se refiere a la "cantidad de radioactividad por masa de un radiofrmaco" y esto es normalmente expresado como Bq por mol. 6.4.4 CALIDAD FARMACETICA.

En la produccin de radiofrmacos con radioistopos de tiempo de vida media corta, el aseguramiento de la esterilidad, apirogenicidad, isotonicidad, aceptable pH y una estabilidad predefenida descansan fundamentalmente sobre el mantenimiento de un adecuado procedimiento de produccin.
a) ESTERILIDAD.

Esterilizacin se refiere a la destruccin y/o remocin de bacterias y organismos. Dado que el tiempo de vida media de los radiofrmacos derivados del ciclotrn, son cortos, stos son empleado inmediatamente; a consecuencia de ello, la esterilizacin generalmente se lleva a cabo mediante filtracin estril ( 0.22 m ). Para cada radiofrmaco para uso humano, la efectividad de la esterilizacin debe ser confirmada independientemente por un profesional calificado , empleando procedimientos aceptados.
13

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

b) APIROGENICIDAD.

Pirgenos, son materiales que causan fiebre. Los pirgenos no son removidos por simple ebullicin de la solucin, ni por filtracin en membrana microporosa. Por lo que se recomienda el empleo de material de vidrio, reactivos y soluciones libre de pirgenos.
c)

pH

El pH de una preparacin radiofarmacetica, es bien probable que vare de un lote a otro lote. El pH debe mantenerse dentro de un rango aceptable fisiolgicamente ( 5.5 - 8 ).
d) ISOTONICIDAD.

La isotonicidad puede ser asegurado mediante la apropiada prefijacin de la purificacin y etapas de la formulacin al final de la preparacin.
e)

ESTABILIDAD.

La estabilidad de mucho de los radiofrmacos de vida corta, est limitado por la vida media fsica de los radionucleido. Sin embargo, hay otras limitaciones que tienen que ser considerados, especialmente la oxidacin y la radio - sensitividad de los compuestos. BIBLIOGRAFIA.

1. Stcklin G and Pike V., Radiopharmaceuticals for positron emission tomography. Kluwer Academic Publisher. (1993) . Netherlands. 2. ARN, Informe anual , Autoridad Regulatoria Nuclear , Impreso en Brapack S.A. . (2001) Argentina. 3. Stein J. Istopos radiactivos, Edit. Alhambra. Primera edicin . ( 1972) .Espaa. 4. Szajek l., Channing M. And Eckelman W. Automated synthesis of [18F] fluoro-L-DOPA using modified polystyrene supports with bound 6-mercuric DOPA Precursores. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 49, No. 7 (1998). Great Britain.

5. Yuasa

M.,

Yoshida

H.,

and

Hara

T.,

Computer-controlled

synthesis

of[18F}FDG

by

the

tetrabutylammonium method: achievement and high yield, purity, reproducibility, reliability, and safety. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 48, No. 2 (1997). Great Britain. 6. Gonzales C., and Dembowski B. Production of [18F]Fluoride with high-pressure disposable [18 O]water target. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 48, No.5 (1997). Great Britain.

14

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

7. Lemaire C., Damhaut P., Plenevaux A., and Comar D. Emantioselective Synthesis of 6-[Fluorine-18]-fluoroL-DOPA from no-carrier-added Fluorine-18-Fluoride. J. Nuclear Medicine. Vol. 35, No 12 (1994). 8. Varelis P., and Barnes R. Epimerization of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose under basic conditions. A convenient method for the preparation of 2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-mannose. J. Appl. Radiat. Isot. Vol.47, No. 8. (1996). Great Britain. 9. Alexoff D., Casati R., Fowler J., Wolf A., Shea C., Schlyer J. And Shiue C. Ion chromatographic analysis of high specific activity
18

FDG preparations and detection of the chemical impurity 2-deoxy-2-chloro-D-

glucose. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 43 No. 11 (1992) . Great Britain. 10. Morlein S., Brodack J., Siegel B., and Welch M. Elimination of contaminant Kryptofix 2.2.2 in the routine production of 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 40 No. 9 (1989) . Great Britain. 11. Jewet D., Toorogian S., Mulholland G., Watkins G., and Kilbourn M.,Multiphase extraction: rapid phasetransfer of [18F]fluoride ion for nucleophilic radiolabeling reactions. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 39 No. 11 (1988) . Great Britain.

12. Brodack J., Dence C., Kilbourn M., Welch M. Robotic Production of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose: A routine method of synthesis using tetrabutylammonium [18F]fluoride. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 39 No. 7 (1988) . Great Britain.

15

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

ANEXOS: CUADRO 1 .- RADIOISOTOPOS USADOS EN MEDICINA APLICACION MEDICINA Dbito cardaco Diagnstico anemia perniciosa Diagnstico comunicaciones cavidades anormales. Diagnstico enfermedad de Paget Diagnstico enfermedad de Wilson Diagnstico de osteomielitis Diagnstico de tumores intraoculares Diagnstico del Cncer de la prstata. Estudios circulatorios Estudios del tractogastro intestinal Flujo sanguneo en el cerebro Funcionamiento Pulmonar Funcionamiento Heptico Funcionamiento Tiroideo Funcionamiento Renal. Gammagrafa Dental Gammagrafa Osea Gammagrafa del Cerebro Gammagrafa del Rin Gammagrafa Heptica Gammagrafa de Pncreas Gammagrafa Tiroides Irradiacin linftica Marcado de eritrocitos y otras clulas Metabolismo del Cobre Metabolismo de grasas Metabolismo de protenas Metabolismo de azcares Metabolismo de Hierro Metabolismo de Potasio Metabolismo de Sodio Metabolismo de Vitamina B12 Prdida sangunea Radioterapia (Irradiacin externa): Tumores Aplicaciones radioactivas para cncer de piel Aplicaciones radioactivas en oftalmologa Radioterapia (Irradiacin interna): Tratamiento de cncer (varios) Leucemia Desrdenes tiroideos Policitemia Vera Efusiones del peritoneo y pleura Sarcoma seo o gelatinoso Volumen de fludos (extracelular) RADIOISOTOPO I-131 Co-57, Co-58 cardiacas Kr-85 Ca-47 Cu-64 Ca-47 P-32 Zn-65 Cr-51, Na-24, I-132, P-32 Cr-51 I-131, I-125, Kr-85, Xe-133 Xe-133 U-198, I-131, I-125 Br-82, I-131, I-125 I-131, Rb-86, I-125 Tm-170, I-125 Sr-085, Ca-47 K-42, Cu-64, Tc-99m, I-131, As-74, Bi-206, Hg-197, Hg-203 I-131, Tc-99m, Hg-197, Hg-203 I-131, Tc-99m, I-125 Se-75 I-131, Tc-99m I-131, I-125 Cr-51, P-32, Zn-65 Cu-64 I-131, I-125 I-131, I-125, C-14 C-14 Fe-59, Fe-55 K-42 Na-24 Co-57, Co-58 Cr-51 Co-60, Cs-137 P-32, Sr-90 Y-90, Sr-90 Au-198, Y-90 Na-24, Au-198, P-32, Bi-206 I-131 P-32, Y-90 Au-198, P-32, Y-90 S-35 Br-82, Na-24, S-35

16

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

CUADRO 2.-RADIOISOTOPOS USADOS EN INDUSTRIA, AGRICULTURA E HIDROLOGIA. APLICACION INDUSTRIA Usos como trazadores en: Autorradiografas en el estudio de metales Desgaste de piezas de maquinaria y pruebas de lubricantes Estudios de corrosin Estudio de corrientes de gases y ventilacin Determinacin de eficiencia de mezclado Medidas de flujo y deteccin de fugas en lneas de tuberas Proceso en refinera del petrleo Proceso en industria de fertilizantes, cemento, vidrio, etc. Como fuente de irradiacin en: Radiografas Industriales Medicin de espesores RADIOISOTOPO Au-198, Cr-64, Cr-51 Au-198, Fe-59, Co-60 Co-58, W-187, Mn-56 Zn-65, Fe-59 Br-82, Ar-41, Kr-85 Na-24, K-42, Mn-56 Br-82,Na-24, Sb-124, Co-60 Sb-124, Co-60, H-3, C-14 Na-24, P-32. Ba-140, La-140, Ta-182

Ir-192, Tm-170, Co-60, Cs-137 Tl-204, Ir-192, Tm-170, C-14, Ce-144, Sr-90, Cs-137, Co-60, Kr-85 Tl-204, Cs-137, Co-60, Kr-85, Sr-98, Medicin de densidades Ce-144 Co-60, Cs-137, Sr-90, Kr-85 Medicin de niveles Determinacin de impurezas tales como Pb y S en Ni-59, Fe-55 productos del petrleo. Medida directa del factor <C/H> para determinar calidad Co-60 de productos del petrleo. Eliminadores estticos en industrias de papel, plsticos, Tl-204, Po-210, Sr-90 textiles artificiales, etc. Po-210, Pu-239, Sr-90 Alarmas contra fuego Ir-192, Co-60, Cs-137 Esterilizacin e iniciacin de reacciones qumicas Kr-85, H-3 Pinturas luminosas Ra-Be, Am-241, Po-210, Cs-137 Deteccin de yacimientos de petrleo Pu-329, Co-60 AGRICULTURA K-42, P-32, Fe-59, S-35, Ca-45, C-14 Tierras, nutricin de plantas y animales P-32, N-15 Asimilacin y distribucin de fertilizantes Na-24, Co-60, Cs-137 Medidas de densidad de suelos (Geologa) Ra-Be, Po-Be, Am-Be Determinacin de humedad en tierras Na-24, Na-22 Determinacin de agua en tierras y animales I-131 Patologa animal y nutricin Na-24,K-42,P-32,S-35,Ca-45,ZnEntomologa e insecticidas 65,Sc-46,Fe-59,H-3,C-14,Na-22, Cl-36,Cl-38,Mn-52,Mn-56,Fe-55 As-76, As-74, C-14 Control de hierbas HIDROLOGIA Humedad de tierras Movimiento de arenas en lechos de ros y mar Medicin de corriente de aguas de descarga Ra-Be, Po-Be, Am-Be Cr-51, P-32, Sc-46, Zn-65, Ag-140,Ba-140, La-140 Br-82,Au-198,Na-24,I-131

17

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

CUADRO 3.-RADIOISOTOPOS USADOS EN HIDROLOGIA E INVESTIGACION. APLICACION HIDROLOGIA Efluentes de desechos Transporte de sedimentos Trazador en corrientes subterrneas Velocidad de corrientes subterrneas Direccin de corrientes subterrneas RADIOISOTOPO Br-82, I-131 Au-198, Rb-86, Sc-46, Ba-140, La-140 Cr-51, H-3, Co-60 Br-82, I-131, H-3 I-131, As-110m

INVESTIGACION La aplicacin es tan diversa que es difcil apreciar todas las posibilidades. Algunas son: En Qumica: Br-82, Cr-51, I-131, Fe-59, S-35, Estudios de mecanismos de reaccin y cintica Cl-36, Fe-55, H-3, etc. Br-82, S-35, etc. Estudios de estructura qumica Cu-64, K-42, Na-24, I-131, etc. Determinacin de coeficientes de difusin En Bioqumica y Biologa: Br-82, Cu-64, Fe-59, Mg-28, Fe-55 Estudios hematolgicos Cu-64 Estudio de protenas en suero sanguneo Cu-64 Estudios enzimticos P-32 Estudios de microorganismos, virus y bacterias P-32 Estudios de fisiologa muscular Br-82, P-32 Estudios de los cidos desoxi-y ribonucleicos S-35 Estudios genticos S-35 Fisiologa de plantas As-76, As-77 Estudio de drogas arsenicales

18

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

19

3er. CONGRESO PERUANO DE MATERIALES

Arequipa-Per 2004

CUADRO 4.- RADIODIOTOPOS PRODUCIDOS POR CICLOTRON Perodo de Radiacin Energa Equipamiento Usos Semidesintegracion Talio 201 73.5 horas Gamma 135 y 167 KeV Cmaras Estudios de perfusin en arterias coronarias y del gamma y miocardio. Diagnstico de insuficiencias coronarias SPECT crnicas. Yodo 123 13.3 Horas Gamma 159 KeV Cmara gamma Anlisis de la funcin tiroidea. y SPECT Renografa dinmica (fijacin funcional y funcin parenquimal) Localizacin de tumores suprarrenales medulares y extra medulares y metstasis de feocromocitoma. Diagnstico de deficiencia en perfusin regional cerebral. Galio 67 78.3 Horas Gamma 93, 185 y 300 Cmaras Localizacin de tumores, procesos inflamatorios e KeV gamma y infecciones, en especial aquellos ocultos como el SPECT trinoma. 171 y 245 KeV Cmaras Marcacin de elementos de la sangre (diagnstico de Indio 111 67.2 Horas Gamma gamma y trombosis de venas). Visualizacin de la circulacin, SPECT flujo y absorcin del lquido cefalorraqudeo. Estudios de rechazos en transplante de pncreas. Cobalto 57 271 das Gamma 122 y 136 KeV Cmaras Estudios sobre el pool de la vitamina b-12 en el gamma y organismo. SPECT Ventilacin pulmonar. Diagnstico de embolia pulmonar, Generador 4.85 horas Gamma 446 y 511 Cmaras gamma y bronquitis, enfisema, tumores de mediastino y neoplasma Rubidio 81/ (Rubidio 81) KeV SPECT bronquial. Estudios en funcin cardaca. Krypton 81m 13.3 seg . (Rubidio 81) (Kryton 81 m ) 191 KeV (Krypton 81 m) Fluor 18 109.7 minutos Positrones 511 KeV Tomgrafo por Imgenes funcionales metablicas (cerebro, miocardio, emisin de neoplasias primarias y secundarias). Localizacin de ( +) positrones epilepsia er investigacin de la ezquizofrenia. Estudios (P.E.T.) del sndrome de Parkinson. Radioistopo

20