Professional Documents
Culture Documents
Objetivos 1. Conceitos - SNA. 2. Comparar brevemente Anatomia e Fisiologia Bsicas entre SNA Simptico e Parassimptico. 3. Conhecer estruturas drogas, receptores, mecanismos de ao e usos clnicos de drogas parassimpaticomimticas. 4. Conhecer estruturas drogas, receptores, mecanismos de ao e usos clnicos de drogas parassimpaticolticas.
Referncias
1- Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Edited by H. Richard Adams. 8th ed. (2000). Iowa State University Press/AMES. 2- Pharmacology. H. P. Rang, M.M. Dale., J.M. Ritter. 4th ed. (1999). Churchill Livingstone. 3- Farmacologia Moderna. Charles Craig, Robert E. Stitizel. 4th ed. Guanabara Koogan.
contrao pupila
Nervos cranianos
aumenta motilidade
intestino grosso
Segmentos sacral
Nervos plvicos
bexiga genitlia
AES SN SIMPTICO vs PARASSIMPTICO Aes opostas Olhos Midrase F.C. contratilidade Aes semelhantes ou sinrgicas gl. salivar rgos sex Inervao seletiva (+) secreo (+) ejaculao (+) secreo (+) ereo Miose F.C. contratilidade
Parassimptico vs
Olho: Pupila msculo ciliar glndula lacrimal Glndula Salivar: Corao: frequncia fora Vaso sanguneo: Brnquio: Trato GI: msculo longitudinal esfncters glndula Bexiga: parede (detrusor) esfincter tero grvido normal rgos sexuais Rins Fgado contrao contrao secreta lgrima secreo reduz pouco efeito pouco efeito contrao contrao relaxa secreo contrao relaxa pouco efeito pouco efeito ereo pouco efeito pouco efeito
Simptico
dilatao pouco efeito pouco efeito secreo aumento aumento contrao relaxa relaxa contrao pouco efeito relaxa contrao contrao relaxa ejaculao, tumescncia secreo renina mobilizao glicose
Efetor
7
Simptico
torcico ou segmento lombar Axnio curto Acetilcolina Nicotnico Axnio longo Noradrenalina ou adrenrgico
Parassimptico
Medula ou sacral Axnio longo Acetilcolina Nicotnico Axnio curto Acetilcolina Muscarnico
1. Corpo cel neurnio pre-ganglionar 2. Axnio pre-ganglionar 3. Transmissor ganglionar 4. Receptor ganglionar 5. Axnio neurnio ps-ganglionar 6. Transmissor - Juno neuroefetora 7. Receptor da juno neuroefetora
X M
M bloqueado Predomina aes nicotnicas Estimulao de todos gnglios autnomos (S e PS). Estimulao de msculos voluntrios. Secreo de catecolaminas da medula supra renal.
Agonista muscarnico atua via rec (M3) em cl endoteliais (revestem vasos sanguneos). As Cels endoteliais liberam xido ntrico (NO) no msculo liso vascular - RELAXAMENTO. (importncia fisiolgica dos receptores muscarnicos nas cels endoteliais ainda no muito compreendida)
Alberts et al., 1995 Cross-section of a small blood vessel
VASODILATAO VIA NO
Subtipos de Receptores N e M
(Ionotrpico) NICOTNICO
(Metabotrpico) MUSCARNICO
Nn Nm
M1 M2 M3
Gnglio Auton. Tecido gstrico Msculo cardaco Msculo liso, Glndulas SNC??
Nn # Nm
M4, M5
C
extra intra Mltimeros pentamrico
liberao de ACh
K+ Nn
Os receptores presentes na membrana ps-sinaptica dos dendritos do neurnio ps-ganglionar so NICOTNICOS (Nn).
Na+
3ACh 4
ACh
ACh ACh
Na+
K+
Despolariz.
ACh
Excitao Neur. Contrao M.Esq.
N
extra intra
Prot G
liberao ACh
Os receptores ps-sinpticos na membrana das clulas da juno neuro-efetora ganglionar das fibras parassimpticas so MUSCARNICOS.
N
out
in
GDP
muscarinic receptor
trimeric G-protein
ACh N
out
ion channel
Efetors
GTP C
in
muscarinic receptor
K+
trimeric G-protein
liberao de ACh
DAG
ion channel
in
muscarinic receptor
K+
AC PKA cAMP
GTP
ATP
PKA
cond.K+
ion channel
X
in
muscarinic receptor
K+
PIP2
PLC
GTP
liberao de ACh
DAG
Baixas doses
Altas doses
Nn
M1 Outros
M2
glicose Potencial de Ao
(CAT) Acetilcolina
N M
Efetor
Parassimpaticomimticas
-Relao estrutura-atividade
-Mecanismos de ao -Usos clnicos
Drogas que produzem respostas de rgos terminais semelhantes s produzidas pelo estmulo de neurnio parassimptico psganglionar ou estimulam os efeitos da ACh. Outros termos: Colinomimticas, agonistas Colinrgicas, agonistas muscarnicas Mecanismos: - Ao direta (ex.: atua diretamente via receptor M/N) - Ao Indireta (ex.: inibidores da colinesterase)
vi) Anti-Colinestersico previne degradao Ach (ex. Neostigmina). vii) Outros (Bloqueadores de canais inicos, 4aminopiridina).
Agentes Colinomimticos
Carbamatos Organofosfatos
(neostigmina, fisostigmina) (isoflurofato, ecotiofato)
MUSCARNICAS - muscarina = Amanita muscaria - estimulao parassimptica NICOTNICAS - gnglios autonmicos - musculatura voluntria - secreo de Adr (supra renal)
COLINOMIMTICOS DE AO DIRETA
(STERES DA COLINA)
+++
1- Acetilcolina 2- Carbacol 3- Metacolina 4- Betanbecol
+++
+++
++ +++ +++
+++ + -
++ -
- Motilidade peristltica TGI (causa clicas) (+) secreo HCl -causa dilatao esfncteres (incontinncia urinria) (+) secreo glndulas (sudorese, lacrimejamento, salivao
- Betanecol (Urecholine) * Hipotonia TGI e bexiga caso de reteno urinria (ps-operatrio e neurognica). Tb atua como estimulador da motilidade TGI (v.o./s.c.).
Odontologia
Cevimeline (Evoxac) sialogogo (xerostomia=boca seca)
Cardiovascular
Suprime taquicardia atrial (inibe atividade marcapasso)
* Resistente colinesterase
Diagnstico
Metacolina* instrumento de diagnstico (ex.: disautonomia, envenenamento pelo alcalide Beladona e teste de reatividade das vias areas em indivduos asmticos).
* Resistente ao da colinesterase
Interaes Medicamentosas
Procainamida + quinidina antagonizam o efeito do Betanecol. Bloqueador ganglionar + Betanecol = queda PA e alteraes abdominais graves. Betanecol + depletores de 5-HT = hipotermia grave
COLINOMIMTICOS DE AO DIRETA
(ALCALIDES)
-Muscarina - Pilocarpina - Oxotremorina -Nicotina
# ACh Possui grupo amino tercirio (base fraca) Possui anel imidazlico Hidrossolvel
(http://www.anaesthetist.com/anaes/patient/ans/ach.htm)
para
COLINOMIMTICOS DE AO DIRETA
ALCALIDES
AGONISTAS NICOTNICOS -Nicotina, Lobelina, Dimetilfenilpiperaznio (DMPP)
Nicotina (Tabaco)
(Lobelina)
Lobelina
Ambas so aminas tercirias DMPP (amina quaternria seletivo para rec N ganglionares)
Agentes Colinomimticos
Ao Direta Ao Indireta Inibidores da Colinesterase Aminas 4 Carbamatos Organofosfatos
PROPRIEDADES DA ACETILCOLINESTERASE
Localizao Neurnios colinrgicos Sinapses colinrgicas JNM Clulas vermelhas Substratos Ach melhor Metacolina No so substratos
PROPRIEDADES DA BUTIRILCOLINESTERASE
Localizao Plasma Figado Cls glias e outros tecidos Substratos Outros nomes Pseudocolinesterase Esterase srica Falsa colinesterase
ACETILCOLINESTERASE E BUTIRILCOLINESTERASE
So inibidas por carbamatos e organofosfatos (inibidores de colinesterase). Inibio da colinesterase causa aes sinergticas com metacolina, e aditivas com Betanecol e Carbacol.
-AMINAS 4o. (ao curta; edrofnio) - CARBAMATOS (ao mdia; neostigmina) Reversveis
Efeitos farmacolgicos/Relao Estrutura-atividade Grupo amino quaternrio Ao rpida (ineficaz p/teraputica) Principal local de ao (receptor Nm JNM) Usos: diagnstico de Miastenia Grave
Relao Estrutura-atividade
Neostigmina
Derivado do cido carbmico; possui radicais orgnicos (grupos R1 e R2) ou H Grupo R3 pode ser anel aromtico, contendo amina terciria Como era de se esperar epal estrutura, so hidrossolveis Local de ao: depende do composto pode ser receptores Nm ou Nn Ex.: Neostigmina, fisostigmina
Glaucoma (ngulo aberto; fisostigmina). Atonia de bexiga (neostigmina) Intoxicao por anti-muscarnicos (atropina), anti-depressivos tricclicos e fenotiazinas (fisostigmina). Miastenia grave (neostigmina, ambemnio, piridostigmina) Inseticida para piolho/lendias (Carbaril) Reverter bloqueio neuromuscular (i.v.; neostigmina)
15 Min - Break
COLINOMIMTICOS DE AO INDIRETA
ORGANOFOSFATOS
-DIFLOS -ECOTIOFATO -PARATION -SARIN, ETC.
Relao Estrutura-atividade Possui grupos alcoxi (R1 e R2) em molculas clinicamente teis Grupo X pode ser Flor ou Isoflurato (exceto ecotiofato; amina 4) So compostos lipossolveis Maioria desenvolvido como armas qumicas (gs) e pesticidas Ao longa (ou irreversvel dias) Local de ao: juno PS ps-ganglionar Metabolizados pelas esterases plasmticas (plasma e microssomas)
Sndrome da guerra do Golfo Piridostigmina foi administrado como antdoto nos soldados para proteo contra o possvel envenamento com o gs do nervo (ex.: sarin - organofosforados). Qual o mecanismo?
Reativadores de acetilcolinesterase
Pralidoxima O grupo (=NOH) possui alta afinidade pelo tomo P. Pralidoxima possui stio nucleoflico que interage com o stio fosforilado da enzima (AChE fosforilada). Altas doses de Pralidoxima podem inibir AChE.
ANTICOLINRGICOS
antagonistas receptores muscarincos, parassimpaticolcos, antagonistas colinrgicos.
Referncias
1- Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Edited by H. Richard Adams. 8th ed. (2000). Iowa State University Press/AMES. 2- Pharmacology. H. P. Rang, M.M. Dale., J.M. Ritter. 4th ed. (1999). Churchill Livingstone. 3- Farmacologia Moderna. Charles Craig, Robert E. Stitizel. 4th ed. Guanabara Koogan.
Prottipo = Atropina
Outros agentes anti-colinrgicos (ao direta) : Hioscina (Datura stramonium) Homatropina Metonitrato de Atropina Ipatropium Pirenzepina Tropicamida Ciclopentolato Benzexol Benztropina
Nervo
ACh AChE
Colina + acetato
Gnglio JNM
(-) Fisiostigmina
Response
con trol
a tr o pin e
Principais Efeitos dos Antagonistas Muscarnicos dilatao pupilas (midrase / paralisia acomodao) relaxamento do msculo ciliar PIO (M4)
SNC
(tropicamida ciclopentolato
Gastrointestinal
ao entiespasmdica
Efeitos Adversos - Antagonistas Muscarnicos Inibio das secrees Taquicardia Midrase SNC : excitao - atropina depresso e amnsia - hioscina
Bloqueadores ganglionares
CAT
Acetylcholine (ACh)
O H H CH3
+
CAT
acetylcholine release
ACh
= acetylcholine carrier / transporter
xtracellular choline
Choline + acetyl-CoA
acetylcholine release
vesamicol
ACh
Acetylcholine (ACh)
AChase
Choline + acetate
acetylcholine release
Favorece a conservao de energia Reduz frequncia cardaca Promove secreo glandular Protege a retina do excesso de luz Promove o esvaziamento de cavidades Favorece descanso e reparao Antagoniza fisiologicamente o SNA Simptico
Receptores Nn
Rec M