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Apresentao de Tracleer

Comprimidos de 62,5 e 125 mg de bosentana. Frasco plstico contendo 60 comprimidos revestidos.

Informaes sobre Tracleer

Bosentana um antagonista dual do receptor da endotelina (ARE), tendo afinidade pelos receptores de endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentana reduz a resistncia vascular, tanto pulmonar quanto sistmica, o que resulta em um aumento da eficincia cardaca sem elevao da freqncia cardaca. O neuro-hormnio endotelina-1 (ET-1) um dos vasoconstritores mais potentes de que se tem conhecimento, podendo tambm promover fibrose, proliferao celular, hipertrofia e remodelao cardaca, alm de ser pr-inflamatrio. Esses efeitos so mediados pela ligao da endotelina aos receptores ETA e ETB localizados nas clulas endoteliais e nas clulas musculares lisas vasculares. As concentraes de ET-1 nos tecidos e no plasma aumentam em vrias doenas cardiovasculares e do tecido conjuntivo, incluindo a hipertenso arterial pulmonar, a esclerose sistmica, a insuficincia cardaca aguda e crnica, a isquemia do miocrdio, a hipertenso sistmica e a arteriosclerose. Isso sugere que a ET-1 desempenha uma funo patognica nessas doenas. Na hipertenso arterial pulmonar e na insuficincia cardaca, na ausncia do antagonista do receptor de endotelina, as grandes concentraes de ET-1 esto fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognstico dessas doenas. Bosentana compete com a ligao de ET-1 e de outros peptdeos de ET aos receptores ETA e ETB, tendo uma afinidade ligeiramente maior com o subtipo ETA (Ki = 4,143 nM) do que com o subtipo ETB (Ki = 38730 nM). Bosentana antagoniza especificamente os receptores de ET, no se ligando a outros receptores. Propriedades farmacocinticas Em adultos saudveis, bosentana apresenta propriedades farmacocinticas dependentes da dose e do tempo. A depurao e o volume de distribuio diminuem com o aumento das doses intravenosas e aumentam com o tempo. Aps a administrao oral do frmaco, a exposio sistmica proporcional dose at 500 mg. Com doses orais mais elevadas, a concentrao plasmtica mxima (Cmx) e a rea sob a curva (AUC) no chegam a aumentar proporcionalmente dose. Absoro Em voluntrios saudveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentana aproximadamente 50%, no sendo afetada pela presena de alimentos. As Cmx so alcanadas dentro de 3 a 5 horas aps a administrao. Distribuio Bosentana liga-se s protenas plasmticas (> 98%), principalmente albumina. Bosentana no penetra nos eritrcitos. Aps uma dose intravenosa de 250 mg de bosentana, determinou-se um volume de distribuio (Vd) de aproximadamente 18 litros. Biotransformao e Eliminao Aps a administrao intravenosa de dose nica de 250 mg, obteve-se depurao de 8,2 l/h. O tempo de meia-vida (T1/2) foi de 5,4 horas. Aps administrao de doses mltiplas, as concentraes plasmticas de bosentana diminuram gradualmente, chegando at 50% a 65% das que se registraram aps a administrao de dose nica. Esse decrscimo provavelmente se deve auto-induo de enzimas hepticas. O estado de equilbrio alcanado em 3 a 5 dias. Bosentana eliminado atravs da excreo biliar depois de ser metabolizado no fgado pelas isoenzimas do citocromo P450: CYP2C9 e CYP3A4. Recuperam-se na urina menos de 3% das doses administradas oralmente. Originam-se trs metablitos e apenas um deles farmacologicamente ativo. Este metablito excretado na sua forma inalterada, principalmente, atravs da bile. Nos pacientes adultos, a exposio ao metablito ativo maior que nos indivduos saudveis. A exposio do metablito ativo pode aumentar nos pacientes com evidncia clnica da presena de colestase. Bosentana um indutor de CYP2C9, CYP3A4 e, possivelmente, tambm de CYP2C19 e da glicoprotena-P. In vitro, bosentana inibe a bomba eliminadora de sais biliares em culturas de hepatcitos. Dados in vitro demonstraram que bosentana no tem efeito inibitrio relevante sobre as isoenzimas CYP avaliadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Conseqentemente, no se espera que bosentana aumente as concentraes plasmticas dos ativos metabolizados por essas isoenzimas. Farmacocintica em populaes especiais Baseado na amplitude de cada uma das variveis estudadas, no se espera que a farmacocintica de bosentana seja influenciada pelo sexo, peso, raa ou idade do indivduo. No existem dados farmacocinticos disponveis em crianas com menos de 3 anos de idade.

Indicaes de Tracleer

Tracleer indicado no tratamento da Hipertenso Arterial Pulmonar (WHO - Grupo I) em pacientes de classe funcional III e IV, segundo classificao da Organizao Mundial da Sade (WHO) para aumentar a capacidade fsica e diminuir os ndices de piora clnica.

Contra Indicaes de Tracleer

Tracleer* contra-indicado em casos de: • Hipersensibilidade a bosentana ou a qualquer um dos componentes da frmula; • Uso concomitante de ciclosporina A; • Uso concomitante de glibenclamida (gliburida); • Gravidez; • Mulheres em idade frtil e que no estejam praticando mtodos anticoncepcionais seguros.

Advertncias sobre o uso de Tracleer

O incio do tratamento com Tracleer deve ser realizado cuidadosamente em pacientes com presso sistlica menor que 85 mmHg. Funo heptica Aumentos de aminotransferases hepticas, como aspartato e alanina aminotransferases (AST e ALT), associados ao bosentana, so dose dependentes. As alteraes enzimticas do fgado ocorreram , tipicamente, dentro das 16 semanas do tratamento. Esses aumentos podem ser causados em parte pela inibio competitiva da eliminao de sais biliares dos hepatcitos. Mas, outros mecanismos que no tm sido claramente estabelecidos, esto provavelmente envolvidos na ocorrncia da disfuno heptica e, no devem ser excludos: acmulo de bosentana nos hepatcitos, levando a citlise com potenciais danos hepticos graves por mecanismo imunolgico. O risco de difuno heptica tambm pode ser aumentado quando medicamentos que so inbidores da bomba que elimina sais biliares, por exemplo: rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (ver Contra-indicaes e Interaes Medicamentosas) so coadministrados a bosentana. Porm os dados disponveis so limitados. necessrio realizar testes de funo heptica antes do incio do tratamento e mensalmente durante o perodo de tratamento. Adicionalmente, os nveis de aminotransferases hepticas devem ser medidos 2 semanas aps cada aumento de dose. Recomendaes em caso de aumento dos nveis de ALT/AST: Nveis de ALT/ASRecomendaes de tratamento e monitorizao Confirmar atravs de outro teste de funo heptica; caso se confirme, reduzir a dose diria ou interromper o tratamento (consultar Posologia), monitorizar os nveis de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Caso os nveis de aminotransferase retornem aos valores obtidos antes do tratamento continuar ou reiniciar o tratamento conforme posologia. (continua na bula original)

Uso na Gravidez de Tracleer


Estudos realizados em animais monstraram a presena de toxicidade para a reproduo (teratogenicidade, embriotoxicidade, consultar Dados pr-clnicos de segurana). Existem poucos dados sobre o uso de Tracleer* em mulheres grvidas nos poucos casos recebidos no perodo de ps-comercializao. O potencial de risco em humanos ainda desconhecido, mas Tracleer* deve ser considerado como teratognico para humanos e no deve ser administrado durante a gravidez. As mulheres no devem engravidar por pelo menos 3 meses aps o interrupo do tratamento com Tracleer*.Tracleer* est contra-indicado na gravidez (ver Contra-indicaes). As mulheres em idade frtil devem utilizar um mtodo contraceptivo seguro durante o tratamento com Tracleer* e, pelo menos por 3 meses aps a interrupo do tratamento com Tracleer*. possvel que Tracleer* torne os anticoncepcionais hormonais ineficazes (ver Interaes Medicamentosas). Portanto, as mulheres em idade frtil no devem usar anticoncepcionais hormonais como nico mtodo de contracepo, mas devem utilizar um mtodo adicional ou um mtodo contraceptivo alternativo seguro. Recomenda-se a realizao mensal de testes de gravidez durante o tratamento com Tracleer*. As mulheres que engravidarem durante o tratamento com Tracleer* devem ser informadas do potencial perigo para o feto. A categoria de risco para gravidez X. Aleitamento No se sabe se bosentana excretada no leite humano. As mes lactantes que estejam em tratamento com Tracleer* devem ser aconselhadas a interromper o aleitamento.

Interaes Medicamentosas de Tracleer

Bosentana um indutor das isoenzimas citocromo P450: CYP2C9 e CYP3A4. Dados in vitro tambm sugerem a induo no CYP2C19. Consequentemente, as concentraes plasmticas de substncias metabolizadas por estas isoenzimas diminuiro quando Tracleer * for co-administrado. Deve-se considerar a possibilidade de eficcia alterada das substncias metabolizadas por estas isoenzimas. O ajuste de dose destes medicamentos pode ser necessrio aps o incio do tratamento com Tracleer *, mudana de dose ou descontinuao. Bosentana metabolizada pela CYP2C9 e CYP3A4. A inibio destas isoenzimas pode aumentar a concentrao plasmtica de bosentana (ver Cetoconazol). No foi estudada a influncia dos inibidores de CYP2C9 na concentrao de bosentana. A combinao deve ser adotada com cautela. A administrao concomitante com fluconazol que, principalmente, inibe a CYP2C9, mas tambm em parte a CYP3A4, poderia levar a grandes aumentos nas concentraes plasmticas de bosentana. A combinao no recomendada (ver Advertncias). Pela mesma razo, a administrao concomitante de um potente inibidor da CYP3A4 (como cetoconazol, itraconazol e ritonavir) e um inibidor da CYP2C9 (como voriconazol) com Tracleer * no recomendada (ver Advertncias). Estudos especficos de interao medicamentosa mostraram que: Contraceptivos hormonais: A administrao concomitante de Tracleer * 125 mg, duas vezes ao dia, durante sete dias com contraceptivo oral contendo 1 mg de noretisterona + 35 mcg de etinilestradiol diminuiu a AUC de noretisterona e etinilestradiol em 14% e 31%, respectivamente. Contudo, diminuies na exposio em pacientes individuais foram to altas quanto 56% e 66%, respectivamente. Portanto, os contraceptivos hormonais, incluindo-se os orais, injetveis, transdrmicos e formas de implante, podem no serem seguros quando administrados concomitantemente a Tracleer *. Conseqentemente, mulheres em idade frtil devem adotar um mtodo adicional ou um mtodo contraceptivo alternativo seguro quando administradas com Tracleer *. Ciclosporina A: A administrao concomitante de Tracleer * e ciclosporina A contraindicada (ver Contra-indicaes). Quando esses dois medicamentos foram administrados concomitantemente, as concentraes iniciais de bosentana foram aproximadamente 30 vezes maior que a concentrao encontrada aps a

administrao de bosentana isoladamente. No estado de equilbrio, as concentraes plasmticas de bosentana foram de 3 a 4 vezes maiores quando comparadas com a administrao isolada de bosentana. O mecanismo dessa interao medicamentosa desconhecido. As concentraes sangneas de ciclosporina A (um substrato de CYP3A4) diminuram aproximadamente em 50%. Tacrolimus, sirolimus: A administrao concomitante de tacrolimus ou sirolimus e Tracleer * no foi estudada no ser humano, mas pode resultar em aumentos nas concentraes plasmticas de bosentana, como na administrao concomitante com ciclosporina A. A administrao concomitante de Tracleer * pode reduzir as concentraes plasmticas de tracrolimus e sirolimus. Portanto, o uso concomitante deTracleer * e tacrolimus ou sirolimus no recomendado. Pacientes que precisem da combinao devem ser monitorizados cuidadosamente em relao a eventos adversos relacionados ao Tracleer * e s concentraes sanguneas de tacrolimus e sirolimus. Glibenclamida (gliburida): A administrao concomitante de Tracleer * 125 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu a concentrao plasmtica de glibenclamida (um substrato de CYP3A4) em 40%, com potencial de reduo significativa do efeito hipoglicemiante.. As concentraes plasmticas de bosentana tambm diminuram em 29%. Adicionalmente, a incidncia aumentada de aminotransferases elevadas foi observada em pacientes que receberam terapia concomitante. Bosentana e glibenclamida inibem a bomba eliminadora de sais biliares, que poderia explicar as aminotransferases elevadas. Neste contexto, esta combinao no deve ser usada (ver Advertncias). No h dados de interaes medicamentosas com outras sulfonilurias. Varfarina: A administrao concomitante de bosentana 500 mg duas vezes ao dia durante 6 dias em pacientes saudveis diminuiu a concentrao tanto de S-varfarina (um substrato de CYP2C9) como de R-varfarina (um substrato de CYP3A4) em 29% e 38%, respectivamente. A experincia clnica da administrao concomitante de bosentana e varfarina em pacientes com HAP no resultou em mudanas clinicamente relevantes na International Normalized Ratio (INR) ou na dose de varfarina (linha de base versus final dos estudos clnicos). Adicionalmente, a freqncia de mudanas na dose de varfarina, durante os estudos clnicos devido s mudanas no INR ou devido aos eventos adversos, foi semelhante entre os pacientes tratados com bosentana ou que receberam placebo. Nenhum ajuste de dose necessrio para varfarina e agentes anticoagulantes orais semelhantes quando o tratamento com bosentana iniciado, mas recomenda-se a intensificao da monitorizao do INR, especialmente, durante o nicio do tratamento com bosentana e o perodo de aumento da dose de bosentana. Sinvastatina: A administrao concomitante de Tracleer * 125 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu as concentraes plasmticas de sinvastatina (um substrato de CYP3A4), e de seu metablito ativo -hidroxicido em 34% e 46%, respectivamente. As concentraes plasmticas de bosentana no foram afetadas pela administrao concomitante de sinvastatina. Recomenda-se a monitorizao dos nveis de colesterol plasmticos e, se necessrio, subseqente ajuste de dose. Cetoconazol: A administrao concomitante de Tracleer * 62,5 mg duas vezes ao dia, durante 6 dias, e cetoconazol, um potente inibidor de CYP3A4, aumentou as concentraes plasmticas de bosentana em aproximadamente duas vezes. Apesar de no ter sido demonstrado atravs de estudos in vivo, espera-se que haja aumentos nas concentraes plasmticas de bosentana com outros inibidores potentes da CYP3A4 (como itraconazol e ritonavir). Pacientes deficientes em CYP2C9 e administrados com inibidores de CYP3A4 correm o risco de ter aumentos nas concentraes plasmticas de bosentana em maiores propores capazes de levar a potenciais eventos adversos danosos. Digoxina: A administrao concomitante de bosentana 500 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias, diminuiu a AUC, Cmx e o Cmn de digoxina em 12%; 9% e 23%, respectivamente. O mecanismo para esta interao pode ser a induo de glicoprotena-P. Esta interao no parece ter relevncia clnica. Epoprostenol: Dados limitados, obtidos a partir de um estudo clnico (AC-052-356), no qual dez pacientes peditricos receberam a combinao de Tracleer * e epoprostenol, indicaram que aps administraes de doses nicas e mltiplas, a Cmx e os valores de AUC de bosentana foram semelhantes aos dos pacientes com ou sem infuso contnua de epoprostenol. Rifampicina: A administrao concomitante de Tracleer * 125 mg duas vezes ao dia durante sete dias e, rifampicina, um potente indutor de CYP2C9 e CYP3A4, em 9 pacientes saudveis, diminuiu a concentrao plasmtica de bosentana em 58% e, esta diminuio pde alcanar quase 90% em um caso individual. esperada uma subseqente reduo significativa no efeito de bosentana quando administratada concomitantemente a rifampicina. Faltam dados a respeito de outros indutores de CYP3A4, por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitona e planta de St John, mas espera-se que a administrao concomitante leve reduo da exposio sistmica ao bosentana. Uma reduo clinicamente significativa de eficcia no pode ser excluda. Sildenafil: A administrao concomitante de Tracleer * 125 mg duas vezes ao dia (estado de equilbrio) com sildenafil 80 mg, trs vezes ao dia (estado de equilbrio) em voluntrios saudveis durante 6 dias resultou na diminuio da AUC do sildenafil em 63% e um aumento da AUC de bosentana em 50%. Recomenda-se cautela na administrao concomitante.

Superdosagem de Tracleer

Bosentana foi administrada em dose nica de at 2.400 mg em pacientes saudveis e at 2.000 mg ao dia durante 2 meses em pacientes acometidos por doenas diferentes da hipertenso arterial pulmonar. A reao adversa mais comum

foi cefalia de intensidade leve a moderada. No h estudos especficos de superdosagem com Tracleer* para doses superiores s descritas acima. A superdose massiva pode resultar em hipotenso pronunciada, podendo necessitar de suporte cardiovascular ativo.

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